MXPA05001849A - Metodo para liberar sustancias biologicamente activas. - Google Patents

Abstract

El presente solicitud se relaciona con un metodo para la liberacion controlada y/o lenta de una sustancia biologicamente activa que contiene un grupo hidroxilo sobre un sustantivo el metodo comprende hacer reaccionar el grupo hidroxilo que contiene la sustancia subsecuentemente con un haluro alifatico de acido carboxilico substituido por halogeno y una diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario o una amina aromatica heterociclica, aplicar el ester soluble en agua si obtenido al sustrato y finalmente hidrolizar el ester sobre el sustrato.

Description

MÉTODO PARA LIBERAR SUSTANCIAS BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS DESCRIPCIÓN Antecedentes y campo de la invención.

La actual invención se refiere a un método para liberar una sustancia biológicamente activa que contiene un grupo hidroxilo sobre un sustrato y a una solución acuosa que contiene el producto de reacción de una sustancia biológicamente activa que contiene un grupo hidroxilo, un haluro de ácido carboxilico alifático substituido por halógeno y una diamina terciaria o una amina aromática heterociclica. La patente de los Estados Unidos de América No. 4,083,847 describe tintes dispersos solubles en agua transientemente que contienen un grupo el cual puede removerse bajo condiciones de entintado y que portan al menos un grupo soluble en agua. De esta manera puede evitarse la adición de grandes cantidades de agentes de dispersión y estabilizadores. Ahora se ha encontrado inesperadamente que este principio se puede utilizar para la liberación controlada de compuestos biológicamente activos de cualquier clase sobre varios tipos de sustratos aplicando un compuesto bloqueado en la forma de una solución acuosa y posterior desbloqueo bajo condiciones hidroliticas . La actual invención se relaciona con un método para la liberación controlada sobre un sustrato de una sustancia biológicamente activa que contiene un grupo idroxilo, el método comprende hacer reaccionar la sustancia que contiene el grupo hidroxilo subsecuentemente con un haluro de ácido carboxilico alifático y ya sea una diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario o una amina aromática heterocíclica, aplicar el éster soluble en agua asi obtenido al sustrato y finalmente hidrolizar el éster en el sustrato. Las substancias biológicamente activas que contienen el grupo hidroxilo convenientes son cualesquier tipo de drogas, por ejemplo agentes para el alivio del dolor tal como paracetamol y ácido acetilsalicílico, vitaminas como el ácido ascórbico, hormonas como testosterona y estrad ol. ñgentes protectores de plantas tales como herbicidas, fungicidas, insecticidas y bactericidas se pueden utilizar igualmente en el método de conformidad con la Invención. Otras sustancias biológicamente activas convenientes son sustancias saborizantes como el mentol y cosméticos.

Otras sustancias biológicamente activas preferidas que se pueden utilizar en el proceso reclamado son insecticidas o antimicrobianos, como triclosan. En el primer paso del proceso reclamado la sustancia R-OH que contiene el grupo hidroxilo se hace reaccionar con un haluro de ácido carboxilico alifático sustituido por halógeno produciendo asi el áster ácido substituido por halógeno correspondiente.

Posteriormente se prepara una sal soluble en agua de amonio por reacción del éster substituido por halógeno con una diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario o una amina aromática heterociclica .

Las diaminas preferidas que contienen por lo menos a un grupo amino terciario son las diaminas de fórmula general R1R2N-A-NR3R4 en donde Ri y R2 son independientemente alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono, R3 y R4 son independientemente H ó alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono y A es una cadena de alquilo lineal o ramificado con de 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de diaminas convenientes R1R2N-A-NR3R4 son 1, 2-bis (dimetilamino) etano, 1,3-bis (dimetilamino) ropano, 1, 2-bis (dimetilamino) propano, 1, 4-bis (dimetilamino) butano, 1, 3-bis (dimetilamino) butano, 2, 3-bis (dimetilamino) butano, 1, 5-bis (dimetilamino) -2-penteno, 1, 5-bis (dimetilamino) entano, 1,6-bis (dimetilamino) hexano, 1, -bis (dime ilamino) heptano, 1, 1, 2-bis (dietilamino) etano, 1, 3-bis (dietilamino) propano, 1.2-bis (dietilamino)propano, 1, -bis (dietilamino) butano, 1.3-bis (dietilamino)butano, 2, 3-bis (dietilamino) utano, 1, 5-bis (dietilamino) -2-penteno, 1/5-bis (dietilamino) entano, 1, 6-bis (dietilamino) hexano, 1,7-bis (dietilamino) heptano, 1, 4-bis (dimetilamino) -1, 3-butadieno y l-dimetilamino-2-metiloctilamino-etano . La 1, 2-bis (dimetilamino) etano es la diamina preferida . Las aminas aromáticas heterocíclicas que se pueden aplicar en el método de conformidad con la invención pueden ser pirróles, imidazoles, oxazoles, piridinas, 1,2-, 1,3- y 1, 4-diazinas, 1,2 -, 1,3- y 1, 4-triazinas asi como benzopirroles, benzimidazoles, quinolinas, isoquinolinas y bipiridls . Las aminas aromáticas heterocíclicas ya mencionadas pueden estar insustituidas o se pueden sustituir por unos o más átomos de halógeno, grupos ciano, grupos alquilo, grupos alcoxi o grupos dialquilamino . Preferiblemente, la amina aromática heterociclica es una piridina, un bipiridil, un imidazol o un oxazol sin sustituir o substituida. Se prefieren particularmente la piridina, la 4-dimetilaminopiridina, 4-metoxipiridina, 4-cianopiridina y 4,4" -bipiridil . Los compuestos bloqueados muestran una alta solubilidad en agua fria y por ende se pueden aplicar como soluciones acuosas a una variedad de sustratos tal como madera, plásticos, papel y materiales textiles. Preferiblemente, el método de conformidad con la invención se utiliza para equipos de papel o telas textiles. Sustratos convenientes son, por ejemplo, materiales como poliacrilonitrilo y copolimeros de acrilonitrilo y otros compuestos de vinilo, e.g. ésteres acrilicos, amidas acrilicas, vinilpiridina, cloruro de vinilo o cloruro de vinilideno, copolimeros de dicianoetileno y acetato de vinilo así como de copolimeros de bloque de acrilonitrilo, poliuretanos, poliamidas sintéticas, por ejemplo, poli (amida ácida adipica de hexametileno) o poliamide 66, poli (e-caprolactama) o poliamida 6, poli (amida hexametilensebácica) o poliamida 610 y poli (ácido 11-aminoundecanóico) o poliamida 11, triacetato de celulosa y celulosa 2½ acetato, poliésteres, y en particular todos los sustratos basados en celulosa tal como algodón y fibras viscosas y mezcladas que contienen celulosa. Estos materiales pueden estar en formas procesadas bastante diferentes, por ejemplo hilados, telas tricotadas, tejido a la plana, hilos o fibras. El proceso de conformidad con la invención es fácil de operar y se puede realizarse por métodos convencionales conocidos en el medio de entintado de textiles, por ejemplo el proceso de descarga o el proceso de impregnación. Este proceso de aplicación del compuesto de éster se realiza generalmente a temperatura elevada, por ejemplo a 60 °C a 130 °C, si aplica, bajo presión, en un baño ligeramente ácido, ligeramente alcalino o neutro a un pH de 3 a 8, preferiblemente 4 a 7 y en particular 4.5 a 6. Se pueden agregar al baño sistemas amortiguadores que contienen, por ejemplo, fosfatos o carboxilatos . Una solución acuosa que contiene el producto de la reacción de una sustancia biológicamente activa que contiene un grupo hidroxilo, un haluro alifático de ácido carboxilico substituido por halógeno y ya sea una diamina que contiene por lo menos a un grupo amino terciario o una amina aromática eterociclica es otro objeto de la invención. Después del tratamiento con la solución acuosa del compuesto de éster se inicia una liberación lenta del compuesto de hidroxxlo biológicamente activo en el sustrato a través de hidrólisis. La velocidad de este proceso puede ser controlada fácilmente mediante variaciones del pH y/o de la temperatura. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

I. Ejemplos de síntesis 1.1. Compuesto (101) El mentol primero se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo en metiletilcetona/piridina y posteriormente con N N,N'N,-tetrametiletilendiamina de conformidad con métodos convencionales para producir el derivado de mentol (101) . NMR (D20) d 0.72 (d, 3H, -CH3) , 0.81-0.87 (m, 7H) , 1.02-1.13 (m, 2H) , 1.35-1.55 (m, 2H) , 1.57-1.80 (m, 3H) , 1.90-2.00 (m, 1H) , 2.27 (s, 6E, - N(CH3)2), 2.75-2.92 (m, 2H, - CH2 - N) , 3.26 (d, 6H, +N(C¾)2), 3.60-3.80 (m, 2H, +N-CH2~) , 4.65 (s, 2H, -(C=0)-CH2-N+) , 4.81 (s, 1H, -CH-0) . primero se hace reaccionar el triclosan con el cloruro de cloroacetilo en metiletilcetona/piridina y posteriormente con N, ?,?'?' -tetrametiletilendiamina de conformidad con métodos convencionales para producir el derivado de triclosan (102) . NMR (CDC13) d 2.22 (s, 6H, -N(CH3)2), 2.76 (m, 2H, -CH2 -N), 3.70 (s, 6H, +N(CH3)2), 3.98 (na, 2H, +N-CH2-) , 5.25 (s, 2H, - (C=0) -CH2-N+) , 6.71 (d, 1H, Ar-H) , 6.94 (d, 1H, Ar-H), 7.16-7.22 (m, 2H, Ar-H), 7.29 (d, 1H, Ar-H) , 7.46 (d, 1H, Ar-H) .

De la misma manera los compuestos (103) a (129) se preparan de conformidad con métodos convencionales: 1.3. Compuesto (103) NMR (DMSO-d6)-5 0.73 (d, 3H, - CH3) , 0.88 (m, 7H) 0.90-1.15 (m, 2H) , 1.25-1-58 (m, 2H) , 1.60-1.70 (m, 2H) 1.80-1.95 (m, 2H) , 4.31 (m, 2H, (C=0) -CH2-C1) , 4.65 (m, 1H -CH-O) . 1.4. Compuesto (104) NMR (DMSO-d5) d 0.72 (d, 3H, - CH3) , 0.87 (m, 7H) , 0.90-1.15 (m, 2H) , 1.25-1-55 (m, 2H) , 1.55-1.70 (m, 2H) , 1.70-1.92 (m, 2H) , 1.97 (q, 2H, -CH2-) , 2.43 (t, 2Hf -CH2-Cl), 3.63 (t, 2H, (C=0)-CH2-), 4.59 (m, 1H, - CH-O). 1 . 5 . Compuesto (105) NMR (CDC13) d 0.78 (d, 3H, -CH3) , 0.91 (m, 7H) , 0.99-1.15 (m, 2H) , 1.35-1-55 (m, 2H) , 1.60-1.74 (m, 2H) , 1.86-1.98 (m, 1H) , 2.04-2.14 (m, 1H) , 5.58 (m, 1H, -CH-0) , 5.70 (m, 2H, -0-CH2-CI) . 1.6. Compuesto (106) NMR (DMSO-de) d 1 . 14 (d, 6H, -CH3) f 2.27 (s, 3Rr - CH3) , 3.00 (q, 1H, -CH) , 4.69 (s, 2H, - (C=0) -CH2-C1 ) , 6.90 (s, 1H, Ar-H) , 7.05 (d, 1H, Ar-H) , 7.24 ( d, 1H, Ar-H) .

Análisis : C12H15CI2 Calculado: C 63.58, H 6.67, O 14.11, Cl 15.64.

Encontrado: C 64.08, H 7.01, O 13.98, Cl 15.0. 1.7. Compuesto (107) NMR (DMSO-d6) d 1.13 (d, 6H, -CH3) , 2.10 (q, 2H, -CH2-), 2.26 (s, 3H, -CH3) , 2.76 (t, 2H, -CH2 -Cl) , 2.92 (q, 1H, -CH) , 3.72 (t, 2H, - (C=0) -CH2-) , 6.84 (s, 1H, Ar-H) , 7.01 (d, 1H, Ar-H), 7.21 (d, 1H, Ar-H) .

Análisis : C14H19CIO2 Calculado: C 66.01, H 7.52, O 12.56, Cl 13.92. Encontrado: C 65.97, H 7.57, O 12.51, Cl 13.9. 1.8. Compuesto (108) NMR ( CDCI3 ) d 1.26-1.28 (d, 6H, - C¾) , 2.38 (s, 3H, -CH3), 3.05-3.18 (m, 1H, - CH) , 5.85 (s, 2H, OCH2-Cl) , 6.94 (s, 1H, Ar-H), 7.10 (d, 1H, Ar-H), 7.26 (d, 1H, Ar-H). 1.9. Compuesto (109) NMR (DMSO-d6) d 3.03 (t, 2H, -CH2-C1) , 3.79 (t, 2H, (C=0-CH2-), 6.95 (d, 1H, Ar-H) , 7.08 (d, 1H, Ar-H) , 7.30-7.39 (ra, 2H, Ar-H) , 7.46 (s, 1H, Ar-H) , 7.71 (s, 1H, Ar-H) . 7Análisis: C15Hi0 CI4O3 Calculado: C 47.41, H 2.65, 0 12.63, Cl 37.31.

Encontrado: C 47.62, H 2.86, 0 12.69, Cl 37.0. 1.10. Compuesto (110) NMR (D SO-d6) d 1.96 (q, 2H, -CH2-) , 2.62 (t, 2H, - CH2-CI) , 3.62 (t, 2H, (C=0)-CH2-) , ' 6.92 (d, 1H, Ar-H) , 7.09 (d, 1H, Ar-H) , 7.31-7.38 (m, 2H, Ar-H) , 7.50 (s, 1H, Ar-H) , 7.71 (s, 1H, Ar-H) .

Análisis: Ci5Hi2Cl03 Calculado: C 48.44, H 3.07, O 12.18, Cl 35.99.

Encontrado: C 48.70, H 3.09, 0 12.48, Cl 36.5. 1.11. Compuesto (111) NMR (DMSO-d6) d 0.72 (d, 3H, -CH3) , 0.86-0.89 7H) , 1.00 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H) , 1.50-1.70 (m, 2H) , 1.80-2.00 (m, 2H) , 3.29 (s, 6H, N(CH3)2), 4.65 (m, 1H, -CH- O) , 5.19 (m, 2H, - (C=0) -CH2-N+) , 7.07 (d, 2H, Ar-H) , 8.22 (d, 2H, Ar-H) .

Compuesto 1.12 (112) NMR (DMSO-d6) d 0.72 (d, 3Hr -CH3) , 0.88-0.90 (m, 7H) , 1.00-1.08 (m, 2H) , 1.28-1.55 (m, 2H) , 1.55-1.70 (m, 2H) , 1.80-2.10 (m, 2H) , 4.12 (s, 3H, 0-CH3) , 4.68 (m, 1H, -CH-O) , 5.50 (mf 2Er - (C=0) -CH2-N+) r 7.69 (d, 2 r Ar-H), 8.85 (d, 2H, Ar-H) . 1.13. Compuesto (113) 1.14. Compuesto (114) 1.15. Compuesto (115) NMR (CDC13) d 0.74 (d, 3H, -C¾) , 0.90 (m, 7H) , 0.92-1.18 (m, 2H) , 1.30-1.53 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 2H) , 1.76-1.92 (m, 1H) , 1.94-2.10 (m, 1H) , 4.78 (m, 1H, -CH-O) , 6.27 (m, 2H, (C=0) -C¾-N+) , 7.67 (d, 2H, Ar-H) , 8.26 (d, 2H, Ar-H) , 8.85 (d, 2H, Ar-H), 9.46 (d, 2H, Ar-H). 1.16. Compuesto (116) NMR (CDCI3) d 0.72 (d, 3H, -CH3) , 0.88 (m, 7H) , 0.92-1.15 (m, 2H) , 1.28-1.55 (m, 2H) , 1.58-1.70 (m, 2H) , 1.72-1.92 (m, 1H, -CH) , 1.94-2.08 (m, 1H, -CH) , 4.75 (m, IH, -CH-O) , 6.29 (m, 2H, - (C=0) -CH2-) , 8.04 (t, 2H, Ar-H) , 8.50 (t, 1H, Ar-H) , 9.45 (d, 2H, Ar-H) .

Análisis: C17H26 N02C1 Calculado: C 65.48, H 8.40, N 4.49, O 10.26, Cl II.37. Encontrado: C 65.40, H 8.47, N 4.46, 0 10.27, Cl 11.5. 1.17. Compuesto (117) NMR (CDC13) d 1.17 (d, 6H, -CH3) , 2.28 (s, 6H, N(CH3)2), 2.29 (s, 3H, - CH3) , 2.82-2.87 (m, 2H, -CH2-) , 2.96 (q, 1H, -CH) , 3.81 (s, 6H, +N(CH3)2), 4.05-4.10 (m, 2H, +N-CH2-), 5.43 (s, 2Hr - (C=0) -C¾-N+) , 6.80 (s, 1H, Ar-H) , 7.03 (dr 1H, Ar-H) , 7.18 (d, 1H, Ar-H) .

Análisis : Ci8H34N202Cl Calculado: C 62.50, H 9.91, N 8.10, 0 9.25, Cl 10.25. Encontrado: C 62.49, H 9.13, N 8.10, 0 9.45, Cl 10.5. 1.18. Compuesto (118) 1.19. Compuesto (119) 1.22. Compuesto (122) 1.27. Compuesto (127) 1.28. Compuesto (128) 1.29. Compuesto (129) II. Ejemplos de aplicación II.1 Una muestra de 15 g de tela de poliacrilonitrilo (PAN) (Dralon 5-4301) , pretratada con un agente humectante comercial (TINOVETIN ® JU, provisto por Ciba Specialty Chemicals) a 60 °C durante 10 minutos y enjuagada con agua fría, se fija sobre un material de soporte y en una máquina de teñido de salida del tipo Ahiba se trata con la siguiente composición: 7.5 mi solución acuosa de Na2S04 (100 g/1) 2.25 mi de solución acuosa de acetato de sodio (100 g/1) 2.25 mi de ácido acético al 80% 233.5 mi de agua 3.0 mi de retardador catiónico (TINEGAL® MR, Ciba Specialty Chemicals) (100 g/1) 1.5 mi de solución acuosa del compuesto de fórmula (101) (100 g/1) La temperatura se mantiene a 98 °C por 20 minutos; el pH del baño después de enfriamiento a temperatura ambiente fue de 4.7. La muestra de tela de PAN se enjuagó con agua fría y se secó posteriormente al aire. La tela de PAN resultante contiene el mentol latente. El mentol se liberó gradualmente de esta tela; la velocidad de liberación del mentol se controló por medio del pH.

II.2 Una tela de PAN (g) 14.9 se trató como en el ejemplo II.1 con la siguiente composición: 7.5 solución acuosa de Na2S04 (100 g/1) 2.25 mi de solución acuosa de acetato de sodio (100 g/1) 2.25 mi de ácido acético al 80% 232.75 mi de agua 1.5 mi de retardador catiónico (TINEGAL MR, Ciba Specialty Chemicals) ) (100 g/1) 3.75 mi de solución acuosa del compuesto fórmula (101) (100 g/1) temperatura se mantuvo a 98 °C durante minutos; el pH del baño después de enfriamiento a temperatura ambiente fue de 4.7. La muestra de tela de PAN se enjuagó con agua fria y se secó posteriormente al aire. La tela de PAN resultante contenia el mentol latente. El mentol se liberó gradualmente de esta tela; la velocidad de liberación del mentol se controló por medio del pH.

II.3 una tela de PAN (15 g) se trató como en el ejemplo II.1 con la siguiente composición: 7.5 mi de solución acuosa Na2S04 (100 g/1) 2.25 mi de solución acuosa de acetato de sodio (100 g/1) 2.25 mi de ácido acético al 80% 230.5 mi de agua 7.5 mi de solución acuosa del compuesto de la fórmula (101) (100 g/1) La temperatura se mantuvo a 98 °C durante 20 minutos; el pH del baño después de enfriamiento a temperatura ambiente fue de 5.0. La muestra de tela de PAN se enjuagó con agua fría y se secó posteriormente al aire. La tela de PAN resultante contiene el mentol latente. El mentol se liberó gradualmente de esta tela; la velocidad de liberación del mentol se controló por medio del pH.

II.4 Una tela de PAN (14.8 g) se trató como en el ejemplo II.1 con la siguiente composición: 2.25 mi de solución acuosa de acetato de sodio (100 g/1) 2.25 mi de ácido acético al 80% 220 mi de agua 25.5 mi de solución acuosa del compuesto de la fórmula (101) (100 g/1) La temperatura se mantuvo a 98 °C durante 20 minutos; el pH del baño después de enfriamiento a temperatura ambiente fue de 5.2. La muestra de tela de PAN se enjuagó con agua fría y se secó posteriormente al aire. La tela de PAN resultante contiene el mentol latente. El mentol se liberó gradualmente de esta tela; la velocidad de liberación del mentol se controló por medio del pH. II.5 Un baño de' impregnación se preparó conteniendo 20 g/1 del compuesto (101) y se aplicó a 20-25 °C con un índice de recolección de 70-80% en algodón. Después de secado (65 a 15 seg. A 70-130°C), la tela resultante contiene el mentol latente. El mentol se liberó gradualmente de esta tela; la velocidad de liberación del mentol se controló por medio del pH. II.6 El mismo tratamiento se hizo sobre algodón utilizando el compuesto (102) en lugar del (101) . Posterior a este tratamiento, se liberó lentamente triclosan sobre la fibra, asegurando así buena protección antimicrobiana con el tiempo. II.7 La tela de algodón se trató de forma similar con una formulación acuosa de compuestos de fórmula (101) y (102) . Posterior a este tratamiento, se liberaron lentamente mentol y triclosan sobre la fibra, asegurando así tanto fragancia aromática refrescante como buena protección antimicrobiana con el tiempo.

II .8 Una formulación acuosa concentrada del compuesto (101) se roció sobre un sustrato celulósico (e.g. papel, algodón) . Después de secar al aire, el sustrato que contiene el mentol latente libera el mentol durante la hidrólisis . II.9 Una formulación acuosa concentrada del compuesto (102) se roció sobre un sustrato celulósico (por ejemplo papel, algodón) . Después de secar al aire, el sustrato que contiene triclosan latente libera triclosan durante hidrólisis .

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un método para la liberación controlada de una sustancia biológicamente activa que contiene un grupo hidroxilo en un sustrato, el cual comprende hacer reaccionar la sustancia que contiene el grupo hidroxilo subsecuentemente con un haluro alifático de ácido carboxilico substituido por halógeno y ya sea una diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario o una amina aromática heterociclica, aplicar el éster soluble en agua asi obtenido al sustrato y finalmente hidrolizar el éster sobre el sustrato.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia biológicamente activa que contiene el grupo hidroxilo es una droga, un agente protector de plantas, un insecticida, un antimicrobiano, un agente saborizante o cosméticos.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la sustancia biológicamente activa que contiene el grupo hidroxilo es un insecticida o un antimicrobiano.

4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sustrato se selecciona de material de madera, de plásticos, de papel o de textil.

5. Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el sustrato es papel o una tela textil.

6. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el haluro alifático de ácido carboxilico substituido por halógeno es cloruro de acetilo o cloruro de ácido 4-clorobutanóico .

7. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario es de la fórmula general R1R2N—A-NI¾R4 en donde Ri y R2 son independientemente alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono, R3 y R4 son independientemente H o alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono y A es una cadena alquilo con de 1 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificada.

8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario es 1,2-bis (dimetilamino) etano.

9. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la amina aromática heterocíclica es una piridina, un bipiridil, un imidazol o un oxazol sin sustituir o substituido.

10. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la amina aromática heteroclclica es piridina, 4-dimetilaminopiridina, 4-metoxipiridina, 4-cianopiridina o 4, 4 ' -bipiridil.

11. Una solución acuosa que contiene el producto de reacción de una sustancia que contiene un grupo hidroxilo biológicamente activo, un haluro alifático de ácido carboxilico substituido por halógeno y una diamina que contiene por lo menos un grupo amino terciario o una amina aromática heteroclclica.