CN102797043B - 药物分子片段库及其构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于药物分子片段的小分子化合物库的建设方法和在药物筛选中的应用。本发明针对人类重大疾病不同作用靶标，设计不同分子片段药物，利用计算机辅助药物分子设计方法进行分子片段的虚拟筛选与组装，开发药物先导化合物，同时将药物分子片段库建设与高通量分子药物筛选技术结合起来，开发针对癌症、糖尿病和艾滋病等人类重大疾病药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物分子片段库及其构建方法，以及使用药物分子片段库与高通量分子筛选技术相结合进行药物筛选的方法。
背景技术
近年来我国医药产业整体发展平稳，医药工业总产值年增幅超过20％。但我国生物医药产业发展还存在诸多难题，如源头创新能力弱；科技成果产业化率低等。为了解决这些问题，预计我国医药产业政策将会进一步支持生物医药科研成果产业化，突破一批关键、核心、前沿生物医药技术以提升医药产业源头创新能力。研究一批工程化的生物医药技术是将实验室医药研发成果推向产业化的关键之一。
高通量药物筛选技术是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以自动化操作系统执行试验过程，可同时对数以万计的样品检测，并以相应的数据库支持整个系统运转的目前国际公认的先进药物发现技术。
高通量药物筛选技术虽是先进技术，但依旧存在一些问题，如重大疾病发生机制的研究相对欠缺而导致源头创新能力不足；具有新结构的备选小分子化合物库扩充困难；现有筛选模型不够集中，自动化程度低；先导化合物优化效率偏低；从先导化合物发现到产业化开发的衔接环节缺失等。
基于分子片段药物发现方法的主要内容是设计并建立由片段分子组成的化合物库，对化合物库中的分子进行生物活性的筛选从而找到苗头片段分子。再利用X-射线晶体学、核磁共振以及质谱技术对这些分子片段与靶蛋白的结合模式与结合强度进行分析，根据这些结构信息对片段分子进行结构优化得到先导化合物。这种方法与传统的高通量筛选的方法的不同之处在于：第一，片段分子具有结构多样性。片段分子一般含有12个左右的“非氢原子”，而由12个“非氢原子”组成的化合物分子数量大概在107个；而用于传统的高通量筛选的化合物库中的分子一般具有30个左右的“非氢原子”，由它们组成的化合物分子数量则高达1060个，所以片段分子筛选所能涵盖的分子多样性的比率比高通量筛选的方法要高得多。第二，测定片段分子生物活性的敏感度较高，在生物活性筛选过程中，片段分子由于分子结构简单，很难像类药分子一样与靶蛋白形成如氢键、疏水等作用，所以一般生物活性较低。但是其平均原子的靶蛋白的结合力与类药分子是相当的，所以需要利用灵敏的仪器探测出片段分子与靶蛋白之间微弱的结合强度并细致地分析其结合模式。
发明内容
本发明通过建立基于药物分子片段的小分子化合物库，设计不同分子片段药物，利用计算机辅助药物分子设计方法进行分子片段的虚拟筛选与组装，开发药物先导化合物，同时将药物分子片段库建设与高通量分子药物筛选技术结合起来，有效解决了药物发现过程中存在的新结构备选小分子化合物扩充困难和先导化合物优化效率偏低等问题。
本发明设计和建立药物分子片段库的方法主要是根据如下的指导原则：(1)分子量小于300；(2)氢键供体数小于3；(3)氢键受体数小于3；(4)可旋转化学键数目小于3；(5)表面极曲面积小于60。
药物分子片段库的分子来源主要有以下几个方面：
(1)研究近几年国内外上市新药的核心结构，查看不同结构的出现频率，从中选取高频出现的分子骨架纳入分子片段库；
(2)以常见靶标蛋白为依据，得到的一些对大多数靶点均有抑制活性的特权分子，这部分主要包括联苯类(biphenyl)，萘类(naphthyl)，苯并咪唑类(benzimidazole)，苯并吡喃类(chromene)和苯并呋喃类(benzofuran)等。
(3)依据分子片段多样性的原则，分子片段库中丰富各类杂环结构如吲哚，吡嗪，噻唑，吡啶，哌嗪等结构类型。
本发明针对的靶标蛋白：流感类的PA_N；SARS类的Nsp5；HIV病毒的Proteaes；单酰基甘油酯脂肪酶(MAGL)CDME激酶。
通过选择已上市药物中比较常见的核心结构，确定药物分子片段库中化合物的核心骨架和侧链结构(图1)，通过不同的组合方式建立结构多样的药物分子片段库。构建的药物分子片段库保存在-40℃条件下可以稳定保存5年以上。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库包括18个吲哚类化合物，4个吡嗪类化合物，32个吡啶类化合物，5个噻唑类化合物，16个噻吩类化合物，5个咪唑类化合物，7个苯并咪唑类化合物，97个苯环类化合物，1个萘环类化合物，15个哌嗪类化合物，14个哌啶类化合物，7个吡喃类化合，5个苯并噻吩类化合物，10个呋喃类化合物，5个吡咯类化合物，5个苯并噻唑类化合物，11个吡唑类化合物，10个苯并吡喃类化合物，3个苯并呋喃类化合物，10个喹啉类化合物，12个喹喔啉类化合物，其他92个化合物，总计384个化合物。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的18个吲哚类化合物分别是：吲哚-3-乙酸，9H-吡啶[3，4-b]吲哚，3-吲哚甲酸甲酯，吲哚-2，3-二酮，3-氨基-1H-异吲哚盐酸盐，吲哚，6-氯氧化吲哚，吲哚啉-2-羧酸，吲哚[1，2-A]吡嗪，3-吲哚甲酸，2-吲哚甲酸，7-甲基吲哚，6-吲哚甲酸，2-吲哚酮，3-吲哚丙酸，2-甲基-1H-吲哚-5-胺，5-硝基吲哚-2-酮，吲哚-3-乙醇。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的4个吡嗪类化合物分别是：2-氰基吡嗪，3-溴咪唑[1，2-A]吡嗪，2-乙酰基-3-甲基吡嗪，2-乙烯基吡嗪。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的32个吡啶类化合物分别是：6-甲基-2-吡啶甲醇，2，3-二氨基吡啶，N-甲基-N-2-(2-吡啶基)胺，2-氨基-3-苄氧基吡啶，3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，2-氨基-5-溴吡啶，4-二甲氨基吡啶，2-吡啶甲醇，3-吡啶甲醇，2-吡啶乙腈，2-氨基-5-三氟甲基吡啶，1-(4-吡啶基)哌嗪，吡啶-3-乙酸盐酸盐，4，4′-联吡啶，2-氨基-4-甲基吡啶，2-氰基-3-氟吡啶，2-(二甲基胺基甲基)-3-羟基吡啶，2-羟基-6-甲基吡啶，2-羟基-3-甲基吡啶，2-吡啶甲酸，4-吡啶甲醇，2-氨基-5-甲基吡啶，1-甲基-4-羧酸-5-(3-吡啶)-2-吡咯烷酮，2-氨基-4-苯基吡啶，2，6-二甲基-3-羟基吡啶2，6-二甲基-3-羟基吡啶，2-(2-乙氧基乙基)吡啶，2-(2-二乙氨基乙基)吡啶，N-甲基-N-(3-甲基吡啶)胺，2，3，5，6-四氟吡啶-4-腈，3-(2’-吡啶基)丙醇，1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸单盐酸盐，N-苯基烟酰胺。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的5个噻唑类化合物分别是：2-乙酰基噻唑，4-甲基噻唑-5-甲酸，5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑，2-氨基-4-苯基噻唑，2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的16个噻吩类化合物分别是：2-噻吩乙胺，3-(2-噻吩甲基)丙酸，5-甲基-2-噻吩甲酸，4-甲基-2-噻吩甲酸，2-噻吩甲醛，3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯，3-(2-噻吩)丙酸，3-噻吩甲醇，2，5-二氯噻吩，2-氨基噻吩-3-甲腈，3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯，3-乙酰-2，5-二氯噻吩，2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺，2-噻吩甲酰胺。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的5个咪唑类化合物分别是：4-苯基咪唑，1-(咪唑-1-基)苯酚，2-乙基-4-甲基咪唑，4′-(咪唑-1-基)苯乙酮，2-丁基-4-羟甲基咪唑。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的7个苯并咪唑类化合物分别是：2-羟基苯并咪唑，2-羟甲基苯并咪唑，2-氰甲基苯并咪唑，2-(三氟甲基)苯并咪唑，2-(2-氨基苯基)苯并咪唑，2-(1-羟乙基)苯并咪唑，2-(2-吡啶基)苯并咪唑。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的97个苯环类化合物分别是：4-氟苯乙酸，4-(三氟甲氧基)苯乙酮，4-二氟甲氧基苯胺，4-三氟甲氧基苯甲醇，2-氨基-4-甲基苯甲腈，4-乙炔基苯甲醚，2-羟基-5-甲基苯乙酮，2-氨基-4-氯苯甲酸，3-(2-羟苯基)丙酸，2-氨基-6-氟苯腈，2-苯氧基乙胺，邻氟苯甲酸甲酯，1-(3-氟苯)乙酮，2-羟基苯乙酸，2，3，4-三氟苯甲酸，3，5-二氟苯胺，3，4-二氯苯乙酸，3-氟苯甲胺，4-甲砜基苯乙酮，3，4-二甲基苯甲醇，2-氯苯酚，4-磺酰胺苯甲酸，2-氨基对甲苯酚，4-氟苯酚，4-叔丁基苯胺，3-氯-4-氟苯酚，2，4-二甲氧基苯胺，2-甲基苯氧基乙酸，(S)-(-)-alpha-甲氧基-alpha-三氟甲基苯乙酸，对甲氧基苯乙腈，2，4-二氟苯胺，对羟基苯乙腈，邻氟苯甲酸，3-(三氟甲氧基)苯乙酮，4-氯苯氧异丁酸，2-乙炔基苯甲醛，4-(三氟甲氧基)苯乙酸，4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺，邻氯苄醇，L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，4-三氟甲基苯甲酸，对三氟甲基苯胺，硫代苯甲酰胺，3，5-二氯苯胺，2-(2-羟基乙氧基)苯酚，3-甲基苯甲酸甲酯，2-氯苯甲酸甲酯，对氰基苯乙酮，2-(三氟甲基)苯甲酰胺，对三氟甲氧基苯胺，邻甲基苯甲酸甲酯，4-(三氟甲硫基)苯酚，2-甲氧基苯基硫脲，对羟基苯乙酰胺，3，5-二氟苯乙酸，3-三氟甲氧基苯胺，2，6-二氯苯酚，邻三氟甲基苯甲醇，4，4′-二氨基苯砜，2-苯基丁酸，3，4-二氟苯乙酮，1-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻唑-2-基)哌嗪，3-(2-甲氧基苯基)丙酸，3，5-二氯苯磺酰胺，对氟苯腈，间氨基苯甲醚，1，3-苯二胺盐酸盐，2，3-二氢苯并呋喃，(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯)乙胺，(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺，2-氟-4-羟基苯腈，2-氨基-3-硝基苯甲酸，邻乙酰氨基对甲基苯酚，3-氨基苯甲酸甲酯，3，5-二氨基苯甲酸盐酸盐，3-(三甲基硅基)-乙炔苯甲醛，2-氨基-3-硝基苯甲酸，间苯三酚，4-溴-3-氟苯胺，对三氟甲硫基苯甲腈，3-(2，4-二羟基苯)丙酸，4，5-二氟-2-硝基苯甲酸，对三氟甲基苯磺酰胺，苄基三乙基氯化铵，1，4-二乙酰胺苯，对苯二酚，托品酸，2-溴-5-羟基苯甲醛，5-甲氧基-异苯并呋喃-1，3-二酮，2-环戊基-2-羟基苯乙酸甲酯，苯亚甲基甲胺，2-氟-5-硝基苯甲酸-甲基-4-氯苯腈，3，5-二甲基苯甲腈，4-甲基苯乙基溴，2-氟苯乙基溴，2-氨基-5-甲氧基苯甲酸。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的1个萘环类化合物分别是：2-萘胺-1-磺酸。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的15个哌嗪类化合物分别是：1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，4-(1-哌嗪基)苯酚，1-(3-甲基苯基)哌嗪，1-(2-甲基苯基)哌嗪，1-(四羟基糠基)哌嗪，1-(4-吡啶基)哌嗪，1-氨基-4-甲基哌嗪二盐酸盐单水合物，4-哌嗪基苯甲腈，4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基甲胺，1-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻唑-2-基)哌嗪，1-(2-氯-6-氟苄基)哌嗪，1-环丙甲酰基哌嗪，哌嗪-2-碳酸盐酸盐，1-(2-嘧啶基)哌嗪。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的14个哌啶类化合物分别是：4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，4-哌啶苯胺，4-羟甲基哌啶，4-哌啶甲酸乙酯，3-哌啶甲酸，4-氨基-1-苄基哌啶，4-(2-氨基乙基)-1-苄基哌啶，4-哌啶甲酸，1-(3-氟苄基)哌啶，1-哌啶乙酸乙酯，2-氧-3-哌啶羧酸乙酯，1-芴甲氧羰基-4-苯基哌啶-4-羧酸，1-苄基-3-羟基哌啶盐酸盐，1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸单盐酸盐。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的7个吡喃类化合物分别是：2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮，四氢吡喃-4-醇，四氢吡喃酮，2-乙基-3-硫代-吡喃酮，3，4-二氢吡喃，苯并二氢吡喃，萘并吡喃。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的5个苯并噻吩类化合物分别是：1-苯并噻吩-2-甲醇，二苯并噻吩，3-甲醛苯并噻吩，3-甲基苯并噻吩，2-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩-6-醇。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的10个呋喃类化合物分别是：四氢呋喃-2-甲酸，2，5-二甲基-3-呋喃酸，甲基2-甲基呋喃甲酯，2-乙酰基呋喃，2-甲基四氢呋喃-3-酮，2-呋喃羧酸，3-呋喃甲酸，5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲醇盐酸盐，呋喃二甲酸(4-溴苯基)酰胺，2，5-二氢-2，5-二甲氧基-2-氨基呋喃。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的5个吡咯类化合物分别是：2-吡咯甲酸甲酯，4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸，N-甲基-2-吡咯羧酸，N-2-氰乙基吡咯，1-(对氯苯基)-5-氧吡咯烷-3-甲酸。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的5个苯并噻唑类化合物分别是：2-氨基-6-氟苯并噻唑，2-羟基苯并噻唑，6-氨基苯并噻唑，7-氯-2H-1，4-苯并噻唑-3(4H)-酮，苯并噻唑-2-乙腈。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的11个吡唑类化合物分别是：5-氨基-3-(2-噻吩基)吡唑，1-甲基吡唑-4-羧酸，3-氨基-5-甲基吡唑，5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑，3-氨基-4，5-二氢-1-苯基吡唑，3-(三氟甲基)吡唑，5-氨基-1，3-二甲基吡唑，溴-5-甲基-1H-吡唑-3-胺，1，3，5-三甲基吡唑，3-羟基-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑，2，4-二氢-1，2-碳-吡唑。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的10个苯并吡喃类化合物分别是：3-亚甲基苯并吡喃-2，4-二酮，苯并吡喃，1，2-苯并吡喃酮，2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，3-碘-苯并吡喃-4-酮，苯并二氢吡喃-4-酮，苯并二氢吡喃-4-基胺，4-苯并吡喃酮-2-羧酸，苯并吡喃-4-脲，1-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的3个苯并呋喃类化合物分别是：6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮，苯并呋喃甲酸，2，3-二氢苯并呋喃。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的10个喹啉类化合物分别是：2-羟基-4-甲基喹啉，6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，4-羟基-N-甲基-2-喹啉，4-羟基喹啉，2-氨基-8-羟基喹啉，2-氨基喹啉，3，4-二氢-2，2，4，7-四甲基-2H-喹啉-1-乙醇，喹啉-4-羧酸，5-硝基-8-羟基喹啉。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的12个喹喔啉类化合物分别是：5，6，7，8-四氢喹喔啉，2，3-二甲基喹喔啉，2，6-二氯喹喔啉，5-甲基喹喔啉，2-氯喹喔啉，2-喹喔啉羧酸，2-羟基喹喔啉，6-溴喹喔啉，2-甲基喹喔啉，5，7，7-三甲基-5，6，7，8-四氢喹喔啉，2，3-二苯基喹喔啉6-氰-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮。
根据本发明提供的方法建立的药物分子片段库中的92个其他化合物分别是：3-氨基苯基苯甲酮，4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，4-2-胺苯基吗啉，4-哌啶苯胺，2-氨基-3-苄氧基吡啶，5-氨基-3-(2-噻吩基)吡唑，3-苯基-5-异恶唑酮，4-苯基咪唑，9H-吡啶[3，4-b]吲哚，1-(咪唑-1-基)苯酚，1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，邻苯二甲酰肼，喹哪啶酸，2-氨基-1，3，4-噻二唑，4′-(咪唑-1-基)苯乙酮，4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸，芝麻酚，4-氨基安替比林，1-甲基靛红，3-氨基-1H-异吲哚盐酸盐，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，烟酰苯胺，1-苯酰基-4-哌啶酮，N-(2-羟基苯酰)吡洛，3，4-二氢-3-氧-2H-1，4-苯噻嗪-2-乙酸，甘脲，3-胺基-1-金刚烷醇，4-氨基-1-苄基哌啶，环辛酮，3-氨基-5-甲基异唑，6-甲基香豆素，4-(1-哌嗪基)苯酚，1，2-苯并异噻唑-3-酮，1-(3-甲基苯基)哌嗪，1-苯基环戊烷羧酸，5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑，4-苯氧基苯酚，吲哚啉-2-羧酸，2-羟基甲基-1，4-苯二恶，胡椒醇，3，4-亚甲二氧基苄胺，1-(2-甲基苯基)哌嗪，1-苄基高哌嗪，1-(3-氟苄基)哌啶，1-(3-甲基苯基)哌嗪，4-甲基伞形酮，5-甲基-5-苯基乙内酰脲，7-氯-2H-1，4-苯并噻唑-3(4H)-酮，3-氨基-4，5-二氢-1-苯基吡唑，6-乙酰基-1，4-苯并二氧杂环，5-氯苯并呋喃，苯并恶唑胺，1-(四羟基糠基)哌嗪，6-乙酰基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮，6-氯-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，1-(4-吡啶基)哌嗪，3-乙酰氨基香豆素，[5-(2-噻吩基)-3-异恶唑]甲醇，2-萘胺-1-磺酸，5-溴靛红，1-芴甲氧羰基-4-苯基哌啶-4-羧酸，5-甲氧基芦竹碱，异色满，2-(3-氯苯基)-2，4-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮，4-哌嗪基苯甲腈，托品酮，3，4-亚甲二氧基苯胺，4-氨基-2-甲基可尼汀，邻溴四唑，(S)-N-叔丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，(S)4-苄基-2-唑烷酮，高哌嗪，4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基甲胺，2-(4-氟苯酰基)苯甲酸，盐酸槟榔碇，2，3-二氢-1，4-苯并二恶-2-甲胺，3-羰基-1-茚酸，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，1-(5-(三氟甲基)-1，3，4-噻唑-2-基)哌嗪，异喹啉-3-羧酸甲酯，1-(2-氯-6-氟苄基)哌嗪，盐酸曲美他嗪，1-金刚烷醇，3-羟基金刚烷，1-甲基-4-羧酸-5-(3-吡啶)-2-吡咯烷酮，3-甲醇-5-苯基异恶唑，二环[3.3.1]壬烷-2，6-二酮，1-(对氯苯基)-5-氧吡咯烷-3-甲酸，4-甲基-2-氢-邻苯哒嗪-1-酮，2-氨基次黄嘌呤，2-脱氧次黄嘌呤核苷。
利用本发明的药物分子片段库实现了小分子化合物与SARS病毒相关的nsp5蛋白质进行结合的实验，利用X-射线单晶衍射技术解析了5-溴靛红与SARS-nsp5蛋白质相互结合的蛋白质晶体结构，证明该技术在药物筛选过程中的有效应用。
附图说明
图1示出药物分子片段库中化合物的核心骨架和侧链结构。
图2示出酶活筛选结果样表。
图3示出5-溴靛红与SARS-nsp5蛋白形成的共晶结构。
具体实施方式
根据本发明的实施例，其中N-苯基烟酰胺的合成方法如下：
Cs2CO3(2.1mmol)，CuBr(0.10mmol)，至于圆底烧瓶中，氮气置换三次，加入0.5mlDMSO室温搅拌0.5小时，然后加入碘苯(1.0mmol)和溶于0.5ml二甲基亚砜中的烟碱酰胺(1.02mmol)，60℃搅拌24小时，反应结束后用硅藻土过滤，以乙酸乙酯(60ml)洗涤，再用饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压旋除溶剂，进行硅胶柱层析纯化正己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到白色固体。
终产品的1H-NMR和13C-NMR数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(1H，s)，8.70(1H，d，J＝4.0Hz)，8.52(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(2H，d，J＝8.0Hz)，7.32-7.38(3H，m)，7.14-7.18(1H，m)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ164.6，152.4，148.3，137.9，135.8，131.2，129.3，125.3，123.9，121.0(CDCl3δ77.3)。
建立吲哚类化合物的方法是首先确定以吲哚环为核心结构，然后将以下侧链与吲哚环结构连接就可以得到一系列吲哚类化合物。
以PA_N蛋白晶体结构为基础，使用本发明的药物分子片段库药物筛选抗PA_N的小分子，包括以下步骤：
(1)靶标蛋白质的选取：PA_N蛋白
流感病毒PA_N蛋白是流感病毒聚合酶其中一个亚基PA的N端，是有256个氨基酸残基构成的，流感病毒聚合酶是高度保守的，在病毒的生活周期中聚合酶在复制和转录过程中起到重要的作用。聚合酶复合体是负责病毒基因组RNA复制以及病毒mRNA转录，同时由于它的高度保守性、低突变率，成为抗流感病毒药物的重要靶点。而且很少化合物报道针对流感病毒聚合酶，而PA亚基不仅参与病毒复制过程，而且还参与病毒RNA转录、内切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及参与病毒粒子组装等多种病毒活动过程，而且PA_N的功能最为重要。能维持蛋白的稳定，是RNA依赖的RNA聚合酶功能的正常发挥的前提，具有核酸内切酶的活性，蛋白酶的活性等多种功能，其中核酸内切酶的活性位点是Asp108，Lys134。因而在整个聚合酶复合体的研究中显得格外重要，为广谱抗流感(包括人流感和禽流感)药物研究提供了一个理想的靶蛋白。
(2)分子片段库备选分子对PA_N抑制活性的测定：
针对PA_N的核酸内切酶的活性我们建立起高通量筛药体系，设计一段核酸为底物，5’端加上荧光基团，3’端加上淬灭基团，构建5’FAM--AA-3’BHQ1这样的底物。当PA_N发挥核酸内切酶的活性时可以将3’端的粹灭基团切开，使荧光基团发射荧光。但假如一种物质抑制PA_N的活性时，底物不被切开，荧光基团不发射荧光。利用酶标仪检测发射荧光的强度，根据荧光的强度我们来推测药物的抑制能力。
(3)小分子片段库针对PA_N的筛选结果及抑制活性(图2)
初步筛选得到有抑制活性的分子片段有12个，主要有以下结构类型：
以SARS主蛋白酶(SARSCoVprotease)为靶点的药物筛选与设计方法
(1)靶标蛋白质SARSCoVprotease的选取
SARS也就是传染性非典型性肺炎，是一种严重威胁人类健康的疾病，在2003年的时候在我国以及其他几个国家爆发。SARS的主要特征是发烧、全身乏力、呼吸困难、干咳等，有很高的致死率(15％-19％)。在2003年的时候，这个新型的人类冠状病毒即SARS冠状病毒被人们确定为SARS的致病因子。SARS主蛋白酶在SARS冠状病毒的生活周期起着至关重要的作用，因此我们选择它作为我们的靶点
(2)以SARSCoVprotease为靶点对小分子片段库进行筛选，得到以下活性化合物：
其中附图3示出5-溴靛红与SARSCoVprotease形成的共晶结构。实验结构证明本发明在药物筛选过程中的有效应用。
Claims (12)
1.一种药物分子片段库包括吲哚类化合物，吡嗪类化合物，吡啶类化合物，噻唑类化合物，噻吩类化合物，咪唑类化合物，苯并咪唑类化合物，苯环类化合物，萘环类化合物，哌嗪类化合物，哌啶类化合物，吡喃类化合，苯并噻吩类化合物，呋喃类化合物，吡咯类化合物，苯并噻唑类化合物，吡唑类化合物，苯并吡喃类化合物，苯并呋喃类化合物，喹啉类化合物，喹喔啉类化合物，其他化合物；
其中所述吲哚类化合物包括：吲哚-3-乙酸，9H-吡啶[3,4-b]吲哚，3-吲哚甲酸甲酯，吲哚-2,3-二酮，3-氨基-1H-异吲哚盐酸盐，6-氯氧化吲哚，吲哚啉-2-羧酸，吲哚[1,2-A]吡嗪，3-吲哚甲酸，2-吲哚甲酸，7-甲基吲哚，6-吲哚甲酸，2-吲哚酮，3-吲哚丙酸，2-甲基-1H-吲哚-5-胺，5-硝基吲哚-2-酮，吲哚-3-乙醇；
其中所述吡嗪类化合物包括：2-氰基吡嗪，3-溴咪唑[1,2-A]吡嗪，2-乙酰基-3-甲基吡嗪，2-乙烯基吡嗪；
其中所述吡啶类化合物包括：6-甲基-2-吡啶甲醇，2,3-二氨基吡啶，N-甲基-N-2-(2-吡啶基)胺，2-氨基-3-苄氧基吡啶，3-氰基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，2-氨基-5-溴吡啶，4-二甲氨基吡啶，2-吡啶甲醇，3-吡啶甲醇，2-吡啶乙腈，2-氨基-5-三氟甲基吡啶，1-(4-吡啶基)哌嗪，吡啶-3-乙酸盐酸盐，4,4'-联吡啶，2-氨基-4-甲基吡啶，2-氰基-3-氟吡啶，2-(二甲基胺基甲基)-3-羟基吡啶，2-羟基-6-甲基吡啶，2-羟基-3-甲基吡啶，2-吡啶甲酸，4-吡啶甲醇，2-氨基-5-甲基吡啶，1-甲基-4-羧酸-5-(3-吡啶)-2-吡咯烷酮，2-氨基-4-苯基吡啶，2,6-二甲基-3-羟基吡啶，2,6-二甲基-3-羟基吡啶，2-(2-乙氧基乙基)吡啶，2-(2-二乙氨基乙基)吡啶，N-甲基-N-(3-甲基吡啶)胺，2,3,5,6-四氟吡啶-4-腈，3-(2’-吡啶基)丙醇，1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸单盐酸盐，N-苯基烟酰胺；
其中所述噻唑类化合物包括：2-乙酰基噻唑，4-甲基噻唑-5-甲酸，5-乙酰基-2,4-二甲基噻唑，2-氨基-4-苯基噻唑，2-甲基噻唑-4-甲酸乙酯；
其中所述噻吩类化合物分别是：2-噻吩乙胺，3-(2-噻吩甲基)丙酸，5-甲基-2-噻吩甲酸，4-甲基-2-噻吩甲酸，2-噻吩甲醛，3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯，3-(2-噻吩)丙酸，3-噻吩甲醇，2,5-二氯噻吩，2-氨基噻吩-3-甲腈，3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯，3-乙酰-2,5-二氯噻吩，2,5-二氯噻吩-3-磺酰胺，2-噻吩甲酰胺；
其中所述咪唑类化合物包括：4-苯基咪唑，1-(咪唑-1-基)苯酚，2-乙基-4-甲基咪唑，4'-(咪唑-1-基)苯乙酮，2-丁基-4-羟甲基咪唑；
其中所述苯并咪唑类化合物包括：2-羟基苯并咪唑，2-羟甲基苯并咪唑，2-氰甲基苯并咪唑，2-(三氟甲基)苯并咪唑，2-(2-氨基苯基)苯并咪唑，2-(1-羟乙基)苯并咪唑，2-(2-吡啶基)苯并咪唑；
其中所述苯环类化合物包括：4-氟苯乙酸，4-(三氟甲氧基)苯乙酮，4-二氟甲氧基苯胺，4-三氟甲氧基苯甲醇，2-氨基-4-甲基苯甲腈，4-乙炔基苯甲醚，2-羟基-5-甲基苯乙酮，2-氨基-4-氯苯甲酸，3-(2-羟苯基)丙酸，2-氨基-6-氟苯腈，2-苯氧基乙胺，邻氟苯甲酸甲酯，1-(3-氟苯)乙酮，2-羟基苯乙酸，2,3,4-三氟苯甲酸，3,5-二氟苯胺，3,4-二氯苯乙酸，3-氟苯甲胺，4-甲砜基苯乙酮，3,4-二甲基苯甲醇，2-氯苯酚，4-磺酰胺苯甲酸，2-氨基对甲苯酚，4-氟苯酚，4-叔丁基苯胺，3-氯-4-氟苯酚，2,4-二甲氧基苯胺，2-甲基苯氧基乙酸，(S)-(-)-alpha-甲氧基-alpha-三氟甲基苯乙酸，对甲氧基苯乙腈，2,4-二氟苯胺，对羟基苯乙腈，邻氟苯甲酸，3-(三氟甲氧基)苯乙酮，4-氯苯氧异丁酸，2-乙炔基苯甲醛，4-(三氟甲氧基)苯乙酸，4-(三氟甲硫基)苯甲酰胺，邻氯苄醇，L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐，4-三氟甲基苯甲酸，对三氟甲基苯胺，硫代苯甲酰胺，3,5-二氯苯胺，2-(2-羟基乙氧基)苯酚，3-甲基苯甲酸甲酯，2-氯苯甲酸甲酯，对氰基苯乙酮，2-(三氟甲基)苯甲酰胺，对三氟甲氧基苯胺，邻甲基苯甲酸甲酯，4-(三氟甲硫基)苯酚，2-甲氧基苯基硫脲，对羟基苯乙酰胺，3,5-二氟苯乙酸，3-三氟甲氧基苯胺，2,6-二氯苯酚，邻三氟甲基苯甲醇，4,4'-二氨基苯砜，2-苯基丁酸，3,4-二氟苯乙酮，1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻唑-2-基)哌嗪，3-(2-甲氧基苯基)丙酸，3,5-二氯苯磺酰胺，对氟苯腈，间氨基苯甲醚，1,3-苯二胺盐酸盐，2,3-二氢苯并呋喃，(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯)乙胺，(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺，2-氟-4-羟基苯腈，2-氨基-3-硝基苯甲酸，邻乙酰氨基对甲基苯酚，3-氨基苯甲酸甲酯，3,5-二氨基苯甲酸盐酸盐，3-(三甲基硅基)-乙炔苯甲醛，2-氨基-3-硝基苯甲酸，间苯三酚，4-溴-3-氟苯胺，对三氟甲硫基苯甲腈，3-(2,4-二羟基苯)丙酸，4,5-二氟-2-硝基苯甲酸，对三氟甲基苯磺酰胺，苄基三乙基氯化铵，1,4-二乙酰胺苯，对苯二酚，托品酸，2－溴－5－羟基苯甲醛，5-甲氧基-异苯并呋喃-1,3-二酮，2－环戊基－2－羟基苯乙酸甲酯，苯亚甲基甲胺，2-氟-5-硝基苯甲酸-甲基-4-氯苯腈，3,5-二甲基苯甲腈，4-甲基苯乙基溴，2-氟苯乙基溴，2-氨基-5-甲氧基苯甲酸；
其中所述萘环类化合物包括：2-萘胺-1-磺酸；
其中所述呋喃类化合物包括：四氢呋喃-2-甲酸，2,5-二甲基-3-呋喃酸，甲基-2-甲基呋喃甲酯，2-乙酰基呋喃，2-甲基四氢呋喃-3-酮，2-呋喃羧酸，3-呋喃甲酸，5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲醇盐酸盐，呋喃二甲酸(4-溴苯基)酰胺，2,5-二氢-2,5-二甲氧基-2-氨基呋喃；
其中所述吡咯类化合物包括：2-吡咯甲酸甲酯，4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸，N-甲基-2-吡咯羧酸，N-2-氰乙基吡咯，1-(对氯苯基)-5-氧吡咯烷-3-甲酸；
其中所述吡唑类化合物包括：5-氨基-3-(2-噻吩基)吡唑，1-甲基吡唑-4-羧酸，3-氨基-5-甲基吡唑，5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑，3-氨基-4,5-二氢-1-苯基吡唑，3-(三氟甲基)吡唑，5-氨基-1,3-二甲基吡唑，溴-5-甲基-1H-吡唑-3-胺，1,3,5-三甲基吡唑，3-羟基-1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑，2,4-二氢-1,2-碳-吡唑；
其中所述喹啉类化合物包括：2-羟基-4-甲基喹啉，6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉，6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，4-羟基-N-甲基-2-喹啉，4-羟基喹啉，2-氨基-8-羟基喹啉，2-氨基喹啉，3,4-二氢-2,2,4,7-四甲基-2H-喹啉-1-乙醇，喹啉-4-羧酸，5-硝基-8-羟基喹啉；
其中所述喹喔啉类化合物包括：5,6,7,8-四氢喹喔啉，2,3-二甲基喹喔啉，2,6-二氯喹喔啉，5-甲基喹喔啉，2-氯喹喔啉，2-喹喔啉羧酸，2-羟基喹喔啉，6-溴喹喔啉，2-甲基喹喔啉，5,7,7-三甲基-5,6,7,8-四氢喹喔啉，2,3-二苯基喹喔啉6-氰-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮；
其中所述其他化合物包括：3-氨基苯基苯甲酮，4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，4-2-胺苯基吗啉，4-哌啶苯胺，2-氨基-3-苄氧基吡啶，5-氨基-3-(2-噻吩基)吡唑，3-苯基-5-异恶唑酮，4-苯基咪唑，9H-吡啶[3,4-b]吲哚，1-(咪唑-1-基)苯酚，1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，邻苯二甲酰肼，喹哪啶酸，2-氨基-1,3,4-噻二唑，4'-(咪唑-1-基)苯乙酮，4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸，芝麻酚，4-氨基安替比林，1-甲基靛红，3-氨基-1H-异吲哚盐酸盐，6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，烟酰苯胺，1-苯酰基-4-哌啶酮，N-(2-羟基苯酰)吡洛，3,4-二氢-3-氧-2H-1,4-苯噻嗪-2-乙酸，甘脲，3-胺基-1-金刚烷醇，4-氨基-1-苄基哌啶，环辛酮，3-氨基-5-甲基异唑，6-甲基香豆素，4-(1-哌嗪基)苯酚，1,2-苯并异噻唑-3-酮，1-(3-甲基苯基)哌嗪，1-苯基环戊烷羧酸，5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑，4-苯氧基苯酚，吲哚啉-2-羧酸，2-羟基甲基-1,4-苯二恶，胡椒醇，3,4-亚甲二氧基苄胺，1-(2-甲基苯基)哌嗪，1-苄基高哌嗪，1-(3-氟苄基)哌啶，1-(3-甲基苯基)哌嗪，4-甲基伞形酮，5-甲基-5-苯基乙内酰脲，7-氯-2H-1,4-苯并噻唑-3(4H)-酮，3-氨基-4,5-二氢-1-苯基吡唑，6-乙酰基-1,4-苯并二氧杂环，5-氯苯并呋喃，苯并恶唑胺，1-(四羟基糠基)哌嗪，6-乙酰基-2H-1,4-苯并噁嗪-3-酮，6-氯-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，1-(4-吡啶基)哌嗪，3-乙酰氨基香豆素，[5-(2-噻吩基)-3-异恶唑]甲醇，2-萘胺-1-磺酸，5-溴靛红，1-芴甲氧羰基-4-苯基哌啶-4-羧酸，5-甲氧基芦竹碱，异色满，2-(3-氯苯基)-2,4-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮，4-哌嗪基苯甲腈，托品酮，3,4-亚甲二氧基苯胺，4-氨基-2-甲基可尼汀，邻溴四唑，(S)-N-叔丁基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，(S)-4-苄基-2-唑烷酮，高哌嗪，4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基甲胺，2-(4-氟苯酰基)苯甲酸，盐酸槟榔碇，2,3-二氢-1,4-苯并二恶-2-甲胺，3-羰基-1-茚酸，7-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻唑-2-基)哌嗪，异喹啉-3-羧酸甲酯，1-(2-氯-6-氟苄基)哌嗪，盐酸曲美他嗪，1-金刚烷醇，3-羟基金刚烷，1-甲基-4-羧酸-5-(3-吡啶)-2-吡咯烷酮，3-甲醇-5-苯基异恶唑，二环[3.3.1]壬烷-2,6-二酮，1-(对氯苯基)-5-氧吡咯烷-3-甲酸，4-甲基-2-氢-邻苯哒嗪-1-酮，2-氨基次黄嘌呤，2-脱氧次黄嘌呤核苷；
其中，设计和建立所述药物分子片段库的方法包括以下指导原则：(1)分子量小于300；(2)氢键供体数小于3；(3)氢键受体数小于3；(4)可旋转化学键数目小于3；(5)表面极曲面积小于60。
2.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述哌嗪类化合物包括：1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，4-(1-哌嗪基)苯酚，1-(3-甲基苯基)哌嗪，1-(2-甲基苯基)哌嗪，1-(四羟基糠基)哌嗪，1-(4-吡啶基)哌嗪，1-氨基-4-甲基哌嗪二盐酸盐单水合物，4-哌嗪基苯甲腈，4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基甲胺，1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻唑-2-基)哌嗪，1-(2-氯-6-氟苄基)哌嗪，1-环丙甲酰基哌嗪，哌嗪-2-碳酸盐酸盐，1-(2-嘧啶基)哌嗪。
3.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述哌啶类化合物包括：4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶，4-哌啶苯胺，4-羟甲基哌啶，4-哌啶甲酸乙酯，3-哌啶甲酸，4-氨基-1-苄基哌啶，4-(2-氨基乙基)-1-苄基哌啶，4-哌啶甲酸，1-(3-氟苄基)哌啶，1-哌啶乙酸乙酯，2-氧-3-哌啶羧酸乙酯，1-芴甲氧羰基-4-苯基哌啶-4-羧酸，1-苄基-3-羟基哌啶盐酸盐，1-(4-吡啶基)-4-哌啶羧酸单盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述吡喃类化合物包括：2-甲基-3-羟基-4-吡喃酮，四氢吡喃-4-醇，四氢吡喃酮，2-乙基-3-硫代-吡喃酮，3,4-二氢吡喃，苯并二氢吡喃，萘并吡喃。
5.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述苯并噻吩类化合物包括：1-苯并噻吩-2-甲醇，二苯并噻吩，3-甲醛苯并噻吩，3-甲基苯并噻吩，2-(4-甲氧基苯基)苯并噻吩-6-醇。
6.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述苯并噻唑类化合物包括：2-氨基-6-氟苯并噻唑，2-羟基苯并噻唑，6-氨基苯并噻唑，7-氯-2H-1,4-苯并噻唑-3(4H)-酮，苯并噻唑-2-乙腈。
7.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述苯并吡喃类化合物包括：3-亚甲基苯并吡喃-2,4-二酮，苯并吡喃，1,2-苯并吡喃酮，2-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮，3-碘-苯并吡喃-4-酮，苯并二氢吡喃-4-酮，苯并二氢吡喃-4-基胺，4-苯并吡喃酮-2-羧酸，苯并吡喃-4-脲，1-苯并吡喃-4-酮。
8.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述苯并呋喃类化合物包括：6‐羟基‐2H‐苯并呋喃‐3‐酮，苯并呋喃甲酸，2,3‐二氢苯并呋喃。
9.根据权利要求1所述的药物分子片段库，其中所述药物分子片段库的来源是依据分子片段多样性的原则，将各类杂环结构吲哚，吡嗪，噻唑，吡啶，哌嗪纳入分子片段库。
10.一种使用权利要求1所述的药物分子片段库进行药物筛选的方法包括：
a)针对靶标蛋白建立起高通量筛药体系，构建一段底物，所述底物的一端加上荧光基团，另一端加上粹灭基团；
b)当所述靶标蛋白发挥活性时，可以将所述底物一端的所述粹灭基团切开，使所述荧光基团发射荧光，当药物分子片段抑制所述靶标蛋白的活性时，所述底物不被切开，所述荧光基团不发射荧光；
c)利用酶标仪检测发射荧光的强度，根据荧光的强度得知所述药物分子片段对所述靶标蛋白的抑制能力。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述底物是结构为5’FAM--AA—3’BHQ1的核酸，其中5’端是荧光基团，3’端是粹灭基团。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述靶标蛋白是PA_N蛋白或SARS-nsp5蛋白。
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