MXPA05001038A

MXPA05001038A - Metodo para descubrimiento de farmacos.

Info

Publication number: MXPA05001038A
Application number: MXPA05001038A
Authority: MX
Inventors: Dror Ofer
Original assignee: Keddem Bio Science Ltd
Priority date: 2002-07-24
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2005-09-12
Also published as: AU2002321793A1; US20160314241A1; EP2581849A1; CA2493461A1; US9405885B2; EP1540329A1; BRPI0215858B1; EA010258B1; JP2006507480A; EA200500253A1; JP5166675B2; US20110237458A1; WO2004010136A1; US20050277117A1; CA2493461C; BR0215858A; EP1540329A4; US8019550B2; AU2002321793B2; AU2002321793B8

Abstract

Se describe un metodo para obtener informacion acerca de un area quimicamente activa de una molecula blanco, por ejemplo para descubrimiento de farmacos, que comprende: proveer un conjunto de medidores quimicos sustancialmente rigidos; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores; evaluar la union de dichos medidores con dicho blanco para obtener una pluralidad de resultados de prueba; y analizar dichos resultados de prueba para obtener informacion acerca de dicha area quimicamente activa.

Description

METODO PARA DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para la determinación de afinidad de molécula, por ejemplo, para uso en el descubrimiento de nuevos fármacos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El desarrollo de un nuevo agente farmacéutico, desde su concepción hasta que está listo para su comercialización, típicamente cuesta cientos de millones de dólares y toma muchos años. El proceso de desarrollo comienza con un paso de acoplar una molécula (un agente farmacéutico potencial) a un blanco, por ejemplo, una proteina en un cuerpo de humano o en un microorganismo. El acoplamiento de una molécula a un agente farmacéutico se conoce como una guia de fármaco (drug lead) , debido a que esto puede conducir al desarrollo de un fármaco. Después se modifica la molécula para que sea más activa, más selectiva y más aceptable desde el punto de vista farmacéutico (por ejemplo, menos tóxica y que se puede administrar más fácilmente) . Los índices de fracaso en estas etapas son muy altos. Con el desarrollo de química combinatoria y de técnicas de selección automatizadas, se ha desarrollado un método novedoso para el descubrimiento de fármacos. En este método novedoso, se evalúa químicamente una colección (library) grande de moléculas contra un blanco, en el que se utiliza la molécula que tiene la mejor combinación (match) como un punto de partida para descubrir una guía y/o como una guía. Algunas de estas colecciones se construyen en forma empírica, por ejemplo, tomando como base moléculas disponibles y/o moléculas que se sabe actúan como agentes farmacéuticos. Otras colecciones se construyen de manera tal que las moléculas individuales tengan una oportunidad tan grande como sea posible de acoplarse a un blanco. En general, las moléculas se seleccionan para que sean tan diversas como sea posible y para que sean parecidas al fármaco (por ejemplo, tamaño, comportamiento químico) de modo tal que si se encuentra una combinación ésta pueda servir como una guía. Algunas referencias a dichas colecciones y/u otros métodos de descubrimiento incluyen, Pickett S.D. et al., J. Chem. Inf. Comput . Sci. 36(6), pág. 1214-23 (1996) y Ferguson A.M. et al., J. Biomol. Ser. 1(2), pág. 65 (1996), Bunin A.B. et al., Proc. Nati. Acad. Sci USA 91, pág. 4708-12 (1994), Ellman J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94, pág. 2779-82 (1997) y Maly D.J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97(6), pág. 2419-24 (2000), cuyas descripciones se incorporan en la presente invención para referencia. Se conoce otro tipo de selección, virtual, basado en la estructura. En el método virtual, se genera un modelo del "blanco (por ejemplo, cristalografía de rayos X, arreglo terciario calculado, analogía). Después, se determina la afinidad de un número grande de moléculas calculando el comportamiento de ensamblaje (docking) de un modelo de la molécula en el modelo del blanco. Debido al estado relativamente primitivo del modelado molecular y la falta resultante de disponibilidad de modelos, este método actualmente no tiene mucho éxito . Sunesis, inc. , en el documento de DJ Maly et al PNAS 97(6), p 2419-24(2000), cuya descripción se incorpora para referencia en la presente invención, sugiere utilizar fragmentos grandes de moléculas como guías y después, las guías acopladas que se descubran se unen juntas para formar guías más grandes que se evalúan de nuevo respecto al acoplamiento. Los fragmentos se proveen con enlazadores pre-definidos , para el enlazamiento . La solicitud del PCT PCT/US99/06734 ( W099 / 49314 ) , cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia, también describe un esquema para utilizar fragmentos, y después enlazar los fragmentos para proveer las guias.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION ün aspecto de algunas modalidades de la invención se refiere a un método para caracterizar el blanco, en el cual una pluralidad de moléculas de medición, pequeñas interactúan con un blanco y se caracteriza al blanco tomando como base el análisis de las interacciones de las moléculas de medición con el blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, no se utiliza ninguna de las moléculas de medición como una guia o como un fragmento de una guia, ni tampoco las moléculas seleccionadas respecto a su interacción tomando como base su diversidad tipo fármaco. En cambio, las moléculas de medición se seleccionan con base a su capacidad esperada para medir diversas dimensiones químicas y/o físicas del blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, aunque el número de moléculas de medición es relativamente pequeño (por ejemplo, <105), este número abarca el espacio de caracterización de la molécula blanco y puede ser suficiente para brindar una caracterización relati amente completa del blanco. En otras modalidades, sólo se necesita y/o se obtiene una caracterización parcial. Como alternativa o de manera adicional, aunque las moléculas de medición se seleccionan por cuestiones de extensión, éstas también se utilizan como guias o como fragmentos de una guia. En una modalidad de ejemplo de la invención, un procedimiento completo para descubrimiento de fármaco comprende: (a) seleccionar un blanco; (b) seleccionar opcionalmente un conjunto de moléculas de medición útiles para el blanco, o utilizar una colección universal; (c) caracterizar el blanco utilizando el conjunto de moléculas de medición; (d) reconstruir un modelo farmacéutico del blanco, tomando como base la caracterización; y (e) utilizar el modelo para dar curso a un procedimiento de descubrimiento, por ejemplo, seleccionar, rechazar, filtrar y/o diseñar una guía de fármaco. En algunas modalidades de la invención, una molécula de medición típica puede lograr una de varias mediciones, y opcionalmente se utiliza un método de procesamiento, por ejemplo agrupación, para extraer las mediciones particulares hechas por las moléculas . En una modalidad de ejemplo de la invención, las moléculas de medición son un conjunto de medidores (gauges) químicos, de los cuales algunos, típicamente un número pequeño, se unen al blanco, normalmente en uno o más sitios activos del blanco. Se puede determinar la unión de un medidor al blanco utilizando diversos métodos de prueba, incluyendo sustancialmente cualquiera de aquellos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante detección de un cambio en el comportamiento químico o biológico del blanco o mediante detección de una reducción en el número de moléculas medidoras libres en una muestra. En un ejemplo particular, una prueba funcional para una proteasa (por ejemplo, una proteína de VIH) comprende ligar una molécula fluorescente a una proteína (u otro péptido) . Se permite que la proteasa interactué con un medidor, y se espera que esta interacción reduzca o contrarreste (o incremente) su afinidad por la proteina, cuyo cambio en afinidad se puede determinar midiendo las propiedades fluorescentes (por ejemplo, polarización) de la mezcla de proteina y proteasa. En una modalidad de ejemplo de la invención, se selecciona cada medidor de manera tal que tenga una afinidad hacia uno o más configuraciones geométricas particulares. En una modalidad de ejemplo de la invención, se reconstruye la geometría total de un área objetivo a partir de la determinación de afinidad (y/o carencia de afinidad) de una pluralidad de medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, cada uno de los medidores se construye a partir de un andamio al cual se .unen una pluralidad de porciones químicas particulares. Tres de dichas porciones definen un triángulo de porciones que incluye tanto una definición de las porciones en los vértices así como la distancia entre los vértices. En una modalidad de ejemplo de la invención, los andamios y porciones se seleccionan de manera tal que los triángulos sean relativamente rígidos, sin embargo, sería deseable cierto grado de juego en la longitud de los lados del triángulo (distancias inter-porción) .

Cada uno de dichos triángulos de porciones coincide con una configuración espacial particular de tres sitios de unión a los que se acoplan las porciones. De manera opcional, se varia la distancia entre las porciones para medidores diferentes, de modo tal que se provee un intervalo de triángulos con diversas combinaciones deseadas de porciones y distancias entre las porciones. Como se muestra más adelante, una colección de medidores que incluya un conjunto de extensión de dichos triángulos, tanto con respecto a la distancia como con respecto a la porción no es prohibitivamente grande. En una modalidad de ejemplo de la invención, el andamio y/o las porciones se seleccionan para que tengan una flexibilidad mínima, de modo que éstas definan de manera más especifica las características geométricas con las que éstas se igualan. De manera opcional, los andamios y/o las porciones se seleccionan de manera tal que tengan un peso molecular bajo, para mejorar el enlazamiento de medidores y/o blancos de baja afinidad y brindar posiblemente información respecto a dichos casos. En una modalidad de ejemplo de la invención, cuando se seleccionan medidores para una colección de medición, se provee cierto grado de traslape del triángulo de porciones. Por ejemplo, se puede proveer un factor de traslape de repetición de 2 o 3 (por ejemplo, cada triángulo aparece por lo menos en 2 o 3 medidores) . Se espera que esto incremente la probabilidad de encontrar un triángulo que se una, especialmente en vista de problemas que puedan presentarse tales como conflictos estéricos, no acoplamiento químico y/o solubilidad. Típicamente, no está disponible una repetición exacta del triángulo de porciones, de modo tal que se utiliza un triángulo casi similar para proveer el traslape. En algunos casos, los triángulos se seleccionan de modo tal que por lo menos para algunos pares de porciones en el blanco, estén disponibles tanto un triángulo con una distancia más pequeña entre las mismas porciones así como un triángulo con una distancia más grande entre las mismas porciones, para la unión. Esto provee un factor de traslape no repetitivo. De manera alternativa a 2 o 3, se puede utilizar un factor de traslape mayor o menor, por ejemplo 4 o 6, y/o posiblemente un factor fraccionario (por ejemplo, un traslape promedio) . El traslape puede ser uniforme en la colección, o se puede proveer un traslape mayor para algunos triángulos y/o moléculas, por ejemplo para moléculas en las cuales existe una mayor probabilidad de conflictos esféricos debido al andamio y/u otras porciones, o tomando como base los resultados experimentales que indiquen que es difícil unir algunos medidores y/o triángulos. Se debe indicar que si fuera necesario que una molécula se distorsione con el fin de que se una, su probabilidad de unión típicamente es menor. Por lo tanto, el traslape real entre dos triángulos diferentes de dos medidores podría no ser uniforme y depender de la probabilidad total de unión. En general, si una probabilidad de descubrimiento de unión en una prueba es insignificante, se considera que el medidor no se une. Esto ayuda a definir el intervalo de distorsión que se puede utilizar para definir la cobertura y traslape. En algunas modalidades de la invención, las moléculas son sustancialmente rígidas, de modo tal que el corte del grado de distorsión se define y limita más claramente. Un ejemplo particular de procedimiento para descubrimiento de fármaco de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, es el siguiente: (a) se sintetiza una colección de moléculas pequeñas diseñadas para que abarquen a todos los posibles farmacóforos de 3 puntos (todas las combinaciones de 3 porciones químicas elementales y las distancias entre éstas). Esta es una colección finita que puede incluir, por ejemplo aproximadamente 100,000 compuestos. Esta se denomina una colección universal para evaluación (USL por sus siglas en inglés), debido a su naturaleza de capacidad generalizada (por ejemplo, en algunas modalidades de la invención) de ser utilizada para mapear un intervalo amplio de blancos para los cuales se diseñan fármacos de molécula pequeña. (b) para cualquier blanco, se evalúa la USL contra el blanco, buscando compuestos débilmente activos (afinidad menor de 100 microM) . Las consideraciones teóricas y los datos experimentales indican que se deben esperar, para cualquier blanco, entre 100 y 1000 aciertos (hits) . (c) se analiza mediante computadora las moléculas activas, buscando: 1. Farmacóforos de 3 puntos (3PP's) implicados en la unión de los aciertos. 2 . Reconstrucción de la topografía del sitio de unión en términos de porciones químicas implicadas en la unión. Se genera el farmacóforo completo (aproximadamente 10-20 puntos) del sitio de unión. (d) se identifica mediante computadora las moléculas que puedan satisfacer a un subconjunto lo suficientemente grande (por ejemplo, 6-8 puntos para unión nanoMolar) del farmacóforo completo. De manera opcional, conociendo que partes de estas moléculas no participan directamente en la unión, se les diseña para que satisfagan las cualidades tipo fármaco predefinidas (por ejemplo utilizando las reglas de 5 de Lipinski) . (e) utilizando conocimiento químico bien fundamentado, se eligen aquellas moléculas más susceptibles de ser sintetizadas y otras consideraciones (por ejemplo, toxicidad) y se sintetizan aquellas como posibles candidatos de fármaco. (f) evaluación e iteraciones. Un aspecto de algunas modalidades de la invención se refiere a calcular un arreglo espacial de sitios de unión en una molécula blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se determina por ejemplo, la unión de una pluralidad de moléculas pequeñas al blanco, utilizando métodos de prueba. En una modalidad de ejemplo de la invención, las moléculas pequeñas se seleccionan de manera tal que sean o estén modeladas como un conjunto de subestructuras geométricas que puedan, por si mismas, unirse al blanco. En un ejemplo, la subestructura geométrica puede ser tres porciones dispuestas en un triángulo. En una modalidad de ejemplo de la invención, se analizan los resultados de prueba para determinar cuáles de las muchas subestructuras geométricas en las moléculas pequeñas realmente se unen a la molécula blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza un método de agrupación para determinar cuáles subestructuras geométricas se unen, agrupando juntas moléculas que se unan y que tengan subestructuras geométricas similares. El resultado del método de agrupación puede ser una lista de todas las subestructuras que probablemente se unan. De manera opcional, las subestructuras utilizadas para análisis y para el diseño de los medidores son triangulares. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza un método basado en puntuación para convertir una lista de subestructuras geométricas (por ejemplo, triángulos) en una estructura geométrica completa : (a) generando posibles estructuras a partir de la lista de subestructuras; (b) asociando una puntuación de "exactitud" a cada estructura; y (c) seleccionando entre las estructuras en base a su puntuación. En una modalidad de ejemplo de la invención, la puntuación representa la probabilidad de que dos subestructuras compartan una porción en la estructura y, opcionalmente , se provee una puntuación más alta para una estructura en la cual se comparta una porción, debido a que representa una estructura más cohesiva. Como alternativa o de manera adicional, la puntuación representa la probabilidad de que dos porciones diferentes se unan al mismo sitio de unión, y, opcionalmente, se provee una puntuación más alta si más porciones comparten un mismo sitio de unión, ya que esto representa una reducción de puntos de farmacóforo hasta el mínimo requerido. También se pueden utilizar otras reglas heurísticas. En una modalidad de ejemplo de la invención, en realidad no se construye el conjunto de todos los modelos potenciales. En cambio se efectúa una búsqueda del espacio de los modelos y los modelos se construyen (y/o rechazan) ad hoc tomando como base las subestructuras determinadas. En una modalidad alternativa de la invención, se utiliza un método de agrupación, que comprende por ej emplo : (a) generar (todas) las posibles estructuras a partir de los triángulos encontrados, utilizando opcionalmente reglas de construcción particulares; (b) encontrar las subestructuras grandes más comunes que sean compartidas por estructuras múltiples; y (c) seleccionar una subestructura común particular, utilizando opcionalmente un método de puntuación, tal como tamaño de grupo, tamaño de arista y establecimiento de valores umbrales del tamaño del grupo, eligiendo posiblemente la subestructura más común a partir de todas aquellas que pasan de un cierto valor umbral. En algunos casos, se proveerá más de una subestructura resultante final. Se debe mencionar que un farmacóforo real podría no tener un tamaño limitado y una entidad estrictamente definida, por ejemplo, un punto que técnicamente esté fuera del área activa, puede actuar como un farmacóforo si un fármaco de molécula pequeña que se una a ese punto incluye una cola que bloquee el área activa de interactuar con el substrato. Con frecuencia sin embargo, la "relevancia"' de un área de unión se reduce a medida que el área se aleje más del área activa, un área de control y/o un área de cambio de conformación. Además, la afinidad de unión de una proteína con frecuencia es significativamente más pequeña lejos de dichas áreas. En una modalidad de ejemplo de la invención, se generan las estructuras para agrupación en la siguiente manera: (a) se selecciona un triángulo como una subestructura base; (b) se agrega un punto a la subestructura base, si existieran dos triángulos que, juntos con un triángulo en la subestructura , definan un tetraedro; y (c) se repite (b) hasta que no queden por agregar triángulos sin utilizar. ün aspecto de algunas modalidades de la invención se refiere a encontrar una o más moléculas (por ejemplo, una guia de fármaco) que se espera se acople a un blanco, a partir de una pluralidad de mediciones geométricas y/o químicas del área objetivo. Las mediciones se utilizan opcionalmente para generar un modelo de reconstrucción del blanco, contra cuyo modelo se pueden aplicar diversos métodos de procesamiento utilizando, por ejemplo, hardware o software de computadora apropiados. En una modalidad de ejemplo de la invención, las mediciones se proveen haciendo interactuar el blanco con una pluralidad de moléculas medidoras y determinando el grado de unión de las moléculas medidoras al blanco. Por ejemplo, se determina un conjunto de geometrías triangulares mediante acoplamientos del medidor y se correlacionan para recrear un modelo tridimensional del área objetivo. De manera opcional, el área objetivo se compara con estructuras de agentes farmacéuticos conocidos o de materiales tipo agente farmacéutico, por ejemplo una colección de guias de fármaco. Como alternativa o de manera adicional, se utiliza la geometría del área objetivo para seleccionar un candidato más probable a partir de una pluralidad relativamente pequeña de materiales. Como alternativa o de manera adicional, el acoplamiento se utiliza durante el procedimiento de desarrollo de fármaco, para seleccionar o rechazar modificaciones de guías de fármaco, que coincidan o no con la geometría del área objetivo. En un ejemplo particular, si se desea satisfacer las reglas de Lipinski agregando o sustrayendo donadores/aceptores de puente de hidrógeno, el saber cuáles son importantes para la unión podría indicar cuáles no hay que remover, y el conocimiento de cuáles partes de la molécula no son importantes podría indicar el lugar en el que se pueden efectuar adiciones sin dañar la unión. Un aspecto de algunas modalidades de la invención se refiere a una colección de medidores para medir un objetivo bioquímico. En una modalidad de ejemplo de la invención, la colección comprende un número grande de moléculas construidas uniendo porciones a un número relativamente pequeño de andamios . En una modalidad de ejemplo de la invención, las porciones se seleccionan de manera tal que tengan un peso molecular tan bajo como sea posible. Como alternativa o de manera adicional, la colección se diseña para que cubra, en un modo deseado, un conjunto de subestructuras geométricas definidas en términos de parámetros. Posiblemente, la subestructuras geométricas son triángulos, con porciones diferentes en sus vértices. En un ejemplo, se cubre uniformemente el intervalo de dimensiones diferentes de triángulo. En una modalidad de ejemplo de la invención, la colección se selecciona de manera tal que se provean las mismas subestructuras geométricas (traslape) basadas en varios andamios y/o en varias moléculas, por ejemplo, siendo suministrada cada subestructura dos o tres veces. De manera opcional, el traslape se diseña para tomar en consideración los conflictos estéricos y/o químicas diferentes de andamios y/o medidores diferentes. En una modalidad de ejemplo de la invención, los andamios utilizados incluyen por lo menos 2, por lo menos 5, por lo menos 7, por lo menos 10 o cualquier número mayor o intermedio, tal como por lo menos todos los siguientes andamios: mono- carbona ; pirrol; quinolina pirazinoquinazolina; isoindoloindol ; isoindoloindol con una porción de oxigeno unida; indolo [ 2 , 3-b] quinolina ; pirrolizina; 2, 2 ' -bipirrolona; indolizina; tiofeno; lH-pirrol; furano; benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-tieno [2 , 3-b] -pirrol; 1 , ß-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] pirrol ; lH-indol; tieno [2 , 3-d] pirimidina ; 6 , 7 -dihidro-pirazolo [ 1 , 5-a ] -pirimidina; quinolina; isoquinolina ; quinoxalina; 3 , -dihidro-benzo [ e ] [ 1 , 4 ] diazepin-5-ona ; 3,8-dihidro-4H-pirrolo [2 , 3-e] [ 1 , 4 ] diazepin-5-ona ; 3,4-dihidro-tieno [2 , 3-e] [1, ] diazepin-5-ona; 3 , 6-dihidro-4H-pirrolo- [3,2-e] [ 1 , ] diazepin-5-ona ; 5H, HH-dibenzo [b, f ] [1,5]-diazocin-6, 12-diona; 1, 4-di id o-10H-l, ,10-1,4,10-triaza-benzo [a] ciclopenta [e] ciclo-octen-5, 11-diona, 4H, 10H-l-tia-4, 10-diaza-benzo [a] ciclopenta [e] ciclo-octen-5,11-diona; dipirrolo[l,2-c;2' , 1 ' -e] imida zol-5-ona ; 1,4,7, 9-tetrahidro-l , 4,6, 9-tetra-aza-diciclopenta [a, e] -ciclo-octen-5, 10-diona; 4,7, 9-trihidro-l-tia-4 , 6, 9-triaza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10-diona; 2 , 4 , 9, trihidro-l-lambda*4*, 6-ditia-4, 9-diaza-diciclopenta [a, e] -ciclo-octen-5, 10-diona; 6, 9-dihidro-5H-l-tia-5, 8, 9, triaza-ciclopenta [a] azulen-4-ona; 3, 10, dihidro-4H- [1,4] diazepino- [5, 6-b] indol-5-ona; 3, 6-dihidro-4H- [1,4] diazepino [6, 5-b] -indol-5-ona; 7 , 8-dihidro-lH-l, 7 , 10-triaza-ciclohepta [e] -inden-6-ona; 8 , 9-dihidro-3H-3 , 6, 9-triaza-ciclohepta [e] -inden-10-ona; 7, 8-dihidro-lH-l, 5, 8-triaza-ciclohepta [f] -inden-9-ona; 8 , 9-dihidro-5, 6,9, 11-tetra-aza-ciclohept [b] -naftalen-10-ona; 3,4-dihidro-[l,4]diazepino[5,6-b]-quinolin-5-ona ; 8 , 9-dihidro-4 , 8 , 11-triaza-ciclohepta-[a] naftalen-7-ona; 11H-10, 11-diaza-benzo [b] flúor; ct-hidroxiácidos ; a-aminoácidos ; elementos de cohorte (cohels); biciclo [2.2.2 ] octano ; 2-metilen-2 , 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxina; 6 , 7-dihidro-2H-pirazino [1, 2-a] -piramidina; 9H-fluoreno ; 1, 4-diaza-biciclo [2.2.2] -octano; 1-aza-biciclo [ 2.2.2 ] octano ; pirido [ 2 , 3-d] -pirimidina; 5-metilen-l , 5-dihidro-pirrol-2-ona; benzo-[4,5] imidazo [ 1 , 2-a] pirimidina; 1, 4-dihidro-benzo [4,5]-imidazo [1, 2-a] pirimidina; 4, 10-dihidro-l , 4a,10-triaza-fenantren-9-ona ; 1 , 5-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a] pirimidin-2-ona; 1,2,3, 5-tetrahidro-imida zo [ 1 , 2-a] pirimidina ; tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-d] pirimidin-5-ona; 1, 9-ditia-4a, 10-diaza-ciclopenta [b] fluoren-4-ona; 5, 6-dihidro-l-tia-5,7, 8, 9a-tetra-azaciclopenta[e]azulen-4-o a; 6, 10-dihidro-5H-l-tia-5, 7, 10a-triaza-benzo [e] azulen-4-ona; 4 , 5-dihidro-3-tia-4 , 5a, 10-triaza-ciclopenta [a] -flúor; 8H-l-t ia-ciclopenta [ a] indeno ; 3-tia-4 , 5a, 10-triaza-ciclopenta [a] flúor; 6,7,9, ll-tetrahidro-10-tia-6, 9-diaza-indeno [1, 2-a] azulen-5, 8-diona; 2,3,6,7,12a-hexahidropirazino [1' , 2 ' :1, 6]pirido[3,4-b] indo1-1, 4-diona; 5, 10~dihidro-4H-2, 3a, 10-triaza-ciclopenta [a] -flúor; 5H-pirido [ , 3-b] indol ; 1 lH-indoli zino [ 1 , 2 -b] -quinolin-9-ona; l,2-dihidro-2,4a,9,-triaza-antracen-3,10-diona; 6H-isoindolo [ 2 , 1-a] indol ; 1,5-dihidro-benzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-ona; 5, 1 O-dihidro-dibenzo [b, e] -[1,4] diazepin-ll-ona ; 5, 11-dihidro-benzo [e] pirido [3, 2-b] -[l,4]diazepin-6-ona; 4,9-dihidro-3-tia-4,9-diaza-benzo [f] azulen-10-ona; benzo [ g] quinoxalina ; pirazino-[2 , 3-b] quinoxalina; pirido [2, 1-b] quinazolin-ll-o a ; l-tia-4a, 9-diaza-ciclopenta [b] naftalen-4-ona; 2-metilen-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona. En general, mientras mayor sea el número de andamios, más fácil será encontrar los tamaños correctos de los medidores y también tratar con un intervalo más amplio de condiciones de conflictos estéricos y/o químicas diferentes. Por otro lado, un número más pequeño de andamios promueve uniformidad del comportamiento químico y de los métodos de síntesis. En una modalidad de ejemplo de la invención, las porciones utilizadas incluyen, por lo menos 2, por lo menos 4, por lo menos 6, o cualquier número mayor, tal como todas las siguientes porciones: Me, Et, Pr, Ph, C02H, OH, NH2, cetona, halogenuros, tales como Cl o Br, otros ácidos tales como SO3H, PO3H2, y NH-C=NH ( -NH2 ) (guanidina) .

En general, el uso de más porciones puede proveer una precisión mayor para caracterizar la unión, sacrificando posiblemente el tamaño de la colección. El uso de menos porciones también puede simplificar los métodos de síntesis. Un aspecto de algunas modalidades de la invención se refiere a seleccionar una colección de medidores para utilizarla en la caracterización de un blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se calcula un intervalo de dimensiones de las geometrías del blanco, así como de los tipos de unión de los sitios de unión. Se selecciona un conjunto de moléculas que abarque el intervalo de tamaños y tipos de enlace posibles a partir de un conjunto más grande disponible de moléculas. Por ejemplo, la selección puede ser electrónica, en la que las moléculas seleccionadas se sintetizan en respuesta a la selección, o la selección es física, en la que las moléculas medidoras ya están disponibles de antemano. De manera opcional, el cálculo utiliza diversa información conocida acerca del objetivo. Como alternativa o de manera adicional, el cálculo se efectúa utilizando una primera colección para selección, es decir, por ejemplo, más flexible en la afinidad de sus tipos de unión y/o utiliza moléculas que sean más flexibles. De manera opcional, los medidores se seleccionan de manera tal que la colección tendrá una repetición considerable para superar, por ejemplo, los conflictos esféricos y/u otras propiedades de las moléculas, que podrían evitar la unión. De manera opcional, la colección incluye por lo menos una, o posiblemente más de una, geometría de unión de puntos múltiples, para por lo menos algunas de las geometrías físicas, por ejemplo, triángulos y pentágonos. De conformidad con modalidades de ejemplo de la invención, dicha colección se puede utilizar como tal o como parte de una colección diferente para usos diversos. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicha colección generadora se utiliza para incrementar la probabilidad de unión de cualquiera de los medidores en la colección con el blanco, de manera deseada, un número considerable de medidores. Cabe mencionar que una colección de guías estándar con frecuencia no provee ninguna unión. De manera opcional, los resultados de las uniones se utilizan para recolectar información acerca del blanco, en especial información estadística. De manera opcional, la información estadística se utiliza para brindar información estructural acerca del blanco. De manera opcional, la información estructural comprende una estructura química y/o geométrica de una parte significativa del blanco, por ejemplo, un área activa del mismo. Se debe mencionar que en la modalidad de ejemplo de la invención, una vez que se encuentra incluso una sola unión, se dispone ya de información útil acerca del blanco y cualquier colección que ayude a garantizar esta unión tiene un uso. Un aspecto de algunas modalidades de la invención se refiere a diseñar y/o crear una colección de medidores para ser utilizada en la caracterización de moléculas blanco mediante mediciones geométricas y/o químicas . En una modalidad de ejemplo de la invención, la construcción de la colección comprende: (a) identificar moléculas que pudieran ser apropiadas como medidores; (b) determinar si las moléculas identificadas proveen los medidores requeridos; y (c) confirmar que las moléculas sean realistas, por ejemplo que se puedan sintetizar fácilmente y/o que tengan comportamiento químico deseable. Se debe mencionar que este orden es flexible como se muestra, por ejemplo, más adelante. En un ejemplo, este método se utiliza cuando se basa por lo menos una parte de una colección de medidores en las colecciones existentes. En algunas colecciones, (c) ya se ha efectuado de antemano cuando la colección se constituye originalmente. Además, en algunos casos, en lugar de moléculas selectas, se utilizan los resultados de unión existentes conocidos de algunas moléculas como una entrada, en lugar de elegir un medidor y evaluar físicamente la afinidad de unión. De manera alternativa, los medidores candidatos se pueden suministrar como un grupo, por ejemplo, cuando se agrega a la colección un nuevo andamio. Después surge un número grande de candidatos, como uniones de porciones diferentes al andamio. Sin embargo, en este caso, se podría tomar un paso opuesto -se podría rechazar un andamio debido a que éste no agrega ningún (o suficientes) medidores que no se traslapen con los medidores existentes. Para algunas partes del espacio abarcado, podrían ser apropiados andamios que generen unos cuantos medidores. En un método alternativo, se aplica metodología de diseño químico para diseñar medidores y/o andamios que tengan las propiedades y/o geometrías deseadas, por ejemplo, para llenar partes faltantes de un espacio de medición.

En una modalidad de ejemplo de la invención, se consideran como propiedades deseables de los medidores una o más de las siguientes, sin embargo, un medidor no necesita tener todas o incluso cualquiera de las siguientes propiedades, para que sea útil para algunas modalidades de la invención: (a) Rigidez alta. Esto podría permitir que las mediciones sean más exactas, sin embargo, podría ser deseable un grado pequeño de flexibilidad, para permitir la cobertura completa de todo el espacio. Rígido significa que la longitud y/o ángulos relativos de los enlaces no cambian en una cantidad significativa. (b) Masa baja. Esto podría incrementar la probabilidad de unión incluso si la afinidad es baja y únicamente se unen 3 puntos en el medidor. (c) Tamaño pequeño. Esto podría permitir que los objetivos se puedan medir más fácilmente y se eviten de manera más fácil los conflictos esféricos. (d) No tóxico. Esto podría permitir el uso del medidor en células vivas. Sin embargo, debido a la diferente sensibilidad de células diferentes, esto con frecuencia no se puede asegurar. (e) Buen comportamiento químico. Esto significa que el medidor es soluble y se une bajo condiciones que no distorsionen al medidor, o que lo distorsionen en una cantidad conocida. (f) Unión fuerte. Esto significa en una modalidad de la invención, por ejemplo, 1-100 mícromolar, lo cual es útil, por ejemplo, si la solubilidad es baja o la toxicidad es alta. En una modalidad de ejemplo de la invención, se consideran como propiedades adecuadas de los andamios una o más de las siguientes, sin embargo, un andamio no necesita tener todas o incluso ninguna de las siguientes propiedades, para que sea útil para algunas modalidades de la invención: (a) que se una fácilmente a las porciones (por ejemplo medidores de síntesis) y se obtengan soluciones puras de medidores particulares. (b) proveer un intervalo amplio de tamaños. (c) tener muchos puntos de unión (por ejemplo, > 3, más adecuado >4, >5) . Mientras que cada átomo de hidrógeno en una molécula es potencialmente un punto de unión, en una modalidad de ejemplo de la invención, está accesible un punto de unión útil para la manipulación química. (d) Qué posibilidades de comportamiento químico (relativamente raro en otros medidores) y/o tamaños de medidor se agregan a la colección, mediante la inclusión del andamio. (e) permitir la unión de diversas combinaciones de porciones, debido a que no todas las combinaciones funcionan con todos los andamios. En una modalidad de ejemplo de la invención, se consideran como propiedades deseables de una colección de medidores una o más de las siguientes propiedades : (a) Extensión de un intervalo de distancias entre enlaces. (b) Extensión química. En los puntos en los extremos opuestos de los enlaces, se provee una amplia gama de porciones. (c) Extensión de subestructura. Para la subestructura elegida, por ejemplo, un triángulo, todas las configuraciones de triángulo posibles en un blanco se pueden unir a por lo menos un medidor en la colección . (d) Tamaño pequeño. Mientras más pequeña sea la colección es mejor. Por razones prácticas, la colección no puede ser muy pequeña, sin embargo, por lo general no son necesarias colecciones muy grandes. (e) variaciones de las propiedades del medidor dentro de la colección para igualar la densidad de cobertura del medidor, por ejemplo, longitudes de enlace menos rígidas para cubrir enlaces faltantes o separados. (f) Cobertura uniforme. Se pueden proveer diversos tipos de uniformidad, por ejemplo, uniformidad absoluta en cuanto a tamaños o uniformidad corregida respecto a las dependencias químicas. Por ejemplo, la densidad de distancias para longitudes de enlace cortas será más alta que para longitudes de enlace largas, para brindar una misma densidad normalizada para longitudes diferentes. (g) Grado y tipo de traslape. Aunque por lo general es mejor una mayor cantidad de traslape para la reconstrucción y generalización química, con frecuencia ésta surge a expensas del tamaño y costo de la colección. Un traslape de tres (por ejemplo, cada triángulo se provee en tres medidores) es un compromiso de ejemplo. En general, sin embargo, las propiedades deseables pueden depender del blanco, ambiente y/o tipo de método de descubrimiento que esté siendo aplicado. En particular, se indica que en algunos casos, la colección generada únicamente es parcial, por ejemplo abarca únicamente una parte del espacio, es apropiada para únicamente una parte de un blanco, está en una resolución más baja, tiene menos traslape o no lo tiene (y/o es propensa a fallar para algunos tipos de blancos. Un aspecto amplio de algunas modalidades de la invención se refiere a moléculas, tales como medidores y andamios, y a métodos de síntesis de las mismas, que pueden encontrar uso para colecciones de conformidad con modalidades de ejemplo de la invención . De esta manera se provee por lo tanto, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para obtener información acerca de un área químicamente activa de una molécula blanco, que comprende: proveer un conjunto de medidores químicos sustancialmente rígidos; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores; analizar una unión de dichos medidores con dicho blanco para obtener una pluralidad de resultados de prueba; y analizar dichos resultados de prueba para obtener información acerca de dicha área químicamente activa. De manera opcional, dichos medidores permiten la rotación de porciones de dichos medidores. Como alternativa o de manera adicional, dichos medidores se construyen utilizando un andamio rígido. En una modalidad de ejemplo de la invención, los átomos constituyentes de dichos medidores no se mueven en más de 1 Á a menos que se apliquen por lo menos 20 Kcal/Mol al medidor. En una modalidad de ejemplo de la invención, analizar comprende identificar una pluralidad de configuraciones de uniones espaciales y químicamente específicas en dicha área activa objetivo. De manera opcional, dichas configuraciones comprenden configuraciones triangulares. Como alternativa o de manera adicional, identificar comprende identificar una configuración que coincida con una configuración de un medidor de unión. Como alternativa o de manera adicional, identificar comprende identificar una configuración que no coincida con una configuración de un medidor unido. De manera opcional, identificar comprende efectuar la identificación mediante análisis estadístico de dichos resultados de prueba. De manera opcional, identificar comprende la identificación mediante agrupación. En una modalidad de ejemplo de la invención, identificar comprende suponer que cada medidor indica una configuración individual. Como alternativa o de manera adicional, identificar comprende suponer que por lo menos algunos de los medidores indican una pluralidad de configuraciones. Como alternativa o de manera adicional, identificar comprende clasificar los medidores mediante las porciones químicas en los vértices de dichas configuraciones. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende reconstruir un mapa espacial de por lo menos una parte de dicha área quimicamente activa, a partir de por lo menos dos de dichos resultados de prueba, incluyendo dicha parte por lo menos cuatro áreas de unión química. De manera opcional, dicha parte incluye por lo menos seis áreas de unión química. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende reconstruir un mapa espacial de por lo menos una parte de dicha área químicamente activa, a partir de por lo menos dos configuraciones, incluyendo dicha parte por lo menos cuatro puntos de unión química. De manera opcional, dicha parte incluye por lo menos seis áreas de unión química. En una modalidad de ejemplo de la invención, reconstruir comprende: reconstruir mediante pruebas una pluralidad de mapas espaciales a partir de dichas configuraciones; establecer una puntuación para dichos mapas; y elegir un mapa espacial tomando como base su puntuación. Como alternativa o de manera adicional, reconstruir comprende: reconstruir en base a pruebas una pluralidad de mapas espaciales provenientes de dichas configuraciones; agrupar dichos mapas de acuerdo a subestructuras comunes; y seleccionar un mapa espacial tomando como base una propiedad relativa de un grupo al cual pertenece. De manera opcional, dicha propiedad relativa comprende el tamaño. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho mapa espacial incluye puntos de unión suficientes para asegurar la unión de un fármaco de molécula pequeña que tenga un perfil químico que coincida con los puntos de unión. De manera opcional, dicho mapa espacial incluye por lo menos 6 puntos de unión. De manera opcional, dicho mapa espacial incluye por lo menos 8 puntos de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho conjunto de medidores comprende un conjunto de medidores con por lo menos 10,000 medidores. De manera opcional, dicho conjunto de medidores comprende un conjunto de medidores con por lo menos 50,000 medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichos medidores comprenden porciones dispuestas en configuraciones espaciales y en la cual dichos medidores se seleccionan para que abarquen un espacio virtual de configuraciones químicas espaciales. En una modalidad de ejemplo de la invención, sustancialmente cada punto de espacio virtual abarcado por dichos medidores queda cubierto por lo menos con dos medidores. De manera opcional, sust ancialmente cada punto de espacio virtual que es abarcado por dichos medidores está cubierto por lo menos con tres medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos 0.5% de dichos medidores se unen con dicho blanco. De manera opcional, por lo menos el 1% de dichos medidores se une con dicho blanco. De manera opcional, por lo menos 3% de dichos medidores se une con dicho blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos el 50% de dichos medidores se definen mediante adición de porciones a un conjunto de poco menos de 100 andamios. De manera opcional, por lo menos el 50% de dichos medidores se define mediante adición de porciones a un conjunto de poco menos de 5 O andamios . En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos dicho conjunto de medidores utiliza menos de 15 porciones químicas diferentes para definir el comportamiento químico de dichos medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos dicho conjunto de medidores utiliza menos de 10 porciones químicas diferentes para definir el comportamiento químico de dichos medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicha prueba es una prueba funcional. Como alternativa o de manera adicional, dicha prueba es una prueba de unión. Como alternativa o de manera adicional, dicha prueba es una prueba celular. Como alternativa o de manera adicional, dicha prueba es una prueba de flujo pasante. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicha prueba funcional se efectúa en presencia de un sustrato natural de dicho blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho blanco comprende una proteína que incluye un área bioquímicamente activa adaptada para que se acople a un substrato. De manera opcional, dicha área químicamente activa comprende un área que incluye a dicha área bioquímicamente activa. Como alternativa o de manera adicional, dicha área químicamente activa comprende un área de control de dicha proteína. En una modalidad de ejemplo de la invención, analizar comprende analizar la unión exitosa de por lo menos 60 medidores . Como alternativa o de manera adicional, analizar comprende analizar la unión exitosa de por lo menos 10 medidores. Como alternativa o de manera adicional, analizar comprende analizar la unión exitosa de por lo menos 100 medidores . En una modalidad de ejemplo de la invención, identificar comprende identificar por lo menos 40 configuraciones diferentes. Como alternativa o de manera adicional, identificar comprende identificar por lo menos 10 configuraciones diferentes. Como alternativa o de manera adicional, identificar comprende identificar por lo menos 100 configuraciones diferentes . En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende: comparar dicho mapa con una base de datos de guías; y seleccionar una guía proveniente de dicha base de datos para uso posterior en respuesta a una semejanza o falta de semejanza entre dicha guía y dicho mapa . Como alternativa o de manera adicional, el método comprende: comparar dicho mapa con una base de datos de guias; y rechazar una guia proveniente de dicha base de datos para uso posterior en respuesta a una semejanza entre dicha guia y dicho mapa. Como alternativa o de manera adicional, el método comprende: construir una guia de modo tal que tenga una semejanza con dicho mapa. De manera opcional, construir comprende construir utilizando dichos medidores o andamios utilizados para definir dichos medidores . En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende: comparar dichas configuraciones con una base de datos de guias; y seleccionar una guia a partir de dicha base de datos para uso posterior en respuesta a un acoplamiento de dichas configuraciones con dicha guia . En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende construir una guia tomando como base dichas configuraciones. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende seleccionar por lo menos uno de dichos medidores como una guia para el descubrimiento de fármacos . En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende comparar la unión de medidores con geometrías de unión similares para obtener datos de conflictos esféricos; y analizar dichos datos de conflictos esféricos para proveer información geométrica acerca de dicho blanco . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para identificar la existencia de una pluralidad de configuraciones químico-espaciales en un blanco, que comprende : analizar el blanco con una pluralidad de medidores que tengan configuraciones químico-espaciales conocidas en los vértices de los mismos, para proveer una pluralidad de resultados de prueba; definir un arreglo de espacios, un espacio para cada conjunto de comportamientos químicos de los vértices de cada configuración; indicar dichos resultados de conformidad con dichos espacios, para generar grupos; e identificar la existencia de una configuración en dicho blanco a partir de dichos grupos. De manera opcional, indicar comprende distribuir una indicación en respuesta a una función de distribución; de manera opcional, dicha función de distribución es dependiente de una energía de unión calculada de un medidor a dicho blanco . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para reconstruir una forma espacial de una configuración de unión química de un blanco a partir de un conjunto de sub-formas, cada una de las cuales indica una parte de dicha configuración de unión, que comprende: seleccionar una base a partir de dichas sub-formas ; seleccionar por lo menos dos sub-formas que tengan la propiedad de coincidir una con la otra por lo menos a lo largo de un lado de las mismas y coincidir con dicha base a lo largo de otro lado de la misma; acumular dichas sub-formas para dicha base; y repetir dicha selección y dicha acumulación hasta que se utilicen todas de dichas sub-formas o hasta que no se puedan utilizar, con lo cual se provee la forma de una configuración de unión de dicho blanco. De manera opcional, el método comprende repetir en forma variable dicha selección, acumulación y repetición utilizando un orden diferente de selección de sub-formas. De manera opcional, el método comprende repetir dicha selección de una base y dicha repetición en forma variable para una pluralidad de selecciones de base diferentes. De manera opcional, el método comprende agrupar una pluralidad de dichas formas de conformidad con formas de sub-componente compartidas. De manera opcional, el método comprende seleccionar una forma de sub-componente como una forma resultante tomando como base dicha agrupación. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichas sub-formas comprenden triángulos. Como alternativa o de manera adicional, dichas sub-formas definen comportamiento químico en sus vértices y en la cual se dice que dos lados son iguales si el comportamiento químico en sus vértices es igual. En una modalidad de ejemplo de la invención, se dice que dos lados son iguales si su longitud es similar . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para seleccionar un andamio que se utilice para generar una parte de una colección para selección, que comprende : proveer una molécula de andamio potencial que incluya una pluralidad de posibles puntos de unión para las porciones; determinar una rigidez de la molécula; y rechazar dicha molécula de andamio potencial en respuesta a una falta de rigidez de dicho andamio. De manera opcional, dicha falta de rigidez es absoluta. Como alternativa, dicha falta de rigidez es relativa con respecto a otros andamios potenciales. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende seleccionar un andamio tomando como base un número de anillos del mismo. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende: determinar una pluralidad de moléculas medidoras que puedan ser generadas agregando porciones a dicha molécula de andamio potencial; determinar para una porción de la colección existente cuáles configuraciones químicas espaciales son agregadas por dichas moléculas; y seleccionar dicha molécula de andamio potencial si ésta agrega una o más configuraciones químicas espaciales significativas a dicha porción de la colección. De manera opcional, el método comprende seleccionar un andamio tomando como base un número de configuraciones agregadas 'por dicho andamio. Como alternativa o de manera adicional, dichas configuraciones espaciales significativas son configuraciones no provistas o traslapadas previamente. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para seleccionar una molécula medidora que será agregada a una colección para selección, que comprende: proveer un conjunto de moléculas químicas y por lo menos una parte de una colección para selección; seleccionar una molécula medidora potencial a partir de dicho conjunto de moléculas químicas; determinar una rigidez de dicha molécula medidora potencial; y rechazar dicha molécula medidora potencial en respuesta a una falta de rigidez de dicha molécula medidora. De manera opcional, dicha falta de rigidez es absoluta. De manera alternativa, dicha falta de rigidez es relativa con respecto a otros andamios potenciales . En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende: determinar un intervalo de extensión, en el espacio de la configuración química, de dicha parte de una colección para selección; determinar por lo menos una configuración química espacial de dicha molécula potencial; y seleccionar dicha molécula medidora potencial si ésta agrega por lo menos una configuración química espacial significativa a dicha colección para selección. Opcionalmente , proveer un conjunto de moléculas comprende generar dichas moléculas utilizando un solo andamio al cual se unen selectivamente las porciones. Como alternativa o de manera adicional, proveer un conjunto de moléculas comprende proveer una colección de compuestos químicos. En una modalidad de ejemplo de la invención, se selecciona dicho medidor si éste agrega por lo menos una configuración química espacial no suministrada previamente o que traslape una configuración suministrada . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para crear por lo menos una porción de una colección para selección, que comprende: seleccionar una molécula de andamio al cual se pueden agregar las porciones; determinar una pluralidad de medidores potenciales que pueden ser creados uniendo porciones a dicho andamio; y seleccionar un subconjunto de dichos medidores que no se traslapen sustancialmente en las configuraciones químicas. De manera opcional, el método comprende rechazar los medidores potenciales que agreguen más de 6 configuraciones químicas espaciales. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para reducir una colección para selección, que comprende: determinar, para cada una de las moléculas en por lo menos una parte de dicha colección, sustancialment e todas las configuraciones químicas espaciales de un cierto orden de puntos de unión provistos por la molécula; y eliminar una pluralidad de moléculas que agreguen configuraciones químicas espaciales redundantes. Opcionalmente , dicho orden es tres. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para reducir una colección para selección, que comprende: calcular, para cada molécula en por lo menos parte de dicha colección, una probabilidad de unión de dichas moléculas tomando como base las consideraciones energéticas; y eliminar por lo menos algunas moléculas cuya probabilidad de unión esté por debajo de un valor umbral. De manera opcional, dicha probabilidad de unión se calcula utilizando una fórmula que sea inversamente dependiente de la flexibilidad de la moléculas. Como alternativa o de manera adicional, dicha probabilidad de unión se calcula por lo menos tomando como base la solubilidad de la molécula. También se provee, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para diseñar una colección para selección para una tarea proyectada de molécula blanco, que comprende: determinar un intervalo deseado de distancias entre los puntos de unión que serán identificados directamente por dicha colección; determinar un traslape deseado entre las medidas provistas por las moléculas medidoras de dicha colección; determinar un conjunto de tipos de unión deseados entre los que se hará el discernimiento; y generar una pluralidad de medidores, definiendo cada uno de los medidores una pluralidad de tipos y distancias de unión entre éstos, de modo tal que dichos medidores cubran un espacio de configuración química espacial que incluya dichas distancias y dichos tipos de unión con dicho traslape deseado. De manera opcional, generar una pluralidad de porciones comprende generar uniendo porciones a los andamios. Como alternativa o de manera adicional, dichos medidores cubren un espacio de configuración química espacial de tripletes de puntos de unión. Como alternativa o de manera adicional, dicha tarea proyectada de molécula blanco comprende proteínas. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho traslape es por lo menos dos. De manera alternativa dicho traslape es por lo menos cuatro. De manera alternativa, dicho traslape es por lo menos seis. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichos medidores son sustancialmente rígidos. Como alternativa o de manera adicional, dicha cobertura toma en consideración una flexibilidad inherente de la unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, generar comprende generar configuraciones sustancialmente iguales utilizando medidores diferentes, con lo cual se provee por lo menos parte de dicho traslape. De manera opcional, generar comprende proveer un factor de repetición de por lo menos dos. En una modalidad de ejemplo de la invención, generar comprende generar configuraciones sustancialmente diferentes utilizando medidores diferentes, cuyas configuraciones diferentes se traslapan debido a un grado de flexibilidad de los mismos, con lo cual se provee por lo menos parte de dicho traslape. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende generar un conjunto de guias de fármaco para dicho blanco tomando como base dicha información. De manera opcional, el método comprende remover de dicho conjunto las guias de fármaco conocido para dicho blanco. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un conjunto de guías que se produce utilizando uno de los métodos antes descritos. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, una guía de fármaco que comprende: una pluralidad de secciones de molécula de andamios sustancialmente rígidos; por lo menos un enlace que conecta entre sí a dichas secciones de molécula de andamio; y una pluralidad de porciones unidas a dichos andamios . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, una colección para selección que comprende: por lo menos 10,000 moléculas que se generan uniendo porciones a un conjunto de poco menos de 50 moléculas de andamio. De manera opcional, se utilizan poco menos de 20 moléculas de andamio para generar dichas por lo menos 10,000 moléculas. Como alternativa o de manera adicional, dichos andamios incluyen por lo menos una de las siguientes moléculas de andamio: tiofeno; lH-pirrol; furano benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-ti eno [ 2 , 3-b] pirrol ; 1,6-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] pirrol ; lH-indol; tieno [2 , 3-d] -pirimidina ; 6,7-dihid o-pirazolo[l,5-a] pirimidin ; quinolina; isoquinolina ; quinoxalina; 3,4-dihidro-benzo[e] [1, 4] diazepin-5-ona; 3, 8-dihidro-4H-pirrolo [2, 3-e] - [1, 4] diazepin-5-ona; 3, 4-dihidro-tieno [2, 3-e] [1,4]-diazepin-5-ona; 3 , 6-dihidro-4H-pirrolo [ 3 , 2-e ] [ 1 , ] -diazepin-5-ona; 5H , 1 lH-dibenzo [b , f] [ 1 , 5 ] dia zocin- 6, 12-diona; 1, 4-dihidro-10H-l , 4,10-1,4,10-triaza-benzo [a] ciclopenta [e] ciclo-octen-5, 11-diona; 4H, 10H-l-tia-4,10-diaza-benzo[a] ciclopenta [e]ciclo-octen-5,ll-diona; dipirrolo [1, 2-c; 2' , 1' -e] imidazol-5-ona; 1,4,7,9-tetrahidro-1, 4, 6, 9-tetra-azadiciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10-diona; 4, 7 , 9-trihidro-l-tia-4, 6, 9-triaza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10-diona; 2, 4, 9 , tri-hidro-l-lambda*4*, 6-ditia-4, 9-diaza-diciclopenta [a, e] -ciclo-octen-5 , 10-diona ; 6 , 9-dihidro- 5H-1 -tia- 5, 8, 9, triaza-ciclopentafa] azulen-4-ona; 3 , 10,dihidro-4H- [1, 4] diazepino [5, 6-b] indol-5-ona; 3, 6-dihidro-4H-[1,4] diazepino [6, 5-b] indol-5-ona; 7, 8-dihidro-lH-l , 7,10-triaza-ciclohepta [e] inden-6-ona; 8 , 9-dihidro-3H-3 , 6,9-triaza-ciclohepta [ e] inden-10-ona ; 7 , 8 -dihidro-lH-l,5,8-triaza-ciclohepta[f]inden-9-ona; 8,9-dihidro-5, 6, 9, 11-tetra-aza-ciclohept [b]naftalen-10-ona; 3, -dihidro-[l,4]diazepino[5,6-b]quinolin-5-ona; 8,9-dihidro-4,8,ll-triaza-ciclohepta[a]naftalen-7-ona; 11H-10 , 11-Diaza-benzo [b] flúor ; a-hidroxiácidos ; a-aminoácidos ; elementos de cohorte; biciclo [ 2.2.2 ] -octano; 2-metilen-2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , 4 ] dioxina ; 6,7-dihidro-2H-pirazino[l,2-a] piramidina ; 9H-fluoreno; 1.4-diaza-biciclo[2.2.2]octano; l-Aza-biciclo[2.2.2]-octano; pirido [ 2 , 3-d] pirimidina ; 5-metilen-l , 5-dihidro-pirrol-2-ona; benzo [4, 5] imidazo [ 1 , 2 -a ] -pirimidin ; l,4-dihidro-benzo[4,5] imidazo [ 1 , 2 -a] -pirimidina; 4 , 10-dihidro-l, 4a, 10-triaza-fenantren-9-ona; 1.5-dihidro-imidazo [ 1 , 2-a ] pirimidin- 2-ona ; 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo [1, 2-a] irimidina; tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-d] pi imidin-5-ona 1 , 9-ditia-4a, 10-diaza-ciclopenta [b] fluoren-4-ona 5, 6-dihidro-l-tia-5, 7,8, 9a-tetra-azaciclopenta [e] azulen-4-ona ; 6, 10-dihidro-5H-l-tia-5, 7, 10a-triaza-benzo[e] azulen-4-ona; 4,5-dihidro-3-tia- , 5a, 10-triazaciclopent [a] flúor; 8H-1-tia-ciclopenta [a] indeno; 3-tia-4,5a,10~triaza-ciclo-penta [a] flúor; 6,7,9,ll-tetrahidro-10-tia-6,9~diaza-indeno [1, 2-a] azulen-5, 8-diona; 2,3,6,7,12a-hexahidropirazino [1' ,2' : 1, 6]pirido [3, -b] indo1-1,4-diona; 5 , 10-dihidro-4H-2 , 3a, 10-triaza-ciclopenta [a] -flúor; 5H-pirido [4, 3-b] indol; HH-indoli zino [ 1 , 2-b] -quinolin-9-ona ; 1, 2 -dihidro-2 , a, 9, -triaza-antracen-3,10-diona; 6H-isoindolo [ 2 , 1-a] indol ; 1,5-dihidro-benzo [b] [ 1 , 4 ] dia zepin-2-ona ; 5 , 10-dihidro-dibenzo [b, e] -[1, 4] diazepin-ll-ona; 5 , 11-dihidro-benzo [e] irido-[3,2-b] [1, 4] diazepin-6-ona; , 9-dihidro-3-tia- , 9-diaza-benzo [f ] azulen-10-ona; benzo [ g] quinoxalina ; pirazino-[2 , 3-b] quinoxalina; pirido [2, 1-b] quinazolin-ll-ona; l-tia-4a,9-diaza-ciclopenta[b]naftalen-4-ona; 2-metilen-4H-benzo[l, 4] tiazin-3-ona. En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente un sólo anillo. Como alternativa o de manera adicional, por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente dos anillos. Como alternativa o de manera adicional por lo menos 4 de dichos andamies tienen exactamente tres anillos. Como alternativa o de manera adicional, por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente cuatro anillos. Como alternativa o de manera adicional, dicha colección incluye por lo menos 50,000 moléculas generadas de esta manera. Como alternativa o de manera adicional, dicha colección incluye por lo menos 100,000 de estas moléculas generadas en esta forma. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichos andamios incluyen por lo menos tres de dichas siguientes moléculas de andamio. Como alternativa o de manera adicional, dichos andamios incluyen por lo menos diez de dichas siguientes moléculas de andamio. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichas moléculas generadas son sustancialmente rígidas. Como alternativa o de manera adicional, dichas moléculas abarcan un espacio de configuración de patrones geométricos espaciales de tipos de punto de unión, que incluyen por lo menos el 25% de los patrones que existen en los blancos tipo proteína. De manera opcional, dichas moléculas abarcan por lo menos 50% de los patrones. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichas moléculas abarcan un espacio que define por lo menos cuatro tipos de química de punto de unión distintas . En una modalidad de ejemplo de la invención, dichas moléculas abarcan un espacio que define por lo menos cinco tipos de química de punto de unión dis intas . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, una colección para selección, que comprende: por lo menos 100 moléculas medidoras que se generan uniendo porciones a por lo menos uno de los siguientes andamios: tiofeno; lH-pirrol; furano; benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-tieno [ 2 , 3-b] irrol ; 1 , 6-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] pirrol ; IH-indol; t ieno [ 2 , 3 -d] pirimidina ; 6,7-dihidro-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina ; quinolina; isoquinolina ; quinoxalina; 3 , 4 -dihidro-ben z o [ e ] [ 1 , ] dia zepin-5-ona ; 3, 8-dihidro~4H-pirrolo [2, 3-e] [ 1 f 4 ] diazepin-5-ona ; 3,4-dihidro-tieno [ 2 , 3-e] [ 1 , 4 ] diazepin-5-ona ; 3 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2-e] [1, 4] diazepin-5-ona; 5H, HH-dibenzo- [b,f] [1, 5] diazocin-6, 12-diona; 1 , 4-dihidro-10H- 1, 4, 10-1, 4, 10-triaza-benzo [a] ciclopenta [ e] ciclo-octen-5,11-diona; 4H,10H-l-tia~4,10-diaza-be zo[a] ciclopenta- [e] ciclo-octen-5, 11-diona ; Dipirrolo [1, 2-c;2' , 1' -e] -imidazol-5-ona ; 1 , 4 , 7 , 9-tetrahidro-1 , 4 , 6 , 9-tetra-aza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10 -diona ; 4,7,9-trihidro-l-tia-4, 6, 9-triaza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10-diona; 2,4,9, trihidro-l-lambda* 4*, 6-ditia-4 , 9-diaza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10 -diona; 6, 9-dihidro-5H-l-tia-5 , 8,9, triaza-ciclopen a [a]azulen-4-ona; 3, 10,dihidro-4H- [1, 4] diazepino [5, 6-b] indol-5-ona; 3, 6-dihidro-4H- [1,4] diazepino [ 6, 5-b]indol-5~ona; 7.8-dihidro-lH-l , , 10-triaza-ciclohepta [e] inden-6-ona; 8.9-dihidro-3H-3 , 6 , 9-triaza-ciclohepta [e] inden-10-ona; 7,8-dihidro-lH-l,5,8-triaza-ciclohepta[f] inden- 9-ona ; 8, 9-dihidro-5, 6, 9, 11-tetra-aza-ciclohept [ .b]naftalen-10-ona; 3, 4-dihidro- [1, ] diazepino [5, 6-b] quinolin-5-ona; 8, 9-dihidro-4, 8, 11-triaza-ciclohepta [a]naftalen-7-ona; 11H-10 , 11-diaza-benzo [b] flúor ; a-hidroxiácidos ; a-aminoácidos; elementos de cohorte; bicyclo [ 2.2.2 ] -octano; 2-metilen-2 , 3-dihidrobenzo [ 1 , ] dioxina ; 6,7-dihidro-2H-pirazino [1, 2-a] piramidina; 9H-Fluoreno; l,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano; l-Aza-biciclo[2.2.2]-octano; pirido [2 , 3-d] pirimidina; 5-metilen-l , 5-dihidro-pirrol-2 -ona ; Benzo [ 4 , 5 ] imida zo [ 1 , 2-a] pirimidina ; 1, 4-dihidro-benzo [4, 5] imidazo [ 1 , 2-a] pirimidina ; 4,10-dihidro-1, 4a, 10-triaza-fenantren-9-ona; 1, 5-dihidro-imidazo [1, 2-a] irimidin-2-ona; 1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidina; tiazolo[3,2-a]tieno[2,3-d]-pirimidin-5-ona ; 1, 9-ditia-4a, 10-diaza-ciclopent [b] -fluoren-4-ona; 5, 6-dihidro-l-tia- 5 , 7 , 8, 9a-tetra-aza-ciclopenta [e]azulen-4-ona; 6,10-dihidro-5H~l-tia-5, 7, 10a-triaza-benzo [e]azulen-4-ona; 4,5-dihidro-3-tia-4 , 5a, 10-triaza-ciclopenta [a] flúor; 8H-l-tia-ciclo-penta [a] indeno; 3-tia-4 , 5a, 10-triaza-ciclopenta [a] -flúor; 6, 7, 9 , 11- etrahidr?-10-tia- 6 , 9-diaza-indeno-[1, 2-a] azulen-5, 8-diona; 2,3,6,7, 12a-hexahidropirazino~ [1' , 2' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 4-diona; 5, 10-dihidro-4H-2, 3a, 10-triaza-ciclopenta [a] flúor; 5H-pirido [4, 3-b]indol; 1 IH-indolizino [ 1 , 2-b] quinolin-9-ona ; 1,2-dihidro-2,4a,9,-triaza-antracen-3,10-diona; 6H-isoindolo [ 2 , 1-a] indol ; 1 , 5-dihidro-benzo [b] [1,4]-diazepin-2-ona ; 5, 10-dihidro-dibenzo [b, e] [1,4]-diazepin-ll-ona; 5 , 11-dihidro-benzo [e] irido [3, 2-b] -[1, 4] diazepin-6-ona; 4 , 9-dihidro-3-tia-4 , -diaza-benzo- [ f] a zulen- 10 -ona ; Benzo [g] quinoxalina ; pirazino [2,3-b] quinoxalina ; pirido [ 2 , 1 -b] quina zolin- 11-ona ; 1-tia-4a, 9-diaza-ciclopenta [b] naftalen-4-ona ; 2-metilen-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ona. De manera opcional, dichas moléculas se generan utilizando por lo menos uno de los siguientes andamios: tiofeno; IH-pirrol; furano; benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-tieno [ 2 , 3-b]pirrol; 1 , 6-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] pirrol ; lH-indol; tieno [2 , 3-d] irimidina; 6 , 7 -dihidro-pirazolo [ 1 , 5-a ] irimidina ; quinolina; isoquinolina; quinoxalina; 3 , 4-dihidro-benzo [e] [ 1 , 4 ] diazepin-5-ona ; 3,8-dxhidro-4H-pirrolo [2 , 3-e] [ 1 , 4 ] dia z epin-5 -ona ; 3,4-dihidro-tieno[2,3-e] [1 , 4 ] diazepin-5-ona; 3 , 6-dihidro-4H-pirrolo-[3, 2-e] [1, 4] diazepin-5-ona; 5H, HH-Dibenzo [b, f ] [1, 5] -diazocin-6, 12-diona; 1, -Dihidro- 1 OH- 1 , 4,10-1,4,10-triaza-benzo [a] cxclopenta [e] cxclo-octen-5 , 11-diona; 4H, 10H-l-tia-4 , 10-diaza-benzo [a] cxclopenta [e] ciclo-octen-5, 11-diona; Dipirrolo [ 1 , 2-c ; 2 ' ,1' -e] imidazol-5-ona. En una modalidad de ejemplo de la invención, dichas por lo menos 100 moléculas comprenden por lo menos 300 moléculas. Como alternativa o de manera adicional, dicha por lo menos 100 moléculas de dicha colección se generan utilizando a uno solo de dichos andamios . También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, una colección para selección que comprende un conjunto de por lo menos 10,000 moléculas sustancialmente rígidas. De manera opcional, dicho conjunto comprende por lo menos 50,000 moléculas sustancialmente rígidas. Como alternativa o de manera adicional, dicho conjunto comprende por lo menos 100,000 moléculas sustancialmente rígidas . 5ß En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho conjunto se selecciona para que tenga un índice de unión esperada de por lo menos 0.1% de la colección para blancos tipo proteína en general. De manera opcional, dicho índice de unión esperada es de por lo menos 0.5%. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho conjunto se diseña para proveer moléculas con una uniformidad de probabilidad de acierto para un blanco generalizado que esté dentro de una relación de 1:100 para el conjunto completo. De manera opcional, dicha relación está dentro de 1:10. En una modalidad de ejemplo de la invención, dicho conjunto abarca un espacio de configuraciones químicas espaciales, en el que cada una de las configuraciones define una cierta pluralidad de puntos de unión que tienen distancias entre éstos, cubriendo el conjunto sustancialmente todas las configuraciones posibles en el espacio en un intervalo dado de distancias. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, una colección para selección, que comprende: una pluralidad de por lo menos 5,000 moléculas medidoras, cada una de dichas moléculas define por lo menos una configuración espacial de puntos tipo unión, en la que sustancialmente cada punto en un espacio de dichas configuraciones está cubierto por lo menos por dos moléculas medidoras diferentes. De manera opcional, cada punto queda cubierto por lo menos por dos configuraciones espaciales sustancialmente idénticas. Como alternativa o de manera adicional, cada punto queda cubierto por lo menos por dos configuraciones espaciales sustancialmente diferentes. Como alternativa o de manera adicional, dicho espacio es un espacio de triángulos definido por el tipo de unión en los vértices y las distancias entre vértices. De manera opcional, dicho espacio incluye distancias de entre 4 Á y 8 Á (angstrom = 10~10 metros) . Como alternativa o de manera adicional, dicho espacio incluye distancias de entre 2 Á y 10 Á. Como alternativa o de manera adicional, dicho espacio incluye por lo menos 5 tipos diferentes de unión. De manera opcional, dicho espacio incluye por lo menos 7 tipos diferentes de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención dicho espacio incluye tipos de unión omni-direccionales . Como alternativa o de manera adicional, dicho espacio incluye tipos de unión direccionales .

En una modalidad de ejemplo de la Invención, dicho sustancxalmente cada punto en dicho espacio está cubierto por lo menos por tres medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, sustancialmente todos los medidores incluyen una pluralidad de configuraciones de dicho espacio. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para obtener información acerca de un comportamiento de unión de una molécula blanco, que comprende: proveer un conjunto de medidores químicos sustancialmente rígidos, de los que se espera que un número significativo de medidores se una con dicho blanco ; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores; y analizar físicamente una estructura de dicho blanco unido a un medidor. De manera opcional, analizar físicamente comprende analizar utilizando RMN . Como alternativa o de manera adicional, analizar físicamente comprende efectuar el análisis utilizando cristalografía de rayos X. Como alternativa o de manera adicional, analizar físicamente comprende analizar utilizando la unión con un conjunto de medidores. Como alternativa o de manera adicional, el método comprende virtualmente sobreponer una pluralidad de estructuras obtenidas mediante dicho análisis físico. También se provee de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención, un método para construir una guía, que comprende: proveer un conjunto de medidores químicos sustancialmente rígidos; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores; analizar una unión de dichos medidores con dicho blanco para obtener una pluralidad de resultados de prueba; y construir una guía tomando como base dichos resultados de prueba. De manera opcional, construir una guía comprende enlazar juntos una pluralidad de medidores que, en la evaluación, presenten unión. Como alternativa o de manera adicional, construir una guía comprende modificar una molécula existente para que tenga porciones que correspondan a los sitios de unión encontrados mediante dicha evaluación.

BREVE DESCRIPCION DE LA FIGURAS Las modalidades no limitativas de la invención serán descritas con referencia a la siguiente descripción de modalidades de ejemplo, en conjunto con las figuras. Las figuras por lo general no se muestran a escala y cualesquiera mediciones únicamente pretenden ser ejemplos y no necesariamente limitantes. En las figuras, las estructuras, elementos o partes idénticas que aparecen en más de una figura de preferencia se marcan con un número igual o similar en todas las figuras en las que éstos aparecen, en las cuales: La figura 1 es un diagrama en esquema de una proteína blanco que incluye una pluralidad de puntos de unión. La figura 2 es un diagrama de flujo de un método para descubrimiento de fármacos, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. La figura 3 es un diagrama de flujo de un método para medición del blanco, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. La figura 4A es una ilustración en esquema de un medidor de ejemplo, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención.

La figura 4B muestra al medidor de la figura 4A, interactuando con la proteina blanco de la figura 1. La figura 5 es un diagrama de flujo de un método para determinar cuales triángulos se unen al blanco, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. La figura 6A es un diagrama de flujo de un método para determinar una configuración espacial de sitios de unión a partir de los resultados del método de la figura 5, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención; y La figura 6B es un diagrama de flujo de un método alternativo para determinar una configuración espacial de sitios de unión a partir de los resultados del método de la figura 5, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE EJEMPLO 1. Generalidades 2. Ejemplos de procedimientos para descubrimiento de fármacos 3. Detalles del procesamiento 3.1 Medición del objetivo 4. Pruebas de ejemplo 4.1 Prueba funcional 4.2 Prueba de unión 5. Medidores, generalidades 5.1 Medidor de ejemplo 5.2 Numero de porciones en una medida 5.3 Número de porciones en un medidor 5.4 Tipos de porción 5.5 Traslape de medidas en un conjunto 6. Reconstrucción 6.1 Extracción del triángulo 6.2 Reconstrucción de la configuración del arreglo 6.3 Variaciones de reconstrucción 6.4 Método alternativo de reconstrucción 7. Análisis 7.1 Generalidades 7.2 Confirmación de la reconstrucción 7.3 Fuerza de enlace 7.4 Interacciones entre enlaces 7.5 Análisis geométrico 7.6 Determinación de conflictos esféricos 7.7 Identificación de áreas de control 7.8 Otros análisis de mapa 8. Uso en los procedimientos de descubrimiento de fármacos 8.1 Generalidades 8.2 Generación del fármaco 8.3 Generación de guias 8.4 Descripción de la guía 8.5 Búsqueda de la guia 8.6 Rechazo de la guía 8.7 Mapeo dirigido 8.8 Evaluación de la idoneidad del blanco 8.9 División del blanco 8.10 Análisis y mejoramiento del fármaco y la guía 8.11 Selección del fármaco 8.12 Mejoramiento del fármaco 8.13 Análisis de falla del fármaco y re-diseño 8.14 Análisis adicional relacionado al descubrimiento de fármacos 8.15 Procedimiento de descubrimiento más eficiente 8.16 Generación de utilidad 9. Ejemplos de aplicaciones del descubrimiento 9.1 Generalidades 9.2 Diseño de fármaco basado en la evaluación 9.3 Diseño de fármaco basado en evaluación alternativa 9.4. Diseño de fármaco basado en estructura 9.5 Ensamblado modular de los ligandos 10. Ejemplos .de usos de tipo no descubrimiento 11. Uso de información previa 12. Medición iterativa 13. Medidores, propiedades físicas 13.1 Generalidades 13.2 Andamio 13.3 Geometría volumétrica de los medidores 13.4 Flexibilidad 13.5 Longitudes de medidor 13.6 Estabilidad al ambiente 13.7 Singularidad de los medidores y traslape de lados y triángulos 13.8 Masa y tamaño del medidor 14. Diseño particular y general del conjunto de medidores 14.1 Ejemplo de tamaño de colección generadora 14.2 Selección del subconjunto de medidores 14.3 Diseño de la colección de medidores 14.4 Método para construcción de la colección 14.5 Método de selección del andamio 14.6 Método de selección del medidor 14.7 Síntesis del medidor 14.8 Diseño de colección mixta 14.9 Aseguramiento de la conflabilidad de la colección 14.10 Interacción humana durante el diseño de la colección 15. Experimentos y ejemplos 15.1 Experimento 1 15.2 Experimento 2 16. Libro de síntesis 16.1 Andamio con anillo de 6 eslabones: Bencenos, Pirimidinas 16.2 Andamio 6,6,5,6, cíclico: Indolo [2, 3-b] -quinolina 16.3 Andamios 6,5,5,6 tetracíclicos : isoindolo-indoles e isoindoloindolonas 16.4 Andamio de un solo átomo 16.5 Andamio 6,7 bicíclico: Benzodiazepinas 16.6 Andamio 6,6,6 tricíclico: Pirazino-quinazolinona 16.7 Andamio con anillo de 5 eslabones: Pirrol 16.8 Tiofenos y andamios relacionados 16.8.1 Andamios 5,5 bicíclicos 16.8.2 Andamios 5, 6-bicíclicos 16.8.3 Andamios 5,8,5 5,8,6 tricíclicos y 5,5,8,6 5,5,8,5 tetracíclicos 16.8.4 Andamio 5,7 bicíclico 16.8.5 Andamios 5,6,5,6 tetracíclicos y 5,6,5 triciclicos 16.8.6 Andamio 5-6-5-6 tetracíclico 16.8.7 Andamios 5-6-5 triciclicos 1. Generalidades La alta especificidad de muchas moléculas biológicas, tales como las enzimas, es creada por la existencia, en dicha molécula, de un arreglo espacial particular de sitios de unión. Se cree que para que una molécula de substrato tenga éxito para interactuar en forma útil con la enzima, ésta debe coincidir con (por lo menos parte de) el arreglo espacial particular. En la industria farmacéutica, se puede utilizar esta especificidad para descubrir moléculas pequeñas que imiten la forma y afinidades químicas de la molécula de substrato. En un método típico de descubrimiento de fármacos, dicha molécula pequeña se descubre analizando millones de moléculas pequeñas y, una vez que se encuentra una molécula que parezca tener cierta afinidad, se afina químicamente esa "guía" hasta que se encuentre una mejor unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, se mapea el arreglo espacial particular y este mapa se utiliza para ayudar en el procedimiento de descubrimiento de fármacos y, finalmente, para encontrar fármacos de molécula pequeña novedosos y útiles. Se debe indicar que, en general, la geometría espacial de los sitios de unión es tridimensional. En la siguiente descripción, la molécula se denomina un blanco y el arreglo espacial se denomina un área objetivo o un farmacóforo. Sin embargo, como será evidente, un método de mapeo de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención y/o sus derivados tiene usos más allá del descubrimiento de fármacos, por ejemplo, en el desarrollo de herbicidas y anticuerpos dirigidos. Por lo tanto, los términos utilizados se emplean por conveniencia y no para limitar la cobertura deseada, excepto en casos en los que se indique de otra manera. La figura 1 es un diagrama en esquema de una proteina blanco 100 que incluye una pluralidad de sitios de unión 102 (y 108) . Como se muestra, los sitios de unión 102 están dispuestos en un área objetivo 104, la cual está diseñada para aceptar al substrato de la proteina. En algunas proteínas, un área objetivo de interés es un área de control 106 de la proteína (con sitios de unión 108), la cual, cuando está unida, cambia el comportamiento de la proteína (por ejemplo, cambia la configuración del área de recepción de substrato de la proteína) . Posiblemente, una pluralidad de sitios de unión no funcionales 110 se encuentran en el exterior de la proteína . Aunque la siguiente descripción se enfoca en el descubrimiento de moléculas pequeñas para afectar las proteínas enzimáticas, el blanco 100 puede ser una biomolécula cuyo comportamiento biológico se pueda afectar en forma deseada mediante la unión de una molécula a ésta. Por ejemplo, el blanco 100 puede ser uno o más de ADN, ARN , proteínas de señalización tales como hormonas, hormonas estructurales, factores de crecimiento, otras proteínas, anticuerpos, receptores celulares, canales iónicos, citocinas, complejos, membranas, toxinas (biológicas y sintéticas) , fármacos de molécula pequeña y grande y carbohidratos. También se contempla la aplicación no biológica, por ejemplo para evaluar las enzimas utilizadas para el lavado y usos industriales. Además, no es necesario que la molécula que se investiga sea una molécula pequeña, para algunas aplicaciones, por ejemplo, podría ser un péptido, proteína, anticuerpo o complejo de metal. De conformidad con algunas modalidades de ejemplo de la invención, se provee el mapeo del área objetivo 104 (o 106) efectuando mediciones múltiples de geometría y/o afinidad química del área objetivo y después correlacionando las mediciones para proveer un modelo tridimensional del área objetivo 104. En una modalidad de ejemplo de la invención, las mediciones se efectúan utilizando un conjunto de moléculas de medición selectivas. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores son selectivos para ciertas geometrías unidas y/o ciertas afinidades químicas, con un intervalo pequeño opcional de flexibilidad. En un conjunto de medidores se provee opcionalmente un intervalo grande de geometrías, tamaños y/o afinidades, utilizando un número más grande de medidores específicos. En una modalidad de ejemplo de la invención, cada molécula medidora efectúa mediciones múltiples en forma simultánea y existe un traslape entre las mediciones hechas por moléculas medidoras diferentes. Se provee opcionalmente un paso de procesamiento en el cual se relacionan entre sí las mediciones mixtas provenientes de los medidores para producir una indicación de mediciones individuales que se utiliza después para reconstruir un mapa tridimensional. La información secundaria adicional se utiliza opcionalmente para el procesamiento y/o para analizar y/o utilizar los resultados del procesamiento. Más adelante se describen varios ejemplos de dicha información s ecundaria . 2. Ejemplos de procedimientos para descubrimiento de fármacos La figura 2 es un diagrama de flujo de un método para el descubrimiento de fármaco 200, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. En el paso 202, se provee un blanco 100 para el cual se desarrollará un fármaco. De manera opcional, en el paso 204, se selecciona un sub-conjunto de medidores para la medición del blanco 100. De manera alternativa, se utiliza un sólo conjunto de medidores para todos los blancos. En el paso 206, se utilizan los medidores para medir la configuración espacial de los sitios de interacción 102 y/o 108. En el paso 208, se reconstruye un modelo de por lo menos una parte de las áreas activas y/o de control del blanco 100 a partir de la mediciones. En los pasos 210 y 212 se determinan una o más moléculas que coincidan con la mediciones. En el paso 214, las moléculas que coinciden se procesan adicionalmente para proveer fármacos.

Los detalles adicionales de este método se describen más adelante. También se describen más adelante métodos alternativos. 3. Detalles del procesamiento 3.1 Medición del objetivo La figura 3 es un diagrama de flujo de un método de medición del blanco 300, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. En el paso 302, se combinan en un contenedor una cantidad del blanco 100 y uno o más medidores, y posiblemente se dejan incubar (304) de modo tal que los medidores se puedan unir a los sitios de interacción en el blanco 100. En algunas modalidades de la invención, el blanco se incuba también con un substrato u otra molécula. Dicha incubación se puede proveer por diversas razones, por ejemplo, para forzar un cambio de conformación en el blanco para ayudar en la disolución, para mantener el blanco vivo y/o como parte de una prueba funcional. El blanco puede estar en un estado relativamente puro, por ejemplo un segmento de ADN purificado obtenido mediante replicación. De manera alternativa, el blanco se puede proveer en un ambiente más natural, por ejemplo en una célula viva o con moléculas asociadas (por ejemplo, aquellas cuyos efectos interactivos pudieran ser desconocidos) . De manera opcional, se incuba una pluralidad de medidores para traslape (es decir, el traslape en éstos puede medir geometrías espaciales iguales o similares) en una misma prueba. En el paso 306, se determina opcionalmente el grado de unión del medidor al blanco 100. El método utilizado puede depender del tipo de prueba utilizada, de las cuales se proveen varios ejemplos más adelante. Como alternativa o de manera adicional, en el paso 308 se determina un efecto de la función del blanco 100, más adelante se proveen varios ej emplos . Se debe indicar que las pruebas apropiadas para detectar la unión de una molécula de prueba a una molécula blanco son bien conocidas para el descubrimiento de fármacos y muchas son apropiadas para la presente invención, posiblemente sin modificación . El procedimiento de análisis se puede repetir después con un medidor diferente y/o condiciones diferentes (310), tales como solvente, temperatura y pH . Se puede utilizar la variación de las condiciones para determinar, por ejemplo, la fuerza de la unión y/o para compensar respecto a medidores no disponibles, por ejemplo forzando cambios conformacionales en el blanco 100. La repetición puede depender de los resultados de unión preliminares para uno o más medidores y/o puede depender en la mediciones preliminares o en las fallas en la medición. En una modalidad de ejemplo de la invención, las pruebas se efectúan a una concentración de 1-100 micro Molar del medidor. Sin embargo, se pueden utilizar otras concentraciones. La concentración puede depender, por ejemplo, de la solubilidad del medidor y/o de diversos efectos tóxicos u otros efectos asociados con el medidor. En muchos casos, las concentraciones utilizadas dependerán de la sensibilidad de la prueba. La pureza del objetivo puede o puede no ser importante, por ejemplo, dependiendo de la afinidad del medidor hacia las impurezas y/o de la sensibilidad de la prueba respecto a las impurezas. 4. Pruebas de ejemplo 4.1 Prueba funcional En la técnica se conocen muchos tipos de métodos de prueba funcional. En general, se provee al blanco tratado su substrato normal (para proteina) y se utiliza una medición de actividad enzimática para determinar el efecto funcional del medidor, con relación a una linea basal o a una porción de control del material. Los dispositivos de análisis en paralelo automatizados, tales como los fabricados por Tecan (Suiza) , Zymark (EUA) o Cybio (DE) pueden efectuar pruebas funcionales múltiples en paralelo, por ejemplo, para medidores diferentes y/o para resultados estadísticos adecuados sobre una sola combinación medidor-blanco. Las pruebas funcionales pueden estar en diversos niveles, por ejemplo, en un nivel molecular, celular o de organismo. En general, se puede utilizar cualquier prueba funcional conocida para evaluar la funcionalidad de un medidor. En una modalidad de ejemplo de la invención, el medidor actúa como un ligando del blanco y compite o de alguna otra manera afecta la f ncionalidad del blanco. Estos efectos pueden ser de diversos tipos, por ejemplo, el medidor se puede unir en el sitio en el que se supone que se une el substrato normal, el medidor se puede unir cerca del punto en el cual se une el substrato, pero aún sigue bloqueando al substrato para que no se una, el medidor se puede unir en una forma que no bloquee al substrato pero que podría, sí el medidor fuera más grande (apropiado para una prueba de unión) y/o el medidor puede ser de comportamiento agonista más que antagonista, incrementando la afinidad del blanco hacia el substrato. Se pueden analizar blancos de ADN, utilizando, por ejemplo, métodos de replicación (por ejemplo, para observar si se inhibe o incrementa la replicación) . De manera alternativa, los blancos de ADN se evalúan determinando su interacción con chips de ADN después de la unión de prueba. Dichos chips de ADN típicamente incluyen un substrato sobre el cual se monta una pluralidad de segmentos cortos de ADN en un patrón conocido, en el que los segmentos se seleccionan para que se unan (por ejemplo que sean específicos y complementarios) a porciones de una secuencia de ADN investigada y/o se acoplen a secciones de un segmento de ADN no lineal. Se espera que el tipo y/o frecuencias relativas de uniones a los diversos segmentos de ADN cortos en un chip de ADN dependan del grado y/o sitio de unión de un medidor a una molécula de ADN. Por ejemplo, un medidor puede bloquear una cierta parte de una molécula de ADN y evitar que se acople con un segmento de chip de ADN. En otro ejemplo, un medidor puede forzar un cambio de conformación en una molécula de ADN, cuyo cambio interferirá con la unión con un segmento de chip de ADN pero que podría permitir la unión con un segmento de chip de ADN previamente inapropiado. 4.2 Prueba de unión En una prueba de unión, se mide directamente la unión de un medidor a un blanco. Sin embargo, se debe indicar que una prueba de unión podría ser menos indicativa que una prueba funcional, debido a que un medidor se puede unir en un sitio fuera del área objetivo y no proveer información útil acerca del área objetivo. Además, la sensibilidad de una prueba de unión puede ser más baja, debido a que la sensibilidad de detección de unión normalmente es más baja y las velocidades de unión típicas también son bastante bajas. Sin embargo, en algunos casos, no se puede efectuar una prueba funcional, por ejemplo, si el medidor interactúa con el substrato, o si no se conoce una función objetivo, o que sea difícil o laboriosa para efectuar, por ejemplo si la prueba requiere de una célula viva. Además, un medidor se puede unir en un área activa sin que su unión afecte la funcionalidad, según se mide mediante una prueba funcional particular. En la técnica se conocen y se pueden utilizar diversos tipos de pruebas de unión, por ejemplo como se describe en la referencia Handbook of Drug Screening, editado por Ramakrishn Seethala y Prabhavathi B. Fernández, en Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volumen 114, New York, NY, Marcel Dekker, 2001, cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia. Las pruebas funcionales y las pruebas de unión se pueden efectuar de muchas maneras, siendo la tecnología actual la realización mediante robots de las pruebas y siendo la tecnología emergente el análisis de flujo pasante (por ejemplo utilizando chips de ADN) . Se debe indicar que se encuentran disponibles 100,000 sistemas de prueba, lo cual significa que en algunas modalidades de la invención, la selección se puede completar en un paso (día) utilizando una colección de medidores. De manera opcional, esto se utiliza para evitar la necesidad de limpiar los sistemas de suministro de medidor entre el proceso de selección de blancos. En algunas modalidades de la invención, la prueba de unión (de una prueba funcional) incluye modificar un medidor, por ejemplo, uniendo un material fluorescente al medidor. Dependiendo del punto de unión, esto puede ocasionar cambios conformacionales en algunos de los medidores y/u ocasionar conflictos esféricos. Se espera que el traslape entre medidores supere este problema, por lo menos en un número significativo de casos. En otras modalidades de la invención, no se cambian los medidores, o se cambian en formas no materiales. Por ejemplo, para una prueba de unión mediante RMN o una prueba de unión mediante cristalografía de rayos X no se requiere el cambio. En una prueba basada en radioactividad, se pueden utilizar isótopos radioactivos en los medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan isótopos no radiactivos (isótopos de medio spin) para producir los medidores, para brindar la detección de unión y/o un mejor análisis de los datos de RMN. En estas pruebas, los medidores no unidos se pueden separar de los blancos utilizando, por ejemplo, métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, si el blanco está unido a una superficie, el lavado removerá los medidores no unidos. En algunas modalidades de la invención, la unión del medidor tiene un efecto no funcional sobre el blanco, lo cual se puede detectar o medir afectando, por ejemplo, una frecuencia de vibración de una cola fluorescente unida al medidor o al blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, el medidor se une con el blanco en una manera similar a la de un ligando del blanco. Se pueden utilizar varias técnicas, por ejemplo como las conocidas en el campo (por ejemplo RM , IR) para analizar la estructura blanco /medidor combinada. De manera opcional, una vez que se descubre un medidor para unión u otro substrato, se utiliza un conjunto de medidores para medir la estructura blanco/ligando combinada. En algunas pruebas de unión, se puede evaluar una pluralidad de medidores marcados en forma diferente simultáneamente y posiblemente en forma diferencial, por ejemplo, uniendo un marcador fluorescente diferente al medidor diferente utilizado y/o utilizando isótopos radiactivos diferentes para medidores diferentes. De manera opcional, la prueba de unión (y/o una prueba funcional) puede incluir cambiar diversos parámetros ambientales, tales como temperatura, pH y/u otras variables ambientales, por ejemplo, para determinar una fuerza de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza una prueba de unión para determinar un nivel de linea basal de unión del medidor fuera de áreas activas del blanco. En un ejemplo, se podría conocer el grado de unión de un medidor particular a hélices alfa en una proteína a partir de un análogo del blanco. Sin embargo, la unión total al blanco incluye uniones a partes de tipo no helicoidales de la proteína y/o áreas objetivo del blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se indica que se espera un número grande de aciertos y/o se provee un traslape entre medidores. Como resultado, se utilizan pruebas de menor calidad y/o más rápidas, debido a que el ruido ocasionado por velocidades de unión bajas puede ser un problema. En un ejemplo, se combinan los resultados dudosos provenientes de dos pruebas, tomando como base una repetición de medidas triangulares entre los medidores utilizados en las pruebas. 5. Medidores, generalidades 5.1 Medidor de ejemplo La figura 4A es una ilustración en esquema de un medidor de ejemplo 400, de conformidad con una modalidad de la invención. El medidor 400 comprende un andamio 402 y cuatro porciones químicas 406, 410, 414 y 422 unidas al andamio 402 mediante enlaces 404, 408, 412 y 420, respectivamente. Este únicamente es un medidor de ejemplo, debido a que las propiedades de todos estos elementos puede variar, por ejemplo como se describe más adelante. En particular, se puede variar uno o más de los siguientes: tipo de porción, número de porciones, tipo de enlace, distancia entre la porción y el andamio, tipo de andamio y ubicación de conexión al andamio para medidores diferentes, conjuntos de medidores y/o modalidades de la invención diferentes. En una modalidad de ejemplo de la invención, una pluralidad de porciones cooperan para definir una medida. En una modalidad de ejemplo de la invención, el propósito del medidor es detectar los sitios de interacción que se unen a aquellas porciones que definen una medida en las distancias entre las porciones. El acoplamiento de una medida a la molécula blanco puede ser indicado por la unión del medidor. En una modalidad de ejemplo de la invención, una unidad básica de medida es un triángulo (u otra forma geométrica) definido por un subconjunto de todas las porciones. Como se describe más adelante, la forma de un triángulo tiene propiedades particulares que lo hacen apropiado para algunas modalidades. En general, si un medidor incluye más del número de porciones en una medida (por ejemplo, más de dos porciones para una medida lineal, más de tres para un triángulo), un solo medidor puede suministrar más de una medida. Por lo tanto, en la modalidad de ejemplo de la invención mostrada, una pluralidad de medidas de triángulo diferentes quedan definidas en un solo medidor. En algunas modalidades y en algunos casos, un medidor incluirá únicamente una medida, por ejemplo, el medidor 400 incluye únicamente una medida individual de cuatro puntos, pero cuatro medidas de triángulo. Los métodos de ejemplo para determinar cuáles de las diversas posibles medidas realmente se unen, se describen más adelante . Las lineas punteadas 416, 418 y 420 muestran una geometría triangular que definen las distancias entre pares de porciones del medidor 400. Como se indicó anteriormente, en una modalidad de ejemplo de la invención, el propósito del medidor es detectar los sitios de interacción que se unen a esas porciones (406, 410, 414) a las distancias definidas por las lineas punteadas 416, 418 y 420 (por ejemplo lados del triángulo). Suponiendo que el medidor 400 incluye únicamente las porciones 406, 410 y 414, entonces se puede utilizar una unión del medidor 400 al blanco 100 como una indicación que tres sitios de interacción, de un tipo apropiado para unir a las porciones 406, 410 y 414, están aproximadamente en las distancias respectivas definidas por el medidor 400. Debido a que el medidor 400 define triángulos múltiples, una unión del medidor 400 indica que se une por lo menos uno de los triángulos definido por la porciones . La figura 4B muestra al medidor 400, interactuando con el blanco 100, en tres sitios de interacción 450, 452 y 454. No se muestran las porciones que no interactúan y el resto del medidor. 5.2 Numero de porciones en una medida Como se indicó, cada pluralidad de porciones define una medida. Auque la presente invención acomoda, en algunas modalidades de la misma, medidas con dos, tres, cuatro y/u otro número de porciones y/o conjuntos de medidores incluyendo una mezcla de medidas diferentes, en una modalidad de ejemplo de la invención, la unidad de medida básica en un triángulo, con tres porciones. El uso de un triángulo puede proveer uno o más de los siguientes beneficios potenciales : (a) un triángulo define una relación espacial estable, lo cual puede ser útil como un componente de unidad cuando se " construye"un modelo en tres dimensiones del área objetivo, a partir de los resultados de unión. (b) existe una cantidad menor de posibles triángulos que de medidas de cuatro lados (por ejemplo) . Por lo tanto, el generar una colección que incluya medidas que cubran un espacio completo consume menos tiempo. Además, debido a que sería deseable en algunas modalidades de la invención proveer el traslape entre medidas, dichas medidas que se traslapan se proveen de manera más fácil si existe una cantidad menor de medidas. Es posible que las limitaciones químicas prevengan la construcción de colecciones de medidor de medida de orden superior. (c) un triángulo siempre descansa en un plano (por ejemplo, tres puntos definen un plano), lo cual puede ser matemáticamente útil para algunos métodos de reconstrucción. (d) para algunas aplicaciones, un triángulo representa el número más bajo de puntos de unión que den como resultado una unión mensurable a un área activa objetivo. Un fármaco típico incluye seis o más puntos de unión con frecuencia tantos como diez o más. Por el contrario, una medida de orden superior se puede unir muy fuertemente. En otras aplicaciones, el número óptimo de porciones en una medida puede ser mayor o menor, desde luego. De manera alternativa, se utiliza una medida que incluya dos porciones, por ejemplo, que defina lineas. Como alternativa o de manera adicional, se utilizan medidas de cuatro bastidores (valance) o superiores, por ejemplo, para definir de manera más exclusiva una configuración de sitio de interacción. En algunas modalidades de la invención, se puede utilizar una mezcla de medidas de bastidor diferente, en el conjunto de medidores y/o en la reconstrucción, por ejemplo, medidas de 2 puntos, 3 puntos, 4 puntos y 5 puntos, las cuales pueden o no ser planas. 5.3 Número de porciones en un medidor En una modalidad de ejemplo de la invención, el número de porciones en un medidor está entre cuatro y diez, sin embargo, se pueden proveer un número menor (por ejemplo tres) o mayor. Algunos andamios pueden quedar limitados en cuanto al número de porciones diferentes, posiciones de porción y/o posibles combinaciones de porciones. Por lo general son deseables números más grandes de porciones si las porciones definen medidas triangulares diferentes.

Por el contrario, los medidores con puntos de unión múltiples y/o medidores con muchas porciones pueden ser más propensos a conflictos estéricos y/u otras interacciones adversas entre las porciones, que inhiban la unión. Aunque el andamio por si mismo tiene propiedades químicas y se puede considerar que tiene porciones, en algunas modalidades de la invención, estas propiedades se ignoran, por ejemplo durante el diseño de la colección y/o durante el análisis de los resultados de unión. De manera alternativa, las propiedades del andamio se pueden considerar, por ejemplo únicamente durante el análisis y/o durante el diseño de la colección. 5.4 Tipos de porción En una modalidad de ejemplo de la invención, las porciones se seleccionan para que reflejen los tipos de enlaces que se espera constituya el fármaco con el blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, las porciones se seleccionan tomando como base su comportamiento químico. Si varias porciones exhiben un comportamiento particular, en una modalidad de ejemplo de la invención, únicamente se selecciona la más pequeña de las porciones. En algunas modalidades de la invención, se utilizan porciones de usos múltiples, las cuales se pueden unir a varios sitios de unión diferentes, en lugar de porciones que se puedan unir únicamente a un tipo de sitio del blanco. La especificidad de las porciones seleccionadas puede depender, por ejemplo, del número total de porciones, su tamaño y su susceptibilidad de procesamiento químico. Se debe indicar que algunas de las porciones son direccionales , mientras que otras son no direccionales. En casos en los que sea disponible, se prefieren los enlaces no direccionales con respecto a los enlaces direccionales. En algunas modalidades de ejemplo de la invención, se efectúan dos niveles de medición, un nivel de resolución grueso y un nivel de resolución fino. Se pueden utilizar porciones más especificas durante el nivel de resolución fina de la medición. Los detalles adicionales y métodos para reducir opcionalmente el número de porciones utilizadas en algunas modalidades de la invención se describen más adelante. Lo que sigue es una lista de porciones de las cuales una o más puede estar unida a los medidores : a. donador de enlace de hidrógeno. Enlace direccional. b. aceptor de enlace de hidrógeno. Enlace direccional . c. carga positiva. Enlace no direccional. d. carga negativa. Enlace no direccional. e. anillo aromático. Enlace direccional. f. grupo hidrofóbico. No direccional en general, sin embargo, algunos, por ejemplo, anillos, pueden ser direccionales con una dirección preferida perpendicular al plano del anillo. En otras modalidades de la invención se pueden utilizar porciones diferentes, por ejemplo, que provean también uno o más enlaces tipo halógeno, carbonilo, fosfato y sulfato. Se debe indicar que las porciones diferentes pueden diferir en gran manera en cuanto a sus afinidades químicas o éstos pueden diferir poco o incluso ligeramente. En algunos conjuntos de medidores de ejemplo, se utiliza la ligera diferencia entre las afinidades de porción para afinar una distinción de medición entre tipos de enlace. Con respecto a los enlaces direccionales, en algunas modalidades de la invención, se considera que el enlace tiene flexibilidad espacial suficiente de modo tal que un número pequeño, por ejemplo, siete, de enlaces direccionales diferentes sean suficientes para cubrir todas las posibles direcciones de enlace.

De manera alternativa, se pueden utilizar números mayores o menores de direcciones de enlace. De manera opcional, los enlaces direccxonales diferentes tienen números diferentes de direcciones representados en una colección de medidores. La distribución angular de las direcciones puede ser, por ejemplo uniforme o ésta puede ser no uniforme, dependiendo por ejemplo del tipo de enlace. Pueden existir varios tamaños diferentes de enlaces hidrofóbicos . En una modalidad de ejemplo de la invención, se seleccionan dos tamaños y se representan mediante porciones diferentes. Un anillo aromático también puede funcionar como una porción hidrofóbica con tamaño más grande al normal. Como alternativa o de manera adicional, se utiliza un anillo aromático para que coincidan los enlaces aromáticos con otros anillos y/o algunos tipos de puentes de hidrógeno. La selección anterior de porciones y direcciones da como resultado 25 porciones únicas, las cuales se pueden unir a los andamios. Más adelante se describe un conjunto de porciones de ej emplo . En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza un subconjunto de las porciones anteriores. Se hace uso de la flexibilidad de rotación de los donadores y/o receptores de puentes de hidrógeno. Aunque dicha flexibilidad por lo general reduce la probabilidad de unión química, la masa de un átomo de hidrógeno utilizada en una porción de puente de hidrógeno es lo suficientemente baja que la reducción en la probabilidad podría no afectar materialmente los resultados del método de medición, por lo menos para algunos medidores y pruebas . Como alternativa o de manera adicional, se permite flexibilidad de rotación para anillos aromáticos. Aunque los anillos aromáticos tienen una masa elevada, el área de unión grande del anillo compensa respecto a la reducción en la fuerza de enlace ocasionada por el hecho de permitir la flexibilidad de rotación del anillo. Como alternativa o de manera adicional, algunos enlaces polares pueden ser representados por una sola porción, tal como OH, el cual puede actuar tanto como un donador así como un aceptor de puente de hidrógeno. De manera opcional, por ejemplo si la información química se puede efectuar sin, se utilizan porciones más generales y se abarca un número más pequeño de triángulos en una colección. 5.5 Traslape de medidas en un conjunto En una modalidad de ejemplo de la invención, se abarca el espacio del triángulo como un total suministrando una pluralidad de triángulos, cada uno con libertad suficiente en sus parámetros (por ejemplo, longitud de enlace, afinidad química), de modo que se puede esperar que cada arreglo triangular de puntos de unión se una a uno de los triángulos hasta un grado mensurable. De manera opcional, la cobertura de cada triángulo en el espacio del triángulo se traslapa con la cobertura de otros triángulos, para asegurar que no queden partes del espacio sin cubrir. Como se explicará con mayor detalle más adelante, en una modalidad de ejemplo de la invención, se diseña una colección de medidores de modo tal que cada posible arreglo triangular de puntos de unión aparezca en (o se ajuste dentro de los parámetros de) más de un medidor. En algunos casos, no se pueden suministrar triángulos exactamente congruentes, en cambio, se proveen triángulos que sean casi congruentes (por ejemplo porciones similares, longitudes laterales) . Estos triángulos congruentes pueden tener o no la misma cobertura en el espacio triangular. Por ejemplo, suponiendo las mismas porciones, se proveen dos triángulos con las siguientes longitudes laterales: (3, 4, 5) y (3.1, 3.9, 5.2) (medidas en angstroms. Estos triángulos pueden cubrir, por ejemplo, la parte del espacio triangular desde (2, 3, 4) hasta (4, 5, 6) . En algunas modalidades de la invención, por lo menos algo del espacio triangular queda abarcado por un conjunto de triángulos con cobertura que se traslapa. Por ejemplo, para la misma parte del espacio triangular, los triángulos provistos son (2, 3, 4.5) y (2.5, 3.5, 5.3), los cuales tienen coberturas que se traslapan, pero diferentes. Mientras que el traslape es útil por varias razones, por ejemplo éste incrementa el tamaño de la colección, como se describe más adelante. Cuando se provee el traslape, el método de reconstrucción utilizado toma en consideración opcionalmente el traslape. 6. Reconstrucción Después que se repite el procedimiento 300 (figura 3) para tantos medidores como se desee, se utilizan opcionalmente las afinidades medidas de los medidores 40? hacia el blanco 100 para reconstruir un modelo de la distribución espacial de las áreas de interacción 102. Más adelante se describe un método de ejemplo. En un procedimiento de mapeo de ejemplo (teórico) para una molécula blanco particular, que utiliza una colección de 75,000 medidores, se espera que aproximadamente 400 de los medidores se unan al blanco. Debido a la repetición de triángulos en la colección y/o debido al traslape en cobertura de triángulos no congruentes en la colección de ejemplo, se espera que el número de triángulos reales definidos por el área objetivo y que se unen a la misma mediante los medidores, sea más pequeño. En un ejemplo (teórico), el número de triángulos "reales" que son definidos por el área objetivo y unidos a la misma por los medidores es de 100 triángulos diferentes . Tomando por ejemplo un farmacóforo de 10 puntos, dicho farmacóforo puede incluir, por ejemplo, 10*9*8/6 triángulos, lo cual es 120 triángulos. En algunas modalidades de la invención, no todos los triángulos se identifican debido, por ejemplo a una similitud elevada entre triángulos (por debajo de la capacidad de discernimiento) o debido a la falta de unión (por ejemplo, debido a conflictos estéricos). Desde luego, la estructura de 10 puntos se puede reconstruir con poco menos del 100% de los triángulos, en especial de los triángulos ausentes que faltan en forma aleatoria. Por ejemplo, podría ser suficiente el 50% de los triángulos. Sin embargo, la situación real es más indulgente, ün farmacóforo típico puede incluir 20 puntos, de los cuales típicamente sólo se necesita identificar entre 8 y 10 con el fin de proveer un enlace adecuado. Por lo tanto, cualquier sub-estructura del farmacóforo que incluya 8-10 puntos correctos puede servir como un punto de partida adecuado para la generación del fármaco. También pueden ser útiles unos cuantos puntos identificados como se describe, por ejemplo más adelante. Aunque se pueden utilizar varios métodos para reconstruir la configuración, en una modalidad de ejemplo de la invención se utiliza un método de dos pasos. Primero, se hace una estimación de los triángulos "reales" proveniente de los resultados de la prueba, utilizando opcionalmente un algoritmo para agrupación. Después, se encuentra una configuración apropiada utilizado los triángulos, empleando opcionalmente un algoritmo de búsqueda basado en puntuación o un algoritmo de agrupación. En otras implementaciones , se puede utilizar un método de un sólo paso o de pasos múltiples. 6.1 Extracción del triángulo En una modalidad de ejemplo de la invención, este paso del procedimiento tiene dos partes, sin embargo, en otras implementaciones, este paso tiene una sola parte o más de dos partes. Una parte es determinar cuáles de las medidas del triángulo coinciden. Esta parte puede ser no trivial debido al hecho que cada medidor incluye triángulos múltiples. Sin embargo, la repetición de triángulos entre medidores puede ayudar en la diferenciación. Otra parte, opcional, del procedimiento es determinar las distancias reales implicadas, en lugar de aquellas definidas por una medida. Por ejemplo, una distancia real entre dos porciones puede ser 4.3 angstroms, mientras que las medidas del triángulo que se une tiene distancias de 4 y 5 angstroms. En algunas modalidades de la invención, sería deseable estimar la distancia real, 4.3 angstroms, a partir de los resultados de unión. De manera opcional, esto es suministrado por el traslape en cobertura de las medidas de triángulo diferentes.

En una modalidad de ejemplo de la invención, las dos partes del procedimiento se proveen en un solo procedimiento combinado utilizando agrupación, por ejemplo. De manera alternativa se puede utilizar un método de dos pasos. De manera opcional, se utiliza un método iterativo con un cálculo respecto a cuáles medidas unidas se están utilizando para calcular las distancias reales y las distancias reales se utilizan para mejorar el cálculo inicial respecto a cuáles medidas se unen. La figura 5 es un diagrama de flujo de un método 500 para determinar cuáles triángulos se unen a un blanco, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. En el paso 502 se define un espacio para cada tipo de triángulo (definido por las porciones del triángulo) . Cada uno de dichos espacios tiene tres dimensiones, representando cada una, una longitud de un lado del triángulo. En 504, se hace una anotación en un espacio en un sitio {x,y,z} si se demuestra que un medidor que incluya ese tipo de triángulo con lados de longitudes {x,y,z} se une al blanco. Se debe indicar que para dos andamios diferentes, podría ser difícil generar triángulos que coincidan exactamente. En cambio, los triángulos pueden ser casi coincidentes, teniendo, por ejemplo, longitudes laterales ligeramente diferentes . En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los resultados de prueba como una entrada binaria, exista o no un enlace. De manera alternativa, si por ejemplo se observan cambios conformacionales o si existe una medición de actividad y/o unión, la fuerza de enlace se puede representar mediante una amplitud continua o de escalones múltiples, utilizando una notación de aciertos. En una modalidad de ejemplo de la invención, si un medidor individual incluye triángulos múltiples, se marca un acierto en cada uno de los espacios relevantes. Como alternativa o de manera adicional, si un sólo triángulo puede igualar dos tipos diferentes de triángulos, debido por ejemplo al traslape entre la afinidad de porción, esto también se marca en los espacios múltiples. De manera opcional, la amplitud de la marcación se normaliza con respecto al número de espacios que están marcados por el medidor. Como alternativa o de manera adicional, se provee una amplitud diferente en cada espacio, en respuesta a una probabilidad de unión a priori .

En el paso 506, las notaciones de aciertos se remplazan mediante una función de distribución espacial. En una modalidad de ejemplo de la invención, la función de distribución representa la probabilidad de que ese triángulo forme un enlace a las diferentes distancias representadas por la distribución. Como alternativa o de manera adicional, la distribución se presenta entre espacios, por ejemplo, si dos porciones se traslapan en sus afinidades. De manera alternativa, la indicación de aciertos se provee originalmente como una función de distribución . En una modalidad de ejemplo de la invención, la distribución se define como / = « s?2 en la cual ?? es la diferencia entre las longitudes laterales y s? es un valor que representa la dificultad para doblar la molécula para que ésta pueda efectuar el enlace. En una modalidad de ejemplo de la invención, s?. es una función de x, por ejemplo En una modalidad de ejemplo, el parámetro "a" es 1.414. Posiblemente, la función de distribución no es uniforme en espacio, por ejemplo, para reflejar características no uniformes del enlace. Opcionalmente , por lo menos algunas de las funciones de distribución se derivan empíricamente, uniendo medidores que tengan distancias controladas entre enlaces, con blancos que tengan modelos conocidos. Como alternativa o de manera adicional, dicha evaluación empírica se utiliza para otros propósitos, por ejemplo, para determinar la flexibilidad en la longitud de enlace, afinidad química múltiple de porciones y/o simetría de la función de distribución. De manera opcional, los blancos se clasifican de conformidad también con su flexibilidad. De manera opcional, en un proceso iterativo, una vez que se calcula un modelo, se calcula y/o decide la flexibilidad del blanco, por ejemplo, a partir de una tabla, y se utiliza para corregir la función de distribución utilizada. Los aciertos de distribución se combinan después, por ejemplo mediante adición, y se descubren después, como por ejemplo mediante adición, y se encuentran los picos en el resultado (508) . En una modalidad de ejemplo de la invención, los picos se seleccionan tomando como base su forma. Como alternativa o de manera adicional, los picos se seleccionan tomando como base su amplitud que sea mayor de un valor umbral. Este valor umbral puede representar, por ejemplo, el número de triángulos que es necesario unir, para indicar un posible acoplamiento. El valor umbral puede ser el mismo para todos los espacios o éste puede ser diferente. Opcionalmente , el valor umbral y/o método de toma de decisiones se selecciona tomando como base las estadísticas de agrupación, por ejemplo a partir de una tabla de resultados empíricos previos. Como alternativa o de manera adicional, el valor umbral se selecciona de manera tal que se pueda encontrar un número mínimo de acoplamientos. De manera opcional, si existe un número grande de acoplamientos sub-umbrales, se utiliza un conjunto diferente de medidores para el procedimiento de unión. Se indica que en algunas modalidades de la invención, para cualquier triplete dado de puntos de unión existen por lo general aproximadamente 12 triángulos, o más, que se espera se unan. Por ejemplo, se espera que tanto un lado más corto como un lado más largo se unan a un par de sitios de unión que tengan una distancia intermedia entre éstos. Además, cada tipo de triángulo puede aparecer veces múltiples, por ejemplo, tres veces en el conjunto. En algunos conjuntos, cada uno (o algunos) puntos del triángulo en el espacio triangular quedan cubierto con diseños de 24 triángulos - 8 triángulos que tienen lados más largos y más cortos en diversas combinaciones, multiplicado por 3, si cada triángulo se suministra tres veces. El traslape adicional puede ser provisto por porciones ambiguas. De manera opcional, mediante análisis de la correlación entre los espacios y los medidores, también se pueden descubrir algunos acoplamientos geométricos de cuatro puntos (o superiores). 6.2 Reconstrucción de la con iguración del arreglo La figura 6 A es un diagrama de flujo de un método 600 para determinar un arreglo espacial de los sitios de unión proveniente de los resultados del método de la figura 5, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método comprende construir todas las configuraciones (por ejemplo formas tridimensionales) que se puedan construir a partir de los triángulos identificados y agrupar las configuraciones utilizando un método de puntuación, seleccionando finalmente la configuración con la puntuación más alta. En el paso 602, se construyen todas las posibles configuraciones que se puedan construir a partir de los triángulos encontrados en la figura 5. Como alternativa a la construcción de modelos por computadora de todas las posibles configuraciones, en una modalidad de ejemplo de la invención las configuraciones se generan ad hoc. Por ejemplo, en conjunto con el método de puntuación antes descrito, se puede construir una configuración, o se puede adelantar su construcción, solamente si existe la probabilidad de tener una puntuación útil. Por ejemplo, una vez que una solución de configuración tiene una puntuación por debajo de la más alta encontrada hasta este momento, se ignora dicha solución más baja. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método de construcción es mediante construcción de una estructura pieza por pieza. Por ejemplo, se agrega un triángulo a una configuración existente únicamente si tiene una longitud lateral y/o porciones que igualen una longitud lateral con un par de porciones en la estructura. Se puede definir un valor umbral de diferencia de tamaño para permitir la coincidencia de dos lados. Como alternativa o de manera adicional, se puede definir un valor umbral de acoplamiento entre porciones. De manera opcional, se requiere que las porciones coincidan en los extremos del lado de acoplamiento, o que tengan un comportamiento químico que se traslape. Dichos umbrales pueden depender de la longitud y/o tipos de porciones y/u otras propiedades de los medidores y/o el blanco. Se indica que un primer medidor puede unirse a un sitio de unión particular utilizando un método de unión diferente al de un segundo medidor, en tanto que el sitio de unión soporte ambos métodos de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, se efectúa la construcción de una configuración seleccionando en forma secuencial un triángulo a partir de la lista de triángulos disponibles (unidos), hasta que todos los triángulos se utilicen por lo menos una vez. Los triángulos utilizados pueden permanecer en la lista para que se vuelvan a utilizar. De manera alternativa, la configuración se puede construir utilizando módulos, cada uno de los cuales se construye a partir de sub-módulos, y finalmente, triángulos. En el paso 604, se calcula una puntuación para cada configuración. Dicha puntuación opcionalmente es un valor heurístico que indica lo razonable de los resultados de la prueba que están siendo derivados a partir del blanco que tenga la configuración. Se pueden utilizar varios métodos de puntuación. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método de puntuación se basa en el hecho particular de enlazar juntos los triángulos en la configuración y/o en la probabilidad de los triángulos mismos de ser los correctos en primer lugar. En una modalidad de ejemplo de la invención, la puntuación es un producto de puntuaciones para cada lado de triángulo compartido. En una modalidad de ejemplo de la invención, la puntuación para un lado triangular que es compartido entre dos triángulos es una probabilidad calculada de que los dos lados de los dos triángulos se unan a un mismo par de sitios de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, la puntuación es el producto de la función de distribución anterior, para los ejes x, y, y z. Como alternativa o de manera adicional, se pueden utilizar otras puntuaciones más sencillas basadas únicamente, por ejemplo, en la diferencia en tamaños de los lados. En una modalidad de ejemplo de la invención, la puntuación no depende de la ausencia de un triángulo. Por ejemplo, si una configuración generada incluye una configuración de tres puntos para la cual no se acopla un medidor apropiado, no se considera que la configuración sea incorrecta, ni tampoco que se reduzca la puntuación. Como alternativa, la puntuación se puede reducir en respuesta a la existencia de triángulos que se encuentren en una configuración y que no se encuentren en ningún marcador de acoplamiento basado, por ejemplo, en su conteo. Como alternativa o de manera adicional, se pueden excluir algunas configuraciones tomando como base reglas heurísticas, por ejemplo reglas que describan la forma en que típicamente luce el arreglo. Como alternativa o de manera adicional, se utiliza información previa para excluir algunas configuraciones, por ejemplo, un modelo parcial o conocimiento parcial de una molécula que se une adecuadamente al blanco. En el paso 606, se selecciona la estructura con la puntuación m s alta como el mapa de distribución de los sitios de unión para el blanco. Como se indicó anteriormente, los pasos 602-606 se pueden efectuar como un método iterativo de búsqueda y construcción, por ejemplo con estructuras que son construidas ad hoc a medida que avanza la investigación e indique que una cierta estructura tiene una puntuación por encima de un valor umbral (al igual que sus dependientes) . En la técnica se conocen muchos métodos de búsqueda apropiados, por ejemplo, en la técnica de investigación de gráfica y en la técnica de investigación de árboles para juegos (por ejemplo para programas para jugar ajedrez). 6.3 Variaciones de reconstrucción En una modalidad de ejemplo de la invención, un blanco puede tener varias áreas activas. En una modalidad de ejemplo de la invención, se permite que la reconst ucción recree una estructura de configuración disjunta, en el que cada parte disjunta representa un mapa de un área objetivo. De manera opcional, dicha reconstrucción podría ser requerida incluso para una sola área activa, si una cantidad suficiente de triángulos (por ejemplo porciones de medidor) que conectan entre sí las partes disjuntas no pueden unirse (por diversas razones) y/o no estén disponibles en el conjunto de medidores utilizados, de modo tal que no se pueda reconstruir una estructura continua a partir de los triángulos que se acoplan.

De manera opcional, la reconstrucción anterior permite que un triángulo aparezca únicamente una vez en una configuración reconstruida. Incluso si un triángulo en realidad aparece dos veces (o más), en la configuración real la redundancia de triángulos similares por lo general aún sigue permitiendo que se pueda reconstruir la estructura. Como alternativa o de manera adicional, se permite que un triángulo aparezca más de una vez, sin embargo, esto puede afectar la puntuación, reduciéndola, por ejemplo. Como alternativa, se utiliza una estrategia experimental iterativa, como se describe más adelante para bloquear parte del blanco (por ejemplo, con un anticuerpo o fármaco de molécula pequeña apropiado) y se observa si el triángulo aún se acopla. De manera opcional, se permite la intervención del usuario, por ejemplo, para observar la estructura final o varias estructuras candidato. Por ejemplo, si no se puede hacer una determinación, se podría solicitar a un humano que elija entre las opciones de forzar ciertos acoplamientos y/o partes de la configuración y/o retirar algunas posibilidades para que no sean consideradas, con base por ejemplo la experiencia del individuo y el juicio del mismo y/o información adicional acerca del blanco de tipos diversos . Se debe indicar que un resultado posible de los métodos de agrupación y/o reconstrucción de la forma es una alimentación para un procedimiento interactivo y/o para el desarrollo posterior del fármaco. Por ejemplo, la aplicación de los métodos anteriores puede demostrar los casos en los cuales faltan datos exactos para formar un resultado completo y/o los casos en los que existen ambigüedades entre las posibles soluciones. Se debe indicar que la estructura resultante puede tener una ambigüedad tipo espejo (por ejemplo, simetría), debido al hecho de utilizar solamente triángulos. De manera opcional, esta ambigüedad se soluciona utilizando por lo menos una medida de cuatro puntos o superior, construida o seleccionada opcionalmente para que se una solamente a una de las posibilidades. Como alternativa o de manera adicional, se utiliza el efecto de los conflictos esféricos para distinguir entre dos posibilidades. Como alternativa o de manera adicional, se utiliza información previa para distinguir entre éstas. 6. Método alternativo de reconstrucción La figura 6B es un diagrama de flujo 620 de un método alternativo de reconstrucción, que utiliza agrupación para la reconstrucción de la forma, de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención . En el paso 622, se selecciona un triángulo a partir del conjunto de triángulos encontrados, de los que se ha descubierto que se unen en la prueba y agrupación de la figura 5. Este triángulo se utiliza como una base para construir una estructura. En el paso 624, se selecciona un par de triángulos a partir de los triángulos restantes encontrados, de modo tal que dos triángulos compartan un lado uno con el otro y cada triángulo también comparta un lado con una parte de la estructura (por ejemplo cuyos dos lados de la estructura pueden o no ser lados de un mismo triángulo, dependiendo por ejemplo de la implementación ) . Cuando el par de triángulos se agrega a la estructura, la estructura crece en un punto en el espacio. El paso 624 se repite (626) hasta que no se pueden agregar pares de triángulos. Esto completa una estructura potencial. Con frecuencia, existen varias posibles elecciones que se pueden efectuar en el paso 624, por ejemplo, para seleccionar el par de triángulos y/o para decidir en dónde agregarlos. En el paso 628, se efectúa un árbol de posibles estructuras, repitiendo los pasos 624 y 626 para cada posible elección de pares de triángulos y su ubicación. Este procedimiento se puede efectuar, a priori, por ejemplo, generando lineas múltiples cada vez que están disponibles pares múltiples de triángulos para selección y/o cada vez que dichos pares se puedan unir en sitios diferentes. En el paso 630, se repiten los pasos 622-628 seleccionando todos los posibles triángulos como bases, a su vez, (o en paralelo) . Como alternativa, se pueden utilizar otros métodos para generar todas las posibles estructuras a partir de los triángulos. De manera opcional, se utiliza un método de reducción, por ejemplo, si una estructura es claramente inapropiada o no puede utilizar un porcentaje significativo de los triángulos (por ejemplo 30%, 50%, 70% o cualquier valor menor, intermedio o mayor), se abandona la estructura. Por lo general, mientras mayor sea el número de triángulos que puedan ser ignorados, más fácil será proveer una estructura (por ejemplo incluso bajo las condiciones más ruidosas) . Sin embargo, la estructura estará menos constreñida por los resultados de prueba y podría ser menos confiable. En el paso 632, se encuentran todas las subestructuras en las estructuras potenciales generadas. De manera opcional, solamente se encuentran algunas de las subestructuras , por ejemplo, únicamente la más grande o únicamente aquella por encima de un cierto tamaño. En una modalidad de ejemplo de la invención, el método aplicado es un algoritmo de máxima probabilidad para encontrar una estructura más probable. En el paso 634, se agrupan estas subestructuras , en el que cada punto representa una estructura en la cual se encuentra la subestructura . En una modalidad de ejemplo de la invención, el espacio de agrupación se define por cada tipo de triángulo (por ejemplo, tipo de porciones en el triángulo) y el espacio queda abarcado por los lados de los triángulos. Por lo tanto, por ejemplo, se marca una subestructura de 10 puntos de una estructura de 20 puntos en un espacio que incluya el mismo número de tipos de porción que los de la subestructura, con una ubicación en dicho espacio determinada por las tres ubicaciones cartesianas de cada uno de los puntos (por ejemplo, 30 dimensiones para una subestructura de 10 puntos) . Opcionalmente se atienden las diversas orientaciones seleccionando un cierto triángulo para que sea un triángulo base que tenga una orientación. Como alternativa o de manera adicional, el espacio se marca con estructuras simétricas desde el punto de vista rotacional (o se analiza de esta manera) de modo que se puedan comparar los resultados provenientes de orientaciones diferentes. Un algoritmo de ejemplo se describe en R. Nussinov, H . J. Wolfson, "Efficient Detection of Three Dimensional Structural Motifs in Biological Macromolecules by Computer Vision Techniques", PNAS, volumen 88, pp . 10495-10499, diciembre de 1991, cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia. En el paso 636, se selecciona la mejor subestructura . Se asume que si una subestructura es lo suficientemente común y lo suficientemente grande es tanto correcta como útil. En una modalidad de ejemplo de la invención, se aplica un valor umbral para seleccionar únicamente aquellas subestructuras con estructuras y grupos mayores a un tamaño mínimo. También se pueden utilizar otros métodos de selección, por ejemplo puntuación, basado, por ejemplo en la puntuación acumulada de pares de triángulos coincidentes (a esta correspondencia se puede aplicar un valor umbral durante las construcciones, utilizando por ejemplo un valor umbral predeterminado). De manera alternativa, se utilizan otros métodos para descubrir una estructura común grande. Se debe indicar que aunque el método de agrupación puede generar una estructura que no utilice todos los triángulos y que no sea completa, para muchas modalidades de la invención no es esencial un mapa completo del farmacóforo, por ejemplo para generar y descubrir guias. 7. Análisis 7.1 Generalidades Se puede utilizar el procedimiento anterior de medición y reconstrucción de un área objetivo para proveer una amplia gama de información. La calidad de la información y su tipo puede ser de tipos variables. Lo que sigue son tipos ejemplares de parámetros que se pueden utilizar para clasificar dicha información: (a) Totalidad. La información puede ser completa o parcial, por ejemplo, un modelo de área objetivo completo o un modelo de sólo una parte de un área . (b) Basada en hechos o estadística. Un ejemplo de información basada en hechos es un modelo exacto. Un ejemplo de información estadística es un conjunto de probabilidades relativas para un conjunto de posibles modelos. (c) Independencia. La información puede ser independiente de otra información siendo, por ejemplo, un modelo exacto o ésta puede ser dependiente, por ejemplo un modelo paramétrico cuyos valores exactos dependan de información adicional. Además, la información que se obtiene empleando los métodos anteriores se puede utilizar como información parcial para un procedimiento diferente. (d) Confirmación. La información puede estar apoyada por otra información o ésta puede ser independiente o incluso estar en conflicto con otra información . (e) Positiva. La información puede ser positiva, en el sentido que ésta indique que ésta existe si se deseara o negativa, en el sentido que ésta se puede utilizar principalmente para derrumbar ciertas posibilidades. Aunque la información recolectada puede ser acerca de los sitios de unión, en algún caso, la información también se refiere a la geometría del blanco en sitios de no unión. Como se describe más adelante, por ejemplo, una estructura geométrica también puede afectar la utilidad de una guia de fármaco . En algunas modalidades de la invención se utiliza el análisis para adquirir información acerca de los medidores mismos, por ejemplo, su afinidad de unión relativa, y/o su comportamiento químico (por ejemplo las dependencia del pH) . Dicha información puede ser general o ésta puede ser para grupos de blancos, por ejemplo, diferente para familias diferentes de proteínas e igual dentro de una familia. Como se puede apreciar, dicho intervalo ampliamente variable de información es susceptible de muchos métodos de análisis, algunos de los cuales se describen más adelante y de muchas aplicaciones, algunas de las cuales también se describen más adelante. En particular, algunos de los métodos de análisis de ejemplo están dirigidos a recolectar información adicional acerca del área objetivo y para la detección de error y análisis del mismo, y algunas aplicaciones de ejemplo están integradas como parte de un procedimiento para descubrimiento de fármacos. En algún caso, los resultados del análisis se integran en la reconstrucción como información geométrica y/o química. Como alternativa o de manera adicional, la información está asociada con la reconstrucción y/o el blanco, por ejemplo, en una manera similar a la utilizada para las guías de fármaco. Esta manera depende generalmente del tipo de base de datos utilizada para almacenar la información . 7.2 Confirmación de la reconstrucción En una modalidad de ejemplo de la invención, se determina el tamaño y/o tipo de error del arreglo. En un ejemplo, el arreglo reconstruido se analiza para generar valores de unión teóricos para el conjunto de medidores utilizado. Las diferencias entre estos valores de unión teóricos y los valores de unión reales se pueden utilizar para indicar partes del arreglo que no sean exactas y/o para indicar un grado de inexactitud del arreglo y/o del proceso de reconstrucción como un total. Como alternativa o de manera adicional, se aplica la confirmación física aplicando, por ejemplo, un método de evaluación adicional y/o colección de prueba para seleccionar entre alternativas o para la confirmación . 7.3 Fuerza de enlace En una modalidad de ejemplo de la invención, se analiza el arreglo generado para calcular la fuerza de enlace relativa de los puntos de unión en el área objetivo. En una modalidad de ejemplo de la invención, se modela el arreglo reconstruido y se calculan los valores de unión teóricos para el conjunto de medidores. La variación en los valores de unión reales pueden ser ocasionados parcialmente por una afinidad reducida o incrementada del área objetivo. Dicho cálculo es de naturaleza generalmente estadística debido a que existen muchas variables que afectan la probabilidad de enlace. Sin embargo, se espera que si se conocen una longitud y tipo de enlace y se puede determinar el posicionamiento exacto del medidor en el área objetivo (por ejemplo y sus consecuencias energéticas), entonces se puede proveer por lo menos un análisis estadístico de la fuerza de enlace. De manera opcional, se provee una línea basal mediante análisis de las moléculas con comportamiento conocidos, o mediante comparación de la unión de medidores-triángulos diferentes, pero similares . 7.4 Interacciones entre enlaces En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el análisis para determinar una interacción entre la unión de puntos de unión diferentes. Por ejemplo, dicho análisis puede comparar la contribución de un punto de unión al enlace de un cierto medidor, en comparación con lo que se espera (por ejemplo, tomando como base la energía y otros cálculos) y/o en comparación con la contribución aparente de dicho punto de enlace al enlace de un medidor diferente. Esto puede indicar, por ejemplo, el efecto de la unión a un sitio de interacción sobre la afinidad de una ubicación de interacción circunvecina. De manera opcional, se calculan y/o modelan dichas interacciones utilizando un modelo de distribución de carga electrónica en el blanco . 7.5 Análisis geométrico Para algunos propósitos, y hasta cierto grado de exactitud, se puede considerar que el arreglo determinado es un molde del área objetivo. En una modalidad de ejemplo de la invención, se analiza la geometría del área objetivo. Se puede proveer información adicional determinando cuáles de los medidores no se unen o se unen con una afinidad más baja (lo cual, si la geometría de unión es similar, se considera que es debido, en algunas modalidades de la invención, a conflictos esféricos) . Esto puede ayudar adicionalmente a definir la geometría del área objetivo. Se debe indicar que se pueden pronosticar algunos conflictos esféricos a partir de la geometría del arreglo. Cualquier unión fallida que no tiene otra razón aparente y que debiera haberse acoplado con la geometría determinada, podría suponerse el resultado de una proyección de materia que no define un punto de unión notable. Esto se describe con mayor detalle más adelante. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el análisis geométrico para determinar el tamaño de un agujero de entrada en el área 104 (por ejemplo, en donde la flecha 24 se muestra en la figura 4B) . ün agujero pequeño y/o algunas porciones en la entrada del agujero podrían descartar la posibilidad de algunos tamaños y/o tipos de fármaco. Como alternativa o de manera adicional se utiliza el análisis geométrico para clasificar al blanco tomando como base, por ejemplo, el tamaño del substrato sobre el que debería funcionar. En una modalidad de ejemplo de la invención, el análisis geométrico (por ejemplo, para determinación del substrato) está apoyado por el análisis químico de las porciones en el área objetivo 104. La determinación de la geometría también podría se útil para decidir cuáles métodos de marcación de moléculas pequeñas y/o medidores podrían funcionar (por ejemplo, no utilizar marcadores fluorescentes grandes, si el agujero de entrada es pequeño) . Se debe apreciar que en algunos casos podría ser más fácil reconstruir la geometría de un área objetivo, en lugar de su patrón de unión química o viceversa . 7.6 Determinación de conflictos esféricos En una modalidad de ejemplo de la invención, se detectan los conflictos esféricos en el procedimiento de análisis y/o se utilizan para proveer información geométrica y/o química adicional acerca del blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se determinan los conflictos esféricos durante el proceso de unión mediante comparación de las afinidades de medidores diferentes con los mismos triángulos. Esta comparación toma en consideración opcionalmente uno o más de: tamaño de agujero de entrada, comportamiento químico del medidor, grado de acoplamiento a la geometría de unión y/u otros sitios de unión. Los conflictos estéricos se ocasionan, por ejemplo, cuando la proximidad o traslape potencial del medidor o la molécula blanco reducen la afinidad de unión. Debido a que se conoce la forma de los medidores y, en algunas modalidades de la invención es relativamente rígida, se puede esperar que surjan conflictos estéricos provenientes de las porciones no participantes del medidor y/o del andamio mismo. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los conflictos estéricos para generar un mapa de sitios cercanos al blanco que interfieran con los átomos del medidor, indicando de esta manera, posiblemente, partes del blanco ocupadas (por ejemplo por átomos, campos eléctricos), los cuales, aparentemente, no ocasionan un interacción de unión con ninguno de los medidores en un grado notable. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapa para proveer información adicional acerca de la forma del área activa en el blanco 100. Como alternativa o de manera adicional, el mapa se utiliza para ayudar en el desarrollo del fármaco, por ejemplo, excluyendo a los fármacos potenciales que pudieran tener los mismos conflicto estéricos. De manera opcional, se puede lograr cierto nivel de exclusión simplemente comparando la geometría del fármaco con la geometría de los medidores que deberían unirse en forma adecuada, pero que no lo hacen . También se puede utilizar el análisis geométrico y/o de afinidad química para determinar la forma del substrato natural del blanco, por ejemplo, si éste no es conocido claramente y/o para determinar cuál parte del substrato es ocupada por el área 104. 7.7 Identi icación de áreas de control En una modalidad de ejemplo de la invención, se analizan los resultados de unión y/o reconstrucción para detectar una o más áreas de control del blanco. En términos generales, las áreas de control no se unen al substrato "principal" del blanco, uniéndose en cambio a una hormona separada u otra molécula modificadora. Esta unión secundaria típicamente afecta el comportamiento de unión del área objetivo. En una modalidad de ejemplo de la invención, las áreas de control se identifican mediante su tamaño y por estar desprendidas de una econstrucción de arreglo de área objetivo principal. Como alternativa o de manera adicional, las áreas de control se identifican evaluando las uniones con pares de medidores (o en presencia de diversas moléculas, opcionalmente seleccionadas a priori o después de la detección de la presencia de áreas de control) para detectar la dependencia de unión intra-medidor. Como alternativa o de manera adicional, las áreas de control se identifican a partir de la forma del arreglo reconstruido. Como alternativa o de manera adicional, se detecta la presencia de áreas de control debido a que existen uniones de medidor sobrantes que no son necesarias y/o no tienen cabida en la reconstrucción. En una modalidad de ejemplo de la invención, dependiendo si una unión a un área de control es o no deseable, se puede utilizar la identificación diferencial de áreas de control para seleccionar guias de fármaco potenciales. 7.8 Otros análisis de mapa Se puede analizar el mapa o modelo del blanco para obtener otra información, de conformidad con modalidades de ejemplo de la invención. Por ejemplo, como se indicó anteriormente, la distancia de un punto de unión proveniente de un área de control o área activa puede afectar el tipo de fármaco desarrollado. Por ejemplo, un fármaco que se une en el área de control puede tener un efecto incrementador sobre el blanco, por ejemplo el de un agonista. Una molécula que se une cerca del área de control o área activa, o dentro del área activa, puede ocasionar que el blanco sea menos sensible a las señales y/o que no pueda actuar, por ejemplo, un efecto antagonista. Por lo tanto, en una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza la ubicación del área de unión en el blanco para ayudar a determinar qué clase de efecto terapéutico se debe esperar a partir de un fármaco desarrollado. Por ejemplo, un área de unión cercana a un área objetivo podría indicar un fármaco cuya cola bloquea el acceso al área objetivo. En otro ejemplo, se pueden utilizar las áreas de unión que están fuera del área objetivo para incrementar el diseño de un fármaco. Se puede construir (o descubrir) un fármaco que incluya partes que se unan en el área objetivo y partes que se unan fuera del área objetivo. La combinación de áreas de unión provee una fuerza de enlace mayor que la provista en forma individual por cada área, mientras que la parte de la molécula unida en el área objetivo puede proveer el efecto terapéutico deseado. Como alternativa o de manera adicional, una molécula que se una a dos áreas separadas puede ocasionar un cambio conformacional o evitar dicho cambio en la molécula blanco. 8. Uso en los procedimientos de descubrimiento de fármacos 8.1 Generalidades El descubrimiento de fármacos es un procedimiento muy prolongado y costoso con el cual se descubren fármacos para curar enfermedades. El procedimiento empieza con la identificación de un blanco que será afectado por el fármaco, descubrir los fármacos potenciales que afecten al blanco y después determinar cuáles de los fármacos potenciales, si existiera alguno, son seguros y confiables. Con frecuencia, no se encuentra un fármaco apropiado y se modifica uno de los candidatos a fármaco en diversas maneras en un intento de hacerlos más apropiados. Una causa de dificultad del procedimiento de descubrimiento de fármacos es la dificultad para saber cuál molécula afectará al blanco. Como se describe más adelante, en algunas modalidades de la invención, se utilizan los métodos de la invención para reducir por lo menos parcialmente esta dificultad. Otra razón de dificultades son los muchos efectos laterales no esperados de los fármacos potenciales, los cuales los hacen inapropiados y/o impredecibles . De nuevo, como se describe más adelante, se pueden utilizar algunos métodos de la invención para reducir por lo menos parcialmente esta dificultad. Típicamente, los métodos para descubrimiento de fármacos tratan de resolver dos cuestiones. Una, si existe una molécula de fármaco o cuál es una molécula de fármaco que se una fuertemente y afecte una molécula blanco. Dos, cómo asegurar que estas moléculas de fármaco tengan el perfil ADMET apropiado (ADMET significa Absorción Distribución Metabolismo Excreción Toxicidad) que se traduzca en éxito en pruebas clínicas. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan el método, materiales y/o aparatos descritos en la presente invención para seleccionar, diseñar y/o apuntar hacia moléculas de fármaco potenciales que tengan características químicas que sean conocidas o que se crea que mejoran el perfil ADMET. Las reglas de Lipinski son un ejemplo. Se debe apreciar que al conocer cuáles partes de la molécula son relevantes para la unión y cuáles no lo son (como es provisto, por ejemplo mediante comparación de una molécula con un modelo del blanco), se pueden modificar más fácilmente (o planear con anticipación) compuestos guia de fármacos potenciales que se unan fuertemente y/o cumplan cualesquiera de las cualidades bien definidas. En general los métodos anteriores, y en especial, los diversos modelos del blanco pueden ser útiles para seleccionar moléculas o métodos de investigación que se ajusten al mapa y para rechazar aquellos que no lo hacen. Más adelante también se describen otros usos de los procedimientos de medición anteriores, por ejemplo utilizando un paso adicional de mapeo para confirmar una teoria. Como se puede esperar, métodos diferentes (existentes y nuevos) para descubrimiento de fármacos pueden ser afectados de manera diferente por el uso de modalidades ejemplares de la invención. Se debe apreciar que las diversas modalidades de la invención se pueden implementar en una manera automatizada. Sin embargo, debido a las grandes consideraciones de costos, en algunas modalidades de la invención, la aplicación es semi-automática utilizando, por ejemplo, los métodos para cambiar el procedimiento de descubrimiento agregando, por ejemplo, un paso de exclusión o un paso de generación de candidatos, mientras que al mismo tiempo se permite el uso del juicio humano para decidir, por ejemplo, si se cumplen ciertos criterios generalizados y vagos. En algunos casos, el procedimiento completo se controla utilizando la inteligencia humana, con lo cual varios de los pasos, por ejemplo, mapeo y/o rechazo de guias se efectúan manualmente. El cambiar los valores umbrales y volver a ejecutar el paso es un ejemplo de una decisión que podría ser reservada, por ejemplo, a un humano. 8.2 Generación del fármaco Un tipo relativamente nuevo de descubrimiento de fármacos es en realidad la generación de fármacos, se diseña una nueva molécula para que tenga una función deseada. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapa químico y/o geométrico anterior del blanco para ayudar en este procedimiento. Por ejemplo, se puede ayudar en la síntesis mostrando qué forma debe tener una parte activa del fármaco (o limitando el intervalo de posibles formas) . En una modalidad de ejemplo de la invención, la síntesis del fármaco comprende tomar medidores a partir de la colección y modificarlos, por ejemplo reemplazando porciones, de modo que éstos coincidan más adecuadamente con al blanco. En algunos casos, las porciones de reemplazo tienen la misma afinidad pero una fuerza de unión diferente, por ejemplo, la selección de NH2 u OH para un donador de puentes de hidrógeno, y la elección de un tamaño óptimo para una porción hidrofóbica. Se debe apreciar que una clasificación de porciones basada en la fuerza también se puede utilizar en la construcción de la colección, por ejemplo, suministrando fuerzas múltiples de donadores de hidrógeno o tamaños múltiples o porciones hidrofóbicas . Un posible uso es lograr una mejor uniformidad de la fuerza de unión entre porciones. Otro es el de proveer una colección de compuestos con una mayor exactitud. En una modalidad de ejemplo de la invención, se construyen andamios y/o partes de la molécula para ser utilizadas en la síntesis del fármaco, como resultado de los procedimientos de mapeo del blanco. Por ejemplo, mediante el análisis de las geometrías del blanco, se puede descubrir un conjunto de andamios que abarque (con porciones unidas) la mayoría de los espacios del blanco. Los andamios específicos se pueden construir, por ejemplo, a partir de sub-andamios o se pueden seleccionar a partir de colecciones de compuestos químicos utilizando, por ejemplo un procedimiento similar al descrito más adelante para descubrir medidores en las colecciones. Se pueden seleccionar conjuntos de porciones o grupos de porciones tomando como base, por ejemplo un análisis estadístico de la forma en la cual se agrupan juntas las porciones en una familia de blancos o en una lista general de blancos. De manera opcional, se recolectan los datos estadísticos a lo largo del mapeo de muchos blancos. De manera opcional, los blancos se seleccionan para que sean ejemplos de blancos futuros esperados. Desde luego se espera que en algunos casos no se genere un fármaco perfecto utilizando dichos métodos de síntesis, pero el fármaco sintetizado puede ser un buen punto de partida para el mejoramiento del fármaco. 8.3 Generación de guías La generación de guías con frecuencia es mucho más sencilla que la síntesis de fármaco, en el cual se genera una guía, la cual se espera que no sea un fármaco apropiado, y después se mejora y modifica utilizando procedimientos conocidos en la técnica. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapa para describir una molécula potencial, para síntesis como una guía de fármaco. En una modalidad de ejemplo de la invención, el mapa se utiliza como un conjunto de restricciones y se efectúa una búsqueda para encontrar una molécula que cumpla las restricciones. Las restricciones adicionales pueden ser, por ejemplo, métodos de síntesis conocidos, una forma de molécula base que se utilice como punto de partida. Un ejemplo de software que se puede utilizar es LUDI vendido por MSI(EÜA). El sistema LUDI funciona uniendo componentes químicos básicos con el fin de obtener un par farmacóforo requerido u otra molécula . La molécula potencial se puede sintetizar y desarrollar como un fármaco, como es bien sabido en la técnica. En un método alternativo, se puede construir una molécula de fármaco potencial enlazando juntas moléculas de la colección de medidores u otras moléculas que tengan porciones apropiadas o estructura apropiada, de modo tal que la molécula resultante tenga una mayor afinidad que la de un sólo medidor. Después esta molécula se puede optimizar removiendo, por ejemplo, porciones innecesarias y/o agregando porciones para proveer diversas propiedades deseadas. De manera opcional, los medidores se unen utilizando un andamio, en lugar de hacerlo directamente uno con el otro. De manera opcional, mediante el análisis de cuáles medidores se enlazan (por ejemplo utilizando agrupación), es posible lograr un mejor cálculo de un tamaño y/o propiedades químicas deseadas de los fragmentos que serán ligados. Por ejemplo, la selección de dos medidores que serán ligados juntos se puede basar en la unión real de medidores adicionales (u otros medidores), por ejemplo, 2, 4, 5, 6 o más medidores. Para cada uno de dichos conjuntos de medidores que se unen, se selecciona el mejor medidor u otra molécula para el enlazamiento . Como alternativa o de manera adicional, se utilizan medidores con especificidad más alta para determinar cuáles de las varias medidas de triángulo posibles de un medidor realmente se unen. Dichos medidores con especificidad más alta se pueden generar, por ejemplo, eliminando porciones de medidores existentes (o generando dichos medidores empleando cualesquiera métodos conocidos en la técnica) . También se pueden utilizar dichos medidores de especificidad más alta para otras modalidades de la invención para mejorar, por ejemplo los datos estadísticos de agrupación. Sin embargo, en términos generales, debido al número relativamente grande de dichos posibles medidores, éstos se utilizan cuando existe una manera para limitar el intervalo de triángulos posibles. De manera alternativa, se crea el número grande de medidores más específicos, por ejemplo medidores con 1, 2, 3 o 4 triángulos para ser utilizados como una colección o como parte de una colección de medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el conocimiento de la estructura del blanco para ubicar en forma correcta al enlazador y/o elegir un enlazador apropiado que no presente conflictos estéricos con el blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se seleccionan para que se enlacen sin realmente construir un modelo. En cambio, los medidores que realmente se unen se seleccionan y ligan juntos. De manera alternativa, el modelo se utiliza para decidir cuáles medidores enlazar y cómo enlazarlos. También se puede utilizar dicho modelo en otros esquemas de enlazamiento de guías, por ejemplo, como se describe en la sección de antecedentes, para dirigir la elección de cuáles fragmentos ligar, qué longitud de enlace se debe proveer, en dónde unir y/o en qué orientación unirlos. De manera opcional, la guía se construye por pasos a partir de los medidores, y se evalúa cada paso para observar si este cumple su comportamiento esperado. Como alternativa o de manera adicional, en lugar de utilizar un modelo como el provisto en la presente invención, se utiliza un tipo diferente de modelo, por ejemplo, un modelo del blanco unido a un medidor generado, utilizando, por ejemplo, cristalografía de rayos X y/o RMN . Por ejemplo, se puede utilizar este modelo, generado una vez por cada uno de una pluralidad de medidores, para decidir qué distancia y tipo de enlazamiento se debe proveer cuando se crea una guia a partir de los medidores. Como alternativa o de manera adicional, se puede diseñar y construir una nueva molécula para que tenga puntos de unión en algunos o en todos los sitios de unión mostrados por el modelo de cristalografía, para dos, tres o más medidores. En general, este tipo de método asume que una vez que se conoce la configuración del par blanco-medidor unido, podría no ser necesario un modelo exacto, debido a que se dispone de información de conformación real. Como alternativa o de manera adicional, como se indicó en la presente invención, se puede hacer una medición del blanco unido. 8.4 Descripción de la guia En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapa para describir uno o más perfiles de moléculas de las que se podría esperar que tengan un efecto sobre el blanco. En una modalidad de ejemplo de la invención, los perfiles generados toman en consideración uno o más de: (a) geometría del arreglo de ubicación de interacción ; (b) afinidad de las ubicaciones de interacción ; (c) tamaño de la entrada al interior del área o áreas activas; (d) identificación del área o áreas de control potenciales; (e) capacidad de síntesis; y (f) capacidad de expansión, por ejemplo, que se puedan unir porciones adicionales. Típicamente, una molécula requiere por lo menos cinco o seis enlaces para formar un acoplamiento lo suficientemente fuerte en el blanco, para que afecte al blanco a concentraciones nanomolares. El número exacto puede depender, por ejemplo, de la afinidad de los sitios de interacción. Por lo general un solo blanco proveerá un número grande de perfiles posibles. Estos perfiles se pueden comparar contra colecciones, utilizando, por ejemplo, métodos conocidos en la técnica. En una modalidad de ejemplo de la invención, los perfiles se generan utilizando un formato que esté adaptado para un software de búsqueda particular y/o estructura de datos de la colección. En una modalidad de ejemplo de la invención, se provee la búsqueda por farmacóforo, por ejemplo como es conocido en la base ISIS provenientes de MDL (cuando se investigan bases tridimensionales) . 8.5 Búsqueda de la guía En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapa para buscar a través de una colección de moléculas conocidas, respecto a un posible par. Posiblemente, el mapa se utiliza en lugar de modelos analíticos del blanco, en técnicas de barrido virtual conocidas. En una modalidad de ejemplo de la invención, la colección se pre-procesa de modo tal que las moléculas en la colección se describan en términos de las porciones y geometrías del modelo del arreglo y/o los medidores utilizados para medir el blanco. Como alternativa o de manera adicional se pre-procesa una colección existente para obtener una descripción de sus contenidos compatible con el medidor siendo definida cada molécula, por ejemplo, como un modelo paramétrico basado en medidores para medición. Se debe indicar que esta descripción puede no ser un mapeo uno a uno, por ejemplo, se puede describir una misma molécula utilizando dos conjuntos diferentes de porciones, debido a que está presente cierto traslape entre el comportamiento químico de las porciones. En una modalidad de ejemplo de la invención, se identifican las guías potenciales tomando como base que éstas incluyan o puedan incluir un número grande de porciones en las posiciones requeridas, como queda indicado por el mapa. En un ejemplo, se efectúa una búsqueda respecto a combinaciones de tres puntos o superiores (por ejemplo 4, 5, 6, 7 o más) . En otro ejemplo, cada molécula en una colección se evalúa respecto al número de porciones que ésta incluye en las posiciones requeridas y respecto a la disponibilidad de puntos de unión para unir porciones faltantes. En una modalidad de ejemplo de la invención, las porciones faltantes se agregan una por una hasta que se cree una guía de fármaco apropiada (por ejemplo, unión lo suficientemente fuerte) . Se efectúa una búsqueda de ejemplo utilizando la base ISIS, de MDL . Un posible tipo de búsqueda comprende inspeccionar todas las estructuras tridimensionales disponibles en las cuales se debe efectuar la búsqueda, disociarlas en conjuntos y/o subconjuntos de puntos de farmacóforo y buscar un ajuste dentro de un intervalo de tolerancia definido en un cuestionario . 8.6 Rechazo de la guia En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los resultados de los métodos anteriores para rechazar guias que de otro modo parecen apropiadas. En un ejemplo, se rechaza una guia (o familia de guias) si los modelos anteriores implican una falta de unión y/o conflictos esféricos. En otro ejemplo, se hace la suposición que si una guia es apropiada, se espera que se una al blanco un medidor correspondiente a un triángulo (u otro número) de porciones en la guia. Si no se encuentra dicho medidor o si un análisis de los datos implica que es baja la probabilidad de una unión triangular de las tres porciones en un medidor, se rechaza la guia, o se somete a escrutinio adicional. Como alternativa o de manera adicional, un acoplamiento de algún medidor podría también indicar que la guia es inapropiada. En un ejemplo, los trabajadores en el área pueden utilizar la información suministrada para determinar si es probable que se pueda optimizar (en forma razonable) una cierta guia. Por ejemplo, se espera que agregando o removiendo directamente porciones especificas (por ejemplo, lo que con frecuencia se considera que es un tipo principal de cambios pequeños en una molécula) se pueda mejorar significativamente la afinidad (con frecuencia se requieren por lo menos 3-4 órdenes de magnitud) . Sabiendo cuáles deberían o podrían ser los cambios (por ejemplo, en casos en los cuales se necesiten agregar puntos adicionales, cuya información puede ser provista por algunas modalidades de la invención) se puede observar si una guía específica puede tolerar los cambios requeridos, por ejemplo que tenga puntos de unión putativa en las posiciones correctas. Los medidores específicos (por ejemplo que se unan) indicarán cuáles podrían ser los cambios requeridos. Estos métodos también se pueden utilizar para rechazar ciertas modificaciones a la guía provistas durante los procedimientos de mejoramiento de la guía. Se debe indicar que algunos métodos de rechazo de guia no requieren que estén disponibles todos los medidores posibles y/o medidas de triángulo. En cambio, incluso una colección parcial es útil para rechazar, por ejemplo, ciertas guias. En un ejemplo, se utiliza una colección parcialmente generadora para generar un mapa parcial (por ejemplo parte del espacio, separación y/o no todos los puntos de unión), que se pueda utilizar para rechazar algunas guías y/o para indicar la idoneidad potencial de otras y para la búsqueda. Asimismo, incluso la unión o la incapacidad de unirse de un sólo medidor puede indicar la idoneidad o falta de idoneidad de una guía. En términos generales, debido a la incertidumbre implicada en todos los procedimientos químicos hasta la fecha, las decisiones no se hacen en base a una sola prueba de unión. 8.7 Mapeo dirigido En algunas modalidades de la invención, se evalúa la unión del medidor durante el procedimiento de descubrimiento. En una ejemplo, se utiliza la unión para evaluar una teoría o una suposición respecto a las guías. Por ejemplo, si se espera que cierta guía sea apropiada, se podría esperar que se una por lo menos uno de varios medidores particulares. Las guias se pueden clasificar tomando como base, por ejemplo que tan adecuada es dicha unión dirigida. Como alternativa o de manera adicional, se puede volver a mapear una parte del arreglo como resultado del proceso de descubrimiento. Por ejemplo, el proceso de descubrimiento podría indicar evidencia de conflictos de la estructura del arreglo. En otro ejemplo, se podría requerir un mapeo con resolución más alta de una parte del arreglo para determinar de manera más exacta, por ejemplo, la distancia entre dos porciones. En algunos casos, en lugar de evaluar con un conjunto completo de medidores, los medidores se seleccionan tomando como base que sean los que más probablemente se unan (o no se unan) a las partes deseadas del arreglo particular. Por ejemplo, si se necesita determinar la distancia entre dos puntos en el arreglo, se seleccionan medidores que tengan menos probabilidad de unirse en otros puntos del arreglo. En otro ejemplo, las porciones utilizadas son más específicas, por ejemplo, tienen un repertorio más limitado de comportamiento químico y/o tienen una mayor capacidad de dirección. Esto podría requerir utilizar un andamio diferente. Probablemente los medidores utilizados para volver a efectuar el mapeo tienen menos triángulos por medidor, por ejemplo entre uno y tres, para reducir la probabilidad de unión inesperada. Como alternativa o de manera adicional, los medidores se seleccionan de manera tal que los conflictos esféricos eviten la unión en sitios no deseados. En algunos casos, estos medidores no se encuentran en la colección para mapeo básica utilizada para determinar inicialmente el arreglo. En algunos casos, los medidores requeridos se sintetizan ad hoc, en lugar de seleccionarlos a partir de una colección existente. 8.8 Evaluación de la idoneidad del blanco En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapa para determinar qué tan apropiado es un blanco para que sea un blanco para un fármaco. Un valor de idoneidad podría ser, por ejemplo, binario o éste podría estar graduado (discreto o continuos) . En algunas modalidades de la invención, un valor de idoneidad no es escalar, por ejemplo, es un vector, en el que cada elemento del vector indica una aspecto diferente de idoneidad. Se puede utilizar una estructura similar para indicar la idoneidad de guías y fármacos potenciales. Un ejemplo del uso de la evaluación de idoneidad del blanco es en los casos en los que existen múltiples blancos potenciales. Por ejemplo, en algunas enfermedades, existe la posibilidad de seleccionar entre una pluralidad de proteínas blanco, o seleccionar partes diferentes en la cadena de síntesis de proteína (por ejemplo transcripción del ADN, creación de la cadena proteínica, plegamiento de la proteína, post-procesamiento de la proteína y despliegue de la proteína) . Algunos de estos blancos potenciales pueden ser inapropiados . En una modalidad de ejemplo de la invención, se puede analizar el mapa para detectar dicha idoneidad, por ejemplo, rechazando blancos con un área activa que sea muy grande (para algunos tipos de tratamientos). El tamaño del área objetivo se puede detectar a partir de la geometría del arreglo. Como alternativa o de manera adicional se puede considerar un blanco como inapropiado debido a que éste tiene un área objetivo generalmente muy activa (no específica), lo cual se puede determinar analizando, por ejemplo, el carácter de especificidad del arreglo determinado del blanco. Como alternativa o de manera adicional, se puede considerar a un blanco como inapropiado, debido a que su área activa tiene afinidades muy débiles (por ejemplo se podría requerir de una molécula de fármaco grande con muchos puntos de unión) . Como alternativa o de manera adicional, se puede considerar a un blanco como inapropiado debido a su similitud con una proteina de mantenimiento. Esta similitud se puede determinar comparando los arreglos del blanco con aquellos de proteínas de mantenimiento conocidas. La similitud con cualquier proteina de humano puede ayudar a determinar los efectos laterales potenciales antes de tiempo. En la graduación de la guía, se puede evaluar una guía tomando como base la probabilidad de su interferencia con una proteína de mantenimiento, lo cual se determina opcionalmente confirmando la unión de una guía a los arreglos de modelo de proteínas de mantenimiento. En una modalidad de ejemplo de la invención, se provee una base de datos de arreglos de proteínas de mantenimiento. Dicha base de datos se puede proveer utilizando métodos conocidos en la técnica. Como alternativa o de manera adicional, se provee por lo menos parte de la base de datos mapeando en forma sistemática las proteínas de mantenimiento. Como alternativa o de manera adicional, se provee por lo menos parte de la base de datos generando geometrías de área objetivo del tipo "el peor de los casos" o un intervalo de geometrías posibles para las áreas activas, tomando como base el conocimiento de la estructura de los substratos sobre los que actúa la proteina. Dicho peor caso de área objetivo también puede ser utilizado como información previa para ayudar a decidir cuál de las diversas reconst ucciones es la correcta. 8.9 División del blanco En una modalidad de ejemplo de la invención el mapa se utiliza para identificar partes del blanco como blancos potenciales "exactos" y sobre los cuales se puede enfocar el método de descubrimiento de fármacos. Aunque el blanco, como un total, es el que es afectado por el fármaco, éste puede ser afectado en muchas formas, por ejemplo, fármacos diferentes pueden bloquear partes diferentes de un área activa. Como alternativa o de manera adicional, algunos fármacos pueden ocasionar cambios conformacxonales . Como alternativa o de manera adicional, algunos fármacos pueden interactuar con las áreas de control en el blanco. Como alternativa o de manera adicional, algunos fármacos pueden ser de carácter agonista, mientras que otros son antagonistas. Como alternativa o de manera adicional, pueden ser útiles algunas áreas de unión para el andamiaje (por ejemplo, como una base para unir moléculas más cerca de un área objetivo), en lugar de la actividad directa. las áreas de unión se pueden clasificar tomando como base el tipo de efecto que se puede esperar a partir de una molécula que se une a esas áreas. Esta clasificación puede ser, por ejemplo, manual. Como alternativa o de manera adicional, se puede proveer la clasificación automática tomando como base por ejemplo, las estructuras de plantilla del blanco (por ejemplo, lo cual indica para una cierta clase de proteínas cuáles de cada una de las áreas de la proteína debe elaborar) . De manera opcional, se identifican las áreas de control potenciales que puedan cambiar al blanco. Posiblemente, dichas áreas de control se identifican tomando como base la unión en una prueba de unión. Opcionalmente , se utiliza un modelo del blanco para evaluar si la unión en el sitio de control potencial puede ocasionar o no cambios conformacionales tomando como base, por ejemplo, la proximidad de sitios de interacción en partes adyacentes, diferentes de la proteína. En una modalidad de ejemplo de la invención, las áreas activas se segmentan en "blancos exactos" diferentes tomando como base las sub-áreas que tienen un potencial para la interacción con fármaco, por ejemplo, tomando como base su geometría. Como alternativa o de manera adicional, la segmentación se basa en seleccionar aquellas sub-áreas que no son comunes a las sub-áreas similares de las proteínas de mantenimiento (por ejemplo, segmentación en áreas de unión especiales y comunes) . 8.10 Análisis y mejoramiento del fármaco y la guía En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el arreglo anterior para analizar los fármacos o guías de fármaco existentes para ayudar, por ejemplo, a mejorar o volver a diseñar el fármaco o en la evaluación. En una modalidad de ejemplo de la invención, el arreglo se utiliza para determinar cuáles de una pluralidad de áreas blanco, en un blanco, están interactuando con el fármaco o cuál blanco proveniente de una pluralidad de posibles blancos está interactuando con un fármaco dado. Esta metodología se puede utilizar por ejemplo, para analizar el efecto de fármacos cuyo método de operación no es claro.

En otro ejemplo, se analiza el fármaco para determinar cuál parte del fármaco se une al blanco. Esto puede servir como una base de un procedimiento para modificar al fármaco, en el cual se conservan las partes de unión de un fármaco y se modifican otras partes del fármaco. Como alternativa o de manera adicional, cuando se modifica el fármaco, se toma cuidado de no distorsionar la parte activa del fármaco de manera tal que ésta no se una, o distorsionar al fármaco como un total de modo que se ocasionen conflictos esféricos. Se debe indicar que un sólo fármaco puede interactuar con dos blancos diferentes en una forma deseable, int eractuando cada blanco con partes diferentes, que posiblemente se traslapan, del fármaco. Dicha actividad de un fármaco se determina opcionalmente comparando la estructura del fármaco con aquella de los blancos. En algunos casos, se desconocen las propiedades espaciales y químicas exactas del fármaco (o substrato de proteína). Sin embargo, determinando el arreglo de blancos que se unen al fármaco, se puede calcular el arreglo espacial y químico de la parte activa del fármaco (o substrato). En otro ejemplo, se utiliza el arreglo para determinar la actividad farmacéutica de los subproductos de síntesis. Cuando se produce un fármaco utilizando un procedimiento particular, también se producen varios subproductos, algunos de los cuales tienen actividad benéfica y algunos no tienen una actividad benéfica. En una modalidad de ejemplo de la invención, se compara la estructura de dichos subproductos con áreas objetivo del blanco y de las proteínas de mantenimiento en un intento de calcular cuál de los efectos secundarios es ocasionado por éstas. Un procedimiento para la fabricación del fármaco se selecciona o rechaza opcionalmente tomando como base la actividad, así estimada, de los subproductos, dado que se puede determinar el tipo y cantidad de subproductos producidos por un procedimiento particular. Como alternativa o de manera adicional, se puede utilizar dicha comparación para ayudar a mejorar un método de producción y/o para decidir cuales parámetros de síntesis utilizar. Esta evaluación también se puede utilizar para propósitos de regulación, por ejemplo para aprobar o rechazar fármacos genéricos. 8.11 Selección del fármaco En muchos casos, podrían existir fármacos múltiples que pueden tratar una enfermedad. El saber cual de los blancos (y proteínas de mantenimiento y/u otras proteínas humanas) es afectado por un fármaco y la manera en la que éste interactúa puede ser útil para seleccionar entre tratamientos alternativos, para prevenir efectos secundarios, para evitar o controlar interacciones con el fármaco y/o para seleccionar tratamientos para enfermedades para las cuales no se ha seleccionado un fármaco exacto, por ejemplo enfermedades tropicales exóticas y algunas enfermedades virales. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el arreglo de un blanco para seleccionar cual de una pluralidad de fármacos o guías de fármaco disponible parece ser el más apropiado para que interactúe con un blanco. En el caso de fármacos, esto podría permitir seleccionar protocolos de tratamientos alternativos. Además, en algunos casos, el conocimiento del método de interacción podrá ayudar a seleccionar los tiempos y/o protocolos asociados y/o combinaciones de fármaco en las cuales el fármaco sea más efectivo y/o tenga efectos secundarios mínimos. Como alternativa o de manera adicional, se pueden diseñar fármacos para que interactúen con blancos múltiples. Por ejemplo se puede otorgar a una guia que interactúe con blancos múltiples (por ejemplo de una enfermedad igual o diferente o síndrome) o porciones del área objetivo una puntuación más alta para procesamiento posterior que para otras guías. ün uso ~ posiblemente relacionado es el descubrimiento de un uso novedoso para un fármaco antiguo y/o para ayudar a determinar la manera en la cual se debe modificar un fármaco antiguo para un uso novedoso. Por ejemplo, cuando se buscan guías que se acoplen a una plantilla, también se puede hacer una búsqueda a través de bases de datos de fármacos, para ver cuál fármaco tiene una estructura que se pueda predecir utilizando el procedimiento de modelado para proveer una unión adecuada. Los fármacos existentes, en general, tienen las otras propiedades (ADMET). 8.12 Mejoramiento del fármaco Como se indicó anteriormente, el hecho de conocer el método de interacción y/o los problemas de interacción con un área objetivo, puede ayudar a modificar una guía para que se convierta en un fármaco. Como alternativa o de manera adicional, dicho conocimiento se puede poner en uso en el mejoramien o de un fármaco existente y/o para modificar un fármaco para que interactúe con un blanco relacionado con un blanco existente. Mediante comparación de los arreglos de los dos blancos, por ejemplo, posiblemente se pueden determinar cambios útiles en un fármaco. Como alternativa o de manera adicional, se puede utilizar el arreglo del área objetivo para evaluar problemas con la unión del fármaco al blanco (por ejemplo muy fuertemente o muy débilmente) y/o determinar el efecto de la modificación del fármaco sobre dicho comportamiento de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, se evalúa el fármaco potencial, cuando está unido, contra el modelo para determinar si existe una porción que se pueda agregar teóricamente, la cual se puede unir a otro punto en un área de unió . Como alternativa o de manera adicional, el mejoramiento de fármaco comprende mejorar un fármaco para que se acople a más de un blanco, o a una variedad de mutaciones del blanco, por ejemplo que incluya una porción de unión para una mutación y una porción de unión para otra mutación, por ejemplo, en VIH algunas proteínas tienen dos variedades principales e incontables sub-variedades . Este mejoramiento puede interferir con otras propiedades del fármaco, pero el canje se puede considerar útil. Como alternativa o de manera adicional, se puede diseñar un fármaco para que se una a un subconjunto de puntos de unión que sea común a una pluralidad de blancos o mutaciones, por ejemplo, se analizan modelos de la pluralidad de blancos para determinar los puntos de unión compartidos. Después se aplican opcionalmente los diversos métodos de descubrimiento de fármaco suponiendo que únicamente existen estos puntos de unión. Se puede llevar a cabo la evaluación real de un fármaco potencial en los blancos múltiples para asegurar que las diversas modificaciones del fármaco no no impidan que pueda unirse a uno de los blancos. Como alternativa o de manera adicional, cuando se efectúa una modificación, se determina si el fármaco modificado se unirá o no a los sitios de unión comunes y/o tendrá conflictos esféricos. Se debe indicar que podrían haber otras razones para descubrir un fármaco que se una únicamente a un subconjunto de los posibles puntos de unión, por ejemplo, si se espera una mutación en uno de los puntos de unión y/o para permitir que el fármaco funcione incluso si está unida una molécula interferente a uno de los puntos de unión. 8.13 Análisis de falla del fármaco y rediseño Con frecuencia, un fármaco sale al mercado y después falla. El método descrito en la presente invención puede ser útil para determinar una razón de la falla y después ayudar posiblemente a rescatar el fármaco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se generan el arreglo del blanco, el del fármaco y/o el de las otras proteínas con las que se cree que ha interactuado el fármaco (por ejemplo, tomando como base el tipo de efectos secundarios) . Después se compara el fármaco con los blancos para determinar las fallas para unirse al blanco correcto y/o la unión no deseada a aquello que no sea el blanco. Se debe apreciar que aunque dicha comparación puede ser teóricamente posible utilizando otros medios, se cree que antes que se pudiera disponer del mapeo de blanco, dicho moldeo a gran escala de áreas activas de los blancos no era práctico, debido a limitaciones de tiempo y costos. En una modalidad alternativa de la invención, se indica que un fármaco podría ser apropiado únicamente para una parte del público, por ejemplo, debido a las diferencias individuales. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los genes que expresan blancos involuntarios y/o blancos para reconstruir modelos o muestras de los blancos y después se mapean las áreas activas de los modelos. Los resultados pueden mostrar que un individuo tiene una sensibilidad al fármaco y/o que un individuo diferente es resistente a los efectos del fármaco. Como alternativa o de manera adicional, la evaluación se puede efectuar contra cepas de patógenos, para determinar la sensibilidad diferencial hacia los fármacos. En algunos casos, las diferencias genéticas están vinculadas a marcadores de antemano conocidos, por ejemplo, la sensibilidad hacia los sulfatos está vinculada a una deficiencia de G6PD para sulfatos, de modo tal que la clasificación de las personas como compatibles con el fármaco puede ser simple. De manera alternativa, se puede aplicar una prueba genética antes de seleccionar qué fármaco se utilizará en una persona. 8.14 Análisis adicional relacionado al descubrimiento de fármacos Los métodos de análisis adicionales también pueden mejorar un procedimiento de descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, muchos fármacos tienen efectos secundarios debido a su interacción con proteinas de mantenimiento o proteínas que ocasionan sensación de malestar si interfieren con las mismas. Los ejemplos incluyen proteínas del tracto gastrointestinal y proteínas hepáticas. Se sabe que algunos blancos para fármacos son similares a dichas proteínas. En una modalidad de ejemplo de la invención, se generan modelos para dichos generadores potenciales de efectos secundarios. Se rechaza cualquier guía de fármaco potencial (o que alcance una puntuación más baja) si se demuestra que se une a uno de estos modelos prohibidos. Como alternativa o de manera adicional, se analizan los fármacos que tienen un efecto secundario conocido para determinar a cual proteína se unen y esta proteína y/o los sitios de unión particulares se utilizan para definir una prohibición de unión de un fármaco potencial. En otro ejemplo de un análisis, se analizan moléculas de fármaco potenciales para ver si éstas se unen como un sustrato para ciertas enzimas. Dicha unión podría indicar una velocidad de inactivación de un fármaco o su excreción. Como alternativa o de manera adicional, dicha unión puede ser útil para identificar profármacos que se activen mediante su interacción con ciertas enzimas, tales como las enzimas hepáticas. En este caso, un fármaco podría incluir dos conjuntos de áreas activas, una para la activación del fármaco y una para la unión del fármaco a su blanco. De manera opcional, se asegura la unión a una proteasa (u otra proteina de manipulación) agregando porciones de unión o medidores a una molécula de fármaco en los sitios apropiados. En otro ejemplo, se analiza un conjunto de moléculas blanco de las que se sabe bien serán afectadas por una misma proteina o molécula para determinar si éstas tienen geometrías de unión comunes a las cuales se una la molécula. Esto podría ayudar, por ejemplo, a afinar la molécula para que se una de manera más selectiva, por ejemplo, agregando una porción que pueda interferir con otras moléculas blanco y/o ayudar en la unión a una molécula blanco particular . 8.15 Procedimiento de descubrimiento más eficiente Como se puede apreciar, un proceso de descubrimiento incluye típicamente inspeccionar varios extremos sin salida. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el mapeo de los blancos para seleccionar partes del proceso de descubrimiento que probablemente fallen y evitar el intentarlos. Algunos ejemplos (de los cuales algunos se describen en cualquier otra parte en esta solicitud) incluyen abandonar blancos que no parezcan apropiados para mejoramiento, identificar blancos que probablemente tengan efectos secundarios y descartar colecciones. En una modalidad de ejemplo de la invención, la eliminación de colecciones existentes se efectúa eliminando de una colección las guias que tengan una baja probabilidad esperada de unión y/o que parezcan redundantes a otras moléculas . Por ejemplo, es poco probable que presente unión una molécula que sea muy flexible. La probabilidad de unión se puede calcular utilizando, por ejemplo, consideraciones energéticas basadas en los grados de libertad de la molécula. 8.16 Generación de utilidad Aunque muchas proteínas y moléculas están catalogadas, muchas de éstas no tienen una utilidad conocida. El determinar una utilidad exacta para una proteína o una molécula podría requerir una inversión muy grande. En una modalidad de ejemplo de la invención, se pueden generar utilidades potenciales, para moléculas y para proteínas en una escala grande, de la siguiente manera. Una molécula puede tener utilidad como un medidor o puede tener utilidad como una guia o fármaco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se comparan con la molécula arreglos de área objetivo existentes, por ejemplo de 10, 50, 100, 1000 o cualquier número menor, mayor o intermedio para observar si es probable la unión. Se espera que muchas de las moléculas resulten ser potencialmente útiles. En general, más comparación significa más trabajo, pero incrementa la probabilidad de éxito. En una manera similar, el mapeo de proteínas provee una indicación de su forma de área activa, de substratos potenciales y/o de fármacos potenciales que pudieran afectarlas. En una modalidad de ejemplo de la invención, se encuentra una utilidad para una proteina determinando su substrato. De manera opcional, el arreglo del área activa de la proteina se compara con las estructuras de substratos y proteínas conocidas. De esta manera, se puede decir que una colección y los fármacos y proteínas individuales tienen una utilidad esperada. Por ejemplo, la proteína puede ser una de las siguientes familias de proteínas GPCR, proteasas, cinasas, canales iónicos, proteínas mensajeras o cualquier tipo de péptido u otra macromolécula encontrada en un organismo vivo. 9. Ejemplos de aplicaciones del descubrimiento 9.1 Generalidades En esta sección se describen métodos de descubrimiento existentes, asi como modificaciones posibles que toman en consideración los métodos descritos en la presente invención. Aunque se conocen muchas estrategias para el descubrimiento de fármacos, las siguientes dos estrategias principales abarcan generalmente los métodos existentes. 9.2 Diseño de fármaco basado en la evaluación Este método de descubrimiento funciona evaluando un blanco contra un número grande de moléculas y después se intenta mejorar cualesquiera pares para producir un fármaco. El procedimiento es el siguiente : (a) Se provee una colección general de compuestos para selección, igualmente relevantes para todas las proteínas blanco. Los tamaños típicos de dichas colecciones crecen constantemente a casi un orden de magnitud (factor de 10) por década. Los tamaños típicos actuales son 1-10 millones. Las colecciones con frecuencia están registradas y son mantenidas por cada corporación de manera independiente. (b) Se evalúa la colección corporativa contra el blanco elegido. Se buscan compuestos que presenten por lo menos actividad débil (actividad significativa a concentraciones típicamente de 1-100 µ?) del tipo requerido con relación al blanco. (c) Si no se encuentra un acierto, el procedimiento termina aqui . Aparentemente, con frecuencia éste es el caso, posiblemente en más del 70% de los casos. Si -se encuentran aciertos, se inicia una etapa de optimización, en la cual se espera que el producto final sea un compuesto con actividad fuerte (a concentraciones típicamente nM) contra el blanco. Esto se efectúa en uno de los métodos o una combinación de los siguientes dos métodos: 1. En caso que exista únicamente un acierto o que todos los aciertos sean variaciones de un tema molecular, se sintetizan un número grande de análogos del acierto. Este grupo de compuestos se conoce como una "colección enfocada". Estos también se evalúan contra la proteina blanco. El propósito aquí es el de definir una dirección para incrementar la actividad del acierto original identificando porciones químicas y posiciones en el acierto original que incrementen la actividad. Este procedimiento se conoce como desarrollo de una Relación Cuantitativa Estructura-Actividad (QSAR por sus siglas en inglés) . 2. Si se ha identificado como aciertos a un número de grupos quimicos, se ejecuta un procedimiento por computadora para identificar los posibles farmacóforos ( subestructuras moleculares implicadas directamente en la unión de los aciertos al blanco) . Estos podrían indicar no solamente las posibles direcciones para la optimización, sino también su factibilidad para un punto de partida molecular dado (tanto desde un punto de vista físico como desde un punto de vista de síntesis) . (d) Las cualidades tipo fármaco son por lo general un subproducto de este procedimiento. Las moléculas en la colección para selección inicial con frecuencia se eligen de modo tal que posean cualidades tipo fármaco. Durante el proceso de optimización, sólo está disponible información parcial de modo que satisfacer simultáneamente los requerimientos de tipo fármaco y la actividad incrementada rara vez están bajo control directo. Los candidatos de fármaco finales que pudieran resultar de estos procedimientos son muy parecidos a los compuestos de acierto en la colección para selección inicial. (e) Evaluación. Los candidatos de fármaco, se evalúan por ejemplo en modelos de animales vivos y después en humanos, para determinar su eficacia. Muchos candidatos a fármaco fallan en este punto y carecen de cualesquiera bases para modificación, fallan completamente. En una modalidad de ejemplo de la invención, los métodos de la invención antes descritos se pueden utilizar para mejorar al procedimiento de descubrimiento de fármacos anterior, por ejemplo uno o má s de : (a) Indice de aciertos, como se indicó anteriormente, en la mayoría de los casos, no se encuentran aciertos para un nuevo blanco. Mediante generación de un mapeo del blanco, se pueden seleccionar de mejor manera las guias utilizadas para la selección. Incluso se pueden seleccionar guias con afinidad muy débil para mejoramiento adicional, debido a la indicación combinada de actividad muy débil y coincidencia con un mapa. Como alternativa o de manera adicional, el método para diseñar una colección de medidores se aplica a una colección de moléculas, para reducir la duplicación y para ayudar a asegurar la cobertura del espacio de unión. Esto se puede efectuar analizando, por ejemplo, la colección para identificar medidores en espacio triangular y/o guías de distribución no uniforme en este espacio. Además, se puede determinar el traslape excesivo. Como alternativa o de manera adicional, se puede analizar la colección para determinar moléculas que probablemente jamás se unan, por ejemplo, debido a que éstas tienen un exceso de flexibilidad y no tienen compañeros de unión conocidos. Como alternativa o de manera adicional, si la evaluación se efectúa en etapas, se pueden seleccionar moléculas para cada etapa tomando como base que éstas tengan menos traslape una con la otra. Como alternativa o de manera adicional, se pueden ignorar algunos resultados de unión, por ejemplo, una molécula con alta flexibilidad puede añadir mucho ruido (unión a muchas moléculas en muchas formas) y por lo tanto se puede ignorar, por lo menos en una primera etapa del procesamiento. Como alternativa o de manera adicional, los medidores que presentan unión pueden por sí mismos ser utilizados como guías (y se esperan muchas de dichas uniones) . Con frecuencia la colección de medidores es pequeña en comparación con la colección corporativa y puede agregarse a ésta con un castigo relativamente pequeño. En una modalidad de ejemplo de la invención, los resultados provenientes de la colección "antigua" pueden servir como puntos de partida iniciales para la optimización (como se indicó anteriormente) pero la optimización estará dirigida por la información obtenida a partir de la evaluación utilizando medidores. Posiblemente, se efectúa una prueba de unión de la colección de medidores sobre un blanco con una guia que presente interacción. Este tipo de prueba se puede utilizar para determinar si la guia (o molécula proveniente de una colección) está interactuando con el área activa o no (por ejemplo, tomando como base si se presenta o no efecto y el grado de afectación sobre la unión de la colección de medidores) . Esta prueba se puede comparar con una prueba efectuada con otras guias de unión y/o sin ninguna guia de unión. Se puede determinar el efecto de la química de la guia verificando la prueba en presencia de una o más guias químicamente similares pero que no presenten interacción. b) Dirección del procedimiento. Si se mapea el blanco y se conoce un punto de partida de guía, aún quedan muchas maneras de mejorar la guía para producir un fármaco. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el conocimiento acerca de la geometría del blanco y/o comportamiento químico para ayudar a dirigir el procedimiento de modificación, reemplazar experimentos físicos con experimentos virtuales y/o ayudar en la eliminación de guías (probablemente) no útiles. Además, se indica que se pueden simplificar varias creaciones combinatorias de modificaciones de guías seleccionando únicamente aquellas modificaciones de guía que sean significativas (o sean las más significativas) en vista del arreglo del blanco y/o tomando como base la estructura tridimensional de las guías (por -ejemplo, confirmando cuáles triángulos son exhibidos por cuáles guías y por cuál de las modificaciones de guías) . De manera opcional, una falta de correspondencia entre los resultados pronosticados por el arreglo determinado y la actividad de unión real de las guías puede ser útil para corregir al arreglo, entender mejor la química de la guía y/o pronosticar otras guías que podrían ser promisorias. c) Recuperación del fármaco. Incluso si un fármaco no pasa las etapas de evaluación finales, en una modalidad de ejemplo de la invención, se pueden utilizar los métodos anteriores para determinar las razones de la falla y/o proveer lineamientos para volver a diseñar el fármaco. 9.3 Diseño de fármaco basado en evaluación alternativa Los materiales genómicos quimicos o quimiogenómicos últimamente se han vuelto muy populares. Estos se basan en la idea que en lugar de encontrar primero un blanco y después encontrar un compuesto para éste, se aplica el procedimiento opuesto: primero se seleccionan compuestos contra pruebas de célula completa buscando el resultado fenotipico (por ejemplo muerte selectiva de células cancerosas). Después, una vez que se encuentra un compuesto activo, se busca el blanco. Una posible ventaja de esta estrategia es trabajar en paralelo sobre blancos múltiples, muchos de los cuales podrían incluso no ser conocidos. Sin embargo, las colecciones para evaluación existentes no pueden garantizar descubrir aciertos. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza una colección de medidores como la descrita en la presente invención y se espera que tenga una pluralidad de medidores que interactúen con las células. Aunque las interacciones pueden ser débiles, se puede esperar un número no trivial de dichas interacciones. 9.4. Diseño de fármaco basado en estructura Este método supone que se utilice el software exacto para modelado para simular procesos moleculares. El procedimiento es el siguiente: (a) Se obtiene una estructura tridimensional exacta y detallada de la proteina blanco. Normalmente se efectúa mediante c istalografía de rayos X o análisis de RMN (ambos experimentales). También existen estrategias que utilizan computadoras, pero por lo general no son precisas. (b) Se identifica el sitio activo en la estructura de la proteina (no siempre es tan sencillo para blancos no familiares, nuevos) . (c) Se identifican los puntos de unión relevantes en el sitio activo, también conocido como puntos de farmacóforo . Estos son puntos en los cuales se puede presentar unión débil (no covalente) . Un ligando potencial debe satisfacer un número de estos puntos en forma simultánea (normalmente 6 o más) con el fin de lograr afinidad nanomolar. (d) Se diseñan moléculas que "encajen" en el sitio activo, tanto geométricamente como en términos de satisfacer suficientes puntos de farmacóforo. Tanto esta etapa como la etapa anterior se efectúan utilizando software para simulación de "ensamblaje" o del tipo mecánica molecular. En una modalidad de ejemplo de la invención, se pueden utilizar los métodos de la invención descritos en la misma para mejorar el procedimiento de descubrimiento de fármacos anterior, por ejemplo uno o más de: (a) Estructura ligada. Las estructuras tridimensionales de las proteínas aparentemente son, en muchos de los casos, de poca utilidad en y para los mismos. Una cantidad grande de experiencia ha demostrado que es difícil diseñar enlazadores fuertes (por ejemplo geométricos) basados únicamente en esta información. En una modalidad de ejemplo de la invención, se indica que la información útil está presente en estructuras tridimensionales del blanco con ligandos unidos. Aunque inicialmente dichos ligandos se desconocen, en una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan medidores que se unen al blanco en lugar de dichos ligandos, con la esperanza de que se encuentre un número significativo de dichos medidores de unión. En una modalidad de ejemplo de la invención, se aplica el procedimiento de unión del medidor y después se modela el blanco (por ejemplo utilizando RMN o cristalografía de rayos X) , posiblemente varias veces, con diferentes medidores ligados. Se espera que la forma del área objetivo con los medidores ligados sea útil para diseñar enlazadores fuertes utilizando métodos conocidos en la técnica. Posiblemente, se pueden modificar los métodos conocidos para combinar, por ejemplo, los resultados de configuraciones diferentes ocasionadas por ubicaciones de unión diferentes de medidores diferentes. De manera opcional, la provisión de medidores de unión múltiples (por ejemplo 5, 10, 25, 50, 100 o un número más pequeño, intermedio o más grande) podrá ayudar a determinar el modo o modos de unión del blanco, mejorando posiblemente el entendimiento al suministrar también modos de unión parcial. En general, la provisión de más medidores, significa más trabajo, pero podría mejorar la exactitud del análisis. En una modalidad de ejemplo de la invención, la estructura ligada es el resultado de combinar una pluralidad de medidores, por ejemplo mediante sobre-posición con el blanco como referencia. Esta sobre-posición puede producir un modelo total del área de unión del blanco y/o una configuración completamente unida, en vez de una parcial que podría ser provista por cada medidor. (b) Comparación. En una modalidad de ejemplo de la invención, se compara la forma del área activa determinada por el modelo de simulación con la forma del área según se determina mediante el procedimiento de mapeo. Las diferencias entre los dos pueden ayudar a corregir el método de mapeo/reconstrucción o que éstas corrijan el modelo de simulación. De manera opcional, se utiliza el modelo de simulación para elegir entre la reconstrucción alternativa y/o para ayudar en la afinación de una reconstrucción, por ejemplo, ayudando a calcular distancias más exactas y/o indicando cuáles posibles porciones podrían tomar parte en la unión. (c) Identificación de puntos de unión. En general, el software para modelado no es lo suficientemente exacto para pronosticar puntos de unión en un blanco tipo proteína. Además, podría ser difícil identificar las áreas activas. Esto es especialmente el caso para blancos nuevos. En una modalidad de ejemplo de la invención, los métodos anteriores superan uno o ambos de esos problemas identificando los puntos/modos de unión potenciales en forma experimental, por ejemplo utilizando una colección de medidores para prueba estándar. Después se analizan estas áreas activas con mayor profundidad utilizando software para acoplamiento, por ejemplo para pronosticar la afinidad de los compuestos nuevos hacia un blanco especifico. 9.5 Ensamblado modular de los ligandos Este método, el cual aparen emente es utilizado por Sunesis inc., funciona construyendo guias a partir de partes que muestren afinidad. El procedimiento es el siguiente: (a) Se sintetiza una colección finita de fragmentos moleculares elementales que incluya un "portal enlazador" (es decir un sitio en la molécula en el cual se pueda implementar fácilmente el enlazamiento ) . Estas típicamente son moléculas pequeñas previamente identificadas como farmacológicamente "interesantes", y las cuales son susceptibles de inclusión en el "portal de enlazador" estándar. (b) Se evalúan los fragmentos elementales contra la proteína blanco, se busca una afinidad extremadamente baja (aproximadamente 1 mM) . Este paso típicamente ocasiona problemas. (c) Se ligan grupos de dos o más fragmentos mediante sus componentes de "portal de enlazador" con el fin de lograr una afinidad incrementada. Se puede variar y optimizar la distancia entre dos fragmentos, es decir la longitud de la cadena enlazadora.

En una modalidad de ejemplo de la invención, los métodos de la invención descritos en la presente se pueden utilizar para mejorar el procedimiento de descubrimiento de fármacos anterior, por ejemplo uno o más de : (a) Los fragmentos elementales actualmente no se diseñan en la técnica utilizando cualquier lógica que pudiera ser considerada como exhaustiva, es decir, se utilizan métricas de diversidad típicas (como en las colecciones para evaluación estándar) pero esto no produce una lista finita. Por consiguiente, rara vez se encuentran aciertos (para los blancos generales), incluso menos que para las colecciones para evaluación general, debido probablemente a una afinidad esperada muy baja, lo cual presenta muchos problemas técnicos (por ejemplo solubilidad) . En una modalidad de ejemplo de la invención, se selecciona el conjunto de fragmentos tomando como base abarcar el espacio. Por ejemplo, los fragmentos pueden ser pares (o tripletes) de porciones, que tengan distancias y tipos de porciones seleccionados para abarcar el espacio de posibilidades. (b) La geometría, es decir la distancia y orientación apropiadas entre dos porciones que se unen débilmente, está totalmente ausente en los resultados de selección inicial en la técnica. En la etapa de enlazamiento, únicamente se puede intentar una variación muy limitada en la geometría (es decir la longitud del enlazador) . En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza la unión de una colección de medidores para proveer indicios geométricos (o un modelo completo) que ayude a decidir la manera en la cual poner juntos los fragmentos, cuáles fragmentos poner juntos y qué distancias se deben establecer entre los fragmentos . Esto también puede ayudar a determinar qué tipo de enlazador se debe utilizar cuando se enlazan los fragmentos. Esto también se puede utilizar para sintetizar una nueva molécula que incluya las partes de unión de los medidores de unión, separadas por una estructura apropiada (por ejemplo una variación en un fármaco conocido) . 10. Ejemplos de usos de tipo no descubrimiento Los métodos de medición anteriores también se pueden aplicar a usos diferentes a los del descubrimiento de fármacos. Se podria requerir, para algunos usos, un conjunto diferente de medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los métodos de medición para evaluar toxicidad, por ejemplo, para identificar proteínas de mantenimiento que pudieran tener interacciones adversas con un cierto fármaco o toxina potencial. Esto podría ser útil para determinar la toxicidad de productos químicos industriales o domésticos. En otra modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los métodos de medición para pronosticar la afinidad de anticuerpo hacia un material y/o célula, por ejemplo identificando los sitios de unión en un anticuerpo y/o un material. En otra modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan los métodos de medición para mapear el exterior de un organismo, por ejemplo, un virus, cuerpos tipo rickettsia, helmintos, protozoarios , hongos, amibas o una bacteria. Esto podría ser útil en el desarrollo de vacunas. Por ejemplo, con frecuencia una vacuna es más efectiva si ésta se elabora a partir de una proteína cuya forma no cambie. Mediante la determinación de cuáles partes de las áreas de unión en el exterior de un patógeno no cambian, dicha determinación puede ayudar a seleccionar una proteína particular proveniente del patógeno para uso en vacunación y/o para ayudar a evaluar las probabilidades de crear una vacuna útil. Con el fin de evitar respuestas autoinmunes, se pueden mapear las áreas activas de material existente para vacuna, para observar si el patrón se parece al de las proteínas corporales en un grado considerable. Se debe indicar que esta correspondencia puede ser dependiente del material genético del individuo. Como alternativa a las mediciones absolutas, en algunas modalidades de la invención, se utilizan los métodos anteriores para determinar las mediciones relativas, por ejemplo, para medir los cambios de conformación en una proteina, bajo condiciones diferentes. Se puede aplicar a la proteina, bajo condiciones diferentes, una misma prueba de unión (o diferente -por ejemplo para hacer coincidir mediciones esperadas nuevas) . Para esta aplicación, posiblemente se utilizan medidores más flexibles y/o medidores menos estables. En otra modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el método de medición anterior para descubrir productos químicos agrícolas nuevos, tales como insecticidas y herbicidas que sean específicos para el blanco afectando las proteínas que se sabe son cruciales únicamente para cierto tipo de plagas o malezas. Como alternativa o de manera adicional, se desarrollan hormonas artificiales para que se combinen con blancos en las células vegetales. 11. Uso de información previa El procedimiento anterior ha descrito, en algunos ejemplos, como un procedimiento ciego, el cual supone un punto de partida neutro de falta sustancial de conocimiento acerca del blanco. En algunos casos, existe conocimiento previo acerca del blanco, obtenido a partir de diversas fuentes y/o mediante mediciones previas del blanco. Dicha información previa se puede utilizar de muchas maneras. Lo que sigue son algunos ejemplos. En una modalidad de ejemplo de la invención, la información previa es suficiente para proponer varias alternativas. Una prueba de unión con la colección de medidores, con o sin reconstrucción, puede brindar suficiente información para elegir entre las alternativas, por ejemplo entre modelos alternativos en los cuales una parte de una guia interactúa con un blanco o para elegir entre dos reconstrucciones de arreglo de área objetivo. De manera opcional, para este fin, se puede reducir el conjunto de medidores hasta únicamente aquellos medidores que se distingan y/o que sean necesarios para cualquiera de los modelos. En otro ejemplo, se utiliza cristalografía, RMN, espectro de IR y/o propiedades químicas del blanco en el procedimiento de reconstrucción anterior, por ejemplo, para resolver ambigüedades y/o para superar la falta de datos. En un ejemplo, estos métodos muestran la manera en la cual uno o más medidores realmente se unen al blanco. En otro ejemplo, se utilizan estos métodos, u otro conocimiento previo, para forzar una cierta estructura que será reconstruida, en vez de seguir la reconstrucción basada en puntuación antes descrita. Por ejemplo, forzar la estructura para incluir una cierta subforma (por ejemplo una porción tetraédrica) que de otra manera podria no ser reconstruida a partir de los datos de la prueba. En otro ejemplo, si se conoce parte del blanco, éste se puede hacer reaccionar con un substrato que bloquee dicha parte conocida, de modo que la medición se aplique únicamente a la porción desconocida. De manera alternativa, se pueden utilizar los datos estadísticos de interacción en la porción conocida para ayudar a asociar los datos estadísticos de unión con la estructura en la porción desconocida. Por ejemplo, se puede utilizar un modelo por computadora o un blanco análogo para proveer un cálculo respecto a cuáles medidores se unen y con qué fuerza, con la porción conocida. Durante el análisis de los resultados de prueba, se ignoran los medidores que se unen al área conocida, que no se utilizan en la prueba y/o en los que se reduce su fuerza de unión durante el análisis. De manera opcional, no se deja de considerar un medidor si el hecho de removerlo no deja triángulos de un cierto tamaño y/o porciones para unión al área desconocida. De manera alternativa, se utiliza la colección como un todo, por ejemplo, debido a que anteriormente se indicó que la evaluación simultánea utilizando 100,000 pruebas a la vez, es una tecnología actual. En otro ejemplo, cuando se utiliza un método de medición iterativo, la información previa puede proveer un entendimiento respecto a los puntos de partida deseables. De manera opcional, la información previa se utiliza como una entrada para modificar el procedimiento de unión, por ejemplo variando el entorno de unión. En otro ejemplo, se utiliza la información previa para establecer las condiciones ambientales utilizadas durantes las mediciones, utilizando, por ejemplo, información proveniente de intentos de prueba anteriores con una proteína similar para indicar cuáles condiciones ambientales probablemente provean uniones y/o que por lo menos no interfieran.

En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza la información previa para diseñar andamios específicos, porciones y/o medidores, para medir de manera más adecuada un blanco particular. Por ejemplo, las moléculas se pueden diseñar ad hoc, y/o se puede construir una sub-colección seleccionando moléculas previamente conocidas. En una modalidad de ejemplo de la invención, se elige un andamio para dicha sub-colección debido a una diferencia pequeña (por ejemplo 0.5 A) en un lado de un triángulo ocasionada por el cambio en el andamio. En un procedimiento de mapeo regular, dicha diferencia podría no ser importante, pero en el mapeo de alta resolución, para algunos blancos (por ejemplo, en casos en los cuales la unión es débil) éste podría ser importante. De igual manera, se puede proveer un conjunto de medidores para cubrir un cierto intervalo de tamaños y/o comportamientos químicos a una resolución más fina. 12. Medición iterativa En algunas maneras similares al uso de la información previa, la medición iterativa permite que se pueda utilizar la información proveniente de un paso de medición previo, por ejemplo, para afinar de manera más adecuada un paso actual o para rechazar algunas posibilidades. En algunas modalidades de la invención, en lugar de un procedimiento de medición de un sólo paso, por ejemplo como el descrito en algunas de las modalidades anteriores, se utiliza un método de medición iterativo. En un ejemplo de este método, se genera una reconstrucción con resolución más baja. Después que se efectúa el análisis adicional, utilizando una misma colección de medidores, o una diferente, y se provee una reconstrucción con resolución más alta. La reconstrucción inicial se puede utilizar, por ejemplo, como un punto de partida para el procedimiento de reconstrucción y/o para ayudar a seleccionar cuáles medidores utilizar en el análisis adicional. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza dicho método iterativo, por ejemplo, cuando el costo y/o tiempo para efectuar una prueba completa individual son grandes. En una modalidad de ejemplo de la invención, una medición iterativa utiliza más medidores flexibles (se explica más adelante) en un primer conjunto de medición que en un segundo conjunto de mediciones. Como alternativa o de manera adicional, se utiliza un subconjunto de medidores diferente para conjuntos de medición diferentes. La diferencia entre las etapas puede estar en qué tan correcta es la reconstrucción, por ejemplo, en qué ubicación se encuentran cuáles sitios de interacción. Como alternativa o de manera adicional, la diferencia puede estar en la exactitud, por ejemplo, en la distancia entre dos sitios de unión o en el ángulo de unión de un sitio de interacción. En una modalidad de ejemplo de la invención, las suposiciones anteriores en cuanto a cobertura de intervalo, por ejemplo, para tamaños de enlace hidrofóbico y para enlaces direccionales se vuelven más estricta en las iteraciones de reconstrucción posteriores, por ejemplo, brindando 15 enlaces direccionales. Sin embargo, no es necesario que se vuelvan a efectuar todas las mediciones. En cambio, se utilizan únicamente aquellos medidores que se unen a los sitios de interacción que se espera cambien en el modelo. Se pueden utilizar varios métodos de investigación conocidos en la técnica para ayudar a proveer y/o determinar la convergencia de la prueba y el procedimiento de reconstrucción, por ejemplo, escalamiento . 13. Medidores, propiedades físicas 13.1 Generalidades Anteriormente se describieron varios usos de los medidores, algunos de los cuales pueden utilizar una colección completa de medidores (por ejemplo, que se extienda completamente y que tenga resolución suficiente) y algunos de los cuales pueden, de manera alternativa o adicional, utilizar una colección parcial. Opcionalmente se consideran uno o más de varios aspectos en el diseño de dichas colecciones. Los ejemplos de dichos aspectos y consideraciones que se pueden utilizar opcionalmente cuando se diseña y/o eligen los medidores, diseños de medidor y/o conjuntos de medidores se describen más adelante. Se indica que algunos de éstos aspectos se refieren a las propiedades de los medidores individuales y algunos a las propiedades de los medidores como un conjunto. El diseño (y/o selección) de un conjunto completo de medidores puede solucionar aspectos múltiples y diversos intercambios, por ejemplo como se muestra en el conjunto de medidor de ejemplo descrito más adelante. Estos aspectos se exploran más adelante. En general, se debe indicar que aunque algunos de los medidores en un conjunto de medidores no sean útiles, esto no disminuye en general la utilidad del conjunto de medidores como un todo. La figura 4A muestra un ejemplo de medidor 400. Un conjunto de medidores tipico incluye una pluralidad grande de medidores. Posiblemente, todos los medidores comparten un diseño común básico, como se describe más adelante, sin embargo esto no es esencial. Además, pueden existir muchos medidores, diseños de medidor y conjuntos de medidores que sean útiles para la medición. En una modalidad de ejemplo de la invención, una porción significativa de un conjunto de medidores se basa en las permutaciones de un número pequeño de moléculas básicas, denominadas andamios . En este método de diseño, un andamio incluye una pluralidad de puntos de unión y cada medidor se crea eligiendo un andamio y montando diversas porciones en los puntos de unión. Un beneficio potencial de ésta estrategia es que se requieren de pocos procedimientos químicos diferentes para sintetizar una colección. Otro beneficio potencial es que la colección generada tiene un comportamiento químico más predecible, reflejado, por ejemplo, en los ambientes utilizados para el análisis. Otro beneficio potencial es que se puede obtener un conjunto más predecible y/o controlado de distancias entre porciones. Otro beneficio potencial es la simplicidad al diseñar una colección generadora. Otro beneficio potencial es que es más fácil asegurar la extensión en una colección o porción de la colección. Otro beneficio potencial es que el uso de este tipo de permutaciones (posiblemente con andamios novedosos para la colección) apoya la creación,. ad hoc, de medidas faltantes o deseadas. En un caso, por ejemplo, se generan medidores nuevos con distancias particulares modificando un andamio existente. Se debe indicar que no se esperan todas estas ventajas potenciales en cada modalidad de la invención. Se debe apreciar que para una colección determinada, las partes se deben basar en los andamios, mientras que otras partes se crean utilizando otros medios, por ejemplo, selección a partir de una colección existente de moléculas y/o se construye utilizando diversos métodos de construcción, diseño y métodos se síntesis moleculares conocidos en la técnica para intentar crear moléculas a la medida, con ciertas propiedades. Además, la colección completa puede no estar basada en el andamio. También se debe apreciar que no todas las colecciones basadas en andamio proveen todos, algunos o incluso ninguno de los beneficios potenciales anteriores. 13.2 Andamio En la figura 4A, se muestra al medidor 400 de manera tal que incluya un andamio 402, al cual se unen cuatro porciones, en cuatro o posiblemente más puntos de unión potenciales. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores 400 se seleccionan de modo tal abarquen un intervalo de distancias entre las porciones. En una modalidad de ejemplo de la invención, al variar los sitios de conexión de porciones entre los puntos de unión disponibles, se fijan distancias inter-porciones diferentes para un sólo andamio. Opcionalmente se logra un mayor intervalo de posibles valores suministrando un intervalo de posibles andamios. Sin embargo, se debe indicar que no se requiere el andamio, per se. Más bien, se espera que por lo menos para algunas modalidades de la invención, pueda ser más efectivo en cuanto a costos crear una colección en forma combinatoria utilizando andamios. Esto se ejemplifica en la figura 4B, en la cual se muestra al medidor como un triángulo definido por sus porciones y la distancia entre éstas, sin ninguna referencia al andamiaj e . Sin embargo, en una modalidad de ejemplo de la invención, se provee un andamio en el cual se construyen múltiples medidores diferentes, se puede unir selectivamente una pluralidad de porciones diferentes o iguales a sitios diferentes en el andamio, utilizando métodos relativamente normalizados de química combinatoria, creando de esta manera un intervalo de medidores, que posiblemente tienen, en términos generales, propiedades químicas conocidas (por ejemplo, solubilidad, presión de vapor, estabilidad). En algunas modalidades de la invención, el andamio o andamios se seleccionan de manera tal que éstos no se extiendan hacia, o fuera de, la forma o formas del triángulo definido por las porciones. De manera alternativa o en algunos casos, el andamio y/o algunas de las porciones interfieren con la unión, y pueden ocasionar conflictos esféricos. Al suministrar un intervalo de andamios, se pueden evitar los conflictos esféricos para algunos medidores y/o se pueden determinar las causas de los conflictos esféricos . En algunas modalidades de la invención, es significativa la geometría y/o química del andamio. De manera opcional, en el diseño del conjunto de medidores se ignora la participación del andamio para suministrar los triángulos de unión. De manera alternativa, se indica la actividad química del andamio durante el diseño del conjunto, por ejemplo, para suministrar una o más porciones. De manera opcional, durante la reconstrucción o análisis se considera el efecto del andamio sobre la provisión de unión, repulsión y/o enlaces que interfieran. Como alternativa o de manera adicional, durante el análisis se toma en consideración la geometría del andamio para determinar, por ejemplo, las causas de los conflictos estéricos. Como alternativa o de manera adicional, el análisis de unión del triángulo ignora cualesquiera triángulos de unión que probablemente no se expongan al blanco (tomando como base, por ejemplo, la geometría del medidor) . 13.3 Geometría volumétrica de los medidores Los triángulos, como regla general, definen un plano, el cual puede ser o no el plano del andamio (si existiera alguno). En una modalidad de ejemplo de la invención, cuando los medidores se seleccionan para que se incluyan en la colección, éstos se seleccionan de manera tal que sus porciones unidas descansen en un plano o en alguna otra conformación deseable. Un arreglo plano tiene la ventaja potencial de evitar que se incluyan moléculas mult i-estables (por ejemplo, que cambian su conformación), lo cual no es deseable en algunas modalidades de la invención, debido a que éstas pueden confundir el análisis y/o reducir las probabilidades de unión. Posiblemente, se provea un conjunto de medidores para cubrir un intervalo de posibles orientaciones no planas. En algunas modalidades esto es más deseable que elegir una molécula que presente cambios en su conformación. Se pueden excluir las moléculas con cambios en su conformación utilizando también otros métodos, por ejemplo, analizando cada medidor potencial. Como alternativa o de manera adicional, los medidores se seleccionan de manera tal que las dimensiones del medidor o de los triángulos particulares en éste no cambien, incluso si otras partes del medidor presentan cambios en su conformación. De manera opcional, se puede neutralizar algún triángulo en un medidor haciendo que sea energéticamente no probable que se una, por ejemplo, asegurando que el triángulo presente cambios en su conformación o agregando flexibilidad a los enlaces de uno o más de sus porciones. Sin embargo, se debe indicar que dicha modificación exacta de un medidor podria no ser posible, por ejemplo, debido al tamaño pequeño de un medidor o a su posible efecto sobre otras partes de los medidores y/o de otros triángulos. 13.4 Flexibilidad La flexibilidad de un medidor puede afectar de manera adversa uno o ambos de la cantidad de información suministrada por los medidores al acoplarse y la afinidad del medidor al blanco. Aunque es cierto que las moléculas flexibles tienen mayor probabilidad de encontrar un arreglo de puntos al cual unirse, la flexibilidad incrementada puede,, por lo menos en algunos casos, reducir la probabilidad total de unión de una molécula, por razones de entropía. Además, la unión de una molécula flexible suministra menos información precisa que la unión de una molécula rígida. Por lo tanto, aunque se pueden hacer coincidir un número mayor de arreglos de sitios de interacción utilizando un medidor flexible, en una modalidad de ejemplo de la invención, se eligen por lo menos algunos medidores relativamente rígidos para la colección de medidores, para que las mediciones que utilizan estos medidores sean más precisas. De manera opcional, sustancialmente todos los medidores en un conjunto de medidores son sustancialmente rígidos. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores son relativamente rígidos desde el punto de vista de traslación, en el sentido que la distancia entre porciones no cambia mucho. Como alternativa o de manera adicional, los medidores son rígidos desde el punto de vista de rotación, en el sentido de que no cambia la orientación relativa de las porciones. De manera opcional, la flexibilidad se extiende a la especificidad química de las porciones, por ejemplo, eligiendo porciones que sean más o menos específicas. Por ejemplo, se pueden elegir porciones que tengan únicamente una función (es decir, por ejemplo para la porción hidrofóbica se elige ter-butilo o un anillo no aromático (por ejemplo ciclohexano) o para los puentes de hidrógeno se evita utilizar un hidroxilo (OH) (el cual es tanto un donador como un aceptor) , o viceversa. Sin embargo, en una modalidad de ejemplo de la invención, se provee un grado pequeño de flexibilidad para asegurar, por ejemplo el traslape entre medidores. En un ejemplo, el grado de flexibilidad es suficiente para que un par de porciones en el blanco se puedan acoplar mediante pares múltiples de porciones en los medidores, con distancias diferentes entre éstos. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se diseñan de manera tal que cada distancia entre porciones en el blanco pueda ser igualada tanto por un medidor que tenga una distancia ligeramente más larga como por un medidor que tenga una distancia ligeramente más corta. El grado de flexibilidad se puede definir de manera tal que se requiera una cantidad relativamente baja de energía para doblar o estirar al medidor de modo que éste se pueda acoplar al arreglo de la porción en el blanco. Los niveles de energía relevantes pueden depender de, por ejemplo, la sensibilidad de la prueba, la concentración del medidor y/o el ambiente de prueba. De manera opcional, por lo menos un número pequeño de los medidores son flexibles, para compensar, por ejemplo respecto a medidores que no estén disponibles. Por ejemplo, como se indicó en la presente invención, se puede permitir la flexibilidad rotacional para participantes de puentes de hidrógeno y/o anillos aromáticos. Como alternativa o de manera adicional, se utilizan medidores flexibles para ayudar a suministrar un nivel grueso de información que posteriormente puede ser afinado utilizando medidores rígidos. De manera opcional, la cantidad reducida de información (por ejemplo por falta de unión y/o menos precisión) se ve compensada por la redundancia de los medidores y las medidas del triángulo en los medidores. Se debe indicar que el método particular para determinar cuál triángulo se va a unir, descrito anteriormente, provee un peso significativamente mayor a los triángulos rígidos. Se debe indicar que en un medidor individual, los triángulos pueden tener características de rigidez diferentes. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza el software Catalyst de Accelrys (anteriormente MSI) para evaluar la rigidez de un medidor. En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos el 20%, 40%, 60%, 80% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor de los medidores son rígidos. En general, si se utilizan medidores más rígidos, éstos se analizan más fácilmente utilizando los métodos descritos en la presente invención. Sin embargo, dichos medidores podrían no estar disponibles y/o podría ser deseable utilizar, por diversas razones, moléculas no rígidas, por ejemplo, si tales moléculas son similares a fármacos o se cree que tienen otras propiedades que los hagan apropiados para evaluación. En una modalidad de ejemplo de la invención, una molécula (o enlace) sustancialmente rígida se define como una molécula que tiene una sola configuración entrópica y, en la cual, excepto por los átomos de hidrógeno, ningún enlace cambia en más de 1Á utilizando menos de 20 Kcal/Mol. Las modalidades alternativas de la invención podrían permitir menos rigidez, por ejemplo, podrían permitir un mayor movimiento, tal como 0.8 Á, 1.5 Á, 2 Á o cualquier valor mayor, menor o intermedio, a 10 Kcal/Mol, 15 Kcal/Mol, 30 Kcal/Mol, 40 Kcal/Mol o cualquier aplicación de energía menor, intermedia o mayor. Se debe apreciar que generalmente no son posibles las moléculas absolutamente rígidas. En cambio, el término " sustancialmente rígido" se utiliza en las reivindicaciones. A medida que las moléculas se vuelven menos rígidas, estas se pueden unir con mayor dificultad y ser menos específicas en el significado de su unión. Sin embargo, las moléculas menos rígidas se pueden obtener fácilmente y/o utilizar para asegurar cobertura, por ejemplo. Típicamente, las moléculas rígidas son aquellas para las cuales todos los enlaces sencillos son parte de un anillo o unen átomos de "extremo", es decir en uno de sus extremos (por ejemplo, átomos individuales o porciones sencillas tales como NH2, para las cuales la rotación no es interesante en algunos casos). Una vez que el anillo crece demasiado, por ejemplo más allá de 5 o 6 átomos en algunos casos, el anillo se torna flexible. Los anillos más grandes también pueden ser rígidos, por ejemplo, si nunca están presentes más de dos enlaces simples adyacentes cuyos átomos participen únicamente en enlaces sencillos (es decir si cualquiera de los átomos en el anillo están por sí mismos unidos mediante un doble enlace a un átomo que no sea un elemento del anillo, esto podría hacer más rígido dicho segmento del anillo) . Un enlace covalente sencillo es~ libre desde el punto de vista de rotación, a menos que éste sea parte de un anillo. 13.5 Longitudes de medidor En una modalidad de ejemplo de la invención, se seleccionan las longitudes laterales del medidor (es decir, las distancias entre el centro de masa de las porciones) para que cubran un intervalo de distancias esperadas entre los sitios de interacción y/o dimensiones de fármacos de molécula pequeña. De manera alternativa, por ejemplo, para fármacos de molécula no pequeña, se puede seleccionar un intervalo diferente que aquél para los fármacos de molécula pequeña. En una modalidad de ejemplo de la invención, el intervalo elegido está entre 2 Á y 12 Á. En otro ejemplo, el intervalo está por debajo de 10 Á, o debajo de 8 Á. Como alternativa o de manera adicional, el intervalo está por encima de 3 Á o por encima de 4 Á. En algunos casos, podria se útil una "longitud exterior" o una "longitud interior", las cuales se definen desde el exterior o interior de las porciones que participan en un triángulo. En una modalidad de ejemplo de la invención, el muestreo se elige para muestrear de manera uniforme un costo de energía requerido para que una molécula se adapte a la resolución del muestreo. Por ejemplo, si un primer lado del triángulo es x Á y un segundo lado del triángulo es y Á, el intervalo de distancias cubiertas por el primer lado debe requerir una misma cantidad de energía para modificar la molécula para que se ajuste al intervalo, al igual que el intervalo de distancias cubiertas por el segundo lado. En términos generales, esto significa que a medida que la molécula se hace más grande, se incrementa el intervalo de unión para una misma cantidad de energía. De manera opcional, la cantidad permitida de energía es un parámetro del procedimiento de evaluación, el blanco y/o los medidores utilizados, por ejemplo, para permitir una unión detectable por parte de los medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, el intervalo queda cubierto por tamaños intermedios, de manera tal que por lo menos un medidor coincidirá con cada distancia intra-porciones , para cada par de porciones. Como alternativa o de manera adicional, por lo menos dos medidores o lados de medidor son similares en cuanto a la geometría de la porción. De manera alternativa, únicamente dos lados del medidor son correspondientes. Los ambientes diferentes pueden imponer un número diferente de medidores, por ejemplo, algunos enlaces pueden presentar mayor flexibilidad a una temperatura, pero no a otra. El muestreo de distancias utilizando los medidores puede ser uniforme a lo largo del intervalo o este puede variar, por ejemplo siendo exponencial y/o por escalones, debido al efecto de los andamios cambiantes entre triángulos, para lograr diferentes longitudes del lado del triángulo. Se debe indicar que algunos conjuntos de longitudes laterales no se pueden combinar en un sólo triángulo, debido a la relación requerida en un triángulo, en especifico, de que la suma de longitudes de cualesquiera dos lados sea mayor que la longitud del tercer lado. 13.6 Estabilidad al ambiente En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se aplican al blanco bajo condiciones fisiológicas normales, incluyendo pH, temperatura y contenido iónico controlados. Por lo tanto éstos se pueden seleccionar para que se desempeñen en forma correcta únicamente en el ambiente estándar. Sin embargo, en algunas modalidades, el intervalo de evaluación puede no corresponder a las condiciones fisiológicas normalmente presentes. En un ejemplo particular, una propiedad deseada de un fármaco podría ser la actividad a temperaturas hipertérmicas o para pacientes con fiebre y no a temperaturas fisiológicas normales. Se puede utilizar un conjunto especial de medidores para condiciones no fisiológicas, por ejemplo, reemplazando algunos medidores con otros. Como alternativa o de manera adicional, se puede proveer un conjunto relativamente estable de medidores, que presenten un mismo comportamiento a lo largo de un intervalo amplio de ambientes. Como alternativa o de manera adicional, incluso si cambian las propiedades del medidor, si se conoce el cambio y se conserva la extensión, se puede ajustar el método de reconstrucción (por ejemplo los sitios y/o amplitudes en el espacio triangular) para compensar respecto a efectos ambientales.

Otra posible variable ambiental es el tipo de solvente utilizado, debido a que algunos medidores podrían no ser muy solubles en agua, entonces la evaluación podría utilizar solventes de tipo no estándar. En otro ejemplo, el blanco puede presentar cambios en su conformación, los cuales se desean medir, bajo cambios pequeños en el ambiente, tales como la concentración de iones calcio. Sería deseable que los medidores no presenten la misma sensibilidad hacia los cambios que la de la proteína blanco. Como alternativa o de manera adicional, los medidores se pueden diseñar o elegir para que cambien en ambientes diferentes, permitiendo, de esta manera, por ejemplo, que un sólo medidor pueda efectuar mediciones múltiples, cada una en ambientes diferentes. 13.7 Singularidad de los medidores y traslape de lados y triángulos Como se mencionó anteriormente, dos longitudes laterales de medidor diferentes pueden coincidir con una configuración de sitio de interacción particular, por ejemplo, mediante la capacidad del sitio de interacción de unir a dos porciones diferentes y/o debido a la flexibilidad en los medidores (y/o el blanco) , la cual no se puede eliminar completamente. En una modalidad de ejemplo de la invención, se controla el traslape entre las medidas del medidor para que sea sustancialmente constante a través del espacio del medidor. Como alternativa o de manera adicional, se reduce al mínimo el traslape. De manera alternativa, se fomenta por lo menos una cantidad mínima de traslape para compensar, por ejemplo, respecto a diversas eventualidades en las cuales no se une un medidor o que falle una prueba o para brindar información adicional sobre el enlazamiento . Se debe indicar que incluso si se utilizan medidores sustancialmente rígidos, existe un nivel de tolerancia inherente en la interacción, de modo tal que siempre está disponible cierta libertad, aunque posiblemente a expensas de la fuerza de unión. Si se conoce el grado de traslape, se pueden compensar sus efectos en el método de reconstrucción anterior, por ejemplo durante el agrupamiento . Como alternativa o de manera adicional, si un grado esperado de traslape no presenta los efectos esperados, se sospecha de la medición. Sin embargo, en una modalidad de ejemplo de la invención, se provee un grado mayor de traslape, por ejemplo un factor de dos, tres o más repeticiones de triángulos. Se puede proveer traslape fraccionario, utilizando, por ejemplo, porciones que tengan afinidades no ortogonales (en el intervalo detectable) y/o como resultado del traslape parcial entre triángulos. En términos generales, sin embargo, no se repetirá un triángulo exactamente igual, por ejemplo, debido a las diferencias entre los andamiajes y/o al efecto de otras porciones dentro.de un andamiaje. Por lo tanto, como alternativa o de manera adicional, para el traslape accidental, se repiten alguno o todos los triángulos entre los medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza esta repetición para compensar respecto al efecto de conflictos esféricos y/u otro comportamiento químico inesperado presentado por algunos de los medidores. Como alternativa o de manera adicional, se provee la repetición para ayudar a determinar cuál de los triángulos se va a unir, tomando como base la unión de los medidores. Para este efecto, los medidores se pueden seleccionar de manera tal que exista un menor traslape entre medidores con respecto a los otros triángulos que incluyen los dos medidores. Sin embargo, parece ser que si los andamios son lo suficientemente diferentes, la probabilidad de que la mayoría de los triángulos en un andamio se traslape con la mayoría de los triángulas en el otro andamio es muy pequeña. Esto puede ayudar a distribuir el traslape entre andamios y medidores diferentes. De manera alternativa, se pueden utilizar andamios similares, de modo tal que se pueda proveer un mayor grado de traslape de los triángulos de los mismos medidores. Se debe indicar que parte del traslape es suministrado por el hecho que los medidores pueden tener cierto grado de flexibilidad, de modo tal que un mismo arreglo triangular de puntos de unión puede ser igualado por triángulos de tamaños diferentes. En una modalidad de ejemplo de la invención, la colección se diseña de manera tal que cada arreglo triangular de puntos pueda ser igualado por lo menos por un triángulo más grande y por lo menos por un triángulo más pequeño. Este traslape puede ser adicional o en lugar del traslape tipo repetitivo en el cual se provee un triángulo sustancialmente igual por lo menos dos veces. De manera opcional, se controla el orden de porciones en un andamio particular para dar razón de los conflictos esféricos esperados, por ejemplo, para asegurar que por lo menos algunos triángulos no tengan los mismos problemas de conflictos esféricos que otros triángulos.

Como alternativa o de manera adicional, una mezcla de medidores, que tengan los mismos triángulos, pero conflictos estéricos esperados diferentes, se puede mezclar en una prueba individual, para ayudar a evitar el problema de conflicto estérico. En una modalidad de ejemplo de la invención, aunque el traslape de triangulo en general y no son exactamente los mismos, se seleccionan los triángulos del medidor de por lo menos una parte de la colección, por ejemplo, 20%, 40%, 60% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor, de manera tal que la distribución de triángulos en el espacio triangular forme una rejilla relativa independiente, con grupos de triángulos cerca de los puntos de la rejilla. De manera alternativa, por lo menos cierta cantidad de la colección, por ejemplo, 20%, 40%, 60% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor, se selecciona de manera tal que la cobertura del espacio triangular sea relativamente uniforme, con menos agrupamiento . Como se indicó anteriormente el traslape puede ser útil para superar diversas causas de falta de unión. Sin embargo, un traslape mayor podría significar una colección más grande. Se debe indicar que no es necesario que el grado de traslape sea uniforme. Por ejemplo, algunos tamaños de triángulo pueden ser más propensos a conflictos estéricos (por ejemplo, si todos éstos utilizan andamios grandes), en cuyo caso se puede proveer un traslape mayor. De manera opcional, los métodos de agrupación toman en consideración el grado de traslape para determinar, por ejemplo un valor umbral para decidir si se une un triángulo. 13.8 Masa y tamaño del medidor En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se seleccionan de modo tal que tengan una masa minima. Se espera que a medida que se incremente la masa, el medidor tenga más energía y tenga menor probabilidad de unirse. Como alternativa o de manera adicional, una mayor masa con frecuencia significa un mayor tamaño y mayor oportunidad para conflictos estéricos. En una modalidad de ejemplo de la invención, los andamios se seleccionan de manera tal que tengan una masa por debajo de 200, sin incluir las porciones. Posiblemente, los incrementos en masa de las porciones del anillo de benceno quedan compensados, por lo menos en parte, por el incremento en su afinidad. Como alternativa o de manera adicional, los medidores se seleccionan por tamaño, por ejemplo para que no tengan un tamaño mayor de cuatro anillos fusionados (por ejemplo aproximadamen e 10 Á) . Como alternativa o de manera adicional, cuando se selecciona una molécula para incluirla como un medidor, la selección fracasa si la molécula es muy grande o muy masiva. Se debe indicar que en algunos casos, las consideraciones de tamaño son relativas. Por ejemplo, seria deseable en algunas modalidades de la invención que un triángulo tenga lados del orden de un tamaño de un andamio. Los triángulos pequeños en un andamio grande pueden ser ignorados cuando se consideran los triángulos con los que contribuye un medidor particular, y posiblemente forzados a ser provistos por un andamio pequeño. Se debe apreciar que estos ejemplos no son limitativos y que un medidor puede ser más grande y/o tener una mayor masa o estar limitado a que sea pequeño y/o a tener una masa más pequeña, dependiendo, por ejemplo de la aplicación o implementación . 14. Diseño particular y general del conjunto de medidores 14.1 Ejemplo de tamaño de colección generadora Bajo ciertas suposiciones, lo que sigue es un calculo del número de medidores y triángulos en una colección generadora completa para moléculas pequeñas sobre blancos de tipo proteina. Suponiendo que el intervalo de longitudes a ser cubierto sea de 9 Á, en aumentos de 1 Á, el número de triángulos posibles es 10*10*10/(2*3) (factor de 2 por triángulo en igualdad y factor de 3 para la degeneración rotacional. Suponiendo 10 porciones y direcciones de porción, esto produce aproximadamente 166,.000 triángulos. Suponiendo un factor de traslape de 3 y 5 triángulos por medidor, esto produce 100,000 medidores aproximadamente. Desde luego, estos números son solo ejemplos, pero pueden servir para hacer más clara la siguiente descripción del diseño de la colección . Se puede observar que el tamaño de la colección depende del espacio de triángulo que será abarcado, el grado de exactitud, la complejidad de los medidores y del grado de traslape. Se puede variar cualquiera de éstos de conformidad con modalidades de ejemplo de la invención obteniendo colecciones que tengan, por ejemplo, entre 10,000 o menos medidores y 1,000,000 o más medidores. Los ejemplos de tamaños intermedios de la colección incluyen 30,000, 60,000, 80,000, 200,000 y 550,000 medidores. Además, una colección puede incluir elementos de tipo no medidor o puede formar parte de una colección para selección mucho más grande, por ejemplo como se describió anteriormente. En general, a mayor número de medidores en la colección mayor es el trabajo que se va aplicar como un total. Sin embargo, se puede disponer de una mayor exactitud, especificidad y cobertura a medida que se incrementa el tamaño de la colección. Un ejemplo de colecciones de medidor más pequeñas, son aquellas que tienen únicamente 7 porciones, reducen la distancia de muestreo a 8 y/o reducen el factor de traslape a 2. En algunas modalidades de la invención también se pueden proveer colecciones más pequeñas y más grandes y/u otras modificaciones de los parámetros de la colección, así como varias colecciones parciales. En otro ejemplo, todos los medidores se diseñan para que incluyan un sólo triángulo (o un número pequeño), en cuyo caso se necesitan 166,000 medidores aproximadamente (si no está presente el traslape). En dicha colección de medidor específico, el paso inicial de agrupación se omite opcionalmente . Sin embargo, se índica que los medidores por lo general incluyen, por lo menos de manera inadvertida, más de una medida, de modo que la agrupación podría aún seguir siendo útil. En algunos casos se provee una porción en un medidor para evitar que la parte de andamio del medidor participe como parte de una medida y/o para reducir el número de triángulos diferentes provistos por un medidor particular. 14.2 Selección del subconjunto de medidores ün tipo particular de colección de medidores es una colección de subconjunto, la cual puede ser más pequeña que una colección estándar (pero podría ser más grande, por ejemplo, si ésta tiene una mayor resolución de longitudes y/o tipos de porción) . En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza únicamente un subconjunto de todos los medidores para una medición particular. En algunos casos esto se debe al uso de una estrategia iterativa, la cual no utiliza todos los medidores disponibles en cada paso. Como alternativa o de manera adicional, se podría desear reducir el número de pruebas efectuadas. Como alternativa o de manera adicional, esto podría ser el resultado de un traslape grande entre medidores diferentes. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se seleccionan para que funcionen de manera más adecuada en un ambiente (por ejemplo temperatura, pH, solvente utilizado) y/o para que presenten menos interacciones adversas con el blanco y/o la prueba, por ejemplo, en una prueba celular. Como alternativa o de manera adicional, esto puede ser el resultado de una falla para crear una colección generadora completa, por ejemplo como se muestra en los ejemplos anteriores, la cual podria ser casi universalmente útil para todos los blancos tipo proteina de fármacos pequeños. Se debe indicar que una ventaja potencial de los medidores rígidos es que la geometría de muchas moléculas rígidas se ve afectada en forma mínima por cambios ambientales, incluso si su comportamiento químico se ve afectado. Esto podría permitir que el conjunto de medidores sea más universal. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores para el subconjunto se seleccionan tomando como base el tipo de blanco, por ejemplo, el intervalo esperado de distancias entre los sitios de interacción. Como alternativa o de manera adicional, los medidores se seleccionan en respuesta a la necesidad de medición. Por ejemplo, si un cierto sitio de interacción tiene un tamaño desconocido pero se sabe que tiene una afinidad débil, se podría utilizar un muestreo más denso del intervalo de tamaño de la porción para dicho sitio de interacción (por ejemplo para medidores que se espera se unan a dichos sitios) . Como alternativa o de manera adicional, los medidores se seleccionan en respuesta al conocimiento de los tipos de fármaco disponibles, por ejemplo, los tipos de posibles direcciones de puente de hidrógeno en el fármaco. Como alternativa o de manera adicional, los medidores se seleccionan para distinguir mejor entre dos fármacos potenciales, brindando una mejor resolución para las diferencias entre los fármacos. En algunas modalidades de la invención, los medidores se seleccionan de manera tal que se pueda reconstruir un modelo aproximadamente correcto, incluso para aquellas partes del blanco para las cuales se utilizan medidores con resolución más baja. De manera alternativa los medidores se seleccionan para determinar si un determinado fármaco se debe unir al blanco, de modo tal que sólo son necesarios los medidores requeridos para medir un intervalo más pequeño de configuraciones posibles. Opcionalmente, los medidores se seleccionan en respuesta a un tipo deseado de coincidencia de unión, por ejemplo, si se sabe que el blanco y/o el fármaco potencial incluyen enlaces de sulfato, se utilizan medidores que incluyan porciones tipo sulfato. En una modalidad de ejemplo de la invención, un método para seleccionar un subconjunto de medidores comprende : (a) determinar un uso del subconjunto de medidores ; (b) determinar una regla o reglas para la selección de medidores para que cumplan con dicho uso (por ejemplo tamaños, porciones, densidades, etc., por ejemplo como se indicó anteriormente); (c) seleccionar a partir de la colección una pluralidad de medidores que cumplan con dichas reglas; y (d) determinar, opcionalmente , si la colección resultante tiene la probabilidad de proveer la información deseada para dicho uso. Por ejemplo, se puede efectuar una simulación para observar si los resultados de la prueba tienen la probabilidad de dar como resultado una reconstrucción (tomando como base, por ejemplo, la velocidad de unión de la prueba, densidad de cobertura, propiedades o blanco y/o grado de traslape requerido para distinguir entre triángulos en un medidor) . En otro ejemplo, la información es información parcial y se efectúa una simulación para observar si la información se puede distinguir. 14.3 Diseño de la colección de medidores El siguiente cuadro muestra un conjunto de ejemplo de andamios para el diseño de una colección de medidores : CUADRO 1 Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Tiofeno lH-pirrol furano benceno piridina Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom pirimidina pirazina 6H-tieno[2, 3-b]- 1, 6-dihidro- lH-indol pirrol pirrolo [2, 3- b]pirrol Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom tieno[2, 3- 6,7-dihidro- quinolina isoquinolina quinoxalina d] pirimidina pirazolo[l, 5- a] -pirimidina Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom 3, 4-dihidro-benzo- 3, 6-dihidro-4H-pirrolo- 3, 4-dihidro- 3, S-dihidro-4H-[e] [1, 4] diazepin-5- [2,3-e] [l,4]diazepin-5- tieno[2, 3-e]-[l, 4]- pirrolo- [3, 2-e] - ona ona diazepin-5-ona [1, 4] diazepin-5- ona Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom 5H,11H- 1, -dihidro-10H-l, 4, 10- 4H,10H-l-tia-4,10- dipirrolo[l,2-dibenzo[b,f] [1,5]- 1, 4, 10-triaza-benzo- diaza-benzo [a] - c;2',l'-e]-diazocin-6, 12-diona [a] ciclopenta [e] ciclo- ciclopenta [e] ciclo- imidazol-5-ona octen-5, 11-diona octen-5, 11-diona Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom ,4,7, 9-tetrahidro-l,4,6, , , 9-trihidro-l-tia- , 6 2, 4, 9,trihidro-l- tetra-aza- triaza- la bda*4*, 6-ditia-4, 9- diciclopenta [a, e] -ciclo diciclopenta[a, e] ciclo diaza-diciclopenta [a, e]- octen-5, 10-diona octen-5 , 10-diona ciclo-octen-5, 10-diona CUADRO 1 (cont.) Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom 6, 9-dihidro-5H-l-ti ,10,dihidro-4H- 3, 6-dihidro-4H- 5, 8, 9,triaza- 4] diazepino- [5, 6 [1, ] diazepino [6, 5-b] - ciclopenta [a] azulen-4 b] indol-5-ona indol-5-ona Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom 7, 8-dihidro-lH-l,7,10- 8, 9-dihidro-3H-3, 6, 9- 7, 8-dihidro-lH-l, 5, 8-triaza-ciclohepta [e] -inden- triaza-ciclohepta [e] -inden- triaza-ciclohepta [f] -inden- 6-ona 10-ona 9-ona Nombre Autonom Hombre Autonom Nombre Autonom 8, 9-di idro-5, 6, 9, 11-tetra- 3, 4-di idro- 8, 9-dihidro-4, 8, 11-triaza-aza-ciclohepta [b] -naftalen- [1, 4] diazepino [5, 6-b]- ciclohepta- [a] naftalen-7- 10-ona quinolin-5-ona ona Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom Nombre Autonom 11H-10, 11-diaza- o- idroxiácidos a-aminoácidos elementos de cohorte benzo [b] fluoreno (cohels) Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: biciclo [2.2.2] octano 2-metilen-2, 3- 6,7-dihidro-2H- 9H-fluoreno dihidro-benzo- pirazino [1, 2-a] - [1,4] dioxina pirimidina Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: diaza-biciclo [2.2.2] l~aza-biciclo [2.2.2] octano pirido [2, 3-d] -pirimidina octano CUADRO 1 (con .) Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: 5-metilen-l, 5- benzo- [4,5]- 1, 4-dihidrobenzo- 4,10-dihidro-dihidro-pirrol-2-ona imidazo [1, 2-a] - [4,5]-imidazo[l,2- 1, 4a, 10-trxaza- pirimidina a] irimidina fenantren-9-ona Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: 1, 5-dihidro- 1,2,3, 5-tetrahidro- tiazolo [3, 2-a] - 1, 9-ditia-4a, 10- imidazo [1, 2-a] - imidazo [1, 2-a] - tieno[2,3-d]- diaza-ciclopenta- pirimidin-2-ona pirimidina pirimidin-5-ona [b] fluoren-4-ona Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: 5, 6-dihidro-l-tia- 6,10-dihidro-5H-l- , 5-dihidro-3-tia- 8H-l-tia-5, 7, 8, 9a-tetra-aza- tia-5, 7, 10a-triaza- 4,5a, 10-triaza- ciclopenta[a] indeno ciclopenta [e] azulen- benzo [e] zulen-4-ona ciclopent [a] - 4-ona fluoreno Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: 3-tia-4,5a,10- 6, 7 , S, 11-tetra idro- 2, 3, 6, 7, 12a-hexa- 5, 10-dihidro-4H- triaza-ciclo- 10-tia-6, 9-diaza- hidropirazino[l' , 2' 2, 3a, 10-triaza- penta [a] fluoreno indeno [1, 2-a] azulen- l,6]pirido[3,4-b]- ciclopenta [a] - 5, 8-diona indol-1, 4-diona fluoreno Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: 5H-pirido[4,3- 1, 2-dihidro-2, 4a, 9, - 6H-isoindolo [2, 1-a] - llH-indolizino[l,2- b] indol triaza-antracen- indol b] -quinolin-9-ona 3, 10-diona CUADRO 1 (cont.) Nombre AutoNom: Nombre AutoNom Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: 1, 5-dihidro-benzo- 5, 10-dihidro- 5, 11-dihidro-benzo- , 9-dihidro-3-tia- [b] [1, 4] diazepin-2- dibenzo [b, e] - [e]pirido[3, 2-b]- 4, 9-diaza- ona [1,4] diazepin-11- [1, 4] diazepin-6-ona benzo[f] azulen-10- ona Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: Nombre AutoNom: benzo [g] quinoxalina pirazino- [2, 3-b] - pirido[2, 1-b]- l-tia-4a, 9-diaza- quinoxalina quinazolin-ll-ona ciclopenta [b] - naftalen-4-ona Nombre AutoNom: 2-metilen-4H- benzo[l, 4] tiazin-3- ona En una modalidad de ejemplo de la invención, las porciones son Me (metilo), Et (etilo), Pr (propilo), Ph(fenol), C02H, OH y NH2. Aunque las porciones se pueden unir en cualquiera de los sitios R, no son necesarios todos los posibles medidores, como se explicó anteriormente. El andamio indolizina puede tener, en Rl, cualquiera de COOH o NH2, ambos de los cuales se muestran en el cuadro. En particular, los solicitantes han descubierto que en general, un andamio con cuatro o cinco puntos de unión puede abarcar su intervalo completo de triángulos con porciones, utilizando únicamente alrededor de M3 medidores diferentes. Se cree que esto es generalmente cierto (por ejemplo, el exponente no es mucho mayor de 3) para andamios con un número mayor de puntos de unión. Se debe indicar que incluso si una colección no cubre todos los triángulos posibles, aún es posible una reconstrucción viable para muchos blancos de fármaco y/o utilidad considerable unida a la colección. Además, como se indicó anteriormente, en algunos casos es útil la reconstrucción parcial. Además, como se indicó anteriormente, en algunos casos se puede utilizar el acoplamiento de medidores como guias y/o para rechazar guias, incluso si no fuera posible la reconstrucción. En algunas modalidades de la invención, una falla del método se hace evidente por si misma y no crea una búsqueda improductiva de guias no existentes. Como alternativa a la construcción de una colección de medidores partiendo de cero, se puede generar por lo menos parte de la colección escudriñando colecciones existentes respecto a moléculas que incluyan triángulos que tengan los tamaños y/o porciones deseadas. Opcionalmente , se seleccionan moléculas que sean pequeñas y rígidas, como se describió anteriormente. Por ejemplo, este tipo de colección podría no estar basada en un conjunto de andamios. 14.4 Método para construcción de la colección A partir de la descripción anterior, debe ser claro que existen muchos métodos que podrían ser utilizados para construir una colección. Se describe el siguiente método de ejemplo, para ilustrar por lo menos parcialmente diversas aplicaciones de las reglas anteriores : (a) determinar los parámetros de la colección: por ejemplo, intervalo y precisión de extensión deseada para la colección; (b) seleccionar porciones para la colección; (c) seleccionar un andamio; (d) generar medidores a partir del andamio; (e) agregar los medidores generados si estos son apropiados; (f) repetir los pasos (c)-(e) hasta que la colección abarque el intervalo con una exactitud y/o cobertura deseadas; y (g) opcionalmente , verificar la colección. De conformidad con modalidades de ejemplo de la invención, se utiliza un algoritmo de asignación de recursos, por ejemplo el método del "avaro" o el método del primer ajuste. Estos nombres se refieren a métodos de selección a partir de un conjunto de recursos posibles, cuál recurso se asigna en un tiempo particular, por ejemplo, cuál medidor se elige para una colección a partir de medidores disponibles en un andamio o cuál andamio se agrega a la colección. En la técnica se conocen muchos de tales métodos y se pueden utilizar, indicando que el método no es requerido, en algunas modalidades de la invención, para proveer una solución óptima, sólo una solución que funcione o que sea razonable. Un método alternativo es un método de construcción de colección basado en la selección. En este método, se escudriñan colecciones moleculares existentes respecto a moléculas que tengan propiedades tipo medidor (por ejemplo como se describe en la presente invención) . Los medidores potenciales resultantes se pueden filtrar para eliminar las redundancias. Sin embargo, es de esperar que en el estado actual de las colecciones públicas, el escudriñar dichas colecciones no produzca una colección completa de medidores. De manera opcional, dicha colección de medidores elegida se completa utilizando otras técnicas, tales como la generación de medidores basada en andamio. Se debe apreciar que dado un número grande de posibles medidores y un número más pequeño realmente requerido, existen muchas técnicas de optimización para seleccionar un conjunto apropiado y/u óptimo de medidores que satisfagan el número requerido. Como se indicó anteriormente, la selección se puede basar en el uso que se le dé a la colección y/o se puede basar en consideraciones tales como diversidad, comportamiento químico y capacidad de sintetizar. Además, se puede remplazar una parte de la colección, por ejemplo con un conjunto de medidores construidos a partir de otros andamios o utilizando moléculas que se seleccionan a partir de una colección de guías potenciales. En una modalidad de ejemplo de la invención, en el paso (g) se optimiza una colección construida, por ejemplo, eliminando las redundancias y asegurando que las distribuciones (por ejemplo de triángulos, propiedades químicas) y traslapes (por ejemplo de longitudes y/o porciones) deseadas cumplan ciertos lineamientos y/o sean óptimas. 14.5 Método de selección del andamio En una modalidad de ejemplo de la invención, los andamios se seleccionan en general para que tengan ciertas propiedades deseables, por ejemplo, una o más de : (a) tamaño pequeño; (b) rigidez; (c) idoneidad para química combinatoria; (d) que incluya una pluralidad de puntos de unión, por ejemplo, 3, 4, 6, 10, 12 o cualquier número menor, intermedio o mayor, para unir porciones y/o marcadores químicos (por ejemplo, para pruebas de unión, manipulación química) ; (e) un arreglo geométrico de los puntos de unión de modo tal que se pueda proveer un intervalo de lados de un triángulo; (f) estructura tridimensional, por ejemplo para situaciones diferentes se podría preferir una estructura plana o con volumen; (g) número de proyecciones en exceso (en algunos casos podría ser deseable que sea pequeño), a las cuales puedan o no unirse las porciones, de modo tal que el exceso sea relativo con respecto a un andamio perfecto en el cual las porciones útiles (por ejemplo, para la colección o para un triángulo particular) definen la forma del andamio; y/o (h) solubilidad (se puede determinar, por ejemplo, tomando como base el número de átomos polares en el andamio) . En general, mientras más puntos de unión para porciones se provean, más podrá el andamio proveer triángulos de diversos tamaños, sin embargo, esto podría afectar de manera adversa al andamio (y al tamaño del medidor) y muchos de los triángulos podrían no ser útiles. En un andamio en general, podría ser útil designar únicamente algunos de los puntos de unión potenciales como puntos de unión a utilizar. Esto puede reducir el número de métodos de síntesis diferentes utilizados y/o promover la uniformidad de los mismos. No todas o incluso ninguna de estas propiedades son esenciales en algunas modalidades de la invención. Como un aspecto práctico, al parecer los anillos pequeños y cadenas de anillo cumplen estos criterios. Por lo tanto, en una modalidad de ejemplo de la invención, se puede generar un conjunto de andamios revisando los anillos y cadenas pequeñas conocidas existentes respecto a moléculas que cumplan los criterios deseados. En una modalidad de ejemplo de la invención, durante este tipo de selección se hace un esfuerzo para seleccionar andamios que tengan un intervalo de tamaños (por ejemplo distancias entre puntos de unión) , de modo tal que se pueda generar un conjunto de triángulos utilizando los andamios . Además de los criterios de andamio en general, una selección de andamios para una colección puede imponer otros criterios, por ejemplo que los andamios generen una colección generadora de medidores y/o un intervalo de comportamientos químicos y/o que requiera de un número relativamente pequeño de procedimientos de complejidad relativamente baja para generar los medidores. En una modalidad de ejemplo de la invención, el procedimiento de selección del andamio es como sigue. Dada una porción de la colección existente, se selecciona un nuevo andamio a partir de una lista de andamios potenciales disponibles si éste responde por lo menos a uno de los siguientes criterios: (a) el andamio genera un número grande de triángulos faltantes a partir de las colecciones, por ejemplo, 10, 50, 100 o cualquier número pequeño, intermedio o mayor, tal como un número establecido por el usuario; (b) el andamio genera por lo menos un triángulo (o un número pequeño de triángulos, tal como menos de 20, menos de 10 o menos de 5, o cualquier otro valor establecido por el usuario) que haya evadido la generación utilizando otras andamios y forme porciones faltantes de la colección; (c) el andamio tiene una cantidad significativa de química conocida (por ejemplo, métodos para manipulación y/o adición de porciones) ; y (d) el andamio agrega el potencial para una cantidad deseada de traslape. En general, si se produce un número más grande de medidores, podría ser más fácil completar una colección. Sin embargo, no todos los andamios pueden generar números grandes de triángulos útiles. Se debe indicar que en algunos métodos para diseño de colección basados en divergencia, cada elemento de la colección se selecciona para que sea tan diferente como sea posible, de modo tal que este tipo de métodos de selección y/o por lo menos algunos de los criterios utilizados no puedan ser aplicados y se confronten contra las ideas convencionales. Se debe indicar que a medida que se llena la colección, se le debe dar un mayor peso a la consideración (b) , con la posibilidad de investigar o construir un andamio que tenga las propiedades deseadas (por ejemplo, para formar los triángulos requeridos) . Además, la búsqueda puede conducir a la selección de andamios menos rígidos, por ejemplo, para asegurar la cobertura o debido a la falta de andamios más rígidos apropiados . En una modalidad de ejemplo de la invención, durante una etapa opcional de optimización de la colección, los andamios se evalúan en cuanto a su calidad (por ejemplo que cumplan los criterios del andamio), número de triángulos generados y/o singularidad de los triángulos generados. Se puede retirar un andamio de la colección si se determina que es menos útil o innecesario con base en una o más de estas consideraciones. Una diferencia entre los andamios es el número de anillos en un andamio. En general, a medida que se incrementa el número de anillos, también se incrementa el tamaño y peso del andamio. Para algunas aplicaciones, se puede utilizar el número de anillos en un andamio como una regla heurística para determinar cuales son los tamaños aproximados de triángulos que puede proveer el andamio. Para algunas aplicaciones, podrían ser necesarios andamios con anillos múltiples. Como alternativa o de manera adicional, podrían ser útiles andamios con anillos sencillos o dobles para triángulos pequeños y/o para reducir los conflictos estéricos . 14.6 Método de selección del medidor En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores en general se seleccionan para que tengan ciertas propiedades deseables, por ejemplo, una o má s de : (a) tamaño pequeño: (b) números grandes de triángulos; (c) una alta afinidad de unión o de alguna otra manera una afinidad de unión deseable, por ejemplo en el intervalo de 1-100 micro Molar; (d) rigidez; (e) que las porciones unidas definan el volumen de la molécula; (f) probabilidad de unión relativamente uniforme para todas las porciones, por ejemplo, un factor de 10 entre porciones y un factor de 100 entre moléculas en .una colección, sin embargo, en otras modalidades se pueden proveer otros factores menores o mayores (por ejemplo, aproximadamente 1, 5, 20, 50, 130, 250, 1000 o cualquier factor menor, intermedio o mayor) para uno ambos criterios; y/o (g) comportamiento químico, tal como (i) solubilidad, por ejemplo en un soluto natural del blanco (o una aproximación del mismo), por ejemplo agua a un pH determinado, con algún detergente tal como DMSO para ayudar a la solubilidad, (ii) falta de reactividad con los contaminantes esperados, (iii) falta de reactividad química (creación de enlaces covalentes) con una proteína blanco, es decir, con aminoácidos o con combinaciones de los mismos típicas, conocidas y/o con un substrato, (iv) comportamiento deseado a lo largo de un intervalo de propiedades . En general, una uniformidad de unión más alta significa que las pruebas tienen un mismo significado. Sin embargo, por lo general no es práctico proveer tales materiales definidos en forma tan estrecha, y es útil cierta flexibilidad si se va a proveer un conjunto realista de compuestos químicos . Cuando se genera una colección (o parte de la misma) mediante selección de medidores a partir de colecciones de evaluación de molécula existentes, cada molécula se evalúa, por ejemplo, contra los criterios deseados. Se puede seleccionar o rechazar una molécula. Como alternativa o de manera adicional, una molécula puede tener asociada con la misma una puntuación de idoneidad. De igual menara, se puede generar un conjunto de medidores potenciales a partir de andamios.

En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se seleccionan a partir del conjunto generado / s eleccionado , tomando como base uno o ambos de idoneidad (por ejemplo relativa o absoluta) y cumplimiento de los criterios del grupo. En una modalidad de ejemplo de la invención, se aplican uno o más de los siguientes criterios de grupo, por ejemplo como criterios binarios o como parte de una puntuación : (a) que se provea la singularidad de los triángulos y/o que éstos complementen triángulos faltantes ; (b) igualación de flexibilidad de los medidores y/o triángulos individuales hasta la flexibilidad deseada. (c) forma del medidor como un total, por ejemplo, que sea alargado o que sea redondo. Por ejemplo, la forma puede ser una consideración cuando se construye una colección en la cual se varían las formas de modo tal que los conflictos esféricos no rechacen el total de un cierto triángulo. Para este fin, la forma del medidor puede interactuar con la ubicación de triángulos específicos en el medidor, por ejemplo, si se descubre un mismo triángulo en dos medidores alargados, podría ser deseable que en uno de los medidores el triángulo esté en una dirección axial y en el otro, esté en una dirección trans-axial. Como alternativa o de manera adicional, las consideraciones de forma se refieren a la forma tridimensional del medidor y/o al arreglo relativo de los triángulos en el medidor. (d) que se encuentren algunas medidas no triangulares, por ejemplo medidas especificas no triangulares o que se provea una distribución uniforme (u otra distribución) de medidas tales como 4-, 5- u otras medidas de puntos múltiples. Se debe indicar que para medidores y/o andamios, la determinación de la idoneidad puede incluir, por ejemplo, uno o más de software de simulación y análisis molecular, evaluación del laboratorio químico y/o literatura de investigación para el mismo producto químico o compuestos químicos similares . El método de selección anterior puede ser útil cuando se diseña una colección universal individual (o un conjunto de dichas colecciones para usos más amplios) . Sin embargo, se debe indicar que se pueden utilizar algunos métodos de selección similares o diferentes cuando se generan colecciones personales y/o colecciones ad hoc, cuando se investiga respecto a medidores o medidas con propiedades particulares y/o cuando se define un medidor y/o andamio que será generado. 14. Síntesis del medidor La generación de una colección de medidores a partir de andamios, en algunas modalidades de la invención, puede ayudar en la síntesis en serie de los medidores. En las colecciones que no están basadas en andamio (o no están parcialmente basadas), se pueden utilizar métodos de síntesis normales. En una modalidad de ejemplo de la invención, los medidores se sintetizan, utilizando, por ejemplo, métodos en fase líquida como los descritos más adelante, y las impurezas se eliminan utilizando métodos normales, por ejemplo utilizando HPLC. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza un método de síntesis en paralelo, en el cual se sintetizan de una sola vez una pluralidad de medidores y después se separan. Se debe indicar que en algunas modalidades de la invención, únicamente un número pequeño de los medidores que se pueden crear mediante un andamio son realmente necesarios. Como alternativa o de manera adicional, incluso si no se pueden crear muchos de los medidores particulares, puede estar disponible un número suficiente de medidores alternativos, para proveer la extensión y/o traslape de un espacio de triángulo deseado. Por ejemplo, en un andamio de cinco puntos con 10 porciones, son posibles 100,00 combinaciones, de las cuales 1000 son suficientes para cubrir todos los triángulos. Por lo tanto, la elección puede ser, por ejemplo, ad hoc, tal como la basada en el rendimiento actual (por ejemplo, rendimiento relativo) o la que se basa en el diseño anterior de la colección. En una modalidad de ejemplo de la invención, se utilizan métodos de química combinatoria para unir porciones, cada una en un punto de unión diferente de un andamio, opcionalmente de manera tal que se creen todas las combinaciones de porciones. Cada compuesto final se elabora unido a un glóbulo polimérico (por ejemplo) para facilitar la separación. Los glóbulos pueden estar codificados con colores para ayudar en la separación y/o identificación del medidor creado. De manera alternativa, se utilizan otros métodos en fase sólida, por ejemplo como los descritos más adelante o como los conocidos en la técnica . 14.8 Diseño de colección mixta Como se indicó anteriormente, para que sea útil, no se requiere de una colección universal completa. Además, se podría incluir una colección de medidores en una colección para selección "regular". En una modalidad de ejemplo de la invención, por lo menos 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 20%, 40% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor de las moléculas en una colección utilizada para evaluación, medición y/u otros usos, comprende moléculas tipo medidor. De dichos medidores, por ejemplo, menos del 50% o más del 30%, 60%, 80%, 90% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor de los medidores son medidores basados en andamio, en los que el andamio se utiliza para generar por lo menos 5 medidores con menos de 20% de traslape en los triángulos definidos por las porciones unidas. Como se indicó anteriormente, aunque una colección puede incluir partes para evaluación normales, el proveer números significativos de moléculas tipo medidor puede ayudar en la aplicación de los métodos descritos en la presente invención. En una modalidad de ejemplo de la invención, la colección comprende por lo menos 5,000, 10,000, 20,000, 50,000, 80,000, 100,000 o cualquier número intermedio o mayor de medidores. Estos medidores pueden ser, por ejemplo, medidores basados en andamio, medidores sencillos y/o medidores rígidos. Estos medidores pueden abarcar, por ejemplo, 5%, 20%, 40%, 80%, 100% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor del espacio del triángulo, por ejemplo, con un traslape de 1.1, 1.5, 2, 3 o cualquier grado menor, intermedio o mayor. Como se indicó anteriormente, cuando la extensión es mejor, el grado de éxito puede ser más alto aunque a expensas de utilizar una colección más grande. Las colecciones pequeñas se podrían aplicar de forma más fácil y aún producir resultados útiles, en muchos casos . Una diferencia significativa entre medidores y otras colecciones de guías (por ejemplo, colecciones basadas en la diversidad) , de conformidad con algunas modalidades de ejemplo de la invención, es que se espera un número relativamente grande de acoplamientos utilizando colecciones basadas en medidor. Por ejemplo, se espera que se una por lo menos 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.5% 1%, 3%, 5%, 10% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor de números. El porcentaje de unión puede depender, por ejemplo de la proporción entre medidores y guías de tipo no medidor en una colección. Se debe apreciar que estos porcentajes no son sim lemente números. Más bien, éstos representan una diferencia cualitativa de colecciones en las cuales con mucha f ecuencia no se unen las guias . Mientras mayor sea la probabilidad de encontrar una o más guias y mayor sea el número de guias, mayor es la probabilidad de descubrir un fármaco. Sin embargo, si la unión es muy probable, se puede reducir la calidad de información provista por la unión. Una colección también puede incluir una mezcla de medidas de tres puntos y medidas de bastidor más altas. Aunque cualesquiera medidores que incluyan más de tres porciones incluye una medida de bastidor alta, en una modalidad de ejemplo de la invención, la colección se diseña para que abarque el espacio de bastidor más alto. Por ejemplo, la colección abarca por lo menos 0.1%, 0.3%, 0.5% o por lo menos 1% o cualquier porcentaje menor, intermedio o mayor del espacio de las medidas de bastidor más altas. La extensión puede ser, por ejemplo, continua (por ejemplo la colección completa a una resolución baja o parte de la colección a una resolución alta) o puede ser discreta (por ejemplo, partes aisladas de la colección) . En general, las medidas de bastidor más altas pueden requerir un número muy grande, por ejemplo, 20,000,000 para una extensión equivalente a la colección de 100, 000 de los triángulos, de modo que la implementación comercial puede depender de la disponibilidad de pruebas incluso más paralelas que las disponibles hoy en día. De manera opcional, se proveen las medidas de bastidores más altas para que sean más flexibles, de modo que se requiera una menor resolución para abarcar el espacio. 14.9 Aseguramiento de la conflabilidad de la colección En una modalidad de ejemplo de la invención, una vez que se construye una colección y/o durante su construcción, se pueden utilizar varios procedimientos de aseguramiento de calidad. En un ejemplo, se analiza la colección para asegurar que ésta cumpla con los criterios de extensión, traslape y/o exactitud establecidos para la colección. Cualquier triángulo faltante y/o medidor puede ser provisto en este punto o anotado como faltante. Como alternativa o de manera adicional, se retiran las moléculas con solubilidad baja o toxicidad alta y/o se reemplazan con moléculas que presenten configuraciones químicas espaciales similares.

En una modalidad de ejemplo de la invención, se utiliza la retroalimentación proveniente del uso de la colección para calibrar la colección, para el proceso de reconstrucción y/o para ayudar en el diseño de la colección. En una modalidad de ejemplo de la invención, el modelado teórico de la colección se compara con su comportamiento real, por ejemplo, efectuando pruebas contra blancos seleccionados al azar que tengan una estructura conocida y/o desconocida. Dos ejemplos de moléculas con estructuras conocidas son las proteínas y estructuras mapeadas extensivamente construidas a partir de ADN o ARN con elementos opcionales unidos. De manera opcional, los blancos no son aleatorios y se seleccionan para evaluar ciertas suposiciones en el modelo teórico de la colección. Como alternativa o de manera adicional, la calibración se provee mediante análisis de los resultados de usos reales de la colección con el paso del tiempo. En una modalidad de ejemplo de la invención se proveen uno o más de los siguientes datos para dicho análisis: (a) velocidades de unión de la prueba para medidores y familias de medidores (por ejemplo similares ) ; (b) dependencia entre condiciones ambientales y velocidades de unión y/o cambios conformacionales para uno o más medidores; (c) probabilidad Bayesiana de conflictos estéricos entre medidores (y triángulos de los mismos) con triángulos que se traslapan; (d) grado real de traslape entre los triángulos ; (e) dependencia entre el tipo de blanco y la unión del medidor; y/o (f) valores de parámetros (por ejemplo valores umbrales) para los diversos algoritmos. Dichos análisis u otros análisis también pueden proveer otras propiedades de la colección, por ejemplo la rigidez general de los medidores y la exactitud de valores en el banco de datos. En una modalidad de ejemplo de la invención, como resultado de los hallazgos anteriores, se corrige la colección, por ejemplo, eliminando medidores redundantes y/o investigando respecto a medidores para generar los triángulos faltantes. Como alternativa o de manera adicional, como resultado de los hallazgos anteriores, se modifica la generación posterior de las colecciones y colecciones de subconjuntos para tomar en consideración la información acerca de la calibración, por ejemplo en una manera específica como la referente a medidores específicos y/o en una manera general en cuanto ésta se relaciona con la desviación estadística del comportamiento de los andamios y/o familias de medidores a partir de sus modelos teóricos apropiados y/o como parámetro para dichos modelos. Como alternativa o de manera adicional, se calibra el procedimiento de reconstrucción, por ejemplo, para distinguir mejor cuál triángulo se acopló, la cobertura real de cada triángulo, la forma espacial (en el espacio del triángulo) de un acoplamiento y/o la fuerza de unión relativa de diversas medidas de triángulo y/o medidores. 14.10 Interacción humana durante el diseño de la colección El procedimiento para diseñar una colección puede ser automático, semiautomático o manual. En general, cuando se dispone de un número mayor de medidores y/o andamios potenciales y se dispone también de software para modelado apropiado, se puede proveer el diseño automatizado. Un ejemplo de esto es una vez que se dispone de una colección completa, la selección de un subconjunto puede ser completamente automática, una vez que se provean los parámetros deseados. En cualquier caso se puede generar automá icamente cierta parte de la colección, por ejemplo, la selección de medidores a partir de colecciones existentes y/o la selección de andamios a partir de colecciones existentes. Se podría requerir que la determinación de la facilidad de síntesis sea manual si no se dispone de información precedente. Sin embargo, se indica que en una modalidad de ejemplo de la invención, se elige a los andamios para que tengan comportamiento químico y rutas de síntesis conocidas, de modo tal que la unión de las porciones deba requerir poco o ningún trabajo de investigación. En algunos casos, sin embargo, se podría requerir que un humano no solamente elija entre alternativas sino que realmente encuentre un medidor faltante particular o sugiera un diseño de andamio. Sin embargo, se indica que la descripción matemática de la colección, de conformidad con algunas modalidades de la invención, ayuda y puede permitir completar o casi completar la generación automática de una colección utilizando síntesis constructiva y/o análisis de las moléculas existentes. Posiblemente, dicha colección se podría optimizar después, por ejemplo, como se describió anteriormente, posiblemente en forma manual, en especial para ayudar a proveer facilidad para sintetizar la colección. Como se indicó anteriormente, el procedimiento de reconstrucción puede ser completamente automático o éste puede incluir un aspecto manual. Sin embargo, en general se espera que el índice alto de aciertos de unión de los medidores reduzca o elimine cualquier necesidad de intervención humana, por lo menos en algunos de los pasos del descubrimiento de fármacos. Desde luego, una vez que se completa el mapeo, un usuario humano podría desear evaluar el efecto de diversas suposiciones, por ejemplo, la manera en la cual el arreglo reconstruido depende de varias suposiciones hechas sobre la conformación del blanco. Además, en algún caso se podría requerir de un experto humano (o un sistema experto) para seleccionar entre alternativas o seleccionar guías probables, debido a que en muchos casos el método puede generar un número pequeño de posibilidades a partir de las cuales se deben elegir una o dos, salvo que los costos puedan ser muy altos. En una modalidad de ejemplo de la invención, un punto para la intervención humana en el procedimiento para descubrimiento de fármacos está en el diseño de candidatos de fármaco que se acoplen a un farmacóforo final (por ejemplo, modelo) . Se indica, que existen diversos paquetes de software para ayudar en, o para automatizar este paso. Sin embargo, típicamente (en este punto) , el juicio humano es más adecuado para evaluar la posibilidad de síntesis para moléculas complejas. Sin embargo, si los fármacos sugeridos se crean uniendo medidores o fragmentos sencillos, la evaluación automática y posiblemente los métodos de generación automáticos podrían ser razonables. 15. Experimentos y ejemplos 15.1 Experimento 1 Se evalúan algunos de los métodos de medición anteriores utilizando el siguiente experimento. En este experimento, se analizan inhibidores conocidos de proteasa de VIH-1 para detectar un conjunto de medidas de triángulo que deberían presentar unión a la proteasa de VIH-1. Se elige un conjunto de moléculas que incluyan medidas del triángulo y se evalúan físicamente, y se demuestra que tienen la unión esperada a la proteasa de VIH-1. Los resultados indican que los triángulos son una subestructura geométrica viable que se puede utilizar para medir a un blanco mediante unión.

Se extraen las siguientes entradas en la PBD (base de datos de proteina) como estructuras de proteasa de VIH-1 con inhibidores unidos, conocidos: lajv lajx ldif lgno Ihbv Ihih lhos lhps lhpv lhpx Ihsg Ihte lhtf lhtg lhvi Ihvj lhvk Ihvl lohr Isbg lupj 2bpv 2bp 2bpx 2bpy 2bpz 2upj 3tlh 5hvp 7upj . Las estructuras se sobreponen utilizando la proteina como un marco de referencia, de modo tal que queden sobrepuestas la posición y orientación espacial de los inhibidores. Las moléculas de inhibidor se descomponen después en porciones y éstas se agrupan en el espacio. Se identifican sitios de unión fuerte tomando como base que la misma porción en moléculas diferentes se une a un mismo sitio de unión sustancialmente igual en la proteasa. La confianza en estos sitios se incrementa confirmando que las porciones de proteina en dichos sitios son compatibles con las porciones de molécula del inhibidor . Se eligen tripletes de las porciones de inhibidor en los sitios de unión fuerte como "triángulos". Se espera que los medidores, por ejemplo, de un conjunto de medidores como el descrito anteriormente, que poseen a dichos triángulos, se unan, o por lo menos algunos de ellos se deban unir.

Los tripletes se utilizan como una entrada de cuestionamiento para una búsqueda en ACD-SC de MDL (directorio de productos químicos disponible para evaluación) . Se eligen las moléculas que coinciden con los cuestionamiento (porciones y tamaños) y con los requerimientos de rigidez, como se muestra en el siguiente cuadro. CUADRO 2 No. Compuesto Peso Densidad Cat. No. mg para mol . (g/ml) 1 niM en 10 mi 1 276.35 S-83425-4 2.8 2 403.26 1.008 36, 667-6 4.0 µ? 3 391.35 S-63995-8 3.9 4 408.32 S-84651-1 4.1 5 324.55 S-2210-2 3.2 J CUADRO 2 (cont.) 5 10 15 20 25 CUADRO 2 (cont.) CUADRO 2 (cont.) CUADRO 2 (cont.) CUADRO 2 (cont.) Se espera que las moléculas numeradas hasta el 33 presenten comportamiento de unión, debido a que estas incluyen por lo menos un triplete. Las moléculas numeradas del 34 en adelante superficialmente son similares pero no incluyen los triángulos requeridos.

En realidad se evalúan todas las moléculas y al parecer muestran actividad (efecto sobre proteasa de VIH-1) a diversas concentraciones (entre 10 y 1000 micro-molar) . De estas moléculas 1-33 se encontró que aproximadamente el 60% son activas, en particular las moléculas 1, 9, 23 y 27. También se analizan las moléculas 34-39, sin que presenten actividad, como se esperaba. Como se indicó anteriormente, estos resultados parecen indicar, en general, que los medidores que tienen una medida de triángulo que coincida con el arreglo del objetivo, se deben unir, con suficiente frecuencia, en una manera detectable. 15.2 Experimento 2 En este experimento, se utilizan los resultados de la prueba efectuada por otros para reconstruir el arreglo espacial de los sitios de unión, para moléculas conocidas y después se comparan con la técnica más avanzada actual . El NCI mantiene una base de datos de moléculas que han dado resultados positivos de actividad contra VIH. Se encuentran disponibles 43,000 resultados (en el reporte de octubre de 1999) en la página "http://dtp.nci.nih.gov", bajo "public data", después "results from AIDS antiviral screen" . A partir de estas moléculas se selecciona un subconjunto que presente un nivel por lo menos moderado de actividad y que sean lo suficientemente rígidas para permitir la determinación de la posición espacial de todas sus porciones. Esto da como resultado poco menos de 200 moléculas . Se agrupan los triángulos formados por las porciones en estas moléculas seleccionadas. Los resultados de la agrupación muestran una correspondencia adecuada con los resultados del experimento I y los triángulos de las moléculas se encontraron en las estructuras de la PDB. Estos resultados parecen indicar que se puede utilizar un conjunto de medidores (por ejemplo las moléculas que se evaluaron para VIH) para medir y después reconstruir un área activa. Además, estos resultados parecen indicar que se puede generar por lo menos una parte de una colección apropiada seleccionando medidores apropiados a partir de las colecciones disponibles, en lugar de efectuar la construcción utilizando andamios. Se debe apreciar que podría no ser necesario determinar las posiciones espaciales de todas las porciones, por ejemplo solamente de las porciones con una alta afinidad de unión. En algunos casos, se pueden retirar las porciones con afinidades bajas . 16. Libro de síntesis Lo que sigue es un libro de síntesis , ordenado por capítulos, para algunos de los andamios (y medidores obtenidos a partir de los mismos) , mostrados en el cuadro I. Uno de los aspectos más importantes de esta síntesis es que ésta ilustra que los andamios y medidores apropiados se pueden conseguir y se pueden generar utilizando procedimientos químicos conocidos aplicados a fuentes normales o modificadas y/o cambiando sus parámetros en un modo conocido. Las referencias descritas en este libro se incorporan en la presente invención para referencia. En cualquier caso, la colección parcial descrita en el apéndice tiene por lo menos la propiedad de que ésta puede servir en muchos casos para proveer la reconstrucción parcial y/o un incremento significativo en el acoplamiento de guías. Se debe apreciar que los materiales novedosos descritos en el libro, los métodos de manipulación de los mismos, los métodos de síntesis de los mismos y los grupos de moléculas provenientes de este libro también están considerados dentro del campo de por lo menos algunos aspectos de la invención, por ejemplo, una colección que incluya 1, 2 ,4 ,6 ,8 o cualquier número intermedio de andamios como se describe en la presente invención. Como alternativa o de manera adicional, una colección de conformidad con una modalidad de ejemplo de la invención , incluye por lo menos 100, 300, 500, 1000, 2000, 4000, 10,000, 20,000 o cualquier número menor, intermedio o mayor de medidores provenientes de este libro. Aunque es útil seleccionar medidores a partir del libro, utilizando, por ejemplo, los andamios descritos en la presente invención para abarcar parte de la colección, esto no es necesario. 16.1 Andamio con anillo de 6 eslabones: Bencenos, Pirimidinas La síntesis de dihidropirimidina de Biginelli (siguiente esquema de reacción) es una condensación, de componentes múltiples prometedora, que implica la ciclocondensación en un recipiente, de los ß-cetoésteres 2, aldehidos 3, y ureas 4 para obtener el heterociclo 1, el cual se puede oxidar hasta la porción pirimidina correspondiente .

Método de componentes múltiples de Biginelli Rl O H Se han desarrollado varios protocolos para las reacciones de Biginelli1 de fase en solución. Sin embargo, con el fin de llevar las reacciones hasta que se conclusión, con frecuencia se debe utilizar por lo general un exceso de dos de los tres componentes 2-4, y se requiere de pasos de purificación. La síntesis en fase sólida provee las dihidropirimidinas deseadas con buen rendimiento y pureza superior directamente después de separarlas de la resina2 (siguiente esquema de reacción): Recientemente se publicó3 otra estrategia para la síntesis en fase sólida (SP por sus siglas en ingles) de pirimidinas altamente sustituidas. En este trabajo, la síntesis comienza a partir de la sal de tiouronio 5 unida a polímero, la cual se somete a ciclocondensación con las cetonas acetilénicas 6 para formar las carboxipirimidinas 7 (siguiente esquema de reacción) .

Las pirimidinas tetra-sustituidas a se pueden preparar mediante una síntesis modificada de Bigenelli como se describe en la siguiente ruta de reacción: Primero se forman los grupos funcionales imidina en la resina lábil a ácido para producir las amidinas inmovilizadas en la resina 234, urea 24 y guanidina 252. En realidad, estas amidinas sirven como el primer bloque de construcción de Biginelli. Después, la adición de los otros dos bloques de construcción de Biginelli, en especifico 2 y 3, a 23-25 conduce a la generación de los andamios de dihidropirimidina 20, 21 y 225, respectivamente. La reducción posterior de las porciones cetona (NaBH4, BF30Et2) conduce a 14, 15 y 16, los cuales después de la disociación (TFA, DCM, 1:1) seguido por oxidación suave (CAN, CH3CN) permiten obtener las pirimidinas deseadas 8, 95 y 10 respectivamente. El CAN se puede eliminar, después que se completa la oxidación, mediante extracción en fase sólida (SPE por sus siglas en inglés) o mediante SePack de 96 cavidades. También se pueden utilizar otros reactivos tales como Mn026, 0-cloranilo7 , KMn048, y Cr03, AcOH, H2S049. En caso que R3 = OMe (cuando el bloque de construcción 2 es el ß-cetoéster) las dihidro-pirimidinas 20, 21 y 22 se someten a hidrólisis del éster (LiOH, THF o KOH al 5% en alcohol10, para producir las 4 -carboxidihidro-pirimidinas 17, 18 y 19 respectivamente. Siguiendo el mismo procedimiento que para 8, 9 y 10 (1. TFA, DCM, 1:1; 2. CAN, CH3CN) los compuestos 17, 18 y 19 reaccionan para producir la sub-colección de 4-carboxipirimidinas 11, 12 y 13 respectivamente. Se debe indicar que en el caso de las 1 , 3-dicetonas asimétricas 2, se obtiene una mezcla de 2 isómeros.

Estrategia central hacia las pirimidinas te rasus ituidas Se ha demostrado11 que el ácido dihidro-pirimidin-5-carboxílico se puede transformar en la azida carboxílica, la que a su vez experimenta transposición de Curtius para producir el isocianato. Esta reacción provee un exceso de las 5-amino-dihidropirimidinas A.

Las pirimidinas se pueden preparar mediante ciclocondensación de amidinas con una cetona -ß insaturada. Recientemente, los investigadores han publicado el trabajo de síntesis12, en el cual ellos describen la utilización de la reacción de Wittig para la formación de cetonas a, ß-insaturadas en fase sólida para la síntesis de los diversos heterociclos . Se propone la síntesis alternativa de tres pasos de las pirimidinas a en solución, tomando como base la formación de los bloques de construcción de la cetona a, ß-insaturada 26 como un paso clave12b~d que se describe a continuación: Se pueden obtener las cetonas , ß-insaturadas 26 con rendimientos y pureza adecuados haciendo reaccionar, mediante reacción de Wittig, el aldehido apropiado y el bromuro de trifenilfosfonio 27 correspondiente con NaOEt a reflujo en DMA. los productos de fósforo 27 se pueden obtener fácilmente a partir de las a-bromocetonas 28 mediante la reacción de Arbuzov, seguido por tratamiento con una base fuerte, tal como NaOEt. La reacción de las cetonas 26 con las diversas amidinas 2312b_d (figura 4) permite obtener la sub-colección a de pirimidina tetra-sustituida deseada. Las sub-colecciones b-g pequeñas que tienen uno o más grupos funcionales constantes en el anillo aromático de seis eslabones, se caracterizan por una mejor solubilidad.

Se puede preparar una serie de 4-oxo-dihidropirimidinas 2, 5, 6-trisustituidas 29 mediante SP utilizando una estrategia de ciclización-disociación13 a partir de las amidinas 23 fácilmente disponibles y los ácidos carboxilicos , ß-insaturados 3014 unidos a resina (véase siguiente esquema de reacción) . El compuesto 30 se obtiene mediante copulación del polímero y el cloruro de acilo 31 (que se obtiene como derivado a partir de ácidos carboxilicos , ß-insaturados comercialmente disponibles).

Los compuestos 29 se pueden oxidar (CAN, CH3CN) hasta las pirimidinas b correspondientes. Un método en fase sólida para la preparación de los productos de condensación de Knoevenagel a partir de los malonatos y los ácidos carboxilicos unidos a resina tiene potencial para la preparación de compuestos heterocíclicos y carbocíclicos . (Véase siguiente esquema de reacción) El monoéster del ácido malónico (véase ruta de reacción anterior) se prepara a partir de la resina de ang macroporosa (Agropore, Argonaut Technologies) 15 mediante tratamiento con ácidos de Meldrum. La conversión del éster asimétrico 34 se logra mediante tratamiento con trifluoroetanol y DIC, seguido por condensación de Knoevenagel con el aldehido en presencia de acetato de piperidina para obtener el metilenmalonato 33 sustituido. Para la preparación de resina a granel de 33 (2-10 g de resina) , las condensaciones de Knoevenagel se efectúan con una trampa de Dean-Stark para eliminar el agua lo cual da, en forma consistente, rendimientos más altos y reacción más rápida) . Los malonatos 33 se tratan con 10 equivalentes de los clorhidratos de amidina 23 en solución de dimetilacetamida (DMA) , con exceso de K2CO3 para neutralizar la sal clorhidrato de amidina, a 70°C durante 4-8h para obtener las dihidropirimidonas 32 unidas a resina. Se puede monitorear el progreso del consumo de reactivo mediante FTIR observando las adsorciones de los grupos C=N y C=0. La oxidación de 32 con nitrato cérico amoniacal (CAN) 0.2M en DMA16 permite obtener las hidroxi-pirimidinas unidas a resina. La disociación bajo condiciones ácidas (TFA/DC , 1:1, t. amb . , l-2h) produce la sub-colección c secundaria. (La sub-colección c existe en su forma tautomérica - 4-pirimidona) . Los ejemplos para la síntesis a la medida de diversos anillos de seis eslabones tetra-sustituidos se describen más adelante. Las amidinas 23-25 reaccionan en solución con [bis (metiltio) metiliden] malononxtrilo 35 comercialmente disponible (véase siguiente esquema de reacción) en presencia de DIEA17 para producir las metiltio-pirimidinas correspondientes. Estas últimas se oxidan con 1.2 equivalentes de m-CPBA en DCM o H20218, para formar los derivados sulfinilo intermediarios 36 los cuales se someten a sustitución de amina con NH3 19 (dioxano, temperatura ambiente) conduciendo, después de la hidrólisis del nitrilo ( TFPA) 10 , a las aminopirimidinas 37 finales. Si se utiliza LiOH en lugar de ¾ se obtienen las hidroxipirimidinas 38 21 correspondientes después del nitrilo.

Se puede sintetizar una serie de diversos fenoles 3 , 4 , 5-trisustituidos 39 con altos rendimientos utilizando este método de "ciclización-disociación" 22.

Las reacciones catalizadas con base entre las cetonas oc, ß-insaturadas y los grupos acetonilo 42 unidos a polímero (véase esquema de reacción anterior) dan como resultado una reacción de adición de Michael /formación de anillo en tándem con la disociación concomitante de la resina para obtener los fenoles 39 deseados. La síntesis se inicia utilizando resina preparada a partir de la resina de Merrifield mediante copulación con 3-hidroxipiridina sódica, que produce una resina 44 con capacidad de carga más alta, la cual se cuaterniza exitosamente utilizando l-bromopropan-2-ona (o 2-bromo-l-fenilpropan-1-ona; 2 -bromo-1 , 2-difenil-etanona ; 2-bromo-l-fenil-butan-l-ona; 3-bromo-butan-2-ona) para obtener la sal de poli-piridinio 43. La reacción de 43 con cetonas a, ß-insaturadas se efectúa durante 16 horas, y la colección 39 se obtiene después de filtrar la resina.

Referencias 1. Tet, 32, 6937, (1993) . 2. a. P. Wipf, Tet.Lett., 36, 7819, (1995); b. K. Lewandowski, J. Comb. Chem. 1, 105, (1999) . 3. D. Obrecht, Helv. Chem. Acta, 65, (1997). 4. Chenera, WO 95/16712, 1995. 5. Los compuestos 9 y 21 son estables en su tautómero carbonílico; heterocyclic Chem. 3. (1984). 6. Pharmazie, 5435, (1999) 7. J. Heterocyclic Chem. 24, 589, (1987) 8. J. Heterocyclic Chem. 23, 1821, (1986) 9. Chem. Abst. 90, 121631 y, (1979). 10. Montash Chem 107 587 (1976). 11. Tet, 48, 5473, (1992). 12. a. A. Marzinzik, J. Org. Chem., 63, 723, (1998) b. WO 9815532 c. Sib. Khim/Zh. 87, (1991) d. J. Heterocyclic Chem. 24, 1141, (1987) 13. a. S. Kolodziej, Tet.Lett., 37, 5277, (1996); b. Synthesis, 86, (1985) . 14. a. D. Po ers, Tetrahedron, 54, 4085, (1998); b. K. Ito, J. Heterocyclic Chem., 29, 1037, (1992). 15. a. B. Hamper, Tet.Lett., 40, 4973, (1999); b. C. Chiu, J. Co b. Chem. 1, 73, (1999) . 16. a. M. Gordeev, Tet.Lett., 37, 4643, (1996); b. S. Tadesse, J. Comb. Chem. 1, 184, (1999). 17. T. asquelin, Helv. Chem. Acta, 646, (1998). 18. J. Heterocyclic Chem. 25, 959, (1988). 19. a. Tet Lett. 38, 211, (1997) b. J. Med. Chem. 39, 4156, (1996) c. Synthesis, 147, (1986) 20. Tet.Lett., 6557, (1998). 21. La sustitución del derivado 4-sulfinilo con OH conduce a la 4-pirimidona . J. Heterocyclic Chem. 22, 49, (1985) . 22. Katrritzky A. , Tet. Left., 39, 8051, (1998). 16.2 Andamio 6,6,5,6, cíclico: Indolo [2 , 3-b] -quinolina La ruta de síntesis para las indol o [ 2 , 3 -b ] -quinolinas la,b se representa en el siguiente esquema de reacción. El paso clave en esta síntesis es la descomposición de los triazoles 2a, b correspondientes en ácido polifosfórico (PPA) a 110-160°C, lo cual permite obtener los compuestos la,b 1,2 deseados. Se pueden separar los isómeros 2a y 2b durante la purificación. Los triazoles 2a, de partida se pueden 2ß5 preparar calentando las cloroquinolinas 3 tri-sustituidas , con los bloques de construcción de benzotriazol 6a,b a 110-120°C en presencia de TEA 1,3. Los bloques de construcción de benzotriazol 6a, se preparan a partir de nitroanilinas mono-sustituidas mediante reducción del grupo O2 (SnCl2 o H2/Pd) y la diazotización subsiguiente de las diaminas fácilmente obtenidas 1, .

Las 2-cloro-quinolinas 3 se preparan en tres pasos a partir de anilinas disustituidas, primero se forma la anilida ya sea mediante reacción con ß- cetoácidos pre-activados (BTC, D AP, colidina), o con el ácido libre a temperatura elevada seguido por ciclización intramolecular de 5 bajo condiciones ácidas. Por último la quinolinona obtenida se clora con POCI3 5 recién destilado para obtener el compuesto 3. Se puede utilizar otro método, en especifico síntesis en fase sólida de la,b, empleando anilinas disustituidas con grupos funcionales que se puedan unir a un soporte sólido (C02H, NH2, OH) .

Síntesis en fase sólida de indolo [2 , 3-b] quinolina Las anilinas de partida se pueden cargar en la resina apropiada de conformidad con el tipo de grupo funcional que se va a unir. Si el grupo funcional es CO2H, la resina será fenólica (véase el cambio de formulación en el capitulo de quinolina de conformidad con el formato de la patente) y la carga se efectúa bajo condiciones de est erificación (BTC, DMAP) ; si el grupo funcional es OH, la carga se puede efectuar mediante la reacción de Mitsunobu; y si el grupo funcional es NH2 la anilina de partida se carga bajo condiciones de sulfonación en una resina de cloruro de sulfonilo o de manera alternativa se prepara mediante transposición de Curtius a partir de los derivados carboxilo correspondientes.

Referencias 1. Bioorg. Med. Chem. , 1_, 2457,1999 2. Arch Pharm 321463, 1988 3. Tet Lett 39 1827 1998 4. Org Syn Col Vol 1 3 106 5. Org Syn Col Vol 3 194 6. Para otro método de síntesis para la preparación de indolo [2 , 3-b] quinolina véase a. ? partir de acilbenzotriazol e isocianato de ácido, J Org Chem 65 8069 2000 b. Copulación de 3-bromoquinolina con 2-amino-boronato, SynLett 1067 1997 c. Mediante una reacción de Graebe Ulmann modificada, J. Med Chem 37 3503 1994 16.3 Andamios 6,5,5,6 tetracíclicos : isoindolo-indoles e isoindoloindolonas En este capítulo se describe la formación de anillo1 catalizada con Pd para formar una estructura base de isoindoloindol a partir de aminas y aril-acetilenos internos preparados fácilmente. Las iminas y acetilenos disustituidos se someten a una reacción de pasos múltiples en presencia de catalizador a base de paladio para producir los isoindoloindoles 2, los cuales se obtienen con buenos rendimientos (véase el esquema de reacción siguiente) .

Esquema general para la preparación de isoindoloindoles Mediante el uso de diversos bloques de construcción - yodoanilinas 7 ya sea mono- o disustituidas, y fenilacetilenos 5 di- o trisustituidos prefabricados, se puede obtener una colección grande de isoindoloindoles 1-4 (véase el siguiente esquema de reacción) .

Esta reacción de formación de anillo comprende dos pasos de síntesis sin aislar las yodoiminas 6 intermediarias. Los pasos de la síntesis son los siguientes : 1. La imina 6 se forma en solución utilizando reactivos para secado tales como TMOF, tamices moleculares o Na2S04. 2. Los acetilenos 5 se preparan mediante la reacción de Heck entre yodobencenos preformados di- y mono-sustituidos y acetilenos monosustituidos comercialmente disponibles utilizando catalizadores a base de paladio normales 3-8 (véase el siguiente esquema de reacción) . También se puede utilizar la reacción de Heck modificada en fase sólida 9-12. Cuando se emplea fase de solución, la mezcla de reacción se puede utilizar para el siguiente paso como tal, sin recuperar el catalizador, debido a que se requiere de éste para el siguiente paso.

Reacción de Heck para la preparación de fenilacetilenos 3. La formación de anillo de los alquinos internos hasta isoindoloindoles utilizando Pd(0Ac)2 en presencia de una amina, LiCl o Bu4NCl en DMF. Cuando uno de los sustituyentes está en la posición orto, el cierre del anillo se produce en una forma regioselect iva permitiendo obtener los isondolo-indoles 1,3 t etra-sust ituidos indi i dual e s . Cuando la posición orto en el compuesto 5 no está ocupada, algunos sustituyentes controlan la regioselectividad del cierre del anillo secuestrando el paladio en el intermediario s-paladio, el cual se forma durante la reacción. En otros casos los dos isómeros se pueden separar mediante cromatografía. Para la generación de 11-hidroxi-isoindolo-indoles: se puede utilizar el hidroxialquino 11 protegido con TMS, generando después de la remoción de TMS (n-Bu4NF) la sub-colección de 11-hidroxi-isoindoloindol 12 (véase el siguiente esquema de reacción) .

Para la generación de 11-amino-isoindoloindoles, se puede utilizar el carboxxalquxno 5 para preparar los 11- carboxi-isoindoloindoles 1-4. Estos últimos se pueden convertir al azodocarbonilo 14 correspondiente (n-BuOCOCl, después aN3) 13-15 (véase el siguiente esquema de reacción) , el cual puede experimentar transposición a través del intermediario nitreno para proveer la sub-colección de 11- amino-isoindoloindol 13 deseada.

Se puede agregar un grupo funcional polar constante tal como guanidina. El sitio más conveniente para este propósito es la posición para en el anillo de fenilo derivado de la imina 10 (véase el siguiente esquema de reacción) . La imina 10 tiene al grupo amina protegido con Bpoc, el cual se puede desproteger fácilmente, después de la formación de anillo con el alquino apropiado, para obtener 9. El amino-isoindoloindol 9 puede reaccionar con bis-Boc tiourea 16 (HgCl2, TEA) para obtener, después de la desprotección subsiguiente (TFA/DCM) , la colección final 8. 16.3.1 Isoindoloindolonas Se puede preparar un andamio de tipo isoindoloindolona ligeramente modificado (véase más adelante) mediante dos rutas sistemáticas: Una descripción esquemática se muestra más adelante en el esquema de reacción: La estrategia antes presentada se divide en tres pasos principales: 1. Formación de Índoles di- o tri-sustituidos : mediante la reacción de Heck entre un acetileno y yodo-anilina 2. Benzoilación del anillo del indol con una porción orto-yodo-benzoilo . La copulación del ácido orto-iodo benzoico BB disustituido al indol 18 se puede efectuar de dos maneras: 1. copulación regular de BB al indol utilizando DCC/DMAP17; 2. utilizando un cloruro de acilo preformado 18'19. 3. Ciclización utilizando reacción catalizada con Pd (formación de anillo de Heck) 20, 1. La adición es muy específica utilizando el anillo yodo-benzoilo . En caso que la 7a posición no esté ocupada éste se puede agregar a la posición 7 del indol en lugar de la posición 2. Está adición permite obtener un nuevo andamio, el cual es otra colección (véase el siguiente esquema de reacción) .

El indol 18 se puede preparar mediante síntesis de indol en fase sólida sin trazas utilizando el N-H del indol como un punto de unión a la resina22, la cual se puede disociar para obtener el indol libre 18. Uno de los métodos de síntesis de indol en fase de solución más eficiente es la reacción mediada por Pd(0) de 2-yodo-anilinas con acetilenos en presencia de base en la forma desarrollada por Larock23'24.

La 2 -yodoanilina monosustituida, después que se carga en la resina de THP a través de un enlace tipo amina utilizando PPTS puede producir el compuesto 20 (véase el siguiente esquema de reacción) . Los inventores han descubierto que el reemplazo del catalizador a Pd(PPh3)2Cl2 y el uso de la base TGM soluble en DCE, es benéfico para obligar la reacción de formación de anillo hasta su terminación, lo que permite obtener 19. La disociación de la resina con TFA al 10% permite obtener después el indol libre 18. Se ha descubierto que los acetilenos sustituidos con TMS completan la reacción fácilmente a 80°C con regioselectividad casi completa. El compuesto 15 carboxilado (R2 = COzH) se puede convertir al análogo de amina 16 a través del azodocarbonilo correspondiente, el cual experimenta transposición a través del intermediario nitreno para producir la sub-colección de amino-isoindoloindolona deseada.

Preparación de isoindoloindolona x=o,co.

Se pueden generar las hidroxi- y carboxi-isoindolonas 23 (X = O, CO2) se pueden generar mediante síntesis en fase sólida (véase esquema de reacción anterior) comenzando por cargar la yodoanilina apropiada en la resina9 y efectuando la formación de anillo con TMS-acet llenos . La benzoilación y formación de anillo subsiguientes de 27 seguido por disociación a partir de la resina permite obtener 25. Una segunda manera para formar las isoindoloindolonas se presenta en el siguiente esquema de reacción 25 : Un paso clave es una reacción intra-molecular de Wittig. Las orto-alquil-anilinas sustituidas y los derivados de anhídrido itálico reaccionan para formar aril-ftalimidas. Estas se pueden convertir en sales de fosfonio y se pueden cerrar hasta el sistema de isoindoloindolona .

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Una glicina activada con base de Schiff soportada en un polímero soluble (PEG) 6 se puede alquilar fácilmente con la amplia variedad de electrófilos en presencia de base tipo carbonato (CS2CO3) en acetonitrilo5 para obtener ásteres de aminoácido no est ereoespecíficos . De igual manera, los ésteres t-butílicos de aminoácidos activados con base de Schiff 8 se pueden alquilar hasta los análogos oc-C disustituidos 7 (siguiente esquema de reacción) utilizando bromuros de alquilo y la LDA como una base (LDA, TBF, -40°C) .

Las bases de Schiff 8 se pueden preparar mediante trans-iminación del éster ter-butilico de los aminoácidos 9 comercialmente disponibles con ben z ofenon- imina . Por último, el producto alquilado se puede desproteger completamente utilizando TFA/DCM para producir las sub-colección secundaria k deseada. Se debe mencionar que todos los productos generados en este capitulo no son enantio-selectivos y se requiere la separación de los enantiómeros en una columna quiral. También se puede considerar la utilización de mezclas racémicas Referencia s 1. Tetrahedron, 2855, (1976). 2. Russ. Chem. Rew. ,986, (1985) . 3. J. Oxg. Che ., 52, 14, (1981) . 4. S. Chandrasekhar, J. Comb . Chem., 2, 246, (2000). 5. a. B. Sauvagnat, Tet. Lett., 39, 821, (1998); b. B. Sauvagnat, J. Comb. Chem., 2, 134, (2000). 16.5 Andamio 6,7 biciclico: Benzodiazepinas Las benzodiazepinas son agentes terapéuticos y anticonvulsivantes. Como tal, las 1,4 benzodiazepinas han sido el objetivo de varias estrategias de sintesis en fase sólida.

Síntesis en fase sólida de benzodiazepinas Las síntesis de 1, 4-benzodiazepinas se basa en el cierre de un anillo de siete eslabones, mediante formación de lactama un alto rendimiento1-8. En el siguiente esquema de reacción se describe un método en fase sólida ligeramente modificado, el cual se basa en el cierre del anillo, mediante una porción imina. De conformidad con esta estrategia la resina de aldehido l3 se copula al ß-aminoalcohol 2 mediante alquilación reductiva (figura 1) . El ß-aminoalcohol (2) se puede preparar en dos rutas alternativas (véase el siguiente esquema de reacción) : (1) copulación de N-metoxihidroxamato (8) con reactivos de Griniard (R2MgBr) para obtener las cetonas correspondientes, seguido por reducción utilizando NaBH^ (MeOHf t. am . , unas cuantas horas) para obtener el derivado de aminoalcohol protegido con Boc (9) . La remoción del grupo protector permite obtener el compuesto 2. (2) reducción de N-metoxihidroxamat o (8) con LiAlH4 hasta el derivado de aldehido seguido por copulación con reactivos de Grinard (R2MgBr) para formar el derivado de aminoalcohol protegido con Boc (9) . La remoción del grupo protector permite obtener el compuesto 2.

Síntesis del ß-amino-alcohol La copulación entre la resina de aldehido (1) y la sal clorhidrato del aminoalcohol (2) se efectúa mediante alquilación reductiva utilizando NaBH ( OAc ) 3 r AcOH al 1%, DMF, para obtener los ß-aminoalcoholes 3 inmovilizados en la resina. Para evitar la racemi zación , seria deseable obtener el equilibrio entre el aldehido unido a la resina 1 y los ß-amino-alcoholes 2 antes de agregar el agente reductor a la mezcla de reacción. La copulación entre la amina secundaria 3 y los ácidos antranilicos disustituidos protegidos con Boc 4 conduce al intermediario unido a resina 5. Oxidación del grupo hidroxi para obtener 6. La oxidación en soporte sólido se puede efectuar utilizando el complejo Py.S03 9 en DMSO a temperatura ambiente, o mediante el procedimiento alternativo utilizando N O10 (N-óxido de N-metilmorfolina ) con el catalizador TPAP (per-rutenato de tetra-n-propilamonio) , en DMF a temperatura ambiente. El compuesto 6 se desprotege (TFA/DCM), y la amina libre se somete a ciclización intramolecular bajo condiciones ácidas para obtener la benzodiazepina 7 deseada. La introducción de una amina o hidroxilo en la posición 3 de las 1, 4-benzodiazepinas dará como resultado la descomposición del material. En la posición 2, un grupo OH se isomeriza hasta la forma ceto, mientras que un grupo NH2 puede formar tautómeros con el grupo imina .

La ruta de síntesis para la preparación de una benzodiazepina que tenga un sustituyente H2 en la posición 2 se describe en los siguientes esquemas de síntesis : (1) Se carga el t ioamino-éster (10) en la resina de aldehido 1 mediante alquilación reductiva (NaBH(0Ac)3, AcOH al 1% en DMF) para obtener el intermediario unido a resina 11 (figura 3) . Las aminas secundarias (11) se copulan con los ácidos antranílicos disustituidos (12) (EDCr NMP) para formar la amida 13, la cual se puede someter a ciclización intramolecular utilizando p-metoxi-acetanilida tratada con litio (14) 1 para obtener la tiobenzodiazepina 15. El tio-int ermediario 15 cíclico unido a resina se envía para metilación (Mel) seguido por oxidación para generar el grupo saliente preferido (en específico metilsulfóxido ) para sustitución nucleofílica . Dichas reacciones de sustitución se pueden hacer funcionar con dimetoxibencilamina lábil a ácido bajo condiciones estándar (16) (DMF, DIEA) para proveer después de la disociación en medio ácido, la sub-coleccíón de 2-aminobenzodiazepina 17 deseada. (2) Una síntesis alternativa de 2-amino-benzodiazepina es la siguiente, se forma la benzodiazepin-2,5-diona (20) mediante copulación de ácido antranílíco sustituido con aminoácido seguido por cierre del anillo, la cual reacciona con el reactivo de Lawesson para formar el intermediario 2-tiobenzodiazepin-5 ona (21) . La amina 22 se obtiene mediante reacción entre la benzodiazepin-tiona 21 y amoniaco.

Síntesis de 2-aminobenzodiazepina Síntesis alternativa de 2-aminobenzodiazepina 20 21 22 La síntesis de ß-hidroxi-a-aminoácido, un bloque de construcción utilizado para la preparación de 2-carboxibenzodiazepina se describe en la siguiente ruta de síntesis. El éster t-butílico de Fmoc serina quiral 26 comercialmente disponible, se somete a oxidación de Swern ((COCI) 2, DMSO) para obtener el aldehido 27. El aldehido 27 se somete a reacción de Gringard RIMgX para formar los amino- alcoholes protegidos con Fmoc, los cuales después de la remoción de Fmoc (piperidina, MeOH) conduce a los bloques de construcción deseados 28. En casos en los cuales tanto Rl como R2 son grupos carboxilo, el material de partida es fumarato de di-t-butilo 23, el cual después de la epoxidación (mCPBA, aHC03, DCM) produce el epóxido 24, seguido por amoniaco en metanol para obtener el compuesto 25.

Preparación de ß- idroxi-aminoácido 23 24 25 26 27 28 La síntesis de benzopiridodiazepina ' 33 se describe en el siguiente esquema de reacción. Se copula 2 -cloro-3-aminopiridinas 2912 con el bloque de construcción 30 cloruro de azido benzoilo disustituido. La reducción de la azida 31 con SnCl2 provee el intermediario 2-cloro-oxazolidina 32, la cual después de tratamiento con ácido experimenta transposición hasta el andamio triciclico basado en piridina 33 deseado.

SnC¾/ PhSH/TEA. (1:4:5) en DC R3 La síntesis del análogo oxi de 33, en especifico 10H-dibenzo [b , f [ 1 , 4 ] oxazepin-11-ona se describe en el siguiente esquema de reacción. Se une la unidad de construcción O-aminofenol disustituido 35 a la resina en el metoxibenzaldehido sensible a ácido (AMEBA por sus siglas en inglés) (34) mediante aminación reductiva para formar el compuesto 36. resina 36 se modifica posteriormente con ácido 2 -fluoro- 5-nitrobenzoico 37 monosust ituido utilizando la estrategia HOAt/DIC para obtener el sustrato inmovilizado 38, el cual está listo para el ensamble de los análogos 39 de nitro-10H dibenz[bf]-[ 1 , ] oxazepin-ll-ona (el paso de ciclización clave (SNAr) entre el flúor y el oxígeno fenólico se efectúa utilizando 1 5% de DBU en DMF 23<24'25) . La reducción del grupo nitro en la resina resultante se puede obtener con la solución 1.5 M de SnCl2 H2O en DMF, y la disociación subsiguiente (TFA/DCM) en la resina permite obtener la sub-colección 2-amino 39.

Síntesis de dibenzo-oxazepinona Referencias 1. J. Org. Chem, 62, 1240, 1997, 2. JCC, 2, 513, 2000, 3. Synthetic Com ., 21 , 167 , 1991 4. J. Org. Chem, 60,5742,1995, 5. Tet. Lett, 39, 7227,1998 6. J. Org. Chem, 63, 8021,1998, 7. Tet. Lett, 37, 8081,1996; 8. J. Org. Chem, 60, 5744,1995. 9. J. Am. Chem. Soc, 116, 2661, 1994 10. J. Org. Chem, 61, 8765, 1996. 11. J.Het. Chem. ,23, 695,1986 12. J. Org. Chem, 62, 6102,1997. 13. Tet, 55, 2827,1999; Tet, 55, 8295,1999; Tet. Lett, 40, 5827,1999 16.6 Andamio 6,6,6 tricíclico: Pirazino-quina z olinona Se puede considerar al sistema pirazino [2 , 1-b] -quinazolin-3 , 6-diona como un péptido mimético restringido y está presente en varias familias de productos naturales. Algunos de estos compuestos presentan actividad biológica muy interesante (J. Antibiotics 46, 380, 1996, Annu Rev Biochem 62 385, 1993) . Una síntesis actualmente conocida de este andamio se puede agrupar de la siguiente manera: a: Transformación de 2 , 5-piperazindionas 4-sustituidas en los imino-éteres correspondientes seguido por ciclocondensación con ácido antranílico o antranilato de metilo.1"5 Condensación del ácido imino-éter antranilico hasta Pirazinoquinazolinona b: Acilación de 2 , 5 -piperazinedionas 4-sustituidas con cloruro de o-azidobenzoilo seguido por reacción de Staudinger con fosfina para producir el ?-fosfaceno correspondiente y aza-ciclización intramolecular de Wittig subsiguiente del último intermediario .6, Pirazinoquinazolinona via N-o-azidobenzoil- dicetopiperazina En una secuencia de reacción modificada se forma la N-o-azidobenzoil-dicetopiperazina via un tripéptido de cadena abierta en el cual el ácido antranilico es la unidad N-terminal lleva un grupo azido como una función amino enmascarada8. La ciclización genera el anillo de quinazolinona . c: doble ciclización de un tripéptido de cadena abierta mediante un intermediario 4-amino-4-H- 3 , 1-benzoxazina que se prepara a través de ciclo- deshidratación de una o-acilantranilamida apropiada en presencia de trifenilfosfina de yodo. Este método se reporta en solución9-13 asi como en fase sólida14, lo que lo convierte, por lo tanto, en un medio adecuado para la síntesis de arreglo paralelo apropiado para el propósito de la presente invención.

Pirazinoquinazolinona via el intermediario benzoxazina EDC l<tü-3(3-duiEtüam¡no)-propü)carbodüimda 1 (hasta 5% de epimerización) El tripéptido 6 se prepara mediante copulación directa de los ésteres de aminoácido (AA-OR) 3 con ácido antranilico mediada por EDC. La condensación de 4 con el cloruro de Fmoc-aminoácido 5 bajo la condición de dos fases de Scotten-Bauman (CH2CI2, Na2C03 acuoso) produce el tripéptido 6. Los cloruros de aminoácido 5 se preparan in situ mediante pre-activación del Fmoc-AA-OH correspondiente con BTC (trifosgeno) y colidina en THF , DCM o Dioxano15. Estas condiciones permiten obtener cloruros de AA sin racemi zación . La transformación del tripéptido lineal hasta oxazina se logra utilizando las condiciones de Wip (PPh3/I2/amina terciaria en exceso) . La desprotección seguida por transposición hasta quinazolina se presenta después del tratamiento con piperidina al 20% en cloruro de metileno. La ciclización hasta la quinazolina es susceptible de impedimentos estéricos y en caso que R3,R4 = grupos voluminosos, la ciclización requiere de condiciones más fuertes (DMAP, reflujo, CH3CN). Se presenta algo de epimerización (5%) en algunos casos de los ejemplos. La aplicación de la síntesis en solución antes descrita a la síntesis combinatoria en fase sólida inicia con el paso de cargar la resina de Wang con el aminoácido apropiado (AA) para obtener 7. Para la mayoría de AA se puede conseguir comercialmente la resina de Wang precargada. El compuesto 7 se desprotege (piperidina en DMF) y se acopla el ácido antranilico apropiado (EDC) para obtener 8 (siguiente esquema de reacción) .

Síntesis en fase sólida de pirazinoquinazolinona El siguiente paso es la acilación de la anilina 7, con Fmoc-AA-Cl para obtener el tripéptido lineal 9.

El siguiente paso es la ciclización deshidratante clave del tripéptido lineal 9 hasta el compuesto 10. Para asegurar la conversión completa, se utilizan 10 equivalentes de PhsP. la reacción final es la desprotección mediada por piperidina del grupo Fmoc y la transposición de la oxazina 10 hasta la carboamida de la amidina 11. Después de lavar, la resina se somete a reflujo en acetonitrilo para inducir la disociación de 11 con ciclización para obtener la colección de pirazinoquinazolina 1 deseada. Se reclama que los rendimientos y la pureza de los compuestos crudos son relativamente altos14. Los productos finales 1 se pueden obtener en unos cuantos casos como una mezcla de diastereoisómeros cis:trans (por lo general la relación es 5-8:1). El mayor grado de epimerización en fase sólida se debe probablemente a la disociación con ciclización, y un purificador HT puede separar los productos. La síntesis anterior ilustra adecuadamente las características favorables de la ruta de síntesis. Los primeros dos pasos implican copulación de péptido, la reacción para la cual se desarrolló SPPS y la cual procede con rendimiento casi cuantitativo para una variedad de aminoácidos. La deshidratación del tripéptido lineal 9 requiere excesos grandes de Ph3P, yodo y ???, reactivos que se eliminan fácilmente mediante filtración sencilla en fase sólida. El grupo funcional éster que experimenta la ciclización en el paso final se elige como la posición para la unión en fase sólida, lo que da como resultado la auto-disociación de la resina. La síntesis del andamio de pirazino-quinazolina requiere de 3 bloques de construcción los 2 aminoácidos 3,5 y el ácido antranílico disustituido 2. Los aminoácidos y el Fmoc-aminoácido se pueden conseguir comercialmente . Con el fin de introducir grupos hetero-funcionales (NH2, OH) al anillo de pirazina (R3, R4 ) se debe efectuar la síntesis de a-hidroxi-AA 14 y del examino-AA y 12 protegidos. AA 12 es conocido en la literatura15 y la síntesis se ilustra en el siguiente esquema de reacción: Síntesis de oc-amino-g-OH aminoácidos protegidos O OH Tolueno, reflujo Fmoc"NH2 + O » Fmoci p-Tos-OH OH O HS-tBu Se pueden preparar otro AA 14 utilizando una manera similar a través de la condensación entre ácido glioxilico y FmocNH2 en presencia de t-BuOH en tolueno en ebullición para obtener el compuesto 14 deseado . Con respecto al tercer bloqueo de construcción, el ácido 3,5 dimet il-antranilico se puede conseguir comer cialmente , el otro ácido antranílico sustituido se debe preparar en una síntesis a la medida. El ácido 3-metil-5-fenil-antranilico 15 se pueden preparar mediante bromación del ácido 3-metil-antranílico comercialmente disponible 1617. Seguido por reacción de Suzuki18.

Preparación del ácido 3-metil-5-alquil- o fenil- antranilico Aldrich Aldrich El ácido 3, 5-difenil-antranilico 17 prepara a partir del ácido dibromoant ranilico correspondiente (comercial) mediante reacción de copulación cruzada catalizada con Pd con exceso de ácido fenil-borónico19 (Aldrich) .

Preparación de ácido difenilantranílieo PhB(Oí¾(3eq) Pd(PPh3)4, 10%mol) Aldrich Aldrich 18 También se pueden preparar ácido antranilico sustituido a partir de la anilina sustituida 19 correspondiente, utilizando una metodología de Sandmayer modificada. La reacción de la anilina con cloral e hidroxilamina permite obtener la isonitrosoacetanilida seguido por ciclización en ácido sulfúrico lo que produce isatin 20. La oxidación de este último con H202 permite obtener el ácido antranilico20 21. (véase el siguiente esquema de reacción) .

Preparación de ácidos antranílicos mediante isatin H2S04,H20 Se pueden preparar ácidos antranílicos sustituidos 22 en la posición 3 con un grupo OH siguiendo la secuencia de reacción descrita en el esquema de reacción siguiente utilizando anilinas 4-sustituidas (Et, Pr, Me Aldrich) como materiales de partida. Primero se efectúa la bromación de la anilina (23) seguido por monomet oxilación selectiva en presencia de Cul . La 2 -bromo- 6-met oxi- 4 -alquilanilina 24 obtenida de esta manera se carbonila utilizando un complejo de Pd como el catalizador (CO, Pd(PPh3) 2C12) (=> 25) y el paso final es la desprotección mediante hidrólisis en ácido bromhídrico concentrado21.

Preparación de ácido 3-hidroxi-5-alquil-antranílico La 4 -alqullanilina 19a también puede servir como material de partida para la preparación de ácido dialquil-antranilico 26 y ácido 5-alquil-3-fenil-antranilico 27 como se describe en el siguiente esquema de reacción.

Se pueden preparar los ácido 3-alquil-5- carboxil-ant ranilicos 27 partiendo de o-alquilanilina 19b que se convierte a isatin 20a (1. Cloral, NH20H, 2. H2S0 ), seguido por bromación y oxidación para obtener el 5-bromo-antranilato 28. La sustitución del bromo con cianuro (29) y la hidrólisis permiten obtener el ácido 3-alquil-5-carboxil-antraní lico22 27.

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Generalidades de la colección y sub-colecciones de pirróles • La sub-colección a la cual tiene un grupo carboxilo en la posición 2 se prepara en solución. La síntesis comienza a partir de la nitrosación de los ß-cetoésteres para obtener las oximas 3, cuya condensación reductiva con 1 , 3-dicetonas conduce a los etil-carboxi-ceto pirróles 51 (siguiente esquema de reacción) . Los pirróles 5 se someten a reducción del grupo carboxilo hasta el metileno1, seguido por hidrólisis del carboxilato de etilo para obtener la sub-colección a. La transposición de Curtius puede convertir el carboxilo en una amina lo que da como resultado, en forma conveniente, la conversión de la sub-colección a en la sub-colección b. (En caso que Rl sea diferente de R2 se obtiene y se pueden separar mezclas de dos isómeros) .

Síntesis de las sub-coleccionas a, b Se requiere de dos bloques de construcción para la síntesis de la sub-colección a, y b, ß-cetoésteres, 1,3 dicetonas las cuales en su mayoría se pueden conseguir comercialment e . Los compuestos de la sub-colección c se puedan obtener mediante el método de síntesis descrito en el siguiente esquema de reacción. En contraste con el método anterior, esta estrategia implica síntesis en fase sólida (SPS) . En específico: condensación de las 1 , 2-dicetonas 7 con el monoéster del ácido Boc-imino-diacético previamente unido 6 en la siguiente manera : Síntesis de diez compuestos adicionales de la categoría "a" mediante síntesis en fase sólida (SPS) La reacción2,3 se efectúa bajo condiciones básicas utilizando NaOMe o KOtBu. El ácido imino- diacético 6 se puede preparar fácilmente a partir del éster t-butilico de glicina mediante aminación reductiva de ácido glioxilico utilizando cianoborohidruro de sodio como un reactivo para producción y la introducción subsiguiente de un grupo protector Boc en una escala multi-gramos4. La sub-colección e se puede preparar utilizando el método descrito en el siguiente esquema de reacción. La posición 3 en los productos resultantes tiene un sustituyente fijo - un grupo idroxi . De nuevo, se implica SPS utilizando bloques de construcción previamente preparados como se describió anteriormente. El procedimiento inicia con la preparación de cinco bloques de construcción tipo acilo de ácido de Meldrum (12)5'6 en solución haciendo reaccionar cloruros de acilo 10 con el ácido de Meldrum 11 para obtener, en presencia de piridina, el compuesto 12 correspondiente en forma casi cuantitativa7'8. Por lo tanto, el calentamiento de 12 (5 equivalentes) con la resina de hidroxilo (la resina que genera ácidos carboxilicos , por ejemplo la resina de oxima5) en THF a reflujo durante unas cuantas horas6 permite obtener los ß-cetoésteres 13 unidos a polímero con la liberación concomitante de CO2 y acetona, lo cual ayuda a desplazar la reacción hasta su terminación. La reacción se puede monitorear fácilmente mediante FT-IR en la resina (comprimidos de KBr) . La funcionali zación del carbono oc de 13 se efectúa con exceso del reactivo alquilante, evitando la O-alquilación así como la doble alquilación. Por lo tanto, los halógeno-alcanos (36 equiv.) en presencia de TBAF8 1 M en THF (26 equiv., 3h) convierten fácilmente a 13 en 14 a temperatura ambiente (figura 4). Típicamente es importante excluir los vestigios de agua, la cual puede reducir el rendimiento. La adición de un exceso de amino-cetonas 1510'11 previamente sintetizadas (figura 5) (20 equiv. , 3h, temperatura ambiente) , a los ß-ceto-ésteres 14 ligados a la resina en THF/trimetilortoformiato (1/1) produce las bases de Shiff 16. La ciclización de 16 bajo condiciones básicas con liberación concomitante del producto 17 a la solución, seguido por reducción de la cetona (R3 =Me, Et) . (NaBH4 BFsOEt2)1 produce la sub-colección e.

La reacción también se puede efectuar en solución utilizando ß-cetoésteres a-sustituidos, siguiendo la misma secuencia de reacción. Se debe indicar que los ß-hidroxipirroles pueden existir hasta cierto grado como su tautómero ceto14. Los bloques de construcción requeridos son ß- cetoésteres que son comerciales o los ß-cetoésteres a-sustituídos. El bloque de construcción a-aminocetona se puede preparar a partir del hidroxamato de aminoácido correspondiente como se describe en el siguiente esquema de reacción.

Síntesis de aminocetonas a partir de Gly Boc hydroxamatos La glicina N-protegida reacciona con N-0- dimetilhidroxilamina para dar el hidroxamato 18. La reacción del hidroxamato de glicina con el reactivo de Grignard (EtMgBr, MeMgBr) permite obtener la cetona 19, no se observa sobre-adición. La desprotección de 19 permite obtener los bloques de construcción de aminocetona. En caso que R3 = OH, el glicinato reacciona con los ß-cetoésteres sustituidos. Se pueden obtener dieciséis productos más utilizando el método descrito en el siguiente esquema de reacción. Un paso clave para la preparación de una sub-colección f es la adición tipo Michael de las aminocetonas 21 a DTAD (21) 12. La amino-olefina 23 obtenida se somete a ciclización bajo condiciones ácidas, para producir la sub-colección f.

Síntesis de 2-carboxi-3-amino-pirroles 21 22 23 La síntesis de 2-carboxi-3-amino pirróles 28 es bien conocida12'13 (véase esquema de reacción anterior) . Esta se lleva a cabo a través de la formación de la enamina 26 y la subsiguiente ciclización intramolecular de 27 bajo condiciones básicas (NaOEt) para obtener 28. Los ß-cetonitrilos 25 se pueden preparar ya sea mediante alquilación de 2515 o acilación del nitrilo correspondiente.16 Referencias 1) J. Paine III, J. Org. Chem . , 3857, (1976). 2) M. Friedman, J. Org. Chem., 859, (1965) . 3) K. Dimroth, Ann . Chem., 639, 102, (1961) . 4) G. Byk, J. Org. Chem., 5687, (1992). 5) L. Tietze, Bioorg. & Med Chem. ett., 1303, (1997). 6) L. Tietze, SYNLETT, 667, (1996) . 7) Y. Oika a, J. Org. Chem., 2087, (1978) . 8) L. eber, SYNLETT, 1156, (1998) . 9) The Combinatorial Index, p. 15 10) S. Nahm, Tet. Lett., 3815, (1981). 11) Eur. J. Org. Chem 2809, 2000 12) H. Ward, Tet. Lett., 25, 527, (1969) . 13) Mu-Ill Lim, J. Org. Chem., 3826, (1979). 14) Aust J. Chem 20, 935, 1967. 15) J Org Chem 55 4291990 16) a. Bull Chem Soc Jpn 62 3851 1989, b. Chem Pharm Bull 46 691998, c. J Med Chem 3417411991 16.8 Tiofenos y andamios relacionados La química de los 2-aminotiofenos y andamios relacionados ha llamado la atención de manera especial en los últimos 30 años debido a sus aplicaciones en compuestos farmacéuticos, en agricultura, en plaguicidas y en colorantes. La química de los 2-aminotiofenos está convenientemente disponible a través del método de síntesis desarrollado por Gewaldlab quien contempló la ruta de síntesis más fácil y prometedora que conduce a los 2 -aminotiofenos A con sustituyentes que jalan electrones tales como ciano, carbetoxi, etc, en la posición 3 y grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heteroarilo en las posiciones 4- y 5-.

Reacción de Gewald La versión más simple de la reacción de Gewald consiste de un procedimiento en un recipiente, en específico la condensación de aldehidos, cetonas o compuestos de tipo 1 , 3-dicarbonilo con nitrilos activados y azufre en presencia de amina a temperatura ambiente. Los solventes más preferidos son etanol, DMF, dioxano y se han utilizado aminas tales como dietilamina, morfolina, o trietilamina1-7. Este método ofrece una mejora considerable con respecto a otros métodos remplazando un a-mercapto-aldehido o una a-mercaptocetona con materiales de partida más simples. Es necesario utilizar 0.5-1 equivalentes molares de amina tomando como base la cantidad de nitrilo para obtener un rendimiento alto. En otra versión de la síntesis se prefiere un procedimiento en dos pasos. Primero se prepara un nitrilo a, b-insaturado mediante una condensación de Knoevenagle-Cope y después se trata con azufre y una amina. Esta versión en dos pasos de la reacción de Gewald produce rendimientos más altos. Las alquil-aril-cetonas no producen tiofenos en la modificación en un sólo recipiente, pero produce rendimientos aceptables en la técnica de dos pasos2 (véase siguiente esquema de reacción) .

Reacción de Gewald en dos pasos El uso de ciano acetato de ter-butilo permite obtener el ácido libre de 3-carboxi-2-aminotiofeno mediante hidrólisis conveniente en TFA/DCM8. Se pueden utilizar el aminoácido obtenido asi como el ácido . protegido como bloques de construcción para transformación posterior a andamios más complejos como se ejemplifica más adelante: 16.8.1 Andamios 5,5 biciclicos Síntesis de tienopirrol El andamio de tipo tienopirrol B (esquema de síntesis anterior) se prepara mediante la reacción del aminocarboxilato A con bromoacetato (K2CO3) para obtener el intermediario diéster 1, el cual después de la acetilación (compuesto 2) (AcCl al 30% en AcOH) experimenta condensación de Dieckmann (EtONa, EtOH) para obtener el compuesto 3-hidroxi-2-carboxitien- [2 r 3-b] pirrol Bl . El análogo de amino B2 requiere que se empiece con el 2-amino-3-ciano-tiofeno Al. La acetilación seguida por alquilación con a-bromoacetato (K2CO3 acetona o NaH DMF) conduce bajo condiciones de reacción similares al cierre del anillo produciendo el 3-amino-carboxi-tienopirrol B2. Se requiere de la acetilación de la amina en la posición 2 y LiOH para incrementar el carácter nucleofilico de la amina. 16.8.2 Andamios 5 , 6-biciclicos El andamio de tienopiridina C se prepara mediante la reacción de Friedlander modificada, en especifico la reacción del tiofeno A, Al y 5 con b- cetoésteres, 1,3· dicetonas bajo condiciones básicas para formar tienopiridinas como se describe en el siguiente esquema de reacción Síntesis de tienopiridina C6 C3 Otro sistema de anillo 5 , 6-biciclico - el de tienopirimidina D se prepara mediante la reacción del tiofeno A, Al con clorhidrato de cloroformamidina 4, 11 Síntesis de tienopirimidina 16.8.3 Andamios 5,8,5 5,8,6 triciclicos y 5,5,8,6 5,5,8,5 tetraciclicos Los andamios E, F, G y H se pueden generar a partir de tiofenos y se describen en el esquema de reacción 6. Estos compuestos son el resultado de la formación de una dilactama con anillo de ocho eslabones .

Preparación de dilactama con anillo de 8 eslabones La formación del anillo de ocho eslabones incluye varios pasos: 1. Activación del ß-aminoácido utilizando S OC l 212 a o POCl312b (en estos casos se debe proteger la amina con Boc) o mediante DCC12c y cloroformiato de metilo12d. 2. Copulación del ácido activado y otro éster ß-amino-t-butilico N-protegido13. 3. Desprotección del éster t-butilico y de la N-Boc amina utilizando TFA en DCM . 4. Copulación utilizando PyBop o cualquier otro análogo, en caso que R' sea un grupo bencilo éste se puede remover en esta etapa mediante hidrogenación . 16.8. Andamio 5,7 biciclico La síntesis de los análogos I, J del andamio tipo benzodia zepinas se ilustra en el siguiente esquema de reacción. En ambas estrategias se introducen aminoácidos quirales en la síntesis con lo cual se eleva la diversidad alrededor del carbono a. La tieno-diazepina I se prepara a partir de los 2-amino-3-acil ) -tiofenos 5, los cuales reaccionan con cloruro de Boc-aminoácido pre-formado (aminoácido, BTC, colidina, THF o DCM) . La desprotección de 8 (HC1 4N) con el cierre concomitante del anillo conduce a la 2-oxotienodiazepina I. La tiofenodiazepina J se puede preparar partiendo de los 2-amino-3-carboxi-tiofenos A, los cuales después de la pre-activación hasta la tieno-oxzaina-diona (BTC, colidina, THF o DCM)) reacciona con aminocetona para obtener 9, el cierre del anillo permite obtener la 5-oxotienodiazepina J14.

Síntesis de tienodiazepinas Síntesis de tienodiazepina K La síntesis de la tienodiazepina K se describe en el esquema de reacción anterior. Primero se acetila el compuesto 2-amino-3-aciltiofeno 5 con el cloruro de a-halogenoacetilo apropiado La sustitución nucleofilica con Nal seguido por amoniaco para obtener la aminoamida15 11. Esta última se somete a cierre del anillo hasta la tienodiazepina K bajo condiciones ácidas . Otra alternativa es hacer reaccionar el tiofeno 5 con el cloruro de aminoacilo protegido con ftalida, desprotección con hidrazina (11) y cierre del anillo para obtener la tienodiazepina 16. La síntesis de la tienozepina L se basa en la copulación de anhídrido succínico o monoéster de cloruro de acilo con tiofeno 5 (véase el siguiente esquema de reacción) La amida 12 obtenida se somete a condensación intramolecular (NaH) para proveer los compuestos pretendidos 17.

Preparación de tienozepina Se puede preparar el andamio M, que tiene una estructura base de tienodiazepinona , como se describe en el siguiente esquema de reacción. Primero se pre-activa aminocarboxitiofeno A N-protegido (BTC, colidina, DCM) y se envía para reacción con los a-aminoacetonitrilos 14 para obtener la amida 13. Esta última funciona bajo condiciones básicas (NaOMe) para producir a través de la ciclización intramolecular el intermediario disustituido 2-aminotieno-l , 4-diazepin-5-ona 1518. En el siguiente paso se calienta el compuesto 2-aminotieno-l , 4-diazepin-5-ona 15 con acetil-hidrazina lo que conduce a la tienotriazolodiazepinona .

Síntesis de tienotriazolodiazepinona 16.8.5 Andamios 5,6,5,6 t etraciclicos y 5,6,5 triciclicos tiofeno sustituido en la posición un bencimidazol en especifico bencimidazoloamíno-tiofeno 16 puede servir como un bloque de construcción para la síntesis de tieno ( 2 ' , 3 ' , 4 , 5 ) irimidino ( 1 , 6 ) -bencimidazol, N NI, Se prepara el material de partida 2-cianometilbenciraidazol 16, a partir de fenilen-diamina 17 sustituida y malononitrilo19 El nitrilo 18 se envía para reacción de Gewald utilizando azufre elemental en polvo y las cetonas20 o cianoacetamida21 en DMF seco que contiene una cantidad catalítica de TEA bajo reflujo para formar el tiofeno 16 (véase el siguiente esquema de reacción) .

Síntesis de tienopirimidinobencimidazol La condensación de 16 con aldehidos o cetonas, produce N y NI respectivamente21'22.

Síntesis de tienopirimidinodihidroimidazol Utilizando la misma estrategia se puede preparar dihidroimidazoilacetonitrilo 2023 (véase esquema de reacción anterior) y tienoimidazoil-acetonitrilo 21 (véase el siguiente esquema de reacción) a partir de las diaminas correspondientes ( etilendiamina y tiofen-2 , 3 -diamina24 ) y malonolitrilo Los nitrilos resultantes reaccionan con cetonas bajo condiciones de Gewald para formar los compuestos O, 01 y P, Pl .

Síntesis de los andamios P y Pl 16.8.6 Andamio 5-6-5-6 tetraciclico Síntesis del andamio Q X=SÓN Se pueden preparar los 4H-tieno-[ 2 ' , 3 ' : 4 , 5] pirimido [ 2 , 1-b] benzotia-or—zoles Q a partir del aminotiofeno A como se indica en el esquema de síntesis anterior25. El compuesto 2-amino-3-carboxi-tiofeno se somete a condensación a temperatura elevada con clorobencimidazol26. El clorobenzotiazol 23 conduce a los tienopirimidinazoles Q correspondientes. 16.8.7 Andamios 5-6-5 tricíclicos Se puede obtener el compuesto tia-triaza-s-indacenona (véase el siguiente esquema de reacción) , de conformidad con procedimientos de la literatura En esta síntesis el aminotiofeno A se somete a ciclización con ácido acético en ebullición con metiltio-imidazoles 24 pre-formados para obtener el sistema R deseado .

R3 N + -Br SMe R4 Referencias 1. a. Chem Ber 99 94 1966, b. Pharmazia 51 833 1996 2. J Heterocycl Chem 36 333 1999 3. Bull Chem Soc Jp 64 3768 4. Bioorg ed Chem Lett 7 1629 1997 5. J Chem Tech Biotecnol 47n39 1990 6. onatsch Chem 127 297 1996 7. Indian J Chem 1209 1971 8. a. J. Med Chem 41 1729 1998 , b. Tet Lett 40 5471 1999 c. J Heerocycl Chem 32 1537 1995 9. Bull Soc Chim Fr 1786 1975 10. a. Chem Pharm Bull 47 993 1999, b. Phosphorus Sulfur Silicon and related elements 155 215 1999 11. a. J. Heterocycl Chem 9 775 1972, b. J. Med Chem 16 191 1973 12. a. Heterocycles 27 105 1988 b. Org Prep roced. Int 29 711 1997 c. J. Chem Soc Perkin Trans 1 1649 1982 d. Dokl Akad Nauk USSR 41 1989 13. a. Acta Chim Acad Sci Hung 107 171 1981, b. Indian J Chem Sect B 16B 393 1978 14. J. Heterocycl Chem 16 793 1979 15. Eur J Med Chem 31 683 1996 16. a. J Med Chem 16 2141973 b. Collect Cezch Chem Commun 49 621 1984 17. a. J. Med Chem, 18 , 192 , 1975 ; b. J. Heterocycl Chem, 36, 77, 1999; c. J. Heterocycl Chem, 33, 271, 1996 18. a. Liebig Ann Chem , 328,1979; b. J. Heterocycl Chem, 29,1477, 1992 19. J Am Chem Soc 65 1072 1943 20. Phosphorus Sulfur Silicon and related elements, 105, 51,1995 21. Monatshefte Chem, 127 , 955 , 1996 22. Phosphorus Sulfur Silicon and related elements 106, 193, 1995 23. Acta Chem Scand 50 432 1996 24. J Chem Research 2961985 25. Eur J Med Chem, 29, 569, 1994 26. a. Aust J Chem 35 775 1982, b. Fármaco 44 227 1989 c. Eur J Med Chem 24 623 1989 27. J Med Chem 30 1166 1987 28. J. Heterocycl .Chem., 38, 743, 2001 Se apreciará que los métodos antes descritos de medición del blanco y descubrimiento de fármacos se pueden variar en muchas maneras, incluyendo, cambiar el orden de los pasos, cuáles pasos se efectúan en línea y cuáles pasos se efectúan fuera de línea. Además, se pueden utilizar diversas configuraciones en paralelo y/o en secuencia para impl emen r la invención anterior, empleando opcionalmente una variedad de herramientas de software y/o diversas combinaciones de hardware/sof ware. Además, se ha descrito una multiplicidad de diversas características, tanto de los métodos como de los dispositivos. Se debe apreciar que se pueden combinar características diferentes en maneras diferentes. En particular, no todas las características mostradas anteriormente en una modalidad particular son necesarias en cada modalidad similar de ejemplo de la invención. Asimismo, se considera que las combinaciones de las características anteriores también caen dentro del alcance de algunas modalidades de ejemplo de la invención. También están dentro del campo de la invención los medios legibles por computadora en los cuales está escrito el software, para efectuar parte o el total de una modalidad de ejemplo de la invención. También se debe apreciar que muchas de las modalidades se describen únicamente como métodos o solamente como aparatos. El campo de la invención también abarca hardware y/o software adaptados y/o diseñados y/o programados para efectuar las modalidades de tipo método. Además, el campo de la invención incluye métodos de uso, construcción, calibración y/o mantenimiento del aparato descrito en la presente invención. Los encabezados, en donde estos aparezcan, se proveen para facilitar la búsqueda y no se debe considerar que necesariamente limitan los contenidos de la sección a aquello que se sugiere por el encabezado. Cuando se utilicen en las siguientes reivindicaciones, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" o sus formas conjugadas significan "incluyendo pero sin limitarse a" . El experto en la técnica apreciará que la presente invención no queda limitada por lo que hasta aquí se ha descrito. Más bien, el campo de la presente invención queda limitado únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - 1.- Un método para obtener información acerca de un área químicamente activa de una molécula blanco, que comprende: proveer un conjunto de medidores químicos sustancialmente rígidos; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores ; analizar la unión de dichos medidores con dicho blanco para obtener una pluralidad de resultados de prueba; y analizar dichos resultados de prueba para obtener información acerca de dicha área química químicamente activa. 2. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dichos medidores permiten la rotación de las porciones de dichos medidores. 3.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dichos medidores se construyen utilizando un andamio rígido. 4. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los átomos constituyentes de dichos medidores no se mueven en más de 1 A a menos que se apliquen por lo menos 20Kcal/Mol al medidor. 5. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque analizar comprende identificar una pluralidad de configuraciones de uniones espaciales y químicamente específicas en dicha área activa del blanco. 6. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque dichas configuraciones comprenden configuraciones triangulares . 7. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende la identificación de una configuración que coincida con una configuración de un medidor unido. 8.- Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende la identificación de una configuración que no coincida con una configuración de un medidor unido . 9. - Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque identificar comprende la identificación mediante análisis estadístico de dichos resultados de prueba. 10. - Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque identificar comprende la identificación mediante agrupación. 11.- Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende asumir que cada medidor indica una configuración individual. 12. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende asumir que por lo menos algunos de los medidores indican una pluralidad de configuraciones. 13. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar-comprende clasificar a los medidores mediante las porciones químicas en los vértices de dichas configuraciones . 14. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende reconstruir un mapa espacial de por lo menos una parte de dicha área químicamente activa, a partir de por lo menos dos de dichos resultados de prueba, dicha parte incluye por lo menos cuatro áreas de unión química. 15. - Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque dicha parte incluye por lo menos seis áreas de unión química. 16. - Un método de conformidad con la rei indicación 5, que comprende reconstruir un mapa espacial de por lo menos una parte de dicha área químicamente activa, a partir de por lo menos dos de las configuraciones, dicha parte incluye por lo menos cuatro puntos de unión química. 17. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dicha parte incluye por lo menos seis áreas de unión química. 18. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque reconstruir comprende : reconstruir mediante pruebas una pluralidad de mapas espaciales a partir de dichas configuraciones; asignar una puntuación a dichos mapas; y seleccionar un mapa espacial tomando como base su puntuación. 19. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque reconstruir comprende : reconstruir mediante pruebas una pluralidad de mapas espaciales a partir de dichas configuraciones; agrupar dichos mapas de conformidad con sub-estructuras comunes; y seleccionar un mapa espacial tomando como base una propiedad relativa de un grupo al que éste pertenece . 20. - Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque dicha propiedad relativa comprende el tamaño. 21. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque dicho mapa espacial incluye suficientes puntos de unión para asegurar la unión de un fármaco de molécula pequeña que tenga un perfil químico que coincida con los puntos de unión. 22. - Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque dicho mapa espacial incluye por lo menos seis puntos de unión. 23. - Un método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque dicho mapa espacial incluye por lo menos ocho puntos de unión. 24. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho conjunto de medidores comprende un conjunto de medidores que tiene por lo menos 10,000 medidores. 25. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho conjunto de medidores comprende un conjunto de medidores que tiene por lo menos 50,000 medidores. 26. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dichos medidores comprenden porciones arregladas en configuraciones espaciales y porque dichos medidores se selecciona de manera tal que abarquen un espacio virtual de configuraciones químicas espaciales. 27. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque sustancialmente cada punto de espacio virtual abarcado por dichos medidores está cubierto por lo menos por dos medidores . 28. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque sustancialmente cada punto de espacio virtual abarcado por dichos medidores está cubierto por lo menos por tres medidores . 29. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos 0.5% de dichos medidores se unen con dicho blanco. 30. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos 1% de dichos medidores se unen con dicho blanco. 31. - Un método de conformidad con la eivindicación 1, carac erizado porque por lo menos 3% de dichos medidores se unen con dicho blanco. 32. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos 50% de dichos medidores se define agregando porciones a un conjunto de poco menos de 100 andamios. 33. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos 50% de dichos medidores se define agregando porciones a un conjunto de poco menos de 50 andamios. 34.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos dicho conjunto de medidores utiliza menos de 15 porciones químicas diferentes para definir el comportamiento químico de dichos medidores. 35.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos dicho conjunto de medidores usa menos de 10 porciones químicas diferentes para definir el comportamiento químico de dichos medidores. 36.- Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha prueba es una prueba funcional. 37. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha prueba es una prueba de unión. 38. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha prueba es una prueba celular. 39. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicha prueba es una prueba de flujo pasante. 40. - Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque dicha prueba funcional se efectúa en presencia de un substrato natural de dicho blanco. 41. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho blanco comprende una proteína que incluye un área bioquímicamente activa que está adaptada para que se una a un substrato. 42. - Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque dicha área químicamente activa comprende un área que incluye a dicha área bioquímicamente activa. 43.- Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque dicha área químicamente activa comprende un área de control de dicha proteína. 44. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque analizar comprende analizar la unión exitosa de por lo menos 60 medidores 45. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque analizar comprende analizar la unión exitosa de por lo menos 10 medidores . 46. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque analizar comprende analizar la unión exitosa de por lo menos 100 medidores. 47. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende identificar por lo menos 40 configuraciones diferentes . 48. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende identificar por lo menos 10 configu aciones diferentes . 49.- Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque identificar comprende identificar por lo menos 100 configuraciones diferentes. 50. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, que comprende: comparar dicho mapa con una base de datos de guias; y seleccionar una guia a partir de dicha base de datos para uso posterior en respuesta a una semejanza o a una falta de semejanza entre dicha guía y dicho mapa. 51. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, que comprende: comparar dicho mapa con una base de datos de guías; y rechazar una guía a partir de dicha base de datos para uso posterior en respuesta a una semejanza entre dicha guía y dicho mapa. 52. - Un método de conformidad con la reivindicación 16, que comprende: construir una guía para que tenga una semejanza con dicho mapa. 53. - Un método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque construir comprende construir utilizando dichos medidores o andamios utilizados para definir a dichos medidores. 54. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, que comprende: comparar dichas configuraciones con una base de datos de guias; y seleccionar una guia a partir de dicha base de datos para uso posterior en respuesta a una coincidencia de dichas configuraciones con dicha guia . 55. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, que comprende: construir una guia tomando como base dichas configuraciones . 56. - Un método de conformidad con la reivindicación 5, que comprende: seleccionar por lo menos uno de dichos medidores como una guía para el descubrimiento de fármacos . 57. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende comparar la unión medidores que tiene geometrías de unión similares para obtener datos de conflictos estéricos; y analizar dichos datos de conflictos estéricos para proveer información geométrica acerca de dicho blanco. 58. - Un método para identificar la existencia de una pluralidad de configuraciones químico-espaciales en un blanco, que comprende: evaluar al blanco con una pluralidad de medidores que tengan configuraciones químico-espaciales conocidas en los vértices de los mismos, para proveer una pluralidad de resultados de prueba; definir un arreglo de espacios, un espacio para cada conjunto de comportamientos químicos de los vértices de cada configuración; indicar dichos resultados de conformidad con dichos espacios, para generar grupos; e identificar la existencia de una configuración en dicho blanco a partir de dichos grupos. 59. - Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque indicar comprende distribuir una indicación en respuesta a una función de distribución. 60. - Un método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque dicha función de distribución depende de una energía calculada de unión de un medidor a dicho blanco. 61. - Un método para reconstruir una forma espacial de una configuración de unión química de un blanco a partir de un conjunto de sub-formas, cada una de las cuales indica una parte de dicha configuración de unión, que comprende: seleccionar una base a partir de dicha sub-formas ; seleccionar por lo menos dos sub-formas que tengan la propiedad con la que éstas coinciden entre si por lo menos a lo largo de un lado de las mismas y que coincida con dicha base a lo largo de otro lado de las mismas; acumular dichas sub-formas a dicha base; y repetir dicha selección y dicha acumulación hasta que se utilicen o ya no se utilicen todas de dichas sub-formas, con lo cual se provee una forma de una configuración de unión de dicho blanco. 62. - Un método de conformidad con la reivindicación 61, que comprende repetir con variaciones dicha selección, acumulación y repetición utilizando un orden diferente de selección de sub-formas . 63. - Un método de conformidad con la reivindicación 62, que comprende repetir dicho paso de seleccionar una base y dicha repetición con variaciones para una pluralidad de selecciones diferentes de base. 64. - Un método de conformidad con la rei indicación 63, que comprende agrupar una pluralidad de dichas formas de conformidad con sub-formas componentes compartidas. 65. - ün método de conformidad con la reivindicación 64, que comprende una sub-forma componente como una forma resultante con base en dicha agrupación. 66. - Un método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque dichas sub-formas comprenden triángulos. 67. - Un método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque dichas sub-formas definen el comportamiento químico en sus vértices y porque se dice que dos lados coinciden si coincide el comportamiento químico en sus vértices. 68.- Un método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque se dice que dos lados coinciden si su longitud es similar. 69.- Un método para seleccionar un andamio para ser utilizado en la generación de una parte de una colección de selección, que comprende: proveer una molécula de andamio potencial que incluya una pluralidad de posibles puntos de unión para las porciones; determinar la rigidez de la molécula; y rechazar dicha molécula de andamio potencial en respuesta a una falta de rigidez de dicho andamio. 70. - Un método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque dicha falta de rigidez es absoluta. 71. - Un método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque dicha falta de rigidez es relativa con respecto a otros andamios potenciales . 72. - Un método de conformidad con la reivindicación 69, que comprende seleccionar un andamio tomando como base el número de anillos del mi smo . 73. - Un método de conformidad con la reivindicación 69, que comprende: determinar una pluralidad de moléculas medidoras que se puedan generar agregando porciones a dicha molécula de andamio potencial; determinar para una porción de colección existente cuáles configuraciones químicas espaciales son agregadas por dichas moléculas; y seleccionar dicha molécula de andamio potencial si ésta puede agregar a dicha porción de la colección una o más configuraciones químicas espaciales significativas. 74. - Un método de conformidad con la reivindicación 73, que comprende seleccionar un andamio tomando como base el número de configuraciones agregadas por dicho andamio. 75. - Un método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque dichas configuraciones espaciales significativas son configuraciones no provistas o traslapadas previamente. 76. - Un método para seleccionar una molécula medidora que será agregada a una colección para selección, que comprende: proveer un conjunto de moléculas químicas y por lo menos una parte de una colección para selección, seleccionar una molécula medidora potencial a partir de dicho conjunto de moléculas químicas; determinar una rigidez de dicha molécula medidora potencial; y rechazar dicha molécula medidora potencial en respuesta a una falta de rigidez de dicha molécula medidora . 77.- Un método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque dicha falta de rigidez es absoluta. 78.- Un método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque dicha falta de rigidez es relativa con respecto a otros andamios potenciales . 79. - Un método de conformidad con la reivindicación 76, que comprende: determinar una extensión, en el espacio de configuración química, de dicha parte de una colección para selección; determinar por lo menos una configuración química espacial de dicha molécula potencial; y seleccionar dicha molécula medidora potencial si ésta agrega por lo menos una configuración química espacial significativa a dicha colección para selección . 80. - Un método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque proveer un conjunto de moléculas comprende generar dichas moléculas utilizando un sólo andamio al cual se ligan porciones en forma selectiva. 81. - Un método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque proveer un conjunto de moléculas comprende proveer una colección de compuestos químicos . 82. - Un método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque dicho medidor se selecciona si éste agrega por lo menos una configuración química espacial no provista previamente o que traslape una configuración provista. 83. - Un método para crear por lo menos una parte de una colección para selección, que comprende: seleccionar una molécula de andamio a la cual se puedan agregar porciones; determinar una pluralidad de medidores potenciales que se puedan crear ligando porciones a dicho andamio; y seleccionar un subconjunto de dichos medidores que no se traslapen sustancialmente en configuraciones químicas. 84. - Un método de conformidad con la reivindicación 83, que comprende: rechazar los medidores potenciales que agreguen más de seis configuraciones químicas espaciales. 85. - Un método para reducir una colección para selección, que comprende: para cada molécula en por lo menos parte de dicha colección, determinar sustancialmente todas las configuraciones químicas espaciales de un cierto orden de puntos de unión provista por la molécula; y eliminar una pluralidad de moléculas que aqreguen configuraciones químicas espaciales redundantes. 86. - Un método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque dicho cierto orden es tres . 87. - Un método para reducir una colección para selección, que comprende: para cada molécula en por lo menos parte de dicha colección, calcular una probabilidad de unión de dichas moléculas tomando como base consideraciones energéticas; y eliminar por lo menos algunas moléculas cuya probabilidad de unión esté por debajo de un valor umbral . 88. - Un método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque dicha probabilidad de unión se calcula utilizando una fórmula que es inversamente dependiente de la flexibilidad de una molécula. 89. - Un método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque dicha probabilidad de unión se calcula por lo menos con base en la solubilidad de una molécula. 90. - Un método para diseñar una colección para selección para una tarea proyectada de molécula blanco, que comprende: determinar un intervalo deseado de distancias entre puntos de unión que serán identificados directamente por dicha colección; determinar un traslape deseado entre medidas provistas por moléculas medidoras de dicha colección; determinar un conjunto de tipos de unión deseados entre los que se hará el discernimiento; y generar una pluralidad de medidores, cada uno de dichos medidores define una pluralidad de tipos de unión y distancias entre éstas, de manera tal que dichos medidores cubren un espacio de una configuración química espacial que incluye a dichas distancias y dichos tipos de unión con dicho traslape deseado . 91. - Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque generar una pluralidad de porciones comprende efectuar la generación uniendo porciones a los andamios. 92. - Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque dichos medidores cubren un espacio de configuración química espacial de tripletes de puntos de unión. 93. - Un método de conformidad con la rei indicación 90, caracterizado porque dicha tarea de molécula blanco proyectada comprende proteínas. 94.- Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque dicho traslape es por lo menos dos. 95. - ün método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque dicho traslape es por lo menos cuatro. 96. - Un método . de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque dicho traslape es por lo menos seis. 97. - Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque dichos medidores son sustancialmente rígidos. 98. - Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque dicha cobertura toma en consideración una flexibilidad inherente de unión. 99. - Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque generar comprende generar configuraciones sustancialmente iguales mediante medidores diferentes, con lo cual se provee por lo menos parte de dicho traslape. 100. - Un método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque generar comprende proveer un factor de repetición de por lo menos dos. 101. Un método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque generar comprende generar configuraciones sustancialmente diferentes mediante medidores diferentes, con lo cual se traslapan configuraciones diferentes debido a un grado de flexibilidad de las mismas, con lo cual se provee por lo menos parte de dicho traslape. 102. - Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende generar un conjunto de guias de fármaco para dicho blanco tomando como base dicha información. 103. - Un método de conformidad con la reivindicación 102, que comprende eliminar de dicho conjunto guias de fármaco conocidas para dicho blanco. 104. - Un conjunto de guias que se produce utilizando el método de la reivindicación 102. 105. - Un conjunto de guias que se produce utilizando el método de la reivindicación 103. 106. - Una guia de fármaco que comprende: una pluralidad de secciones de molécula de andamios sustancialmente rígidos; por lo menos un enlace que conecte entre sí a dichas secciones de molécula de andamio; y una pluralidad de porciones ligadas a dichos andamios . 107.- Una colección para selección que comprende : por lo menos 10,000 moléculas que se generan ligando porciones a un conjunto de poco menos de 50 moléculas de andamio. 108.- Una colección para selección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque se utilizan poco menos de 20 moléculas de andamio para generar dichas por lo menos 10,000 moléculas . 109.- Una colección conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque dichos andamios incluyen por lo menos una de las siguientes moléculas de andamio: tiofeno; ??-pirrol; furano; benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-tieno- [2 , 3-b] -pirrol ; 1 , 6-dihidro-pirrolo [ 2 , 3-b] pirrol ; 1H-indol; tieno [ 2 , 3-d] pirimidina ; 6 , 7-dihidro-pirazolo- [ 1 , 5-a] -pirimidina ; quinolina; isoquinolina ; quinoxalina ; 3 , 4-dihidro-benzo [e] [ 1 , ] diazepin-5-ona ; 3 , 8 -dihidro- 4H-pirrolo [2, 3-e] [1, ] diazepin-5-ona; 3, 4-dihidro-tieno [2, 3-e] [1, 4] diazepin-5-ona; 3,6-dihidro-4H-pirrolo- [3, 2-e] [1, 4] diazepin-5-ona; 5H, HH-dibenzo- [b,f] [1, 5] -diazocin-6, 12-diona; 1 , -dihidro-10H-l,4,10-l,4,10-triaza-benzo[a] ciclopenta [e] ciclo-octen-5,11-diona, 4H, 10H-l-tia-4, 10-diaza-benzo [a] ciclopenta- [e] ciclo-octen-5 , 11-diona; dipirrolo [ 1 , 2-c; 2 ' , 1 ' -e] - imida zol -5-ona ; 1,4,7, 9- etrahidro-1 , 4,6, 9- etra-aza-diciclopenta [a, e] -ciclo-octen-5, 10-diona; 4,7, 9-trihidro-l-tia-4, 6, 9-triaza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5 , 10-diona; ¦2,4,9, trihidro-l-lambda*4* , 6-ditia-4 , 9-diazadiciclopenta- [a, e] -ciclo-octen-5 , 10-diona; 6 , 9-dihidro-5H-l -tia-5,8,9, triaza-ciclopenta [a] azulen-4-ona; 3,10, dihidro-4H- [1, ] diazepino- [5, 6-b] indol-5-ona; 3, 6-dihidro-4H- [1,4]-diazepino [6, 5-b] -indol-5-ona; 7, 8-dihidro-lH-l , 7,10-triazaciclohepta [e] -inden-6-ona; 8, 9-dihidro-3H-3 , 6, 9-triazaciclohepta [e] -inden-10-ona; 7, 8-dihidro-lH-l, 5, 8-triazaciclohepta [f] -inden-9-ona; 8 , 9-dihidro-5 , 6 , 9 , 11-tetra-aza-ciclohept [b] -naftalen-10-ona; 3, 4-dihidro- [1,4]- diazepino [5, 6-b] -quinolin-5-ona; 8, 9-dihidro-4, 8, 11- triaza-ciclohepta- [a] naftalen-7-ona; 11H-10,11 -dia za-benzo [b] flúor; a-hidroxiácldos ; a-aminoácidos ; elementos de cohorte (cohels); biciclo [ 2.2.2 ] octano ; 2-metilen- 2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxina; 6, 7-dihidro-2H-pirazino- [ 1 , 2 -a ] -piramidina ; 9H-fluoreno ; 1 , 4-diaza-biciclo- [ 2.2.2 ] -octano 1 -aza-bi cicl o [ 2.2.2 ] octano ; pirido- [2, 3-d] -pirimidina; 5-metilen-l , 5-dihidro-pirrol-2-ona; benzo- [4,5] imidazo [1, 2-a] pirimidina; 1, 4-dihidro-benzo- [4,5] -imidazo [ 1 , 2-a] pirimidina; , 10-dihidro-l , a, 10- triaza-fenantren-9-ona; 1, 5-di idro-imidazo [ 1 , 2-a] - pirimidin-2 -ona ; 1,2,3, 5-tetrahidro-imidazo [ 1 , 2-a] - pirimidina; tiazolo [ 3 , 2-a] tieno [2 , 3-d] irimidin-5-ona ; 1 , 9-ditia-4a, 10 -dia za- cicl o en a [b] fluoren-4-ona; 5 , 6-dihidro-l-tia-5, 7 , 8, 9a-tetra-azaciclopenta [e] -azulen-4-ona; 6, 10-dihidro-5H-l-tia-5, 7 , 10a-triaza-benzo [e] azulen-4-ona; 4, 5-dihidro-3-tia-4 ,5a, 10-triaza-ciclopenta [a] -flúor ; 8 H- 1-1ia-ciclopenta [ a ] indeno ; 3-tia-4,5a,l 0 -triaza-ciclopen a [a] flúor ; 6,7,9, 11-tetra-hidro-10-tia-6, 9-diazaindeno [1, 2-a] azulen-5, 8-diona; 2,3,6,7, 12a-hexahidropirazino [1',2' : 1 , 6] pirido [ 3 , 4-b] -indol-1, 4-diona; 5, 10-dihidro-4H-2, 3a, 10-triazaciclo-penta [a] -flúor ; 5H-pirido [ 4 , 3-b] indol ; HH-indolizino-[1, 2-b] -quinolin-9-ona; 1, 2-dihidro-2, a, , -triaza-antracen-3 , 10-diona; 6H-isoindolo [ 2 , 1-a] indol ; 1,5-dihidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona; 5, 10-dihidro-dibenzo-[b, e] - [1, ] diazepin-ll-ona; 5, 11-dihidro-benzo [e]pirido-[3, 2-b] - [1 , 4] diazepin-6-ona; 4 , 9-dihidro-3-tia-4 , 9-diaza-benzo [f] azulen-10-ona; benzo [g] quinoxalina; pirazino[2,3-b]quinoxalina; pirido[2,l-b]quinazolin-11-ona; l-tia-4a, 9-diaza-ciclopenta [b] naftalen-4-ona; 2-metilen-4H-benzo [1, ] iazin-3-ona . 110.- Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente un sólo anillo. 111.- Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente dos anillos. 112. - Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente tres anillos. 113. - Una colección de conformidad con la reivindicación 107, carac erizada porque por lo menos 4 de dichos andamios tienen exactamente cuatro anillos. 114. - Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque dicha colección incluye por lo menos 50,000 moléculas asi generadas. 115.- Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque dicha colección incluye por lo menos 100,000 moléculas asi generadas. 116. - Una colección de conformidad con la reivindicación 109, caracterizada porque dichos andamios incluyen por lo menos tres de dichas siguientes moléculas de andamio. 117. - Una colección de conformidad con la reivindicación 109, caracterizada porque dichos andamios incluyen por lo menos diez de dichas siguientes moléculas de andamio. 118. - Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque dichas moléculas generadas son sustancialmente rígidas. 119. - Una colección de conformidad con la reivindicación 107, caracterizada porque dichas moléculas abarcan un espacio de configuración de patrones geométricos de tipos de puntos de unión, incluyendo por lo menos 25% de los patrones que existen en blancos tipo proteina. 120.- Una colección de conformidad con la reivindicación 119, caracterizada porque dichas moléculas abarcan por lo menos 50% de los patrones. 121. - Una colección de conformidad con la reivindicación 119, caracterizada porque dichas moléculas abarcan un espacio que define por lo menos 4 tipos distintos de química de puntos de unión. 122. - Una colección de conformidad con la reivindicación 119, caracterizada porque dichas moléculas abarcan un espacio que define por lo menos 5 tipos distintos de química de puntos de unión. 123. - Una colección para selección, que comprende : por lo menos 100 moléculas medidoras que se generan ligando porciones a por lo menos uno de los siguientes andamios: tiofeno; IH-pirrol; furano; benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-tieno[2,3-b]pirrol; 1, 6-dihidro-pi rólo [2, 3-b]pirrol; IH-indol; tieno [ 2 , 3-d] -pirimidina ; 6,7-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirimidina ; quinolina; isoquinolina ; quinoxalina; 3 , 4 -dihidro-benzo [e] [1 , 4 ] diazepin-5-ona; 3 , 8-dihidro-4H-pirrolo [2,3-e]-[l,4] diazepin-5-ona ; 3,4-dihidro-tieno [ 2 , 3-e] [1, 4] -diazepln-5-ona; 3,6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2-e] [ 1 , 4 ] -diazepin-5-ona ; 5H, llH-dibenzo-[b,f] [1, 5] diazocin-6, 12-diona; 1, 4-dihidro-10H-l, , 10-1,4, 10-1ria za-benz o [ a ] ciclopenta [e] ciclo-octen-5, 11-diona; 4H,10H-l-tia-4, 10-diaza-benzo [a ] ciclopenta [e] -ciclo-octen-5,ll-diona; dipirrolo [1, 2-c; 2' , 1' -e] -imidazol-5-ona; 1,4,7, 9-tetrahidro-l, 4, 6, 9-tetra-azadiciclopenta [a,e] ciclo-octen-5, 10-diona; 4,7,9-trihidro-l-tia-4, 6, -triaza-diciclopenta [a, e] ciclo-octen-5, 10-diona; 2,4,9, tri-hidro-l-lambda*4* , 6-ditia-4 , 9-diaza-diciclopenta [ a, e] -cicl o-octen-5 , 10-diona 6, 9-dihidro-5H-l-tia-5, 8, 9,triaza-ciclopenta [a] -azulen-4-ona; 3, 10, dihidro~4H- [1, 4] diazepino [5, 6-b] -indol-5-ona ; 3 , ß-dihidro-4H- [ 1 , 4 ] diazepino [ 6 , 5-b] -indol-5-ona; 7 , 8-dihidro-lH-l, 7 , 10-triaza-ciclohepta [e] -inden-6-ona; 8,9-dihidro-3H-3,6,9-triaza-ciclohepta- [e] inden-10-ona; 7 , 8-dihidrq-lH-l, 5 , 8-triaza-ciclohepta- [f] -inden-9-ona; 8, 9-dihidro-5, 6, 9, 11-tetra-aza-ciclo-hept [b] naftalen-10-ona; 3 , 4 -di idro- [ 1 , 4 ] dia zepino- [5 , 6-b] quinolin-5-ona ; 8 , 9-dihidro-4 ,8,11-triaza-ciclo-he ta [a]naftalen-7-ona; llH-10,ll-Diaza-benzo[b] flúor; a-hidroxiácidos ; -aminoácidos ; elementos de cohorte; biciclo [2.2.2] -octano; 2-metilen-2, 3-dihidrobenzo [1,4]-dioxina; 6 , 7 -dihidro-2 H-pira zino [ 1 , 2 -a ] iramidina ; 9H-fluoreno; 1 , 4 -diaza-biciclo [ 2.2.2 ] octano ; 1-aza-biciclo [ 2.2.2 ] -octano ; pirido [ 2 , 3-d] pirimidina ; 5-metilen-1 , 5-dihidro-pirrol-2-ona; benzo [4,5] imidazo [1,2-a] -pirimidina; 1, 4-dihidro-benzo [4 , 5] imidazo [ 1 , 2-a ] -pirimidina; 4 , 10-dihidro-l, 4a, 10-triaza-fenantren-9-ona; 1 , 5 -dihidro-imida zo [ 1 , 2 -a ] pirimidin-2-ona ; 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo [1,2-a] irimidina ; tiazolo[3,2-a]-tieno [ 2 r 3-d] pirimidin- 5-ona ; l,9-ditia-4a,10-diaza-ciclopenta [b] fluoren-4-ona; 5 , 6-dihidro-l-tia-5 ,7,8,9a-tetra-azaciclopenta [e] azulen-4-ona; 6, 10-dihidro-5H-l-tia-5,7,10a-triaza-benzo[e]azulen-4-ona; 4, 5-dihidro-3-tia-4, 5a, 10-triazaciclopenta[a] flúor; 8H-l-tia-ciclopenta [a] indeno; 3-tia-4,5a,10-triaza-ciclo-penta- [a] flúor; 6,7, 9,ll-tetrahidro-10-tia-6, 9-diaza-indeno- [1, 2-a] azulen-5, 8-diona; 2, 3, 6, 7, 12a-hexahidropirazino- [1' , 2 ' : 1, 6]pirido [3, -b]indol-l, 4-diona; 5, 10-dihidro-4H-2,3a, 10-triaza-ciclopenta [a] -flúor; 5H-pirido [4,3-b] indol; 1 lH-indolizino [ 1 , 2-b] -quinolin-9-ona ; 1,2-dihidro-2, 4a, 9, -triaza-antracen-3 , 10-diona; 6H-isoindolo- [2 , 1-a] indol ; 1 , 5-dihidro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-ona; 5 , 10-dihidro-dibenzo [b,e] - [1, 4]diazepin-ll-ona; 5, 11-dihidro-benzo [e] pirido- [3, 2-b] [1, 4] diazepin-6-ona; 4,9-dihidro-3-tia-4 , 9-diaza-benzo [f] azulen-10-ona; benzo- [ g] quinoxalina ; pirazino- [ 2 , 3-b ] quinoxalin ; pirido- [2, 1-b] quinazolin-ll-ona; l-tia-4a, 9-diaza-ciclopenta- [b] naftalen-4-ona; 2~metilen-4H-benzo [1,4] tiazin-3-ona . 124. - Una colección de conformidad con la reivindicación 123, caracteri ado porque dichas moléculas se generan utilizando por lo menos uno de los siguientes andamios: Tiofeno; lH-pirrol; furano; benceno; piridina; pirimidina; pirazina; 6H-t ieno [ 2 , 3-b] pirrol ; 1,6-dihidro-pirrolo [2 , 3-b] pirrol; lH-indol; tieno[2,3-d] pi imidina ; 6,7-dihidro-pirazolo[l,5-a] pirimidina ; quinolina; isoquinolina; quinoxalina ; 3,4-dihidro-benzo [e] [ 1 , 4 ] diazepin-5-ona ; 3 , 8-dihidro-4H-pirrolo- [2,3-e] [ 1 , ] diazepin-5-ona ; 3 , 4 -dihidro-tieno [2 , 3-e] - [1, ] diazepin-5-ona; 3 , 6-dihidro-4H-pirrolo- [3 , 2-e ] [1,4]-diazepin-5-ona; 5H, llH-Dibenzo [b, f] [1, 5] -diazocin-6, 12-diona; 1 , 4 - Dihidro-l 0H-1 , , 10 -1 , 4 , 10 -t iaza-benzo [a ] -ciclopenta [e]ciclo-octen-5,ll-diona; 4H,10H-l-tia-4,10-diaza-benzo [a] ciclopenta [e] ciclo-octen-5, 11 -diona; Dipirrolo[l,2-c;2' ,1' -e] imidazol-5-ona . 125. - Una colección de conformidad con la reivindicación 123, caracterizada porque dichas por lo menos 100 moléculas comprenden por lo menos 300 moléculas . 126. - Una colección de conformidad con la reivindicación 123, caracterizada porque dichas por lo menos 100 moléculas de dicha colección se generan i 364 utilizando solamente uno de dichos andamios. 127.- Una colección para selección que comprende un conjunto de por lo menos 10,000 moléculas sus ancialmente rígidas. 5 128.- Una colección de conformidad con la reivindicación 127, caracterizada porque dicho conjunto comprende por lo menos 50,000 moléculas sustancialmente rígidas. 129. - Una colección de conformidad con la 10 reivindicación 127, caracterizada porque dicho conjunto comprende por lo menos 100,000 moléculas sustancialmente rígidas. 130. - Una colección de conformidad con la reivindicación 127, caracterizada porque dicho 15 conjunto se selecciona de manera tal que tenga un índice de unión esperada de por lo menos 0.1% de la colección para blancos tipo proteína en general. 131. - Una colección de conformidad con la reivindicación 130, caracterizada porque dicho índice 20 de unión esperada es de por lo menos 0.5%. 132. - Una colección de conformidad con la reivindicación 130, caracterizada porque dicho conjunto está diseñado para proveer moléculas con una uniformidad de probabilidad de acierto para un blanco 25 generalizado dentro de una relación de 1:100 para V 365 todo el conjunto. 133.- Una colección de conformidad gon la reivindicación 132, caracterizada porque dicha relación está dentro de 1:10. 5 134.- Una colección de conformidad con la reivindicación 127, caracterizada porque dicho conjunto abarca un espacio de configuraciones químicas espaciales, definiendo cada una de dichas configuraciones una cierta pluralidad puntos de unión 10 que tienen distancias entre estos, el conjunto cubre sust ancialmente todas las posibles configuraciones en el espacio en un intervalo determinado de distancias. 135. - Una colección para selección, que comprende : 15 una pluralidad de por lo menos 5,000 moléculas medidoras, cada una de dichas moléculas define por lo menos una configuración espacial de puntos tipo unión, caracterizada porque sustancialmente cada punto en un espacio de dichas configuraciones está 20 cubierto por lo menos por dos moléculas medidoras diferentes . 136. - Una colección de conformidad con la reivindicación 135, caracterizada porque cada punto está cubierto por lo menos por dos configuraciones 25 espaciales sustancialmente idénticas . t 366 137.- Una colección de conformidad con la reivindicación 135, caracterizada porque cada punto está cubierto por lo menos por dos configuraciones espaciales sustancialmente diferentes. 5 138.- Una colección, de conformidad con la reivindi caci ón 135r caracterizada porque dicho espacio es un espacio de triángulos definido por el tipo de unión en los vértices y por las distancias entre los vértices. 10 139.- Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque dicho espacio incluye distancias entre 4 Á y 8 Á (angstrom = 10~10 metros) . 140. - Una colección de conformidad con la 15 reivindicación 138, caracterizada porque dicho espacio incluye distancias entre 2 Á y 10 Á. 141. - Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque dicho espacio incluye por lo menos 5 tipos de unión diferentes. 20 142.- Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque dicho espacio incluye por lo menos 7 tipos de unión diferentes. 143.- Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque dicho espacio 25 incluye tipos de unión omni-direccionales . 144. - Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque dicho espacio incluye tipos de unión direccionales . 145. - Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque sustancialmente cada punto en dicho espacio está cubierto por lo menos por tres medidores . 146. - Una colección de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque sustancialmente todos los medidores incluye una plural-idad de configuraciones de dicho espacio. 147. - Un método para obtener información acerca de un comportamiento de unión de una molécula blanco, que comprende: proveer un conjunto de medidores químicos sustancialmente rígidos, de los cuales se espera que un número significativo de dichos medidores se unan a dicho blanco; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores; y analizar físicamente una estructura de dicho blanco unido a un medidor. 148. - Un método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque el analizar físicamente comprende efectuar el análisis utilizando RMN. 149.- Un método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque el analizar físicamente comprende efectuar el análisis utilizando cristalografía de rayos X. 150.- Un método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque el analizar físicamente comprende efectuar el análisis utilizando la unión con un conjunto de medidores. 151. - Un método de conformidad con la reivindicación 147, que comprende sobreponer virtualmente una pluralidad de estructuras obtenidas mediante dicho análisis físico. 152. - Un método para construir una guía, que comprende : proveer un conjunto de medidores químicos sustancialmente rígidos; hacer reaccionar dicho blanco con una pluralidad de medidores de dicho conjunto de medidores; analizar la unión de dichos medidores con dicho blanco para obtener una pluralidad de resultados de prueba; y construir una guía tomando como base dichos resultados de prueba. 153. - Un método de conformidad con la rei indicación 152, caracterizado porque construir una guía comprende enlazar juntos una pluralidad de medidores de los que se descubre que se unen en dicha evaluación . 154.- Un método de conformidad con la reivindicación 152 , caracterizado porque construir una guía comprende modificar una molécula existente de manera tal que tenga porciones que correspondan a sitios de unión encontrados mediante dicha evaluación.