MXPA04012271A - Nuevos derivados de quinuclidina-amida. - Google Patents

Nuevos derivados de quinuclidina-amida.

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MXPA04012271A
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Abstract

Nuevos derivados de quinuclidina-amida que tienen la estructura quimica de formula general (I)(ver formula I)y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, incluyendo las sales cuaternarias de formula (II)(ver formula II)asi como procedimientos para su preparacion, las composiciones farmaceuticas que los contiene y su uso en terapia como antagonistas de receptores muscarinicos MP3.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE QUINUCLIDINA-AMIDA Descripción de la Invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinuclidina-amida terapéuticamente útiles, a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Las nuevas estructuras de conformidad con la invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y de larga duración. En particular, estos compuestos presentan alta afinidad por los receptores muscarínicos M3. Este subtipo de receptor muscarínico está presente en glándulas y músculos lisos y media los efectos excitadores del sistema parasimpático en la secreción glandular y en la contracción del músculo liso visceral (Chapter 6, Cholinergic Transmission, en H.P. Rang et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York , 1995) . Hasta ahora se conocen antagonistas de M3 que son útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un tono parasimpático aumentado, por secreción glandular excesiva o por contracción del músculo liso (R.M. Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News Perspect . , 10 (8) : 62 -469) . Ejemplos de esta clase de enfermedades son los trastornos respiratorios, tales como obstrucción pulmonar crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , bronquitis, Ref.: 160392 hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis; trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurógena o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de colon irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como bradicardia sinusal inducida por el vago (Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, en Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001) . Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o asociados con otros fármacos considerados generalmente eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden administrarse en combinación con agonistas ß2, esferoides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o antagonistas de leucotrieno D4 (LTD4) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. Los nuevos derivados de quinuclidina-amida de la invención tienen la estructura química de fórmula (I) : ( en la que Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido; R2 representa un grupo de fórmula i) o ii) i) ¡O en las que R3 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; R4 representa un grupo seleccionado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo o -CH2OH; estando los anillos bencénicos en la fórmula ii) y los grupos cíclicos representados por R3 y R4 opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos de forma independiente, con uno, dos o tres sus t ituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -C02R' o -NR'R", en los que R' y R" representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; Q representa un enlace sencillo o un grupo -CH2-, CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; p es 1 ó 2 y el grupo amida está en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azabicíclico ; o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de amonio cuaternario y la totalidad de estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos; con la condición de que cuando p es 2 , el resto amida está en la posición 3 del anillo de quinuclidina, Ri es hidrógeno y R3 y R son ambos fenilo no sustituido, entonces cuando el citado compuesto no es una sal farmacéuticamente aceptable o es una sal HCl, entonces R5 no puede ser hidrógeno o hidroxilo; y cuando . el citado compuesto es una sal de amonio cuaternario que tiene un grupo metilo unido al átomo dé nitrógeno del anillo de quinuclidina, entonces R5 no puede ser hidroxi . Los compuestos de la invención incluyen sales de amonio cuaternario de fórmula (II) (II) en la que Ri, R2 y p son como se han definido antes; m es un número entero de 0 a 8; n es un número entero de 0 a 4 : A representa un grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CR' -, CR'=CH-, -CR' R" -, -C ÍO)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- y -NR' - , en los que R' y R" son como se han definido antes. R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR' R' ' , C(0)0R', -0C(0) R' , -SC(0) R' , -C(0) NR' R" , -NR' C(0) OR" , -NR' C (0) NR' ' , cicloalquilo, fenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo; siendo R' y R" como se han definido antes; y en los. que los grupos cíclicos representados por R6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR' , -SR' , -NR' R" , -NHCOR' , -CONR' R" , -CN, -N02 y -COOR' ; siendo R' y R" como se han definido antes; X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente ,-y la totalidad de estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos; con la condición de que cuando p es 2 , el resto amida está en la posición 3 del anillo de quinuclidina, Ri es hidrógeno, R3 y R son ambos fenilo no sustituido y R5 es hidroxi, entonces, en los compuestos de fórmula (II), la secuencia R6-(CH2)n-A- (CH2)m- no puede ser un grupo metilo. Otros objetivos de la presente invención son proporcionar procedimientos para preparar los compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3 ; y métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3 , comprendiendo dichos métodos administrar los compuestos de la invención a un sujeto que necesite el tratamiento. Ciertos derivados de quinuclidina-amida, que se encuentran fuera del alcance de la presente invención, han sido descritos en los documentos JP 09328469 y WO 9316048. Como se utiliza en la presente, un grupo o resto alquilo, puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo o resto alquilo inferior. Un grupo o resto alquilo inferior contiene de 1 a 8 , preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 , átomos de carbono. En particular, resulta preferido el que el citado grupo o resto alquilo este representado por un grupo o resto metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo, o butilo, incluyendo n-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Como se utiliza en la presente, un grupo o resto alquenilo puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo o resto alquenilo inferior. Un grupo o resto alquenilo inferior contiene de 2 a 8 , preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular se prefiere que el citado grupo o resto alquenilo esté representado por un grupo o resto vinilo, alilo ó 1-propenilo . Como se utiliza en la presente, un grupo o resto alquinilo puede ser lineal o ramificado y es típicamente un grupo o resto alquinilo inferior. Un grupo o resto alquinilo inferior contiene de 2 a 8 , preferiblemente de 2 a 6, y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. En particular resulta preferido el que el citado grupo o resto alquinilo esté representado por un grupo o resto 3-butinilo o 1-propinilo . Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores opcionalmente sustituidos aquí mencionados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados como se han definido antes, que pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes , por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes . Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada uno puede ser igual o diferente. El o los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor y grupos hidroxi o alcoxi . Los grupos alcoxi aquí mencionados son grupos alcoxi típicamente inferiores, es decir grupos que contienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 , átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada y estando opcionalmente sustituida en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El o los sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, más preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi. Los grupos alcoxi opcionalmente sustituidos preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi y difluorometoxi , hidroximetoxi , hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi . Los grupos cíclicos aquí mencionados incluyen grupos carbocíclicos y heterocíclicos . Los grupos cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los grupos carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo grupos cicloalquilo . Los grupos heterocíclicos también incluyen los grupos heteroarilo. Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos aquí mencionados, a menos que se especifique otra cosa contienen típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y los anillos alicíclicos de 3 a 7 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Como se utiliza en la presenteun grupo aromático contiene típicamente de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10, átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen fenilo y naftalenilo. Un grupo heterocíclico o heteroaromá ico aquí mencionado es generalmente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, están presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirida- zinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tienilo y dioxolilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo y pirazolilo. Como se utiliza en la presenteun átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, generalmente un átomo de flúor, cloro o bromo. Como se utiliza en la presente, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, fórmico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico , bencenosulfónico o p-toluenosulfónico . Entre las bases farmacéuticamente aceptables se incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) e hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas , aralquilaminas y aminas heterocíclicas . Las sales preferidas de los compuestos de fórmula (I) son aquellas formadas entre el átomo de nitrógeno del anillo azabicíclico y un ácido orgánico o inorgánico. Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario de fórmula (II) , en la cual un equivalente de un anión (X") con la carga positiva del átomo de N. X" puede ser un anión de diversos ácidos minerales, tales como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo, acetato, formiato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato . X" es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato . Más preferiblemente X" es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato . Los compuestos preferidos de fórmula (I) o (II) son aquellos en los que Rx es hidrógeno, metilo o etilo, más preferiblemente hidrógeno. En algunas modalidades preferidas de la invención, R2 es un grupo de fórmula i) , en la que R3 es un grupo, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, seleccionado de fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo o 2-furilo. Más preferiblemente, R2 es un grupo de fórmula i) , en la que R3 representa un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-furilo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno. Más preferiblemente, R3 es fenilo o 2-tienilo. Otros compuestos preferidos que tienen un grupo de fórmula i) son aquellos en los que R4 representa un grupo lineal seleccionado de etilo, n-butilo, vinilo, alilo, 1-propenilo y 1-propinilo, o un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, grupo (s) metilo o metoxi, seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-tienilo y 3-furilo. Más preferiblemente, los compuestos con un grupo de fórmula (i) son aquellos en los que R4 representa un grupo lineal seleccionado de etilo, n-butilo, vinilo, alilo y 1-propinilo, o un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, grupo (s) metilo o metoxi, seleccionado de ciclopentilo, fenilo, bencilo, fenetilo y 2-tienilo. Más preferiblemente, R4 es etilo, n-butilo, vinilo, alilo, ciclopentilo, fenilo, bencilo o 2-tienilo. En otras modalidades preferidas de la invención R2 es un grupo de fórmula ii) , en la que Q representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno.
En las modalidades más preferidas de la invención Rs en los grupos i) o ii) es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi . Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (I) o (II) p es 2 y el grupo amida está en la posición 3 ó del anillo azabicíclico, más preferiblemente en la posición 3. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (II) son aquellos en los que m es un número entero de 0 a 6 y n es un número entero de 0 a 4 ; más preferiblemente m es de 0 a 5 y n de 0 a 2; A representa un grupo seleccionado de CH2-, -CH=CH-, -0-, -C(0)-, -NR' - y -S-; más preferiblemente A es -CH2-, -CH=CH-, -0- ; y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo -C(0)0R', un grupo -0C(0)R', un grupo -SC(0)R', un grupo -CH=CH2, un grupo -CH=CR'R'', un grupo -C(0)NR'R'', un grupo alquilo de Ci-C lineal o ramificado, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C lineal, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno o grupo (s) hidroxi, o un grupo cíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos de fórmula -C(0)NR'R'' o metilo, hidroxi, grupos nitro o fenilo, siendo el grupo cíclico seleccionado de ciclohexilo, fenilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalenilo, 2-tienilo, 1-pirrolidinilo, 1-pirrolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, 2-benzotiazolilo, naftalenilo y dioxolilo. Más preferiblemente, los compuestos de formula (II) son aquellos en los que m es un número entero de 0 a 5 y n es un número entero de 0 a 2 A representa un grupo seleccionado de -C¾-, -CH=CH-, -0-, -C(0)-, -NR' - , y -S-; y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo -C(0)0R', un grupo -0C(0)R', un grupo -SC(0)R', un grupo -CH=CH2, un grupo -C(0)NR'R", un grupo alquilo de Ci-C lineal o ramificado, un trifluorometilo o un grupo cíclico seleccionado de ciclohexilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, 2-tienilo, 1-pirrolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, 2 -benzotiazolilo, naftalenilo, dioxolilo y fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos de formula -C(0)NR'R'', metilo, hidroxi y fenilo. Más preferiblemente Re se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C4 lineal, -CH=CH2, ciclohexilo, fenilo, el cual no está sustituido o esta sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre grupos metilo y grupos hidroxi, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalenilo y 2-tienilo. Más preferidos son los compuestos de fórmula (II) en los que la secuencia R6 - (CH2)n - A - (CH2)m- se elige de metilo, 3 -fenoxipropilo, 3 - (3 -hidroxifenoxi ) propilo, alilo, heptilo, 3 -fenilpropilo, 3-fenilalilo, 2 -fenoxietilo, 2-benciloxietilo, ciclohexilmetilo, 3- (5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2 - iloxi ) propilo o 5- (2,6- dimetilfenoxi) pentilo, 3-tien-2-ilpropiló o 3-ciclohexilpropilo y X" es bromuro o trifluoroacetato . Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) o (II) descritas anteriormente pueden tener uno o más átomos asimétricos, por ejemplo el carbono en la posición 3 del anillo de quinuclidina; el carbono sustituido con R3, R4 y R5 en los compuestos en los que R2 es un grupo de fórmula i) ; o el carbono que está unido al grupo carbonilo en los compuestos en los que R2 es un grupo de fórmula ii) . Cada uno de estos átomos asimétricos puede tener configuración R o S. Cada uno de los isómeros y sus mezclas están dentro del alcance de la invención. Los compuestos individuales particulares de fórmula (I) incluyen : N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetamida , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetamida , N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2 , 2 -ditien-2 -ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -tien-2 - ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2- ilpent-4 -enamida, (2*) -N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2 -hidroxi -2 -tien-2 -ilbutanamida (diastereoisómero 1) , (2*) -N- t (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -hidroxi-2 -tien-2 -ilbutanamida (diastereoisómero 2) , (2*) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -hidroxi-2 -tien-2 -ilbut -3 -enamida (diastereoisómero 1), (2*) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -hidroxi -2 -tien-2 -ilbut -3 -enamida (diastereoisómero 2) , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 , 3 -difenilpropanamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 -fenilacetamida , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-fenilhexanamida, N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9H-xanten-9-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida, N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxamida, N-l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-N-metil-9H-xanten-9-carboxamida, N-l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il-N-etil-9H-xanten-9-carboxamida, N-l-Azabiciclo [2.2.2] oct-4-il-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 -ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3 -metilfenil) -2 -hidroxiacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 - fur-2 -il -2 -hidroxipent - 3 - inamida , N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4-metoxifenil) butanamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 - fur-3 - il -2 -hidroxi -2 -tien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-3-ilacetamida y N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxamida N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -N-metil -9H-xanten-9-carboxamida . (2S) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 - tien-2-ilacetamida . ( (*) Configuración no asignada; puede producirse bien el isómero (2R) o el isómero (2S) de los compuestos anteriores) . Los compuestos individuales particulares de fórmula (II) incluyen: Bromuro de 3- (2-hidroxi-2 ,2-ditien-2-ilacetilamino) -1-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3 - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetilamino) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 - ilacetilamino) -1-metil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) - l-alil-3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 ilacetilamino) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano , Trifluoroacetato de (3R) -l-heptil-3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetilamino) - 1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi -2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1 (3 -fenilpropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 ilacetilamino) -1- ( (E) -3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]-octano, Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi -2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1 (2-fenoxietil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetilamino) -1 (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3 - (2 -hidroxi -2 , 2 -ditien-2 ilacetilamino) -1- [3- (3-hidroxifenoxi) -propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (2 -benciloxietil) -3- (2-hidroxi 2 , 2 -ditien-2-ilacetilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetilamino) -1 (3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3S) -3- (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1 (3 -fenoxipropil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3 - (2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1- (3 fenoxipropil ) - 1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de l-metil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1 azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 1- (3-fenoxípropil) -3- [ (9H-xanten-9 i1carbonil) amino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) - 1 - (3 -fenoxipropil) -3 - [ ( H-xanten-9 i1carbonil) mino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -l-alil-3 - [ (9H-xanten-9 ilcarbonil) amino] -i -azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -l-heptil-3 - [ (9H-xanten-9 ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -l-ciclohexilmetil-3 - [ (9H-xanten-9 ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -1- (3 -ciclohexilpropil) -3- [ (9H xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3S) -1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9 ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -1- [3- (5 , 6 , 7, 8-tetrahidronaftalen-2 iloxi) propil] -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -1- [5- (2 , 6-dimetilfenoxi) pentil] -3 [ (.9H-xanten-9-ilcarbonil) -amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 3- {[ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino} -1 metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] -octano, Bromuro de 3 -{[( 9-hidroxi-9H-fluoren-9-il ) carbonil] amino} -1 (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- [3 - (2 -carbamoilfenoxi) propil] -3 { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] mino} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- [4- (4 -fluorofenil ) -4-oxobutil] -3 { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- { [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9 il) carbonil] mino} -1- (4-oxo-4-tien-2-ilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- {[ (9-hidroxi-9H-fluoren-9 il) carbonil] amino} -1- [3- (metilfenil-amino) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- {[ (9-hidroxi-9H-fluoren-9 il) carbonil] amino}-l- (3 -fenilsulfanil-propil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de 3- [metil- (9H-xanten-9-ilcarbonil) mino] 1- (3-pyrrol-l-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato del- [3- (Bifenil-4-iloxi)propil] -3- [etil- (9H xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R) -1- [3- (benzo [1, 3] dioxol-5 iloxi) ropil] -3- (2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2-iloxi)propil] -3 (2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetilamino) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-fur-2-il-2-hidroxipent-3 ynoilamino) -1- [3- (naftalen-l-iloxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3 - [2 -fur-2-il-2 -hidroxi-4- (4 metoxifenil)butirilamino] -1- [6- (4-fenilbutoxi) hexil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 ilacetilamino) -1- (2 -hidroxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 ilacetilamino) -1- (2-etoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 ilacetilamino) -1- {2- [2- (2 -hidroxietoxi ) etoxi] etil} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 ilacetilamino) -1- (4 , 4 , 4-trifluorobutil ) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (4-acetoxibutil) -3- [2- (5 bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil) -2-hidroxiacetilamino] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3 - [2- (5 -bromotien-2 -il) -2- (4-fluoro 3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1- (4-etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (3 -acetilsulfanilpropil) -3- [2- (5 bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetil-amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (3 -cianopropil ) -3- (2 -hidroxi -2 fenil-2-tien-2-ilacetilamino) - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (2 -carbamoiletil ) -3 - (2-hidroxi -2 tien-2-ilpent-4-enoilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (2 - [1 , 3] dioxolan-2 -iletil) -3 - (2 hidroxi-2-tien-2 -ilpent-4-enoilamlno) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano y Trifluoroacetato de 4- (2-ciclopentil-2 -hidroxi-2-tien-2 ilacetilamino) -1- (4-metilpent-3-enil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano . Formiato de (3R) -1- [3- (2 -carbamoilfenoxi) propil] -3- { [ (9 hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] -amino} -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Formiato de (3R) -1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil] -3-{ [ (9 hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] -amino} -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -3- {[ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino}-l- [3- (metilfenilamino) -propil] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Formiato de (3R) -3- {[ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino} -1- (3 -fenilsulfanilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] -octano Bromuro de (3R) -3 - [metil- (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1- (3 pirrol-l-ilpropil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi) propil] -3- [metil- (9H xanten-9-carbonil) amino] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -3- (2-fur-2-il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -1 [3- (naftalen-l-iloxi) propil] -l-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -1- [3- (benzo [1, 3] dioxol -5-iloxi) ropil] -3- (2 fur-2 -il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2 -iloxi) propil] -3- (2-fur-2 il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -l-azoniabiciclo [2.2.2] -octano Bromuro de (3R) -3- { [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetil] amino} -1- (2-hidroxietil) -l-azoniabiciclo [2.2.2]-octano Formiato de (3R) -3- { [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetil] amino} -1- (2-etoxietil) -l-azoniabiciclo [2.2.2] -octano Bromuro de (3R) -3 - { [ (2S) -2-ciclopentil-2 -hidroxi-2 -tien-2 -ilacetil] amino} -1- (4 , 4 , 4 -trifluorobutil ) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -1- ( -acetoxibutil ) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2-(4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1- (4 -etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Formiato de (3R) -1- (3 -acetilsulfanilpropil) -3- [2- (5-bromo-tien-2-il) -2- (4-fluoro-3-raetilfenil ) -2-hidroxiacetilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de ( 3R) -1- ( 3-cianopropil ) -3- [ 2-fur-2-il-2-hidroxi-4- ( -metoxifenil) butirilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Formiato de (3R) -1- (2-carbamoiletil) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4- ( 4-metoxifenil ) butirilamino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -1- (2- [1, 3] dioxolan-2-il-etil ) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4-metoxifenil) -butirilamino] -1-azon abiciclo [2.2.2] octano. De conformidad con otra modalidad, la presente invención proporciona procedimientos para preparar los nuevos derivados de quinuclidina-amida de fórmulas (I) y (II) . Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del correspondiente ácido carboxilico de fórmula (III) siguiendo dos métodos (a) y (b) diferentes, ilustrados en el siguiente esquema de reacción .
Algunos de los compuestos de fórmula (IV) están comercialmente disponibles, por ejemplo 3-aminoquinuclidina (Aldrich, dihidrocloruro) , (3R) -aminoquinuclidina (Aldrich, Finorga, dihidrocloruro) y ( 3S ) -aminoquinuclidina (Aldrich, dihidrocloruro) . La (3R) -N-metilquinuclidin-3-amina se ha preparado como se ha descrito en la sección experimental. Los compuestos de fórmula (I), en los que R2 es un grupo de fórmula i) y R5 es un grupo hidroxi pueden prepararse también a partir de los compuestos de fórmula (V) por reacción con el correspondiente derivado organometálico.
(V) (i) Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse a partir de los ácidos glioxilicos correspondientes siguiendo métodos equivalentes a los métodos (a) y (b) descritos en el Esquema 1. Ciertos compuestos de fórmula (V) son nuevos y están dentro del alcance de la presente invención. En particular: N-l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il-2-oxo-2-tien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-oxo-2-tien-2-ilacetamida y N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-oxo-2-tien-2-ilacetamida . Los derivados de amonio cuaternario de fórmula (II) pueden prepararse, como se ilustra en el siguiente esquema de reacción, por reacción de los compuestos de fórmula (I) con un agente alquilante de fórmula (VI) utilizando dos métodos posibles -(d) o (e)-, descritos con detalle en la sección experimental. El método (e) implica el uso de técnicas de extracción en fase sólida que permiten la preparación paralela de varios compuestos.
Métodos (d), (e) •1 -(CH2) -A- (CH2)M— (CH2)- (") En la fórmula (VI), W representa cualquier grupo eliminable adecuado, preferiblemente un grupo X" como se ha definido antes para los compuestos de fórmula (II). Cuando W es un grupo eliminable distinto de X", la sal de amonio cuaternario de fórmula (II) se obtiene a partir del producto del método (d) o (e) por una reacción de intercambio de conformidad con métodos típicos para sustituir el anión W" por el anión X" deseado. Los compuestos de fórmula general (VI) que no están comercialmente disponibles se han preparado de conformidad con métodos típicos. Por ejemplo, los compuestos en los que n = 0 y A = -0-, -S-, NR' se obtuvieron por reacción del derivado de alcohol, tiol o amina correspondiente, o su sal de sodio o potasio, con un agente alquilante de fórmula general Y-(CH2)m-W, en la que W es como se ha definido antes; más preferiblemente es un átomo de halógeno e Y un átomo de halógeno o un éster sulfonato. En otros ejemplos, los compuestos de fórmula general (VI), en los que n es al menos 1 se sintetizaron a partir del derivado de alcohol correspondiente de fórmula general (VII) por métodos conocidos en la técnica. R6—(CH2)n-A- (CH2)m-OH (VII) Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden tener uno o más carbonos asimétricos. Todos los estereoisomeros posibles, cada uno de los isómeros y sus mezclas están también incluidos en el alcance de la presente invención. Los diastereoisómeros de los compuestos pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía o cristalización. Las estructuras de los compuestos fueron confirmadas por 1H-RMN y EM. Los espectros de RMN se obtuvieron utilizando un instrumento Varían 300 MHz o bien un instrumento Bruker DPX- 250. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) del tetrametilsilano de referencia interna. La pureza de los compuestos se determinó por HPLC, utilizando cromatografía en fase inversa con un instrumento Waters . Los iones moleculares se produjeron por espectrometría de masa con ionización y electropulverización empleando un instrumento Hewlett Packard. Método (a) Preparación de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-fenilhexanamida (Ejemplo 27) Se preparó ácido 2 -fenilhexanoico por alquilación de ácido fenilacético con 1-clorobutano siguiendo un método típico. A continuación se añadió cloruro de oxalilo (0,88 mi, 0,0101 mol) a una solución de 1,62 g de ácido 2-fenilhexanoico (0,0084 mol) y dimetilformamida (DMF, una gota) en 25 mi de CHC13 (exento de etanol) a 0°C. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de una hora a esta temperatura, se evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en CHC13 y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El aceite obtenido se disolvió en CHC13 y la solución obtenida s enfrió a 0°C. Se añadió una solución de (3R) -aminoquinuclidina (1,28 g, 0,0101 mol) en CHC13. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente.
Después de una hora a esta temperatura, la mezcla de reacción se diluyó con CHC13 y se lavó con una solución al 10% de carbonato de potasio acuoso, a continuación se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se evaporó obteniéndose 3,57 g de un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHCI3 :MeOH :NH4OH 90:10:1 como eluyente) . Se reunieron las fracciones apropiadas y se evaporaron obteniéndose 2,42 g de un sólido que después de tratamiento con éter isopropílico proporcionó 1.59 g (63.1%) del producto del epígrafe en forma de una mezcla de diastereoisómeros . p.f.: 136°C. EM [M+l]+: 301 ^-RMN (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisómeros 50:50) d 0.84 (t, 3H) , 1.10-1.60 (m, 9H) , 1.70 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 2.25-2.50 (m, 1H) , 2.50-2.80 (m, 4H) , 2.94 & 3.05 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 7.15-7.40 (m, 5H) , 8.04 (m, 1H, NH) . Preparación de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -N-metil-9H-xanten-9-carboxamida (Ejemplo 47) Se añadió cloruro de oxalilo (0.540 mi, 0.0062 mol) a una solución de ácido 9H-xanten-9-carboxílico (1.16 g, 0.0051 mol) y dimetilformamida (dos gotas) en 20 mi de CHC13 (exento de etanol) a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente con agitación y se mantuvo 1 h a esta temperatura. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a vacío, y el residuo obtenido se disolvió en CHC13 (15 mi) y se concentró de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El residuo obtenido se disolvió en CHC13 y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de 0,865 g (0,0062 mol) de (3R) -N-metil-quinuclidin-3 -amina (intermedio 1-4) en 10 mi de CHC13. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente con agitación. Después de 4 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se trató con K2C03 (solución saturada) y la fase acuosa se extrajo con CHC13. Las soluciones orgánicas se combinaron y se lavaron con K2C03 (solución saturada) y agua, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13 : NH4OH 99:1 -» CHC13 : MeOH :NH4OH 98:2:1 como eluyente) , proporcionando 900 mg (50%) del producto del epígrafe. EM [M+l] +: 349 XH-RMN (400 MHz, 60°C, CDCl3) : d 7.26 - 7.19 (m, 4H) , 7.10 -7.01 (m, 4H) , 5.51 (s, 1H) , 4.18 (multiplete ancho, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.85-2.40 (m, 6H) , 1.85-1.20 (m, 5H) . Preparación de (3R) -N-metilquinuclidin-3 -amina (intermedio I-4) Se disolvió 1 g (0.0079 mol) de ( 3R) -aminoquinuclidina en 20 mi de CH2C12 y se añadieron 1.22 mi (0.0087 mol) de trietilamina. La solución obtenida se enfrió a 0°C, se añadió ClC02Et (0.835 mi, 0.0087 mol) y la mezcla se agitó 15 h a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se evaporaron los disolventes, el residuo obtenido se disolvió en CHC13 y la solución se lavó con K2C03 (solución saturada) y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido se utilizó sin purificación adicional como se describe a continuación. El residuo obtenido se disolvió en 15 mi de THF, la solución se enfrió a 0°C y se añadieron 0.601g (0.016 mol) de LÍAIH4 en varias porciones. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después de este tiempo, se enfrió a 0°C y se descompuso el exceso de hidruro mediante la adición consecutiva, con agitación, gota a gota y cuidadosamente de 0.6 mi de ¾0, 0.6 mi de NaOH (solución al 10%) y 1,8 mi de H20. Cuando finalizó la descomposición, la mezcla de reacción se filtró y el sedimento se lavó con THF and CHC13, las soluciones orgánicas se combinaron y se concentraron hasta sequedad, obteniéndose 830 mg (75%) del producto del epígrafe, estructura confirmada por 1H-RMN y 13C-RMN . 13C-R N (CDCI3) : d 57.0 (CE), 56.5 (CH2), 47.5 (CH2) , 46.9 (CH2) , 34.3 (CH3), 26.1 (CH2 ) , 24.6 (CH) , 19.9 (CH2) . Los siguientes ejemplos de fórmula (I) se prepararon por el método (a) a partir del ácido carboxilico apropiado: N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2 , 3 -difenilpropanamida (Ejemplo 25) a partir del ácido 2 , 3 -difenilpropiónico N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9H-xanten-9-carboxamida (Ejemplo 28) N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il] -9H-xanten-9-carboxamida (Ejemplo 31) N- [ (3S) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida (Ejemplo 33) y los tres anteriores a partir del ácido 9H-xanten-9-carboxílico . Método (b) Preparación de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2,2-ditien-2-ilacetamida (Ejemplo 17) Se produjo el ácido 2 , 2 -ditien-2-ilacético por hidrólisis de éster metílico del ácido 2 , 2 -ditien-2 -ilacético, preparado previamente como ha sido descrito por F. Leonard and I. Ehranthal, J. Am. Chem. Soc, (1951), Vol 73, pag 2216. Se disolvieron 1.2 g (0.0054 mol) de ácido 2,2-ditien-2-ilacético en 25 mi de THF. A esta disolución se añadieron 0.96 g (0.00594 mol) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol y la mezcla se llevó a reflujo durante una hora. La reacción se controló por TLC siguiendo la formación de la imidazolida. Cuando se completó la reacción se añadieron 0.75 g (0.00594 mol) de (3R) -aminoquinuclidina . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 16 h, se enfrió, se diluyó con éter y se lavó con agua. La capa orgánica se extrajo con HCl 2N, la solución ácida se alcalinizó con K2C03 y se extrajo con CHC13.
La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y el disolvente se evaporó hasta obtener 0,60 g de un aceite que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13 :MeOH:NH4OH 90:10:1 como eluyente) . Las fracciones apropiadas se reunieron y evaporaron obteniéndose 0,31 g del producto del epígrafe (17.3%) . p. f . : 165°C EM [M+l]+: 333 ^•H-RM (CDC13) : d 1.43 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 2.65-2.85 (m, 4H) , 3.31 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 5.98 (d, 1H, NH) , 7.0 (m, 4H) , 7.28 (m, 2H) . Preparación de N- [ (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] - 9 -hidroxi-9H-fluoren-9-carboxamida (Ejemplo 44) Se disolvieron 5 g (0.022 mol) de ácido 9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxílico en 50 mi de DMF seca y se añadieron 4.2 g (0.026 mol) de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadieron 3.26 g (0.026 mol) de (3R) -aminoquinuclidina y 0.324 g (0.0027 mol) de DMAP (4- (dimetilamino) piridina) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, después se concentró a vacío para eliminar la DMF y el residuo obtenido se disolvió en AcOEt . La solución orgánica se lavó con NaHC03 (solución saturada) y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó el disolvente. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13: NH4OH 100:1 CHCI3 : MeOH :NH4OH 80:20:1 como eluyente) . Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, proporcionando 304 mg del producto del epígrafe (4%) . EM [M+l] +: 335 ¦"¦H-RM (CDCI3) : d 7.67 - 7.62 (m, 2H) , 7.42 - 7.36 (m, 4H) , 7.32 - 7.25 (m, 2H) , 6.08 - 5.93 (m, H, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.00 - 2.87 (m, 1H) , 2.52 - 2.27 (m, 4H) , 2.02 - 1.92 (m, 1H) , 1.80 - 1.76 (m, 1H) , 1.51 - 1.44 (m, 2H) , 1.26 - 1.17 (m, 2H) .
Preparación de (2S) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilaceta ida (Ejemplo 49) El compuesto del epígrafe se preparó como se describe en el ejemplo 44, partiendo de ácido (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13: MeOH: NH4OH 99:1:1 -> CHC13 : MeOH: H4OH 97:3:1 como eluyente), proporcionando 800 mg del producto del epígrafe impurificado con imidazol . El producto obtenido se disolvió en CHC13 y se lavó con H2O (x 3) . La solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 650 mg del producto del epígrafe (44% del ácido de partida) . Estructura confirmada por 1H-RMN y EM. EM [M+l] +: 335 ¦""H-RMN (CDCI3) : d 7.24 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.64 (d, NH, 1H) , 3.91 - 3.81 (m, 1H) , 3.33 - 3.23 (m, 1H) , 2.88 - 2.69 (m, 5H) , 2.42 - 2.33 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.69 - 1.36 (m, 12H) . Se preparó el ácido (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien- 2-ilacético como se describe en el documento WO/02053564.
Se prepararon los siguientes Ejemplos de fórmula (I) de conformidad con el método (b) a partir del ácido carboxílico apropiado : N- [(3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetamida (Ejemplo 19) a partir del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético, que se produjo por hidrólisis del éster metílico del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético, compuesto descrito por E. Atkinson et al., J. Med. Chem., (1977), Vol 20, n° 12, 1612-1617, y en el documento WO02/053564. N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida (Ejemplo 26) a partir del ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9H-xanten-9-carboxamida "(Ejemplo 28) a partir del ácido 9H-xanten-9-carboxílico, N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il) -9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxam da (Ejemplo 41) a partir del ácido 9-hidroxi-9H-fluoren- 9-carboxílico .
Método (c) Preparación de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2 -oxo-2 -tien-2-ilacetamida (Compuesto intermedio 1-1) Se añadió cloruro de oxalilo (4.5 mi, 0.0516 mol) a una solución de 6.68 g (0.0428 mol) de ácido 2 -oxo-2-tien-2 -ilacético y DMF (varias gotas) en 100 mi de CHC13 (exento de etanol) a 0°C. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de dos horas a esta temperatura, se evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en CHC13 y se evaporó de nuevo. Se repitió dos veces este procedimiento. El aceite obtenido se disolvió en CHC13 y la solución obtenida se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de (3R) -aminoquinuclidina (5.91 g, 0.0468 mol) en 50 mi de CHC13. La mezcla se agitó y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 18 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de K2CO3. La solución acuosa básica se extrajo de nuevo con CHCI3. Las fases orgánicas se reunieron, lavaron con agua, secaron sobre Na2S04 y evaporaron obteniéndose 11,34 g del producto del epígrafe . E [M+l] + : 265. 1H-RMN (CDCI3) : d 1.40-1.85 (m, 4H) , 2.0 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.70-3.0 (m, 4H) , 3.4 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.50 (d, 1H, NH) , 7.85 (m, 1H) , 8.40 (m, 1H) . Siguiendo un procedimiento equivalente se prepararon los siguientes compuestos intermedios: N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2-oxo-2-tien-2-ilacetamida (Compuesto intermedio 1-2) N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2-oxo-2-tien-2-ilacetamida (Compuesto intermedio 1-3) Preparación de N- I (3 ) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2-hidroxi-2, 2-ditien-2-il-aceta-mida (Ejemplo 4) Se preparó una solución de bromuro de 2-tienilmagnesio a partir de 2.27 g (0.094 mol) de magnesio y 15.4 g (0.094 mol) de 2 -bromotiofeno en 150 mi de THF. Esta solución se añadió a una solución de 11.34 g (0.043 mol) de N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -oxo-2 -tien-2 -ilacetamida (compuesto intermedio 1-1) en 120 mi de THF. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, se llevó a reflujo durante una hora, se enfrió y trató con una solución saturada de cloruro de amonio. La solución obtenida se alcalinizó con una solución de K2C03 y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se trató con carbón activo. La solución obtenida se filtró a través de Celite y se evaporaron los disolventes obteniéndose un sólido que se trató con éter y se filtró obteniéndose 8.77 g (58.5%) del compuesto del epígrafe, p.f.: 169°C. EM [M+l]+: 349. ^-RMN (DMSO-d6) : d 1.30 (m, 1H) , 1.42-1.75 (m, 3H) , 1.77 (ra, 1H) , 2.50-2.75 (m, 4H) , 2.83 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 7.03 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H, OH) , 7.97 (d, 1H, NH) . Los siguientes Ejemplos de fórmula (I) se prepararon de conformidad con el método (c) utilizando N-[(3R)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-oxo-2-tien-2-ilacetamida (compuesto intermedio 1-1) y el correspondiente reactivo de Grignard : N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enamida (Ejemplo 20) . (2*) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbutanamida (diastereoisómero 1, Ejemplo 21) y (2*) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbutanamida (diastereoisómero 2, Ejemplo 22) los dos diastereoisómeros se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1 como eluyente) , diastereoisómero 1: primer diastereoisómero obtenido, diastereoisómero 2: segundo diastereoisómero obtenido . (2*) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enamida (diastereisómero 1, Ejemplo 23) y (2*) -N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -hidroxi-2 -tien-2-ilbut-3-enamida (diastereisómero 2, Ejemplo 24) los dos diastereoisómeros se separaron por cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1 como eluyente) , diastereoisómero 1: primer diastereoisómero obtenido, diastereoisómero 2 : segundo diastereoisómero obtenido . (*) Configuración no asignada. Los siguientes compuestos de fórmula (I) también se prepararon de conformidad con el método (c) . N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetamida (Ejemplo 15) preparado a partir del compuesto intermedio 1-2 y 2-tienil-litio (comercialmente disponible) . N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetamida (Ejemplo 1) preparado a partir del compuesto intermedio 1-3 y 2-tienil-litio. Preparación de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3 -metilfenil) -2 -hidroxiacetamida (Ejemplo 48) Se añadió cloruro de oxalilo (1.16 mi, 0.013 mol) a una suspensión de ácido 2- (5-bromotien-2-il) -2-oxoacético (2.6 g, 0.011 mol) y dos gotas de D F en 30 mi de CHC13 (exento de etanol) enfriado a 0°C. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente con agitación. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad a vacio y el residuo obtenido se disolvió en CHC13 (15 mi) y se concentró de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El residuo obtenido se disolvió en CHC13 (30 mi) , la solución se enfrió a 0°C y se añadieron 1.67 g (0.013 mol) de (3R) -aminoquinuclidina . La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se continuo agitando durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla se trató con K2C03 (solución saturada) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El producto obtenido (N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2- (5-bromotien-2 -il ) -2 -oxoacetamida) se utilizó sin purificación adicional como se describe a continuación. El producto obtenido se disolvió en THF seco (45 mi) . La solución obtenida se enfrió a -80 °C y se añadieron 14,4 mi de una solución 1M en THF de bromuro de 4-fluoro-3-metilfenilmagnesio (0.014 mol). La mezcla se agitó durante 3 horas a baja temperatura. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trató con H4C1 (solución saturada) y se extrajo con AcOEt . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporaron los disolventes. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13: . MeOH : NH4OH 99:1:1 -> CHC13 : MeOH :NH4OH 96:4:1), proporcionando 2.1 g del compuesto del epígrafe (42% del ácido de partida) en forma de una mezcla de diastereoisómeros . EM [M+l] +: 453, 455 1H-RMN (CDCI3) : (mezcla de diastereoisómeros) d 7.35 - 7.20 (m, 2H) , 7.08 - 6.89 (m, 3H) , 6.80 (dd, 1H) , 3.93 - 3.84 (m, 1H) , 3.18 - 3.07 (m, 1H) , 2.69 - 2.58 (m, 4H) , 2.33 - 2.22 (m; 4H) , 1.92 - 1.87 (m, 1H) , 1.63 - 1.42 (m, 4H) . El ácido 2 - (5-bromotien-2 -il ) -2 -oxoacético se obtuvo mediante la hidrólisis de 2- (5-bromotien-2-il) -2 -oxoacetato de etilo por un método estándar (EtOH, NaOH 2N, 60°C, 1.5 h) . Preparación de N- [ (3R) - 1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2 -fur-2 -il-2-hidroxipent-3-inamida (Ejemplo 45) Se añadieron a una suspensión enfriada a 0°C de 1.72 g (0.012 mol) de ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético y dos gotas de DMF en 40 mi de CHC13 (exento de etanol) , 1.17 mi (0.013 mol) de cloruro de oxalilo. La mezcla resultante se permitió calentar a temperatura ambiente con agitación y se continuó agitando durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla se concentró hasta sequedad a vacío, y el residuo obtenido se disolvió en CHC13 (20 mi) y se concentró de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces . El producto obtenido se disolvió en CHC13 (50 mi), la solución se enfrió a 0°C y se añadieron 1.7 g (0.013 mol) de (3R) -aminoquinuclidina . La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trató con K2C03 (solución saturada) y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El producto obtenido (N- [ (3R) -1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il] -2- (2-furil) -2 -oxoacetamida) se utilizó sin purificación adicional como se describe a continuación. Se disolvió este producto en THF seco (50 mi) . La solución obtenida se enfrió a -80°C y se añadieron 28 mi de una solución 0.5 M en THF de bromuro de 1-propinilmagnesio (0.014 mol). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se trató con NH4C1 (solución saturada) y se extrajo con AcOEt y CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y los disolventes se evaporaron. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13 : MeOH: NH4OH 97:3:1 -» CHC13 : MeOH: H4OH 94:6:1 como eluyente) , proporcionando 1.38 g del compuesto del epígrafe (39% del ácido de partida) en forma de una mezcla de diastereoisómeros . EM [M+l]+: 289 ^-RMN (CDC13) : (mezcla de diastereoisómeros) d 7.36 - 7.35 (m, lH), 6.87 - 6.76 (m, H, 1H) , 6.54 - 6.52 (m, 1H) , 6.34 -6.32 (m, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.29 - 3.17 (m, 1H) , 2.78 - 2.64 (m, 4H) , 2.47 - 2.35 (m, 1H) , 2.00 - 1.90 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.70 - 1.39 (m, 4H) .
Preparación de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4-metoxif eniD butanamida (Ejemplo 46) Este producto se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 45, partiendo de 2 g (0.014 mol) de ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético, y utilizando cloruro de 4-metoxifenetil -magnesio (0.021 mol, 43 mi de una solución 0.5 M en THF) como reactivo de Grignard. El producto obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, CHC13: MeOH: NH4OH 99:1:1 CHCl3: MeOH :NH4OH 97:3:1 como eluyente) , proporcionando 2.4 g del compuesto del epígrafe (44% del ácido de partida) en forma de una mezcla de diastereoisómeros . EM [M+l] +: 385 ^-RMN (CDCI3) : (mezcla de diastereoisómeros) d 7.39 - 7.38 (m, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H) , 6.41 - 6.35 (m, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.33 - 3.24 (m, 1H) , 2.82 - 2.19 (m, 9H) , 1.96 - 1.87 (m, 1H) , 1.67 -1.40 (m, 4H) . Método (d) Preparación de bromuro de (3R) -1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) -amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (Ejemplo 32) Se disolvieron 0.3 g (0,00089 mol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida (Ejemplo 31) en 6 mi de THF . A esta solución se añadieron 0.21 mi (0.287 g, 0.001335 mol) de ( 3 -bromopropoxi ) benceno . La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas y a continuación se agitó 17 h a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y el sólido obtenido se lavó varias veces con éter y se secó. Se obtuvieron 0.48 g (98%) del producto del epígrafe, p.f . : 278.5-279.2°C. E [M-Br]+: 469. ¦""H-R (DMSO-ds) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.05-2.30 (m( 4H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.30-3.65 (m, 6H) , 3.82 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.05-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.42 (m, 6H) , 9.01 (d, 1H, NH) . Preparación de bromuro de 3-{ [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino}-l-metil-l-azoniabiciclo [2.2.2] octano (Ejemplo 42) Se disolvieron 0.245 g (0.00073 mol) de N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxamida (Ejemplo 41) en 4 mi de acetonitrilo y 6 mi de CHC13. A esta solución se añadieron 5.46 mi de una solución 1M de bromuro de metilo en acetonitrilo y la mezcla se agitó durante 96 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. A continuación se evaporaron los disolventes. El residuo se coevaporó tres veces con éter. Se añadió éter al residuo y se agitó la mezcla. El sólido obtenido se filtró y lavó varias veces con éter. El rendimiento fue 0.26 g (83.8%) del compuesto del epígrafe . p.f . : 197.5-203.6°C. EM [M-Br]+: 349. 1H-RM (DMSO-d6) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.35-3.70 (m, 5H) , 3.78 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H) , 7.43 (m, 4H) , 7.79 (m, 2H) , 8.81 (d, 1H, NH) . Método (e) Preparación de trifluoroacetato de (3S) -l-ciclohexilmetil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (Ejemplo 36) Se disolvieron 28.15 mg (0.0842 mmol) de N-[(3S)-1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida (Ejemplo 33) en 0.5 mi de DMSO. Se añadió una solución de 74.37 mg (0.421 mmol) de (bromometil) ciclohexano en 0.5 mi de DMSO y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó por extracción en fase sólida con un cartucho Mega Bond Elut de intercambio catiónico, previamente acondicionado a pH = 7.5 con tampón de NaH2P04 0.1 . La mezcla de reacción se aplicó al cartucho y se lavó en primer lugar con 2 mi de DMSO y a continuación tres veces con 5 mi de acetonitrilo , retirando por lavado todos los materiales de partida. El derivado de amonio se eluyó con 5 mi de solución 0.03 M de TFA en CH3CN:CHC13 (2:1) . Esta solución se neutralizó con 300 mg de poli (4-vinilpiridina) , se filtró y evaporó hasta sequedad. El rendimiento fue 12.4 mg del producto del epígrafe (27.0%). [M-CF3COO] +: 431. Preparación de trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetilamino) -1- [3- (3 -hidroxifenoxi) ropil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano (Ejemplo 12) El compuesto del epígrafe se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 36 a partir de 30 mg (0,0861 mmol) de N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetamida (Ejemplo 4) (disuelto en 0.5 mi de DMSO) y 78 mg (0.418 mmol) de 3 - (3-cloropropoxi) fenol (disuelto en 0.5 mi de DMSO) . El rendimiento fue 12.7 mg del producto del epígrafe (24%) . [M-CF3COO] +: 499. También incluidas en el alcance de la presente invención están las composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, al menos un derivado de quinuclidina-amida de fórmula (I) o (II) asociado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente a la composición se le da una forma adecuada para administración oral . Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos, para formar la composición de esta invención son muy conocidos per se y los excipientes utilizados dependen entre otros del método de administración de la composición. Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración oral. En este caso, la composición para administración oral puede tomar forma de comprimidos, comprimidos con cubierta pelicular, líquido para inhalación, polvo para inhalación y aerosol para inhalación; conteniendo en todos los casos uno o más compuestos de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy conocidos en la técnica. Los diluyentes que pueden usarse en las preparaciones de la composición incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que sean compatibles con el principio activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desean. Los comprimidos o comprimidos con cubierta pelicular pueden contener convenientemente entre 1 y 500 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg de principio activo. Las composiciones para inhalación pueden contener entre 1 pg y 1000 µ?, preferiblemente de 10 µ? a 800 ]ig de principio activo. En terapia humana, la dosis del compuesto de fórmulas (I) o (II) depende del efecto y duración del tratamiento deseados; las dosis para adultos están generalmente comprendidas entre 3 mg y 300 mg al día en el caso de comprimidos y entre 10 y 800 µg al día en el caso de composición para inhalación. Acción farmacológica Los resultados de la fijación a los receptores muscarínicos humanos y del ensayo de broncoespasmo en cobayas, se obtuvieron como se describe a continuación. Estudios en los receptores muscarínicos humanos. La fijación de [3H] - MS a receptores muscarínicos humanos se realizó de conformidad con aelbroek et al (1990) , Mol. Pharmacol., 38: 267-273. Se realizaron los ensayos a 25 °C. Se utilizaron preparaciones de membranas procedentes de células Kl de ovario de hámster chino (CHO) establemente transíectadas que expresan los genes de los receptores muscarínicos M3 humanos. Para determinación de CI50, las preparaciones de las membranas se pusieron en suspensión en DPBS hasta una concentración final de 89 pg/ml para el subtipo M3. La suspensión de las membranas se incubó con el compuesto tritiado durante 60 min. Después de incubación, la fracción de la membrana se separó por filtración y se determinó la radiactividad fijada. La fijación no específica se determinó por adición de atropina 10"4 M. Se analizaron por duplicado al menos seis concentraciones para generar curvas de desplazamiento individuales. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención tienen altas afinidades por los receptores muscarínicos M3 , preferiblemente receptores muscarínicos humanos. Así, la CI50 de los compuestos preferidos de la invención es inferior a 100 nM. Los compuestos más preferidos, tales como los compuestos de los ejemplos 1, 3, 4, 8, 10, 11, 14, 19, 30 y 32 descritos a continuación, tienen una CI50 inferior a 60 nM. Ensayo del broncoespasmo en cobayas Los estudios se realizaron de conformidad con H. Konzett and F. Róssler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol . 195: 71-74. Se nebularizaron soluciones acuosas de los agentes que se van a ensayar y se inhalaron a cobayas machos ventilados y anestesiados (Dunkin-Hartley) . Se determinó la respuesta bronquial a la inoculación intravenosa de acetilcolina antes y después de la administración del fármaco y los cambios en la resistencia pulmonar en diversos momentos se expresaron como porcentaje de la inhibición del broncoespasmo. Los compuestos de la presente invención inhiben la respuesta de broncoespasmo a la acetilcolina con alta potencia y una prolongada duración de acción. De los resultados antes descritos los expertos en la técnica pueden entender fácilmente que los compuestos de la presente invención tienen excelente actividad antimuscarínica M3 y por tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades en. las que esté implicado el receptor muscarínico M3, incluyendo trastornos respiratorios como obstrucción pulmonar crónica (COPD) , bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis; trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurológica o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de colon irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como bradicardia sinusal inducida por el vago. La presente invención proporciona así un compuesto de fórmulas (I) o (II) o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, que comprende un compuesto de fórmulas (I) o (II) para utilizar en un método de tratamiento de un ser humano o animal por terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades o trastornos respiratorios, urológicos o gastrointestinales. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmulas (I) o (II) o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables que comprende un compuesto de fórmulas (I) o (II) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal. Además, los compuestos de fórmulas (I) o (II) y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmulas (I) o (II) pueden utilizarse en un método para tratar una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo dicho método administrar a un paciente humano o animal que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmulas (I) o (II) o una composición que comprenda un compuesto de fórmulas (I) o (II) . Además, los compuestos de fórmulas (I) o (II) y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmulas (I) o (II) pueden utilizarse en combinación con otros fármacos eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo con agonistas ß2/ esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o inhibidores del leucotrieno D4 (LTD4) , para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. La presente invención será además ilustrada con los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan únicamente para ilustración y no han de considerarse como limitativos de la invención. Ejemplo 1 N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 0.67 g, 15.2%. p.f.: 185°C. EM [M+l]+: 349. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.30 (m, 1H) , 1.40-1.75 (m, 3H) , 1.77 (m, 1H) , 2.50-2.75 (m, 4H) , 2.83 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 6.94 (m, 2H) , 7.04 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H, OH), 7.95 (d, 1H, NH) . Ejemplo 2 Bromuro de 3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1 -metil -1-azoniabiciclo [2.2.2] -octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.16 g, 68%. EM [M-Br] + : 363. ^-RMN (DMSO-ds ) : d 1.76 (m, 1H) , 1.85-2.08 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 3.30-3.60 (m, 5H) , 3.75 (m, 1H) , 4.20 (s, 1H) , 7.0 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H, OH), 8.64 (d, 1H, NH) . Ejemplo 3 Bromuro de 3 - (2 -hidroxi-2, 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1- (3-fenoxipropil) -1-azoniabi-ciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.24 g, 82.7%. p.f . :180.6-188.3°C. EM [M-Br]+: 483. 1H-RMN (DM.SO-dg ) : d 1.78 (m, 1H) , 1.90-2.25 (m, 6H) , 3.30-3.65 (m, 7H) , 3.67-3.80 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 6.94-7.0 (m, 5H) , 7.07 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.47 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH) .
Ej emplo 4 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2 - idroxi-2 , 2 -ditien-2-ilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 8.77 g, 58.5%. p.f.: 169°C. E [M+l]+: 349. 1H-RMN (D SO-dg ): d 1.30 (m, 1H) , 1.42-1.75 (m, 3H) , 1.77 (m, 1H) , 2.50-2.75 (m, 4H) , 2.83 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 7.03 (ra, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH) . Ejemplo 5 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetilamino) -1-metil-l-azoniabi-ciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y e . El rendimiento de la etapa final fue 0.0124 g, 30.2%. EM [M-CF3COO] + : 363. Ejemplo 6 Trifluoroacetato de (3R) -l-alil-3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetilamino) -1-azoniabi-ciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y e . El rendimiento de la etapa final fue 0.010 g, 23.1%. EM [M-CF3COO]+: 389.
Ejemplo 7 Trifluoroacetato de (3R) -l-heptil-3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetilamino) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0118 g, 24.4%. EM [M-CF3COO]+: 447. Ejemplo 8 Bromuro de (3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1- (3-fenilpropil) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.49 g, 78%. p.f.: 117.3-118.9°C. EM [M-Br]+ : 467. XH-RMN (DMSO-d6) : d 1 .75 (m, 1H) , 1. 80-•2.05 (m, 5H) , 2.09 . (m, 1H) , 2 .60 (m, 2H) , 3 .16 (m, 2H) , 3. 25- 3.60 (m, 5H) , 3.68 (m, 1H) , 4 .21 (m, 1H) , 6, .96 (m, 2H) , 7. 04 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.20-7 .40 (m, 5H) , 7 .45 (m, 2H) , 7 .62 (s, 1H, OH) , 8.70 (d, 1H, NH) . Ejemplo 9 Trifluoroacetato de (3R) -3- (2 -hidroxi-2, 2 -ditien-2-ilacetilamino) -1- ( (E) -3-fenilalil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0032 g, 6.4%. [M-CF3COO] +: 465. Ejemplo 10 Bromuro de (3R) -3- (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) - 1- (2-fenoxietil) -l-azonia-biciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.470 g, 74%. p.f.: 112, 6-113.9°C. EM [M-Br]+: 469. 1H-RMN (DMSO-d6 ) : d 1.77 (m, 1H) , 1.90-2.15 (m, 4H) , 3.40-3.80 (m, 7H) , 3.86 (m, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 6.95-7.0 (m, 5H) , 7.04 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H, OH), 8.72 (d, 1H, H) . Ejemplo 11 Bromuro de (3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetilamino) -1-(3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.65 g, 80% . p.f.: 182°C. EM [M-Br]+: 483. ^-RMN (DMSO-d6 ): d 1.76 (m, 1H) , 1.85-2.25 (m, 6H) , 3.25-3.65 (m, 7H) , 3.65-3.82 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H) , 4.23 (m, 1H) , 6.90-7.0 (m, 5H) , 7.04 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H, OH) , 8.73 (d, 1H, NH) . Ejemplo 12 Trifluoroacetato de (3R) -3 - (2 -hidroxi-2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1- [3- (3 -hidroxifenoxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0127 g, 24.0% . [M-CF3COO]+: 499. Ejemplo 13 Trifluoroacetato de (3R) -1- (2 -benciloxietil) -3- (2-hidroxi-2, 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0146 g, 28.4%. [M-CF3COO]+: 483. Ejemplo 14 Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2 -ilacetilamino) -1-(3-tien-2-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] óctano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.49 g, 77%. p.f.: 111.1-113.2°C. EM [M-Br]+: 473. 1H-RM (DMSO-d5) : d 1.75 (m, 1H) , 1.85-2.15 (m, 6H) , 2.84 (t, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 3.25-3.45 (m, 3H) , 3.45-3.62 (m, 2H) , 3.70 (m, 1H) , 4.21 (ra, 1H) , 6.90-7.0 (m, 4H) , 7.05 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H, OH) , 8.71 (d, 1H, NH) . Ejemplo 15 N- [ (3S) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2 -hidroxi -2 , 2 -ditien-2 -ilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 0.44 g, 7.67%. EM [M+l]+: 349. !H-RMN (CDC13) : d 1.40-1.70 (m, 4H) , 1.98 (m, 1H) , 2.40-2.47 (m, 1H) , 2.60-2.85 (m, 4H) , 3.24 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) . Ejemplo 16 Bromuro de (3S) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetilamino) -1-(3 - fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos c y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.36 g, 70.6% . p. f . : 172.8-173.9°C. EM [ -Br]+: 483. XH-RMN (DMSO-d6) : d 1.78 (m, 1H) , 1.85-2.25 (m, 6H) , 3.25-3.65 (m, 7H) , 3.70-3.82 (m, 1H) , 4.04 (t, 2H) , 4.24 (m, 1H) , 6.90-7.0 (m, 5H) , 7.06 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH) . Ejemplo 17 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2 , 2 -ditien-2 -ilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método b. El rendimiento fue 0.31 g, 17.3%. p.f.: 165°C. EM [ +l]+: 333. """H-RMN (CDC13) : d 1.43 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 2.65-2.85 (m, 4H) , 3.31 (m, 1H) , 3.97 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 5.98 (d, 1H, NH) , 7.0 (m, 4H) , 7.28 (m, 2H) . Ejemplo 18 Bromuro de (3R) -3 - (2 , 2 -ditien-2 -ilacetilamino) -1- (3 -fenoxipropil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos b y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.21 g, 79.8%. p.f . : 135.6-137.1°C. EM [M-Br]+: 467. 1H-RMN ( DMSO-ds) : d 1.83 (ra, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 2.0-2.25 (m, 4H) , 3.19 (m, 1H) , 3.30-3.55 (m, 6H) , 3.86 (m, 1H) , 4.03 (t, 2H) , 4.18 (m, 1H) , 5.65 (s, 1H) , 6.93-6.98 (m, 5H) , 7.01-7.06 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 9.10 (d, 1H, NH) .
Ejemplo 19 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2 - tien-2 -ilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con el método b. El rendimiento fue 0.12 g, 27.9%. EM [M+l]+: 335. 1H-RMN (DMSO-dg) : (mezcla de diastereoisómeros 50:50) d 1.20-1.80 (m, 13H) , 2.50-2.90 (m, 6H) , 3.04 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 5.98 & 6.01 (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H, H) . Ejemplo 20 N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2 - idroxi-2 -tien-2 -ilpent- -enamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con el método c. El rendimiento fue 1.92 g, 82.4%. p.f . : 54.4-58.3°C. EM [M+l]+: 307. ^-RMN (DMSO-de) : (mezcla de diastereoisómeros) d 1.25 (m, 1H) , 1.40-1.75 (m, 4H) , 2.45-2.70 (m, 5H) , 2.70-3.10 (m, 3H) , 3.65 (m, 1H) , 5.0-5.10 (m, 2H) , 5.60-5.80 (m, 1H) , 6.50 & 6.52 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.60 (d, 1H, NH) .
Ejemplo 21 (2*) -N- [(3R)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbutanamida (diastereoisómero 1, 70:30) El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 0.19 g, 34% (basado en un solo isómero) . p. f . : 139.0-140.7°C. EM [M+l]+: 295. ^-RMN (DMSO-dg) : (diastereoisómero 1, 70:30) d 0.80 (t, 3H) , 1.27 (m, 1H) , 1.40-1.80 (m, 4H) , 1.83 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.45-2.70 (m, 4H) , 2.79 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 6.28 & 6.31 (s, 1H, OH), 6.94 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH) . (*) : configuración no asignada. Ejemplo 22 (2*) -N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2- tien-2-ilbutanamida (diastereoisómero 2, 27:73) El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 0.42 g, 75% (basado en un solo isómero) . p.f.: 68.9-70.2°C. EM [M+l]+: 295. ^-RMN (DMSO-d6) : (diastereoisómero 2, 27:73) d 0.82 (t, 3H) , 1.26 (m, 1?) , 1.40-1.80 (m, 4H) , 1.86 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.45-2.70 (m, 4H) , 2.78 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 6.29 & 6.32 (s, 1H, OH) , 6.93 (m, 1H) , 7.03 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H, NH) . (*) : configuración no asignada. Ejemplo 23 (2*) -N- [(3R)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3 -enamida (diastereoisómero 1) El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 0.21 g, 18.9% (basado en un solo isómero) . p.f.: 171.7-173.2°C. EM [M+l]+: 293. 1H-RMN (DMSO-d6) : (diastereoisómero 1) d 1.27 (m, 1H) , 1.40-1.75 (m, 4H) , 2.50-2.70 (m, 4H) , 2.77 (m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 5.18 (d, 1H) , 5.38 (d, 1H) , 6.41 (dd, 1H) , 6.71 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H) , 7.02 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.70 (d, 1H, NH) . (*) : configuración no asignada. Ejemplo 24 (2*) -N- [(3R)-l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2 - tien-2-ilbut-3 -enamida (diastereoisómero 2) El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método c. El rendimiento fue 0.21 g, 18.9% (basado en un solo isómero) . p.f . : 53.8-55.0°C. EM [M+l]+: 293. """H-RMN (DMS0-d6) : (diastereoisómero 2) d 1.27 (m, 1H) , 1.40-1.75 (m, 4H) , 2.50-2.70 (m, 4H) , 2.81 (m, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 5.21 (d, 1H) , 5.40 (d, 1H) , 6.45 (dd, 1H) , 6.74 (S, 1H, OH), 6.96 (ra, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.72 (d, 1H, NH) . (*) : configuración no asignada. Ejemplo 25 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 , 3 -difenilpropanamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con el método a. El rendimiento fue 1.21 g, 82.3%. p.f.: 142°C. EM [M+l]+: 335. ¦"H-RMN (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisómeros) d 0.95-1.30 (m, 2H) , 1.35-1.50 (m, 2H) , 1.52 (m, 1H) , 2.14-2.27 (m, 1H) , 2.50-2.65 (m, 4H) , 2.81-2.96 (m, 2H) , 3.24-3.32 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.78-3.89 (m, 1H) , 7,10-7.45 (m, 10H) , 8.13 (m, 1H, NH) . Ejemplo 26 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2 - fenilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisomeros de conformidad con el método b. El rendimiento fue 0.25 g, 28.4%. p.f.: 69.8-73.3°C. EM [M+l]+: 329. 1H-RMN (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisomeros) d 1.25 (m, 3H) , 1.35-1.75 (m, 10H) , 2.40-2.70 (m, 4H) , 2.76 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 5.60 & 5.62 (s, 1H, OH), 7.20-7.23 (m, 1H) , 7.27-7.33 (m, 2H) , 7.52-7.61 (m, 3H) . Ejemplo 27 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2 - fenilhexanamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisomeros de conformidad con el método a.
El rendimiento fue 1.59 g, 63.1%. p.f.: 136°C. EM [M+l]+: 301. 1H-RMN (DMSO-dg) : (mezcla de diastereoisomeros 50:50) d 0.84 (t, 3H) , 1.10-1.60 (m, 9H) , 1.70 (m, 1H) , 1.90 (m, 1H) , 2.25- 2.50 (m, 1H) , 2.50-2.80 (m, 4H) , 2.94 & 3.05 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 7.15-7.40 (m, 5H) , 8.04 (m, 1H, NH) . Ejemplo 28 N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9H-xanten- 9-carboxamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método b. El rendimiento fue 0.28 g, 19%. p.f.: 251°C. EM [M+l]+: 335. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.60 (m, 3H) , 1.67 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 2.40-2.50 (m, 1H) , 2.55-2.75 (m, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 3.06 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 5.0 (s, 1H) , 7.05-7.15 (m, 4H) , 7.25-7.35 (m, 4H) , 8.51 (d, 1H, NH) . El compuesto del epígrafe se sintetizó también de conformidad con el método a. El rendimiento fue 2.11 g, 52.6%. Ejemplo 29 Bromuro de l-metil-3- [ (9H-xanten- 9 -ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] -octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.25 g, 77.6%. p. f . : 318°C. EM [M-Br]+: 349. ¦""H-RMN (DMSO-dg) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.10 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 2.95 (s, 3H) , 3.10-3.20 (m, 1H) , 3.30-3.50 (m, 4H) , 3.80 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 7.08-7.16 (m, 4H) , 7.28-7.35 (m, 4H) , 8.98 (d, 1H, NH) . Ejemplo 30 Bromuro de 1- (3 -fenoxipropi1) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.44 g, 100%. p.f . : 242°C. E [M-Br]+: 469. """H-RMN (DMSO-d6) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.05-2.30 (m, 4H) , 3.25-3.70 (m, 7H) , 3.82 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 5.15 (s, 1H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.05-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.42 (m, 6H) , 9.16 (d, 1H, NH) . Ejemplo 31 N- [ (3R) -l-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método a. El rendimiento fue 1.03 g, 43.4%. p.f.: 239.7-241.4°C. EM [M+l]+: 335. ""¦H-RMN (DMSO-d6) : d 1.25-1.60 (m, 3H) , 1.66 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 2.42-2.50 (m, 1H) , 2.55-2.75 (m, 3H) , 2.85 (ra, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 5.0 (s, 1H) , 7.05-7.15 (m, 4H) , 7.25-7.35 (m, 4H) , 8.52 (d, 1H, NH) . Ejemplo 32 Bromuro de (3R) -1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.48 g, 98%. p.f.: 278.5-279.2°C. EM [M-Br]+: 469. """H-RMN (DMSO-dg) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.05-2.30 (m, 4H) , 3.15- 3.25 (m, 1H) , 3.30-3.65 (m, 6H) , 3.82 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.05-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.42 (m, 6H) , 9.01 (d, 1H, NH) . Ejemplo 33 N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -9H-xanten-9-carboxamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método a. El rendimiento fue 1.1 g, 60%. p.f . : 24 .2-244.9°C. EM [M+l]+: 335. 1H-RM (DMSO-d6) : d 1.25-1.60 (ra, 3H) , 1.66 (m, 1H) , 1.82 (m, 1H) , 2.42-2.50 (m, 1H) , 2.55-2.75 (m, 3H) , 2.83 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 5.0 (s, 1H) , 7.05-7.15 (m, 4H) , 7.25-7.35 (m, 4H) , 8.53 (d, 1H, NH) . Ejemplo 34 Trifluoroacetato de (3S) -l-alil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0091 g, 22.1%. EM [M-CF3COO]+: 375. Ejemplo 35 Trifluoroacetato de (3S) -l-heptil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) mino] -1-azoniabi-ciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0097 g, 21.0%. EM [M-CF3COO]+: 433. Ejemplo 36 Trifluoroacetato de (3S) -l-ciclohexilmetil-3 - [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0124 g, 27.0%. EM [M-CF3COO]+: 431. Ejemplo 37 Trifluoroacetato de (3S) -1- (3-ciclohexilpropil) -3- [ (9H-xanten- 9 -ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0045 g, 9.3%. EM [M-CF3COO]+: 459. Ejemplo 38 Bromuro de (3S) -1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1-azoniabi-ciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.28 g, 85% . p. f . : 279.0-280.4°C. EM [M-Br]+: 469. 1H-RM ( DMSO-d6) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.05-2.30 (m, 4H) , 3.20-3.30 (m, 1H) , 3.30-3.65 (m, 6H) , 3.82 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 6.90-7.0 (m, 3H) , 7.05-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.42 (m, 6H) , 9.10 (d, 1H, NH) . Ejemplo 39 Trifluoroacetato de (3S) -1- [3 - (5, 6 , 7 , 8 - etrahidronaftalen-2 -iloxi)propil] -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbori.il) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0114 g, 21.2%. EM [M-CF3C00]+: 523. Ejemplo 40 Trifluoroacetato de (3S) -1- [5- (2, 6-dimetilfenoxi)pentil] -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) -amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] -octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y e. El rendimiento de la etapa final fue 0.0101 g, 18.7%. EM [M-CF3COO]+: 525. Ejemplo 41 N- ( 1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3 - il) - 9 -hidroxi- 9H- fluoren-9 -carboxamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método b. El rendimiento fue 1.06 g, 17.6%. p. f . : 230°C.
EM [M+l]+: 335. ^-RMN (CDCI3) : d 1.0-1.30 (m, 2H) , 1.52 (m, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H) , 2.57 (m, 3H) , 3.05 (m, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 5.45 (bs, 1H) , 5.71 (d, 1H, NH) , 7.20-7.50 (m, 6H) , 7.55-7.70 (m, 2H) . Ejemplo 42 Bromuro de 3-{ [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino}-l-metil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos b y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.26 g, 83.8%. p.f.: 197.5-203.6°C. EM [M-Br]+: 349. ""¦H-RMN (DMSO-d6) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.10-2.25 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.35-3.70 (m, 5H) , 3.78 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H) , 7.43 (m, 4H) , 7.79 (m, 2H) , 8.81 (d, 1H, NH) . Ejemplo 43 Bromuro de 3-{ [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino}-l-(3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos b y d. El rendimiento de la etapa final fue 0.35 g, 87.5%. p.f.: 264°C. EM [M-Br]+: 469.
Hi-RMN (DMSO-d6) : d 1.80-2.0 (m, 3H) , 2.10-2.30 (m, 4H) , 3.30-3.55 (ra, 5H) , 3.67 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 4.20 (m, 1H) , 6.82 (s, 1H, OH) , 6.97 (m, 3H) , 7.32 (m, 4H) , 7.43 (ra, 4H) , 7.79 (m, 2H) , 8.88 (d, 1H, NH) . Ejemplo 44 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método k> . El rendimiento fue 0.304g, 4%. EM [M+l] +: 335 ¦"¦H-RMN (CDC13) : d 7.67 - 7.62 (m, 2H) , 7.42 - 7.36 (m, 4H) , 7.32 - 7.25 (m, 2H) , 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H) , 3.74 (m, 1H) , 3.00 - 2.87 (m, 1H) , 2.52 - 2.27 (m, 4H) , 2.02 - 1.92 (m, 1H) , 1.80 - 1.76 (m, 1H) , 1.51 - 1.44 (m, 2H) , 1.26 - 1.17 (m, 2H) . Ejemplo 45 N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-f r-2-il-2-hidroxipent-3 - inamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómros de conformidad con el método c. El rendimiento fue 1.38 g, 39% EM [M+l] +: 289 1H-RMN (CDCI3) : (mezcla de diastereoisomeros) d 7.36 - 7.35 (m, 1H) , 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H) , 6.54 - 6.52 (m, 1H) , 6.34 -6.32 (m, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.29 - 3.17 (m, 1H) , 2.78 - 2.64 (m, 4H) , 2.47 - 2.35 (m, 1H) , 2.00 - 1.90 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.70 - 1.39 (m, 4H) . Ejemplo 46 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4 -metoxifen.il) butanamida El compuesto del epígrafe se preparó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con el método c. El rendimiento fue 2.4 g, 44% EM [M+l] +: 385 1H-RMN (CDC13) : (mezcla de diastereoisómeros) d 7.39 - 7.38 (m, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) , 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H) , 6.41 - 6.35 (m, 2H) , 3.92 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.33 - 3.24 (m, 1H) , 2.82 - 2.19 (m, 9H) , 1.96 - 1.87 (m, 1H) , 1.67 -1.40 (m, 4H) . Ejemplo 47 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -N-metil-9H-xanten-9-carboxamida El producto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método a. El rendimiento fue 0.9 g, 50%. EM [M+l] +: 349 1-H-RM (400 MHz , 60°C, CDC13) : d 7.26 - 7.19 (m, 4H) , 7.10 -7.01 (m, 4H) , 5.51 (s, 1H) , 4.18 (multiplete ancho, 1H) , 2.92 (s, 3H) , 2.85-2.40 (m, 6H) , 1.85-1.20 (m, 5H) .
Ejemplo 48 N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2- (5-bromotien-2-il) -2- (4 - fluoro-3 -meti1fenil) -2 -hidroxiacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con el método c. El rendimiento fue 2.1 g, 42%. EM [M+l]+: 453, 455 ^"H-RM (CDC13) : (mezcla de diastereoisómeros) d 7.35 - 7.20 (m, 2H) , 7.08 - 6.89 (m, 3H) , 6.80 (dd, 1H) , 3.93 - 3.84 (m, 1H) , 3.18 - 3.07 (m, 1H) , 2.69 - 2.58 (m, 4H) , 2.33 - 2.22 (m, 4H) , 1.92 - 1.87 (m, 1H) , 1.63 - 1.42 (m, 4H) . Ejemplo 49 (2S) -N- t (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2- ilacetamida El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método b. El rendimiento fue 0.650 g, 44%. EM [M+l]+: 335 ""lí-RMN (CDCI3) : d 7.24 (m, 1H) , 7.08 (ra, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.64 (d, NH, 1H) , 3.91 - 3.81 (ra, 1H) , 3.33 - 3.23 (m, 1H) , 2.88 - 2.69 (m, 5H) , 2.42 - 2.33 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 1.69 - 1.36 (m, 12H) . Ejemplo 50 Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2-iloxi) propil] -3- (2-fur-2-il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] -octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisomeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 7 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.337 g (75%). EM [M-C1]+: 480 HPLC: mezcla de diastereoisomeros 49:51 1H-NMR (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisomeros) d 8.53 - 8.49 (m, NH, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.53 - 7.39 (m, 2H) , 7.26 - 7.19 (m, 2H) , 6.43 - 6.38 (m, 2H) , 4.20 - 4.14 (m, 1H) , 4.05 - 3.99 (m, 2H) , 3.76 - 3.65 (m, 1H) , 3.60-3.20 (m, 7H) , 2.20-1.65 (m, 7H) , 1.87 (s, 3H) Ejemplo 51 Cloruro de (3R) -3- (2-fur-2-il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -1- [3- (naftalen-l-iloxi)propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisomeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 7 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.252 g (57%). EM [M-C1]+: 473 HPLC: mezcla de diastereoisomeros 48:52 1H-NMR (DMSO-ds) : (mezcla de diastereoisómeros) d 8.62 - 8.58 (m, H, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 7.90 - 7.86 (m, 1H) , 7.61 - 7.40 (m, 5H) , 7.25 (m, 1H) , 6.99 (m# 1H) , 6.46 - 6.39 (m, 2H) , 4.30 - 4.20 (m, 3H) , 3.95 - 3.30 (m, 8H) , 2.42 - 2.25 (m, 2H) , 2.20 - 1.70 (m, 5H) , 1.89 (s, 3H) .
Ejemplo 52 Bromuro de (3R) -1- [3- (benzo [1, 3] dioxol-5-iloxi)propil] -3- (2-fur-2-il-2-hidroxipent-3 - inoi1amino) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 2 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.320 g (78%). E [M-Br]+: 467 HPLC: mezcla de diastereoisómeros 52:48 1H-NMR (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisómeros) d 8.54 - 8.49 (m, NH, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.45 - 6.36 (tn, 3H) , 5.96 (s, 2H) , 4.26 - 4.15 (m, 1H) , 4.00 - 3.95 (ra, 2H) , 3.82 - 3.70 (m, 1H) , 3.61 - 3.28 (m, 7H) , 2.15 - 1.74 (m, 7H) , 1.89 (s, 3H) .
Ejemplo 53 Bromuro de (3R) -3-{ [ (2S) -2 -ciclopentil-2 -hidroxi-2 - tien-2 -ilacetil] amino}-l- (4, , 4- trifluorobutil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método d a partir del ejemplo 49. El tiempo de reacción (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 3 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.183 g (77%) . EM [M-Br]+: 445 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.28 (d, NH, 1H) , 7.38 (dd, 1H) , 7.09 (dd, 1H) , 6.94 (dd, 1H) , 6.11 (s, OH, 1H) , 4.21 - 4.12 (m, 1H) , 3.72 (m, 1H) , 3.59 - 3.30 (m, 5H) , 3.25 - 3.17 (m, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.41 - 2.25 (m, 2H) , 2.05 - 1.80 (ra, 6H) , 1.80-1.62 (m, 1H) , 1.62-1.30 (m, 8H) . Ejemplo 54 Bromuro de (3R) -3-{ [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetil] amino}-l- (2 -hidroxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]-octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con el método d a partir del ejemplo 49. El tiempo de reacción (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue de 5 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.174 g (84%) . EM [M-Br]+: 379 1H-NMR (DMSO-d6) : d 8.24 (d, H, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 6.94 (dd, 1H) , 6.10 (s, OH, 1H) , 5.27 (t, OH, 1H) , 5.20-5.10 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.85 - 3.75 (m, 2H) , 3.75-3.20 (m, 5H) , 2.83 - 2.77 (ra, 1H) , 2.00 - 1.85 (m, 4H) , 1.77 - 1.66 (m, 1H) , 1.53 - 1.41 (m, 8H) . Ejemplo 55 Bromuro de (3R) -1- (4-acetoxibutil) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 41 horas. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.190 g (88%). EM [M-Br]+: 569, 567 1H-NMR (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisómeros) d 8.72 (d, NH, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.36 - 7.18 (m, 2H) , 7.13 - 7.06 (m, 2H) , 6.91 (t, 1H) , 4.25 - 4.18 (m, 1H) , 4.06 - 4.00 (m, 2H) , 3.72 - 3.26 (m, 6H) , 3.19 - 3.11 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.21 - 1.84 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.95 - 1.54 (m, 8H) .
Ejemplo 56 Bromuro de (3R) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1- (4-etoxicarbonilbutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 46 horas. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.201 g (92%). EM [M-Br]+: 583, 581 1H- MR (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisómeros) d 8.72 (d, NH, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.36 - 7.18 (m, 2H) , 7.13 - 7.06 (m, 2H) , 6.91 (t, 1H) , 4.26 - 4.16 (m, 1H) , 4.06 (c, 2H) , 3.65 -3.30 (m, 6H) , 3.18 - 3.09 (m, 2H) , 2.40 - 2.32 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 2.08 - 1.48 (m, 9H) , 1.18 (t, 3H) . Ejemplo 57 Bromuro de (3R) -1- (3 -cianopropil) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4-(4-metoxifenil) -butirilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma una mezcla de diastereoisómeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 3 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.113 g (65%).
EM [M-Br]+: 452 XH-NMR (DMSO-ds) : (mezcla de diastereoisomeros) d 8.49 - 8.40 (m, ?? , 1?) , 7.58 (s, 1?) , 7.09 (d, 2?) , 6.84 (d, 2?) , 6.41 -6.35 (m, 2?) , 6.33 (d, 1?) , 4.27 - 4.19 (m, 1?) , 3.80-3.65 (m, 1?) , 3.71 (s, 3?) , 3.63 - 3.36 (m, 5?) , 3.23 - 3.17 (m, 2?) , 2.68 - 2.60 (m, 3?) , 2.40 - 1.73 (m, 10H) . Ejemplo 58 Bromuro de (3R) -1- (2- [1, 3] dioxolan-2-il-etil) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4-metoxifenil)butirilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma de una mezcla de diastereoisomeros de conformidad con los métodos c y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 3 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.128 g (70%). EM [M-Br]+: 485 1H- MR (DMSO-d6) : (mezcla de diastereoisomeros) d 8.47 - 8.37 (m, NH, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.09 (d, 2H) , 6.84 (d, 2H) , 6.40 -6.35 (m, 2H) , 6.32 (d, 1H) , 4.94 - 4.90 (m, 1H) , 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 3.59 - 3.21 (m, 7H) , 2.72 - 2.61 (m, 1H) , 2.41 - 1.74 (m, 10H) .
Ejemplo 59 Cloruro de (3R) -3-{ [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] -amino}-l- [3- (metilfenilamino)propil] -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos b y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF:CHC13 1:1, temperatura de reflujo) fue 20 días. El producto obtenido se purificó mediante lavado con CHC13 caliente y éter. El rendimiento fue 0.052 g (33%) . EM [M-C1]+: 482 ^-NM (DMSO-ds) : d 8.86 (d, NH, 1H) , 7.78 (d, 2H) , 7.45 - 7.16 (m, 8H) , 6.81 - 6.62 (m, , 4H) , 4.23 - 4.14 (m, 1H) , 3.76 - 3.53 (m, 2H) , 3.43 -3.17 (m, 8H) , 2.91 (s, 3H) , 2.23 - 1.77 (m, 7H) . Ejemplo 60 Bromuro de (3R) -3- [metil- (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1- (3-pirrol-l-ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 2 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con éter. El rendimiento fue 0.257 g (83%). EM [M-Br]+: 456 ^¦H- MR (DMSO-ds) :d 7.34 - 7.06 (m, 8H) , 6.78 (m, 2H) , 6.01 (m, 2H) , 5.75 (s, 1H), 4.47 (m, 1H) , 3.94 - 3.88 (m, 2H) , 3.72 - 3.25 (m, 6H) , 3.39 (s, 3H) , 3.20-3.05 (m, 2H) , 2.22 - 1.88 (m, 7H) .
Ejemplo 61 Cloruro de (3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi)propil] -3- [ etil- (9H-xanten-9-carbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano El compuesto del epígrafe se sintetizó de conformidad con los métodos a y d. El tiempo de reacción para la etapa final (condiciones: THF, temperatura de reflujo) fue 11 días. El producto obtenido se purificó mediante diversos lavados con THF y éter. El rendimiento fue 0.195 g (57%) . EM [ -C1]+: 559 1H-NMR (DMSO-ds) : d 7.62 (d, 4H) , 7.47 - 7.02 (m, 13H) , 5.77 (S, 1H) ( 4.50 (m, 1H) , 4.13 - 4.06 (m, 2H) , 3.82 - 3.31 (m, 8H) , 3.42 (s, 3H) , 2.25 - 1.91 (m, 7H) . Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención y los procedimientos para su preparación. Ejemplo 62 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos Formulación : Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 113.6 mg Celulosa microcristalina 28.4 mg Anhídrido silícico ligero 1.5 mg Estearato de magnesio 1-5 mg Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340.8 g de lactosa y 85.2 g de celulosa microcristalina . La mezcla se sometió a moldeo por compresión utilizando un compactador de rodillos para obtener un material comprimido en forma de escamas . El material comprimido en forma de escamas se pulverizó utilizando un molino de martillo, y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se le añadieron una porción de 4.5 g de anhídrido silícico ligero y 4.5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto mezclado se sometió a una máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema de matriz/punzón de 7.5 mm de diámetro, obteniendo 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de peso. Ejemplo 63 Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos recubiertos Formulación : Compuesto de la presente invención 5.0 mg Lactosa 95.2 mg Almidón de maíz 40.8 mg Polivinilpirrolidona K25 7.5 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Hidroxipropilcelulosa 2.3 mg Polietilenglicol 6000 0.4 mg Dióxido de titanio 1.1 mg Talco purificado 0.7 mg Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 285.6 g de lactosa y 122.4 g de almidón de maíz. Por separado, se disolvieron 22.5 g de polivinilpirrolidona en 127.5 g de agua para preparar una solución de fijación. Utilizando una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución de fijación se pulverizó sobre la mezcla anterior obteniendo granulos. Se añadió a los granulos obtenidos una porción de 4.5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se sometió a una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema bicóncavo de matriz/punzón de 6.5 mm de diámetro, obteniendo con ello 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de peso. Por separado, se preparó una solución de recubrimiento por suspensión de 6.9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1.2 g de polietilenglicol 6000, 3.3 g de dióxido de titanio y 2.1 g de talco purificado en 72.6 g de agua. Utilizando un sistema de alto recubrimiento, se recubrieron los 3,000 comprimidos antes preparados con la solución de recubrimiento obteniéndose los comprimidos con cubierta pelicular, cada uno de 154.5 mg de peso. Ejemplo 64 Preparación de vina composición farmacéutica: liquido para inhalación Formulació : Compuesto de la presente invención 400 \iq Solución salina fisiológica 1 mi Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención en 90 mi de disolución salina fisiológica y la solución se ajustó hasta un volumen total de 100 mi con la misma solución salina, se distribuyó en porciones de 1 mi en ampollas con una capacidad de 1 mi y a continuación se esterilizó a 115 °C durante 30 minutos dando un líquido para inhalación. Ejemplo 65 Preparación de una composición farmacéutica: polvo para inhalación Formulación: Compuesto de la presente invención 200 yg Lactosa 4,000 µ? Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezcló uniformemente con 400 g de lactosa y una porción de 200 mg de esta mezcla se envasó en un inhalador de polvo que se utiliza exclusivamente para producir polvo para inhalación. Ejemplo 66 Preparación de una composición farmacéutica: aerosol para inhalación Formulación : Compuesto de la presente invención 200 yg Alcohol etílico deshidratado (absoluto) USP 8,400 yg 1, 1, 1, 2 -Tetrafluoroetano (HFC-134A) 46,810 ig El concentrado de principio activo se preparó disolviendo 0.0480 g del compuesto de la presente invención en 2.0160 g de alcohol etílico. Se añadió el concentrado a un aparato de relleno apropiado. El concentrado de principio activo se distribuyó en un envase para aerosol, se purgó el espacio en cabeza del envase con nitrógeno o vapor HFC-134A (los ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y se cerró herméticamente con válvula. A continuación se introdujeron a presión en el envase herméticamente cerrado 11.2344 g del agente propulsor HFC-134A. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que es un derivado de quinuclidina-amida de fórmula (I ) : (l) caracterizado porque Ri representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido;
  2. R2 representa un grupo de fórmula i) o ii) i) ¡ en donde R3 representa un grupo seleccionado de fenilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; R4 representa un grupo seleccionado de alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metilo o -CH2OH; estando los anillos bencénicos en la fórmula ii) y los grupos cíclicos representados por R3 y R4 opcionalmente sustituidos, cada uno de ellos de forma independiente, con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, nitro, cíano, -C02R' o -NR'R", en los que R' y R" representa cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o R' y R" junto con el átomo al que están unidos forman un grupo cíclico; Q representa un enlace sencillo o un grupo -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -0-CH2-, -S-, -S-CH2- o -CH=CH-; p es 1 ó 2 y el grupo amida está en las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azabicíclico; o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de amonio cuaternario y la totalidad de isómeros individuales y mezclas de los mismos; con la condición de que cuando p es 2, el resto amida se encuentra en la posición 3 del anillo de quinuclidina, Ri es hidrógeno y R3 y R< son ambos fenilo no sustituido, entonces -cuando el citado compuesto no es una sal farmacéuticamnente aceptable o es una sal HC1, entonces R5 no puede ser hidrógeno o hidroxi; y -cuando el citado compuesto es una sal de amonio cuaternario que presenta un grupo metilo unido al átomo de nitrógeno del anillo de quinuclidina, entonces R5 no puede ser hidroxi. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es una sal de amonio cuaternario de fórmula {ID
  3. (II) en la que Ri, R2 y p son como se han definido en la reivindicación 1; m es un número entero de 0 a 8; n es un número entero de 0 a : A representa un grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CR'-,
  4. CR'=CH-, -CR'R"-, -C(0)-, -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- y -NR'- , en los que R' y R" son como se han definido en la reivindicación 1 ; R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R'', C(0)OR', -OC(0)R', -SC(0)R', -C(0)NR'R", -NR'C(0)OR", -NR'C(0)NR'', cicloalquilo, fenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo [1 , 3 ] dioxolilo , heteroarilo o heterociclilo; siendo R' y R" como se han definido en la reivindicación 1; y en los que los grupos cíclicos representados por R6 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, fenilo, -OR' , -SR' , -NR'R", -NHCOR' , -CONR'R'', -CN, -N02 y -COOR' ; siendo R' y R" como se han definido en la reivindicación 1; y X" representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente, y la totalidad de isómeros individuales y mezclas de los mismos ; con la condición de que cuando p es 2, el resto amida sé encuentra en la posición 3 del anillo de quinuclidina, Ri es hidrógeno, R3 y R4 son ambos fenilo no sustituido y R5 es hidroxi, entonces en los compuestos de fórmula (II) la secuencia R6- (CH2) n-A- (CH2) m- no puede ser un grupo metilo. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque ¾ es hidrógeno, metilo o etilo. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rx es hidrógeno.
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es un grupo de fórmula i) , en la que R3, el cual está opcionalmente sustituido por uno o más átomo (s) de halógeno, es un grupo seleccionado de entre fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo o 2-f rilo .
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 es un grupo de fórmula i) , en la que R3 representa un grupo fenilo, 2-tienilo o 2-furilo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno.
  7. 7. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque R2 es un grupo de fórmula i) , en la que R3 representa fenilo o 2-tienilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4 representa un grupo lineal seleccionado de etilo, n-butilo, vinilo, alilo y 1-propenilo y 1-propinilo, o un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, grupo (s) metilo o metoxi, seleccionado de ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 2-tienilo y 3-furilo.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R representa un grupo lineal seleccionado de etilo, n-butilo, vinilo, alilo y 1-propinilo, o un grupo que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, grupo (s) metilo o metoxi, seleccionados de ciclopentilo, fenilo, bencilo, fenetilo y 2-tienilo.
  10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque R4 representa un grupo seleccionado de etilo, n-butilo, vinilo, alilo, ciclopentilo, fenilo, bencilo o 2-tienilo.
  11. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es un grupo de fórmula ii) , en la que Q representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno.
  12. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 es hidrógeno o hidroxi .
  13. 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque p es 2 y el grupo amida está en las posiciones 3 ó 4 del anillo azabiciclico .
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el grupo amida está en la posición 3 del anillo azabicíclico .
  15. 15. Compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, caracterizado porque m es un número entero de 0 a 6 y n es un número entero de 0 a 4 ; A representa un grupo seleccionado de -CH2-, CH=CH-, -O-, -C(0)-, -NR' - y -S-; y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo -C(0)OR', un grupo -OC(0)R', un grupo -SC(0)R', un grupo -CH=CH2, un grupo -CH=CR'R''/ un grupo -C(0)NR'R'', un grupo alquilo de Ci-C4 lineal o ramificado, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno, un grupo alcoxi de C1-C4 lineal, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomo (s) de halógeno o grupo (s) hidroxi, o un grupo cíclico, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos de fórmula -C(0)NR'R'' y grupos metilo, hidroxi, nitro y fenilo, siendo el grupo cíclico seleccionado de ciclohexilo, fenilo, 5 , 6 , 7, 8-tetrahidronaftalenilo, 2-tienilo, 1-pirrolidinilo, 1-pirrolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, 2-benzotiazolilo, naftalenilo y dioxolilo.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque m es un número entero de 0 a 5 y n es un número entero de 0 a 2 ; A representa un grupo seleccionado entre -CH2-, -CH=CH-, -O-, -C (O) - , -NR' - , y -S-; y R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo -C(0)OR', un grupo -OC(0)R', un grupo -SC(0)R', un grupo -CH=CH2, un grupo -C(0)NR'R'', un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, un trifluorometilo o un grupo cíclico seleccionado entre ciclohexilo, 5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalenilo, 2-tienilo, 1-pirrolilo, benzo [1 , 3] dioxolilo, 2 -benzotiazolilo, naftalenilo, dioxolilo y fenilo, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos de formula -C(0)NR'R'', grupos metilo, hidroxi y fenilo.
  17. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, caracterizado porque m es un número entero de 0 a 5 y n es un número entero de 0 a 2 ; A representa un grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CH-, -O-; y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C4 lineal, -CH=CH , ciclohexilo, fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de grupos metilo e hidroxi, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo y 2-tienilo.
  18. 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la secuencia R6 - (CH2)n - A - (CH2)m- se selecciona de metilo, 3-fenoxipropilo, 3- (3-hidroxifenoxi ) ropilo, alilo, heptilo, 3 -fenilpropilo, 3-fenilalilo, 2-fenoxietilo, 2-benciloxietilo, ciclohexil etilo, 3- (5, 6,7, 8~tetrahidronaftalen-2-iloxi)propilo, 5- (2,6-dimetilfenoxi)pentilo, 3-tien-2-ilpropilo ó 3-ciclohexilpropilo y X" es bromuro o trifluoroacetato.
  19. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque es un solo isómero .
  20. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque es uno de: N- (1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) -2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-i1] -2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetamida, N- [(3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2,2-ditien-2-ilacetamida, N- [(3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enamida, (2*) -M- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbutanamida (diastereoisómero 1) , (2*) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbutanamida (diastereoisómero 2) , (2*) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enamida (diastereoisómero 1) , (2*) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enamida (diastereoisómero 2) , ?- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2, 3-difenilpropanamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetamida, N- [ (3R) -l-Azabiciclo[2.2.2] oct-3-il] -2-fenilhexanamida, N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9H-xanten-9-carboxaraida, N- [(3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida, N- [ (3S) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -9H-xanten-9-carboxamida, N- (1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboxamida, N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -N-metil-9H-xanten-9-carboxamida (2S) -N- [ (3R) -1-Azabiciclo [2.2.2] oct-3-il] -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetamida Bromuro de 3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetilamino) -1-metil-l azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de 3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetilarnino) -1- (3-fenoxipropil) 1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetilamino) -1 metil-1-azoniabiciclo- [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -l-alil-3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2 ilacetilamino) -1-azoniabiciclo- [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3R) -l-heptil-3- (2-hidroxi-2r2-ditien-2 ilacetilamino) -1-azoniabiciclo- [2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -3- (2- ólroxi-2,2-ditien-2-ilacetilamino) -1- (3 fenilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetilamino) -1 ( (E) -3-fenilalil) -l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, Bromuro de (3R) -3- (2- droxi-2,2-ditien-2-ilacetilaniino) -1- (2 fenoxietil) -1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2 ,2-ditien-2-ilacetilamino) -1- (3 fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetilaniino) -1- [3 (3-hidroxifenoxi) -propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3R) -1- (2-benciloxietil) -3- (2- idroxi-2,2-ditien-2 ilacetilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- (2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetilamino) -1- (3-tien-2 ilpropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2]octano, Bromuro de (3S) -3- (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetilamino) -1- (3 fenoxipropil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -3- (2,2-ditien-2-ilacetilarru.no) -1- (3-fenoxipropil) -1 azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de l-metil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1 azoniabiciclo [2.2.2] octano, Bromuro de 1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1 azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Bromuro de (3R) -1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil)amino] -1 azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -l-alil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil)amino] -1 azoniabiciclo- [2.2.2]octano, Trifluoroacetato de (3S) -l-heptil-3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil)amino] -1 azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -l-ciclohexilmetil-3- [ ( 9H -xanten- 9- ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -1- (3-ciclohexilpropil) -3- [ (9H-xanten-9- ilcarbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, 5. Bromuro de (3S) -1- (3-fenoxipropil) -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1- azoniabiciclo- [2.2.2] octano, Trifluoroacetato de (3S) -1- [3 - (5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaf talen- 2 - iloxi)propil] -3- [ (9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano, 0 Trifluoroacetato de (3S) -1- [5- (2,6-dimetilfenoxi)pentil] -3- [ (9H- xanten- 9 - ilcarbonil ) -amino] - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano , Bromuro de 3-{ [ (9-hidroxi-9H-fluoren-9-il) carbonil] amino} -1-metil-l- azoniabiciclo [2.2.2] -octano, Bromuro de 3 - { [ ( 9 -hidroxi - 9H- f luoren- 9 - il ) carbonil ] amino } - 1 - ( 3 -5 f enoxipropil ) - 1-azoniabiciclo [2.2.2] octano . Formiato de (3R) -1- [3- (2-carbamoilf enoxi) propil] -3 -{[( 9-hidroxi- 9H-f luoren-9-il) carbonil] amino} -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Formiato de (3R) -1- [4- (4-f luorofenil) -4-oxobutil] -3- { [ (9- hidroxi-9H-f luoren-9-il) carbonil] amino} -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -3- { [ (9 -hidroxi -9H-f luoren-9- il) carbonil] amino} -1- [3- (metilf enilamino) -propil] -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano Formiato de (3R) -3- { [ (9 -hidroxi -9H-f luoren-9- il) carbonil] amino} -1- (3-f enilsulf anilpropil) -1- azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -3 - [metil - ( 9H-xanten-9-ilcarbonil) amino] - 1- (3 pirrol- 1- ilpropil ) - 1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -1- [3- (bifenil-4-iloxi) ropil] -3- [metil- (9H xanten-9-carbonil) amino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Cloruro de (3R) -3- (2-fur-2-il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -1 [3- (naftalen-l-iloxi) propil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) - 1- [3- (benzo [1 , 3] dioxol -5-iloxi) propil] -3 - (2 fur-2 -il-2-hidroxipent-3-inoilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2 ] octano Cloruro de (3R) -1- [3- (benzotiazol-2 -iloxy) ropil] -3- (2-fur-2 il-2-hidroxipent-3 -inoilamino) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -3 - { [ (2S) -2 -ciclopentil -2 -hidroxi -2 - ien-2 ilacetil] amino} -1- (2 -hidroxietil ) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Formiato de (3R) -3- { [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 ilacetil] mino) -1- (2-etoxietil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -3- { [ (2S) -2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2 ilacetil] amino} -1- (4,4 , 4-trifluorobutil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -1- (4-acetoxibutil) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2 (4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil) -2 -hidroxiacetilamino] -1- (4-etoxicarbonilbutil) -1- azoniabiciclo [2.2.2 ] octano Formiato de (3R) -1- ( 3-acetilsulfanilpropil) -3- [2- (5-bromotien-2-il) -2- (4-fluoro-3-metilfenil ) -2-hidroxiacetilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -1- (3-cianopropil) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4- ( 4-raetoxifenil) butirilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Formiato de (3R) -1- (2-carbamoiletil ) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4-metoxifenil) butirilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Bromuro de (3R) -1- (2- [1, 3] dioxolan-2-iletil) -3- [2-fur-2-il-2-hidroxi-4- (4-metoxi enil ) -butirilamino] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano
  21. 21. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1 y en la que R2 es un grupo de fórmula i) y R5 es un grupo hidroxi, caracterizado porque hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) (V) en la que Ri y R3 son como se han definido en la reivindicación 1, con el derivado organometálico correspondiente, R4-[Mg, Li] , donde R4 es como se ha definido en la reivindicación 1.
  22. 22. Compuesto de fórmula (V), caracterizado porque es uno de : N-l-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il-2-oxo-2-tien-2 -ilacetamida, N- [ (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3 -il] -2 -oxo-2 -tien-2 -lacetamida y N- [ (3S) -1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il] -2 -oxo-2 -tien-2 -ilacetamida .
  23. 23. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (II), como se ha definido en la reivindicación 2, caracterizado porque comprende hace reaccionar un compuesto de fórmula (I) , como se ha definido en la reivindicación 2 con un agente alquilante de fórmula R6- (CH2) n-A- (CH2) m-W, en la que R&, n, A y m son como se han definido en la reivindicación 2 y representa cualquier grupo eliminable adecuado.
  24. 24. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque es para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3.
  26. 26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de receptores muscarínicos M3.
  27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en el que el estado patológico es una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal.
  28. 28. Combinación de productos, caracterizada porque comprende : (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 20; y (ii) otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal para uso simultáneo, por separado o secuencial .
  29. 29. Combinación de productos de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque comprende: (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y (ii) un agonista ß2, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidor de la fosfodiestearasa IV y/o antagonista del leucotrieno D4 (LTD4) para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
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