JP5166675B2 - 創薬手法 - Google Patents
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Description
(a) ターゲットを選択すること;
(b) 選択的に、ターゲットに対して利用する一組の測定分子を選択すること、或いは一般的なライブラリ(universal library)を使用すること;
(c) 前記一組の測定分子を使用して、ターゲットを特徴付けること;
(d) そのキャラクタリゼーションに基づいて、ターゲットの医薬品モデルを再現すること;
(e) 例えば、薬のリードの選択、排斥、フィルタリング、及び/又は設計等の発見過程を促進めるために、そのモデルを使用すること、を含む。
(a) 全ての可能な3点ファーマコフォア(pharmacophore)(3つの要素の化学的な成分とそれらの間の距離の全ての組み合わせ)を張るように設計された小分子のライブラリを合成する。これは、例えば10万の化合物までを含むことができる有限のライブラリである。これは、小分子医薬の設計に関して、ターゲットの幅広い範囲をマッピングするために必要とされる能力(例えば、本発明の幾つかの実施形態での)のその一般化された性質により、USL(Universal Screening Library)と称される。
(b) どのようなターゲットに対しても、それらのターゲットに対してUSLをスクリーニングし、弱い活性の化合物(親和性が100μmまで)を探す。理論的な考察及び実験データは、いずれのターゲットに対しても100から1000のヒットが期待されることを示している。
(c) 活性分子をコンピュータで分析し、以下を求める:
1.そのヒットの結合に関わる3点ファーマコフォア(3PP's:3-Point-Pharmacophores)
2.結合中に関わる化学的な成分の観点からの結合配置図形の再構成。その結合配置の完全なファーマコフォア(〜10から20点まで)を生成する。
(d) 全てのファーマコフォア中の十分に大きな一部分に好意を示すかもしれない分子をコンピュータで識別する。選択的に、これらの分子のどの部分が直接的に結合に関わっているかを知ることによって、所定の医薬のような品質にマッチングするようにそれらを設計する(例えば、5のLipinskiの法則を使って)。
(e) よく知られた化学的な知識を用いて、合成および他の考慮すべき事柄(例えば、毒性)の影響を最も受けやすいそれらの分子が選択され、そして、可能な薬の候補としてそれらを合成する。
(f) 試験及び繰り返し。
(a) 下位構造のリストから、可能な構造を生成する;
(b) 「正確性」の点数を各構造と関連付ける;及び、
(c) それらの点数に基づいて構造間で選択する。
(a) 選択的に、特定の構成の法則を使用して、発見された三角形から(全ての)可能な構造を生成すること;
(b) 複数の構造により共有される最も共通の大きな下位構造を見つけること;及び、
(c) 選択的に、例えば、クラスタサイズ、エッジサイズ及びクラスタサイズのしきい値等の採点方法を使用して、特定の共通下位構造を選択し、可能な限り、あるしきい値を通過するそれらの全てから最も共通の下位構造を選択すること。幾つかの場合では、2つ以上の最終結果下位構造が与えられる。
(a)三角形が基礎下位構造として選択される;
(b)もしその下位構造上の三角形とともに、四面体を定義する2つの三角形があれば、点がその基礎下位構造に加えられる;及び、
(c)加えるために残されている未使用の三角形がなくなるまで、(b)が繰り返される。
(a)ゲージとして適切であるかもしれない分子を識別すること;
(b)識別された分子が必要なゲージを提供するかどうか決定すること;及び、
(c)例えば直ちに合成可能である及び/又は所望の化学的挙動を有する等、分子が現実的であることを確かめること。例えば以下に示すように、この順序は融通がきく点に留意する必要がある。
(a)強い固さ。これは測定値をより正確にすることができるが、全空間の完全な適用範囲を得るために、柔軟性は小さいほうが望ましいかもしれない。固さは、結合の長さ及び/又は相対的な角度が重要な量を変化させないことを意味する。
(b)小さい質量。たとえ親和力が低く、ゲージ上の3つの点だけが結合しても、これは結合の可能性を増加させる。
(c)小型。これは、ターゲットをより容易に測定でき、立体衝突をより容易に避けることを可能とする。
(d)非毒性。これは、生きた細胞中でのゲージの使用を可能にする。しかしながら、異なる細胞ごとの相違する感度のために、これはしばしば保証されない。
(e)良好な化学的挙動。これは、ゲージが可溶性であり、ゲージを歪曲させない或いは既知の量によって歪曲させる状況下で結合することを意味する。
(f)強い結合。これは本発明の一つの実施形態において、例えばもし可溶性が低く、毒性が高ければ、1〜100マイクロモル濃度が実用的であることを意味する。
(a)成分を取り付け(例えばゲージの合成)、特定のゲージの純粋な溶液を得る容易さ。
(b)広い範囲のサイズを提供する。
(c)多くの(例えば、≧3、好ましくは>4、>5)結合点を有すること。分子内のすべての水素原子は潜在的に結合点であるが、本発明の例示的な実施形態では、有益な結合点は化学的な操作に利用することができる。
(d)足場の包含によって、化学的性質の可能性及び/又はゲージサイズがライブラリに加えられること(他のゲージにおいて比較的珍しい)。
(e)全ての組合せが全ての足場で作用するというわけでないので、成分の様々な組合せの結合を可能にすること。
(a)結合間の距離の範囲の広がり。
(b)化学的な広がり。結合の対向する端部上の点で、成分の広い範囲が提供される。
(c)下位構造の広がり。例えば三角形等の選択された下位構造に関して、ターゲット中の全ての可能な三角形配置は、ライブラリ中の少なくとも一つのゲージに結合することができる。
(d)小ささ。ライブラリはより小さければ小さいほど良い。実際的な理由では、ライブラリはいくら小さくしてもし過ぎるということはないが、あまりに大きいライブラリは通常、必要でない。
(e)例えば欠けている或いは離れて間隔が置かれた結合を対象範囲とするあまり固くない結合長など、ゲージ適用範囲の密度にマッチングするライブラリ内のゲージ特性の変動。
(f)均一な適用範囲。(例えば、絶対サイズの均一性、又は化学的依存性のために修正される均一性)様々な形式の均一性を提供することができる。例えば、短い結合長に対する距離の密度は、異なる長さに対して同様に正常化された密度を提供するために、長い結合長に対するものよりも大きい。
(g)重複の程度及び種類。より多くの重複は、通常、再現及び化学的な一般化のためより良好であるが、しばしばライブラリサイズのコストの問題が降りかかる。3つの重複(例えば、各々の三角形は、3つのゲージにおいて提供されている)は、例示的な妥協点である。
前記下位形状からベースを選択すること;それらが少なくともその一つの辺に沿って相互に一致する、及び、そのもう一方の辺に沿って前記ベースに一致するという特性を有する少なくとも2つの下位形状を選択すること;前記ベースに対して前記下位形状を蓄積すること;及び、前記下位形状の全てが使用され又は使用できなくなるまで、前記選択すること及び前記蓄積することを繰り返し、その結果、前記ターゲットの結合位置の形状を提供すること、を含む方法が提供される。選択的に、その方法は、下位形状の選択の違った順序を用いて、前記選択すること、蓄積すること、及び繰り返すことを変動的に繰り返すことを含む。選択的に、その方法は、複数の異なるベース選択のために、前記ベースを選択すること及び前記変動的に繰り返すことを繰り返すことを含む。選択的に、その方法は、共通の下位成分形状に従って、複数のそのような形状をクラスタ化することを含む。選択的に、その方法は、前記クラスタ化に基づいてその結果の形状としての下位成分形状を選択することを含む。
一組50未満の足場分子に成分を取り付けることによって生成される少なくとも10,000の分子、を含むスクリーニングライブラリが提供される。選択的に、20未満の足場分子が、前記少なくとも10,000の分子を生成するために使用される。代替的にまたは付加的に、前記足場が、以下の足場分子:
Thiophene;1H-Pyrrole;Furan;Benzene;Pyridine;Pyrimidine;Pyrazine;6H-Thieno[2,3-b]pyrrole;1,6-Dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyrrole;1H-Indole;Thieno[2,3-d]pyrimidine;6,7-Dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine;Quinoline;Isoquinoline;Quinoxaline;3,4-Dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-5-one;3,8-Dihydro-4H-pyrrolo[2,3-e][1,4]diazepin-5-one;3,4-Dihydro-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-5-one;3,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-5-one;5H,11H-Dibenzo[b,f][1,5]diazocine-6,12-dione;1,4-Dihydro-10H-1,4,10-1,4,10-triaza-benzo[a]cyclopenta[e]cyclooctene-5,11-dione;4H,10H-1-Thia-4,10-diaza-benzo[a]cyclopenta[e]cyclooctene-5,11-dione;Dipyrrolo[1,2-c;2',1'-e]imidazol-5-one;1,4,7,9-Tetrahydro-1,4,6,9-tetraaza-dicyclopenta[a,e]cyclooctene-5,10-dione;4,7,9-Trihydro-1-thia-4,6,9-triaza-dicyclopenta[a,e]cyclooctene-5,10-dione;2,4,9,Trihydro-1lambda*4*,6-dithia-4,9-diaza-dicyclopenta[a,e]cyclooctene-5,10-dione;6,9-Dihydro-5H-1-thia-5,8,9,triaza-cyclopenta[a]azulen-4-one;3,10,Dihydro-4H-[1,4]diazepino[5,6-b]indol-5-one;3,6-Dihydro-4H-[1,4]diazepino[6,5-b]indol-5-one;7,8-Dihydro-1H-1,7,10-triaza-cyclohepta[e]inden-6-one;8,9-Dihydro-3H-3,6,9-triaza-cyclohepta[e]inden-10-one;7,8-Dihydro-1H-1,5,8-triaza-cyclohepta[f]inden-9-one;8,9-Dihydro-5,6,9,11-tetraaza-cyclohept[b]naphthalene-10-one;3,4-Dihydro-[1,4]diazepino[5,6-b]quinolin-5-one;8,9-Dihydro-4,8,11-triaza-cyclohepta[a]naphthalene-7-one;11H-10,11-Diaza-benzo[b]fluorine;α-hydroxyacids;α-aminoacids;cohels;Bicyclo[2.2.2]octane;2-Methylene-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine;6,7-Dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyramidine;9H-Fluorene;1,4-Diaza-bictclo[2.2.2]octane;1-Aza-bicyclo[2.2.2]octane;Pyrido[2,3-d]pyrimidine;5-Methylene-1,5-dihydro-pyrrol-2-one;Bezno[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine;1,4-Dihydro-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine;4,10-Dihydro-1,4a,10-triaza-phenanthren-9-one;1,5-Dihydro-imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-one;1,2,3,5-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidine;Thiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-one;1,9-Dithia-4a,10-diaza-cyclopenta[b]fluoren-4-one;5,6-Dihydro-1-thia-5,7,8,9a-tetraaza-cyclopenta[e]azulen-4-one;6,10-Dihydro-5H-1-thia-5,7,10a-triaza-benzo[e]azulen-4-one;4,5-Dihydro-3-thia-4,5a,10-triaza-cyclopenta[a]fluorine;8H-1-Thia-cyclopenta[a]indene;3-Thia-4,5a,10-triaza-cyclopenta[a]fluorine;6,7,9,11-Tetrahydro-10-thia-6,9-diaza-indeno[1,2-a]azulene-5,8-dione;2,3,6,7,12a-Hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione;5,10-Dihydro-4H-2,3a,10-triaza-cyclopenta[a]fluorine;5H-Pyrido[4,3-b]indole;11H-Indolizino[1,2-b]quinolin-9-one;1,2-Dihydro-2,4a,9,-triaza-anthracene-3,10-dione;6H-Isoindolo[2,1-a]indole;1,5-Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one;5,10-Dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one;5,11-Dihydro-benzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-6-one;4,9-Dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-one;Benzo[g]quinoxaline;Pyrazino[2,3-b]quinoxaline;Pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one;l-Thia-4a,9-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-4-one;2-Methylene-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one、のうち少なくとも一つを含む。
成分を以下の足場:
Thiophene;1H-Pyrrole;Furan;Benzene;Pyridine;Pyrimidine;Pyrazine;6H-Thieno[2,3-b]pyrrole;1,6-Dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyrrole;1H-Indole;Thieno[2,3-d]pyrimidine;6,7-Dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine;Quinoline;Isoquinoline;Quinoxaline;3,4-Dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-5-one;3,8-Dihydro-4H-pyrrolo[2,3-e][1,4]diazepin-5-one;3,4-Dihydro-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-5-one;3,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-5-one;5H,11H-Dibenzo[b,f][1,5]diazocine-6,12-dione;1,4-Dihydro-10H-1,4,10-1,4,10-triaza-benzo[a]cyclopenta[e]cyclooctene-5,11-dione;4H,10H-1-Thia-4,10-diaza-benzo[a]cyclopenta[e]cyclooctene-5,11-dione;Dipyrrolo[1,2-c;2',1'-e]imidazol-5-one;1,4,7,9-Tetrahydro-1,4,6,9-tetraaza-dicyclopenta[a,e]cyclooctene-5,10-dione;4,7,9-Trihydro-1-thia-4,6,9-triaza-dicyclopenta[a,e]cyclooctene-5,10-dione;2,4,9,Trihydro-1lambda*4*,6-dithia-4,9-diaza-dicyclopenta[a,e]cyclooctene-5,10-dione;6,9-Dihydro-5H-1-thia-5,8,9,triaza-cyclopenta[a]azulen-4-one;3,10,Dihydro-4H-[1,4]diazepino[5,6-b]indol-5-one;3,6-Dihydro-4H-[1,4]diazepino[6,5-b]indol-5-one;7,8-Dihydro-1H-1,7,10-triaza-cyclohepta[e]inden-6-one;8,9-Dihydro-3H-3,6,9-triaza-cyclohepta[e]inden-10-one;7,8-Dihydro-1H-1,5,8-triaza-cyclohepta[f]inden-9-one;8,9-Dihydro-5,6,9,11-tetraaza-cyclohept[b]naphthalene-10-one;3,4-Dihydro-[1,4]diazepino[5,6-b]quinolin-5-one;8,9-Dihydro-4,8,11-triaza-cyclohepta[a]naphthalene-7-one;11H-10,11-Diaza-benzo[b]fluorine;α-hydroxyacids;α-aminoacids;cohels;Bicyclo[2.2.2]octane;2-Methylene-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine;6,7-Dihydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyramidine;9H-Fluorene;1,4-Diaza-bictclo[2.2.2]octane;1-Aza-bicyclo[2.2.2]octane;Pyrido[2,3-d]pyrimidine;5-Methylene-1,5-dihydro-pyrrol-2-one;Bezno[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine;1,4-Dihydro-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine;4,10-Dihydro-1,4a,10-triaza-phenanthren-9-one;1,5-Dihydro-imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-one;1,2,3,5-Tetrahydro-imidazo[1,2-a]pyrimidine;Thiazolo[3,2-a]thieno[2,3-d]pyrimidin-5-one;1,9-Dithia-4a,10-diaza-cyclopenta[b]fluoren-4-one;5,6-Dihydro-1-thia-5,7,8,9a-tetraaza-cyclopenta[e]azulen-4-one;6,10-Dihydro-5H-1-thia-5,7,10a-triaza-benzo[e]azulen-4-one;4,5-Dihydro-3-thia-4,5a,10-triaza-cyclopenta[a]fluorine;8H-1-Thia-cyclopenta[a]indene;3-Thia-4,5a,10-triaza-cyclopenta[a]fluorine;6,7,9,11-Tetrahydro-10-thia-6,9-diaza-indeno[1,2-a]azulene-5,8-dione;2,3,6,7,12a-Hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione;5,10-Dihydro-4H-2,3a,10-triaza-cyclopenta[a]fluorine;5H-Pyrido[4,3-b]indole;11H-Indolizino[1,2-b]quinolin-9-one;1,2-Dihydro-2,4a,9,-triaza-anthracene-3,10-dione;6H-Isoindolo[2,1-a]indole;1,5-Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one;5,10-Dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one;5,11-Dihydro-benzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin-6-one;4,9-Dihydro-3-thia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-10-one;Benzo[g]quinoxaline;Pyrazino[2,3-b]quinoxaline;Pyrido[2,1-b]quinazolin-11-one;l-Thia-4a,9-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-4-one;2-Methylene-4H-benzo[1,4]thiazin-3-one、
の少なくとも一つに取り付けることにより生成される少なくとも100のゲージ分子を含むスクリーニングライブラリが提供される。
Thiophene;1H-Pyrrole;Furan;Benzene;Pyridine;Pyrimidine;Pyrazine;6H-Thieno[2,3-b]pyrrole;1,6-Dihydro-pyrrolo[2,3-b]pyrrole;1H-Indole;Thieno[2,3-d]pyrimidine;6,7-Dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine;Quinoline;Isoquinoline;Quinoxaline;3,4-Dihydro-benzo[e][1,4]diazepin-5-one;3,8-Dihydro-4H-pyrrolo[2,3-e][1,4]diazepin-5-one;3,4-Dihydro-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-5-one;3,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-e][1,4]diazepin-5-one;5H,11H-Dibenzo[b,f][1,5]diazocine-6,12-dione;1,4-Dihydro-10H-1,4,10-1,4,10-triaza-benzo[a]cyclopenta[e]cyclooctene-5,11-dione;4H,10H-1-Thia-4,10-diaza-benzo[a]cyclopenta[e]cyclooctene-5,11-dione;Dipyrrolo[1,2-c;2',1'-e]imidazol-5-one、
の少なくとも一つを用いて生成される。
2.創薬の典型的なプロセス
3.プロセスの詳細
3.1 ターゲット測定
4.典型的な定量法
4.1 機能的定量法
4.2 結合定量法
5.ゲージ‐総則
5.1 典型的なゲージ
5.2 物差し中の成分数
5.3 ゲージ中の成分数
5.4 成分の種類
5.5 一組の中の物差しの重複
6.再現
6.1 三角形の抽出
6.2 レイアウト立体配置の再現
6.3 再現の変形例
6.4 代替的な再現の方法
7.分析
7.1 総括
7.2 再現の照合
7.3 結合強度
7.4 中間結合相互作用
7.5 幾何学的分析
7.6 立体衝突の測定
7.7 制御領域の識別
7.8 他のマップ分析
8.創薬プロセス中の使用
8.1 総括
8.2 薬の生成
8.3 リードの生成
8.4 リードの説明
8.5 リードの探索
8.6 リードの排斥
8.7 目標とされるマッピング
8.8 ターゲットの適切な試験
8.9 ターゲットの区分
8.10 薬とリードの分析及びエンハンスメント
8.11 薬の選択
8.12 薬のエンハンスメント
8.13 薬の不良解析及びリエンジニアリング
8.14 分析に関する付加的な創薬
8.15 発見プロセスの能率化
8.16 実用的な生成
9.典型的な発見の応用
9.1 総括
9.2 スクリーニングベースの薬設計
9.3 代替的なスクリーニングベースの薬設計
9.4 構造ベースの薬設計
9.5 リガンドのモジュール・アセンブリ
10.典型的な非発見用途
11.従来の情報の使用
12.反復測定
13.ゲージ、物理的性質
13.1 総括
13.2 足場
13.3 ゲージの体積幾何学的形状
13.4 柔軟性
13.5 ゲージ長
13.6 環境安定性
13.7 ゲージの特徴と辺及び三角形の重複
13.8 ゲージの質量及び大きさ
14.特定の及び一般のゲージセット設計
14.1 ライブラリの大きさの測定例
14.2 ゲージの部分集合の選択
14.3 ゲージライブラリ設計
14.4 ライブラリ構築方法
14.5 足場選択方法
14.6 ゲージ選択方法
14.7 ゲージ合成
14.8 混合ライブラリ設計
14.9 ライブラリの信頼性の確保
14.10 ライブラリ設計中の人間の相互作用
15.実験及び実施例
15.1 実験1
15.2 実験2
16.合成法の資料
16.1 ベンゼン、ピリミジン6員環足場
16.2 インドロ[2,3b]キノリン6,6,5,6環状足場
16.3 isoindoloindoles及びisoindoloindolones 6,5,5,6テトラ環状足場
16.3.1 Isoindoloindolones
16.4 単一原子の足場
16.5 ベンゾジアゼピン6,7二環系足場
16.6 Pyrazinoquinazolinone-6,6,6三環系足場
16.7 ピロール-5員環足場
16.8 チオフェンおよび関連した足場
16.8.1 5,5二環系足場
16.8.2 5,6二環系足場
16.8.3 5,8,5 5,8,6三環系および5,5,8,6 5,5,8,5四環系足場
16.8.4 5,7二環系足場
16.8.5 5,6,5,6四環系および5,6,5三環系足場
16.8.6 5-6-5-6四環系足場
16.8.7 5-6-5三環系足場
例えば酵素のような多くの生体分子の高い特異性は、そのような分子中の、結合部位の特有の空間的配置の存在により生み出される。酵素と有効に接触するときに効果を奏する基質分子は、その特有の空間的配置(少なくともその一部)にマッチングしなければならないと考えられている。製薬産業では、基質分子の形状および化学親和力を模倣する小分子を見つけることにより、この特異性を利用することができる。典型的な創薬方法では、そのような小分子は、数百万もの小分子を試験してみることにより見出され、一度、多少の親和力があるように思える分子を発見すると、より良好な結合を見出すまで、化学的にその「リード」を微調整する。本発明の典型的な実施形態では、特定の空間的配置がマッピングされ、このマップが創薬プロセス中、そして最終的に新しく実用的な小分子薬剤を発見するために使用される。なお、一般に、結合部位の空間的な幾何学形状は3次元である。
図2は、本発明の典型的な実施形態による、創薬200の手順のフローチャートである。202では、開発されようとする薬に対応するターゲット100が供給される。選択的に、204では、ターゲット100の測定のために、ゲージの部分集合が選択される。代替的に、1組のゲージが全ターゲットに対して使用される。
3.1 ターゲット測定
図3は、本発明の典型的な実施形態による、ターゲット測定300の手順を示すフローチャートである。302では、ある量のターゲット100と一つ以上のゲージを容器中で混合し、ゲージがターゲット100中の相互作用部位に結合することができるように、可能な限り培養することができる(304)。本発明の幾つかの実施形態では、ターゲットはまた、基質分子又は他の分子と培養させる。そのような培養は、例えば、溶解しやすいようにターゲット上でコンフォーマル変化(conformal change)を推し進めること、ターゲットを生存させ続けること、及び/又は機能的定量の一部として等、様々な理由により提供されてもよい。ターゲットは、例えば、精製された複製のDNA断片等、比較的純粋な状態であってもよい。代替的に、ターゲットは、例えば、生体細胞中等のより自然な環境中に、または関連した分子(例えば、その相互の効果が知られていなくてもよい)を用いて提供される。選択的に、複数の重複するゲージ(すなわち、同様のまたは類似の空間幾何学形状を測定することができるそれらの中で重複しているもの)が、同様の定量において一緒に培養される。
4.1 機能的定量法
この分野では、機能的定量法の多くの種類が知られている。一般に、処理されたターゲットが(タンパク質に対する)標準基質に付与され、酵素活性の測定を利用して、物質のベースラインまたは制御部位に関連するゲージの機能効果を決定する。例えば、Tecan(スイス)、Zymark(米国)、またはCybio(ドイツ)により製造されている自動化された並行定量装置は、例えば、異なるゲージに関して及び/又は単一のゲージ−ターゲットマッチング上のよりよい統計値に関して、複数の機能的定量を並行して行うことができる。
結合定量法では、ターゲットへのゲージの結合が直接的に測定される。しかし、注意すべきことは、ゲージがターゲット領域の外部の位置において結合し、ターゲット領域についての有益な情報を付与しない可能性があるため、結合定量法は機能的定量法よりも表示が少ないかもしれないということである。さらに、結合の検出感度は多くの場合低く、また典型的な結合率も極めて低いので、結合定量法の感度はより低いものであろう。しかし、場合によっては、例えば、ゲージが基質と相互作用する場合、またはターゲット機能が未知の場合、機能的定量法は実行することができず、または例えばその定量法が生きた細胞を必要とする場合に、実行困難であり、或いは実行するために時間がかかる場合がある。また、ゲージは、特定の機能的定量法により測定される際、機能性に影響を及ぼすこの結合なしに、活性領域中で結合することができる。
5.1 典型的なゲージ
図4Aは、本発明の実施形態による、典型的なゲージ400の模式図である。
述べたように、複数の成分の各々は物差しを定義する。2つ、3つ、4つ及び/又は他の数の成分、及び/又は異なる物差しの混合を含んでいるゲージセットを用いる本発明の幾つかの実施形態の測定において本発明は適合するが、本発明の典型的な実施形態では、使用される基本的な物差しは、3つの成分を用いる三角形である。三角形を使用することにより、以下の潜在的な利益の一つ以上を提供することができる:
(a) 三角形は、結合結果から、ターゲット領域の3次元モデルを「構築する」ときに、単位構成要素として役立つ、安定した空間的関係を定義する。
(b) (例えば)4つの辺を持った物差しよりも、可能な三角形は少ない。その結果、全空間を対象範囲とする物差しを有するライブラリを作成することは、時間の浪費を抑える。さらに、本発明の幾つかの実施形態においては、物差し間の重複を提供することが望ましいので、もし物差しがより少なければ、そのような重複する物差しがより簡単に提供される。化学的な制限は高次の物差しゲージライブラリの構築を妨げる可能性がある。
(c) 三角形は常に平面(3点が面を定義する)上に横たわっており、それは幾つかの再現手法に対して数学的に役立つであろう。
(d) 幾つかの応用では、三角形が、ターゲットの活性領域への測定可能な結合をもたらすこととなる結合点の最小の数を示す。標準的な薬は、6点またはそれ以上の点、しばしば10点かそれ以上の点を含む。反対に、高次の物差しは結合が強すぎるかもしれない。他の応用では、もちろん、物差し中の成分の最適の数はそれより多くまたはより少ない。
本発明の例示的な実施形態では、ゲージ中の成分の数は4から10であるが、より小さい(例えば、3)または大きい数が与えられる可能性もある。幾つかの足場は、異なる成分の数、成分の位置及び/又は成分の可能な組み合わせで制限されてもよい。成分が、異なる三角形の物差しを定義していれば、成分の数は、通常、より多いほうが望ましい。逆に、複数の取り付け点を有するゲージ及び/又は多くの成分を有するゲージは、結合を妨げることとなる、立体衝突及び/又は成分間の他の不都合な相互作用を引き起こす傾向がさらにあるかもしれない。
本発明の例示的な実施形態では、成分が選択され、結合の種類を反映して、薬がターゲットを機能させることが予測される。本発明の例示的な実施形態では、成分はそれらの化学的挙動に基づいて選択される。もし幾つかの成分により特定の挙動が示されれば、本発明の例示的な実施形態では、最も小さい一つの成分のみが選択される。本発明の幾つかの実施形態では、幾つかの異なる結合部位に結合可能な複数の目的を持つ成分が、ターゲット部位の一種類にのみ結合可能な成分の代わりに使用される。選択された成分の特異性は、例えば、化学的プロセスに対する成分の全数、それらのサイズ、及びそれらの従順(amenability)に依存するかもしれない。注目すべきは、成分の幾つかは方向性があり、一方で、その他の成分は非方向性であるという点である。利用可能な場合には、非方向性の結合が方向性の結合よりも好まれるかもしれない。本発明の幾つかの例示的な実施形態では、高分解能レベル及び粗分解能レベルの2つのレベルの測定が使用される。高分解能レベルの測定時に、より特定の成分を使用することができる。本発明の幾つかの実施形態で使用される成分の数を選択的に減少させるための付加的な詳細及び方法を以下に説明する。
a. 水素結合ドナー。方向性の結合。
b. 水素結合アクセプタ。方向性の結合。
c. 正電荷。非方向性の結合。
d. 負電荷。非方向性の結合。
e. 芳香環。方向性の結合
f. 疎水基。一般に、非方向性の結合であるが、環などの幾つかは、環の平面に垂直の好ましい方向を持つ方向性であるかもしれない。
本発明の例示的な実施形態では、全体として三角形の空間は、それぞれがそのパラメータ(例えば、結合長、化学親和力)において十分な自由度を有する複数の三角形を提供することにより張られており、その結果、結合点の各三角形配置は、一つの測定可能な程度に対し、三角形の一つに結合すると期待することができる。選択的に、三角形空間の各三角形の対象範囲(coverage)は、他の三角形の対象範囲と重複し、その空間は、対象範囲とされずに残っている部分がない。
所望のゲージの数だけ処理300(図3)が繰り返された後、ターゲット100へのゲージ400の測定された親和力を選択的に使用して、相互作用領域102の空間的な分布のモデルを再現する。例示的な方法を以下に述べる。
本発明の例示的な実施形態では、この処理段階は2段階であるが、他の実施例では、この段階は1段階または2つよりも多い段階を有する。第一段階は、どの三角形単位がマッチングするのかを決定する。この段階は、例えば、各ゲージが複数の三角形を含むという事実のために、決してささいなことではない。しかし、ゲージの間の三角形の繰り返しは、差別化に役立つ。もう一方の、選択的な、処理段階は、物差しにより定義される距離よりもむしろ、実際の距離が関与するということを決定する。例えば、2つの成分間の実際の距離が4.3オングストロームであると、一方で、結合三角形物差しは、その距離が4及び5オングストロームである。本発明の幾つかの実施形態では、結合結果から、実際の距離、4.3オングストローム、を見積もることが望ましい。選択的に、これは、異なる三角形物差しの対象範囲中の重複により提供される。
図6Aは、本発明の例示的な実施形態による、図5の方法の結果から結合部位の空間的なレイアウトを決定する方法600のフローチャートである。本発明の例示的な実施形態では、その方法は、同定された三角形から構築され得る全立体配置(例えば、三次元形状)を構築すること、及び、採点法を使用して立体配置をランク付けし、最終的に最高点を有する立体配置を選択すること、を含む。
本発明の例示的な実施形態では、ターゲットは幾つかの活性領域を有する可能性がある。本発明の例示的な実施形態では、再現は、一つのターゲット領域のマップを表すそれぞれのバラバラの部分を用いて、バラバラの立体配置構造を再現することができる。選択的に、もし、十分な三角形(例えば、ゲージ成分)が(種々の理由のために)結合されないバラバラの部分を相互に接続し及び/又は使用されるゲージセット中で利用可能ではなかったのであれば、そのような再現は、単一の活性領域に対してでさえ要求される可能性があり、その結果、連続する構造は適合した三角形から再現不可能である。
図6Bは、本発明の例示的な実施形態における、形状再現のためのクラスタ化を使用する代替的な再現方法のフローチャート620である。
7.1 総括
ターゲット領域を測定し再現する上述のプロセスを使用して、幅広い範囲の情報を提供することができる。情報の質及びその種類は、性質を変化させるためのものである。以下は、その情報を分類するために使用することができるパラメータの典型的な種類である:
(a) 完全性。例えば完全なターゲット領域モデルか領域の一部分のみのモデルかなど、完全または不完全であるかという情報。
(b) 事実上か統計上か。事実にもとづく情報の見本は正確なモデルである。統計にもとづく情報の見本は可能なモデルの組に対する相対的な確率の組である。
(c) 非依存性。例えば正確なモデル等の他の情報とは独立している情報、或いは、例えばその正確な値が付加的な情報によって決まるというパラメータ的なモデル等に依存している情報。さらに、上述の方法を使用して導かれる情報が、異なる過程に対する部分的な情報として使用され得る。
(d) 具体性。情報が他の情報により支持され、或いは、情報がそれ自身に基づき又はまさに他の情報と対立しているかもしれない。
(e) 肯定性。もし望ましければ、何が存在しているかを示すという点で、肯定的である情報、または、ある確率をたたき出すために最初に使用することができるという点で、否定的である情報。
本発明の例示的な実施形態では、誤差の大きさ及び/又はレイアウトの形状が決定される。一つの実施例では、再現されたレイアウトが分析され、使用されたゲージセットに対する理論上の結合の値が生成される。これらの理論上の結合の値と実際の結合の値の間の差を使用して、正確でないレイアウトの一部を示すこと、及び/又は、レイアウト及び/又は再現プロセスの不正確さを全体として示すことが可能である。
本発明の例示的な実施形態では、生成されたレイアウトが分析され、ターゲット領域中の結合点の相対的な結合強度が見積もられる。本発明の例示的な実施形態では、再現されたレイアウトがモデル化され、ゲージセットに対する理論上の結合の値が計算される。ターゲット領域の減少するまたは増加する親和力によって、実際の結合の値の変動が部分的に生じ得る。結合の確率に影響を与える多くの変数があるので、そのような見積もりは一般的に事実上、統計的である。しかし、もし結合長と種類が知られており、ターゲット領域中のゲージの正確な位置を決定(例えば、そのエネルギー的な因果関係)することができれば、それよりもむしろ、結合強度の少なくとも一つの統計的な分析が提供されるであろうということが期待される。選択的に、既知の挙動を有する分子を分析することにより、また、異なるまたは同様なゲージ三角形の結合を比較することにより、ベースラインが提供される。
本発明の例示的な実施形態では、分析を用いて、異なる結合点の結合の間の相互作用を決定する。例えば、そのような分析は、予測されること(例えば、エネルギー及び他の計算に基づくこと)と比較されるので、及び/又は、異なるゲージの結合に対するその結合点の明白な寄与と比較されるので、結合点の寄与をあるゲージの結合と比較することができる。これは、例えば、隣接する相互作用部位の親和力に基づく一つの相互作用部位への結合の影響を示すかもしれない。選択的に、そのような相互作用は、ターゲット中の電荷分布のモデルを用いて、見積もられ及び/又はモデル化される。
幾つかの目的に対して、及びある程度の精度のために、決定されたレイアウトが検討され、ターゲット領域の外観(cast)になる。本発明の例示的な実施形態では、ターゲット領域の幾何学形状が分析される。より低い親和力を用いて、どのゲージが結合しなかったか或いは結合されなかったかを決定することによって、付加的な情報が提供されるかもしれない(結合幾何学形状が同様であれば、それらは、本発明の幾つかの実施形態において、立体衝突によるものであると想定される)。これは、ターゲット領域の幾何学形状をさらに明確にする際に役立つかもしれない。なお、レイアウトの幾何学形状から幾つかの立体衝突を予測することができる。他の明らかな理由を有さず及び決定された幾何学形状に一致させるべきであったどのような不成功の結合も、顕著な結合点を定義しないという問題の予測に起因するものと考えることができる。このことは以下でより詳細に説明する。
本発明の例示的な実施形態では、分析過程中に立体衝突が検出され、及び/又はターゲットについての付加的な幾何学形状及び/又は化学情報を提供するために使用される。本発明の例示的な実施形態では、結合プロセス中の立体衝突は同じ三角形を有する異なるゲージの親和力を比較することにより決定される。この比較は、選択的に、一つ以上の入り口穴の大きさ、ゲージの化学的挙動、結合幾何学形状及び/又は他の結合部位へのマッチングの程度を考慮に入れる。立体衝突は、例えば、ゲージとターゲット分子の近似又は可能な重複が結合の親和力を減少させるときに生じる。
本発明の例示的な実施形態では、結合の結果及び/又は再現が分析されて、ターゲットの一つ以上の制御領域を検出する。通常、制御領域は、ターゲットの「主要な」基質に結合せず、その代わりに、個々のホルモンまたは他の修飾分子に結合する。この補助的な結合は、典型的に、ターゲット領域の結合の挙動に影響を与える。
本発明の例示的な実施形態では、ターゲットのマップまたはモデルが分析され、他の情報を生み出す。例えば、上述のように、制御領域または活性領域からの結合点の距離は、発展された薬の種類に影響を与える可能性がある。例えば、アゴニスト等の、制御領域中で結合する薬は、ターゲット上で増進する効果を有するかもしれない。制御領域または活性領域の近く、または活性領域内部で結合する分子は、ターゲットに信号への感度の低下をもたらし、及び/又は例えばアンタゴニスト作用等、作用することができなくなるかもしれない。その結果、本発明の例示的な実施形態では、ターゲット上の結合領域の位置を使用し、どの程度の治療の効果を開発された薬から期待すべきかを決定する際に役立てる。例えば、ターゲット領域に近い結合領域は、そのテールがターゲット領域へのアクセスを妨げる薬を示しているかもしれない。
8.1 総括
創薬は、病気を治療するための医薬品を見出すために、非常に長期且つ費用のかかるプロセスである。そのプロセスは、薬により影響を受けるターゲットを明らかにすることから始まり、ターゲットに影響を与える潜在的な薬を見つけ、その後、その潜在的な薬のどれが安全で且つ信頼できるかを決定する。しばしば、適切な薬が見出されず、薬の候補の一つが、より適切なものとされるために様々な方法で改良正される。創薬プロセスの困難さの一つの原因は、何の分子がターゲットに影響を与えるかを知る際の困難さである。以下に述べるように、本発明の幾つかの実施形態では、本発明の方法は、この困難さを一部分だけでも減らすために使用される。困難さの他の原因は、それらを不適当及び/又は予測不可能なものにならしめる潜在的な薬の多くの予期せぬ副作用である。さらに、以下に述べるように、本発明の幾つかの方法を使用して、この困難さを一部分だけでも減少させる。
創薬の一つの比較的新しい種類は実際には、所望の機能を持つように新しい分子が設計される、薬の生成である。本発明の例示的な実施形態では、上述のターゲットの化学的及び/又は幾何学的マップを使用して、このプロセスを援助する。例えば、薬の活性な部分がどんな形状を持たなければならないか(または、可能な形状の範囲を制限する)ということを示すことにより、合成を援助することができる。
しばしば、薬物合成よりも簡単なのがリードの生成である。リードは適切な薬となることが期待されていないが、生成され、その後技術的に周知のプロセスを用いて、増進され、改良される。本発明の例示的な実施形態では、マップは、薬のリードとしての合成に対し、潜在的な分子を表現するために使用される。本発明の例示的な実施形態では、マップは、結合のセットとして使用され、探索は制約を満たす分子を見つけるためになされる。付加的な制約は、例えば既知の合成方法等であり、出発点として使用されている基礎分子の形式である。使用できる典型的なソフトウェアはMSI(米国)により販売されているLUDIである。LUDIシステムは、要求されたファーマコフォアのマッチングまたは他の分子を得るために、基礎化学の化合物を同時に取り付けることにより機能する。
本発明の例示的な実施形態では、マップを使用して、ターゲット上に影響を持つことが期待される分子の一つ以上のプロファイルを記述する。本発明の例示的な実施形態では、その生成されたプロファイルは、一つ以上の以下のことを考慮している:
(a) 相互作用部位レイアウトの幾何学形状;
(b) 相互作用部位の親和力;
(c) 活性領域への入り口の大きさ;
(d) ポテンシャル制御領域の同定;
(e) 合成能力;及び、
(f) 拡張性、例えば、付加的な成分を取り付けることができることに対するもの。
本発明の例示的な実施形態では、マップを使用して、可能なマッチングに対し、既知の分子のライブラリを介して探索する。場合により、マップは、周知の仮想のスキャン技術において、ターゲットの分析的なモデルの代わりに使用される。本発明の例示的な実施形態では、ライブラリが前処理され、そのライブラリ中の分子は、レイアウトモデルの成分及び幾何学形状、及び/又はターゲット測定時に使用されるゲージに関連して表現される。代替的にまたは付加的に、既存のライブラリが前処理され、例えば各分子が測定ゲージに基づくパラメータモデルとして定義されている等、その内容の互換性のあるゲージの記述を生み出す。なお、この記述は、例えば、化学的挙動を持つ成分間に幾つかの重複があるので、同じ分子が2つの異なるセットの成分を用いて記述され得る等、一対一のマッピングではないかもしれない。
本発明の例示的な実施形態では、上述の方法の結果は、適切であると思われないリードを排斥する際に使用される。一つの実施例では、上述のモデルが結合及び/又は立体衝突の不足を暗に意味する場合に、リード(またはリード群)が排斥される。他の実施例では、もしリードが適切であれば、リード上の成分の一つの(または他の数の)三角形に対応するゲージがターゲットに結合すると期待されるという仮説が作られる。もしそのようなゲージが見つけられない、若しくはデータの分析がゲージ中の3つの成分の三角形の結合の確率が起こりそうでなかったということを暗に意味すれば、そのリードは排斥され、または付加的な精密調査がなされなければならない。また、代替的にまたは付加的に、あるゲージのマッチングは、リードが不適切であることを示すかもしれない。
本発明の幾つかの実施形態では、ゲージの結合は、発見プロセスの中に定量される。一つの実施例では、その結合は、リードに関する理論または想定を検証するために使用される。例えば、もしあるリードが適切なものであると予測されれば、幾つかの特定のゲージのうちの少なくとも一つが結合することが予測される。リードは、例えば、そのような目的とされる結合がどれくらい良好であるかに基づいてランク付けされる。代替的にまたは付加的に、レイアウトの一部は、発見プロセスの結果として再マッピングされてもよい。例えば、発見プロセスは、レイアウト構造の矛盾している証拠を示すかもしれない。他の実施例では、例えば、2つの成分間の距離をより正確に決定するために、レイアウトの一部のより高分解能なマッピングが要求されるかもしれない。幾つかの場合では、ゲージの全集合を用いて分析する代わりに、ゲージは、レイアウトの特定の所望の部分に最も結合しようとする(または結合しようとしない)ものに基づいて選択される。例えば、レイアウト上の2点間の距離を決定することが必要であれば、レイアウトの他の点においてより結合しなさそうなゲージが選択される。他の実施例では、使用される成分は、例えば化学的挙動のより限定された能力の範囲を有し及び/又はより大きな方向性を有することで、より特定される。これは、異なる足場を使用することを必要とするかもしれない。場合により、そのような再マッピングのために使用されるゲージは、例えば予期しない結合確率を減少させるために、1つから3つの間である、ゲージごとにより少ない三角形を有している。代替的にまたは付加的に、好ましくない位置で立体衝突が結合を妨害しないように、ゲージが選択される。幾つかの場合では、これらのゲージは、最初にレイアウトを決定するために使用される基本的なマッピングのライブラリ中にはない。幾つかの場合では、要求されるゲージは、既存のライブラリから選択されるというよりはむしろ、その場限りで合成される。
本発明の例示的な実施形態では、マップを使用して、薬に対するターゲットとなるためのターゲットの適切性を決定する。適切性の値は例えば2進法であり、または等級分け(不連続或いは連続)されるかもしれない。本発明の幾つかの実施形態では、適切性の値はスカラー量ではなく、例えば、適切性の異なる側面を示すベクトルのそれぞれの要素を持つベクトル量である。同様な構造が、リード及び潜在的な薬の適切性を示すために使用され得る。
本発明の例示的な実施形態では、マップは、潜在的な「正確な」ターゲットになるようなターゲットの部分を識別するために使用され、その上で、創薬方法に焦点を当てることができる。ターゲットは、全体として、薬により影響を受けるものであるが、例えば、異なる薬が活性領域の異なる部分をブロックする等、多くの方法で影響を受けるかもしれない。代替的にまたは付加的に、幾つかの薬はコンフォーマル変化を引き起こす。代替的にまたは付加的に、幾つかの薬は、ターゲット上の制御領域と相互作用する。代替的にまたは付加的に、幾つかの薬はアゴニストであり、一方で幾つかはアンタゴニストである。代替的にまたは付加的に、幾つかの結合領域は、直接の活性よりも、(例えば、分子をターゲット領域のより近くに取り付けるための基礎として)中継に利用される。結合領域は、それらの領域に結合する分子から予測することができる効果の種類に基づいて、分類されてもよい。この分類は例えば手作業であってもよい。代替的にまたは付加的に、例えばターゲットのテンプレート構造(例えば、タンパク質の特定のクラスに対して、タンパク質の各領域が何をする可能性があるか示されるもの等)に基づいて、自動的な分類が行われる。
本発明の例示的な実施形態では、上述のレイアウトは、例えば、薬を改善する際または再設計する際にまたはスクリーニングの際に、既存の薬または薬のリードを分析するために使われる。
多くの場合では、ある病気を治療することができる複数の薬が存在するかもしれない。どのターゲット(及び、ハウスキーピングタンパク及び/又はその他の人間のタンパク質)が薬の影響を受けるか、どのようにそれが相互作用するかの知識は、選択的な処置間の選択時、副作用の防止時、薬の相互作用を防止または制御時、及び/又は正確な薬が選定されていない病気(例えば外来の熱帯病及び何らかのウイルス性疾患など)に対する処置の選択時に、有益であるかもしれない。
上述のように、相互作用法の知識及び/又はターゲット領域との相互作用の問題は、薬となるリードを改良する際に利用できる。代替的にまたは付加的に、そのような知識は、既存のターゲットに関連するターゲットと相互作用するために、既存の薬を増進する際及び/又は薬を改善する際の使用に供され得る。2つのターゲットのレイアウトを比較することによって、例えば、薬中の有用でありそうな変化を決定することができる。代替的にまたは付加的に、ターゲット領域のレイアウトを使用して、ターゲットへの薬の結合に関連する問題を評価するため(例えば、強すぎるまたは弱すぎる等)、及び/又はそのような結合の挙動に基づく薬の改良の効果を決定することができる。本発明の例示的な実施形態では、成分が理論的に付加されて存在するかどうかを決定するために、結合時の潜在的な薬がモデルに対して評価され、結合領域中の他の点に結合するであろう。
しばしば、薬は市場に出て、その後機能しなくなることがある。以下に記載された方法は、その失敗の理由を決定する際に、またその後場合によっては薬を救済するために役立つかもしれない。本発明の例示的な実施形態では、薬が相互作用を及ぼしたと考えられる(例えば、副作用の種類に基づいて)薬及び/又は他のタンパク質のターゲットのレイアウトが生成される。その後、薬がターゲットと比較され、正しいターゲットへの結合及び/又は非ターゲットへの望ましくない結合の不具合を決定する。当然のことながら、そのような比較は理論的には他の方法を使用することが可能であるかもしれないが、ターゲットマッピングが提供される以前は、時間とコストの限界のためにターゲットの活性領域のそのような大きなスケールのモデル化は実用的ではなかった。
また、付加的な分析方法が創薬プロセスを増進させる。例えば、多くの薬は、ハウスキーピングタンパク或いはもし相互作用すれば不快感を引き起こすタンパク質との相互作用のために、副作用を有する。実施例は、GIタンパク質および肝臓のタンパク質を含む。幾つかの薬ターゲットが、そのようなタンパク質と同様であると知られている。本発明の例示的な実施形態では、そのような潜在的な副作用の発生要因に対してモデルが作成される。どのような潜在的な薬のリードも、もしこれらの禁止モデルの一つに結合することが示されるならば、排斥される(またはより低い点数が付される)。代替的にまたは付加的に、既知の副作用をもつ薬が分析され、それらがタンパク質に結合するのかを決定し、このタンパク質及び/又は特定の結合部位を使用して、潜在的な薬の結合の禁止を規定する。
上記から分かるように、発見プロセスは、典型的に、様々な行き詰まりを経ることを含んでいる。本発明の例示的な実施形態では、ターゲットのマッピングを利用して、試みを破壊し且つ妨害しそうな発見プロセスの一部を選択する。幾つかの実施例は(それらの幾つかはこの出願中の、他の場所に記載されているが)、改善に関して適切であるとは思われないターゲットを切り捨てること、副作用を持っていそうなターゲットを識別すること、及びライブラリを取り除くことを含んでいる。本発明の例示的な実施形態では、既存のライブラリを取り除くことは、低い結合率が予測されている及び/又は他の分子に対して余剰であると思われるライブラリのリードを取り除くことによって行われる。例えば、非常に柔軟である分子は結合しなさそうである。結合率は、例えば、分子の自由度に基づくエネルギー的な検討材料を用いて、見積もられてもよい。
多くのタンパク質と分子は一覧表に入れられるが、それらの多くは有用性が知られていない。タンパク質または分子に関する正確な有用性を決定することは、非常に大きな費用を必要とするかもしれない。本発明の例示的な実施形態では、分子に関する及びタンパク質に関する潜在的な有用性は、以下の方法において大きな規模上で生成されるかもしれない。分子はゲージとしての有用性をもつことが可能であり、或いはリードまたは薬としての有用性をもつことが可能である。本発明の例示的な実施形態では、例えば、10,50,100,1000またはそれらより小さい、大きい、または中間の数である、既存のターゲット領域レイアウトが、結合しそうかどうかを見るために、分子にマッチングさせられる。多くの分子が潜在的な有用性を持つことになるであろうことが期待される。一般に、より多くのマッチングはより大きな労力となるが、成功の確率を増加させる。
9.1 総括
この節では、以下に述べられる方法を考慮する可能な改良とともに、既存の発見方法を説明する。
この発見方法は、数多くの分子に対してターゲットをスクリーニングすることによって、またその後薬を生産するためにいずれかのマッチングを増強することを試みることによって、機能している。このプロセスは以下のようである:
(a) 全てのターゲットタンパク質に等しく関係する、スクリーニングのための化合物の全般のライブラリを提供する。そのようなライブラリの典型的なサイズは、10年間ごとにおおよそ一桁(10の因子)で、絶え間なく増大する。現在の典型的な大きさは、100万から1000万である。そのライブラリは、しばしば、所有権を有しており、それぞれの団体により自主的に保守されている。
(b) 選択されたターゲットに対して団体のライブラリをふるいにかける。ターゲットに対して、要求された形状の少なくとも弱い活性(典型的に1から100μモル濃度における有効な活性)を示す化合物を探す。
(c) もしヒットが見つからなかったら、そのプロセスはここで終了である。これはしばしば、そのケースの70%を越えそうなケースのようである。もしヒットが見つかれば、最適化段階が始まり、そこでは最終出力が、ターゲットに対する強い活性(典型的にナノモル濃度における)をもつ化合物であると予測される。これは、一つまたは、以下の2つの方法の組み合わせにおいてなされる:
1.一つのヒットのみがある場合、または全てのヒットが一つの分子テーマの変形物である場合では、ヒットの多くの類似物が合成される。化合物のこのグループは、ときどき、「集中的なライブラリ」として知られる。また、これらはターゲットタンパク質に対してふるいわけされる。その目的は、ここでは、活性を増加させる最初のヒットの化学的な成分及び位置を同定することによって最初のヒットの活性を増加させるための方向を定義することである。このプロセスは、QSAR(定量的構造活性相関)を発展させることとして知られている。
2.もし化学的なグループの数がヒットとして識別されたならば、可能なファーマコフォア(ターゲットに対するヒットの結合に直接的に関与する分子構造)を識別する計算の処理が実行される。これらは、最適化に関する可能な方向を示すだけでなく、所定の分子の出発点に関するそれらの実行可能性もまた示すことができる(物理的観点から及び合成的観点からの両方)。
(d) 薬のような性質は、一般的に、このプロセスの副生成物である。初期のスクリーニングライブラリ中の分子は、しばしば、薬のような性質を有するように選択される。その最適化プロセスの間、薬のような要求及び増加された活性を同時に満たすことが直接の制御の下ではめったにないように、一部分の情報のみが利用可能である。このプロセスによりもたらされる最終的な薬の候補は、初期のスクリーニングライブラリ中のヒット化合物と密接に共通点がある。
(e) 試験をする。その薬の候補を、効き目があるかを決定するために、生きている動物のモデルで、またその後人体で試験する。多くの薬の候補は、この時点で不合格になり、改良するためのいかなる基礎をも欠如して、完全な失敗となる。
(a) ヒット率。上述のように、ほとんどの場合では、新しいターゲットに対してヒットが見つからない。ターゲットのマップを生成することによって、スクリーニングに使用されるリードをよりよく選定することができる。非常に弱い活性の組み合わされた表示と、マップをマッチングさせることにより、非常に弱い親和性を持つリードでさえさらなる改善のために選択される。代替的にまたは付加的に、ゲージライブラリを設計する方法は、重複を減少させるため及び結合空間の対象範囲の確保を助けるために、分子ライブラリに適用される。これは、例えば、三角形空間中のゲージ及び/又はこの空間中の不規則な分配リードを同定するためにライブラリを分析することによって、なされるかもしれない。さらに、過度の重複が決定され得る。代替的にまたは付加的に、ライブラリが分析され、例えばそれらが超過の柔軟性及び知られていない結合のパートナーを持つことに起因して、それまで結合しそうにない分子を決定することができる。代替的にまたは付加的に、もしスクリーニングが段階的であれば、分子は、それらが互いにより少ない重複をもつことに基づいて、それぞれの段階で選択され得る。
代替的にまたは付加的に、例えば高い柔軟性をもつ分子が(多くの方法で多くの分子に結合する)大きすぎるノイズを加えるかもしれず、そしてその結果無視される、少なくともプロセスの最初の段階で、幾つかの結合の結果が無視されてもよい。
代替的にまたは付加的に、結合するゲージは、それら自身リードとして使用することができる(そしてそのような結合の多くが予測される)。しばしば、ゲージライブラリは、団体のライブラリと小さく比較され、比較的小さな不利益を有するそれに加えられ得る。本発明の例示的な実施形態では、「古い」ライブラリからの結果は、最適化のための最初の出発点としての目的を果たすであろうが(前述のように)、ゲージを使用するスクリーニングから得られる情報により最適化されるであろう。場合によっては、ゲージライブラリの結合定量法は、相互作用リードを持つターゲット上で実行される。この種の定量法を使用して、リード(またはライブラリからの分子)が活性領域と相互作用するかしないかを決定することができる(例えば、それがゲージライブラリの結合に影響を与えるかどうか及びその範囲に基づいて)。この定量法は、他の結合リードを用いて及び/又は全くの非結合リードを用いて実行される定量法と比較されるかもしれない。リードの化学的性質の影響は、一つ以上の化学的に似ている、しかし非相互作用であるリードの存在下で定量を確認することにより決定され得る。
(b) プロセスの方向性。もし、ターゲットがマッピングされてリードの出発点が分かっていれば、薬を作るためのリードを増進する多くの方法がさらに存在する。本発明の例示的な実施形態では、もしリードがなければ、ターゲットの幾何学的形状及び/又は化学的挙動の知識を使用して、改良プロセスを導く際に、物理的な実験を仮想の実験に置き換える際に、及び/又は淘汰する(しそうな)際に利用する。さらに、リードの改良の種々のコンビナトリアル生成が、ターゲットレイアウトを考慮して、及び/又はリードの3次元構造に基づいて(例えば、どの三角形がそのリードによって、及びそのリード改良によって示されるかを確認することによって)、重要な(或いは最も重要な)それらのリード改良のみを選択することにより簡単にすることができるということが知られている。選択的に、決定されたレイアウトにより予測される結果とリードの実際の結合活性との間のミスマッチがレイアウトの修正時に有用である可能性もあり、リードの及び/又は裏づけを示すかもしれない予測している他のリードの化学的性質をより理解させる。
(c) 薬の回復。たとえ、薬が最終の試験段階を失敗しても、本発明の例示的な実施形態では、上述の方法が使用され、失敗の理由を決定し及び/又は薬を再現する際の手引きを提供することができる。
化学的なゲノミクスまたは化学ゲノミクスは、最近、非常によく行われている。それらは、最初にターゲットを見つけその後それに対する化合物を見つける代わりに、その反対のプロセスを適用する。すなわち、最初に、表現型の結果を予期する全細胞定量に対して化合物をスクリーニングする(例えば、癌細胞の選択的な死)、という考えに基づいている。その後、一度、活性化合物が見つかると、そのターゲットが見つかる。この方法の一つの考えられる利点は、多くは知られてさえいない複数のターゲット上で平行に動作していることである。しかし、既存のスクリーニングライブラリはヒットを見つけることを保証することができない。本発明の例示的な実施形態では、以下に記載されるようなゲージライブラリが使用され、それらの細胞と相互作用する複数のゲージを持つことが期待される。その相互作用は弱いかもしれないが、ささいでない数のそのような相互作用を予測することができる。
この方法は、分子プロセスをシミュレートするための正確なモデル化を使用すると仮定する。このプロセスは以下のようである:
(a) ターゲットタンパク質の正確且つ詳細な3次元構造を得る。通常、X線結晶学またはNMR分析(ともに実験)を介して為される。また、計算的手法もあるが、一般に、正確ではない。
(b) タンパク質構造中の活性サイトを特定する(新しく良く知られていないターゲットに対して必ずしも直接的にではない)。
(c) 活性サイト中の該当する、また同様にファーマコフォア点として知られている結合点を特定する。これらは、弱い(非共有の)結合を引き起こすことができる位置の点である。潜在的なリガンドは、ナノモルの親和力を達成するためにこれらの点の数(通常は6以上)を同時に満たさなければならない。
(d) 幾何学的に及びファーマコフォア点を十分に満たすことに関しての双方において、活性サイトに「フィット」する分子を設計する。この段階とそれ以前の段階は共に、「ドッキング(doking)」、すなわち分子構造形状シミュレーションソフトウェアを使ってなされる。
(a) 結合構造。多くの場合では、タンパク質の3次元構造は、それら自体、明らかに、ほとんど役に立たたない。多くの経験は、この(例えば幾何学的な)情報だけに基づいて強いバインダーを設計することが困難であるということを示している。そのようなリガンドは最初に知られていないが、本発明の例示的な実施形態では、ターゲットに結合するゲージは、かなりの数のそのような結合ゲージが見つかるであろう予測により、そのようなリガンドの代わりに使用される。本発明の例示的な実施形態では、ゲージ結合プロセスが適用され、その後、ターゲットがモデル化(例えば、NMRまたはX線結晶学を用いて)される。場合により、数回、異なるゲージ結合が用いられる。結合したケージを有するターゲット領域の形状は、技術的に知られた方法を用いて強いバインダーを設計するために役立つことが予測される。場合により、その知られている方法は、例えば、異なるゲージの異なる結合部位により引き起こされる異なる立体配置の結果を組み合わせるために、改良されてもよい。選択的に、複数の結合ゲージ(例えば、5,10,25,50,100またはそれらよりも少ない、中間、大きいいずれかの数)の供給は、ターゲットの結合モードを決定する際に役立ち、また場合により、部分的な結合モードを提供することによって理解を深める。一般に、より多くの作用を意味する、より多くのゲージの提供は、まさに分析の精度を増加させるであろう。
本発明の例示的な実施形態では、結合構造は、結果として例えば対照としてターゲットを用いる特別な位置により、結合する複数のゲージをもたらす。この特別な位置は、部分的なモデルが各ゲージによって提供されるよりもむしろ、ターゲット及び/又は完全な結合立体配置の結合領域の全てのモデルを生み出すかもしれない。
(b) 比較。本発明の例示的な実施形態では、シミュレーションモデルによって決定される活性領域の形状が、マッピングプロセスによって決定されるような領域の形状と比較される。その2つの間の差は、そのマッピング/再現方法を修正する際、またはそのシミュレーションモデルを修正する際に役立つかもしれない。選択的に、そのシミュレーションモデルは、より正確な距離を計算する際及び/又はどの可能な成分が結合に関与し得るかを表示する際に役立てることによって、代替的な再現間の選択のために及び/又は再現の微調整の際に使用される。
(c) 結合点の同定。一般に、モデル化ソフトウェアは、タンパク質ターゲット中の結合点を予測するのに十分正確なものではない。また、活性領域も、同定することが困難であるかもしれない。これは、特に、新たなターゲットに対する場合である。本発明の例示的な実施形態では、上述の方法は、例えば、ゲージの標準定量ライブラリを用いて、実験的に潜在的な結合点/モードを同定することによって、これらの問題の一つ又は双方を避ける。その後、これらの活性領域は、例えば、特定のターゲットに対する新しい化合物の親和力を予測するために、ドッキングソフトウェアを用いて、より深く分析される。
この方法は、おそらくSunesis incにより使用されているが、親和力を示す部分からリードを構築することにより、機能する。そのプロセスは以下のようである:
(a) 「リンカーポート(linker port)」(すなわち、結合が簡単に実行され得る分子上のサイト)を含む、基本の分子断片の限定されたライブラリを合成する。これらは、典型的に、薬理学的に「興味深い」として以前に識別された小分子であり、それらは、従順で、標準の「リンカーポート」を含みやすい。
(b) 極端に低い親和力(1ミリモル以下)を予期するターゲットタンパク質に対して基本の断片をスクリーニングする。このステップは、典型的に、問題がある。
(c) さらに高い親和力を達成するために、それらの「リンカーポート」化合物を介する2つ以上の断片のグループを結合する。2つの断片の間の距離、すなわち、結合鎖の長さが、変化し且つ最適化することができる。
(a) 基本の断片は、現在、包括的なもの、すなわち典型的な多様性の数的指標が使用されるが(標準なスクリーニングライブラリとして)、これらは有限のリストを生み出さないもの、として示され得るいずれの論理によっても技術的に設計されていない。その結果、ヒットはめったに見つからず(全体的なターゲットに対して)、全体的なスクリーニングライブラリに対してよりもさらに低くなり、場合により非常に低い予測される親和力のために、それは多くの技術的問題(例えば、溶解性)を所有する。本発明の例示的な実施形態では、その断片の組は、その空間を張ることに基づいて選択される。例えば、断片は成分のペア(或いはトリプレット)であるかもしれず、可能性空間を張るように選択された距離及び成分の種類を有する。
(b) 幾何学形状、すなわち2つの弱い結合の成分間の適切な距離及び方向は、当技術分野において、初期スクリーニング結果からは全体的に欠けている。結合段階では、かなり制限された幾何学形状の変化のみを試すことができる(すなわち、リンカーの長さ)。本発明の例示的な実施形態では、ゲージライブラリの結合が使用され、どのように断片を統合すればよいか、どの断片が統合されるか、及び断片の結合時にどのような種類のリンカーを使用するのかを決定するための幾何学的なヒント(或いは完全なモデル)を提供する。また、これは、適切な構造(例えば既知の薬上の変化)により間隔を開けられた、結合ゲージの結合部分を含む新しい分子を合成するために使用することができる。
上記の測定方法は、また、創薬以外の用途にも適用することができる。いくつかの用途に関しては、異なるゲージセットを必要とするかもしれない。
いくつかの実施例において、上述の方法は盲目的なプロセスとして記載されており、実質的にターゲットについて何も知識のない中立の出発点を想定している。場合によっては、様々なソースから及び/又はターゲットの以前の測定値によって収集される、ターゲットについての従来の知識が存在する。そのような従来の情報は様々な方法で使用することができる。以下は、いくつかの実施例である。
従来の情報の使用と同様ないくつかの方法において、反復測定は、例えば現在の段階をよりよく調整するため又は特定の可能性を排斥するために、以前の測定段階からの情報を使用可能にする。
13.1 総括
以上にゲージの様々な用途が記載されており、その幾つかは完全なゲージライブラリ(例えば、全範囲を張り、充分な解像度を有する)を使用することができ、そして、幾つかは、代替的にまたは付加的に、部分的なライブラリを使用することができる。いくつかの論点の一つ以上は、そのようなライブラリの設計中に状況に応じて考慮される。ゲージ、ゲージ設計及び/又はゲージセットを設計及び/又は選択するときに、選択的に用いることができる典型的なそのような論点および検討材料を以下に述べる。その論点の幾つかが個々のゲージの特性に関係し、幾つかがセットとしてのゲージの特性に関係することが知られている。例えば、後述の典型的なゲージセットにおいて示されるような、ゲージ全集の設計(及び/又は選択)は、多数の論点及び様々な矛盾扱うかもしれない。これらの論点は、以下で調査される。一般に、たとえゲージセットの中のいくつかのゲージが役立たなくても、これは通常、全体としてゲージセットの効用を損なわない点に留意する必要がある。
図4Aでは、ゲージ400が足場402を含むことを示し、そこには、場合によってはより可能な取り付け点のうちの4つに、4つの成分が取り付けられる。本発明の例示的な実施形態では、ゲージ400は成分の間の距離の範囲を張るように選ばれる。本発明の例示的な実施形態では、利用可能な取り付け点の間の成分の接続の位置を変化させることによって、それぞれの成分の間の距離が、単一の足場に対して固定される。より広範囲の可能な値が、可能な足場の範囲を提供することによって選択的に達成される。しかしながら、本質的には、どの足場も必ず必要とされるわけではないことに注意しなければならない。むしろ、少なくとも本発明のいくつかの実施形態に関しては、組み合わせ的に足場を使用してライブラリを作成することはより費用効果を高めることができるということが予想される。これは図4Bにおいて例証されており、ここでは、足場を少しも参照しなくとも、ゲージはその成分及びそれらの間の距離によって定義される三角形として示される。
三角形は原則として平面を定義し、(もしあれば)それは足場の平面であるかもしれないし、そうではないかもしれない。本発明の例示的な実施形態では、ゲージがライブラリ中の内包物に対して選択されるとき、それらの取り付けられた成分が平面に又は幾つかの他の望ましい適合部分に横たわるようにそれらが選ばれる。平面配置は様々な安定(例えば、コンフォーマル変化すること)分子が含まれるのを防止するという可能性のある利点を有し、本発明のいくつかの実施例では、それらが分析を混同し及び/又は結合確率を減らす可能性があるので、好ましくない。場合によっては、可能な非平面方向の範囲をカバーするために、ゲージのセットが提供される。いくつかの実施形態では、これは、コンフォーマル変化を示す分子を選択することよりもさらに望ましい。コンフォーマル変化を有する分子は、例えば各々の潜在的なゲージを分析することによるなどの、他の方法を使用しても除外され得る。代替的にまたは付加的に、たとえゲージの他の一部がコンフォーマル変化を示す場合であっても、その中でゲージのまたは特定の三角形の寸法が変化しないように、ゲージが選択される。選択的に、ゲージ内の特定の三角形は、例えばその三角形がコンフォーマル変化を示すということを確実にすることにより、又はその成分の一つ以上の結合に対する柔軟性を加えることによって、エネルギー的に結合しないようにすることによって無効にされ得る。しかしながら、注目すべきことは、例えばゲージが小さいため或いはゲージの他の部分及び/又は他の三角形に対する起こり得る影響のために、ゲージのそのような正確な改良が不可能であるということである。
ゲージの柔軟性は、ターゲットへのゲージのマッチング及びゲージの親和力によって与えられる情報量の一方または両方に悪影響を与える可能性がある。柔軟性のある分子が結合しようとする点の配置を見つける可能性は高そうであるということは確かであるが、少なくとも幾つかの場合では、柔軟性が増大すると、エントロピー的な原因で、分子の全体的な結合の確率が減少するであろう。さらに、柔軟性のある分子の結合は、固定された分子の結合よりも得られる情報が正確でない。
本発明の例示的な実施形態では、ゲージ辺長(すなわち成分の質量中心の間の距離)は、相互作用部位間の予測される距離範囲及び/又は小分子薬の寸法を対象範囲とするように選択される。代替的に、例えば、非小分子薬に対しては、小分子薬に範囲とは異なる範囲が選択されるかもしれない。本発明の例示的な実施形態では、選択される範囲は、2オングストロームと12オングストロームの間である。他の実施例では、その範囲は10オングストローム未満であり、さもなくば8オングストローム未満である。代替的にまたは付加的に、その範囲は3オングストロームを超え、さもなくば4オングストロームを越える。場合によっては、「外側の長さ」または「内側長さ」を利用することができ、それは三角形に属している成分の外側であるか内部であるかに基づいて定義される。
本発明の例示的な実施形態では、ゲージは、制御されたpH、温度及びイオン含有量を含む通常の生理状態の下でターゲットに適用される。その結果、それらは標準環境においてのみ正しく機能するように選択される可能性がある。
上述のように、例えば、2つの異なる成分への結合を可能にする相互作用部位によって及び/又はゲージ(及び/又はターゲット)の柔軟性に起因して、2つの異なるゲージ辺長は、特定の相互作用部位の配置と一致し得る。そして、それを完全に除去することができない。
本発明の例示的な実施形態では、ゲージは最小の質量をもつように選択される。質量が増加するにつれて、ゲージはより活性的になり、結合しそうになくなることが予想される。代替的にまたは付加的に、質量が大きくなると、しばしばサイズが大きくなり且つ立体衝突の機会が増えるようになる。本発明の例示的な実施形態では、足場は、成分を含んでいない200未満の集団を有するように選択される。場合によっては、少なくともそれらの増強された親和力による部分において、ベンゼン環の成分の増加質量が相殺される。代替的にまたは付加的に、例えば4つのfusen環の大きさよりも大きくないように(例えば約10オングストローム)、ゲージは大きさによって選択される。代替的にまたは付加的に、ゲージとして包含するための分子を選択するときに、分子があまりに大きいかあまりに重い場合、選択は失敗となる。場合によっては、大きさの考慮が相対的である点に留意する必要がある。例えば、本発明のいくつかの実施形態において、三角形が足場の大きさの順序に基づく辺を有することは望ましい。特定のゲージによって提供される三角形を考慮するとき、大きな足場上の小さな三角形は無視されるかもしれず、場合によっては、より小さな足場により提供されることを強いられる。
14.1 スパニング・ライブラリの大きさの測定例
特定の仮定では、以下は、ターゲット上の小分子に対する完全なスパニング・ライブラリ中の多くのゲージ及び三角形の推定である。
ゲージライブラリの特定の形式は部分集合ライブラリであり、それは標準のライブラリより小さくすることができる(しかし、長さ及び/又は成分の種類がより高分解能であれば、より大きくてもよい)。
(a)ゲージの部分集合の使用を決定すること;
(b)前記使用に適合するゲージの選択のための一つの又は複数の規則を決定すること(例えば、大きさ、成分、密度、その他例えば、上述のような);
(c)前記規則に適合する複数のゲージのライブラリから選択すること;及び、
(d)選択的に、結果として生じるライブラリが前記使用に対する所望の情報を提供しそうであるかどうかを決定すること、含む。
例えば、定量結果が再現を生じさせそうであるかどうかを見るためにシミュレーションを行うことができる(例えば、結合率、適用範囲の密度、性質又はターゲット、及び/又はゲージ上の三角形間で識別が要求される重複の程度の定量に基づいて)。他の実施例では、その情報は部分的な情報であり、その情報を識別することができるかどうかを見るためにシミュレーションを行う。
上述の説明から、ライブラリを構成するために使用することができる多くの方法があることは明らかであろう。少なくとも部分的に上述の規則のさまざまな適用を例示するために、以下の例示的な方法が、記載されている:
(a) ライブラリ・パラメータを決定する:例えば、ライブラリに求められるスパニング範囲及び精度;
(b) ライブラリのために成分を選択する;
(c) 足場を選択する;
(d) 足場からゲージを生成する;
(e) それらが適切であれば、生成されたゲージを加える;
(f) ライブラリが所望の精度及び/又は適用範囲でスパニング範囲を張るまで、(c)から(e)を繰り返す;及び、
(g) 選択的に、ライブラリを確認する。
本発明の例示的な実施形態では、概して足場は、特定の望ましい性質を有するように選択される。例えばそれは以下の一つ以上である:
(a)小ささ;
(b)固さ;
(c)コンビナトリアル・ケミストリーに対する適合性;
(d)成分及び/又は化学的なマーカ(例えば、結合定量のため、化学的操作のため)を取り付けるために、例えば、3,4,6,10,12またはより少ない、中間、より大きい任意の中間の数の、複数の結合点を含むこと;
(e)三角形の辺の範囲を規定することができるような結合点の幾何学的な配置;
(f)例えばそれぞれの状況に対して平面または容積を選択することができる、3次元構造;
(g)成分が取り付けられるかもしれない、余分の突起部の数(場合によっては、少ないことが望ましいかもしれない)。その結果、(例えば、ライブラリに対して或いは特定の三角形に対して)有用な成分が足場の形状を定義する場合に、余分は完全な足場に関連する;及び/又は、
(h)可溶性(例えば、足場内の極性のある原子の数に基づいて決定することができる)。
(a)足場が、ライブラリから失われている多数の三角形を生成する。例えば、ユーザが設定するような、10、50、100或いはそれらより小さい、中間、より大きいいずれかの数;
(b)足場は、他の足場を使用する生成を避けて、ライブラリの欠落部分を形成する少なくとも一つの(或いは、20未満、10未満、5未満、または他の、ユーザが設定する値のような、少数の三角形)三角形を生成する;
(c)足場は、多くの既知の化学的性質(例えば操作及び/又は添加成分のための方法)を有する;及び、
(d)足場は、所望の量の重複に対するポテンシャルを加える。
本発明の例示的な実施形態では、一般にゲージは特定の望ましい性質を持つように選択され、例えば以下の一つ以上である:
(a)小ささ;
(b)三角形の多さ;
(c)例えば1から100マイクロモルの範囲中において、高いさもなければ所望の、結合親和力;
(d)固さ;
(e)分子の体積を定義する、取付けられた成分;
(f)例えば、ライブラリ中の成分間の因子10及び分子間の因子100、しかしながら他の実施形態では、より小さい又はより大きい因子(例えば、1以下、5、20、50、130、250、1000或いはそれらより小さい、中間、大きい因子)等の、一つ又は両方の判定基準に対して提供することができる、成分に関する比較的均一な結合確率;及び/又は、
(g)化学的挙動。例えば、(i)溶解性を助けるためのDMSOのような合成洗剤を用いている、所定のpHの水であるターゲットの自然の溶質中における溶解度、(ii)予測される汚染物質による反応性の欠如、(iii)アミノ酸又はそれらの既知の典型的な組み合わせ及び/又は基質によるものである、ターゲットタンパク質による化学的な反応性(共有結合の生成)の欠如、(iv)性質の範囲を越える所望の挙動。
(a)提供される三角形及び/又は不足している三角形に適合されるそれらのその特徴。
(b)所望の柔軟性に対する、ゲージ及び/又は個々の三角形の柔軟性の適合。
(c)例えば細長い又は円い、全体としてのゲージの形状。その形状は、立体衝突が特定の三角形の全てを排斥しないようにその形状が変化するライブラリを構築するときに、検討材料となるかもしれない。このために、ゲージの形状は、ゲージ上の特定の三角形の位置と相互に作用する可能性があり、例えば、もし同一の三角形が2つの細長いゲージ上で見つかれば、それらのゲージの1つにおいて、三角形が軸方向であり、そして、もう一方においては、横切る軸方向であることが望ましいかもしれない。代替的にまたは付加的に、形状の検討材料は、ゲージの三次元形状及び/又はゲージ中の三角形の相対的なレイアウトに関する。
(d)例えば、4、5、又は他の数の多重点の物差しの均一な(又は他の)配分が提供される特有の非三角形である、その特定の非三角形の物差しが見出される。
本発明のいくつかの実施形態では、足場からのゲージライブラリの生成は、ゲージの連続的な合成を援助する可能性がある。足場に基づくものではない(または、一部が基づかない)ライブラリでは、標準の合成方法を使用することができる。
上述したように、利便性のために、完全な汎用ライブラリは要求されない。更に、ゲージライブラリを、「標準の」スクリーニングライブラリに含むことができる。本発明の例示的な実施形態では、スクリーニング、測定、及び/又は他の用途のために使用されるライブラリ中の分子の少なくとも0.05%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、20%、40%又はより小さい、中間、より大きいいずれかの割合が、ゲージのような分子を含んでいる。そのようなゲージの中では、例えば、50%未満、30%、60%、80%、90%よりも大きい、又はより小さい、中間、より大きい割合のゲージが足場に基づくゲージであり、その場合、足場を使用して、取付けられた成分によって定義される三角形中で20%未満の重複をもつ少なくとも5つのゲージを生成する。上述したように、ライブラリは標準のスクリーニング部分を含むことができるが、かなりの数のゲージのような分子を提供することは本願明細書に記載されている方法を適用する際に役立つかもしれない。
本発明の例示的な実施形態では、一度ライブラリが構成され及び/又はその構成の間、様々な品質保証プロセスを使用することができる。一つの実施例では、スパニング、重複及び/又は精度の判定基準セットにライブラリが適合することを確かめるために、ライブラリを分析する。いずれかの不足している三角形及び/又はゲージを、この時点で提供し、又は不足として示すことができる。代替的にまたは付加的に、低い溶解度又は高い毒性を有する分子は、除去され及び/又は類似した空間化学的な構成を示している分子と取り替えられる。
(a)ゲージ及び系統(例えば類似)のゲージに対する定量結合率;
(b)一つ以上のゲージの環境状態間及び結合率間及び/又はコンフォーマル変化間の依存性;
(c)重複三角形をもつゲージ(及びその三角形)間の立体衝突のBaysian確率;
(d)三角形間の重複の実際の程度;
(e)ターゲット種類とゲージ結合の間の依存性;及び/又は、
(f)種々のアルゴリズムのためのパラメータ値(例えば閾値)。
ライブラリを設計するプロセスは、自動化、半自動化、或いは手動でもよい。一般に、より潜在的なゲージ及び/又は足場が利用可能であり、適切なモデル化ソフトウェアも同様に利用可能なときに、自動化された設計を提供することができる。これは、一旦完全なライブラリが利用可能であれば、部分集合を選択することは完全に自動化することができ、すぐに所望のパラメータが提供される一つの例である。例えば、既存のライブラリからのゲージの選択及び/又は既存のライブラリからの足場の選択等のいかなる場合においても、いくつかのライブラリは自動的に生成される得る。以前の情報が利用可能でないならば、合成を容易にするには手動にすることを必要とするかもしれない。しかしながら、本発明の例示的な実施形態では、足場が既知の化学的な挙動および合成経路を有するように選ばれ、その結果、成分の結合はほとんど研究業務を必要としないことを示す。場合によっては、しかしながら、人間は選択肢間の選択のみを要求されるだけではなく、実際には、特定の不足しているのゲージを見つけ、又は足場を提案することも要求される。しかしながら、本発明のいくつかの実施形態によると、ライブラリの数学的記述が援助して、構造的な合成及び/又は既存の分子の分析を用いてライブラリの完全な或いはほぼ完全な自動生成を可能にしている。例えば上述ように、場合によっては手動で、特にライブラリの合成を用意にするために、その後そのようなライブラリを最適化することができる。
15.1 実験1
上述の測定方法の幾つかについて、以下の実験により試験を行った。
この実験では、他の実験によって実行された定量結果を使用して、既知の分子に対する結合部位の空間的なレイアウトを再現し、そして、その後最新技術と比較した。
以下は合成法の資料であり、複数の章に配列され、いくつかの足場(及び、それらから生じるゲージ)に関して、表1(化1)に示される。この合成の非常に重要な側面は、適切な足場およびゲージを利用することができ、また、標準の又は修正されたソースに適用される及び/又は予想される方法におけるそれらのパラメータを変化させることにより、既知の化学的なプロセスを用いることによって生成することができることを示しているということである。この資料に記載されている参考文献は、参照により本願明細書に組み込まれている。いずれにせよ、付録に記載されている部分的なライブラリは、少なくとも、部分的な再現及び/又はリードのマッチング中の重要な増加を提供するために多くの場合において役目を果たすことができる性質を有する。
Biginelliジヒドロピリミジン合成(下記の経路)は、見込みのある多重の成分凝縮であり、β-ketoesters2のワンポット環状縮合、アルデヒド3、及び複素環1を提供する尿素4を含み、対応するピリミジン成分に酸化される。
いくつかの手順が、溶液相Biginelli反応1のために開発された。反応を完了へと促進するために、しかしながら通常、3つの要素2から4のうちの2つの過剰はしばしば使用されなければならず、その後、純化段階が必要である。固相合成は、樹脂2から、切断の後、良い収率および優れた純度の所望のジヒドロピリミジンを提供する(下記の経路):
ジヒドロピリミジン5−カルボン酸を、イソシアン酸塩を与えるためにクゥルツィウス再配置を順に経るカルボン酸アジ化物に変換することができることが実証された11。この反応は、5アミノジヒドロピリミジンAを過剰にする。
α-β不飽和ケトン26は、DMAの逆流でのNaOEtを用いる、適切なアルデヒドと対応するトリフェニルホスホニウム臭化物27のウィッティヒ反応によって高い収率および純度で得られる。リンの収率27は、アルブーゾフ反応によってα-ブローモケトン28から、直ちに利用可能であり、その後、例えばNaOEtのような強塩基による処理が続く。様々なアミジン2312b−d(図4)を有するケトン26の反応は、所望のテトラ置換ピリミジンの下位ライブラリaを提供する。
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インドロ[2,3-b]キノリン1a,bの合成経路は、下記の経路で概説される。この合成の重要な段階は、110〜160°Cにおけるポリリン酸(PPA)中の対応するトリアゾール2a,bの分解であり、それは所望の1a,b12を与える。異性体2aおよび2bは、精製の間に、分離させることができる。開始トリアゾール2a,bは、TEA1,3の存在下で110〜120°Cにおいてベンゾトリアゾールのビルディングブロック6a,bを用い置換クロロキノリン3を過熱することによって合成することができる。ベンゾトリアゾールのビルディングブロック6a,bは、NO2群(SnCl2またはH2/Pd)の減少及びその後直ちに得られたジアミンのジアゾ化によって、一置換ニトロ‐アニリンから合成される1,4。
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本願明細書では、敏速に合成されたイミン及び内部のアリールアセチレンからisoindoloindole骨格を形成するために、Pd触媒環状構造1が記載されている。イミンおよび2基置換アセチレンは、isoindoloindoles2を生成するためにパラジウム触媒の存在下で多段階反応を経て、高い収率で得られる(下記の経路を参照)。
1.イミン6は、例えばTMOF、分子ふるい又はNa2SO4のような乾燥性試薬を使用している溶液中で形成される。
2.アセチレン5は、標準のPd触媒を使用して、市販であるか予め形成された2基および単一置換ヨードベンゼンと単一置換アセチレンの間のエック反応によって合成される3-8(下記の経路を参照)。我々が溶液相を使用するとき、触媒を回復することなしに、反応混合物が次の段階のために使用される。それが次の段階で必要とされるからである。
3.DMF中のアミンLiClまたはBu4NClの存在下で、Pd(OAc)2を使用しているisoindoloindolesに対する内部アルキンの環状構造。
若干修正されたisoindoloindolone足場(下記参照)は、2つの系統的なルートによって合成することができる:
上述の方法は、3つの主要な段階に分けられる:
1.2基または3基置換インドールの形成:アセチレンとヨウ化アニリンの間のvia-Heck反応。
2.オルト-ヨウ化-ベンゾイル成分を有するインドール環のベンゾイル化。インドール18への2基置換オルト-ヨウ化安息香酸BB結合は、方法1で実行することができる。方法2のDCC/DMAP17を使用しているインドールへのBBの標準の結合。前もって形成された塩化酸を使用すること18,19。
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この実施において使用される最も小さい足場は単一原子の足場である。すなわち、一つの炭素の足場であり、一般的な構造aである:
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ベンゾジアゼピンは、治療的で痙攣を抑制する薬品である。そのようなものとして1,4ベンゾジアゼピンは幾つかの固相合成法のターゲットであった。1,4-ベンゾジアゼピンの合成は、高収率のlactamizationを経て、7員環の閉鎖に基づいている1-8。イミン成分を介した、環閉鎖に基づくわずかに変更された固相法は、下記の経路に記載されている。
(1)Boc保護アミノアルコール誘導体(9)を供給するためにNaBH4(MeOH、室温、数時間)による減少に続く、対応するケトンを得るためのGriniard試薬(R2MgBr)を有するN-methoxyhydroxamateの結合。保護基の収率2の除去。
(2)Boc保護アミノアルコール誘導体(9)を形成するために、Grinard試薬(R2MgBr)との結合が続くアルデヒド誘導体にLiAlH4を用いてN-methoxyhydroxamate(8)を減らすこと。保護基の収率2の除去。
(1)チオアミノエステル(10)は、樹脂結合中間体11(図3)を得るために、還元アルキル化(NaBH(OAc)3、DMF中の1%AcOH)によって、アルデヒド樹脂1上に取り込まれる。第2アミン(11)はアミド13を形成するために2基置換アントラニル酸(12)(EDC、NMP)と結合し、チオベンジアゼピン15を得るためにlithiated p-メトキシ・アセトアニリド(14)を用いて、分子内環化を経ることができる。周期的樹脂結合チオ中間体15は、nucleophylic置換のための好ましい脱離基(すなわち、メチルスルホキシド)を生成するために酸化が続くメチル化(MeI)を受ける。そのような置換反応は、酸性の切断の後、所望の2-アミン・ベンゾジアゼピンの下位ライブラリ17を提供している標準状態(16)(DMF、DIEA)の下で、酸性変化しやすいジメトキシ・ベンジルアミンによって操作可能である。
(2)2-アミノベンゾジアゼピンの代替的な合成は以下のようである。ベンゾジアゼピン2,5ジオン(20)は、環閉鎖が続くアミノ酸との置換アントラニル酸の結合によって形成され、中間体-2-チオベンゾジアゼピン-5-オン(21)を形成するためにLawesson試薬と反応する。アミン22は、benzodiazepinethione21とアンモニアの間の反応によって得られる。
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a:アントラニル酸またはメチル・アントラニル酸塩を用いる環状縮合のあとに続く、対応するイミノ・エーテルへの4置換2,5-ピペラジンジオンの変換1-5。
b:対応するγ-ホスファゼン及びその次の後者の中間体の分子内アザウィッティヒ環化を生成するホスフィンとのシュタウディンガー反応によってあとに続く、o-アジドベンゾイル塩化物を用いる4置換2,5-ピペラジンジオンのアシル化6,7。
変更された反応順では、N-o-アジドベンドイル-ジケトピペラジンは、アントラニル酸ユニットが、遮蔽されたアミンの機能としてアジド基を運ぶNターミナルユニットである場合に、開鎖トリペプチドを介して形成される8。環化は、キナゾリノン環を生成する。
c:ヨウ素トリフェニル・ホスフィンの存在下において適切なo-acylanthranilamideの脱水環化で合成された4-イミノ-4-H-3,1-benzoxazine中間体を経た開鎖トリペプチドの2重環化。この方法は、固相上14と同様に溶液中9-13のものが報告されており、並行配列合成に対して良い手段であり、その結果、我々の目的に適している。
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この章では、テトラ置換ピロールの包括的な合成が記載されている。提案された合成方法は、溶液中と同様に固相(Solid Phase:SPS)上である。
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チエノピロール足場B9(上述の経路)は、アミノカルボキシレートAとブロモ酢酸(K2CO3)の反応によって合成されてジエステル中間体1を得て、アセチル化(合成物2)(AcOH中の30%AcCl)の後に、ディークマン凝縮(EtONa、EtOH)を経て、3-ヒドロキシ-2-カルボキシチエノ[2,3-b]ピロールB1を供給する。アミノ・アナログB2は、2-アミノ-3-シアノチオフェンA1から開始することを必要とする。a-ブロモ酢酸(K2CO3アセトンまたはNaH DMF)を有するアルキル化に続くアセチル化は、類似した反応状況下で、3-アミノ-カルボキシチエノピロールB2を生成する環閉鎖に至る。位置2のアミンおよびLiOHのアセチル化は、アミンの求核性を増やすために必要とされる。
チエノピリジン足場Cは、修正フリードレンデル反応を経て合成される。すなわち、基底状態でのチオフェンA、A1、5のb-ケトエステル、1,3ジケトンとの反応で下記の経路で説明されるように、チエノピリジンを形成する。
足場E、F、GおよびHはチオフェンから生成することができ、図式6に記載されている。これらの化合物は、8員環ジラクタムの形成に起因する。
1.SOCl2 12aまたはPOCl3 12b(これらの場合、アミンはBocによって保護されている)を使用する、或いはDCC12cおよびクロロ蟻酸メチル12dによる、βアミノ酸の活性化
2.活性化された酸とN-被保護β-アミノ-t-ブチル・エステル13との結合
3.DCMのTFAによる、t-ブチル・エステルとN-Bocアミンの脱保護化
4.R'が、水素化処理によってこの段階で取り除かれることが可能なベンジル基である場合の、PyBop又はいずれかの他のアナログによる結合。
ベンゾジアゼピン足場のI,J類似体の合成は、以下の経路において示される。両方の方法において、キラル・アミノ酸がα炭素の周囲の多様性を引き上げる合成に導入される。チエノジアゼピンIは2-アミノ-3-アシル-チオフェン5から合成され、前もって形成されたBocアミノ酸塩化物(アミノ酸、BTC、コリジン、THFまたはDCM)と反応する。同時に起こる環閉鎖を有する8(4N HCl)の脱保護は、2-オキソチエノジアゼピンIに至る。チオフェノジアゼピンJは、2-アミノ-3-カルボキシ-チオフェンAから出発して合成することができ、thienooxzaineジオン(BTC、コリジン、THFまたはDCM)への活性の後に、アミノ・ケトンと反応して9を得て、環閉鎖は5-オキソチエノジアゼピンJ14を供給する。
ベンズミダゾールを用いて3つの位置に置換されたチオフェン、すなわちベンズミダゾールアミノチオフェン16は、チエノ(2',3',4,5)ピリミジン(1,6)ベンズミダゾールN、N1の合成のためのビルディングブロックとしての役割を果たすことができる。出発原料2-シアノメチルベンズミダゾール16は、置換フェニレン・ジアミン17及びマロンニトリルから合成される19。ニトリル18は、硫黄元素粉末および、還流の下でTEAの触媒の総量を含んでいるドライDMF中のケトン20又はシアノアセトアミド21を使用してGewald反応を受け、チオフェン16を形成する(経路を下記で見る)。
4H-チエノ[2',3':4,5]pyrimido[2,1-b]benzothia-or?zoles Qは、上述の経路で概説されるように、アミノチオフェンAから合成することができる25。2-アミノ-3-カルボキシチオフェンは、chlorobenzimidazoleを用いて高温での凝縮を経て、chlorobenzthiazole23が対応するthienopyrimidinazoles Qに至る。
チア-triaza-s-indacenone R(下記の経路を参照)は、文献の手法に従って得ることができる。この合成では、アミノチオフェンAは、前もって形成されるメチルチオ・イミダゾール24を用いる沸騰酢酸での環化を経て、所望のシステムRを与える。
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104,106 ターゲット領域
110 非機能的結合部位
400 ゲージ
402 足場
404,408,412,420 結合手
406,410,414,422 成分(moiety)
450,452,454 相互作用位置
Claims (55)
- 少なくとも一つのターゲット分子の少なくとも一つの化学的に活性な領域に関する情報を取得する方法であって、
複数の硬い化学的なゲージを含む化合物からなる一組の化合物ライブラリーを用意することと、
前記少なくとも一つのターゲットを前記複数のゲージと相互作用させることと、
前記複数のゲージと前記少なくとも一つのターゲットの少なくとも一つとの前記相互作用を測定することによって、前記少なくとも一つのターゲット分子の少なくとも一つの化学的に活性な領域に結合したゲージの成分の三角形を表す複数の定量結果を取得することと、
前記複数の定量結果を用いて、前記少なくとも一つのターゲット分子の少なくとも一つの化学的に活性な領域の結合点の可能な構成を表すコンピュータモデルを構築することと、
前記コンピュータモデルを用いて前記ターゲット分子の前記化学的に活性な領域内の結合点の複数の空間的及び化学的に特有の構成を識別し、それによって前記少なくとも一つの化学的に活性な領域に関する情報を取得すること、
を含み、
前記ゲージの各々は、硬い足場と、該足場に接続された複数の成分とを備え、
前記化合物ライブラリーは、前記複数の硬い足場を有する複数の化合物で構成され、
前記複数のゲージの各々は、成分の実質的に硬い三角形を形成する3成分の少なくとも一組を含むと共に、前記成分の三角形は、正電荷、負電荷、疎水性基、水素結合供与体、水素結合受容体および芳香族からなるグループから選択される化学的結合点の三つ組を備える少なくとも一つの3点ファーマコフォアと結合することができ、また、3点ファーマコフォアの結合点の各ペアは、2から12オングストロームの範囲の距離で隔てられており、
化学的な結合点の一組を表す3点ファーマコフォアは、3つの結合点を頂点とする三角形を形成する距離の三つ組と、前記3つの結合点のタイプの三つ組により定義され、
前記一組の化合物ライブラリーは、全ての可能な前記3点ファーマコフォアを定義する三角形空間の少なくとも50%が前記ゲージの成分の三角形によって所定の重複で張られるように選択されること、を特徴とする方法。 - 前記一組の化合物ライブラリーは、前記三角形空間のうち、4オングストロームから8オングストロームまでの範囲にある前記距離によって規定される全ての可能な3点ファーマコフォアを定義する部分空間の少なくとも50%が前記ゲージの成分の三角形によって6の重複で張られるように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記一組の化合物ライブラリーは、前記三角形空間のうち、前記結合点のタイプの1つに正電荷を含んでいることによって規定される全ての可能な3点ファーマコフォアを定義する部分空間の少なくとも50%が前記ゲージの成分の三角形によって6の重複で張られるように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、結合ゲージの成分の三角形に適合する3点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、結合ゲージの成分の三角形に適合しない3点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、前記定量結果の統計分析によって識別することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記識別することが、クラスタ化によって識別することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記識別することが、各ゲージが単一の前記成分の三角形を示すと仮定することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも幾つかの前記ゲージが複数の前記成分の三角形を示すと仮定することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記定量結果のうちの少なくとも2つから、前記化学的に活性な領域のうちの少なくとも一部分の空間的なマップを再現し、前記一部分が少なくとも4つの前記化学的な結合点を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記一部分が、少なくとも6つの前記化学的な結合点を含む、請求項10に記載の方法。
- 前記識別された3点ファーマコフォアの少なくとも2つから、前記化学的に活性な領域の少なくとも一部分の空間マップを再現することを含み、
前記一部分が少なくとも4つの前記化学的な結合点を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記一部分が、少なくとも6つの前記化学的な結合点を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記再現することが、
前記コンピュータモデルを用いて識別された結合点の前記構成から複数の空間的なマップを試験的に再現することと、
前記マップに得点をつけることと、
その得点に基づいて空間的なマップを選択すること
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記再現することが、
前記コンピュータモデルを用いて識別された結合点の前記構成から複数の空間的なマップを試験的に再現することと、
前記マップの共通の下位構造に従って前記マップをクラスタ化することと、
それが属しているクラスタの相対的な特性に基づいて空間的なマップを選択すること
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記相対的な特性が大きさを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記空間的なマップが、結合点にマッチングする化学的特徴をもつ小分子の薬の結合を確保するために十分な結合点を含む請求項10に記載の方法。
- 前記空間的なマップが、少なくとも6つの結合点を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記空間的なマップが、少なくとも8つの結合点を含む、請求項18に記載の方法。
- 前記複数のゲージが、少なくとも10,000のゲージを有する一組のゲージを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数のゲージが、少なくとも50,000のゲージを有する一組のゲージを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記一組の化合物ライブラリーは、前記三角形空間のうち、前記結合点のタイプの1つに酸を含んでいることによって規定される全ての可能な3点ファーマコフォアを定義する部分空間の少なくとも50%が前記ゲージの成分の三角形により6の重複で張られるように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記一組の化合物ライブラリーは、前記三角形空間のうち、4オングストロームから12オングストロームまでの範囲にある前記距離によって規定される全ての可能な3点ファーマコフォアを定義する部分空間の少なくとも50%が前記ゲージの成分の三角形により6の重複で張られるように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記一組の化合物ライブラリーは、前記三角形空間のうち、8オングストロームから12オングストロームまでの範囲にある前記距離によって規定される全ての可能な3点ファーマコフォアを定義する部分空間の少なくとも50%が前記ゲージの成分の三角形により6の重複で張られるように選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも0.5%が前記少なくとも1つのターゲットに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも1%が前記ターゲットに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも3%が前記ターゲットに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも0.1%が前記少なくとも1つのターゲットに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも50%が、100未満の足場の一組に成分を加えることによって規定される、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも50%が、一組50未満の足場に成分を加えることによって規定される、請求項1に記載の方法。
- 前記ゲージの少なくとも50%が、15未満の異なる化学的な成分を前記足場に加えることによってつくられる、請求項29に記載の方法。
- 前前記ゲージの少なくとも50%が、10未満の異なる化学的な成分を前記足場に加えることによってつくられる、請求項29に記載の方法。
- 前記定量が機能的な定量である、請求項1に記載の方法。
- 前記定量が結合定量である、請求項1に記載の方法。
- 前記定量がセル定量方式である、請求項1に記載の方法。
- 前記定量がフロスルー定量である、請求項1に記載の方法。
- 前記機能的な定量が前記ターゲットの天然基質の存在下で実行される、請求項33に記載の方法。
- 前記ターゲットが、基質と結合するように構成されている生化学的に活性な領域を含むタンパク質を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記化学的に活性な領域が、前記タンパク質の制御領域を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも60のゲージの有効な結合を分析することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも10のゲージの有効な結合を分析することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも100のゲージの有効な結合を分析することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも40の異なる3点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも10の異なる3点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記識別することが、少なくとも100の異なる3点ファーマコフォアを識別することを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記マップをリードのデータベースと比較することと、
前記リードと前記マップの間の類似若しくは類似の欠如に対応する更なる使用のために前記データベースからリードを選択すること
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記マップをリードのデータベースと比較することと、
前記リードと前記マップの間の類似に対応する更なる使用のために前記データベースからリードを排斥すること
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記マップとの類似を有するようにリードを構成すること
を含む、請求項10に記載の方法。 - 前記構成することが、前記ゲージ又は前記ゲージを規定するために使用される足場を使用して構成することを含む、請求項48に記載の方法。
- 前記構成をリードのデータベースと比較することと、
前記リードへの前記構成のマッチングに対応する更なる使用のために前記データベースからリードを選択すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記構成に基づいてリードを構成すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 創薬のためのリードとして少なくとも一つの前記ゲージを選択することを含む、請求項1に記載の方法。
- 立体衝突のデータを得るために、ゲージの結合を同様の結合の幾何学的形状と比較することと、
前記ターゲットについての幾何学的な情報を提供するために前記立体衝突のデータを分析すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記情報に基づいて前記ターゲットに対する一組の薬のリードを生成することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記一組から前記ターゲットに対する既知の薬のリードを取り除くことを含む、請求項54に記載の方法。
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