MXPA05000797A - Polipeptidos t20 pegilados. - Google Patents
Polipeptidos t20 pegilados.Info
- Publication number
- MXPA05000797A MXPA05000797A MXPA05000797A MXPA05000797A MXPA05000797A MX PA05000797 A MXPA05000797 A MX PA05000797A MX PA05000797 A MXPA05000797 A MX PA05000797A MX PA05000797 A MXPA05000797 A MX PA05000797A MX PA05000797 A MXPA05000797 A MX PA05000797A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- nht20
- group
- polypeptide
- compound
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 56
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 112
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 22
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- -1 1-benzotriazolyloxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 3
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAOSXBASBLDSBE-LZGXBFJGSA-N (4S)-5-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 FAOSXBASBLDSBE-LZGXBFJGSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101150017501 CCR5 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/08—RNA viruses
- C07K14/15—Retroviridae, e.g. bovine leukaemia virus, feline leukaemia virus human T-cell leukaemia-lymphoma virus
- C07K14/155—Lentiviridae, e.g. human immunodeficiency virus [HIV], visna-maedi virus or equine infectious anaemia virus
- C07K14/16—HIV-1 ; HIV-2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16111—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV env
- C12N2740/16122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos polipeptidos T-20 pegilados. Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que contienen compuestos polipeptidos T-20 pegilados, y procesos de elaboracion y uso de tales compuestos y composiciones.
Description
POLIPEPTIDOS T20 PEGILADOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de polipéptidos T20 pegilados, y a los métodos relacionados de uso y fabricación de tales compuestos, así como a composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos de tratamiento . Algunos virus, especialmente VIH deben sufrir un proceso complejo llamado fusión para entrar en la célula del huésped y reproducirse. Durante la fusión, la membrana externa de los virus se fusiona con la membrana de la célula del huésped. En el caso de VIH, la membrana externa de los virus VIH se fusiona con la membrana de la célula T CD4+ durante la reproducción. T20 es un miembro de una nueva clase de agentes antivirales que inhiben el virus/fusión de membrana. En el caso de VIH este proporciona dos efectos saludables: la reproducción de VIH se bloquea y no ocurre la muerte resultante de los linfocitos T CD4+. Los datos de dos grandes ensayos de fase III dirigidos internacionalmente , indican que la terapia de combinación con T-20 redujo el VIH a niveles indetectables en la sangre en al menos dos veces el porcentaje de pacientes y suministró una respuesta inmunológica mejorada a las 24 REF.: 161222
semanas, comparada con aquellos que tomaron la terapia de combinación sin T-20. Adicionalmente, aquellos que recibieron T-20 fueron menos sensibles a sufrir al fallo virológico o recaída durante 24 semanas. En el primer ensayo de Fase III, llevada en América del Norte y Brasil, el 37 por ciento de los pacientes que se trataron con T-20 en combinación con un régimen de fondo optimizado, tenía niveles sanguíneos indetectables (menos de 400 copias/mL) de VIH a las 24 semanas, comparado con el 16 por ciento que recibieron un solo régimen de fondo optimizado (p< 0.0001). La terapia de combinación con T-20 redujo además, la carga viral del VIH en menos de 50 copias/mL en el 20 por ciento de los pacientes comparado con el 7 por ciento que tomaron sólo terapias de combinación (P= 0.0002). El punto final de eficacia primaria para el estudio, la diferencia media en la magnitud de la disminución en VIH entre los dos grupos en el estudio, fue de 0.934 loglO copias/mL (p<0.0001). Los pacientes que recibieron T-20 como parte de su régimen de combinación consiguieron una reducción en los niveles de VIH de 1.697 loglO copias/mL, comparado con 0.763 loglO copias/mL para aquellos en el grupo control. Además, el 52 por ciento de los pacientes que recibieron T-20 experimentaron un 1.0 loglO o mayor reducción en los niveles de VIH, comparado con el 29 por ciento de los que no recibieron T-20 (P<0.0001). Pacientes de los grupos de
T-20 experimentaron un incremento medio de los linfocitos CD4+ de 76 células/mm3, comparado con 32 células/mm3 en el grupo control (p<0.0001). Los resultados del segundo ensayo clínico de Fase III, conducida en Europa y Australia, fueron consistentes con los hallazgos del primer estudio. El 28 por ciento de los nacientes que fueron tratados con T-20 en combinación con un régimen de fondo optimizado tenía niveles en sangre indetectables (menos de 400 copias/mL) de VIH a las 24 semanas, comparado con el 14 por ciento que recibieron sólo el régimen de fondo optimizado (p<0.0001). La terapia de combinación con T-20 carga viral del VIH redujo en menos de 50 copias/mL en un 12 por ciento de los pacientes comparada con el 5 por ciento de los que tomaron sólo terapia combinada (P=0.0099) . La diferencia media en la magnitud de la disminución en VIH entre los dos grupos a las 24 semanas fue 0.78 loglO copias/mL (p<0.0001). Los pacientes que recibieron T-20 como parte del régimen de combinación consiguieron una reducción media en los niveles de VIH de 1.43 loglO copias/mL, comparado con una media de 0.65 loglO copias/mL para aquellos en el grupo control. Además, el 43 por ciento de los pacientes que recibieron T-20 experimentaron un 1.0 loglO o mayor reducción en los niveles de VIH, comparado con el 21 por ciento de los que no lo recibieron T-20 (p<0.0001).
Los pacientes en el grupo T-20 experimentaron un incremento de células CD4+ medio de 65 células/mmm3 , comparado con 38 células mm3 en el grupo control (p=0.023). De entrada, un régimen de fondo optimizado (que contiene de 3 a 5 fármacos, incluyendo dos aprobados nuevamente o fármacos en investigación, si es apropiado) se escogió para cada paciente basándose en la historia del tratamiento y prueba de resistencia antiretroviral . Después de la selección del régimen, se aleatorizaron los pacientes 2:1 para recibir cualquier régimen en combinación con T-20 o el régimen sólo. Los pacientes aleatorizados con T-20 recibieron T-20 administrado como una autoinyección subcutánea de 90 mg dos veces al día. La resistencia viral de los fármacos anti-VIH aprobados actualmente es un tema significativo en la gestión clínica del VIH hoy. Muchos de los pacientes que empezaron con tratamiento antiretroviral de combinación con medicaciones aprobadas actualmente desarrollaron resistencia a uno o más de estos agentes en un cierto plazo. La investigación sugiere, sin embargo, que T20 puede no estar afectado por cualquiera de las resistencias a las clases de antiretrovirales aprobados actualmente. (Datos presentados en el 5th International Workshop on Drug Resistance and Treatment Strategies in Scottsdale, Arizona, 4-8 Junio, 2001) Experimentos adicionales mostraron que en la actividad in
vitro de T20 no está afectada por mutaciones asociadas con la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa. Como muchos agentes terapéuticos de polipéptidos, T20 se administran generalmente por inyección. Protocolos terapéuticos actuales frecuentemente implican más de una inyección diaria. Seria, por lo tanto, ventajoso proporcionar polipéptidos de T20 y composiciones farmacéuticas que tienen un funcionamiento y características farmacocinéticas mejoradas. Sería particularmente ventajoso proporcionar para dosis terapéuticas inferiores de T20, administraciones menos frecuentes, y/o duración prolongada de la acción. Estos y otros objetos de la presente invención se describen más detalladamente abajo. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula : O
II Rr(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH8)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) en donde : Ri es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1,000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a
través de su grupo a-amino terminal En una realización del compuesto de la presente invención i es metoxi, m es 1, n a partir de 100 a 750, y p es 3. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (I) en donde Rx, m, n, p, y HT20 son como se definen anteriormente . En una realización de la composición farmacéutica de la presente invención, Ri es metoxi, m es 1, n es de 100 a 750 , y p es 3. La presente invención además proporciona un método de inhibición de la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (I) , donde Rlt m, n, p, y NHT20 son como se definen anteriormente . En una realización del método de inhibición de la infección por VIH Ri es metoxi, m es 1, n a partir de 100 a 750 , y p es 3. Si la presente invención se refiere a un "método para elaborar" significa un "proceso para elaborar" . Se proporciona además un método para elaborar un
polipéptido T20 pegilado que comprende hacer reaccionar un polipéptido T20 con un aldehido de polietilenglicol de fórmula : 0 II Rn-(CH2CH20)n-CH2CHrO-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO (II)
en donde Ri, m, n, n, y p son como se definen anteriormente para producir un compuesto de fórmula (I): en donde la molécula de aldehido de polietilenglicol se unió al grupo amino N-terminal del polipéptido T20. Si la presente invención se refiere a un "método de inhibición de la infección por VIH que comprende un compuesto", significa "uso de un compuesto para la preparación de un medicamento de la inhibición de VIH." También proporcionado por la invención está un compuesto de fórmula:
CHa-O- (CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)
en donde n es de 10 a 1,000 y NHT20 es un polipéptido T-20 covalentemente unido a través de su grupo examino terminal. También proporcionado por la invención está una composición farmacéutica que comprende, en una mezcla con un
excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula ( III ) , en donde n es de 10 a 1,000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo -amino terminal. También se proporciona un método de inhibición de la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en una mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (III), en donde n es de 10 a 1,000 y NHT20 es un T20 polipéptido covalentemente unido a través de este grupo examino terminal. Como se recalcó anteriormente, T-20 es un polipéptido "inhibidor de fusión". T-20 contiene 36 aminoácidos. La secuencia de polipéptido de T-20 es:
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF [ID. SEC. NO: 1]
El aminoácido N-terminal (o amino terminal) es tirosina (Y) . El aminoácido C-terminal (o carboxi terminal) es fenilalanina (F) . Como se describe en la Figura 1 de la Patente Estadounidense No. 5,464,933 (ID. SEC. :1), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad, la secuencia del
polipéptido T20 puede ser bloqueada/derivada en uno o ambos de sus amino y carboxi terminal. Como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,464,933 el amino terminal de la tirosina puede ser bloqueado/derivado con un grupo acilo y la fenilalanina carboxi-terminal puede ser bloqueada/derivada con un grupo amino (el último resultó en una conversión de un -COOH ? -CONH2) . Como se usó en este punto, "T-20" debe ser entendido para significar [ID. SEC. N0:1], opcionalmente bloqueado en el C-terminal de la fenilalanina con un grupo amino. En otras palabras, cuando la referencia se hace hacia "T-20," el C-terminal de la fenilalanina es cualquiera de COOH o CNH2. La presente invención proporciona compuestos T20 pegilados de la fórmula siguiente: 0 II Rr(CH2CH20)n-CH2CH2-0-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde Ri es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1,000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo -amino terminal.
Como se usó en este punto el Ri "grupo de cabeza" es cualquier grupo químico adecuado que, depende de la preferencia, es generalmente no reactivo o generalmente reactivo con otras porciones químicas. En el compuesto anterior el polietilenglicol está covalentemente unido al grupo a-amino del T20. El grupo de cabeza Ri se selecciona para permitir o prevenir bifuncionalidad, por ejemplo, unión covalente a una segunda porción química de interés. En el caso que el grupo de cabeza sea generalmente no reactivo con otras porciones químicas, Ri es relativamente inerte y por consiguiente no se unirá covalentemente con otra porción química. Grupos de cabeza Ri generalmente no reactivos adecuados incluyen: hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior, arilo y heteroarilo. Como se usó en este punto, el término "alquilo inferior", significa una cadena lineal o grupo alquilo sustituido o no sustituido, de cadena ramificada conteniendo a partir de 1 a 7 , preferiblemente a partir de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y similares. El término "alcoxilo inferior" significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está unido a través de un átomo de oxígeno, siendo ejemplos de grupos de
alcoxilo inferior metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y similares El término "cicloalguilo inferior" significa un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido que contiene de 3 a 7, preferiblemente a partir de 4 a 6, átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Como se usó en este punto, el término "alquenilo inferior" significa una cadena lineal o cadena ramificada sustituida o no sustituida, del grupo alquenilo que contiene a partir de 2 a 7, preferiblemente a partir de 2 a 5 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares. El término "cicloalquenilo inferior" significa un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. El término "arilo" significa un grupo fenilo o naftilo que no está sustituido u opcionalmente mono- o multi-sustituido por un halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, ácido carboxílico, carboxilato, nitro, amino, o fenilo, particularmente por un halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, amino y fenilo. El término "heteroarilo" significa un grupo de 5- ó
6-elementos heteroaromáticos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, y 0 y que pueden estar fusionados con bencilo y/o sustituido de la misma manera como el "arilo" definido anteriormente. Grupos de cabeza Ri no reactivos generalmente preferidos incluyen metoxi, hidroxilo o benciloxi. Un grupo de cabeza ¾ especialmente preferido es metoxi. Cuando Rx es metoxi los compuestos polipéptidos pegilados se refieren algunas veces en este punto, en parte, como compuestos "mPEG" , donde el "m" indica metoxi. Si el grupo de cabeza Ri es generalmente reactivo con otras porciones químicas, entonces Ri es un grupo funcional capaz de reaccionar con algún grupo funcional, como una amina y/o sulfhidrilo en un péptido y/o proteina. En tal caso, Ri puede ser un grupo funcional que es capaz de reaccionar fácilmente con grupos electrofílicos o nucleofílieos en otras moléculas, al contrario que aquellos grupos que requieren catálisis fuerte o condiciones de reacción altamente impracticables para reaccionar. Si i es relativamente reactivo, el aldehido polietilenglicol se puede unir covalentemente con otra porción química. Ejemplos de un grupo de cabeza reactivo Ri adecuado generalmente incluye: halógeno, epóxido, maleimida, disulfuro de ortopiridilo, tosilato, isocianato, hidrato de hidrazina, haluro cianúrico, N-succinimidiloxi , sulfo-N- succinimidiloxi ,
1-benzotriazoliloxi, 1-imidazoliloxi, p-nitrofeniloxi, y
O I I -CH2CH2-O- (CH2) n-C-NH- (CH2) p-CHO .
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Un grupo de cabeza Ri reactivo, preferido generalmente es:
-CHzCIh-O- ÍCIhJ a-C-NH- ÍCHz) p-CHO . Cuando este grupo de cabeza Ri está presente, se apreciará que en los compuestos de la presente invención el primer m, n, y/o p puede ser el mismo o diferente del segundo m, n, y/o p en la fórmula. Se prefiere, sin embargo, que ambos m tengan el mismo valor, ambos n tengan el mismo valor, y ambos p tengan el mismo valor. En la presente invención, m es de 1 a 17. En una realización preferida, m es de 1 a 14. Más preferiblemente m es de 1 a 7, y aún más preferido, m es de 1 a . El más preferido, m es 1. En la presente invención, n es de 10 a 1, 000. En una realización preferida de la presente invención n es de 20 a 1,000. Preferiblemente, n es de 50 a 1,000, aún más preferido n es de 75 a 1.000. El más preferido, n es de 100 a
750. En la presente p es de 1 a 3. Preferiblemente, p es
3. En realizaciones preferidas, p es 3, Ri es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750; o p es 2, Ri es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750; o p es 1, Ri es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750. La presente invención proporciona realizaciones de fórmula (I) donde ¾ es metoxi, m es 1, n es de 100 a 750, p es 3 , y NHT20 es un T20 polipéptido covalentemente unido a través de su grupo a-amino terminal . Como se resaltó anteriormente, los compuestos T20 pegilados de la invención unen covalentemente el grupo -amino de T20 a un derivado de polietilenglicol que tiene una estructura particular. Los compuestos pegilados pueden realizarse de cualquier manera deseada, pero generalmente se preparan reaccionando T20 con derivados de polietilenglicol preparados por separado. El polipéptido T20 se puede preparar de cualquier manera adecuada. Por ejemplo, los compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas de fase sólida Merrifield clásicas que involucran un método de fase sólida empleando el aminoácido Boc
(Chem. Soc. , SS, 2149, 1963 ), usando procedimientos manuales o automatizados, usando un método de fase sólida empleando el aminoácido Fmoc (Sheppard, .C. et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm., pp . 165-166 (1985)) , usando un modelo Advanced Chemtech disponible de Advanced Chemtech., Louisville, Ky . , usando un Millipore 9050+ disponible de Millipore, Bedford Mass, u otra instrumentación adecuada. T20 puede producirse por incorporación de compuestos codificantes de ADNc de la invención en vectores plasmídicos funcionales circulares o virales de ADN. Los vectores o plásmidos pueden usarse para transfectar o transformar microorganismos seleccionados. Los microorganismos transformados o transfectados se pueden cultivar bajo condiciones que conducen a la expresión de las secuencias de ADN portadas por el vector y puede conseguirse el aislamiento de los péptidos deseados del medio de cultivo pueden ser conseguidos. (Ver, por ejemplo Patente Estadounidense No. 5.955.422, que se incorpora aquí íntegramente por referencia como sí se recitara en su totalidad) . T20 puede prepararse también por tecnología de ADN recombinante estándar usando técnicas que son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, los procedimientos resaltados en
Sambrook et al . Molecular Cloning: A Laboratory Manual , 2* edición (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.) o Ausubel et al . , Current Protocol in Molecular Biology, John Wiley and Sons, New York (1995) , ambos de los cuales se incorporan aquí a modo de referencia. Un método particular para la elaboración de T20 se describe en la Patente Estadounidense, 6,015,881 que se incorpora aquí. Tras la escisión y la desprotección, T-20 se puede purificar por cualquier método apropiado. Por ejemplo, intercambio iónico. Cromatografía de filtración en gel y/o un sistema CLAR/columna de fase inversa que se puede usar para purificar T20 de longitud completa a partir de fragmentos del mismo. En el caso de que se prepare inicialmente un precursor de T20, con un grupo protector/bloqueante unido al extremo N-terminal (por ejemplo, un grupo acilo) y/o en el extremo C-terminal (por ejemplo, grupo amino) , uno o ambos de aquellos grupos se pueden eliminar usando técnicas conocidas. La secuencia de aminoácidos de T20 se puede confirmar e identificar usando el análisis de aminoácidos estándar así como la degradación de Edman automatizada o manual y la determinación de cada
aminoácido. El análisis por CLAR y espectroscopia de masas también se puede utilizar para verificar la producción de T20. Los compuestos aldehidos de polietilenglicol que se pueden hacer reaccionar con T20 también se pueden elaborar de cualquier método deseado. Se prefiere, no obstante, que el polietilenglicol se elabore de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente Estadounidense depositada con el número de serie 60/398 , 196 del 24 de Julio del 2002 titulada "Polyethylene Glycol Aldehydes," que la integridad de la misma se incorpora aquí a modo de referencia . Generalmente, un aldehido de polietilenglicol de la fórmula: O
Ri- (CH2CH20) n-CH2CH2-0- (CH2) n-C-NH- (CH2) p-CHO (II)
en donde Ri, m, n, y p son tal son como se definen anteriormente se usan para pegilar el T20. El aldehido de polietilenglicol usado para pegilar el T20 se puede preparar mediante métodos apropiados. Un aldehido de polietilenglicol preferido se prepara tal como sigue:
Esquema de Reacción para mPEGio _ butanoaldehido butóxido de potasio bromoacetato de t-butilo Los aldehidos de polietilenglicol de tamaño variable (por ejemplo, con valores n variables) se pueden preparar siguiendo el esquema de reacción general anterior. Los compuestos T20 pegilados de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier método apropiado. También proporcionado por la invención, no obstante, es un método para la pegilación del polipéptido T20 que comprende la reacción de un polipéptido T20, NHT20, con un aldehido de polietilenglicol de fórmula:
O II Ri-(CH2CH20)n-CH2CH2-0-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO (II) en donde Ri, m, n, n, y p son tal como se definen anteriormente,
Rx- (CH2CH20)n-CH2CH2-0- (CH2)B-CO-NH- (CH2)P-CH2-HHT20 (I)
En donde la molécula de aldehido de polietilenglicol se une al grupo amino N-terminal del polipéptido T20. El T20 pegilado se prepara por adición de T20 y el reactivo PEG en un rango de proporción molar de 1:1 a 1:100.
El T20 tiene un grupo a-amino libre (se elimina cualquier grupo acilo) y tanto un grupo carboxilo libre o un grupo carboxilo amino-protegido, tal como se muestra anteriormente.
La mezcla de reacción se dispone en un tampón borato, fosfato, o tris a temperatura ambiente 0 a 4 grados Celsius durante alrededor de 0.5 a 24 horas a un rango de pH de 5.5 a 1.4. La proporción molar del reactivo PEG en referencia a péptido/proteinas está entre 1:1 a 100:1. La concentración de péptido/proteinas está entre 1 a 10 mg/mL. La concentración de tampón es normalmente de 10 a 500 mM. El T20 pegilado se purifica recogiendo la mezcla de reacción del T20 pegilado y diluyendo éste en un tampón de
equilibrio (20p\? Tris, pH 7.5). La mezcla resultante entonces se aplica a una columna de Q-Sefarosa. Tras la mezcla se aplica a una columna QA, se lava con el tampón de equilibrio eluyendo con NaCl a 75 M; eluyendo con 200 mM de NaCl; eluyendo con NaCl a 1M; y regenerado con HOAC 1M + NaCl 1M y 0.5 de NaOH. Utilizando la CIAR de fase inversa, es posible separar y aislar fácilmente el producto monopegilado N-terminal, de otros subproductos de la mezcla. En realizaciones preferidas de los polipéptidos T20 pegilados de la presente invención, p es 3, Ri es metilo, m es 1 y n es desde 100 a 750; o p es 2, ¾ es metoxi, m es 1, y n es desde 100 a 750; o p es 1, Ri es metoxi, m es 1, y n es desde 100 a 750. La presente invención también proporciona un polipéptido T20 pegilado de la siguiente fórmula:
CH3-0- (CH2 -CH2-O) n-CH2 -CH2-O-CH2 -CH2-CH2- HT20 (III)
en donde n es desde 10 a 1,000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo examino terminal. En una realización n es aproximadamente 225, por ejemplo 227. Este polipéptido T20 pegilado se puede elaborar del modo deseado, preferiblemente, se realiza mediante el método
descrito en el Ejemplo 3. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I) en donde Ri, m, n, p, y NHT20 son tal como se han definido anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden polipéptidos T20 pegilados o las sales de las mismas, pudiéndose elaborar de cualquier método apropiado, por ejemplo, por métodos de mezcla convencional, encapsulación, disolución, granulación, emulsión, enmarañamiento, o liofilización . Estas preparaciones farmacéuticas se pueden formular con excipientes y vehículos orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes. Los excipientes apropiados para inyectables incluyen agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y tensiocativos . Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes , agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento, o antioxidantes. Estos también pueden contener otras sustancias terapeúticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales.
Las formulaciones apropiadas para administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratragueal y epidural) se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar y se pueden preparar mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen el paso de llevar en asociación los polipéptidos T20 pegilados y los vehículo(s) o excipiente (s) farmacéuticos. En general, las formulaciones se preparan llevando a asociación uniformemente e íntimamente los polipéptidos T20 pegilados con vehículos líquidos. Las formulaciones apropiadas para administración parenteral incluyen: soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacterioestá icos y solutos que pueden hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión o agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitarias o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en condiciones de congelación seca (liofilizados) requiriendo sólo la adición de un vehículo acuoso estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, una sub-dosis diaria, tal como se mencionan aquí
anteriormente, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente administrado. Preferiblemente, el polipéptido T20 pegilado se encuentra en forma de una dosificación unitaria. Tal como se usa aguí, "forma de dosificación unitaria" indica que una cantidad apropiada para una dosis simple del polipéptido T20 pegilado se encuentra en una forma pre-medida y/o pre-empaquetada. Esto permite la conveniente preparación del polipéptido T20 pegilado para la administración, y puede permitir también la auto-administración por parte del paciente. La cantidad de la dosificación unitaria dependerá obviamente de la cantidad de polipéptido T20 pegilado a distribuir, y la frecuencia de las dosificaciones. El polipéptido T20 pegilado se puede también proporcionar en forma de polvo liofilizado en una cantidad de dosificación unitaria, apropiada para la reconstitución con un excipiente farmacéuticamente aceptable justo antes del momento de administración. Una composición farmacéutica particular de la invención comprende, en mezcla con un excipiente f rmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I) , en donde Ri es metoxi, m es 1, n es desde 100 a 750, y p es 3. Otra composición farmacéutica de la invención es una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de
fórmula (III), en donde n es desde 10 a 1.000 y NHT20 es un polipeptido T20 unido covalentemente a través de su grupo examino terminal. En una realización n es aproximadamente 225, por ejemplo 227. La presente invención además proporciona métodos de inhibición de la infección por VIH que comprende la administración a un paciente de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, de un compuesto de formula (I), en donde R1( m, n, p, y HT20 son tal como se han definido anteriormente. Los polipéptidos T20 pegilados se administran generalmente en forma de polipéptidos T20 (no pegilados) . No obstante, se pueden realizar modificaciones, para conseguir ventajas de las propiedades farmacocinéticas de los polipéptidos T20 pegilados. En el método de inhibición de VIH de la invención, la composición farmacéutica se puede administrar mediante cualquier vía y ruta deseada. En un método preferido el polipeptido T20 pegilado se administra en forma de una solución o suspensión inyectable. Preferiblemente, la solución o suspensión inyectable se administra mediante inyección subcutánea o intravenosa. En otro método preferido, el polipeptido T20
pegilado se administra a través de un dispositivo de liberación transdérmica, por ejemplo, un parche transdérmico. En el método de inhibición de VIH de la invención, la composición farmacéutica se puede administrar en cualquier dosificación y programa apropiado. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de cualquier forma y cualquier vía y ruta, deseadas. Generalmente, no obstante, los polipéptidos T20 pegilados de la presente invención se administran parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. La determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del conocimiento del campo, y la cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un polipéptido T20 pegilado de acuerdo con esta invención puede variar y se deberá ajustar a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de administración parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente 70 g, una dosis diaria de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 300 mg, preferiblemente desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 200 mg, debería ser la apropiada, aunque el límite superior se podrá exceder siempre que se crea indicado. La dosis se puede administrar como una dosis unitaria, en dosis divididas en forma de infusión continua. Se pueden emplear administraciones diarias y más preferiblemente semanales.
La presente invención también proporciona un método de inhibición de la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I) , en donde Ri es metoxi, m es 1, n es desde 100 a 750 , y p es 3. También se contempla dentro del alcance de la invención un método para inhibir la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (III) , en donde n es desde 10 a 1,000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo a-amino terminal. En una realización n es aproximadamente 225, por ejemplo 227. Los siguientes ejemplos se proporcionan además para ilustrar los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención Estos Ejemplos son tan sólo ilustrativos y no intentan poner límite al alcance de la invención de ningún modo .
Ejemplo 1 Preparación de PEOion-butanoaldehído El mPEG de peso molecular 10.000 (30.0 g, 3 mmol) en 240 mL de tolueno se secó azeotrópicamente a reflujo
durante 2 horas, seguido de la eliminación de 120 mL de tolueno. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y entonces se añadió terc-butóxido potásico (0.68 g, 6 mmol) en 20 mL de terc-butanol absoluto y 20 mi de tolueno a la solución de PEG. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió bromoacetato de tere-butilo (1.00 mL, 6.75 mmol) a la reacción mediante una jeringa y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo argón. La solución de reacción entonces se condensó en un rotavapor. El residuo precipitó por adición de éter dietílico. El producto IIIPEGIOK t-butil carboximetil éster precipitado se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 28 g. RMN (d6-DMSO) 1.40 ppm (t, 9H, -CH3) ; 3.21 ppm (s, -OCH3) ; 3.50 ppm (s, -0-CH2CH2-0- ) ; 3.96 ppm (s, 2H, -O- CH2-COO-) . El mPEGiDK t-butil carboximetil éster (26.5 g) entonces se disolvió en 350 mL de hidróxido sódico 1N y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH de la mezcla se ajusté a 2.5 por adición de ácido clorhídrico 6N, y la mezcla se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y precipitó en éter dietílico. El producto ácido m- PEGioK-carboximetílico se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 24 g. RMN (d6-D SO) : 3.21 ppm (s, -OCH3) ; 3.5 ppm (s, -0-CH2CH2-0- ) ; 3.99
ppm (s, 2H, -0-CH2-COCH) . El ácido mPEGio-carboximetílico (6 g, 0.6 mmol) se disolvió entonces en diclorometano anhidro (30 mL) seguido de la adición de 4 -aminobutilraldehído dietilacetal (140 mL, 0.9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0.6 mmol), y diciclohexilcarbodiimida (160 mg, 0.78 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentrói y precipitó con una mezcla de 2-propanol y dietil éter (1:1). El producto mPEG10K-butanoacetal se secó al vacío durante toda la noche. Rendimiento: 5.4 g. RMN (d6-DMSO) : 1.07-1.12 ppm (t, 6H, (-0-CH2-CH3)2) ; 1-46 ppm (m, 4H, -NHCH2CH2CH2-CH- ) ; 3.08-3.11 ppm (q, 2H, -NHC¾CH2CH2-CH- ) ; 3.21 ppm (s, - 0C¾) ; 3.5 ppm (S, -0-CH2CH2-0-) ; 3.85 ppm (s, 2H, -0-CH2-CO-NH- ) ; 4.44 ppm (t, 1H, -NHCH2CH2CH2-CH-) ; 7.67 ppm (- H-). mPEGioK-butanoacetal (2 g, 0.2 mmol) entonces se disolvió en 20 mL de 80% CF3COOH y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH de la mezcla se ajustó a 6.0 por adición de una solución 1 N de NaOH, y se añadió cloruro sódico (10 %/p) y entonces el pH de la solución se ajustó a 7.0 por adición de NaOH 1N. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y precipitó en éter dietílico. El producto mPEGiox-butanoaldehído se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 1.7 g. RMN (d6-
DMSO) : 3.21 ppm (s, -OCH3) ; 3.5 ppra (s, -0-CH2CH2-0- ) ; 3.35 ppm (s, 2H, -O-CH2-CO-NH-) ; 7.67 ppm (- H-); 9.66 ppm (-CHO-) - Ejemplo 2 Pegilacion de T20 con PEGi0K-butanoaldehído El butanoaldehído de PEG lOkDa (del Ejemplo 1) se añadió a 15 mg de T20 (pureza 93.7 %) en 3.0 mL de tampón (50 mM fosfato potásico pH 6.5) en una proporción molar de 5 moles de reactivo por un mol de T20. El polipéptido T20 se desaciló en el extremo a-amino, pero se protegió en el extremo carboxilo mediante -NH2. A la mezcla de reacción 10%
(v/v) de una solución 0.5 M de cianoborohidruro sódico en agua se añadió y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El T20 pegilado se purificó a partir de la mezcla de reacción usando una cromatografía de intercambio iónico
(QA) . Un gradiente lineal con concentraciones de sal en aumento desde 150 mM a 1 M NaCl en 20 mM Tris, pH 7.5 se usó para separar el T20 pegilado y el T20 no modificado. Ejemplo 3 Pegilacion de T20 con mPEGioR-propionaldehído Se usó un propionaldehido de PEG lOkDa, con la estructura siguiente.
CH3-0- (CH2-CH2-0)227-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CHO 150 mg de mPEClOk-propionaldehído se añadieron a 15
mg de T20 (pureza 93.7 %) en 3.0 mL de tampón (50 mM fosfato potásico pH 6.5) en una proporción molar de 5 moles de reactivo por un mol de T20. El polipéptido T1249 se desaciló en el extremo a-amino, pero se protegió en el extremo carboxilo por -NH2. A la mezcla de reacción 10% (v/v) de la solución 0.5 M de cianoborhidruro sódico en agua se añadió y agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El T20 pegilado se purificó a partir de la mezcla de reacción usando una cromatografía de intercambio iónico (QA) . La estructura del polipéptido T20 pegilado es la siguiente:
CH3-0- (CH2-CH2-O)„-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)
Un gradiente lineal con concentraciones de sales en aumento desde 150 mM a 1 M NaCl en 20 mM Tris, pH 7.5 se usó para separar el T20 pegilado y el T20 no modificado.
Ejemplo 4 Concentración de Inhibidor para el T20 pegilado La susceptibilidad fenotipica se cuantificó normalmente en términos de CI50 o CI90 una medida de la concentración de fármaco necesaria para inhibir el 50% o 90%, respectivamente, de crecimiento o carga viral. La concentración inhibitoria 50 y la concentración
inhibitoria 90 resulta del T20 pegilado con PEGIOK-propionaldehído (Ejemplo 3) y T20 pegilado con mPEGlOk-butanoaldehído (Ejemplo 2) como se han reproducido en la Tabla 1 posterior:
Tabla 1: Resultados de la concentración inhibitoria 50 y la concentración inhibitoria 90.
Los valores CI50O y CI90 se determinaron de acuerdo con el Ejemplo 5.
Ejemplo 5 Ensayos antivirales cMAGl/MAGI Estos ensayos se registran para la reducción de la titulación del virus infeccioso empleando las lineas celulares indicadoras MAGI (Activación Multinuclear del Indicador de Galactosidasa) o el oMAGI derivado que expresa CCR5. La línea celular MAGI se derivó de las células
parentales HeLa por introducción de genes para CD4 y un marcador b-gal conducido por LTR para VIH-1 con un vector retrovirus anfotrófico ( impton J, Emerman M, J Virol 66:2232-9, 1992) . La línea celular cMAGI se derivó de la línea celular MAGI por introducción del gen CCR5 usando el vector retroviral anfotrófico, PA317 (Chackerian B, Long EM, Luciw PA, Overbaug J, J Virol 71:3932-9, 1997.). Las células cMAGI soportan la replicación del NSI (R5) primario aislado y los virus X4 adaptados al laboratorio, mientras que las células MAGI soportan la replicación sólo de los virus X4. Ambas líneas celulares explotan la capacidad de VIH-1 para transactivar la expresión del gen marcador de la b-galactosidasa conducido por VIH-LTR. El marcador b-gal se ha modificado para localizarse en el núcleo y se puede detectar en el sustrato X-gal como una tinción nuclear intensa a pocos días de la infección. El número de núcleos teñidos puede así interpretarse como igual al número de viriones infectivos en el inoculo de prueba sí sólo hay un ciclo por infección antes de la tinción. Un inhibidor de la infección y de la fusión célula-célula, por ejemplo, T20 o T1249 (Wild C, Green ell T, Matthews T, AIDS Res Hum Retroviruses 9:1051-3, 1993), se añadió 24 hrs post- infección con el fin de permitir la lectura que confidencialmente representa un ciclo simple de infección. Las células infectadas se enumeraron utilizando un
CCD-proyector de imágenes y tanto primariamente como en el laboratorio los aislamientos adaptados mostraron un relación lineal entre la carga del virus y el número de células infectadas visualizadas por el proyector de imágenes. En los ensayos de MAGI y cMAGI una reducción del 50% en el título infeccioso (vn/v0 = 0.5) es significante y proporciona el valor de corte primario para el aseguramiento de la actividad anti-viral. Una reducción del 90% en el título infeccioso (vn/v0) se usó como valor de corte adicional en el aseguramiento de la actividad antiviral. Cada dilución del compuesto a ensayar se ensayó por duplicado contra un inoculo viral ajustado a un rendimiento aproximado de 1500-2000 células infectadas/pocilio de una placa microtitulada de 48 pocilios. El compuesto a ensayar se añadió a las células cMAGI o MAGI, seguido del inoculo viral, y 24 hrs después, un inhibidor de la infección y de la fusión célula-célula (Wild C, Greenwell T, Matthe s T, AIDS Res Hum Retroviruses 9:1051-3, 1993) se añadió para prevenir ciclos secundarios de infección y extensión del virus célula-célula. Las células se cultivaron durante 2 días más, se fijaron y se tiñeron con el sustrato X-gal para detectar las células infectadas. El número de células infectadas durante cada dilución del compuesto a ensayar y el control se determinaron con el CCD-proyector de imágenes. La CI50 se define como la dilución de un compuesto a ensayar que resulta en una
reducción del 50% en el título de virus infeccioso. La CI90 se define como la dilución resultante en un 90% de reducción en el título infeccioso. La invención as descrita, será obvia del mismo modo que puede ser variada de varios modos. Tales variaciones no se consideran fuera del espíritu y alcance de la invención y tales modificaciones se incluyen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
- l.ün compuesto de fórmula (I) O il R1-(CH2CH2O)n-CH2CHz-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) caracterizado porque: Ri es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1,000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo -amino terminal. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo consistente de halógeno, epóxido, maleimida, disulfuro de ortopiridilo, tosilato, isocianato, hidrato de hidrazina, haluro cianúrico, N-succinimidiloxi, sulfo-N-succinimidiloxi, 1-benzotriazoliloxi, 1-imidazoliloxi , p-nitrofeniloxi, y
- O I I -CH2CH2-0- (CH2)B-C-NH-(CH2)p-CHO.
- 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 3.
- 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque p es 3, Ri es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750.
- 5. Compuesto de formula: CH3-0- (CH2-CH2-0) „-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III) caracterizado porque n es de 10 a 1,000 y NHT20 es un polipéptido T-20 unido covalentemente a través de su grupo a-amino terminal.
- 6. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula: O II R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) en donde Ri es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1,000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T-20 unido covalentemente a través de su grupo a-amino terminal.
- 7. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque p es 3, Ri es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750.
- 8. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque está en forma de un polvo liofilizado.
- 9. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque está en forma de una solución o suspensión inyectable.
- 10. Uso de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la infección por VIH: O II Ri-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-{CH2)p-CH2-NHT20 (1) en donde Ri es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1,000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T-20 unido covalentemente a través de su grupo -amino terminal .
- 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se administra en una cantidad desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 200 mg
- 12. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se administra en una cantidad desde alrededor de 300 mg hasta alrededor de 1500 mg por semana en una dosis única.
- 13. Uso de una composición farmacéutica, que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula 1, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la infección por VIH: O R1-(CH2CH2O)„-CH2CH2-O-(CH2)m-C ¡I-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) en donde Ri es metoxi, m es 1 n es desde 100 a 750, p es 3, y NHT-20 es un polipéptido T-20 unido covalentemente a través de su grupo a-amino terminal.
- 14. Proceso para la unión de una molécula de polietilenglicol a un polipéptido T-20, caracterizado porgue comprende la reacción de un polipéptido T-20 con un aldehido de polietilenglicol de fórmula: O R1-(CH2CH20)n-CH2CHrO-(CH2)r„-C II-NH-(CH2)p-CHO en donde Ri es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1,000, y p es de 1 a 3; para producir un compuesto de fórmula: R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-CO-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) en donde la molécula de aldehido lietilenglicol está unida al grupo amino N-terminal lipéptido T-20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39819502P | 2002-07-24 | 2002-07-24 | |
| PCT/EP2003/007710 WO2004013164A1 (en) | 2002-07-24 | 2003-07-16 | Pegylated t20 polypeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA05000797A true MXPA05000797A (es) | 2005-04-19 |
Family
ID=31495720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA05000797A MXPA05000797A (es) | 2002-07-24 | 2003-07-16 | Polipeptidos t20 pegilados. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049415B2 (es) |
| EP (1) | EP1527088B1 (es) |
| JP (1) | JP4381301B2 (es) |
| KR (1) | KR100637981B1 (es) |
| CN (1) | CN100357317C (es) |
| AR (1) | AR040651A1 (es) |
| AT (1) | ATE489401T1 (es) |
| AU (1) | AU2003257467B2 (es) |
| BR (1) | BR0312889A (es) |
| CA (1) | CA2493534C (es) |
| DE (1) | DE60335111D1 (es) |
| ES (1) | ES2354609T3 (es) |
| GT (1) | GT200300155A (es) |
| HR (1) | HRP20050024A2 (es) |
| IL (2) | IL166038A0 (es) |
| MX (1) | MXPA05000797A (es) |
| NO (1) | NO20050066L (es) |
| PA (1) | PA8577701A1 (es) |
| PE (1) | PE20040705A1 (es) |
| PL (1) | PL375254A1 (es) |
| RU (1) | RU2296769C2 (es) |
| TW (1) | TW200416225A (es) |
| WO (1) | WO2004013164A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200500258B (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6057287A (en) | 1994-01-11 | 2000-05-02 | Dyax Corp. | Kallikrein-binding "Kunitz domain" proteins and analogues thereof |
| EP2298278B1 (en) * | 2002-06-07 | 2015-11-11 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss and inflammatory response |
| US7153829B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-26 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibitor therapies |
| PT1663281E (pt) * | 2003-08-29 | 2014-03-17 | Dyax Corp | Inibidores de proteases poli-peguilados |
| CA2537113A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Dyax Corp. | Modified protease inhibitors |
| AU2005222641B2 (en) * | 2004-03-15 | 2011-04-07 | Nektar Therapeutics | Polymer-based compositions and conjugates of HIV entry inhibitors |
| US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
| EP1869066B9 (en) * | 2005-04-08 | 2010-02-24 | Lonza Ag | Peptide synthesis of alpha-helixes on peg resin |
| US20090075887A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-03-19 | Genzyme Corporation | Treatment with Kallikrein Inhibitors |
| AU2010203712A1 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dyax Corp. | Treatment of mucositis with kallikrein inhibitors |
| RS62853B1 (sr) | 2010-01-06 | 2022-02-28 | Takeda Pharmaceuticals Co | Proteini koji vezuju kalikrein plazme |
| AU2012204202A1 (en) | 2011-01-06 | 2013-07-11 | Dyax Corp. | Plasma kallikrein binding proteins |
| CN106459210A (zh) | 2014-03-27 | 2017-02-22 | 戴埃克斯有限公司 | 用于治疗糖尿病黄斑性水肿的组合物和方法 |
| US20160151511A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Antriabio, Inc. | Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity |
| US11286307B2 (en) | 2015-12-11 | 2022-03-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US153694A (en) * | 1874-08-04 | Improvement in clothes-pounders | ||
| KR850004274A (ko) * | 1983-12-13 | 1985-07-11 | 원본미기재 | 에리트로포이에틴의 제조방법 |
| US5252714A (en) * | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
| US5464933A (en) * | 1993-06-07 | 1995-11-07 | Duke University | Synthetic peptide inhibitors of HIV transmission |
| US5795569A (en) * | 1994-03-31 | 1998-08-18 | Amgen Inc. | Mono-pegylated proteins that stimulate megakaryocyte growth and differentiation |
| CH690143A5 (de) * | 1995-01-27 | 2000-05-15 | Rieter Automotive Int Ag | Lambda/4-Schallabsorber. |
| US5672662A (en) * | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
| US5990237A (en) * | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
| BR9909018A (pt) * | 1998-03-23 | 2001-10-16 | Trimeris Inc | Processo para a sìntese de um peptìdeo, conjunto de fragmentos de peptìdeo, e, peptìdeo |
| US6281331B1 (en) * | 1998-03-23 | 2001-08-28 | Trimeris, Inc. | Methods and compositions for peptide synthesis |
| CA2352538A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Eli Lilly And Company | Erythropoietic compounds |
| PE20010288A1 (es) * | 1999-07-02 | 2001-03-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de eritropoyetina |
| KR100488351B1 (ko) * | 2001-12-11 | 2005-05-11 | 선바이오(주) | 신규한 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데히드 유도체 |
-
2003
- 2003-07-16 RU RU2005105577/04A patent/RU2296769C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-16 ES ES03766190T patent/ES2354609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-16 CN CNB038176807A patent/CN100357317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-16 AU AU2003257467A patent/AU2003257467B2/en not_active Ceased
- 2003-07-16 AT AT03766190T patent/ATE489401T1/de active
- 2003-07-16 CA CA2493534A patent/CA2493534C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-16 JP JP2004525219A patent/JP4381301B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-16 BR BR0312889-0A patent/BR0312889A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-16 WO PCT/EP2003/007710 patent/WO2004013164A1/en active Application Filing
- 2003-07-16 MX MXPA05000797A patent/MXPA05000797A/es active IP Right Grant
- 2003-07-16 PL PL03375254A patent/PL375254A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-16 DE DE60335111T patent/DE60335111D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-16 KR KR1020057001217A patent/KR100637981B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-16 IL IL16603803A patent/IL166038A0/xx unknown
- 2003-07-16 EP EP03766190A patent/EP1527088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-18 TW TW092119716A patent/TW200416225A/zh unknown
- 2003-07-21 US US10/623,873 patent/US7049415B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-21 PA PA20038577701A patent/PA8577701A1/es unknown
- 2003-07-22 PE PE2003000729A patent/PE20040705A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 AR AR20030102621A patent/AR040651A1/es unknown
- 2003-07-23 GT GT200300155A patent/GT200300155A/es unknown
-
2004
- 2004-12-29 IL IL166038A patent/IL166038A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-06 NO NO20050066A patent/NO20050066L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-01-11 ZA ZA2005/00258A patent/ZA200500258B/en unknown
- 2005-01-11 HR HR20050024A patent/HRP20050024A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20040705A1 (es) | 2004-10-14 |
| AU2003257467B2 (en) | 2008-02-28 |
| CA2493534C (en) | 2010-01-26 |
| GT200300155A (es) | 2004-03-15 |
| HRP20050024A2 (en) | 2006-02-28 |
| RU2005105577A (ru) | 2005-10-27 |
| CA2493534A1 (en) | 2004-02-12 |
| ZA200500258B (en) | 2006-01-25 |
| TW200416225A (en) | 2004-09-01 |
| NO20050066L (no) | 2005-04-22 |
| CN100357317C (zh) | 2007-12-26 |
| US7049415B2 (en) | 2006-05-23 |
| CN1671736A (zh) | 2005-09-21 |
| PL375254A1 (en) | 2005-11-28 |
| AU2003257467A1 (en) | 2004-02-23 |
| BR0312889A (pt) | 2005-06-14 |
| ES2354609T3 (es) | 2011-03-16 |
| IL166038A0 (en) | 2006-01-15 |
| RU2296769C2 (ru) | 2007-04-10 |
| JP4381301B2 (ja) | 2009-12-09 |
| AR040651A1 (es) | 2005-04-13 |
| ATE489401T1 (de) | 2010-12-15 |
| WO2004013164A1 (en) | 2004-02-12 |
| EP1527088A1 (en) | 2005-05-04 |
| IL166038A (en) | 2010-11-30 |
| KR100637981B1 (ko) | 2006-10-23 |
| EP1527088B1 (en) | 2010-11-24 |
| PA8577701A1 (es) | 2004-02-07 |
| KR20050027257A (ko) | 2005-03-18 |
| JP2006511455A (ja) | 2006-04-06 |
| US20040049018A1 (en) | 2004-03-11 |
| DE60335111D1 (de) | 2011-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ZA200500258B (en) | Pegylated t20 polypeptide | |
| EP1989220B1 (en) | Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties | |
| AU4683793A (en) | Compounds which inhibit hiv replication | |
| US7556813B2 (en) | Antiviral peptide-polymer conjugate comprising a polymer covalently attached to two or more synthetic HIV gp41 HR1 and/or HR2 peptides | |
| JP4381302B2 (ja) | Ｐｅｇ化ｔ１２４９ポリペプチド | |
| WO2018141089A1 (zh) | 广谱抑制hiv的脂肽、其衍生物、其药物组合物及其用途 | |
| WO2014022947A1 (zh) | 抑制hiv的短小多肽及药物用途 | |
| ZA200500257B (en) | Pegylated T1249 polypeptide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |