VENDAJE PARA HERIDAS QUE CONTIENE PLATA, ANTIMICROBIANA, PARA LIBERACION CONTINUA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a vendajes para heridas que tienen actividad antibacteriana, antiviral y/o antifúngica, a un método para producir tales vendajes y al uso de tales vendajes en el tratamiento de heridas. Con el aumento en la resistencia antimicrobiana y un llamado general para reducir el uso de antibióticos, la plata está ganando popularidad incrementada como un agente antimicrobiano efectivo. La ventaja de usar plata como un agente antimicrobiano es que no existe formación de tolerancia bacteriana. Esto está en contraste por ejemplo, a muchos antibióticos. Una desventaja principal cuando se usa plata iónica o metálica para propósitos antimicrobianos, es sin embargo, la carencia de control sobre la liberación de los iones de plata dentro y desde el vehículo de suministro. En el pasado, se ha conocido el suministro de iones de plata por el uso de una solución simple de nitrato de plata. También se conoce el suministro de iones de plata por el uso de un complejo con sulfadiazina . La sulfadiazina de plata es usada extensivamente en el tratamiento de heridas, y particularmente quemaduras, y está incorporada en una base cremosa y vendida bajo la marca comercial Flamazina o REF. : 160621 Salvadeno. Como la plata está presente en tales productos como un complejo, su solubilidad en el fluido de la herida es baja y por lo tanto, la cantidad de plata activa presente también es baja. Por el contrario, si el vehículo de suministro para la plata no limita la cantidad de plata iónica que entra en el fluido de la herida, por ejemplo, de una gasa remojada en una solución de nitrato de plata, también es 1 liberada una concentración alta de iones de lata en el fluido de la herida y la plata puede precipitar como compuestos de plata inactivos, tales como cloruro de plata o sulfuro de plata en la herida y piel . Esto puede resultar en la decoloración y manchado de la herida y tejidos de la piel. Tales manchados han sido reportador por dar pigmentación potencialmente permanente de la piel, así llamada argiria. También se conoce suministrar plata a la herida por fragmentación de las partículas metálicas de plata a partir de un vendaje. Tales vendajes son vendidos bajo la marca comercial Acticoat. Estos vendajes pueden también dar origen a manchado de la herida, circundando la piel y otros materiales tales como paños o ropas de cama por deposición de la plata metálica. Existe así, una necesidad para un vehículo de suministro para iones de plata, los cuales controlan la liberación de iones de plata al fluido de la herida, de manera que el manchado es minimizado, pero se mantiene una concentración efectiva para dar la actividad antimicrobiana deseada . Una desventaja adicional del suministro de bolo de iones de plata en el fluido de la herida, es que la plata iónica es rápidamente consumida y por lo tanto, el vendaje debe ser necesariamente cambiado frecuentemente para mantener una presencia constante de agente antimicrobiano y minimizar la oportunidad para infección. Esto también es real en tratamientos que suministran concentraciones muy bajas de iones de plata tales como sulfadiazina de plata. El cambio repetido de vendajes en por ejemplo, pacientes quemados, causa dolor al paciente y altera el proceso de curación. Puede ser necesario para heridas de quemaduras, ser vendados por tres semanas o más. Existe así, una necesidad de un vendaje para heridas con liberación sostenida de iones de plata, los cuales mantienen una concentración efectiva sobre un tiempo de uso prolongado sin la necesidad de cambios de vendaje frecuentes. El documento WO/02 43743A de Bristol-Myers Squibb, describe la preparación de un material el cual contiene uno o más polímeros hidrofílieos , anfotéricos o aniónicos, en donde el material tiene actividad antimicrobiana. El material es preparado mediante la preparación de una solución que comprende un solvente orgánico y una fuente de plata, sometiendo el polímero a la solución para incorporar una concentración de plata deseada en dicho polímero, y sometiendo el polímero durante o después de esta etapa a uno o más agentes que enlazan la plata al polímero y lo hacen fotoestable después del secado. El polímero es, por ejemplo, un polisacárido y, particularmente, una carboximetilcelulosa o un alginato o una mezcla de los mismos. El documento WO/02 43743A no está relacionado con el manchado de la piel causado por los vendajes para heridas que contienen plata. Se ha encontrado que pueden ser preparados los vendajes para heridas, los cuales dan una liberación controlada, sostenida de iones de plata dentro del vendaje y en el fluido de la herida adyacente para dar actividad antimicrobiana sin manchar el tejido subyacente. Por consiguiente, la invención proporciona el uso;, de una cantidad efectiva de plata en la manufactura de un vendaje para heridas que comprende, un polímero aniónico, en el cual el vendaje, cuando se aplica a la herida, da una liberación controlada de plata iónica en el fluido de la herida para la prevención de manchado del tej ido subyacente . El venda e para heridas para uso en la presente invención, comprende un polímero anfotérico, hidrofílico, aniónico, tal como polisacáridos o polisacáridos modificados, polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílieos , poliviniléteres , poliuretanos , poliacrilatos , pol iacrilamidas , colágeno, gelatina o mezclas de los mismos.
En modalidades preferidas, los polímeros contienen carboximetilcelulosa (CMC) tal como CMC de sodio. En una modalidad, el polímero puede ser un polisacárido que comprende una carboximetilcelulosa o alginato o una mezcla de carboximetilcelulosa y alginato. En otras modalidades, los polímeros que contienen fibras que forman gel, comprenden CMC de sodio y los cuales pueden ser incorporados en vendajes para heridas tales como Aquacel (ConvaTec, Skillman, NJ) . La naturaleza polar o iónica del polímero, significa que se facilita el enlace de los iones de plata cargados positivamente (cationes) . Se ha encontrado que una concentración final deseada de plata en el vendaje de heridas secas, es entre alrededor de 0.1% y 20% en peso, por ejemplo. Preferiblemente, entre 0.1% a 10% en peso y más preferiblemente, entre 0.5% y 5% en peso del vendaje. Tales concentraciones pueden ser logradas por el método de preparación descrito en el documento WO/02 43743A. También se ha encontrado que una concentración deseada de plata iónica liberada por el vendaje en agua, es preferiblemente menos de 1.5 ppm, y más pre eriblemente, entre 1.5 ppm y 0.5 ppm. Más preferiblemente, la concentración de plata iónica liberada por el vendaje en el agua es alrededor de 1 ppm. Mientras no se quiera ligar por la teoría, los inventores de la presente, creen que la eficacia antimicrobiana es el producto de la concentración de iones de plata en solución y el periodo de uso. La concentración de iones de plata está restringida por su reacción con los componentes del fluido de la herida, más notablemente, iones de cloruro. El cloruro de plata es muy escasamente soluble y en el ambiente creado en la herida, es probablemente tan bajo como 1 ^g/ml. La plata iónica tiene una alta afinidad para los polímeros que forman la matriz del vendaje. La hidratación del vendaje con fluido de herida causa una lenta y continua disociación de los iones de plata hasta que se logra un estado listo de equilibrio, entre los iones de plata en solución y aquellos unidos al vendaje. La gelificación del (los) polímero(s) de vendaje, limita además la velocidad a la cual los iones de plata son perdidos en el tejido de la herida. Por lo tanto, la concentración de iones de plata en el fluido de la herida fuera del vendaje, permanece a o ligeramente por debajo del límite de solubilidad del cloruro de plata. Debido a esto y a la ausencia de plata metálica, la subsecuente ocurrencia de manchado del tejido es muy reducida. Un . efecto adicional de esta disponibilidad controlada continua y velocidad reducida de pérdida de iones de plata, significa que el porcentaje en peso de plata en el vendaje es menor que el que podría ser esperado para mantener los niveles efectivos de plata sobre el tiempo de uso del vendaj e . La plata está preferiblemente unida al polímero aniónico, anfotérico, hidrofílico, por un mecanismo de enlace polar o iónico y es tratada con un agente fotoestabilizante . Los agentes adecuados incluyen amoníaco y cloruros. El vendaje está preferiblemente en la forma de una manta fibrosa del polímero, pero puede estar en la forma de tela tejida o un polvo o distribuida dentro de una matriz de hidrocoloide o adhesivo de acrilato. El vendaje puede ser usado como parte de un vendaje más grande o en una capa en un vendaje de capas múltiples y no necesita estar en contacto con la herida. La invención está ilustrada por los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Análisis de Vendajes que contienen Plata y Tratamientos Un vendaje para uso en la invención y varios vendajes que contienen plata comercial, fueron analizados para determinar varias propiedades. Los datos están presentados en la tabla siguiente. . Se prepararon muestras de AQUACEL-Ag de conformidad, con el método del documento WO 02 43743A El peso por unidad de área fue determinado pesando un vendaje completo y dividiéndolo por sus dimensiones medidas. La pérdida en secado fue realizada gravimétricamente .
Se colocó un mínimo de 1 g de muestra (o un vendaje completo donde es posible), en un disco previamente tarado, pesado, calentado a 105°C ± 3°C por 6 horas, se dejó enfriar en un desecador y después se pesó nuevamente. El ensayo de plata se realizó usando espectrofotometría de absorción atómica (EAA) , en una digestión de ácido húmedo. Si la materia insoluble está presente después que el procedimiento de digestión se completó, se remueve por filtración previo al ensayo. Los experimentos de disolución fueron realizados usando un aparato de disolución de tableta estándar. Aproximadamente 3g de cada vendaje de prueba fueron sellados en una bolsa de membrana de diálisis de celulosa pre-lavada e hidratada (Sigma D-9402). Esta fue entonces unida libremente al agitador de paletas del aparato de disolución usando ataduras de cables plásticos. La muestra fue disminuida en el recipiente de recepción que contiene 300 mi de medio de disolución a 37°C. La velocidad de agitación se fijó a 60 rpm. La temperatura se mantuvo a 37°C y el medio de disolución se muestreó (10 mi) a intervalos regulares. El volumen de la muestra se mantuvo a 300 mi por rellenado regularmente con el medio de disolución. Los medios de' disolución usados fueron (i) salina Normal (0.9% p/v de NaCl (ac) ) y (ii) agua purificada. El contenido de plata libre de las soluciones fue determinado directamente por EAA.
La salina normal fue elegida por ser un modelo simple de exudado de heridas en el cual, la concentración de cloruro alta que se origina de manera natural, podría competir por la plata iónica disponible, intentando precipitar de la solución como cloruro de plata insoluble. Se usó agua como un medio alternativo para observar la relación libre de cloruro del suministro de plata. Datos de Ensayo de Plata
Notas 1) la crema de Flamazina es una formulación de s'ulfadiazina de plata al 1% con una densidad de 0.975 g/cm3 (BB867 página 6) . 2) Asumiendo que se aplica una capa de 4 mm por tratamiento como se indica en las instrucciones del fabricante para su uso.
3) PES es una abreviatura para pérdida en secado. Los productos Acticoat 7 y Burn son todos a base de malla de polietileno revestida con plata la cual es rociada sobre esta. El Acticoat absorbente es un producto a base de alginato nuevamente rociado en plata. El control de humedad de Acticoat es un producto de espuma revestida con plata. Avance es una espuma con un material de intercambio de ión de circonio distribuido dentro de ésta. El Actisorb de Plata 220 es una bolsa de nylon que contiene un paño de carbón mineral impregnado de plata. Velocidad de Disolución de Plata en Agua (Volumen Total 300 era3, agitada, 37°C). Partes por millón de plata en solución (ppm) (ug/ml)
Estos resultados indican que el intervalo de Acticoat a base de metal de plata de los vendajes, podría suministrar niveles altos de plata solubilizada rápidamente a una herida húmeda, en donde será precipitado como cloruro de plata. Este efecto de descarga de dosis, junto con cualquier plata metálica u óxido de plata (Acticoat) , será depositado en la base de la herida, en donde puede causar efectos citotóxicos y manchado de piel . Avance contiene solamente trazas de plata. En los experimentos de disolución, esto se encontró ser fácilmente liberado. En una herida moderadamente exudante, se podría esperar que esta cantidad de plata sea rápidamente consumida y el vendaje llegar a ser inefectivo en el control de microbios. El Actisorb de Plata 220 suministra plata solubilizada muy escasamente, y se predice que aunque el crecimiento microbiano puede ser retardado dentro del paño de carbón mineral, esto podría tener muy poco efecto en la reducción de la biocarga de una herida. El mecanismo por el cual la Flamazina funciona, no está claramente demostrado por estos experimentos. La disponibilidad de plata soluble es relativamente baja en una base peso/peso, pero la aplicación repetida de una dosis grande (peso/área) , como se indica en las instrucciones para uso, incrementará la disponibilidad como sería cualquier superficie activa y efectos liofílieos del ungüento base. Su acción también será complementada por la actividad antimicrobiana del componente de sulfadiazina . Ejemplo 2 Manchado Completo de Piel Se realizaron estudios de manchado de piel usando una adaptación de una celda de difusión vitrea horizontal tipo Franz, como se describe en Dugard et al., 1984. Las muestras del tejido de la herida y piel humana completas (discos de 1 cm2) , fueron perforadas usando un punzón de arco Osborne y colocadas del lado epidérmico predominante en la cámara receptora. La cámara donadora fue entonces colocada suavemente en la parte superior de la cámara receptora. La célula completa fue sujetada en conjunto y colocada en un baño de agua mantenido a 32 °C ± 1 °C. La piel completa subyacente se bañó en salina. Los vendajes para heridas individuales que contienen plata (0.64 1 cm2) , fueron cortados y colocados sobre el centro de una pieza de piel completa humana. Se colocaron 200 µ? de salina en la cámara donadora para hidratar cada vendaje, para imitar una herida moderadamente exudante. Se colocó aproximadamente 5-10 mg de crema de Flamazina sobre la piel y se alisó uniformemente sobre la superficie de la piel expuesta por medio de una espátula pequeña. Se usó solución de nitrato de plata (200 µ?, 0.5%), como el control positivo y se usó agua como el control negativo. Cada célula se dejó por 24 horas y fueron tomadas imágenes usando una cámara fotográfica digital del microscopio Polaroid. Los resultados están presentados en las Figuras 1A . -1F . Se puede ver que se obtuvo manchado de plata significante con nitrato de plata, Acticoat Burn y Acticoat 7. Existe un manchado mínimo con crema de Flamazina. Se preparó Aquacel Ag como se describe en el documento WO 02 43743A. Como se puede ver, no se obtuvo manchado de piel por el uso de Aquacel Ag de conformidad con la invención. Ejemplo 3 Estudios de Manchado del Tejido de la Herida En estos estudios, un vendaje para uso en la invención, Aquacel -Ag, preparado de conformidad con el documento WO 02 43743A, y Acticoat 7, fueron aplicados a tejido de úlcera humana y se dejaron en contacto con la herida por 24 horas . Se usó salina como un control . Los resultados se muestran en la Figura 2. Los resultados muestran que no se obtuvo manchado con el uso del vendaje de conformidad con la invención. Ejemplo 4 Se realizaron experimentos de disolución colocando una pieza de 5 x 5 cm de vendaje en un recipiente que contiene 120 mi de medio de disolución termoestática a 37°C. El medio de disolución se muestreó (25 mi) a intervalos regulares, y el volumen se mantuvo a 120 mi constantes por descargas regularmente con el medio de disolución. Los medios de disolución usados fueron (i) agua purificada y (ii) salina normal (0.9% p/v de NaCl (ac) ) . El contenido de plata de las soluciones muestreadas se determinó directamente por EAA. Se eligió salina normal por ser un modelo simple de exudado de heridas en el cual, la concentración alta de cloruro que se origina naturalmente podría competir por la plata iónica disponible, intentando precipitarla de la solución como cloruro de plata insoluble . Se usó agua como- un medio alternativo para observar la velocidad libre del cloruro del suministro de plata. Velocidad de Disolución de Plata Partes por millón de plata en solución (ppm) (pg/ml) Agua
La diferencia en las ppm de plata en solución en agua y salina, es una indicación de la cantidad de plata que será precipitada como una sal insoluble cuando el vendaje está en uso. Una gran diferencia tal como aquella obtenida para Acticoat Burn, sugiere que se producirá una gran cantidad de precipitado en el tiempo de uso del vendaje. Una pequeña diferencia tal como aquella obtenida para Aquacel Ag, sugiere que se producirá una pequeña cantidad de precipitado. Los resultados indican que el vendaje Acticoat Burn a base de metal de plata, podría suministrar niveles altos de plata solubilizada rápidamente a una herida húmeda, en donde podría ser precipitada como un cloruro de plata. Este efecto de descarga de dosis, junto con cualquier plata metálica u otra sal de plata insoluble, será depositado en la base de la herida en donde puede causar efectos citotóxicos y manchado de la piel . Los resultados además, indican que el Aquacel Ag no suministrará niveles altos de plata rápidamente solubilizada, sino mantendrá una concentración de alrededor de 1 ppm en solución a través del tiempo de uso del vendaje. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere .