MXPA04012061A - Sgy y nedd usadas como diagnostico y blancos terapeuticos. - Google Patents
Sgy y nedd usadas como diagnostico y blancos terapeuticos.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con el uso de una sustancia para la deteccion de diagnostico de Sgk, especialmente Sgk1 y/o Sgk3, y/o PKB y/o Nedd, especialmente Nedd4-2, y con el uso de ingredientes activos que tienen influencia sobre el transporte de glucosa para tratar enfermedades asociadas con el transporte de glucosa perturbado, y para engordar animales. La invencion tambien se relaciona con un equipo de diagnostico y una composicion farmaceutica que comprende una cantidad activa de al menos un ingrediente activo que tiene influencia sobre el transporte de glucosa. La invencion se relaciona ademas con un metodo para producir animales transgenicos.
Description
SGK Y NEDD USADAS COMO DIAGNOSTICO Y BLANCOS TERAPEUTICOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de una sustancia para detectar por diagnóstico Sgk. (cinasa dependiente del suero y glucocorticoide) , en particular Sgkl y/o Sgk3, y/o proteína cinasa B (PKB) y/o Nedd (gen desregulado de manera desarrollada expresado por células precursoras neurales) , en particular Nedd4-2. La invención se relaciona además con el uso de un compuesto activo para ejercer un efecto sobre el transporte de glucosa, en particular para el tratamiento terapéutico de enfermedades que están relacionadas con una absorción de glucosa perturbada y para incrementar el peso de animales durante la engorda. La invención también se relaciona con un equipo de diagnóstico . El transportador acoplado Na+ Sgltl (transportador de glucosa y sodio) en la membrana apical de células epiteliales es responsable del transporte intestinal y renal de glucosa. Una perturbación en este transporte de glucosa puede conducir a una variedad de enfermedad como la obesidad y diabetes mellitus. Hasta ahora, poco se sabe acerca de la regulación de Sgltl. Un mecanismo novedoso que regula el canal de Na+ epitelial renal EnaC ha sido recientemente descubierto: El
Ref ..-160415 canal es ubiquinado por la ubiquitina ligasa Nedd4-2 y por lo tanto preparado para la internalización y degradación [Debonneville C, Flores SY, Kamynina E, Plant PJ, Tauxe C, Thomas MA, Munster C, Chraibi A, Pratt JH, Horisberger JD, Pearce D, Loffing J, Staub O. Phoshorylation of Nedd4-2 by Sgkl regulates epithelial Na(+) chanel cell surface expression. EMBO J. 2001; 20:7052-7059]. El Nedd4-2 es fosforilado, y por lo tanto inactivado, por cinasa 1 inducible por suero y glicocorticoide (Sgkl) . En consecuencia, la Sgkl es un potente estimulador del canal Na+ epitelial renal [De la Rosa et al. 1999, Boehmer et al. 2000, Chen et al. 1999, Náray-Fejes-Tóth et al. 1999, Lang et al. 2000, Chigaev et al. 2000, Wagner et al. 2001]. Recientemente, un estudio de mellizos ha demostrado que ciertos polimorfismos nucleotídicos únicos (SNP, por sus siglas en inglés) en el gen sgkl (E8CC/CT; I6CC) están asociados con presión sanguínea elevada [Busjahn A, Aydin A, Uhlmann R. et al., Serum- and glucocorticoid-regulated kinase (SGK1) gene and blood pressure. Hypertension 2002; 40:256-260] . En una forma general, las cinasas son proteínas las cuales transfieren un grupo fosfato a sustratos individuales. La cinasa dependiente del suero y glucocorticoide (Sgk) fue clonada originalmente de células de carcinoma mamario de rata [Webster MK, Goya L, Pirestone GL, Y. Biol . Chem. 268 (16): 11482-11485, 1993; Webster K, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL, Mol. Cell. Biol . 13 (4) : 2031-2040 , 1993]. La Sgkl fue clonado originalmente como un gen sensible a glucocorticoide [Webster MK, Goya L, Ge Y, Maiyar AC, Firestone GL: Characterization of Sgk, a novel member of the serine/threonine protein kinase gene family which is transcriptionally induced by glucocorticoids and serum. Mol Cell Biol 1993; 13:2031-2040]. Un número de investigaciones han revelado que la Sgkl está bajo la influencia de un gran número de estímulos [Lang F, Cohén P. Regulation and physiological roles of serum- and glucocorticoid-induced protein kinase isoforms . Science STKE. 2001 Nov 13; 2001 (108) : RE17] , como el de los corticoides minerales [Chen SY, Bhargava A, Mastroberardino L, Meijer OC, Wang J, Buse P, Firestone GL, Verrey F, Pearce D: Epitelial sodium channel regulated by aldosterone-induced protein Sgk. Proc Nati Acad Sci USA 1999; 96:2514-2519; Náray-Fej es-Tóth A, Canessa C, Cleaveland ES, Aldrich G, Fejes-Tóth G: Sgk is analdosterone-induced kinase in the renal collecting duct . Effects on epithelial Na+ channels. J Biol Chem 1999; 274 : 16973-16978; Park J, Leong ML, Buse P, Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA: Serum and glucocorticoid-inducible kinase (Sgk) is a target of the Pl 3 -kinase-stimulated signaling path ay. EMBO J 1999; 18:3024-3033; Brenan FE, Fuller PJ. Rapid upregulation of serum and glucocorticoid-regulated kinase (Sgk) gene expression by corticosteroids in vivo. Mol Cell Endocrinol. 2000; 30:166:129-36; Cowling RT, Birnboim HC . Expression of serum- and glucocorticoid-regulated kinase (Sgk) mR A is up-regulated by GM-CSF and other proinflammatory mediators in human granulocytes . J Leukoc Biol. 2000; 67:240-248], inter alia. Sgkl es estimulada por el factor del crecimiento similar a la insulina IGF1, por la insulina y esfuerzo oxidativo por medio de una cascada de señales, y por fos oinositol-3 -cinasa (Pl3-cinasa) y cinasa dependiente del fosfoinositol (Pdkl) [Kobayashi T, Cohén P. Activation of serum- and glucocorticoid-regulated protein kinase by agonists that actívate phosphatidylinositide 3-kinase is mediated by 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (Pdkl) and pdk2. Biochem J 1999; 339:319-328; Park J, Leong ML, Buse P, Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA: Serum and glucocorticoid-inducible kinase (Sgk) is a target of the PI 3-kinase-stimulated signaling pathway. EMBO J 1999; 18: 3024-3033; Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohén P. Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum-and glucocorticoid-induced protein kinase. Biochem. J. 1999; 344:189-197]. La activación de Sgkl y Pdkl implica una fosforilación en la serina en la posición 422. La mutación de esta serina en un aspartato (S422DSgkl) conduce a una cinasa la cual es constitutivamente activa [Kobayashi T, Cohén P:Activation of serum-and glucocorticoid- regulated protein kinase by agonists that actívate phosphatidylinositide 3-kinase is mediated by 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (Pdkl) and pdk2. Biochem J 1999; 339:319-328]. Desde entonces, han sido clonados dos isoformos de
Sgkl, es decir Sgk2 y Sgk3 [Kobayashi T, Deak M, orrice N, y Cohén P. 1999. Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum- and glu-cocorticoid-induced protein kinase. Biochem J. 344:189-197]. Los tres isoformos de SgK, y la proteína cinasa B (PKB) , son activados por medio de la PI3 cinasa y la Pdkl [Kobayashi, T., y Cohén, P. 1999. Activation of serum- and glucocorticoid-regulated protein kinase by agonists that actívate phosphatidylinositide 3-kinase is mediated by 3-phosphoinositide- dependent protein kinase-1 (PDK1) and PDK2. Biochem J. 339:319-328] . El propósito principal de la invención es proporcionar aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas novedosas para la regulación de la absorción de glucosa. Además un objetivo principal de la invención es proporcionar aplicaciones que incrementen el peso corporal de animales regulando la absorción de glucosa. De manera sorprendente, se ha demostrado, en dos experimentos con pinzas de voltaje de dos electrodos, que Nedd4-2 también inactiva al transportador de glucosa de Na+ renal e intestinal Sglt y que este efecto es suprimido por Sgkl y/o Sgk3 y/o PKB . Puesto que la absorción de glucosa acelerada promueve el desarrollo de obesidad, por ejemplo, se sigue que Nedd4-2, Sgkl, Sgk3 y PKB juegan un papel causal en el desarrollo de obesidad. Por medio de la detección de Nedd4-2 y/o Sgkl y/o Sgk3 y/o PKB, la causa de la obesidad puede, por ejemplo, ser identificada y tratada o prevenida por medio de medidas terapéuticas y profilácticas apropiadas. La obesidad, y también la hiperglicemia, las cuales son inducidas por una absorción de glucosa intestinal acelerada también favorece el desarrollo de diabetes mellitus. Finalmente, la desregulación simultánea de los canales de Na+ renales daría como resultado el desarrollo de hipertensión, la obesidad, hipertensión y desarrollo de diabetes mellitus son características claves de lo que se llama el síndrome metabólico. Por el contrario, se sigue que la inhibición de Sgkl y/o Sgk3 y/o PKB a su vez conduce la inhibición del transportador Sglt Na+ glucosa renal e intestinal. En consecuencia, el objetivo de acuerdo a la presente invención es lograda por la materia objeto de las reivindicaciones independientes 1, 10, 13, 23, 28, 30, 31, 32, 34 y 46. Las modalidades preferidas son especificadas en las reivindicaciones dependientes . La redacción de todas las reivindicaciones se incorpora aquí en la descripción como referencia.
La invención reclama el uso de al menos una sustancia para detectar la expresión y/o función de Sgk activada y/o inactivada, en particular Sgkl y/o Sgk3, y/o PKB y/o Nedd, en particular Nedd4-2. Esto por lo tanto hace posible, en particular, diagnosticar enfermedades que están asociadas con un transporte de glucosa perturbado. La sustancia es, de manera preferible, al menos una sustancia del grupo de anticuerpos y/o nucleótidos. Por ejemplo, la sustancia puede ser un anticuerpo que esté dirigido contra Sgkl, Sgk3, PKB y/o Nedd4-2 y puede ser empleada en un método de detección que sea conocido por el experto en la técnica, como ELISA (ensayo inmunosorbente ligado a enzima) . En esos inmunoensayos , el anticuerpo específico (o antígenos de prueba homólogos en el caso de determinaciones con anticuerpos) el cual es dirigido contra el antígeno a ser determinado (por ejemplo Sgkl, Sgk3 y/o PKB) es unido a una sustancia de soporte (por ejemplo celulosa o poliestireno) sobre la cual se forman complejos inmunes después de la incubación con la muestra. En un paso posterior, esos complejos inmunes son suministrados con un anticuerpo marcado. Por medio de la adición de un sustrato cromogénico a la mezcla de reacción, los complejos enzima/sustrato unidos al complejo inmune pueden ser visualizados o la concentración de antígeno en la muestra puede ser determinada determinando fOtométricamente las enzimas marcadas unidas al complejo inmune comparando con estándares de actividad enzimática conocida. Como ya se mencionó anteriormente, también es posible, para la detección de diagnóstico, usar nucleótidos, en particular oligonucleótidos, los cuales son adecuados para proporcionar, por ejemplo, usando la reacción en cadena de la polimerasa, una determinación cuantitativa de Sgkl, por ejemplo, por medio de un medio genético molecular en el cual sean amplificados selectivamente segmentos de ADN particulares . Se da preferencia al uso de anticuerpos que están dirigidos contra al menos una secuencia de consenso de cinasa fosforilada y/o no fosforilada en la proteína Nedd. En relación con esto, debe comprenderse que la "secuencia de consenso" significa la secuencia de aminoácidos que forman el sitio del sustrato de la cinasa, es decir los sitios de fosforilación. La secuencia de consenso de Sgkl en la proteína Nedd es particularmente preferida en este contexto. También es posible inactivar mutaciones en la proteína Nedd, en particular en la secuencia de consenso de la cinasa (por ejemplo S338DNedd4-2 o S444DNedd4-2) sean detectadas. Además, una mutación activante, por ejemplo, S422DSgkl y/o T308D' S 73DPKB es detectada en el ADN de los pacientes. En un uso adicional, las mutaciones correspondientes son detectadas en el ARN de los pacientes . Finalmente, las mutaciones correspondientes son detectadas en la Sgk, en particular la Sgkl y/o Sgk3 , PKB y/o proteína Nedd, en particular en la proteína Nedd4-2, de los pacientes. Se da preferencia al uso de anticuerpos adecuados y/o nucleótidos adecuados, en particular oligonucleótidos , como sondas para esas detecciones . Las enfermedades que están asociadas con transporte de glucosa perturbado y que van a ser diagnosticadas son, en particular, el síndrome metabólico u obesidad. La invención compara además un método para diagnosticar predisposiciones de corpulencia u obesidad. Este método se caracteriza porque es detectado al menos un polimorfismo en sgk, en particular en sgkl y/o sgk3 , en un gen para PKB, nedd, en particular nedd4-2, y/o en sglt, en particular sgltl. Se da preferencia particular en relación con esto, a la detección del polimorfismo E8CC/CT; I6CC en sgkl. Este polimorfismo está correlacionado directamente con el índice de masa corporal , de modo que es un marcador particularmente adecuado para resaltar predisposiciones a corpulencia. Esta abreviación significa un SNP (C—T) en el Exon 8 y un segundo SNP (T?C) que se localiza a una distancia de 551 pares de bases del sitio donador (Intron 6) del Exon 7. Para el propósito de detectar polimorfismos correspondientes, se da preferencia a remover sangre de animales de experimentación o pacientes apropiados y usar materiales genéticos que estén contenidos en ella para determinar la secuencia en el sitio correspondiente por medio del secuenciamiento apropiado o mediante el uso de otros métodos con los cuales el experto está familiarizado. Además de la sangre, todas las otras muestras biológicas de las cuales pueda ser aislado material genético también son adecuadas en principio. La invención reclama además el uso de al menos un compuesto activo para ejercer un efecto sobre transporte de glucosa, en particular el transporte de glucosa intestinal y/o renal. El transportador de glucosa Sglt, en particular Sgltl, es de manera preferible, al menos parcialmente responsable de este transporte de glucosa. De acuerdo a la invención, el transporte de glucosa puede ser afectado ejerciendo un efecto sobre la expresión y/o actividad de Sglt, en particular Sgltl. El compuesto activo preferiblemente ejerce un efecto sobre al menos una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o un efecto sobre al menos una Nedd, en particular Nedd4-2. El compuesto activo está dirigido preferiblemente contra una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB y/o una Nedd, en particular Nedd4-2. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto activo está dirigido contra activadores, inhibidores, reguladores y/o precursores biológicos de una Sgk, en particular de Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o una Nedd, en particular Nedd4-2.
En una modalidad preferida de la invención, el compuesto activo es un polinucleótido . Este polinucleótido puede, por ejemplo, comprender una secuencia antisentido que haga disminuir o inhiba la expresión de al menos una de las proteínas. En otra modalidad preferida, el polinucleótido codifica para un péptido, preferiblemente un polipéptido, con este péptido ejerciendo un efecto sobre la expresión y/o función de una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o una Nedd, en particular Nedd4-2. Además, el compuesto activo puede en sí, preferiblemente, ser un péptido o un polipéptido que ejerce un efecto sobre la expresión y/o función de las proteínas. El compuesto activo puede ser un "compuesto molecular pequeño" , preferiblemente un "compuesto molecular pequeño" que tenga un peso molecular de < 1000. Dependiendo de si el propósito principal es el de tratar enfermedades que estén asociadas con el transporte de glucosa perturbado o si el propósito principal es incrementar el peso corporal de los animales en conexión con la engorda, las enzimas respectivas tienen que ser afectadas de diferentes maneras. Para el propósito de prevenir o tratar enfermedades que están relacionadas con una absorción de glucosa perturbado, el compuesto activo deberá inhibir al menos una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3, y/o PKB, y/o estimular al menos una Nedd, en particular Nedd4-2. Puesto que la Sgk y PKB son cinasas, los inhibidores de cinasa que son conocidos por los expertos en la técnica, como la estaurosporina y/o queleritrina, o al menos uno de sus análogos, también son adecuadas, en particular. Puesto que las Nedds son ligasas, los activadores de ligasas son adecuados para estimularlas. Esos compuestos activos son usados preferiblemente para producir un fármaco o una composición farmacéutica. Las enfermedades que van a ser tratadas son preferiblemente síndrome metabólico, en particular la obesidad. Si, por otro lado, en contraste con la prevención o tratamiento de enfermedades descrito anteriormente en el cual el propósito principal es disminuir el transporte de glucosa, un incremento en el transporte de glucosa, por ejemplo para el propósito de incrementar el peso corporal de animales en relación con la engorda, a ser logrado, el compuesto activo preferiblemente estimula al menos una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o inhibe al menos una Nedd, en particular la Nedd4-2. La estimulación de Sgkl por ejemplo, da como resultado que la Nedd4-2, por ejemplo, sea inhibida, con esto conduciendo a su vez a la degradación del transportador de glucosa Sgltl retardándolo. Esto a su vez da como resultado que el transporte de glucosa se incremente. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto activo es al menos un activador de Sgk y/o activador de PKB, en particular un factor del crecimiento, preferiblemente IGF1 y/o insulina.
En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto activo es al menos un estimulante de la transcripción de sgkl y/o sgk3 y/o un gen para PKB, preferiblemente al menos un glucocorticoide, corticoide mineral, gonadotropina y/o citocina, en particular TGFP . La invención se relaciona además con un equipo de diagnóstico. Este equipo de diagnóstico comprende al menos una sustancia para detectar la expresión y/o función de sgk activada y/o inactivada, en particular sgkl y/o sgk3 , y/o PKB, y/o Nedd, en particular Nedd4-2, para diagnosticar enfermedades que estén asociadas con un transporte de glucosa perturbado. Las enfermedades son preferiblemente el síndrome metabólico, en particular la obesidad. El equipo puede, en particular, contener anticuerpos y/u oligonucleótidos para detectar las proteínas correspondientes y/o ácidos nucleicos. Por ejemplo, esos anticuerpos y/u oligonucleótidos pueden ser usados para analizar la cantidad y/o actividad de las diferentes proteínas o enzimas. Además también es posible detectar mutaciones correspondientes en los genes. Se remite al lector a la descripción restante con respecto a las características adicionales de este equipo. Además de esto, la invención abarca anticuerpos los cuales están dirigidos contra al menos una secuencia de consenso de cinasa fosforilada en una proteína Nedd. Esta Secuencia de consenso de cinasa es la secuencia que es fosforilada por una cinasa correspondiente, en particular por Sgkl . El anticuerpo preferiblemente reconoce la secuencia de consenso de la cinasa en la proteína Nedd4-2. Usando ese anticuerpo es posible analizar si la Nedd4~2 fue fosforilada por Sgkl y por lo tanto inactivada. Esto por lo tanto hace en consecuencia posible investigar el estado de actividad de la Nedd4-2. La invención comprende además un anticuerpo el cual está dirigido contra la secuencia de consenso de la cinasa no fosforilada correspondiente en la proteina Nedd. Se da preferencia particular a la combinación de los dos anticuerpos de acuerdo a la invención en un escenario de prueba, con esto haciendo posible obtener resultados muy informativos con respecto al estado de actividad de Nedd. La invención también abarca anticuerpos los cuales están dirigidos contra al menos una secuencia de consenso de cinasa mutante en una proteína Nedd. Esta secuencia de consenso es a su vez preferiblemente la secuencia de consenso de Sgkl la cual es mutante, de manera correspondiente. La secuencia de consenso de cinasa se localiza preferiblemente en la proteína Nedd4-2. Las mutantes que son particularmente preferidas en relación con esto son S338DNedd4-2 y/o S444DNedd4-2. El efecto de las mutaciones correspondientes es que la Nedd no puede ya ser fosforilada por una cinasa correspondiente, en particular la Sgkl. Ese anticuerpo puede ser usado como una herramienta útil para investigar mutantes correspondientes.
Los anticuerpos de acuerdo a la invención son preparados usando métodos los cuales son familiares a los expertos. En particular, es posible preparar anticuerpos policlonales o monoclonales, con los anticuerpos monoclonales siendo los preferidos debido en general a su especificidad mayor . Los anticuerpos descritos pueden ser usados de manera particularmente ventajosa en el equipo de diagnóstico de acuerdo a la invención. Además, los anticuerpos descritos también pueden ser empleados de manera muy ventajosa en el uso de acuerdo a la invención para detectar la expresión y/o función de Sgk, PKB y/o Nedd. En este contexto, los anticuerpos pueden ser usados de acuerdo con los métodos inmunológicos acostumbrados. En particular, es posible usar esos anticuerpos para llevar a cabo los ELISA que ya han sido mencionados . La invención abarca adicionalmente una composición, preferiblemente una composición farmacéutica, la cual comprende al menos un compuesto activo que ejerce un efecto sobre el transporte de glucosa, en particular el transporte de glucosa intestinal y/o renal, y donde sea apropiado, un excipiente farmacéuticamente aceptable. De manera particularmente preferible, el compuesto activo ejerce un efecto sobre al menos una Sgk y/o una PKB y/o al menos una Nedd. En otra modalidad preferida, el compuesto activo ejerce un efecto sobre activadores, inhibidores, reguladores y/o precursores biológicos de una Sgk, en particular de una Sgkl y/o Sgk3, y/o PKB, y/o una Nedd, en particular Nedd4-2. El compuesto activo es, de manera ventajosa, un polinucleótido. Este polinucleótido puede comprender o formar una secuencia antisentido que reduce o inhibe la expresión de los genes correspondientes. Además es posibles seleccionar un polinucleótido correspondiente como uno que inhiba la expresión del gen o genes respectivos por medio de un método negativo dominante, como es sabido por los expertos, o limite la función de los productos genéticos correspondientes. Además, el polinucleótido puede codificar para un péptido, preferiblemente un polipéptido, con este péptido ejerciendo un efecto sobre la expresión y/o función de una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o una Nedd, en particular la Nedd4-2. Los procedimientos biológicos moleculares correspondientes que son requeridos para esos métodos son accesibles a los expertos. En otra modalidad preferida, el compuesto activo es el péptido descrito en sí. El compuesto activo es preferiblemente un "compuesto molecular pequeño" , preferiblemente un "compuesto molecular pequeño" que tiene un peso molecular de < 1000. Particularmente para el propósito de tratar enfermedades que están asociadas con el transporte de glucosa perturbado, el compuesto activo inhibe al menos una Sgk y/o PKB y/o estimula al menos una Nedd. Para el tratamiento de esas enfermedades, el compuesto activo es de manera particularmente preferible al menos un inhibidor de cinasa, preferiblemente estaurosporina y/o queleritrina o uno de sus análogos, y/o al menos un activador de ligasa. Para el propósito de incrementar el transporte de glucosa, en particular en relación con la engorda de animales, el compuesto activo preferiblemente estimula al menos una de Sgk y/o PKB y/o inhibe al menos una Nedd. Para incrementar el transporte de glucosa, el compuesto activo es, de manera ventajosa, un activador de Sgkl, en particular un factor del crecimiento, preferiblemente IGF1, y/o insulina. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto activo es un estimulante de la transcripción de Sgkl y/o Sgk3 y/o PKB, preferiblemente al menos un glucocorticoide , corticoide mineral, gonadotropina y/o citocina, en particular
Las diferentes posibilidades que han sido descritas también pueden ser combinadas entre sí. La invención abarca además un método para producir animales transgénicos los cuales exhiben un incremento en la deposición lipídica en el tejido adiposo. Los humanos están excluidos de este aspecto de la invención. Esos animales son de gran interés para la producción de alimento, en particular, puesto que ganan peso más rápidamente. La engorda puede ser llevada a cabo mucho más rápido y de manera más eficiente usando esos animales. El método para producir esos animales se caracteriza porque la expresión y/o función de Sglt, en particular Sgltl, se incrementa en esos animales. Esto por lo tanto acelera la absorción intestinal de glucosa, con esto conduciendo un incremento más rápido de la concentración de glucosa en el plasma. Esto da como resultado que sean secretados niveles más altos de insulina, con esto finalmente conduciendo a la deposición de lípidos en el te ido adiposo que esté siendo estimulado. En una modalidad particularmente preferida de este aspecto de la invención, la Sglt, en particular la Sgltl, es, para este propósito, sobreexpresada en el animal. Esto es efectuado, por ejemplo, introduciendo constructos del gen apropiado, en particular vectores, los cuales contienen los promotores apropiadamente fuertes que se localizan funcionalmente corriente arriba de una secuencia de Sglt apropiada. También se da preferencia a animales clonados los cuales exhiben una expresión de sglt apropiadamente furte, en particular sgltl. Los procedimientos metodológicos para hacer esto son accesibles a aquellos expertos en la técnica. En otra modalidad preferida, la expresión y/o función de Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk.3 , y/o de PKB se incrementa. En el resultado final, esto también incrementa por lo tanto la actividad, o la cantidad de proteína, de Sglt, en particular Sgltl lo que significa que se incrementa el transporte de glucosa. Para hacer esto, los genes correspondientes pueden ser sobreexpresados usando los métodos de biología molecular acostumbrados. Por otro lado, también pueden ser introducidos o integrados constructos genéticos que expresen los mutantes constitutivamente activos apropiados en el organismo. Los mutantes S 22Dsgkl y/o T308D,s473DpKB son par iCulármente preferidos en relación con esto. La actividad de esos mutante es independiente de otras enzimas activadoras, en particular cinasas, y los mutantes son por lo tanto cons antemente activos. Ellos inhiben la degradación de Sglt, en particular Sgltl, la cual es efectuada por la ubiquitina ligasa Nedd, en particular la Nedd4-2, con esto dando como resultado que se incremente el transporte de glucosa. En otra modalidad preferida, se hace disminuir la expresión y/o función de la ubiquitina ligasa Nedd, en particular la Nedd4-2. Esto también tiene el efecto de incrementar el transporte de glucosa como resultado de que Sglt, en particular Sgltl, se degrade hasta un grado reducido. Una reducción apropiada en la expresión y/o función de Nedd puede de igual modo lograrse usando los métodos de biología molecular acostumbrados como los métodos antisentido o negativo dominante. Se da preferencia particular a mutaciones de Nedd adecuadas que se integren de manera estable, en particular Nedd4-2, en el organismo o para apagar el gen negativo para Nedd, para, de esta manera, hacer disminuir o inhibir la expresión de esta enzima durante un periodo prolongado. Los procedimientos apropiados son conocidos por los expertos. Se da preferencia particular, en relación con esto, a la inserción de al menos una mutación inactivante en Nedd, en particular en Nedd4-2. Las mutaciones S338nedd4-2 y/o S44 Dnedd4-2 pueden ser usadas de manera muy ventajosa en este contexto. La invención de igual modo abarca animales que pueden ser producidos por el método de acuerdo a la invención. Las características que han sido descritas y otras características de la invención, resultado de la siguiente descripción de las modalidades preferidas en combinación con las subreivindicaciones y Figuras. En relación con esto, las características individuales pueden en cada caso ser realizadas por si mismas o con varias de ellas siendo combinadas entre sí . En las figuras: La Figura 1: muestra la regulación del transportador de glucosa acoplado a Na+ Sgltl por Nedd4-2 y Sgkl . Sección superior: Datos medidos originalmente; Sección inferior: medias aritméticas + DEM (n=6-15) . Se inyectaron ovocitos de Xenopus laevis con ANc de sgltl, nedd4-2 y/o sgkl. Mientras que la Nedd4-2 desreguló las corrientes que son inducidas por glucosa 20 m en ovocitos que expresaron Sgltl, la Sgkl estimula las corrientes y revierte el efecto de la Nedd4-2. * indica las diferencias significativas en comparación con las corrientes que fueron medidas en ovocitos que expresaron únicamente Sgltl. # indica las diferencias significativas en comparación con los valores correspondientes en ovocitos que expresaron Sgltl y Nedd4-2. Figura 2 : muestra la regulación del transportador de glucosa acoplado a Na+ Sgltl por Nedd4-2, S422DSgkl constitutivamente activa y K127NSgkl inactiva. Sección superior: Curvas originalmente medidas; sección inferior: medias aritméticas + DEM (n=8-71) . Fueron inyectados ovocitos de Xenopus laevis con ARNc de sgltl, nedd4-2 y/o S 22Dsgkl o 127Nsgkl . Mientras que la Nedd4-2 desreguló significativamente las corrientes que son inducidas por glucosa 20 mM en ovocitos que expresaron Sgltl, ^^Sgkl, pero no ^^Sgkl, estimula las corrientes y revierte el efecto de Nedd4-2. * indica las diferencias que fueron significativas en comparación con las corrientes que fueron medidas en ovocitos que expresaron Sgltl por sí mismos. # indica las diferencias que fueron significativas en comparación con los valores correspondientes en ovocitos que expresaron Sgltl y Nedd4-2.
La Figura 3: muestra la regulación del transportador de glucosa acoplado a Na+ Sgltl por Nedd4-2, ^080' ^"^KB y Sgk3. Sección superior: Curvas originalmente medidas; sección inferior: medias aritméticas + DEM. Fueron inyectados ovocitos de Xenopus laevis con ARNc de sgltl, nedd4-2, T308D,s 73DpKB y/Q sgk3 _ La Nedd4-2 desreguló significativamente las corrientes que fueron inducidas por glucosa 20 mM en ovocitos que expresaron Sgltl. T30SD-S473DP B y Sgk3 estimularon las corrientes y revirtieron el efecto de la Nedd4-2. * indica las diferencias que fueron significativas en comparación con las corrientes que fueron medidas en ovocitos que expresaron Sgltl por sí mismos. # indica las diferencias que fueron significativas en comparación con los valores correspondientes en los ovocitos que expresaron Sgltl y Nedd4-2. Figura 4 : muestra la regulación del transportador de glucosa acoplado a Na+ Sgltl por Nedd4-2 y Sgkl . Medias aritméticas + DEM (n=18) . Fueron inyectados ovocitos de Xenopus con ARNc de sgltl, nedd4-2 y/o S422DSgkl (SD) . Mientras que la coexpresión de Nedd4-2 redujo las corrientes que fueron inducidas por la adición de 5 mmol de glucosa, las corrientes fueron incrementadas significativamente por la coexpresión de cinasa constitutivamente activa S422Dsgkl . Figura 5: muestra la regulación del transportador de glucosa acoplado a Na+ Sgltl por Nedd4-2, Sgk3 y PKB.
Medias aritméticas + DEM (procedimiento experimental como en la figura 4) . EJEMPLO Métodos 1. Expresión en ovocitos de Xenopus laevia y pinza de voltaje de dos electrodos Los AR c que codifican para Sgkl natural [Waldegger S, Barth P, Raber G, Lang F: Cloning and characterization of a putative human serine/threonine protein kinase transcriptionally modified during anisotonic and isotonic alterations of cell volume. Proc Nati Acad Sci USA 1997; 94; 4440-4445] , que codifican para Sgkl constitutivamente activa (S422DSgkl) y Sgkl inactiva (K127NSgkl) [Kobayashi T, Cohén P. Activation of serum- and glucocorticoid-regulated protein kinase by agonists that actívate phosphatidylinositide 3-kinase is mediated by 3 -phosphoinositide- dependent protein kinase-1 (PDK1) and PDK2. Biochem J. 1999; 339:319-28], Sgk3 natural y PKB, [Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohén P. Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum- and glucocorticoid-induced protein kinase. Biochem J. 1999; 344: 189-97], T308D' S473DPKB constitutivamente activa [Alessi DR, Cohén P. Mechanism of activation and function of protein kinase B. Curr Opin Genet Dev. 1998; 8: 55-62] , Nedd4-2 natural [Debonneville C, Flores SY, Kamynina E, Plant PJ, Tauxe C, Thomas MA, Munster C, Chraibi A, Pratt JH, Horisberger JD, Pearce D, Loffing J, Staub 0. Phosphorylation of Nedd4-2 by Sgkl regulates epithelial Na (+) channel cell surface expression. EMBO J. 2001; 20:7052- 7059] y Sgltl natural [Hediger MA, Coady J, Ikeda TS, Wright EM. Expression cloning and cDNA sequencing of the Na+/glucose co-transporter. Nature. 1987; 330: 379-381] fueron sintetizadas in vitro [Wagner CA, Friedrich B, Setiawan I, Lang F, Bróer S: The use of Xenopus laevis oocytes for the functional characterization of heterologously expressed membrane proteins . Cell Physiol Biochem 2000; 10:1-12]. La disección de ovarios de Xenopus laevis, y la recolección y tratamiento de los ovocitos, ya han sido descritas con detalle [Wagner CA, Friedrich B, Setiawan I, Lang F, Bróer S: The use of Xenopus laevis oocytes for the functional characterization of heterologously expressed membrane proteins. Cell Physiol Biochem 2000; 10:1-12]. Los ovocitos fueron inyectados con 5 ng de sgltl humana, 7.5 ng de sgkl humana, K127Nsgkl, S422Dsgkl, sgk3 , PKB o ß°.2473°??? y/o con 5 ng de nedd4-2 de Xenopus. Los ovocitos control fueron inyectados con agua. Los experimentos electrofisiologicos se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 3 días después de que habían sido inyectados los ARNc respectivos. Las corrientes que fueron inducidas por la administración extracelular de glucosa a 20 mM o 5 mM fueron medidas usando una pinza de voltaje de dos electrodos [Wagner CA, Friedrich B, Setiawan I, Lang F, Bróer S: The use of Xenopus laevis oocytes for the functional characterization of heterologously expressed membrane proteins. Cell Physiol Biochem 2000; 10:1- 12] y tomadas como una medida de transporte de glucosa. Los datos fueron filtrados a 10 Hz y analizados usando un Convertidor de Digital a Analógico MacLab y los programas y sistemas de programación correspondientes (AD Instruments, Castle Hill, Australia) . La solución de baño control )ND 96) contenia NaCl 96 mM, KC1 2 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM y HEPES 5 mM, pH 7.4. Todas las sustancias fueron usadas a las concentraciones establecidas. Las soluciones finales fueron tituladas con HC1 o NaOH al pH establecido o Ph 7.4. La velocidad de flujo de la solución de superfusión fue de 20 ml/min y alcanzó un cambio completo de la solución dentro de 10 s. Para los cálculos, los datos fueron citados como las medias aritméticas + DEM. n es el número de ovocitos investigados. Todos los experimentos se llevaron a cabo en al menos tres grupos diferentes de ovocitos. Se obtuvieron datos cualitativamente similares en todas las repeticiones. Los resultados fueron probados para determinar sus diferencias significativas usando la prueba de Student . Unicamente los resultados que dieron P < 0.05 fueron usados como estadísticamente significativos.
2. Estudios con mellizos fueron reclutados 126 pares de mellizos encigóticos y 70 pares dicigoticos para los estudios sobre regulación de la presión sanguínea y de fenotipos cardiovasculares. También fueron incluidos los padres de los mellizos dicigoticos. Todos los participantes eran Caucásicos Alemanes de diferentes partes de Alemania. Se removió la sangre de todos los mellizos, y de los padres de mellizos dicigoticos, con el propósito de determinar la cigosidad y para otros estudios genéticos moleculares. Cada participante fue sometido a un examen médico y físico. Ninguno de los participantes tenía historia familiar de enfermedades médicas crónicas. Se identificó un solo polimorfismo nucleotídico (SNP) en el Exón 8 (C?T) y un segundo SNP de 551 pares de bases lejos del sitio donador (Intron 6) de Exon 7 (T?C) [Busjahn A, Aydin A, Uhlmann R et al.. Serum- y glucocorticoid-regulated kinase (SGK1) gene and blood pressure. Hypertension 2002; 40:256-260)]. Esos dos SNP individuales, es decir el Intron 6 (T?C) y el Exon 8 (C—>T) fueron analizados. Las estadísticas descriptivas para los dos SNP mostraron un modo de reacción recesivo. El análisis de asociación se basó por lo tanto en comparaciones de dos grupos, es decir en los portadores homocigóticos de la variante contra los portadores heterocigóticos y no portadores . La independencia de los dos SNP fue probada usando chi2. La relación entre los SNP y los fenotipos fue probada por medio de ANOVA unidimensional, con ambos polimorfismos siendo incorporados al mismo tiempo. Este análisis se relacionó con ambas partes de los pares de mellizos dicigóticos y con una parte seleccionada aleatoriamente de los pares de mellizos encigoticos. Esta prueba fue más confiable que la prueba t y fue posible tomar en cuenta ambos polimorfismos simultáneamente, incluyendo a la vez su interacción. Además, también fue posible, de esta manera, reducir el número de investigaciones. Puesto que dos partes de los pares de mellizos dicigóticos no son independientes entre sí, los efectos familiares así como la edad y sexo fueron incluidos en la prueba de ANOVA como covarianzas. El nivel de significancia se fijó en 0.05. En el grupo de confirmación, se probó el efecto de asociación por medio de una NOVA unidimensional usando ambos SNP al mismo tiempo. Resultados La administración de glucosa 20 mM condujo, en ovocitos de Xenopus inyectados con ARNm de Sgltl pero no en ovocitos que habían sido inyectados con agua, a una corriente de entrada (Igic) de 48.6 ± 11.5 nA (n = 18). En comparación, el tratamiento con glucosa condujo, en ovocitos inyectados con agua, a una corriente de 1.3 + 0.7 nA (n = 6) . En ovocitos de Xenopus los cuales habían sido inyectados con ARNm de Sgltl y ARNm de Nedd4-2 (coexpresión) , la Igic disminuyó significativamente en 49.2 ± 6.8% (n = 15) . En consecuencia, la Sgltl es desregulada por la ubiquitina ligasa Nedd4-2 (Figura 1) . La coexpresión de Sgkl natural sobrerreguló la corriente inducida por glucosa en 81.3 ± 19.0.% (n = 15) y revertió el efecto de Nedd4-2. En los ovocitos que expresaron Sgltl junto con Sgkl y Nedd4-2, la corriente inducida por glucosa fue 34.8 + 11.8% (n = 14) mayor que el valor que se observó en ovocitos que expresaron Sgltl por sí mismos (Figura 1) . La S 22DSgkl constitutivamente activo tuvo un efecto similar al de la Sgkl natural (Figura 2) . La coexpresión de S42 DSgkl incrementó la corriente inducida por glucosa en 72.4 + 9.1% (n = 57) . En esta serie de experimentos, la coexpresión de Nedd4-2 hizo disminuir la corriente en 35.3 ± 4.4% (n = 46) . Este efecto fue revertido por la coexpresión adicional de ^^Sgkl. En ovocitos que coexpresaron Nedd4-2 y ^"^Sgkl, la corriente fue 59.2 ± 19.8% (n = 16) mayor que en ovocitos que expresaron Sgltl por sí mismos (Figura 2) . En contraste con la Sgkl natural o constitutivamente activa, la ^^Sgkl mutante inactivado alteró significativamente la corriente inducida por el sustrato (-2.0 + 5.3%, n = 14) y no invirtió el efecto de Nedd4-2. En ovocitos que expresaron Sgltl junto con "^^Sgkl y Nedd4-2, la corriente inducida por glucosa fue 54.9 ± 9.7% (n = 8) menor que el valor que se observó en ovocitos que expresaron Sgltl por sí mismos (Figura 2) .
El efecto de Sgkl fue imitado por (Figura 3) . En esta serie de experimentos, la coexpresión de Nedd4-2 hizo disminuir la corriente en 26.5 ± 5.5% (n = 42). La coexpresión con T308D,s 73DpKB constitutivamente activa incrementó significativamente la corriente inducida por glucosa en ovocitos que expresaron Sgltl en 117.4 ± 15.8% (n = 31) e invirtió el efecto de Nedd4-2. En ovocitos de Xenopus que coexpresaron T308D'S473DPKB y Nedd4-2 junto con Sgltl, la corriente inducida por glucosa fue 106.5 ± 18.2% (n = 27) mayor que la corriente en ovocitos de Xenopus que expresaron Sgltl por sí mismos (Figura 3) . En una forma comparable a la T3OSD,S473DPKB Y SGKL ( LA
Sgk3 estimuló la corriente inducida por glucosa y revirtió el efecto de Nedd4-2. La corriente inducida por glucosa fue 123.6 + 15.0% (n = 22) mayor que en ovocitos que expresaron Sgltl y Sgk3, y 112.4 ± 19.4% (n = 22) mayor que en ovocitos que expresaron Sgltl, Nedd4-2 y Sgk3 , que la corriente inducida por glucosa en ovocitos de Xenopus los cuales expresaron Sgltl por sí mismos. La Figura 4 muestra que la coexpresión de Sgltl y S 42DSgkl incrementa la Igic en 77 ± 23% a 65.4 ± 10.6 nA (n = 18) . En ovocitos que expresaron Sgltl junto con Sgkl y Nedd4-2, la corriente inducida por glucosa alcanzó 60.5 + 9.9 nA (n = 18) , es decir 61 + 21% más que el valor correspondiente en ovocitos que fueron inyectados únicamente con Sgltl y 126 ± 23% más que en ovocitos que habían sido inyectados con Sgltl y A Nm de Nedd4-2. En esos experimentos, la corriente fue inducida con glucosa 5 mM. En una serie más de experimentos, las isoformas de Sgk, es decir Sgk2 y Sgk3 , así como la proteína cinasa B (PKB) , fueron probadas además de la S 22DSgkl (SD) constitutivamente activa. La corriente inducida por glucosa se incrementó en 55 ± 12% (n = 44) por la coexpresión de S422¾gkl, en 117 ± 16% (n = 16) por la coexpresión de Sgk3, y en 101 ± 18% (n = 24) por la coexpresión de PKB, mientras que la Sgk2 no obtuvo un efecto estadísticamente significativo. Aunque la coexpresión de Nedd4-2 hizo disminuir el transporte de glucosa en 23 ± 4% (n = 79) , no evitó la estimulación por la coexpresión adicional de ^^Sgkl (+48 ± 11%, n = 48) , de Sgk3 (+114 ± 26%, n = 16) y de PKB (+107 ± 20%, n = 24) . Una vez más, la Sgk2 no tuvo un efecto significativo. Para investigar la relevancia funcional de Sgkl en la regulación de Sgltl y el peso corporal, se correlacionó el índice de masa corporal de mellizos que poseen polimorfismos de Sgkl. La masa corporal promedio de mellizos que contenían el polimorfismo E8CC/CT; I6CC contabilizó 26.7 ± 1.4 kg/m2 (n = 13) . Este valor es significati amente mayor (P<0.008) que los valores promedio correspondientes (23.3 ± 0.2 kg/m2, n = 263) para los mellizos como un todo. Tomados como un todo, los experimentos demuestran que Sgkl, Sgk3 y PKB tienen un fuerte efecto estimulador sobre Sgltl . El incremento en la actividad de Sgltl acelera la absorción intestinal de glucosa, de modo que la concentración de glucosa en el plasma se incrementa más rápidamente. Esto incrementa la liberación de insulina y por lo tanto estimula la deposición de lipidos en' tejido adiposo. Por otro lado, los inhibidores de Sgltl contrarrestan la corpulencia. Los estudios con mellizos demuestran que el mismo polimorf ismo que está asociado con la presión sanguínea elevada también está relacionado con un índice de masa corporal mayor . Se hace constar que con relación a esta fecha , el mej or método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (52)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. El uso de al menos una sustancia para detectar la expresión y/o función de Sgk activada y/o inactiva, en particular Sgkl y/o Sgk3, y/o PB, y/o Nedd, en particular Nedd4-2, para el propósito de diagnosticar enfermedades que estén asociadas con un transporte de glucosa perturbado.
- 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sustancia es al menos una sustancia del grupo de anticuerpos y nucleótidos.
- 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, en donde se hace uso de anticuerpos los cuales están dirigidos contra secuencias fosforiladas y/o no fosforiladas en Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3, PKB y/o Nedd, en particular Nedd4-2.
- 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde se hace uso de anticuerpos los cuales están dirigidos contra al menos una secuencia de consenso de cinasa fosforilada y/o no fosforilada, en particular una secuencia de consenso de sgkl, en una proteína Nedd, en particular en la proteína Nedd4-2.
- 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos una mutación, en particular, una mutación de inactivación, es detectada en Nedd, en particular en Nedd4-2, en ADN, ARN y/o una proteína Nedd de una muestra biológica, en particular una muestra de un paciente, con la mutación estando preferiblemente presente en un segmento de Nedd que codifica para una secuencia de consenso Sgkl en la proteína Nedd.
- 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la mutación es s338DNedd4-2 y/o S4 DNedd4-2.
- 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos una mutación, en particular, una mutación de activación, es detectada en sgk, en particular en sgkl y/o sgk3 y/o un gen para PKB, en ADN, ARN y/o una proteína Sgk y/o proteína PKB de una muestra biológica, en particular una muestra de un paciente.
- 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la mutación es S422DSgkl y/o T3°8D.s 73DpKB _
- 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde las enfermedades son el síndrome metabólico, en particular la obesidad.
- 10. Un método para diagnosticar predisposiciones a la obesidad, caracterizado porque es detectado al menos un polimorfismo en sgk, en particular sgkl y/o sgk3, un gen para PKB, nedd, en particular nedd4-2, y/o sglt, en particular sgltl.
- 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el polimorfismo es un polimorfismo nucleotídico simple (SNP) .
- 12. El método de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque el polimorfismo es E8CC/CT I6CC en sgkl.
- 13. El uso de al menos un compuesto activo para ejercer un efecto sobre el transporte de glucosa, en particular el transporte de glucosa intestinal y/o renal.
- 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto activo ejerce un efecto sobre al menos una Sgk, en particular la Sgkl y/o Sgk3 y/o PKB, y/o un efecto sobre al menos una Nedd, en particular la Nedd4-2.
- 15. El uso de conformidad con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde el compuesto activo es dirigido contra Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB y/o una Nedd, en particular la Nedd4-2.
- 16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el compuesto activo es dirigido contra activadores, inhibidores, reguladores y/o precursores biológicos de una Sgk, en particular de Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB y/o una Nedd, en particular Nedd4-2.
- 17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde el compuesto activo es un polinucleótido el cual codifica preferiblemente para un péptido, en particular un polipéptido.
- 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde el compuesto activo es un péptido, preferiblemente un polipéptido.
- 19. El uso de conformidad con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde el péptido ejerce un efecto sobre la expresión y/o función de una Sgk, en particular una Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o una Nedd, en particular Nedd4-2.
- 20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en donde el compuesto activo es un "compuesto molecular pequeño" , preferiblemente un "compuesto molecular pequeño" que tiene un peso molecular (MW) de < 1000.
- 21. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en donde el compuesto activo inhibe al menos una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o estimula al menos una Nedd, en particular Nedd4-2, en particular con el propósito de prevenir o tratar enfermedades que están relacionadas con la absorción de glucosa perturbada .
- 22. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, en donde el compuesto activo es al menos un inhibidor de cinasa, preferiblemente estaurosporina y/o queleritrina, o uno de sus análogos y/o al menos un activador de ligasa.
- 23. El uso de al menos un compuesto activo para ejercer un efecto sobre, inhibir en particular al menos una Sgk y/o PKB, y/o para ejercer un efecto sobre, en particular estimular, al menos una Nedd, para el propósito de producir un fármaco o una composición farmacéutica para tratar enfermedades que estén relacionadas con el transporte de glucosa perturbado.
- 24. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde las enfermedades son el síndrome metabólico, en particular la obesidad.
- 25. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en donde el compuesto activo estimula al menos una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB, y/o inhibe al menos una Nedd, en particular la Nedd4-2, para el propósito de incrementar el transporte de glucosa, en particular para incrementar el peso corporal de animales.
- 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el compuesto activo es al menos un activador de Sgk y/o activador de PKB, en particular un factor del crecimiento, preferiblemente IGF1, y/o insulina.
- 27. El uso de conformidad con la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en donde el compuesto activo es al menos un estimulante de la transcripción de sgkl y/o sgk3 y/o un gen para PKB, preferiblemente al menos un glucocorticoide, corticoide mineral, gonadotropina y/o citocina, en particular TGF .
- 28. Un equipo de diagnóstico, caracterizado porque comprende al menos una sustancia para detectar la expresión y/o función de Sgk activada y/o inactiva, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB y/o Nedd, en particular Nedd4-2, para diagnosticar enfermedades que están asociadas con el transporte de glucosa perturbado.
- 29. El equipo de diagnóstico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque las enfermedades son el síndrome metabólico, en particular la obesidad.
- 30. Un anticuerpo, caracterizado porque está dirigido contra al menos una secuencia de consenso de cinasa fosforilada, en particular una secuencia de consenso de Sgkl, en una proteína Nedd, en particular la proteína Nedd4-2.
- 31. Un anticuerpo, caracterizado porque esta dirigido contra al menos una secuencia de consenso de cinasa no fosforilada, en particular una secuencia de consenso de Sgkl, en una proteína Nedd, en particular en la proteína Nedd4-2.
- 32. Un anticuerpo, caracterizado porque está dirigido contra al menos una secuencia de consenso de cinasa mutante, en particular una secuencia de consenso de Sgkl en una proteína Nedd, en particular en la proteína Nedd4-2.
- 33. El anticuerpo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la proteína Nedd con una secuencia de consenso de cinasa mutante es S338DNedd4-2 y/o S444DNedd4-2.
- 34. Una composición, en particular una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de al menos un compuesto activo que ejerce un efecto sobre el transporte de glucosa, en particular el transporte de glucosa intestinal y/o renal, y caracterizado porque sea apropiado, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el compuesto activo ejerce un efecto sobre al menos una Sgk y/o PKB y/o al menos una Nedd.
- 36. La composición de conformidad con la reivindicación 34 o la reivindicación 35, caracterizada porque el compuesto activo ejerce un efecto sobre activadores, inhibidores, reguladores y/o precursores biológicos de una Sgk, en particular de Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB y/o una Nedd, en particular Nedd4-2.
- 37. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, caracterizada porque el compuesto activo es un polinucleótido el cual codifica preferiblemente para un péptido, en particular un polipéptido .
- 38. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, caracterizada porque el compuesto activo es un péptido, preferiblemente un polipéptido .
- 39. La composición de conformidad con la reivindicación 37 o la reivindicación 38, caracterizada porque el péptido ejerce un efecto sobre la expresión y/o función de una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3 , y/o PKB y/o una Nedd, en particular Nedd4-2.
- 40. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 39, caracterizada porque el compuesto activo es un "compuesto molecular pequeño", preferiblemente un "compuesto molecular pequeño" que tiene un peso molecular (PM) de <1000.
- 41. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40, caracterizada porque el compuesto activo inhibe al menos una Sgk y/o PKB y/o estimula al menos una Nedd.
- 42. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 41, caracterizada porque el compuesto activo es al menos un inhibidor de cinasa, preferiblemente la estauroesporina y/o queleritrina o uno de sus análogos, o al menos un activador de ligasa.
- 43. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34 a 42, caracterizada porque el compuesto activo estimula al menos una Sgk y/o PKB y/o inhibe al menos una Nedd.
- 44. La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el compuesto activo es al menos un activador de Sgk y/o un activador de PKB, en particular un factor del crecimiento, preferiblemente IGFI y/o insulina.
- 45. La composición de conformidad con la reivindicación 43 o la reivindicación 44, caracterizada porque el compuesto activo es al menos un estimulante de la transcripción de sgkl y/o sgk3 y/o un gen para PKB, preferiblemente al menos un glucocorticoide, corticoide mineral, gonadotropina y/o citocina, en particular TGFP .
- 46. Un método para producir animales transgénicos, excluyendo los humanos, los cuales exhiben un incremento en la deposición de lípidos en el tejido adiposo, caracterizado por la expresión y/o función de Sglt, en particular Sgltl, se incrementa .
- 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Sglt, en particular Sgltl está sobreexpresada.
- 48. El método de conformidad con la reivindicación 46 o la reivindicación 47, caracterizado porque la expresión y/o función de al menos una Sgk, en particular Sgkl y/o Sgk3, y/o PKB, se incrementa.
- 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos una sgk, en particular sgkl y/o sgk3, y/o al menos un gen para PKB, está sobreexpresado.
- 50. El método de conformidad con la reivindicación 48 O la reivindicación 49, caracterizado porque se hace uso de al menos una mutación activadora de sgk, en particular de sgkl y/o sgk3, y/o un gen para PKB, en particular S422Dsgkl y/o
- 51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 50, caracterizado porque la expresión y/o función de al menos una Nedd, en particular la Nedd4-2 disminuye .
- 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque se hace uso de al menos una mutación inactivadora de Nedd, en particular de Nedd4-2, en particular S338DNedd4-2 y/o S444DNedd4-2.
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