MXPA04012877A - Composiciones que se disuelven rapidamente y tabletas basadas en las mismas. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona una composicion util para hacer formas de dosificacion oral, capaces de disolverse en la boca en menos de 40 segundos, sin la necesidad de un superdesintegrante convencional y que tienen una friabilidad menor que el 1%, en donde la composicion incluye particular de liquiflash y una masa de excipiente. De acuerdo con la invencion, contiene una sal inorganica comprimible directamente; un derivado de celulosa o una combinacion de la sal inorganica comprimible directamente y un derivado de celulosa. De manera preferida, las particulas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que el ingrediente activo permanece sustancialmente dentro de las microesferas cuando la composicion se comprime para obtener una forma de dosificacion que tiene una dureza de 20 a 50 N. las composiciones de la invencion permiten la fabricacion de formas de dosificacion oral que tienen una dureza y friabilidad mejoradas.

Description

COMPOSICIONES QUE SE DISUELVEN RÁPIDAMENTE Y TABLETAS BASADAS EN LAS MISMAS SOLICITODES RELACIONADAS La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/179,926 presentada en Octubre 27, 1998, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO DE IA INVENCIÓN La invención se relaciona con composiciones comprimibles y formas de dosificación basadas en las mismas, tales como tabletas y pastillas, las cuales, cuando se ingieren, se disuelven rápidamente en la boca, pero que enmascaran de manera efectiva el sabor de los agentes activos desagradables en ellas. También, la invención se relaciona con composiciones que se procesan fácilmente, que tienen propiedades de friabilidad y dureza mejoradas, que permiten la formación, por ejemplo, la formación de tabletas, sin la necesidad de un equipo de empaque complej o .

ANTECEDENTES La fase postgenómica en el campo de las ciencias de la vida, ha traído una producción incrementada de nuevas moléculas pequeñas que están dedicadas a identificar enfermedades particulares basadas en el nuevo entendimiento de las bases moleculares de la enfermedad. El tremendo progreso logrado en la biología estructural molecular, ha permitido la identificación y el diseño de novo de moléculas eficientes o los llamados "fármacos inteligentes". Las nuevas tecnologías basadas en la aclaración del genoma humano, el progreso intensivo para elucidar las estructuras de las enzimas codificadas en él, en combinación con las eficiencias de la química combinatoria, continuarán generando moléculas pequeñas que necesitan administrarse a pacientes en formas eficientes y organolépticamente aceptables. Un aspecto asociado con aminorar los efectos de ingerir moléculas que son generalmente desagradables para el paladar, es proporcionar el fármaco en formas de dosificación tales como tabletas y pildoras, las cuales, cuando se ingieren, se disuelven rápidamente en la boca. Las tabletas pueden definirse como formas sólidas de dosificación farmacéutica, que contienen sustancias activas con o sin rellenos adecuados. Se producen mediante la compresión o compactación de una formulación que contiene el fármaco y ciertos excipientes seleccionados para ayudar en el procesamiento y para mejorar las propiedades del producto. Las tabletas pueden estar recubiertas o no recubiertas, y están hechas de materiales cristalinos en polvo. Pueden incluir varios diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, y en muchos casos, colorantes. Los excipientes utilizados se clasifican de acuerdo con la función que realizan. Por ejemplo, un deslizante puede utilizarse para mejorar el flujo de una combinación en polvo en la tolva y en el troquel de la tableta. Ha habido un amplio uso de las tabletas desde la última parte del siglo 19, y la mayoría de las formas de dosificación farmacéuticas están comercializadas como tabletas. Las razones principales de la popularidad de una tableta como una forma de dosificación entre los fabricantes farmacéuticos, son la simplicidad, bajo costo y la velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto del fármaco, la conveniencia para empacar, enviar y distribuir. Para el paciente o consumidor, las tabletas ofrecen conveniencia de administración, facilidad de dosificación exacta, compacticidad, portabilidad, suavidad de sabor, facilidad de administración y una apariencia elegante y distintiva. Las tabletas pueden ser sencillas, recubiertas con una película o con azúcar, bisecadas, grabadas, en capas, o de liberación sostenida. Pueden hacerse en una variedad de tamaños, formas y colores. Las tabletas pueden deglutirse, masticarse o disolverse en la cavidad bucal o debajo de la lengua. Pueden disolverse en agua para la aplicación local o tópica. Las tabletas estériles se utilizan normalmente para soluciones parenterales y para la implantación debajo de la piel. Además de los ingredientes activos o terapéuticos, las tabletas pueden contener varios materiales inertes conocidos como excipientes. Pueden clasificarse de acuerdo con el papel que juegan en la tableta final. La composición primaria incluye un relleno, un aglutinante, un lubricante y un deslizante. Otros excipientes que dan características físicas a la tableta terminada son agentes colorantes y sabores, en el caso de tabletas masticables. Sin excipientes, la mayoría de los fármacos y los ingredientes farmacéuticos no pueden comprimirse directamente en tabletas. Esto se debe principalmente a las deficientes propiedades de flujo y cohesivas de la mayoría de los fármacos. Típicamente, - los excipientes se agregan a una formulación para impartir buenas características de flujo y compresión al material que está siendo comprimido. Tales propiedades se imparten a estos excipientes a través de pasos de pretratamiento, tales como granulación en húmedo, formación de pepitas, deshidratación por aspersión, esferonización o cristalización.

Los lubricantes se agregan típicamente para evitar que los materiales para la formación de tabletas se adhieran a los punzones, reduzcan al mínimo la fricción durante la compresión de la tableta y permitan el retiro de la tableta comprimida del troquel. Tales lubricantes se incluyen comúnmente en la mezcla de la tableta final en cantidades usualmente menores que 1% en peso. Además, las tabletas contienen con frecuencia diluyentes que se agregan para incrementar el peso aparente de la mezcla resultante en un tamaño práctico para la compresión. Esto es necesario con frecuencia, en donde la pérdida del fármaco es relativamente pequeña. Otra clase de excipientes utilizados comúnmente en las tabletas son los aglutinantes. Los aglutinantes son agentes que imparten cualidades cohesivas al material en polvo. Los aglutinantes utilizados comúnmente incluyen almidón y azúcares como sucrosa, glucosa, dextrosa y lactosa . Los desintegrantes con frecuencia se incluyen para asegurar que la tableta tiene una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa . Otras características deseables de los excipientes incluyen lo siguiente: ¦ Alta compresibilidad para permitir que se hagan tabletas fuertes a bajas fuerzas de compresión . ¦ Buenas propiedades de flujo que pueden mejorar el flujo de otros excipientes en la fórmula . ¦ Cohesividad (para evitar que la tableta se desmorone durante el procesamiento, envió y manejo) . Los tres procesos para hacer tabletas comprimidas son granulación en húmedo, compresión directa y granulación en seco (formación de pepitas o compactación con rodillo) . El método de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación de la tableta las características físicas deseadas que permitan la compresión rápida de las tabletas. Después de la compresión, las tabletas deben tener varios atributos adicionales tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración y un perfil de disolución aceptable. La elección de rellenos y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas y físicas del fármaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y las propiedades de las tabletas finales. Se hacen estudios de preformulación para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos.

Las propiedades del fármaco, sus formas de dosificación y los aspectos económicos de la operación, determinarán la selección del mejor proceso para la formación de las tabletas. Generalmente, se utiliza la granulación en húmedo y la compresión directa en el desarrollo de una tableta. El método de granulación en seco puede utilizarse en donde uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, tiene suficientes propiedades cohesivas para ser formado en tabletas. El método consiste de combinar, formar pepitas con los ingredientes, tamizado en seco, lubricación y compresión. El método de granulación en húmedo se utiliza para convertir una mezcla en polvo en gránulos que tienen propiedades de flujo y cohesivas adecuadas para la formación de tabletas. El procedimiento consiste de mezclar los polvos en una mezcladora adecuada, seguido por la adición de una solución de granulación bajo esfuerzo cortante, a los polvos mezclados, para obtener una granulación. La masa húmeda se tamiza a continuación a través de un tamiz adecuado, y se seca mediante secado en charolas o secado en un lecho fluidizado. De manera alterna, la masa húmeda puede secarse y pasarse a través de un molino. El proceso general incluye: pesado, combinación del polvo seco, granulación en húmedo, secado, molienda, lubricación de la combinación y compresión. En general, los polvos no tienen propiedades adhesivas o cohesivas suficientes para formar gránulos duros, fuertes. Se requiere usualmente un aglutinante para reunir las partículas de polvo juntas, debido a las propiedades cohesivas deficientes de las mayorías de los polvos. Los fármacos sensibles al calor y a la humedad usualmente no pueden fabricarse utilizando granulación en húmedo. El gran número de pasos de procesamiento y el tiempo de procesamiento son problemas debidos al alto nivel de los costos de fabricación. La granulación en húmedo también es conocida por reducir la compresibilidad de algunos excipientes farmacéuticos, tales como celulosa microcristalina . La compresión directa se considera como un proceso relativamente rápido, en donde los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Los ingredientes activos, los excipientes para la compresión directa y otras sustancias auxiliares tales como un deslizante y un lubricante, se combinan en un mezclador de doble coraza o un aparato de bajo esfuerzo cortante similar, antes de comprimirse en tabletas. Se cree que este tipo de mezclado es esencial con el fin de preparar formas de dosificación "farmacéuticamente aceptables". Por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (RPS) , p 1203 a 1932, sup. 17ava edición (1985) , previene a los científicos farmacéuticos de que la manera en la cual un lubricante se agrega a una formulación debe controlarse cuidadosamente. En consecuencia, los lubricantes se agregan usualmente a una granulación mediante mezclado suave-. El RPS advierte que una combinación prolongada de un lubricante con una granulación, puede afectar materialmente la dureza y el tiempo de desintegración de las tabletas resultantes. Además, Ansel et al (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a Ed. p. 199, indica que una combinación excesiva de los lubricantes con los ingredientes granulados, causa que los gránulos sean a prueba de agua y reduce la dureza o resistencia de la tableta comprimida. Por estas razones, no se han utilizado condiciones de mezclado con alto esfuerzo cortante para preparar formas de dosificación mediante compresión directa . Las ventajas de la compresión directa incluyen uniformidad de la combinación, pocos pasos de fabricación involucrados (es decir, el proceso total involucra pesar los polvos, combinarlos y la compresión, por lo tanto, menos costo) , eliminación de calor y humedad, disociación de las partículas principales y estabilidad física. Además del cesionario de la solicitud presente, Biovail Laboratories, los fabricantes actuales de formulaciones orales de dosis sólidas que se desintegran o disuelven rápidamente, incluyen Cima Labs, Prographarm/Ethypharm, R. P. Scherer, y Yamanouchi-Shaklee . Todos estos fabricantes comercializan diferentes tipos de formas de dosificación orales sólidas que se disuelven rápidamente . Cima Labs comercializa OraSolvMR, que es una tableta de compresión directa efervescente, supuestamente que tiene un tiempo de disolución oral de cinco a treinta segundos, y DuraSolvR, que es una tableta de compresión directa, que tiene un ingrediente activo con sabor enmascarado y un tiempo de disolución oral supuesto de 15 a 45 segundos. La Patente de los Estados Unidos No. 5,607,697 de Cima, para "Microparticulas que Enmascaran el Sabor para Formas de Dosificación Oral", describe una forma de dosificación sólida, que consiste de microparticulas recubiertas que se desintegran en la boca. El núcleo de la microparticula tiene un agente farmacéutico y uno o más compuestos con sabor dulce, que tienen un calor de solución negativo, seleccionados de manitol, sorbitol, una mezcla de un edulcorante artificial y mentol, una mezcla de azúcar y mentol, y salicilato de metilo. El núcleo de la microparticula está recubierto, al menos parcialmente, con un material que retarda la disolución en la boca y enmascara el sabor del agente farmacéutico. ? continuación, las micropartículas se comprimen para formar una tableta. Otros excipientes también pueden agregarse a la formulación de la tableta. La WO 98/46215 para "Forma de Dosificación Robusta que se Disuelve Rápidamente", cedida a Cima Labs, está dirigida a una formulación dura, comprimida, que se funde rápidamente, que tiene un ingrediente activo y una matriz de al menos un relleno de compresión no directa y un lubricante. Un relleno de compresión no directa típicamente no fluye libremente, en contraste con un relleno de compresión directa (grado DC) , y requiere usualmente el procesamiento adicional para formar gránulos que fluyen libremente. Cima también tiene patentes de los Estados Unidos y solicitudes de patente internacionales, dirigidas a formas de dosificación efervescentes (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,503,846, 5,223,264 y 5,178,878), y auxiliares para la formación de tabletas para formas de dosificación que se disuelven rápidamente (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,401,513 y 5,219,574), y formas de dosificación que se disuelven rápidamente para fármacos solubles en agua (WO 98/14179 para "Composición de Microcápsulas con Sabor Enmascarado y Métodos de Fabricación") .

Prographarm/Ethypharm comercializa Flashtab , que es una tableta que se funde rápidamente que tiene un agente desintegrante tal como carboximetil celulosa, un agente para aumentar el volumen, tal como un almidón modificado, y un agente activo con el sabor enmascarado. Las tabletas tienen un tiempo de desintegración oral supuesto de menos de un minuto (Patente de los Estados Unidos No. 5,464,632). R. P. Scherer comercializa ZydisMR, que es una tableta secada por congelación que tiene un tiempo de disolución oral de 2 a 5 segundos. Las tabletas liofilizadas son costosas de fabricar y difíciles de empacar debido a la sensibilidad de las tabletas a la humedad y a la temperatura. La Patente de los Estados Unidos No. 4,642,903 (R. P. Scherer Corp.), se refiere a una formulación de dosificación que se funde rápidamente, preparada dispersando un gas a través de una solución o suspensión a ser secada por congelación. La Patente de los Estados Unidos No. 5,188,825 (R. P. Scherer Corp.), se refiere a formas de dosificación secadas por congelación preparadas uniendo o complejando un agente activo soluble en agua con una resina de intercambio iónico para formar un complejo sustancialmente insoluble en agua, el cual se mezcla a continuación con un portador apropiado, y se seca por congelación. La Patente de los Estados Unidos No. 5,631,023 (R. P. Scherer Corp.), se refiere a formas de dosificación de fármacos secados por congelación hechos agregando goma xantana a una suspensión de gelatina y un agente activo. La Patente de los Estados Unidos No. 5,827,541 (R. P. Scherer Corp.), describe un proceso para preparar formas sólidas de dosificación farmacéutica de sustancias idrofóbicas . El proceso involucra secar por congelación una dispersión que contiene un ingrediente activo hidrofóbico y un tensoactivo, en una fase no acuosa, y un material portador, en una fase acuosa. Yamanouchi-Shaklee comercializa WowtabMR, que es una tableta que tiene una combinación de un sacárido con baja moldabilidad y alta moldabilidad. Las Patentes de los Estados Unidos que cubren esta tecnología incluyen la Patente de los Estados Unidos No. 5,576,014 para "Moldeados Comprimidos que se Disuelven Intrabucalmente y Proceso de Producción de los Mismos", y la Patente de los Estados Unidos No. 5,446,464 para "Preparación que se Desintegra Intrabucalmente y Producción de la Misma". Otras compañías que poseen tecnología para la disolución rápida incluyen Janssen Pharmaceutic . Las Patentes de los Estados Unidos cedidas a Janssen, describen tabletas que se disuelven rápidamente, que tienen dos componentes polipeptídicos (o gelatina) , y un agente para agregar volumen, en los dos componentes tienen una carga neta del mismo signo, y el primer componente es más soluble en una solución acuosa que el segundo componente. Véase, la Patente de los Estados Unidos No. 5,807,576 para "Tableta que se 'Disuelve Rápidamente"; Patente de los Estados Unidos No. 5,635,210 para "Método para Hacer una Tableta que se Disuelve Rápidamente"; Patente de los Estados Unidos No. 5,595,761 para "Matriz Particulada de Soporte para Hacer una Tableta que se Disuelve Rápidamente"; Patente de los Estados Unidos No. 5,587,180 para "Proceso para Hacer una Matriz Particulada de Soporte para Hacer una Tableta que se Disuelve Rápidamente" y la Patente de los Estados Unidos No. 5,776,491 para "Forma de Dosificación que se Disuelve Rápidamente". Eurand America, Inc., tiene patentes de los Estados Unidos dirigidas a una composición efervescente que se disuelve rápidamente que tiene una mezcla de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y etilcelulosa (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,639,475 y 5,709,886). L. A. B. Pharmaceutical Research posee patentes de los Estados Unidos dirigidas a formulaciones que se disuelven rápidamente, basadas en efervescencia, que tienen un par efervescente de un ácido efervescente y una base efervescente (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,807,578 y 5,807,577) . Schering Corporation tiene tecnología que se relaciona con tabletas bucales que tienen un agente activo, un excipiente (que puede ser un tensoactivo) , o al menos uno de sucrosa, lactosa o sorbitol, y estearato de magnesio o sulfato de dodecilo sódico (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,112,616 y 5,073,374). Laboratoire L. LaFon posee tecnología dirigida a formas de dosificación convencionales hechas mediante la liofilización de una emulsión aceite en agua, en la cual al menos una de las dos fases contiene un tensoactivo (Patente de los Estados Unidos No. 4, 616,047). Para este tipo de formulación, el ingrediente activo se mantiene en un estado de suspensión congelada y se forma en tabletas sin micronización o compresión, puesto que tales procesos pueden dañar al agente activo. Takeda Chemicals Inc., Ltd., posee tecnología dirigida a un método para hacer una tableta de disolución rápida, en la cual un agente activo y un carbohidrato humedecido, soluble, se moldean por compresión en una tableta, seguido por el sacado de las tabletas. Biovail Corporation (la matriz del cesionario de la presente solicitud) , comercializa Flash DoseR, que es una tableta de compresión directa que contiene un excipiente procesado llamado ShearformMR. ShearformMR es una sustancia del tipo filamento de polisacáridos mezclados convertidos a fibras amorfas. Las patentes de los Estados Unidos que describen esta tecnología, incluyen la Patente de los Estados Unidos No. 5,871,781 para "Aparatos para Hacer Unidades de Dosificación que se Disuelven Rápidamente"; Patente de los Estados Unidos No. 5,869,098 para "Unidades Comestibles que se Disuelven Rápidamente Formadas Bajo Condiciones de Alta Velocidad/Alta Presión"; Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,866,163, 5,851,553 y 5,622,719, todas para "Proceso y Aparato para Hacer Unidades de Dosificación que se Disuelven Rápidamente y Productos de las Mismas"; Patente de los Estados Unidos No. 5,567,439 para "Suministro de Sistemas de Liberación Controlada"; y la Patente de los Estados Unidos No. 5,587,172 para "Proceso para Formar una Unidad Comestible que se Dispersa Rápidamente y Producto de la Misma". Una manera para proporcionar formulaciones que fluyen autoaglutinantes, es formular utilizando matrices o filamentos de ShearformMR. Estas matrices resultan cuando se utilizan ciertas técnicas de procesamiento, tales como las siguientes: la Patente de los Estados Unidos No. 5,587,172, incorporada aquí como referencia, discute el uso de técnicas de calentamiento rápido para producir filamentos de shearform, que contienen sucrosa, que se procesan a continuación para proporcionar tabletas que se disuelven rápidamente. El uso de matrices de shearform para formar unidades comestibles, se describe en WO95/34290 (publicada en Diciembre 21, 1995) de la solicitud del PCT cedida de manera conjunta No. PCT/US95/07144, presentada en Junio 6, 1995. Este caso describe una tableta de disolución rápida que está formada: (1) utilizando tecnología de flujo rápido para proporcionar una matriz de shearform; (2) combinar la matriz de shearform parcialmente recristalizada con un aditivo para formar combinaciones particuladas que fluyen, compactables ; y (3) compactar las combinaciones a presiones relativamente bajas para producir formas de dosificación, tales como tabletas. Además, la publicación del PCT WO 95/34293 (publicada en Diciembre 21, 1995), de la Solicitud del PCT cedida de manera conjunta No. PCT/US95/07194 , presentada en Junio 6, 1995, describe un proceso y un aparato para hacer formas de dosificación que se disuelven rápidamente mediante el procesamiento de flujo rápido. En esta solicitud del PCT, se forma una matriz de shearform mediante el proceso de flujo rápido, la matriz de shearform se combina con un aditivo, y la matriz se moldea para hacer una forma de dosificación unitaria. Las solicitudes de patente de los Estados Unidos poseídas de manera conjunta, No. de Serie 08/915,068, presentada en Agosto 20, 1997, ahora Patente de los Estados Unidos No. 5,840,331; y No . de Serie 09/132,986, presentada en Agosto 12, 1998, ahora Patente de los Estados Unidos No. 6,048,541, describen formulaciones de tabletas derivadas de portadores basados en sacáridos, en las cuales el uso de una combinación única de ingredientes de alimentación, proporcionan matrices y composiciones de tabletas autoaglutinantes que fluyen. Esta combinación - que utiliza una combinación de alcoholes de azúcar, es decir, sorbitol y xilitol - es superior a la glicerina para proporcionar propiedades cohesivas y capacidad de flujo. Las composiciones que se pueden conformar, de manera preferida que se pueden formar en tabletas, derivadas de matrices parcialmente hiqroscópicas que contienen estos alcoholes de azúcar, son útiles - en la presencia de adyuvantes para la formación de tabletas y promotores de la cristalización - en procesos de formación de tabletas de alta y baja presión. Las tabletas y otras formas de dosificación, por ejemplo, pastillas, hechas de los mismos, se disuelven rápidamente cuando se colocan en la boca, generalmente en menos que 30 segundos. La producción de microesferas que contienen los agentes activos se describe en la Patente de los Estados Unidos poseída de manera conjunta No. 5,683,720, incorporada aqui como referencia. La patente trata con el uso de procesamiento del LiquiflashMR, para esferonizar composiciones que contienen uno o más agentes activos. La Patente de los Estados Unidos poseída de manera conjunta No. 6,165,512, proporciona composiciones y formas conformadas de dosificación oral hechas a partir de las mismas, que tienen propiedades mejoradas. Entre estas propiedades, están una procesabilidad mejorada antes de la formación, y una disolución mejorada y propiedades que enmascaran el sabor cuando se utilizan las formas de dosificación. Las composiciones de la patente 512, se basan en matrices o filamentos, que contienen al menos un alcohol de azúcar, matrices las cuales se consideran generalmente sistemas "de un solo filamento" o "unifilares" . Estos sistemas se ejemplifican por matrices de shearform o filamentos que contienen xilitol, que contienen un portador y dos o más alcoholes de azúcar. Varios ingredientes, tales como microesferas recubiertas que contienen los agentes activo, se agregan en cantidades adecuadas a las composiciones de la presente invención, después de que las matrices se recolectan y cortan en trozos, pero antes de que se formen, por ejemplo, mediante formación de tabletas. Las formas de dosificación altamente útiles que resultan cuando las microesferas hechas de las composiciones que contienen los agentes activos, solubilizantes y auxiliares para la esferonización, se recubren con agentes que enmascaran el sabor, a continuación se combinan con filamentos e ingredientes farmacéuticos convencionales. Las tabletas resultantes gozan de una facilidad de procesamiento asociada con el uso de filamentos libres de glicerina y las propiedades de sabor y liberación asociadas con las microesferas recubiertas. Las tecnologías de disolución rápida existentes mencionadas anteriormente, presentan numerosas limitaciones. Las formas de dosificación de Prographarm (Ethypharm) mencionadas anteriormente, requieren niveles relativamente altos de superdesintegrante, que complica su uso y limita su friabilidad y dureza, requiriendo por lo tanto un empaque especializado. De manera similar, las formas de dosificación de Cima requieren excipientes efervescentes que también reducen sus cualidades de friabilidad y dureza. Las tecnologías de RP Scherer, Yamanouchi y Takada, emplean técnicas de procesamiento complicadas (es decir, liofilización, solventes con tratamiento con calor o secado) . Estas técnicas incrementan el costo asociado con la formación de las formas de dosificación en una escala grande. Mientras que las matrices de ShearformMR, es un avance en la técnica, también involucran un costo incrementado asociado con el procesamiento de la matriz del filamento, que limita su uso a una gran escala. También, estas matrices amorfas requieren un equipo robótico especializado para la formación de las tabletas, y generalmente no proporcionan las propiedades de friabilidad y dureza requeridas para el empaque a granel, tal como en botellas . Como se indicó anteriormente, los desintegrantes se incluyen con frecuencia para asegurar que la tableta tiene una velocidad de desintegración aceptable. Los desintegrantes típicos incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa . Así, existe todavía la necesidad de una composición que se puede formar en tabletas que no se adhiera, la cual puede utilizarse para hacer formas de dosificación que se disuelven rápidamente, de sabor agradable, a un bajo costo y sin la necesidad de cantidades excesivas de superdesintegrante o un equipo de procesamiento complicado.

SÜMftRIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado de que las tabletas FlashdoseMR que se disuelven rápidamente, pueden proporcionarse sin la necesidad de matrices de filamentos. Los inventores han descubierto de manera inesperada que bajo ciertas condiciones de procesamiento, la compresión directa de las microesferas de LiquiflashMR, en particular las microesferas preparadas de acuerdo con la Solicitud de Patente de los Estados Unidos poseída de manera conjunta No. de Serie 09/179, 926, proporciona una dosificación que se disuelve rápidamente sin la necesidad de una matriz de filamentos o un superdesintegrante, como se define a continuación, o con cantidades de superdesintegrante que están muy por debajo de los niveles empleados con las formas de dosificación discutidas en la sección de los antecedentes. Además de las propiedades de disolución rápida proporcionadas por las composiciones de la invención, otras ventajas de la invención incluyen el uso de masas excipientes apropiadas (por ejemplo, sal inorgánica comprimible directamente; derivados de celulosa, etc.), lo cual a su vez, facilita el procesamiento de la composición y elimina la necesidad de equipo de procesamiento complejo. Los componentes de la composición de la invención y los métodos de procesamiento asociados con la misma, permiten disminuir sustancialmente el costo asociado con la producción de las formas de dosificación que se disuelven rápidamente de la invención, lo cual a su vez, facilita su uso a una gran escala. También, la simplicidad de los excipientes y las técnicas empleadas para formar las formas de dosificación de la invención, reduce el número de pasos en la fabricación de las formas de dosificación, reduciendo drásticamente por lo tanto, las oportunidades de contaminación u otros efectos dañinos que tengan impacto en la calidad. Las formas de dosificación de la invención también son ventajosas en que pueden obtenerse cargas más altas del agente activo. También las composiciones y formas de dosificación de la invención son muy ventajosas puesto que el empaque se simplifica. De hecho, la presente invención proporciona una combinación única de materiales y técnicas de procesamiento que permiten el empacado de formas de dosificación que se disuelven rápidamente en recipientes como los utilizados comúnmente, y la facilidad del acceso como una prescripción o botellas de venta directa en el mostrador y empaques vesiculares. Las ventajas del empaque más simple de la composición de la invención se deben al menos en parte, a la friabilidad y dureza mejoradas obtenidas con las formas de dosificación que se disuelven rápidamente de la invención. En una modalidad, la invención proporciona una composición útil para hacer formas de dosificación oral capaces de disolverse en la boca en menos que 40 segundos, sin la necesidad de un superdesintegrante convencional, y que tiene una friabilidad menor que el 1%; en donde la composición comprende partículas de liquiflash que contienen el fármaco y una masa de excipiente. La masa de excipiente preferida, comprende una sal inorgánica comprimible directamente, un derivado de celulosa o una mezcla de una sal comprimible directamente y un derivado de celulosa. De manera preferida, las partículas de liquiflash y la masa del excipiente se combinan en proporciones tales que el ingrediente activo permanece sustancialmente dentro de las microesferas , cuando la composición se comprime para obtener una forma de dosificación que tiene una dureza de aproximadamente 20 N a 50 N. La dureza y friabilidad mejoradas se obtienen debido al descubrimiento de que la combinación de las microesferas y la masa del excipiente permiten una fuerza de compresión m s alta. Las partículas de liquiflash se recubren de manera preferida con al menos un recubrimiento que enmascara el sabor. El recubrimiento contiene de manera preferida al menos un polímero celulósico. Para mejorar las propiedades de disolución de la forma de dosificación de la invención, la composición puede comprender además celulosa microcristalina, que facilita la desintegración en al boca, sin tener propiedades superdesintegrantes . Un poliol lineal preferido comprende manitol, solo o en combinación con sorbitol . Una modalidad preferida de la invención proporciona una composición útil para hacer formas de dosificación oral capaces de disolverse en la boca en menos que 30 segundos, y que tienen una friabilidad menor que el 1%; en donde la composición comprende partículas de liquiflash que contienen al menos un agente bioafectante, y al menos una combinación de un solubilizante y al menos un auxiliar para la esferonización, las partículas de liquiflash son recubiertas después de la esferonización; una masa que comprende una masa de excipiente y menos que el 2.5% en peso de un superdesintegrante . Como se indica a continuación, las composiciones de la invención pueden emplearse exitosamente para preparar formas de dosificación oral de una variedad de agentes activos. Los agentes activos particularmente preferidos incluyen fluoxetina; paroxetina y zolpidem.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención está relacionada con micropartículas bioafectantes producidas a partir de composiciones que contienen una combinación única de ingredientes. Se describen la composición, las micropartículas, su producción y las unidades comestibles que las contienen. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes expuestos aquí son porcentajes en peso, basados en el peso total de la composición.

I. Desintegrantes y superdesintegrantes : Un desintegrante es un excipiente que se agrega a una combinación de una tableta o cápsula para ayudar en el rompimiento de la masa compactada cuando se pone en un medio fluido. Esto es especialmente importante para los productos de liberación inmediata, en donde se requiere la rápida liberación de la sustancia activa. Puede agregarse un desintegrante a una combinación en polvo para una compresión directa o encapsulación. También puede utilizarse con productos que se granulan en húmedo. En las formulaciones de granulación en húmedo, el desintegrante es efectivo cuando se incorpora en el gránulo (intragranularmente) . Sin embargo, puede ser más efectivo si se agrega 50% intragranularmente y 50% extragranularmente (es decir, en la mezcla seca final) . Aunque hay algunos rellenos para tabletas (por ejemplo, almidón y celulosa microcristalina) , que ayudan en la desintegración, hay agentes más efectivos referidos como superdesintegrantes . Algunos superdesintegrantes y sus propiedades se listan a continuación.

Croscarmelosa sódica Alta capacidad para aumentar el volumen, efectiva a concentraciones bajas (0.5-2.0%, pero puede utilizarse hasta 5.0%) .

Crospovidona Completamente insoluble en agua. Se dispersa rápidamente y aumenta de tamaño en agua, pero no se gelifica incluso después de una exposición prolongada. Mayor velocidad de aumento de tamaño en comparación con otros desintegrantes . Mayor relación de área superficial a volumen que otros desintegrantes . Concentración recomendada: 1 a 3%. Disponible en grados micronizados si se necesita para mejorar la dispersión uniforme en la combinación en polvo.

Glicolato de Almidón Absorbe agua rápidamente, resultando Sódico en un aumento de tamaño que conduce a una desintegración rápida de las tabletas y gránulos. Concentración recomendada: 1.0-4.0%, pero puede ser necesario utilizar hasta 6.0%. Se gelifica con la exposición prolongada al agua. Las concentraciones altas pueden causar la gelificación y la pérdida de la desintegración.

Un superdesintegrante de acuerdo con la invención es un desintegrante que tiene un contenido de Humedad Eq. a 25C/90% de RH mayor que el 50%. Una lista ejemplar de desintegrantes, superdesintegrantes y otras formulaciones con algunas cualidades desintegrantes se proporciona a continuación : Superdesintegrantes y Desintegrantes Nombre Nombre Clasificación Categoría PropieConteUsos comercial Común funcional dades nido de Típicos humedad Eq. a 25C/90% de RH CL-Kollidon Crospovi- Poli inilpoli- SuperHigros62% Desintedona pirrolidona desintecópico grante y grante de Aumento granulatabletas de ción en tamaño- seco y en 18% en húmedo 10s, 45% en 20s Ac-Disol Croscarme- Celulosa, éter SuperHigros88% Desinte¬ Primellose losa de desintecópico, grante sódica carboximetilo, grante de Efecto para sal sódica, tabletas y de mecha cápsulas reticulada cápsulas y tabletas y aumento gránulos de tamaño- 12% en 10s, 23% en 20s Explotab Glicolato Carboximetil SuperCapaciDesinte¬ Primojel de almidón almidón sódico desintedad de grante y sódico grante de aumento granulatabletas y de ción en cápsulas tamaño : seco y en en agua húmedo aumenta de tamaño hasta 300 su volumen Explotab Glicolato (Éter Super- Aumenta Adyuvante ?p de almidón carboximetili- desinte- su para la sódico co inferior grante tamaño a desintesustituido, un grado gración y reticulado) , mayor la disolu¬ Carboximetil que el ción. No almidón sódico explotab utilizarse para granulaciones en húmedo Explotab Glicolato (Éter Super- Diseñado CLV de almidón carboximetili- desinte- para la sódico co inferior grante granulasustituido, ción en reticulado) , húmedo que Carboximetil utiliza almidón equipo con sódico, alto altamente esfuerzo reticulado cortante 1-HPC Hidroxi- Celulosa, éter DesinteHigros37% Desintepropil 2- grante de cópico grante celulosa, hidroxipropi- tabletas y Aumento para inferior - lico cápsulas, de tabletas. sustituida (inferior, aglutinantamaño- aglutinansustituido) te de 13% en te en la tabletas 10s, 50% granulaen 20s ción en húmedo Amberlite Polacrilin Resina de DesinteCapaciDesinte¬ IRP 88 potásico intercambio de grante de dad de grante cationes tabletas aumento para de tabletas tamaño Almidón Almidón, Almidón Diluyente Higros22% Aglutinan¬ 1500 pregelati- pregelatiniza- de cópico te para nizado do tabletas y cápsulas y cápsulas, tabletas, desintediluyente, grante de desintetabletas grante Avicel Celulosa Celulosa Diluyente Higros18% Aglutinan- microcris- de cópico, te/dilu- talina tabletas y Aumento yente, cápsulas, de también desintetamaño- tiene grante de 12% en algunas tabletas 10s, 18% propiedaen 20s des lubricantes y desintegrantes II . Composiciones Las composiciones de la invención emplean excipiente opcionales con (a) un agente bioafectante y (b) uno o más adyuvantes para el procesamiento.

A. Agentes Bioafectantes Los ingredientes activos útiles aquí, pueden seleccionarse de un gran grupo de agentes terapéuticos. Las clases respectivas incluyen aquéllas en las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores de la ace alcaloides; antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos antianginales ; agentes antialérgicos; agentes antiarritmia; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos ; anticonvulsivos; anticoagulantes; antidepresivos; preparaciones antidiarreicos; antieméticos; antihistaminas ; antihipertensivos; antiinfecciosos; antiinflamatorios; agentes antilipídicos ; antimaniacos; agentes antimigraña; antináusea; antipsicóticos; agentes antiapoplejía; preparaciones antitiroides; fármacos anabólicos; agentes antiobesidad; antiparasitarios; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales ; antitusígenos ; agentes antiúlceras; agentes antiuricémicos ; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes beta bloqueadores; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas de la colecistequinina; agentes quimioterapéuticos; activadores de la cognición; anticonceptivos; dilatadores coronarios; supresores de la tos; descongestionantes; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes para la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos erítropoyéticos ; expectorantes; agentes para la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes para el reemplazo hormonal; agentes hiperglucémicos ; agentes hipoglucémicos ; resinas de intercambio de iones; laxantes; tratamientos para la migraña; suplementos minerales; mucolíticos, narcóticos; neurolépticos ; fármacos neuromusculares ; antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) ; aditivos nutricionales ; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas ; psicotrópicos ; inhibidores de la renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esteroides; estimulantes; simpatoliticos ; preparaciones para la tiroides; tranquilizantes; relajantes uterinos; preparaciones vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes para el vértigo; vitaminas; agentes para la curación de las heridas u otros. Los agentes activos que pueden utilizarse en la invención incluyen: acetaminofen; ácido acético; ácido acetilsalicilico, incluyendo sus formas amortiguadas; acrivastina; albuterol y su sulfato; alcohol; fosfatasa alcalina; alantoina; aloe; acetato, carbonato, clorhidrato e hidróxido de aluminio; alprozolam; aminoácidos; ácido aminobenzoico; amoxicilina; ampicilina; amsacrina; amsalog; anetol; ácido ascórbico; aspartame; astemizol; atenolol; azatidina y su maleato; bacitracina; bálsamo de Perú; BCNU (carmustina) ; dipropionato de beclometasona; benzocaina; ácido benzoico; benzofenonas; peróxido de benzoilo; benzquinamida y su clorhidrato; betanecol; biotina; bisacodilo; subsalicilato de bismuto; acetato de bornilo; bromofeniramina y su maleato; buspirona; cafeína; calamina; carbonato, caseinato e hidróxido de calcio; alcanfor; captopril; cáscara sagrada; aceite de ricino; cefaclor; cefadroxilo; cefalexina; centricina y su clorhidrato; alcohol cetílico; cloruro de cetilpiridinio; minerales quelados; cloranfenicol; clorhidrato de clorciclicina; gluconato de clorhexidina; cloroxilenol; cloropentostatina; clorfeniramina y sus maleatos y tanatos; clorpromacina; resina de colestiramina; tartrato de colina; proteina condrogénica estimulante; cimetidina y su clorhidrato; clorhidrato de cinamedrina; citalopram; ácido cítrico; claritromicina; ciernastina y su fumarato; clonidina y su sal de clorhidrato; clorfibrato; manteca de cacao; aceite de hígado de bacalao; codeína y su fumarato y fosfato; acetato de cortisona; ciprofloxacina HCl; cianocobalamina; clorhidrato de ciclicina; ciproheptadina y su clorhidrato; dantrona; maleato de dexbromofeniramina; dextrometorfano y sus halurohidratos; diazepam; dibucaína; dicloralfenazona; diclofen y sus sales de metal alcalino; diclofenaco sódico; digoxina; dihidroergotamina y sus hidrogenados/mesilatos; diltiazem; dimeticona; dioxibenzona; difenhidramina y su citrato; difenhidramina y su clorhidrato; divalproex y sus sales de metal alcalino; docusato de calcio, potasio y sodio; hidrato de doxiciclina; succinato de doxilamina; dronabinol; efaroxano; enalapril; enoxacina; ergotamina y su tartrato; eritromicina; estropipato; etinil estradiol; efedrina; bitartrato de epinefrina; eritropoyetina; eucaliptol; famotidina; fenoprofeno y sus sales de metal; fumarato ferroso, gluconato y sulfato; fluoxetina; ácido fólico; fosfenitoína; 5-fluorouracilo (5-FU) ; fluoxetina y su clorhidrato; flurbiprofeno; furosemida; gabapentano; gentamicina; gemfibrozilo; glipicida; glicerina; estearato de glícerilo; granisetron y su clorhidrato; griseofulvina; hormona del crecimiento; guafenesina; hexilresorcinol; hidroclorotiacida; hidrocodona y sus tartratos; idrocortisona y su acetato; sulfato de 8-hidroxiquinolina; hidroxicina y su pamoato y sales de clorhidrato; ibuprofeno; indometacina; inositol; insulina; yodo; ipecac; hierro; isosorbida y sus mono y dinitratos; isoxicam; ketamina; caolín; cetoprofeno; ácido láctico; lanolina; lecitina; acetato de leuprolida; lidocaína y su sal de clorhidrato; lifir.opril ; liotrix; loratadina; lovastatina; hormona de luteinizante; LHRH (hormona de reemplazo de la hormona luteinizante) ; carbonato de magnesio, hidróxido, salicilato, y trisilicato; medicina y su clorhidrato; ácido mefenámico; ácido meclofenámico; meclofenamato de sodio; acetato de medroxiprogesterona; mandelato de metenamina; mentol; clorhidrato de meperidina; sulfato de metaproterenol; metescopolamina y sus nitratos; metsergida y su maleato; nicotinato de metilo; salicilato de metilo; metil celulosa; metsuximida; metoclopramida y sus • haluros/hidratos ; metronidazol y su clorhidrato; tartrato de metoprotol; nitrato de miconazol; aceite mineral; minoxidilo; morfina; naproxeno y sus sales sódicas de metales alcalinos; nifedipina; sulfato de neomicina; niacina; niacinamida; nicotina; nicotinamida; nimesulida; nitroglicerina; nonoxinol-9; noretindrona y su acetato; nistatina; octoxinol; octoxinol-9; octil dimetilo ????; metoxicinamato de octilo; ácidos grasos omega-3 poliinsaturados ; omeprazol; ondansetron y su clorhidrato; ácido oxolínico; oxibenzona; oxtrifilina; ácido para-aminobenzoico (PABA) ; padimato-O; parametadiona; pentastatina; aceite de menta piperita; tetranitrato de pentaeritritol; pentobarbital sódico; perfenacina; sulfato de fenelcina; fenindamina y su tartrato; maleato de fenilamina; fenobarbital; fenol; fenolftaleina; fenilefina y sus tanatos y clorhidratos; fenilpropanolamina y su sal de clorhidrato; fenitoina; pirmenol; piroxicam y sus sales; sulfato de polimicina B; cloruro y nitrato de potasio; prazepam; clorhidrato de procainamida; procaterol; prometacina y su clorhidrato; propoxifeno y su clorhidrato y napsilato; pramiracetina; pramoxina y su sal de clorhidrato; proclorperacina y su maleato; propanolol y su clorhidrato; prometacina y su clorhidrato; propanolol; pseudoefedrina y sus sulfatos y clorhidratos; piridoxina; pirolamina y sus clorhidratos y tanatos; quinapril; gluconato y sulfato de quinidina; quinestrol; ralitolina; ranitadina; resorcinol; riboflavina; ácido salicílico; escopolamina; aceite de sésamo; aceite de hígado de tiburón; simeticona; bicarbonato de sodio, citrato, y fluoruro; monofluorofosfato de sodio; sucralfato; sulfanetoxazol; sulfasalacina; azufre; sumatriptano y su succinato; tacrina y su clorhidrato; teofilina; terfenadina; tietilperacina y su maleato; timolol y su maleato; tioperidona; tramadol; trimetrexato; triazolam; tretinoina; clorhidrato de tetraciclina; tolmetina; tolnaftato; triclosan; trimetobenzamida y su clorhidrato; tripelennamina y su clorhidrato; clorhidrato tripolidina; ácido undecilénico; vancomicina; verapamilo HC1; fosfato de vidaribina; vitaminas A, B, C, D, Bl, B2, B6, B, 2, E y K; hamamélis; clorhidrato de xilometazolina; zinc; sulfato de zinc; undecilenato de zinc. Pueden utilizarse las mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de estos y otros ingredientes activos. Los agentes activos particularmente útiles son agentes sólidos poco solubles cuyas propiedades de disolución y liberación son mejoradas por los agentes solubilizantes utilizados en la presente. Estos agentes incluyen antagonistas HZ, analgésicos, incluyendo fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) , anticolesterolémicos, agentes antialérgicos y agentes antimigraña . Los analgésicos incluyen aspirina, acetaminofen, acetaminofen más cafeína, y fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDS) , por ejemplo, ibuprofeno y nimesulida . Los NSAID útiles incluyen ibuprofeno; diclofenaco y sus sales de metal alcalino; fenoprofeno y sus sales metálicas; fluriprofeno; cetoprofeno; naproxeno y sus sales de metal alcalino; nimesulida; y piroxicam y sus sales.

Los antagonistas del H2 que se contemplan para utilizarse en la presente invención incluyen cimetidina, clorhidrato de ranitidina, famotidina, nizatidina, ebrotidina, mifentidina, roxatidina, pisatidina y aceroxatidina. Los agentes antialérgicos útiles incluyen hidrocodona y sus tartratos; clemastina y su fumarato; azatadina y su maleato; acetaminofen; hidroxicina y su pamoato y sales del clorhidrato; clorfeniramina y sus maleatos y tanatos; pseudoefedrina y sus sulfatos y clorhidratos; bromofeniramina y su maleato; dextrometorfano y sus halurohidratos ; loratadina; fenilefrina y sus tanatos y clorhidratos; metescopolamina y sus nitratos ; fenilpropanolamina y sus clorhidratos; codeina y su clorhidrato; codeina y su fosfato; terfenadina; acrivastina; astemizol; cetricina y su clorhidrato; fenindamina y su tartrato; tripelennamina y su clorhidrato; ciproheptadina y su clorhidrato; prometacina su clorhidrato; y pirilamina y sus clorhidratos y tanatos. Los agentes antimigrañosos útiles incluyen al divalproex y sus sales de metal alcalino; timolol y su maleato; propanolol y sus halurohidratos; ergotamina y su tartrato; cafeína; sumatriptano y su succinato; dihidroergotamina, sus hidrogenatos/mesilatos; metsergida y su maleato; mucato de isomethepteno y dicloralfenazona .

Otra clase de fármacos que pueden utilizarse son loa antieméticos. Los antieméticos útiles incluyen: medicina y su clorhidrato; hidroxicina y su clorhidrato y pamoato; difenhidramina y su clorhidrato; proclorperacina y su maleato; benzquinamida y su clorhidrato; granisetron y su clorhidrato; dronabinol; subsalicilato de bismuto; prometacina y su clorhidrato; metoclopramida y sus haluros/hidratos; clorpromacina; trimetobenzamida y su clorhidrato; tietilperacina y su maleato; escopolamina; perfenacina y ondansetron y su clorhidrato. Otros ingredientes activos para utilizarse en la presente invención incluyen antidiarreicos tales como imodium AD, antihistaminas , antitusígenos, descongestionantes, vitaminas y refrescantes del aliento. También están contemplados para utilizarse aquí los ansiolíticos tales como el Xanax; antipsicóticos tales como Clozaril y Haldon; antihistaminas tales como Seldane, Hismanal, Relafen y Tavist; antieméticos tales como Kytril y Cesamet; broncodilatadores tales como Bentolin, Proventil; antidepresivos tales como el Prozac, Zoloft y Paxil; antimigrañosos tales como Imigran, inhibidores de la AGE tales como Vasotec, Capoten y Zestril; agentes anti-Alzheimer tales como Nicergolina y antagonistas de Cali tales como Procardia, Adalat y Calan. Entre los anticolesterolémicos, son notables las estatinas, por ejemplo, lovastatina, provastatina y lo similar. La fluoxetina, paroxetina y zolpidem son los agentes activos preferidos. Están contempladas combinaciones de varios tipos de fármacos, asi como combinaciones de fármacos individuales .

B . Auxiliares para el Procesamiento Los auxiliares para el procesamiento de la invención incluyen polietilen glicoles (PEG) de alto peso molecular y/o ésteres de glicerilo de polietilen glicol. Cuando se hacen las microesferas , estos materiales pueden llamarse "auxiliares para la esferonización" . Por "polietilen glicoles (PEG) de alto peso molecular", las solicitantes quieren decir PEG que tienen pesos moleculares de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 8,000. El "PEG 4600", que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 4400 a 4800, es un material preferido. Pueden utilizarse mezclas. En términos químicos, los PEG útiles son aquéllos que tienen la fórmula estructural HOCH2 (CH2OCH2) mCH20H, en donde m es el número promedio de grupos oxietileno. Los PEG utilizados para esta invención son aquéllos en los cuales m es de aproximadamente 0 a aproximadamente 13.

Los PEG útiles son sólidos. Se discuten en las páginas 355-361 del Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a ed. (1994) . Los ésteres de glicerilo de polietilen glicol útiles aqui, se seleccionan de aquéllos que contienen de aproximadamente 30 a aproximadamente 35 grupos oxietileno. El éster de glicerilo de polietilen glicol 32 vendido como "GELUCIRE 50/13" por Gattefosse S. A. de Francia es un éster preferido. Las mezclas son operables. Las siguientes cantidades de ingredientes utilizados en las composiciones están generalmente dentro de aquéllas mostradas en la siguiente tabla.

III. Procesos Los procesos útiles para hacer las microparticulas de la invención incluyen condiciones liquiflash, así como otros procesos de termoformación conocidos en la técnica, por ejemplo, extrusión. Las "condiciones liquiflash" son qeneralmente aquéllas bajo las cuales un material, llamado un material de alimentación, es calentado rápidamente justo al punto en el cual experimenta un flujo intraparticulado y se deforma parcialmente o se licúa, de manera que puede pasar a través de aberturas en un dispositivo giratorio adecuado. El paso de las partículas de liquiflash a través de las aberturas es en respuesta a las fuerzas centrífugas dentro del cabezal giratorio, que "expulsan" las partículas, como sólidos discretos fuera del dispositivo y hacia la atmósfera. Los materiales expulsados se vuelven a formar instantáneamente en partículas, sin la aplicación de fuerzas de formación externas, partículas las cuales tienen diferentes morfologías que aquéllas de los materiales de alimentación. Las solicitantes han encontrado que un dispositivo giratorio particular es altamente útil para hacer las microesferas de la invención. En la Patente de los Estados Unidos 5,458,823, se describe un dispositivo giratorio que utiliza un cabezal giratorio que incluye una base y una cubierta. Una pluralidad de elementos de calentamiento poco separados se colocan entre la base y la cubierta, formando una barrera a través de la cual el material a ser procesado pasa. En uso, el cabezal gira y los elementos de calentamiento se calientan a temperaturas que causan las condiciones liquiflash en los materiales siendo procesados. Conforme el cabezal giratorio gira, la fuerza centrífuga creada por su rotación expulsa el material a través de los espacios entre los elementos de calentamiento. El material forma partículas discretas, generalmente esféricas, conforme sale. La producción de las microesferas para utilizarse en la invención puede ser optimizada mediante el uso de un inserto con una muesca en forma de V dentro del cabezal giratorio. El inserto se describe en la Solicitud de Patente pendiente, de los Estados Unidos, No. de Serie 08/874,515, presentada en Junio 13, 1997. El inserto tiene muescas en él, muescas las cuales tienen una profundidad y un ancho uniforme a través de su longitud, de manera que se producen microesferas u otras partículas discretas, altamente uniformes. Utilizando éste o un inserto similar, el dispositivo giratorio se opera de 50 a 75 Hz, a aproximadamente 10 a 25% de potencia, y a temperaturas que proporcionen condiciones liquiflash. Deberá notarse que las "condiciones liquiflash" varían con las propiedades del material o el material de alimentación siendo procesado. Puesto que los materiales de alimentación contienen muchas sustancias en cantidades variables, los parámetros necesarios para proporcionar las "condiciones liquiflash" para una mezcla particular deben determinarse procesando pequeñas cantidades o muestras antes de procesar grandes cantidades. Típicamente, los materiales de alimentación contienen agentes activos y auxiliares para el procesamiento. Entre las patentes cedidas de manera conjunta y solicitudes de patente que describen las preparaciones de microesferas que contienen agentes bioafectantes están: U.S. 5,458,823; U.S. 5,0q,720 y U.S. NS : 08/874,215, presentada en Junio 13, 1997.

III . icropartículas Aunque los particulados hechos utilizando varias tecnologías de termoprocesamiento son útiles, se prefieren las microesferas descritas a continuación. Las microesferas u otros particulados son generalmente cuerpos esféricos sólidos de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mieras de diámetro medio de partícula . Se prefiere que puedan producirse vía un proceso de esferonización directo, tal como liquiflash u otras técnicas adecuadas. Sin embargo, pueden hacerse alterando físicamente el tamaño y/o la forma de partículas no esféricas mediante procesos de extrusión/esferonización o de granulación en estado fundido.

Cuando las microesferas se hacen mediante esferonización directa de las composiciones que contienen los agentes activos, los ésteres grasos y los emulsificantes/tensoactivos opcionales, los ésteres grasos funcionan como auxiliares para la esferonización. Las microesferas pueden utilizarse como tales, es decir, en productos en polvo o en sachets para suministrar los agentes activos. De manera alterna, pueden utilizarse en la producción de unidades comestibles sólidas, liquidas (suspensiones) o semisólidas (por ejemplo, similar a un gel) , etc. Las tabletas y las cápsulas se prefieren. Se prefiere que las microesferas de la invención se utilicen en combinación con los excipientes que se han formado en partículas de filamentos o de matriz. Los filamentos útiles se hacen generalmente de portadores basados en sacáridos . Véase las patentes de los Estados Unidos 5,622,719 y 5,587,172. Una vez que los ingredientes en filamentos y microesferas se combinan, pueden formarse en unidades comestibles.

IV. Recubrimientos Una o ambas de las microesferas y las unidades de dosificación pueden recubrirse o encapsularse con al menos un recubrimiento. Las formulaciones de recubrimiento útiles contienen ingredientes poliméricos, asi como los excipientes empleados convencionalmente en tales recubrimientos. Los recubrimientos se utilizan generalmente para propósitos tales como para enmascarar el sabor, controlar la liberación y similares. Los recubrimientos que enmascaran el sabor útiles, pueden incluir polímeros de (met) acrilato/celulósicos . La etilcelulosa (EC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y polímeros de polimetacrilato, tales como Eudragit RS, Eudragit RL o mezclas de los mismos, son útiles. Las combinaciones preferidas incluyen EC/HPC y Eudragit RS/Eudragit RL. Los recubrimientos de liberación controlada contienen generalmente al menos uno de: etilcelulosa (EC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y lo similar. Los "Eudragits" designados como NE 300, RS, L 30 D, son útiles. Las mezclas son operables. Los niveles de recubrimiento de aproximadamente 0 a aproximadamente 150% son efectivos, con los niveles de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% siendo preferidos. Los dispositivos de recubrimiento incluyen aquéllos utilizados convencionalmente en el procesamiento farmacéutico, con los dispositivos de recubrimiento de lecho fluidizado siendo preferidos. Las formulaciones de acuerdo con la invención son ilustradas por los ejemplos proporcionados a continuación, los cuales de ninguna manera limitan el alcance de las reivindicaciones anexas. Los resultados de la friabilidad mostrados a continuación, corresponden a pruebas de Caída realizadas en un tambor Roche equipado con dos tambores separados, el motor hace girar el tambor a 100 revoluciones/minuto, los tambores actuales están hechos de plexiglás y están separados en partes, el cuerpo del tambor y una cubierta desmontable, la cual se abre para llenar, descargar y limpiar el tambor. Para las pruebas de Abrasión, uno de los tambores se reemplaza con un tambor para abrasión.

EJEMPLOS Los ejemplos y los contraejemplos proporcionados a continuación, ilustran las formulaciones y las condiciones de procesamiento para formas las formas de dosificación de acuerdo con la invención.

Formulación No 1 CEFORMMR u otra partícula recubierta: 5-45% PESO/PESO, de manera preferida 5-35%, (35-45% es una tableta rápida pero arenosa) Manitol*: 29.1-77.1% Celulosa Microcristalina** : 12-18% 1-HPC, LH-11: 2-4% Ácido Cítrico: 1.5% Acesulfame K: 0.2% Magnasweet 100: 0.2% Sabor: 0.5% Syloid: 0.5% Pruv: 1.0% Formulación No 2 CEF0RMMR u otra partícula recubierta: 5-45% PESO/PESO, de manera preferida 5-35%, (35-45% es una tableta rápida pero arenosa) Manitol*: 29.1-77.1% Celulosa Microcristalina**: 12-18%, de manera preferida 15%-18% Kollidon CL: 2-4% Ácido Cítrico: 1.5% Acesulfame K: 0.2% Magnasweet 100: 0.2% Sabor: 0.5% Syloid: 0.5% Pruv: 1.0% Formulación No 3 (plataforma más referida) : CEFOR MR u otra partícula recubierta: 5-45% PESO/PESO, de manera preferida 5-35%, (35-45% es una tableta rápida pero arenosa) Manitol*: 27.1-83.6% Celulosa Microcristalina** : 5-20%, de manera preferida 15-18% Kollidon CL: 2% 1-HPC, LH-11: 2% Ácido Cítrico: 1.5% Acesulfame K: 0.2% Magnasweet 100: 0.2% Sabor: 0.5% Syloid: 0.5% Pruv: 1.0% *Manitoles evaluados y encontrados aceptables: Pearlitol 400DC, 300DC, Parteck M200, Parteck M300, Roquette Lab 3038. No se observaron diferencias en el tiempo de desintegración. **Celulosa microcristalina evaluada y encontrada aceptable: Avicel PH 101, 102,113, Prosolv 50, Prosolv 90. No se observaron diferencias en el tiempo de desintegración.

Otras formulaciones preferidas basadas en la fluoxetina como el fármaco modelo: Formulación #Lote Dureza Tiempo de % de Comentarios (N) desintegración Friabilidad FluxetinaTMMS : 28.69 29.7 Boca: 10s 0.8 Puede Pearlitol 400DC: utilizarse 48.41 con Avicel PH 101: Monta e de cualquier 16.0 soporte para fármaco L-HPC 11 : 4.0 tubos de Ácido Cítrico : sedimento USP: 1.0 20s AsesulK: 0.2 Tangerina: 0.2 Syloid: 0.5 Pruv: 1.0 Relación de Avicel PH101/L-HPC11 (80/20) Lote#/Fecha de fabricación: 1242-124 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 34.0 Boca: 10s 0.8 Puede Pearlitol 400DC: utilizarse 48.41 con Avicel PH 101: Montaje de cualquier 18.0 soporte para fármaco L-HPC 11: 2.0 tubos de Ácido Cítrico: sedimento ÜSP: 1.0 20s AsesulK: 0.2 Tangerina : 0.2 Syloid: 0.5 Pru : 1.0 Relación de Avicel PH101/L-HPC11 (90/10) Lote#/Fecha de fabricación: 1242-125 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 29 5 Boca: 10s 0 3 Puede Pearlitol 400DC: 24 4 15s, 20s, 10s, 0 3 utilizarse 51.41 28 4 10s 0 2 con Avicel PH 101: 26 0 0 2 cualquier 15.0 28 3 0 4 fármaco L-HPC 11 : 2.0 Ácido Cítrico : Montaje de 1.0 soporte para AsesulK: 0.2 tubos de Tangerin : 0. 2 sedimento USP: Syloid: 0.5 15s, 20s, -, Pruv: 1.0 19s, - *puede ser • Avicel 113, 1242-140 • Avicel 102, 1242-139 • Prosolv 50, 1242-138 • Prosolv 90, 1242-137 Lote#/Fecha de fabricación: 1242-135, 140, 139, 138, 137 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 28 4 Boca: 15s 0 5 Puede Advantose 100: Tabletas utilizarse 12.85 buenas con Pearlitol 400DC: Sin diferencia cualquier 38.56 significativa fármaco, Avicel PH 101: entre 1242-147 excepto los 15.0 fármacos que L-HPC 11: 2.0 tienen el Ácido Cítrico: grupo amina . 1.0 AsesulK: 0.2 Tangerina: 0.2 Monta e de Syloid: 0.5 soporte para Pruv: 1.0 tubos de sedimento USP: 19s Relación de Advantose 100/Pearlitol 400DC (25/75) Lotet/Fecha de fabricación: 1242-148/ 2-4-02 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 33.9 Boca: 1 -10s 0.6 Puede Pearlitol 400DC: tableta muy utilizarse 51.41 rápida con A'vicel PH 101: cualquier 15.0 fármaco Kollidon CL: 2.0 Montaje de Ácido Citrico: soporte para 1.0 tubos de AsesulK: 0.2 sedimento USP: Syloid: 0.5 31s Tangerina: 0.2 Pru : 1.0 Lote#/Fecha de fabricación: 1242-152/ 2-5-02 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 30.8 Boca: 10s 0.2 Puede Pearlitol 400DC: Tableta muy utilizarse 38.56 rápida con Advantose 100: cualquier 12.85 f rmaco, Avicel PH 101: Montaje de excepto los 15.0 soporte para fármacos que Kollidon CL: 2.0 tubos de tienen el Ácido Citrico : sedimento OSP: grupo amina. 1.0 19s AsesulK: 0.2 Tangerina: 0.2 Pruv: 1.0 Lote#/Fecha de fabricación: 1242-153/ 2-5-02 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 29.4 Boca: 10s 0.6 Puede Pearlitol 400DC: Tableta muy utilizarse 49.41 rápida, sin con Avicel PH 101: diferencia cualquier 15.0 entre los fármaco Kollidon CL: 2.0 lotes 1242-154 L-HPC 11 : 4.0 y 140 Ácido Cítrico : 1.0 Ases lK: 0.2 Montaje de Syloid: 0.5 soporte para Tangerina: 0.2 tubos de Pruv: 1.0 sedimento USP : 23s Lote#/Fecha de fabricación: 1242-157/ 2-6-02 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg FluxetinaTMMS : 28.69 33.1 Boca: 12-15s 0.6 Puede Pearlitol 400DC: Tableta buena utilizarse 37.06 con Advantose 100: cualquier 12.35 fármaco, Avicel PH 101: Montaje de excepto los 15-.0 soporte para fármacos que Kollidon CL: 2.0 tubos de tienen el L-HPC 11 : 2.0 sedimento USP: grupo amina.

Acido Cx rico: 12s 1.0 AsesulK: 0.2 Syloid: 0.5 Tangerina: 0.2 Pruv: 1.0 Lote#/Fecha de fabricación: 1242-158/ 2-6-02 Lote de 250 g/11 mm Cara Plana Radial Borde/450 mg Formulación Preferida Adicional para una Tableta sin Filamentos que se Desintegra Rápidamente Formulaciones adicionales: mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE Tableta de 450 mg FluoxetinaTMMS : Incrementar ½ Pearlitol Abrasión: 28.69 el Kollidol 400DC, todo 0.4 Pearlitol XL del 10% el MS 29.6 Boca : 400DC: al 20% para ½ Pearlitol 10s Caída : 48.41 determinar 400DC, 2.3 Kollidon XL: 20 el efecto mezclar Ácido Cítrico: de la durante 3 1.0 concentraminutos . AsesulK: 0.2 ción del Agregar todo Tangerin : 0.2 desinteel ácido Syloid: 0.5 grante en cítrico, todo Pruv: 1.0 el tiempo el AsesulK, de desintetodo el Lote#/Fecha de gración syloid, todo fabricación: el Kollidon, 1242-120/1-15- toda la 02 tangerina, Lote de 250 g mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Investigar ¾ Pearlitol Abrasión: Asesul : 0.2 101/ el AsesulK, Tangerina : 0.2 Kollidon XL todo el Syloid: 0.5 syloid, todo Pru : 1.0 el avicel, todo el Lote#/Fecha de Kollidon, fabricación: toda la 1242-127/1-17- tangerina, 02 mezclar Lote de 250 g durante 5 Relación de minutos . A Avicel PH101/ continuación, Kollidon (20/80) verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE Tableta de 450 mg FluoxetinaTMMS : Estudio ½ Pearlitol Abrasión : 28.69 comparativo 400DC, todo 1.0 Pearlitol del tiempo el MS, 36.4 Boca 10: 400DC: de desinte½ Pearlitol 10s Caída : 52.41 gración de 400DC, 2.5 Kollidon XL : 16% de mezclar 16.0 Kollidon a durante 3 Ácido Cítrico : 10 y 20% minutos . 1.0 Agregar todo AsesulK: 0.2 el ácido Tangerina : 0.2 cítrico, todo Syloid: 0.5 el AsesulK, Pruv: 1.0 todo el syloid, todo Lote#/Fecha de el avicel, fabricación: todo el 1242-130/1-19- Kollidon, 02 toda la Lote de 250 g tangerina, mezclar durante 5 minutos . A Lote de 250 g durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE Tableta de 450 mg FluoxetinaTMMS : La ½ Pearlitol Abrasión: 28.69 disminución 400DC, todo 0.3 Pearlitol del nivel el MS 29.5 Boca: 400DC: de la MCC ½ Pearlitol 10s Caída : 51.41 del 18 al 400DC, Tan 0.3 Avicel PH 101: 12% en la mezclar buena 15.0 formulación durante 3 como L-HPC 11: 2.0 disminuyó minutos . 1242-125 Ácido Cítrico : ligeramente Agregar todo 1.0 el tiempo el ácido AsesulK: 0.2 de cítrico, todo Tangerin : 0.2 desintegrael AsesulK, Syloid: 0.5 ción de las todo el Pru : 1.0 tabletas , syloid, todo pero parece el avicel, Lote#/Fecha de haber un todo el L-fabricación: nivel HPC, toda la 1242-135/1-24- óptimo tangerina, 02 entre esto. mezclar Lote de 250 g El nivel de durante 5 MCC se minutos . A disminuyó continuación, al 15% en verter todo su lugar. el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para FluoxetinaTMMS : Investigar ½ Pearlitol Abrasión: 28.69 otros 400DC, todo 0.2 Pearlitol grados de el MS 28.3 Boca: 400DC: MCC ½ Pearlitol 20s Caída : 51.41 400DC, Tan 0.4 Prosolv 90 : mezclar buena 15.0 durante 3 como Syloid: 0.5 todo el Pruv: 1.0 syloid, todo el Prosolv, Lote#/Fecha de todo el L-fabricación: HPC, toda la 1242-144/1-27- tangerina, 02 mezclar Lote de 250 g durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE Tableta de 450 mg FluoxetinaT MS : Investigar ½ advantose, Abrasión : 28.69 el efecto todo el MS 0.0 Advantose 100: de la MCC ½ advantose, Boca: 56.41 en la desmezclar 20-25s Caída: Prosolv 50: integración durante 3 No tan 1.0 10.0 de las minutos . buenas L-HPC 11: 2.0 tabletas Agregar todo como Ácido Cítrico : el ácido 1242-143 1.0 cítrico, todo AsesulK: 0.2 el AsesulK, Tangerina : 0.2 todo el Syloid: 0.5 syloid, todo Pru : 1.0 el Prosolv, todo el L- Lote#/Fecha de HPC, toda la fabricación: tangerina, 1242-145/1-27- mezclar 02 durante 5 Lote de 250 g minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un Relación de minutos . A Advantose continuación, 100/Perlitol verter todo 400DC (25/75) el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE Tableta de 450 mg FluoxetinaTM S : Investigar ½ advantose, Abrasión : 28.69 la ½ Pearlitol, 0.5 Advantose 100: combinación todo el MS, ½ 28.4 Boca: 38.56 de 2 Pearlitol, ½ 10s Caída : Pearlitol polioles a advantose, Tabletas 1.6 400DC: 12.85 una mezclar buenas Avicel PH 101: diferente durante 3 Más 15.0 relación y minutos . rápidas L-HPC 11: 2.0 su efecto Agregar todo que Ácido Cítrico : en la desel ácido 1242-147 1.0 integración cítrico, todo y 148 AsesulK: 0.2 y la el AsesulK, Tangerina : 0.2 friabilidad todo el Syloid: 0.5 syloid, todo Pruv : 1.0 el avicel, todo el L- Lote#/Fecha de HPC, toda la fabricación: tangerina, 1242-149/2-4-02 mezclar Lote de 250 g durante 5 Relación de minutos . A Advantose continuación, 100/Perlitol verter todo 400DC (75/25) el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula .

Formulaciones Adicionales sin Filamentos Formulación del Objetivo ProcediDuTiempo % de % de Lote # miento de reza de FriaDisomezclado y (N) desintebililución equipo gración dad utilizado FluoxetinaTMMS : Investigar ½ Pearl Abra¬ 28.69 un alto 400DC, sión: Pearli ol nivel de todo el MS 32 Boca: 0.3 400DC: Kollidon 10s 58.41 XL para Pearlitol Caí¬ Kollidon XL: 10 una rápida 400DC, da: Ácido Cítrico : desintemezclar 2.1 1.0 gración durante 3 AsesulK: 0.2 utilizando minutos . Syloid: 0.5 alta Agregar Tangerina : 0.2 compresión todo el Pxu : 1.0 ácido cítrico, Lotef 1242-117 todo el AsesulK, todo el syloid, durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTM S : Evaluar ½ Parteck Abra28.69 diferentes M300, todo sión: Parteck M300: manitoles el MS, 30.0 Boca : 0.8 58.41 de ½ Parteck 10s Kollidon XL: 10 diferentes M300, CaíÁcido Cítrico : proveedomezclar da: 1.0 res durante 3 3.0 AsesulK: 0.2 minutos . Syloid: 0.5 Agregar Tangerina: 0.2 todo el Pruv: 1.0 ácido cítrico, Lote* 1242-119 todo el AsesulK, todo el syloid, todo el Kollidon, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Incremen½ Abra¬ 28.69 tar el Pearlitol sión : Pearlitol Kollidol 400DC, 27.0 Boca: 0.4 400DC: XL del 10% todo el MS 10s 48.41 al 20% Caí¬ Kollidon XL: 20 para Pearlitol da: Ácido Cí rico : determinar 400DC, 2.3 1.0 el efecto mezclar AsesulK: 0.2 de la durante 3 Syloid: 0.5 concentraminutos . Tangerina : 0.2 ción del Agregar Pruv: 1.0 desintetodo el grante en ácido Lote# 1242-120 el tiempo cítrico, de todo el desinteAsesulK, gración todo el syloid, todo el Kollidon, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetxnaTMMS : Investigar ½ Abra¬ 28.69 un Pearlitol sión: Pearlitol desinte400DC, 16.2 Boca : 14.8 400DC: grante todo el MS 20s, a 48.41 alterno ½ 20 y 30N Caí¬ L-HFC 11: 20 como el L- Pearlitol las da: Ácido Cítrico : HPC11 400DC, tabletas reco¬ 1.0 mezclar son muy lec¬ AsesulK-. 0.2 durante 3 lentas ción Syloid: 0.5 minutos . de de Tangerina : 0.2 Agregar desintepolvo Pru : 1.0 todo el grar ácido Lote* 1242-123 cítrico, todo el AsesulK, todo el syloid. todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Introducir ½ Abra¬ 28.69 celulosa Pearlitol sión: Pearlitol microcris- 400DC, 30.0 Boca : 0.2 400DC: talina todo el MS 10s 48.41 como un Caí¬ Avicel H 101: agente Pearlitol da: 16.0 para 400DC, 0.8 L-HPC 11: 4.0 efecto de mezclar Ácido Cí rico : mecha y durante 3 1.0 dispersanminutos . AsesulK: 0.2 te para Agregar Syloid: 0.5 mejorar la todo el Tangerina : 0.2 desinteácido Pru : 1.0 gración de cítrico, las todo el Lotet 1242-124 tabletas . AsesulK, Relación de todo el Avicel PH101/L- syloid, HPC11 (80/20) todo el avicel, todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Evaluar ½ Abra¬ 28.69 una Pearlitol sión: Pearlitol relación 400DC, 34.0 Boca: 0.2 00DC: diferente todo el MS 10s 48.41 de Avicel ½ Caí¬ Avicel PH 101 : PH 101/L- Pearlitol da: 18.0 HPC 11 400DC, 0.8 L-HPC 11: 2.0 para mezclar Acido Cítrico : determinar durante 3 1.0 cual minutos . AsesulK: 0.2 excipiente Agregar Syloid: 0.5 afecta más todo el Tangerina : 0.2 la ácido Pruv: 1.0 desintecítrico, gración en todo el Lote# 1242-125 la beca AsesulK, Relación de todo el Avicel PH101/L- syloid, HPC11 (90/10) todo el avicel, todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Evaluar ½ Abra-28.69 una Pearlitol sión: Pearlitol relación 400DC, 34.0 Boca: 0.2 400DC: diferente todo el 10s 48.41 de avicel S, Caí¬ Avicel H 101: PH 101/L- ½ da: 14.0 HPC 11 Pearlitol 1.0 L-HPC 11: 6.0 para 400DC, Ácido Cítrico : determinar mezclar 1.0 que durante 3 AsesulK: 0.2 excipiente minutos . Syloid: 0.5 afecta más Agregar Tangerina: 0.2 la todo el Pruv: 1.0 desinteácido gración en cítrico, Lote* 1242-129 la boca todo el Relación de AsesulK, Avicel PH101/L- todo el HPC11 (70/30) syloid, todo el avicel, todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Estudio ½ Abra¬ 28.69 comparatiPearlitol sión : Pearlitol vo del 400DC, 34.0 Boc : 0.1 400DC: tiempo de todo el 10s 48.41 desinteMS, Caí¬ Avicel PH 101 : gración de ½ da: 16.0 la formuPearlitol 1.5 Kollidon XL : lación de 400DC, 4.0 avicel PH mezclar Ácido Cítrico : 101/L- durante 3 1.0 HPC11 minutos . Asesul : 0.2 versus Agregar Syloid: 0.5 avicel PH todo el Tangerin : 0.2 101/ ácido Pruv: 1.0 Kollidon cítrico, XL todo el Lote# 1242-126 AsesulK, Relación de todo el Avicel PH101/ syloid, Kollidon (80/20) todo el avicel, todo el Kollidon, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Estudio ½ Abra¬ 28.69 comparatiPearlitol sión : Pearlitol vo del 400DC, 31- Boca : 0.04 400DC: tiempo de todo el MS 37 10s 48.41 desinte- ½ Caí-Avicel PH 101 : gración de Pearlitol da: 4.0 la formu400DC, 1.6 Kollidon XL : lación de mezclar 16.0 avicel PH durante Ácido Cítrico : 101/L- minutos . 1.0 HPC11 Agregar AsesulK: 0.2 versus todo el Syloid: 0.5 avicel PH ácido Tangerina : 0.2 101/ cítrico, Pru : 1.0 Kollidon todo el AsesulK, Lotet 1242-127 todo el Relación de syloid, Avicel PH101/ todo el Kollidon (20/80) avicel, todo el Kollidon, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuaci ón, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaT MS : Estudio ½ Abra¬ 28.69 comparatiPearlitol sión: Pearlitol vo del 400DC, 33.3 Boca : 1.0 400DC: tiempo de todo el 10s 52.41 desinteMS, Caí¬ Kollidon XL : gración de ½ da: 16.0 16% de Pearlitol 2.5 Ácido Cí rico : Kollidon a 400DC, 1.0 10 y 20% mezclar Asesul : 0.2 durante 3 Syloid: 0.5 minutos . Tangerina: 0.2 Agregar Pruv: 1.0 todo el ácido Lote* 1242-130 cítrico, todo el AsesulK, todo el syloid, todo el Kollidon, toda la tangerina, mezclar durante 5 minu os . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas Piccola Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Incremen½ Abra¬ 28.69 tar el Pearlitol sión : Pearlitol nivel de 400DC, 29.4 Boca : 1.7 400DC: avicel todo el MS 10s 26.25 para ½ Caí¬ Avicel PH 101 : mej orar el Pearlitol da: 26.25 tiempo de 400DC, 1.8 L-HPC: 16 desintemezclar Ácido Cítrico : gración. durante 3 1.0 El Avicel minutos . AsesulK: 0.2 es poroso, Agregar Syloid: 0.5 y por lo todo el Tangerina : 0.2 tanto, ácido Pru : 1.0 absorbe cítrico, mucha agua todo el Lote# 1242-131 que ayuda AsesulK, al aumento todo el de tamaño syloid, del L-HPC todo el avicel, todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaT MS : El mismo ½ Abra¬ 28.69 obj etivo Pearlitol sión: Pearlitol que 1242- 400DC, 29.7 Boca: 0.3 400DC: 131, todo el MS 10s 26.25 excepto ½ Caí¬ Avicel PH 101: que se Pearlitol da: 26.25 utiliza 400DC, 0.8 Kollidon XL: 16 Kollidon mezclar Ácido Cítrico : durante 3 1.0 minutos . AsesulK: 0.2 Agregar Syloid: 0.5 todo el Tangerina : 0.2 ácido Pruv: 1.0 cítrico, todo el Lote# 1242-132 AsesulK, todo el syloid, todo el avicel, todo el Kollidon, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE Formulación Enalapril 26 Boca: Abra¬ Irlandesa Tabletas 10s sión: FD de 36 2.5 EXP 988 mg Caída: 13.5 FluoxetinaTMMS : Estudiar ½ Abra¬ 28.69 el efecto Pearlitol sión: Pearlitol del avicel 400DC, 28.3 Boca : 0.3 400DC: en la todo el S 15-20s 54.41 formula½ Caí¬ Avicel PH 101: ción de Pearlitol da: 12 las 400DC, 0.3 L-HPC : 2 tabletas a mezclar Ácido Cítrico : diferentes durante 3 1.0 niveles minutos . AsesulK: 0.2 del 12% y Agregar Syloid: 0.5 6% como todo el Tangerina: 0.2 resultado ácido Pruv: 1.0 del lote cítrico, 1242-125 todo el Lote# 1242-133 AsesulK, todo el syloid, todo el avicel, todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Mejorar la ½ Abra¬ 28.69 sensación Pearlitol sión : Pearlitol en la boca 400DC, 28.1 Boca : 0.4 400DC: y el sabor todo el MS 20s 60.41 arenoso de Lenta en Caí¬ Avicel PH 101: las Pearlitol compada: 6 tabletas . 400DC, ración 0.4 L-HPC: 2 El avicel mezclar con Ácido Cítrico : se reduj o durante 3 1242-133 1.0 del 18% al minutos . AsesulK: 0.2 12% Agregar Syloid: 0.5 mantenientodo el Tangerina : 0.2 do el ácido Pruv: 1.0 nivel de cítrico, L-HPC 11 todo el Lote# 1242-134 al 2% en AsesulK, la todo el formula- syloid, ción de todo el las avicel, tabletas todo el L- HPC, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Como ½ Abra¬ 28.69 resultado Pearlitol sión: Pearlitol de 1242- 400DC, 29.5 Boca : 0.3 400DC: 125 y todo el MS 10s 51.41 1242-133 Caí¬ Avicel PH 101 : en la desPearlitol da: 15 integra400DC, 0.3 L-HPC 11: 2 ción de mezclar Ácido Cítrico : las durante 3 1.0 tabletas, minutos . AsesulK: 0.2 se Agregar Syloid: 0.5 encontró todo el Tangerin : 0.2 que el ácido Pruv: 1.0 lote 1242- cítrico, 125 dio todo el Lote# 1242-135 una me or AsesulK, desintetodo el gración, syloid, por lo que todo el el nivel avicel, de Avicel todo el L- se incre- HPC, toda mentó al la 15% tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula. Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Evaluar el ½ Abra¬ 28.69 uso del Pearlitol 27.5 sión: Pearlitol avicel 400DC, Boca : 0.2 400DC: 53.41 solo en la todo el MS 20s Avicel PH 101: formula½ Caí¬ 15 ción de Pearlitol da: Ácido Cítrico : las 400DC, 0.4 1.0 tabletas . mezclar AsesulK: 0.2 Determinar durante 3 Syloid: 0.5 el efecto minutos . Tangerina : 0.2 de la desAgregar Pru : 1.0 integratodo el ción ácido Lote# 1242-136 mientras cítrico, que se todo el eliminó el AsesulK, L-HPC 11 todo el syloid, todo el avicel, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE FluoxetinaTMMS : Investigar ½ Abra¬ 28.69 otro Pearlitol sión: Pearlitol desinte400DC, 28.3 Boca : 0.2 400DC: 51.41 grante, todo el MS 10s Prosolv 90: 15 Pprosolv90 Mej or Cal¬ L-HPC 11: 2 para Pearlitol desinteda: Ácido Cítrico : estudiar 400DC, gración 0.4 1.0 las promezclar que AsesulK: 0.2 piedades durante 3 1245-125 Syloid: 0.5 de desinminutos . Tangerina : 0.2 tegración Agregar Pruv: 1.0 y comparar todo el su efectiácido Lote# 1242-137 vidad con cítrico, el Avicel todo el en una AsesulK, compacta- todo el ción syloid, directa todo el Prosolv90, todo el L- HPC11, toda la tangerina, mezclar durante 5 minutos . A continuación, verter todo el pruv y mezclar durante 2 minutos utilizando un mezclador Turbula . Prensa para tabletas F Punzón de 11 mm FFRE Formulaciones preferidas basadas en sales inorgánicas comprimibles directamente, solas o en combinación con derivados de celulosa: Las presentes modalidades ilustrativas de la invención se relacionan con la introducción de una sal inorgánica comprimible directamente con un derivado de celulosa.

Formulación I : Esta formulación está basada en una masa de excipiente que contienen una mezcla de dihidrato de fosfato dibásico de calcio (Emcompress) y celulosa microcristalina (Avicel) .

FluoxetinaTMMS* : 28 .69 Pearlitol 400DC 36 .31 Emcompress : 12 .10 Avicel PH 101: 15 .00 L-HPC LH-11: 2. 00 XL Kollidon: 2. 00 Acesulfame K: 0. 20 Magnasweet 100: 0. 20 Sabor a Tangerina: 0. 50 Ácido Citrico anhidro: 1. 50 Syloid 244FP: 0. 50 Pruv: 1. 00 Formulación II: Esta formulación está basada en una masa de excipiente en donde el manitol está sustituido con el dihidrato de fosfato dicálcico.

Fluoxetina TMMS* : Emcompress : Avicel PH 101: XL Kollidon: L-HPCLH-11: Acesulfame K: Magnasweet 100: Sabor a Tangerina: Ácido Cítrico anhidro Syloid 244FP: Pruv: Formulación III : Esta formulación está basada en una masa de excipiente en donde la celulosa microcristalina (Avicel) está sustituida con el dihidrato de fosfato dicálcico (Emcompress ) Fluoxetina TMMS Pearlitol 400DC Emcompress : L-HPC LH-11: XL Kollidon: Acesulfame K: Magnasweet 100: Sabor a Tangerina: Ácido Cítrico anhidro Syloid 244FP: Pruv: Formulación IV: Esta formulación está basada en una masa de excipiente que contiene una combinación de Pearlitol 400DC/dihidrato de fosfato dicálcico a una relación de 75/25 Fluoxetina TMMS* : 28 .69 Pearlitol 400DC: 36 .69 Emcompress : 12 .10 Avicel PH 101: 15 .00 XL Kollidon: 2. 00 L-HPC LH-11: 2. 00 Acesulfame K: 0. 20 Magnasweet 100: 0. 20 Sabor a Tangerina: 0. 50 Ácido Cítrico anhidro: 1. 50 Syloid 244FP: 0. 50 Pruv: Formulación V: Fluoxetina TMMS* : Pearlitol 400DC: Emcompress : Avicel PH 101: XL Kollidon: L-HPC LH-11: Acesulfame K: Magnasweet 100: Sabor a Tangerina: Ácido Cítrico anhidro Syloid 244FP: Pruv: Formulación VI : Esta formulación está basada en una masa de excipiente que contiene una combinación de un bajo nivel de Avicel con Emcompress. g. o Fluoxetina TMMS* : 28.69 Pearlitol 400DC: 43.81 Emcompress : 12.10 Avicel PH 101: 7.50 XL Kollidon: 2.00 L-HPC LH-11: 2.00 Acesulfame K: 0.20 Magnasweet 100: 0.20 Sabor a Tangerina: 0.50 Ácido Cítrico anhidro: 1.50 Syloid 244FP: 0.50 Pruv: 1.00 Formulación VII : Fluoxetina TMMS* : 28.69 Pearlitol 400DC: 48.41 Emcompress : 7.50 Avicel PH 101: 7.50 XL Kollidon: 2.00 L-HPC LH-11: 2.00 Acesulfame K: 0.20 Magnasweet 100: 0.20 Sabor a Tangerina: 0.50 Ácido Cítrico anhidro: 1.50 Syloid 244FP: 0.50 Pruv: 1.00 Formulación VIII : Esta formulación ilustra como la introducción de Arcilla (magnabrita) en la formulación de la tableta de acuerdo con la invención, permite cubrir el sabor desagradable y arenoso de las microesferas y por lo tanto, mejorar la capacidad del paciente para deglutir una tableta basada en esta formulación. o o Fluoxetina TMMS* : 28 .69 Pearlitol 400DC: 43 .81 Emcompress : 12 .10 Avicel PH 101: 6. 50 XL Kollidon: 2. 00 L-HPC LH-11: 2. 00 Magnabrite F: 1. 00 Acesulfame K: 0. 20 Magnas eet 100: 0. 20 Sabor a Tangerina: 0. 50 Ácido Cítrico anhidro: 1. 50 Syloid 244FP: 0. 50 Pruv: 1. 00 Formulación IX: Fluoxetina TMMS* : 28.69 Pearlitol 400DC: 43.81 Emcompress : 12.10 Avicel PH 101: 7.50 XL Kollidon: 2.00 Magnabrite F: 2.00 Acesulfame K: 0.20 Magnasweet 100: 0.20 Sabor a Tangerina: 0.50 Ácido Cítrico anhidro: 1.50 Syloid 244FP: 0.50 Pruv: 1.00 Formulación X: Fluoxetina TMMS* : 28.69 Pearlitol 400DC: 43.81 Emcompress : 12.10 Avicel PH 101: 7.50 Magnabrite F: 4.00 Acesulfame K: 0.20 Magnasweet 100: Sabor a Tangerina: Ácido Cítrico anhidro Syloid 244FP: Pruv: *Nota : TMMS = Microesferas con Sabor Enmascarado. Se utilizó la Fluoxetina como un fármaco modelo, pero estas fórmulas cubren el uso de cualquier icroesfera CEFORMMR recubierta o no recubierta. Pueden hacerse variaciones razonables, tales como aquéllas que se le ocurrirían a algún experto en la técnica, sin apartarse del alcance de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : 1. Una composición útil para hacer formas de dosificación oral capaces de disolverse en la boca en menos que 40 segundos sin la necesidad de un superdesintegrante convencional, y que tienen una friabilidad menor que el 1%; en donde la composición comprende partículas de liquiflash que contienen fármaco y una masa de excipiente. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde la masa de excipiente comprende una sal inorgánica comprimible directamente; un derivado de celulosa o una mezcla de una sal inorgánica comprimible directamente y un derivado de celulosa. 3. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash contienen al menos un agente bioafectante y una combinación de al menos un solubilizante y al menos un auxiliar para la esferonización . 4. La composición según la reivindicación 2, en donde la masa se forma de aproximadamente 50% de la sal inorgánica comprimible directamente y aproximadamente 50% del derivado de celulosa. 5. La composición según la reivindicación 2, en donde la sal inorgánica comprimible directamente se selecciona del grupo que consiste de dihidrato de fosfato de calcio dibásico directamente comprimible y silicato de magnesio y aluminio NF. 6. La composición según la reivindicación 1, en donde la masa de excipiente comprende un poliol lineal. 7. La composición según la reivindicación 1, en donde la masa de excipiente comprende un poliol comprimible directamente . 8. La composición según la reivindicación 1, en donde la masa de excipiente comprende manitol, xilitol o una mezcla de los mismos. 9. La composición según la reivindicación 1, en donde la masa de excipiente comprende lactosa, maltosa, sucrosa o una mezcla de las mismas. 10. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones seleccionadas de manera que el ingrediente activo permanece sustancialmente dentro de las microesferas cuando la composición se comprime para obtener una forma de dosificación que tiene una dureza de 20 a aproximadamente 50. 11. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash están recubiertas. 12. La composición según la reivindicación 11, en donde las partículas de liquiflash están recubiertas con al menos un recubrimiento que enmascara el sabor. 13. La composición según la reivindicación 12, en donde el recubrimiento contiene al menos un polímero celulósico, acrilico vinilico. 14. La composición según la reivindicación 12, en donde el recubrimiento es un polímero de polimetacrilato . 15. Una composición útil para hacer formas de dosificación oral, capaces de disolverse en la boca en menos que 30 segundos y que tienen una friabilidad menor que el 1%; en donde la composición comprende partículas de liquiflash que contienen el fármaco y una masa de excipiente que comprende menos que 2.5% en peso de un superdesintegrante. 16. La composición según la reivindicación 15, en donde la masa de excipiente comprende una sal inorgánica comprimible directamente; un derivado de celulosa o una mezcla de una sal inorgánica comprimible directamente y un derivado de celulosa. 17. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash contienen al menos un agente bioafectante y una combinación de al menos un solubilizante y al menos un auxiliar para la esferonización . 18. La composición según la reivindicación 16, en donde la masa está formada de aproximadamente 50% de sal inorgánica comprimible directamente y aproximadamente 50% del derivado de celulosa. 19. La composición según la reivindicación 15, en donde la sal inorgánica comprimible directamente se selecciona del grupo que consiste de dihidrato de fosfato de calcio dibásico directamente comprimible y silicato de magnesio y aluminio NF. 20. La composición según la reivindicación 15, en donde la masa de excipiente comprende un poliol lineal. 21. La composición según la reivindicación 15, en donde la masa de excipiente comprende un poliol comprimible directamente. 22. La composición según la reivindicación 15, en donde la masa de excipiente comprende manitol, xilitol o una mezcla de los mismos. 23. La composición según la reivindicación 15, en donde la masa de excipiente comprende lactosa, maltosa, sucrosa o una mezcla de las mismas. 24. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones seleccionadas de manera que el ingrediente activo permanece sustancialmente dentro de las microesferas cuando la composición se comprime para obtener una forma de dosificación que tiene una dureza de 20 a aproximadamente 50N. 25. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash están recubiertas. 26. La composición según la reivindicación 25, en donde las partículas de liquiflash están recubiertas con al menos un recubrimiento que enmascara el sabor. 27. La composición según la reivindicación 26, en donde el recubrimiento contiene al menos un polímero celulósico . 28. Una composición útil para hacer formas de dosificación oral, capaces de disolverse en la boca en menos que 30 segundos y que tienen una friabilidad menor que el 1%; en donde la composición comprende entre 5 y 45% en peso de liquiflash que contiene fármaco; entre 25.0 y 85.0% de una masa de excipiente que comprende menos que 2.5% en peso de un superdesintegrante . 29. La composición según la reivindicación 28, en donde la masa de excipiente comprende una sal inorgánica comprimible directamente; un derivado de celulosa o una mezcla de una sal inorgánica comprimible directamente y un derivado de celulosa. 30. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash contienen al menos un agente bioafectante y una combinación de al menos un solubilizante y al menos un auxiliar para la esferonización . 31. La composición según la reivindicación 28, en donde la masa está formada de aproximadamente 50% de sal inorgánica comprimible directamente y aproximadamente 50% del derivado de celulosa. 32. La composición según la reivindicación 31, en donde la sal inorgánica comprimible directamente se selecciona del grupo que consiste de dihidrato de fosfato de calcio dibásico directamente comprimible y silicato de magnesio y aluminio NF. 33. La composición según la reivindicación 28, en donde la masa de excipiente comprende un poliol lineal. 34. La composición según la reivindicación 28, en donde la masa de excipiente comprende un poliol comprimible directamente. 35. La composición según la reivindicación 28, en donde la masa de excipiente comprende lactosa, maltosa, sucrosa o una mezcla de las mismas. 35. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones seleccionadas de manera que el ingrediente activo permanece sustancialmente dentro de las microesferas cuando la composición se comprime para obtener una forma de dosificación que tiene una dureza de 20 a aproximadamente 50. 37. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash están recubiertas. 38. La composición según la reivindicación 37, en donde las partículas de liquiflash están recubiertas con al menos un recubrimiento que enmascara el sabor. 39. La composición según la reivindicación 38, en donde el recubrimiento contiene al menos un polímero celulósico . 40. La composición según la reivindicación 28, en donde la composición comprende entre 5 y 20% en peso de celulosa microcristalin . 41. La composición según la reivindicación 40, en donde la composición comprende entre 15 y 18% en peso de celulosa microcristalina. 42. La composición según la reivindicación 28, en donde la masa de excipiente comprende manitol; xilitol o una mezcla de los mismos. 43. La composición según la reivindicación 42, en donde el manitol está presente en una proporción de entre 27.1 y 83.6% en peso de la composición. 44. La composición según la reivindicación 28, en donde el superdesintegrante está presente en una proporción menor que 2.2% en peso. 45. La composición según la reivindicación 28, en donde el superdesintegrante está presente en una proporción menor que 2.0% en peso. 46. La composición según la reivindicación 28, en donde el superdesintegrante está presente en una proporción menor que 1.5% en peso. 47. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos tres meses. 48. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos tres meses. 49. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos tres meses. 50. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos seis meses. 51. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos seis meses. 52. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos seis meses. 53. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos un año. 54. La composición según la reivindicación 15, donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos un año. 55. La composición según la reivindicación 28, donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición tiene una vida en anaquel en una botella de al menos un año. 56. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición es capaz de empacarse empleando la tecnología de vesículas convencional . 57. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición es capaz de empacarse empleando la tecnología de vesículas convencional . 58. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que la forma de dosificación obtenida comprimiendo la composición es capaz de empacarse empleando la tecnología de vesículas convencional. 59. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash contienen un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina; paroxetina; zolpidem tevenen; inhibidor de la Cox-2; inhibidor de la Ace y un bloqueador del canal de calcio. 60. La composición según la reivindicación 15, en donde las partículas de liquiflash contienen un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina; paroxetina; zolpidem; tevenen; inhibidor de la Cox-2; inhibidor de la Ace y un bloqueador del canal de calcio . 61. La composición según la reivindicación 28, en donde las partículas de liquiflash contienen un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina; paroxetina; zolpidem; tevenen; inhibidor de la Cox-2; inhibidor de la Ace y un bloqueador del canal de calcio . 62. La composición según la reivindicación 1, en donde las partículas de liquiflash contiene un ingrediente activo seleccionado del grupo de agentes activos que consiste de antitusígenos, antihistaminas , descongestionantes, alcaloides, suplementos minerales, laxantes, vitaminas, antiácidos, resinas intercambiadoras de iones, anticolesterolémicos , agentes antilipídicos ; antiarrítmicos, antipiréticos, analgésicos, supresores del apetito, expectorantes, agentes antiansiedad, agentes antiúlcera, sustancias antiinflamatorias, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, antiínfecciosos , psicotrópicos, antimaniacos; estimulantes, agentes gastrointestinales, sedantes, preparaciones antidiarrea, fármacos antiangina, vasodilatadores, fármacos antihipertensores, vasoconstrictores, tratamientos para la migraña, antibióticos, tranquilizantes, antipsicóticos, fármacos antitumorales, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, hipnóticos, antieméticos, antináusea; anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes hiper e hipoglucémicos, preparaciones para la tiroides y antitiroides, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales , fármacos antiobesidad; fármacos anabólicos, fármacos eritropoyéticos, antiasmáticos, supresores de la tos, mucoliticos, antagonistas del ¾, fármacos antiuricémicos y mezclas de los mismos. 63. La forma de dosificación que comprende una composición según la reivindicación 1. 64. La forma de dosificación que comprende una composición según la reivindicación 15. 65. La forma de dosificación que comprende una composición según la reivindicación 28. 66. Un método para preparar una forma de dosificación oral capaz de disolverse en la boca en menos que 40 segundos, sin la necesidad de un superdesintegrante convencional y que tiene una friabilidad menor que el 1%; en donde el método comprende comprimir directamente una composición que comprende partículas de liquiflash que contienen al menos un agente bioafectante y una masa de excipiente . 67. El método según la reivindicación 66, en donde las partículas de liquiflash y la masa de excipiente se combinan en proporciones tales que el ingrediente activo permanece sustanclalmente dentro de las microesferas cuando la composición es comprimida, para obtener una forma de dosificación que tiene una dureza de 20 a aproximadamente 50 o mayor. 68. El método según la reivindicación 66, en donde la masa de excipiente comprende una sal inorgánica comprimible directamente; un derivado de celulosa o una mezcla de una sal inorgánica comprimible directamente y un derivado de celulosa.