MXPA04009872A - 1-o 3-tia- benzonaftoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermediarios para la preparacion de los mismo. - Google Patents

1-o 3-tia- benzonaftoazulenos como inhibidores de la produccion del factor de necrosis tumoral e intermediarios para la preparacion de los mismo.

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Abstract

La presente invencion se refiere a los derivados de 1- o 3-tiabenzonaftoazuleno, a sus sales farmacologicamente aceptables y solvatos, a los procesos e intermediariros para la preparacion de los mismos, asi como a sus efectos anti-inflamatorios, especialmente a la inhibicion de la produccion del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-() y a la inhibicion de la produccion de interleucina 1 (IL-1) asi como a su accion analgesica.

Description

1- Ó 3-TIA-BENZONAFTOAZULENOS COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL E INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a los derivados de benzonaftoazuleno de la clase del tiofeno, a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, a los procesos intermediarios para la preparación de los mismos, así como sus efectos anti -inflamatorios, especialmente a la inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF-a) y a la inhibición de la producción de la interleucina 1 (IL-1) así como a su acción analgésica.
TÉCNICA ANTERIOR Algunos derivados de 1 , 3 -diaza-dibenzoazuleno y las sales de los mismos son bien conocidos como una novedosa clase de compuestos que tienen una acción anti-inflamatoria (Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,711,489, 4,198,421 y Patente Canadiense No. 967,573). En la literatura, a partir de la clase de los 1-tia-diazobenzoazulenos se describen los derivados descritos sustituidos en la posición 2 con el grupo metilo, metil-cetona, nitro o con derivados del grupo carboxílico (Cogniant PG, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sci . , 1976, 283 : 683-686) , y derivados de 1-tia-dibenzoazuleno que tienen sustituyentes alquiloxi en la posición 2 ( O 01/878990) , que también poseen una fuerte acción antiinflamatoria . Bien conocidos son también algunos benzonaftoazulenos de la clase del tiofeno tales como los 9, 14-dihidro-9, 14-dioxo-8-oxa-l-tia-benzo[e]nafto[3,2-h]azulenos, en donde la posición 2, está sustituida con un grupo ciano y en la posición 2 puede existir amina, urea o acetamida como un sustituyente (Nyiondi-Bonguen E et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 1994, 15:2191-21-95). Sin embargo, de acuerdo al presente conocimiento a los datos disponibles en la literatura, los benzonaftoazulenos de la clase del tiofeno de la presente invención no son conocidos. No es tampoco conocido que tales compuestos pudieran poseer una acción anti-inflamatoria como inhibidores de la secreción de TNF-a e inhibidores de la secreción de TNF-a e inhibidores de la secreción IL-1, así como una acción analgésica. En 1975, TNP-a fue definido como un factor del suero inducido por la endotoxina, y que provoca necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carswell EA et al., Proc. natl . Acad. Sci. E.U.A., 1975, 72-3666-3670). Además de una acción anti-tumoral , TNF-a también posee otras numerosas acciones biológicas importantes en la homeostasis de los organismos y en condiciones patofisiológicas . Las principales fuentes de TNF-a son los monocitos-macrófagos, linfocitos T y mastocitos. El descubrimiento de que los anticuerpos anti- TNF-a (cA2) tienen una acción en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (RA) (Elliott M et al., lacent, 1994, 344:1105-1110) condujo a un interés incrementado en hallar numerosos inhibidores de TNF-a como posibles fármacos potentes para RA. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica auto- inmune caracterizada por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además, en RA, pueden ser también utilizados los antagonistas de TNF-a en numerosas condiciones patológicas y enfermedades tales como espondilitis, osteoartritis , gota y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, síndrome de choque séptico, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus eritomatoso, escleroderma, asma, caquexia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, paro cardiaco congestivo, resistencia a la insulina, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, infecciones virales y SIDA. La evidencia para la importancia biológica de TNF-a fue obtenida por experimentos in vivo en ratones, en cuyos ratones fueron inactivados los genes para TNF-a o su receptor. Tales animales son resistentes a la artritis inducida por el colágeno (Morí L et al . , J. Imrtunol . , 1996 , 157:3178-3182) y al choque provocado por la endotoxina (Pfeffer K et al., Cell , 1993 , 73:457-467). En ensayos en animales donde el nivel de TNF-a fue incrementado, ocurrió una poliartritis inflamatoria crónica (Georgopoulos S et al., J. Inflama . , 1996 , 46:86-97; Keffer J et al., EMBO J. , 1991 , 10:4025-4031) y su programa patológico fue aliviado por los inhibidores de la producción de TNF-a. El tratamiento de tales condiciones inflamatorias y patológicas usualmente incluye la aplicación de fármacos anti-inflamatorios no esteroides y, en casos más severos, sales de oro, D-penicilamina o metotrexatos son administrados. Dichos fármacos actúan sintomáticamente, pero éstos no detienen el proceso patológico. Los novedosos procedimientos en la terapia de la artritis reumatoide están basados en los fármacos tales como el tenidap, leflunomida, ciclosporina, FK-506 y sobre las biomoléculas que neutralizan la acción TNF-a. A la fecha, existen el etanercept comercialmente disponible (Enbrel, Immunex/ yeth) , una proteína de fusión del receptor de TNF-a soluble, y el infliximab (Remicade, Centocor) , un anticuerpo monoclonal quimérico de humano y ratón. Además, en la terapia para la artritis reumatoide, el etanercept y el infliximab son también registrados para la terapia de la enfermedad de Cronh {Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9 : 103) . En la terapia para la artritis reumatoide, además de la inhibición de la secreción TNF-a, también la inhibición de la secreción de IL-1 es muy importante, ya que IL-1 es una citocina importante en la regulación celular y en la inmunorregulación, así como las condiciones patofisiológicas tales como la inflamación (Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6:51). Las actividades biológicas bien conocidas de IL-1 son: activación de células T, inducción de temperatura elevada, estimulación de la secreción de prostaglandina o colagenaza, quimiotaxia de neutrófilos y reducción a nivel de hierro en plasma (Dinarello CA, J. Clinical Im unology, 1985, 5:287). Los receptores a los cuales puede enlazarse IL-1 son bien conocidos: IL-1RI y IL-1RII. Mientras que IL-1RI transfiere una señal intracelularmente, IL1-RII está situado sobre la superficie de la célula y no transfiere una señal dentro de la célula. Ya que ILl-RII se enlaza IL-1 así como IL1-RI, éste puede actuar como un regulador negativo de la acción de IL-1. Además de este mecanismo de regulación y transferencia de señales, otro antagonista natural del receptor de IL-1 (IL-lra) está presente en las células. Esta proteína se enlaza a I1-1RI pero no transfiere ninguna señal. No obstante, su potencia en la detención de la transferencia de la señal no es alta y su concentración tiene que ser 500 veces más alta que aquella de IL-1, con el fin de lograr un rom imiento en la transferencia de la señal. La IL-lra humana recombinante (Amgen) fue clínicamente probada (Bresnihan B et al . , Art rit. Rheu . , 1996, 39:73) y los resultados obtenidos indicaron un mejoramiento del cuadro clínico en 472 pacientes con RA sobre un placebo. Estos resultados indican la importancia de la inhibición de la acción de IL-1 en el tratamiento de enfermedades tales como RA donde la producción de IL-1 está perturbada. Ya que existe una acción sinérgica de TNF-a e IL-1, los benzonaftoazulenos pueden ser utilizados en el tratamiento de condiciones y enfermedades relacionadas a una secreción aumentada de TNF- e IL-1.
SOLUCION INVENTIVA La presente invención se refiere a los benzonaftoazulenos de la fórmula I I en donde : X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como 0, S, S(=0), S (=0) 2 o NRa, en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z independientemente cada uno del otro denotan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, halo- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N- di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, tiol, alquiltio de l a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro; G independientemente uno del otro denotan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, halo- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro; puede ser halógeno, un alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido o alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y un heterociclo, hidroxilo, hidroxi- (alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono) , hidroxi- (alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono), alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tiol, tio- (alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono) , tio- (alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono) , alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, amino- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , amino- (alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono) , amino- (alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono) , amino- (alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) , alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, aroilo, oxo- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono) , alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, un alquiloxicarbonilo o ariloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, carbamoilo, N- (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- di (alquil de 1 a 7 átomos de carbono) carbamoilo, ciano (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), sulfonilo, alquilsufonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, sustituyente de la fórmula II en donde R2 y R3 simultánea o independientemente uno del otro, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o conjuntamente con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido; n representa un número entero de 0 a 3, m representa un número entero de 1 a 3, Qi y Q2 representan, independientemente uno del otro, oxígeno, azufre o los grupos: en donde los sustituyentes yi e y2 independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido o arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o conjuntamente forman el grupo carbonilo o imino; asi como a las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. Son preferidos los compuestos en donde X tiene el significado de azufre u oxigeno, Y y Z tienen el significado de hidrógeno; R1 tiene el significado de C02Et, CH20H; R1 tiene el significado de la fórmula II; el símbolo m tiene el significado de 1, n tiene el significado de 1 ó 2, Qi tiene el significado de oxígeno y Q2 tiene el significado de CH2; R2 y/o R3 tienen el significado de hidrógeno, CH3 o conjuntamente con el nitrógeno el significado de morfolin-4-ilo, peridin-l-ilo o pirrolidin-1-ilo; GA o GB tienen el mismo significado de las estructuras El término "halo", "nal" o "halógeno" se refiere a un átomo de halógeno que puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a los grupos alquilo con el significado de los alcanos de donde son derivados los radicales, cuyos radicales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos, o una combinación de los lineales y cíclicos y ramificados y cíclicos. Los alquilos lineales o ramificados preferidos son por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. Los alquilos cíclicos preferidos son, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término "haloalquilo" se refiere a los grupos alquilo que deben sustituidos con al menos un átomo de halógeno. Los haloalquilos más frecuentes son, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, trifluorometilo o 1,2-dicloropropilo . El término "alquenilo" se refiere a los grupos alquenilo que tienen el significado de los radicales hidrocarburo, los cuales pueden ser lineales, ramificados o cíclicos y son una combinación de los lineales y cíclicos o los ramificados y cíclicos, pero que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono . Los alquenilos más frecuentes son etenilo, propenilo, butenilo o ciclohexenilo. El término "alquinilo" se refiere a los grupos alquinilo, que tienen el significado de los radicales de hidrocarburo, que son lineales o ramificados y contienen al menos uno y a lo más dos triples enlaces carbono-carbono . Los alquinilos más frecuentes son, por ejemplo, etinilo, propinilo o butinilo. El término alcoxi" se refiere a las cadenas lineales o ramificadas de los grupos alcoxi. Los ejemplos tales grupos son metoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi . El término "arilo" se refiere a los grupos que tienen el significado de un anillo aromático, por ejemplo, fenilo, así como los anillos aromáticos fusionados. Arilo contiene un anillo con al menos 6 átomos de carbono o dos anillos con un total de 10 átomos de carbono y con dobles enlaces alternados (resonantes) entre los átomos de carbono. Los arilos más frecuentemente utilizados son, por ejemplo, fenilo o naftilo. En general, los grupos arilo pueden estar enlazados al resto de la molécula mediante cualquier átomo de carbono disponible vía un enlace directo o vía un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono tal como metileno o etileno. El término "heteroarilo" se refieren a los grupos que tienen el significado de los grupos aromáticos y parcialmente aromáticos de un anillo monocíclico o bicíclico, con 4 a 12 átomos de carbono, siendo al menos uno de ellos un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, y el átomo de nitrógeno disponible o el átomo de carbono es el sitio de enlace del grupo al resto de la molécula, ya sea vía un enlace directo o vía un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono definido al principio. Los ejemplos de este tipo son tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, pirimidinilo , pirazinilo, quinolinilo o triazinilo. El término "heterociclo" se refiere a los grupos heterocíel icos completamente saturados o parcialmente insaturados, de 5 ó de 6 miembros, que contienen al menos un heteroátomo tal como oxígeno, azufre, nitrógeno, y el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono disponibles es el sitio de enlace del grupo al resto de la molécula, ya sea vía un enlace directo o vía un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono definido al principio. Los ejemplos más frecuentes son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo , pirrolidinilo, pirazinilo o imidazolilo. El término grupo "alcanoilo" se refiere a las cadenas rectas del grupo acilo tales como formilo, acetilo o propanoilo. El término grupo "aroilo" se refiere a los grupos acilo aromáticos tales como benzoilo. El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a los grupos alquilo que pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, tres o más sustituyentes . Tales sustituyentes pueden ser el átomo de halógeno (preferentemente fluoro o cloro) , hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metoxi o etoxi) , tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metiltio o etiltio) , amino, N- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (preferentemente N-metilamino o N-etilamino) , N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -amino (preferentemente dimetilamino o dietilamino) , sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metilsulfonilo o etilsulfonilo) , sulfinilo, alquilsufinilo de l a 4 átomos de carbono (preferentemente metilsulfinilo) . El término "alquenilo opcionalmente sustituido" se refiere a los grupos alquenilo opcional y adicionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno. Tales sustituyentes pueden ser, por ejemplo, 2 -cloroetenilo , 1 , 2 -dicloroetenilo o 2-bromo-propen- 1 - ilo . El término "arilo, heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituidos" se refiere a los grupos arilo, heteroarilo o heterociclo que pueden estar opcionalmente adicionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser halógeno (preferentemente cloro o flúor) , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metilo, etilo o isopropilo) , ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metoxi o etoxi), tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metiltio o etiltio) , amino, N- (alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono) (preferentemente N-metilamino o N-etilamino) , N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino (preferentemente N, N-dimetilamino o N, N-dietilamino) , sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metilsulfonilo o etilsulfonilo) , sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente metilsulfinlo) . Cuando X tiene el significado de NRa y Ra tiene el significado de un grupo protector, entonces Ra se refiere a los grupos tales como alquilo (preferentemente metilo o etilo) , alcanoilo (preferentemente acetilo) , alcoxicarbonilo (preferentemente metoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo) , arilmetoxicarbonilo (preferentemente benciloxicarbonilo) , aroilo (preferentemente benzoilo) , arilalquilo (preferentemente bencilo) , alquilsililo (preferentemente trimetilsililo) o alquilsililalcoxialquilo (preferentemente trimetilsililetoximetilo) . Cuando R2 y R3 conjuntamente con N tienen el significado de heteroarilo o heterociclo, esto significa que tales heteroarilos o heterociclos tienen al menos un átomo de carbono reemplazado por un átomo de nitrógeno a través del cual se enlazan los grupos al resto de la molécula. Los ejemplos de tales grupos son morfolin-4 - ilo , piperidin- 1 - ilo , pirrolidin- 1 - ilo , imidazol - 1 - ilo o piperazin-l-ilo . El término "sales farmacéuticamente adecuadas" se refiere a las sales de los compuestos de la fórmula I e incluyen, por ejemplo, las sales con alquilhaluros de 1 a 4 átomos de carbono (preferentemente bromuro de metilo, cloruro de metilo) (sales de amonio cuaternario) , con ácidos inorgánicos (clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico o sulfúrico) o con ácidos orgánicos (los ácidos tartárico, acético, cítrico, maleico, láctico, fumárico, benzoico, succínico, metansulfónico o p-toluensulfónico) . Algunos compuestos de la fórmula I pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas y éstos son también incluidos en la presente invención . Los solvatos (más frecuentemente hidratos) los cuales pueden formar los compuestos de la fórmula I o las sales de los mismos, son también un objetivo de la presente invención . Dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes particulares, los compuestos de la fórmula I pueden tener isómeros geométricos y uno o más centros quirales, de modo que pueden existir enantiómeros y diastereoisómeros . La presente invención también se refiere a tales isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. La presente invención también se refiere a todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos particulares de la fórmula I. Un objetivo adicional de la presente invención se refiere a la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo al proceso que comprende: a) para los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquiloxicarbonilo, una ciclización del compuesto de la fórmula III con ésteres del ácido mercaptoacético; b) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de -0-, una reacción de los alcoholes de la fórmula V V con los compuestos de la fórmula IV en donde R tiene un significado de un grupo saliente, c) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene un significado de -0-, -NH-, -S- o -C==C-, una reacción de los compuestos de la fórmula Va en donde L tiene un significado de un grupo saliente, con los compuestos de la fórmula IVa IVa d) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de un heteroátomo -0-, -NH- o -S-, una reacción de los compuestos Vb Vb con los compuestos de la fórmula IV, en donde R4 tiene el significado de un grupo saliente; e) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de -C=C-, una reacción de los compuestos de la fórmula Vb, en donde Qi tiene el significado de carbonilo, con hiluros de fósforo .
MÉTODOS DE PREPARACIÓN a) La ciclización de los compuestos de la fórmula III con mercaptoacetato de etilo es llevado a cabo mediante los métodos descritos para la preparación de los compuestos análogos. La reacción se lleva a cabo en presencia de bases orgánicas (preferentemente piridina) al punto de ebullición durante 1 a 5 horas. Los productos tetraciclicos obtenidos pueden ser aislados mediante cromatografía en columna o mediante recristalización a partir de un solvente apropiado. Las sustancias iniciales para la preparación de los compuestos de la fórmula III, las cetonas de la fórmula VI, son ya conocidas o son preparadas mediante métodos descritos para la preparación de los compuestos análogos. De este modo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula VI pueden ser obtenidos comenzando a partir de los compuestos de la fórmula VIII en donde R5 tiene el significado de un grupo CO2H, de una manera tal que mediante las transformaciones químicas adecuadas, se obtiene un compuesto de la fórmula VIII en donde R5 tiene el significado de CH2C02H. Por la acción del ácido polifosfórico ocurre la ciclización y la formación de una cetona de la fórmula VI. Ha sido descrita una secuencia de reacción similar previamente en Protiva M et al. (CS 163583, Collect. Czech. Chem Commun. , 1975, 40:1960-1965 y collect. Czech. Chem. Commun., 1974, 39:3147-3152). Alternativamente el compuesto de la fórmula VIII, en donde R5 tiene el significado de CH2CO2H, puede ser preparado mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII, en donde R5 es COCH3, con azufre y morfolina y mediante la hidrólisis de la tioamida obtenida de este modo (Ueda I et al., Chem. Pharm. Bull., 1975, 23:2223-2231) . Por la acción del reactivo de Vilsmeier-Haack sobre las cetonas correspondientes de la fórmula VI, son preparados los compuestos de la fórmula III (Tsuji K et al., chem.
Pharm. Bull . , 1998 , 46:279-286). b) Los compuestos de la fórmula I de acuerdo al presente proceso pueden ser preparados mediante la reacción de los alcoholes de la fórmula V y de los compuestos de la fórmula IV, en donde R4 tiene el significado de un grupo saliente, que puede ser un átomo de halógeno (lo más frecuentemente bromo, yodo o cloro) o un grupo sulfoniloxi (lo más frecuentemente trifluorometilsulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi) . La reacción de condensación puede ser llevada a cabo de acuerdo a los métodos descritos para la preparación de los compuestos análogos (Menozzi G et al., Heterocyclic Chem. , 1997 , 34:963-968 O WO 01/87890). La reacción es llevada a cabo a una temperatura de 20°C a 100°C durante 1 a 24 horas en un sistema de dos fases (preferentemente con 50% de hidróxido de sodio/tolueno) en presencia de un catalizador de transferencia de fase (preferentemente cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de cetiltrimetilo) . Después del tratamiento de la mezcla de reacción, los productos formados son aislados mediante recristalización o cromatografía sobre una columna de gel de sílice. Las sustancias iniciales, los alcoholes de la fórmula V, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 tiene el significado de un grupo funcional adecuado. De este modo, por ejemplo los alcoholes de la formula V pueden ser obtenidos mediante la reducción del grupo alquiloxicarbonilo (por ejemplo etiloxicarbonilo) mediante el uso de hidruros metálicos tales como hidruro de litio-aluminio o borohidruro de sodio. Además, los alcoholes de la fórmula V pueden ser preparados mediante la hidrólisis de los ésteres correspondientes en un medio alcalino o ácido. Los compuestos iniciales de la fórmula IV son ya conocidos o son preparados de acuerdo a los métodos descritos para la preparación de los compuestos análogos, c) Los compuestos de la fórmula I de acuerdo al presente proceso pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos de la fórmula Va, en donde L tiene el significado de un grupo saliente definido al principio para R4, y los compuestos de la fórmula IVa, en donde Qi tiene el significado de oxígeno, nitrógeno, azufre o -C=C- . La mayoría de las reacciones de condensación adecuadas, son reacciones de sustitución nucleofílica sobre un átomo de carbono saturado como se describe en la literatura. Los compuestos iniciales de la fórmula Va (lo más frecuentemente haluros) pueden ser obtenidos mediante halogenación (por ejemplo, bromación o cloración) de los alcoholes de la fórmula V con los agentes de halogenación actuales (por ejemplo ácido bromhídrico, PBr3, S0C12 o PC15) mediante procesos como se describen en la literatura. Los compuestos obtenidos pueden ser aislados o pueden ser utilizados sin aislamiento como intermediarios adecuados para la preparación de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos iniciales de la fórmula IVa son ya conocidos o son preparados de acuerdo a los métodos descritos para la preparación de los compuestos análogos, d) Los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de -O-, - H- o -S-, pueden ser preparados mediante la condensación de los compuestos de la fórmula Vb y de los compuestos de la fórmula IV, en donde R4 tiene el significado de un grupo saliente definido, al principio. La reacción puede ser llevada a cabo en las condiciones de reacción descritas en el método b) o mediante reacciones de sustitución nucleofílica descritas en la literatura. Los alcoholes, aminas y tioles iniciales pueden ser obtenidos mediante una reacción del agua, amoniaco o sulfuro de hidrógeno con los compuestos Va de acuerdo a los procesos descritos en la literatura. e) Los alcoholes de la estructura V pueden ser oxidados a compuestos correspondientes de la fórmula Vb, en donde h. tiene el significado de carbonilo y que puede además, mediante reacción con los reactivos de hiluro correspondientes, dar como resultado una prolongación de la cadena y la formación de un sustituyente alquenilo con los grupos carbonilo o áster, como se describe en la solicitud de patente HR No. 20000310. Además de las reacciones anteriormente mencionadas, los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados mediante la transformación de otros compuestos de la fórmula I, y se debe entender que la presente invención también comprende tales compuestos y procesos. Un ejemplo especial de un cambio de un grupo funcional es la reacción del grupo aldehido con los hiluros de fósforo elegidos, dando como resultado una prolongación de la cadena y la formación de un sustituyente alquenilo con los grupos carbonilo o éster, como se describe en la solicitud de patente HR No. 20000310. Estas reacciones son llevadas a cabo en solventes tales como benceno, tolueno o hexano a temperatura elevada (lo más frecuentemente a temperatura de ebullición) . Mediante la reacción de los compuestos de la fórmula Va con 1-alquino en un medio alcalino (tal como amida de sodio en amoniaco) se obtienen los compuestos de la fórmula I, en donde Qx es -C=C- . Las condiciones de reacción de este proceso son descritas en la literatura. A condiciones de reacción similares (sustitución nucleofílica) pueden ser preparados diversos derivados de éter, tioéter o amina. La formilación de los compuestos de la fórmula I mediante los procesos tales como por ejemplo, acilación de Vilsmeier o reacción de n-BuLi y ?,?-dimetilformamida, es un ejemplo general adicional de una transformación. Las condiciones de reacción de esos procesos son bien conocidas en la literatura. Mediante hidrólisis de los compuestos de la fórmula I que tienen los grupos nitrilo, amida o éster, se pueden preparar los compuestos con un grupo carboxilo, que son intermediarios adecuados para la preparación de otros compuestos con nuevos grupos funcionales, tales como por ejemplo, esteres, amidas, haluros, anhídridos, alcoholes o aminas . Las reacciones de oxidación o reducción son una posibilidad adicional del cambio de los sustituyentes en los compuestos de la fórmula I. Los agentes de oxidación más frecuentemente utilizados son peróxidos (peróxido de hidrógeno, m-cloroperbenzoico o peróxido de benzoilo) o los iones permanganato, cromato o perclorato. De este modo, por ejemplo mediante la oxidación de un grupo alcohol por el dicromato de piridinilo o clorocromato de piridinilo, es formado un grupo aldehido cuyo grupo puede ser convertido en un grupo carboxilo mediante la oxidación adicional . Mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 tiene el significado de alquilo, con tetraacetato de plomo en ácido acético o con N-bromosuccinimida, utilizando una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo, se obtiene un derivado de carboniio correspondiente. Mediante una oxidación selectiva del grupo alquiltio, se pueden preparar los grupos alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. Mediante la reducción de los compuestos con un grupo nitro, se hace posible la preparación de los compuestos amino. La reacción es llevada a cabo bajo condiciones usuales de idrogenación catalítica o electroquímicamente. Mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbono, los sustituyentes alquenilo pueden ser convertidos a los sustituyentes alquilo o el grupo nitrilo puede ser convertido a aminoalquilo . Diversos sustituyentes de la estructura aromática en los compuestos de la fórmula I pueden ser introducidos mediante reacciones estándares de sustitución o mediante cambios usuales de los grupos funcionales individuales. Los ejemplos de tales reacciones son las sustituciones aromáticas, alquilación, halogenación, hidroxilación así como la oxidación o reducción de los sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción son conocidos de la literatura. De este modo, por ejemplo, mediante sustitución aromática es introducido un grupo nitro en presencia de ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico.
Mediante el uso de haluros de acilo o haluros de alquilo, se hace posible la introducción acilo o un grupo alquilo. La reacción es llevada a cabo en presencia de ácidos de Lewis tales como tricloruro de aluminio o de hierro en condiciones de la reacción de Friedel-Crafts . Mediante la reducción del grupo nitro, es obtenido un grupo amino el cual es, por la reacción de diazotización, convertido a un grupo inicial adecuado, el cual puede ser reemplazado con uno de los siguientes grupos: H, CN, OH, Hal . Con el fin de prevenir la interacción no deseada en las reacciones químicas, es frecuentemente necesario proteger ciertos grupos tales, por ejemplo, los grupos hidroxilo, amino, tio o carboxilo. Para este propósito se pueden utilizar un gran número de grupos protectores (Green T , Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1999) ? la elección, uso y eliminación de los mismos son métodos convencionales en síntesis químicas. Una protección conveniente para los grupos amino o alquilamino son los grupos tales como, por ejemplo, alcanoilo (acetilo) , alcoxicarbonilo (metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo) arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) , aroilo (benzoilo) o alquilsililo (trimetilsililo o trimetilsililetoximetilo) . Las condiciones de eliminación a un grupo protector dependen de la elección de las características de este grupo. De este modo, por ejemplo, los grupos acilo tales como alcanoilo, alcoxicarbonilo o aroilo pueden ser eliminados mediante hidrólisis en presencia de una base (hidróxido de sodio o hidróxido de potasio) , ter-butoxicarbonilo o alquilsililo (trimetilsililo) pueden ser eliminados mediante tratamiento con un ácido adecuado (ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético) , mientras que el grupo arilmetoxicarbonilo (benciloxicarbonilo) puede ser eliminado mediante hidrogenación utilizando un catalizador tal como paladio sobre carbono. Las sales de los compuestos de la fórmula I pueden ser preparadas mediante procesos en general conocidos tales como, por ejemplo, mediante la reacción de los compuestos de la fórmula I con una base o ácido correspondiente en un solvente apropiado o una mezcla de solventes, por ejemplo éteres (éter dietílico) o alcoholes (etanol, propanol o isopropanol) . Otro objetivo más de la presente invención se refiere al uso de los presentes compuestos en la terapia de las enfermedades y condiciones inflamatorias, especialmente todas las enfermedades y condiciones inducidas por secreción excesiva de TNF-a e IL-1. Los inhibidores de la producción de citocinas o mediadores de la inflamación, que son el objeto de la presente invención, o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos, pueden ser utilizados en la producción de fármacos para el tratamiento y profilaxis de cualquier condición o^ enfermedad patológica inducida por producción desregulada excesiva de las citocinas o los mediadores de la inflamación, cuyos fármacos deben contener una dosis efectiva de dichos inhibidores. La presente invención se refiere específicamente a una dosis efectiva del inhibidor de TNF- , que puede ser determinada mediante métodos usuales . Además, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene una dosis no tóxica efectiva de los presentes compuestos, así como los portadores y solventes farmacéuticamente aceptables. La preparación de las formulaciones farmacéuticas puede incluir el mezclado, granulación, formación de tabletas y disolución de los ingredientes. Los portadores químicos pueden ser sólidos o líquidos. Los portadores sólidos pueden ser lactosa, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, estearato de magnesio, ácidos grasos, etc. Los portadores líquidos pueden ser jarabes, aceites tales como aceite de oliva, aceite de girasol o aceite de fríjol de soya, agua, etc. Similarmente, el portador puede también contener un componente para una liberación sostenida del componente activo tal como, por ejemplo, monoesterato de glicerilo o diesterato de glicerilo. Se pueden utilizar diversas formas de formulación farmacéuticas. De este modo, si se utiliza un portador sólido, estas formas pueden ser tabletas, cápsulas de gelatina dura, polvos o gránulos, que pueden ser administrados en cápsulas per os. La cantidad del portador sólido puede variar, pero es principalmente de 25 mg o 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la formulación podría estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina dura, líquidos inyectables, estériles tales como ampolletas o suspensiones líquidas no acuosas. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser aplicados per os, parenteralmente , localmente, intranasalmente, intrarrectalmente y intravaginalmente . La ruta parenteral significa en la presente, las aplicaciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. Las formulaciones apropiadas de los presentes compuestos pueden ser utilizados en la profilaxis así como en el tratamiento de diversas enfermedades y condiciones inflamatorias patológicas inducidas por una producción no regulada excesiva de las citocinas o mediadores de inflamación, principalmente TNF-oc. Estas comprenden artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones y enfermedades patológicas artríticas, eczemas, psoriasis y otras condiciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras inducidas por radiación UV (rayos solares y fuentes de UV similares) , enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y asma. La acción inhibitoria de los presentes compuestos sobre la secreción de TNF-a e IL-1, fue determinada mediante los siguientes experimentos in vitro e in vivo: Determinación de la secreción TNF-a e IL-1 en células mononucleares de sangre periférica humana in vitro Células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) fueron preparadas a partir de sangre completa heparinizada después de separar las PBMC sobre Ficoll-PaqueRPlus (Amersham-Pharmacia) . Para determinar el nivel de TNF-a, 3.5-5xl04 células fueron cultivadas en un volumen total de 200 µ? por 18 a 24 horas en placas de microtitulación con un fondo plano (96 pozos, Falcon) en medio RPMI 1640, dentro del cual se agregó 10% de FS AMPLIO (Suero Fetal Bovino, Biowhittaker) previamente inactivado a 54°C/30 minutos, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y HEPES 20 nM (GIBCO) . Las células fueron incubadas a 37°C en una atmósfera con 5% de C02 y 90% de humedad. En un control negativo, las células fueron cultivadas únicamente en el medio (NC) , mientras que en un control positivo se disparó la secreción TNF-a mediante la adición de 1 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, B. coli serotipos 0111:B4, SIGMA) (PC). El efecto de las sustancias probadas sobre la secreción de TNF- fue investigado después de agregarlas a los cultivos de células estimuladas por LPS (TS) . El nivel de TNF-a en el sobrenadante celular fue determinado mediante el procedimiento de ELISA de acuerdo a sugerencias del productor (Sistemas R y D) . La sensibilidad de la prueba fue < 3 pg/ml de TNF-a. El nivel de IL-1 fue determinado en un ensayo bajo las mismas condiciones y con el mismo número de células y la misma concentración del estímulo por el procedimiento de ELISA (R & D Systems) . El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-a o de IL-1 fue calculado por la ecuación: % de inhibición = [1- (TS-NC) / (PC-NC) ]* 100.
El valor de IC-50 fue definido como la concentración de la sustancia, a la cual se inhibió 50% de la producción de TNF-a. Los compuestos que muestran IC-50 con 20 µ? o concentraciones menores, son activos.
Determinación de la secreción de TNF-a e IL-1 en macrófagos peritoneales de ratón, in vitro Con el fin de obtener macrófagos peritoneales , de ratones macho de la cepa Balb/C de edad de 8 a 12 semanas, fueron inyectados intraperitonealmente con 300 µ9 de zimosan (SIGMA) disuelto en un amortiguador de fosfato (PS AMPLIO) en un volumen total de 0.1 ml/ratón. Después de 24 horas, los ratones fueron sacrificados de acuerdo al Acta de Bienestar de Animales de Laboratorio (Laboratory Animal Welfase Act) . La cavidad peritoneal fue lavada con 5 mi de una solución fisiológica estéril . Los macrófagos peritoneales obtenidos fueron lavados dos veces con una solución fisiológica estéril y, después de la última centrifugación (350 g/10 minutos) , resuspendidos en RPMI 1640, dentro de la cual se agregó 10% de la porción de FS AMPLIO. Con el fin de determinar la secreción de TNF-a, se cultivaron 5 x 104 células/pozo en un volumen total de 200 µ? por 18 a 24 horas, sobre placas de microtitulación con un fondo plano (96 pozos, Falcon) en el medio RPMI 1640, dentro del cual se agregaron 10% de FS AMPLIO (Suero Fetal Bovino, Biowhittaker) inactivado por calor, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, HEPES 20 mM y 2-mercaptoetanol 50 µ? (todos de GIBCO) . Las células fueron incubadas a 37°C en una atmósfera con 5% de CO2 y 90% de humedad. En un control negativo las células fueron cultivadas únicamente en un medio (NC) , mientras que en un control positivo la secreción de T F-a fue disparada por la adición de 10 ng/ml de lipopolisacáridos (LPS, E. coli serotipo 0111:B4, SIGMA) (PC). El efecto de las sustancias sobre la secreción de TNF-a fue investigado después de agregarlas a los cultivos de las células estimuladas con LPS (TS) . El nivel de TNF-a en el sobrenadante celular fue determinado por el procedimiento de ELISA (R & D Systems, Biosource) . El nivel de IL-1 fue determinado en un ensayo idéntico al ensayo para TNF-a para el procedimiento de ELISA (R & D Systems) . El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-a o IL-1 fue calculado por la ecuación: % de inhibición = [1- (TS-NC) / (PC-NC) ]* 100.
El valor de IC-50 fue definido como la concentración de la sustancia, a la cual se inhibió 50% de la producción de TNF-a. Los compuestos que muestran IC-50 con 10 µ? o concentraciones menores, son activos.
Modelo in vivo de la secreción excesiva de TNF-a o IL-1 inducida por LPS, en ratones La secreción de TNF-a o IL-1 en ratones fue inducido de acuerdo al método ya descrito (Badger AM et al., J. Phax ac. Env. Therap. , 1996, 279-1453-1461). Fueron utilizados ratones Balb/C de 8 a 12 semanas de edad, en grupos de 6 a 10 animales. Los animales fueron tratados .o, ya sea con un solvente únicamente (en los controles negativos y en los positivos) o con soluciones de las sustancias 30 minutos antes del tratamiento i.p. con LPS (E. coli serotipo 0111 :B4, Sigma) en una dosis de 25 µg/a imal. Dos horas después los animales fueron sacrificados por medio de la inyección de i.p. Roumpun (Bayer) y Ketanest (Parke-Davis) . Una muestra de sangre de cada animal fue tomada en un tubo Vacutainer (Becton Dickinson) y el plasma fue separado de acuerdo con las instrucciones del productor. El nivel de TNF-a en el plasma fue determinado por el procedimiento de ELISA (Biosource, R & D Systems) de acuerdo a las instrucciones del productor. La sensibilidad de la prueba fue < 3 pg/ml de TNF-a. El nivel de IL-1 fue determinado por el procedimiento de ELISA (R & D Systems) . El porcentaje de inhibición de la producción de TNF-a o IL-1 fue calculado por la ecuación: % de inhibición = [1- (TS-NC) / (PC-NC) ]* 100.
Son activos los compuestos que muestran 30% o más de inhibición de la producción de TNF-a a una dosis de 10 mg/kg .
Ensayo de contorsión para la actividad analgésica En este ensayo el dolor es inducido por la inyección de un irritante, más frecuentemente ácido acético, dentro de la cavidad peritoneal de los ratones. Los animales reaccionan con contorsiones características, que le han dado nombre al ensayo (Collier HOJ et al., Pharmac, Chemother. , 1968, 32:295-310; Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth. , 1980, 4:251-259/ Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23:29-31). El ensayo es conveniente para la determinación de la actividad analgésica de los compuestos. Procedimiento: fueron utilizados ratones macho Balb/C (Charles River, Italia) , de 8 a 12 semanas de edad. Un grupo control recibió metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. del ácido acético en una concentración de 0.6%, mientras que los grupos de prueba recibieron sustancias estándares o de prueba (ácido acetilsalicílico) en metilcelulosa p.o. 30 minutos antes de la aplicación i.p. de ácido acético al 0.6% (volumen de 0.1 ml/10 g) . Los ratones fueron colocados individualmente bajo embudos de vidrio y se registró el número de contorsiones por 20 minutos para cada animal. El porcentaje de inhibición de la contorsión fue calculado de acuerdo a la ecuación: % de inhibición = (valor medio del número de contorsiones en el grupo control - número de contorsiones en el grupo de prueba) /número de contorsiones del grupo control *100.
Son activos los compuestos que muestran actividad analgésica tal como el ácido acetilsalicílico mejor.
Modelo in vivo del choque inducido por LPS en ratones Se utilizaron ratones macho Balb/C (Charles River, Italia) , de 8 a 12 semanas de edad. En LPS aislado de Serratia marcessans (Sigma, L-6136) se diluyó en solución fisiológica estéril . La primera inyección de LPS fue administrada intradérmicamenté a una dosis de 4 µg/ratón. 18 a 24 horas después, se administró LPS intravenosamente en una dosis de 200 µg/ratón. Un grupo control recibió dos inyecciones de LPS como se describió anteriormente. Los grupos de prueba recibieron sustancias p.o. media horas antes de cada aplicación de LPS. La supervivencia después de 24 horas fue observada. Son activas las sustancias en las cuales la supervivencia a una dosis de 30 µg/kg fue de 40% o mayor. Los compuestos de los Ejemplos 6 y 7 muestran actividad en al menos dos ensayos investigados, aunque estos resultados únicamente representan una ilustración de la actividad biológica de los compuestos, y no deben limitar la invención de ningún modo.
PROCESOS DE PREPARACIÓN CON EJEMPLOS La presente invención es ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales de ningún modo son una limitación de la misma.
Ejemplo 1 Ester etílico del ácido 8 -oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-carboxílico (48; Tabla 1) Se agregaron 0.005 mol de 2-mercaptoacetato de etilo y 1.0 mi de trietilamina a una solución en piridina del compuesto 41 (0.005 mol en 10 mi) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación por 3 horas. Posteriormente se eliminó la piridina bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetato de etilo al residuo, las capas se separaron y la capa acuosa fue extraída dos veces más con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Permaneció el producto crudo, el cual se purificó mediante recristalización o cromatografía en columna para dar un producto puro en la forma de un sólido blanco. De acuerdo al proceso anterior, comenzando a partir de los Compuestos 42-47 se prepararon y se aislaron: éster etílico del ácido l,8-ditia-benzo[e]nafto[3,2- h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 3, 10-ditia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 10-oxa-3-tia-benzo [ejnafto [1, 2-h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido ll-metoxi-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 10, 11, 12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h]azulen-2-carboxílico (Tabla 1, Compuestos 49-54) Ejemplo 2 (8-oxa-l -tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-il) -metanol (55; Tabla 1) Una solución del éter 48 (1.5 mmol en 20 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de LiAlH en éter (5.0 mmol en 10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas . Después de la terminación de la reacción, el exceso de LiAlH4 se descompuso por la adición de éter y agua. El precipitado obtenido se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. Se purificó un producto crudo mediante recristalización para obtener un producto puro en la forma de cristales blancos. De acuerdo al Proceso anterior, comenzando a partir de los Compuestos 49-54 se prepararon y se aislaron: (1,8-di tia-benzo [e]nafto13,2-h]azulen-2~il) -metano1 ; (3, 10-ditia-benzo[e]nafto[1 ,2-h]azulen-2-il) -metano1; (10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1 ,2-h]azulen-2-il) -metanol; (11-metoxi-8-oxa-1-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-il) -metanol; (6,7,8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto[l,2-h]azulen-2-il) -metanol; (10, 11 , 12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3,2-h]azulen-2-il) -metanol; (Tabla 1; Compuestos 56-61) .
Tabla 1 Compuestos de la estructura I en donde Y = Z = H GA GB GJ G2 G5 Comp. X GA GB R1 MS RMN ? (ppm) (m/z) 48 0 GI C02Et 1.36 (t, 3H) ; 4.38 (q, 2H) ; 7.32 (m, 1H) ; 7.45-7.60 (m, 4H) ; 7.77 (d, 1H) ; 7.95 {d, 1H) ; 7.99 (s, 1H) ; 8.04 (d , 1H) ; 8.22 (s, 1H) ; 8.27 (s, 1H) (DMSO-d6) 49 s Gi C02Et 1.43 (t, 3H) ; 4.42 (q, 2H) ; 7.30- 7.56 (m, 5H) ; 7.70 (d, 1H) ; 7.82 (m, 2H) ; 8.01 (s, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 8.17 (s, 1H) (CDC13) 50 s GI C02Et - 1.34 (t, 3H) ; 4.20 (q, 2H) ; 7.10- 8.10 (m, 10H) ; 9.20 (d, 1H) (CDC13) 51 0 Gi C02Et 1.43 (t, 3H) ; 4.42 (q, 2H) ; 7.21- 7.73 (m, 8 H) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 8.67 (d, 1H) (CDC13) 52 0 G2 C02Et 403 1.36 (t, 3H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.37 (q, (MH+) 2H) ; 7.18 (dd, 1H) ; 7.29-7.36 (m, 2H) ; 7.46-7.50 (m, 2H) ; 7.76 ( d, 1H) ; 7.86 (s, 1H) ; 7.95 (d, 1H) ; 8.18 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) (CDCI3) 0 Gi CH2OH 1.69 (s amplio, 1H) ; 4.94 (s, " 2H) ; 7.18-7.67 (m, 9H) ; 7.83 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) (CDC13) 0 G2 CH2OH 361 - (MH+) 0 G3 CH2OH 334 1.72 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2?) ; 2.73 (t, (M+) 2H); 3.05 (t, 2H) ; 4.71 (d, 2H) ; 5.64 (t, 1H); 6.96 (d, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.26 (m, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.36-7.40 (m, 2H) ; 7.56 (d, 1H) (DMSO-de) 0 G3 CH2OH 334 1.71 (s amplio, 4H) ; 2.71 (m, 4H) ; (M+) 4.71 (d, 2H); 5.65 (t, 1H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.22-7.41 (m, 4H) ; 7.54 (d, 1H) (DMSO-d6) Ejemplo 3 a) dimetil- [2- (8 -oxa-1 -tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2 -ilmetoxi ) -etil] -amina A una solución de 3.0 mmol del clorhidrato de cloruro de 2 -dimetilaminoetilo en 5 mi de hidróxido de sodio al 50%, se agregó una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de 0.3 mmol del alcohol 55 en 5 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 4 horas. Luego, ésta se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Después de purificar mediante cromatografía en columna, se aisló un producto aceitoso amarillo. RMN 2? (ppm, CDC13) : 2.31 (s, 6H) 2.60 (t, 2H) ; 3.68 (t, 2H) ; 4.78 (s, 2H) ; 7.18-7.50 (m, 7H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.80 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) ; MS (m/z) : 402 (MH4) . b) dimetil- [3- (8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto[3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina Mediante la reacción de 0.2 mmol del alcohol 55 y 2.0 mmol de clorhidrato del cloruro de 3-dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. RMN 1H (ppm, CDC13) : 2.01 (m, 2H) ; 2.50 (s, 6H) ; 2.75 (t, 2H) ; 3.68 (t, 2H) ; 4.75 (s, 2H) ; 7.18-7.73 (m, 7H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.80 (m, 2H) ; 7.90 (s, 1H) ; MS (m/z) :416 (MH+) . c) 3- (8-oxa-1 - tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propilamina Mediante la reacción de 0.3 mmol del alcohol 55 y 3 mmol del clorhidrato del cloruro de 3 -aminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. RMN ¾ (ppm, CD3COCD3) : 1.90 (m, 2H) ; 2.86 (b, 2H) ; 3.30 (t, 2H) ; 3.68 (t, 2H) ; 4.78 (s, 2H) ; 7.25-7,65 (m, 7H) ; 7.89 (s, 1H) ; 7.90-8.00 (m, 2H) ; 8.04 (s, 1H) ; MS (m/z) : 388 (MH+) .
Ej em lo 4 dimetil- [3- (1, 8-ditia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina A una solución de 8.0 mmol de clorhidrato del cloruro de 2 -dimetilaminopropilo en 10 mi de hidróxido de sodio al 50%, se agregó una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de 0.6 mmol del alcohol 56 en 10 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 4 horas. Luego, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Después de purificar mediante cromatografía en columna, se aisló un producto aceitoso amarillo. RMN ¾ (ppm, CDCI3) : 1.90 (m, 2H) ; 2.31 (s, 6H) ; 2.49 (t, 2H) ; 3.67 (t, 2H) ; 4.76 (s, 2H) ; 7.23 (s, 1H) ; 7.29-7.52 (m, 5H); 7.70 (d, 1H) ; 7.81 (m, 2H) ; 7.99 (s, 1H) ; 8.16 (s, 1H) Ejemplo 5 a) dimetil- [2- (3, 10-ditia-benzo [ejnafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina A una solución de 10.0 tnmol del clorhidrato de cloruro de 2 -dimetilaminoetilo en 10 mi de hidróxido de sodio al 50%, se agregó una solución de 0.7 mmol del alcohol 57 en 10 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 4 horas. Luego, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Después de purificar mediante cromatografía en columna, se aisló un producto aceitoso amarillo. RMN 1H (ppm, CDC13) : 2.33 (s, 6H) ; 2.63 (t, 2H) ; 3.73 (t, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 7.15-7.80 (m, 10H) ; 9.02 (d, 1H) . b) dimetil- [3- (3, 10-ditia-benzo [e]nafto [1 , 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propi1] -amina Mediante la reacción del alcohol 57 y el cloruro de 3 -dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. RMN U (ppm, CDCI3) : 1.87 (m, 2H) ; 2.27 (s, 6H) ; 2.45 (t, 2H) ; 3.68 (t, 2H) ; 4.78 (s, 2H) ; 7.20-7.83 (m, 10H) ; 9.02 (d, 1H) ; MS (m/z) : 432 (MH+) .
Ejemplo 6 a) áimetil- [2- (10-oxa-3-tia-benzo [ejnafto [1, 2-h] azulen-2- ilmetoxi ) -etil] -amina A una solución de 5.0 mmol de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo en 5 mi de hidróxido de sodio al 50%, se. agregó una solución en tolueno de 0.5 mmol del alcohol 58. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 3 horas. Luego, ésta se enfría hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Después de purificar mediante cromatografía en columna, se aisló un producto aceitoso amarillo. R N XR (ppm, CDC13) : 2.36 (s, 6H) ; 2.65 (t, 2H) ; 3.72 (t, 2H) ; 4.79 (s, 2H) ; 7.18-7.67 (m, 9H) ; 7.83 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) ; MS (m/z) : 402 <MH+) . b) dimetil- [3- (10 -oxa-3 -tia-henzo [e]nafto [1 , 2-h] azulen-2 -ilmetoxi) -propil] -amina Mediante la reacción del alcohol 58 y el clorhidrato del cloruro de 3 -dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. R N XH (ppm, CDCI3) : 1.91 (m, 2H) ; 2.35 (s, 6H) ; 2.55 (t, 2H) ; 3.65 (t, 2H) ; 4.75 (s, 2H) ; 7.20-7.67 (m, 9H) ; 7.83 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) ; MS (m/z) :416 (MH+) .
Ejemplo 7 di etil- [3- (ll- etoxi-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2-ilmetoxi ) -propil] -amina A una solución de 3.0 mmol de clorhidrato del cloruro de 2 -dimetilaminopropilo en 5 mi de hidróxido de sodio al 50%, se agregó una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio y una solución de 0.3 mmol del alcohol 59 en 5 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 6 horas. Luego, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Después de purificar mediante cromatografía en columna, se aisló un producto amarillo, el cual cristalizó con el reposo. RMN ? (ppm, CDCI3) : 1.86 (p, 2H) ; 2.25 (s, 6H) ; 2.41 (t, 2H) ; 3.64 (t, 2H) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.74 (s, 2H) ; 7.07-7.49 (m, 7H) ; 7.63 (s, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 7.83 (s, 1H) ; MS (m/z) : 446 (MH+) .
Ejemplo 8 a) dimetil- [2- (6,7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina A una solución de 6.0 mmol de clorhidrato del cloruro de 2-dimetilaminometilo en 10 ral de hidróxido de sodio al 50%, se agregó una solución de 0.6 mmol del alcohol 60 en 10 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 3 horas. Luego, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Después de purificar mediante cromatografía en columna, se aisló un producto aceitoso amarillo. 1H NMR (ppm, CDC13) : 1.79 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.43 (s, 6H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.77 (t, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 3.75 (t, 2H) ; 4.75 (s, 2H) ; 6.90 (d, 1H) ; 7.14-7.35 (m, 5H) ; 7.45 (d, 1H) ; S (m/z) : 406 (MH+) . b) dimetil- [3- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3- tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina Mediante la reacción del alcohol 60 y el clorhidrato del cloruro de 3 -dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillo.
RM XH (ppm, CDC13) : 1.80 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.02 (m, 2H) ; 2.51 (s, 6H) ; 2.75 (m, 2H) ; 2.79 (t, 2H) ; 3.14 (t, 2H) ; 3.67 (t, 2H) ; 4.73 (s, 2H) ; 6.89 (d, 1H) ; 7.15-7.36 (m, 5H) ; 7.45 (d, 1H) ; MS (m/z) : 420 (MH+) . c) 3 - (6, 7, 8, 9- tetrahidro-10-oxa-3 - tia-benzo [ejnafto [1, 2-h] azulen-2-ilmetoxi)propilamina Mediante la reacción del alcohol 60 y el clorhidrato del cloruro de 3-dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillento. RMN ¾ (ppm, CDC13) : 1.41 (s, 2H) ; 1.75-1.87 (m, 6H) ; 2.77 (t, 2H) ; 2.85 (t, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 3.64 (t, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 6.89 (d, 1H) ; 7.14-7.36 (m, 5H) ; 7.45 (d, 1H) ; MS (m/z) : 414 (M+Na+) .
Ejemplo 9 metil- [3- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3 -tia-benzo [e]nafto [1 , 2-h] azulen-2 -ilmetoxi ) -propil] -amina A una solución metanólica de la dimetil- [3-(6,7,8,9- tetrahidro-10-oxa-3- tia-benzo [ejnafto [1, 2-h] azulen-2 -ilmetoxi) -propil] -amina preparada como en el Ejemplo 8b (1.0 mmol en 30 mi), se agregaron 5.4 mmol de acetato de sodio trihidratado y 1.13 mmol de yodo. La mezcla de reacción se iluminó con una lámpara de 500 W y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas . Después de la terminación de la reacción, se agregó una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio a la mezcla de reacción. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Se purificó un producto crudo mediante cromatografía en columna para obtener un producto puro en la forma de un aceite amarillo. R N 2? (ppm, CDC13) : 1.76-1.91 (m, 4H) ; 2.00 (m, 2H) ; 2.59 (s, 3H) ; 2.77 (m, 2H) ; 2.96 (t, 2H) ; 3.12 (t, 2H) ; 3.70 (t, 2H) ; 4.4-4.7 (b, 1H) ; 4.74 (s, 2H) ; 6.89 (d, 1H) ; 7.15-7.36 (m, 5H) ; 7.45 (d, 1H) ; MS (m/z) : 406 (MH+) .
Ejemplo 10 a) dimetil- [2- (10, 11,12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tla-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina A una solución de 6.0 mmol del clorhidrato del cloruro de 2-dimetilaminoetilo en 10 mi de hidróxido de sodio al 50%, se agregó una solución de 0.6 mmol del alcohol 61 en 10 mi de tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y agitación vigorosa por 3 horas. Luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano . Después de la purificación mediante cromatografía en columna, se aisló un producto aceitoso amarillo. RMN XH (ppm, CDCI3) : 1.77 (m, 4H) ; 2.38 (s, 6H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.75 (m, 4H) ; 3.71 (t, 2H) ; 4.75 (s, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.14-7.45 (m, 5H) ; MS (m/z) : 406 (MH+) . b) di etil- [3- (10, 11,12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2 -ilmetoxi) -propil] -amina Mediante la reacción de alcohol 61 y el clorhidrato del cloruro de 3 -dimetilaminopropilo, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. RMN X (ppm, CDCI3) : 1.78 (m, 4H) ; 1.99 (m, 2H) ; 2.49 (s, 6H) ; 2.70-2.80 (m, 6H) ; 3.65 (t, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.14-7.45 (m, 5H) ; MS (m/z) : 420 (MH+) . c) 4- [2- (10, 11, 12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2-ilmetoxi ) -etil] -morfolina Mediante la reacción de alcohol 61 y el clorhidrato de 4- (2-cloroetil)morfolina, se obtuvo un producto aceitoso amarillo.
RMN XH (ppm, CDC13) : 1.77 (m, 4H) ; 2.53 (b, 4H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.75 (m, 4H) ; 3.70-3.75 (m, 6H) ; 4.75 (s, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.14-7.44 (m, 5H) ; S (m/z) : 448 (MH+) . d) 1- [2- (10, 11,12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-iImetoxi) -etil] -piperidina Mediante la reacción de alcohol 61 y el clorhidrato de 1- (2-cloroetil)piperidina, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. RMN XH (ppm, CDC13) : 1.45 (m, 2H) ; 1.65 (m, 4H) ; 1.77 (m, 4H) ; 2.52 (m, 4H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.75 (m, 4H) ; 3.73 (t, 2H) ; 4.74 (s, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.14-7.44 (m, 5H) ; MS (m/z) : 446 (MH+) . e) 1- [2- (10, 11, 12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -pirrolidina Mediante la reacción de alcohol 61 y el clorhidrato de 1- (2-cloroetil)piperidina, se obtuvo un producto aceitoso amarillo. RMN ¾ (ppm, CDCI3) : 1.78 (m, 4H) ; 1.92 (b, 4H) ; 2.74-2.94 (m, 10H) ; 3 . 84 (b , 2H) ; 4 . 76 ( s , 2H) ; 7 . 01 ( s , 1H) ; 7 . 12 (s, 1H) ; 7.15-7.45 (m, 5H) ; MS (m/z) : 432 (MH+) . f) di etil- [2- (10, 11, 12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina dimetil- [1-metil- (10, 11,12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina Mediante la reacción de alcohol 61 y el clorhidrato del cloruro de l-dimetilamino-2-propilo, se obtuvieron dos productos, los cuales se separaron y se purificaron mediante cromatografía en columna para dar sustancias aceitosas amarillas, a saber: dimetil- [2- (10,11,12, 13 - tetrahidro-8-oxa-1 -tia-benzofenafto [3,2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina; RMN XH (ppm, CDC13) : 1.25 (d, 3H) ; 1.77 (m, 4H) ,- 2.36 (s, 6H) ; 2.40 (m, 1H) ; 2.60 (m, 1H) ; 2.75 (m, 4H) ; 3.90 (b, 1H) ; 4.80 (m, 2H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.14-7.45 (m, 5H) ; MS (m/z) : 420 (MH+) , y dimetil- [1 -metil- (10, 11,12, 13-tetrahidro-8-oxa-1 -tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina; RMN ¾ (ppm, CDC13) : 1.04 (d, 3H) ; 1.77 (m, 4H) ; 2.33 (s, 6H) ; 2.75 (m, 4H) ; 2.85 (m, 1H) ; 3.45 (m, 1H) ; 3.59 (m, 1H); 4.74 (s, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.12 (£3, 1H) ; 7.14-7.44 (m, 5H) ; MS (m/z) : 420 (MH+) .
PREPARACIÓN DE LAS SUSTANCIAS INICIALES Proceso A 1- [2- (naftalen-2-iloxi) -fenil] -etanona (1; Tabla 2) Una mezcla de 0.035 moles de 2-naftol, 0.026 mmoles de 2-cloroacetofenona, 0.040 mol de carbonato de potasio y 100 mi de CuCl en 3 mi de alcohol isoamilico se calentó a reflujo toda la noche. Luego la mezcla de reacción se filtró y el precipitado se lavó unas pocas veces con acetato de etilo y luego el filtrado se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y agua. El solvente se eliminó mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo se destiló a alto vacío para dar un producto puro en la forma de un líquido amarillo claro.
Proceso B 1 -morfolin-4-il -2- [2- (naftalen-2-iloxi) -fenil] -etanotiona (2; Tabla 2) Una mezcla de 0.058 moles del compuesto 1, 0.08 mol de morfolina y 0.087 mol de azufre se calentó a reflujo por aproximadamente 3 horas . Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vació en etanol caliente, después de lo cual el produjo se precipitó con el enfriamiento.
Proceso Cl Ácido 2- (naftalen-2-ilsulfonil) -benzoico (3; Tabla 2) Se agregaron 0.06 mol de 2-naftalenotiol , 0.60 mol de ácido 2 -yodobenzoico y 1 g de cobre en polvo a una solución acuosa de hidróxido de potasio (0.21 mol en 110 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 8 horas y luego se filtró. Se agregó luego gota a gota HCl concentrado al filtrado hasta obtener una reacción ácida. Los cristales blancos separados se secaron por succión, se lavaron unas pocas veces con agua y se secaron. De acuerdo al mismo proceso, comenzando a partir del ácido 2 -yodobenzoico y del 1-naftalenotiol , también se obtuvo el ácido 2- (naftalen-l-sulfañil) -benzoico (Tabla 2; compuesto 4) .
Proceso C2 Ácido 2- (naftalen-1-iloxi) -benzoico (5; Tabla 2) Se agregaron 0.03 mol de 1-naftol, 0.03 mol de ácido 2 -yodobenzoico, 0.045 mol de carbonato de potasio y 150 mg de cobre en polvo en nitrobenceno o 10 mi de xileno, se calentó a 140°C por aproximadamente 1 hora. Después de la terminación de la reacción se agregó agua (100 mi) a la mezcla de reacción enfriada, la capa orgánica se separó y se agregó HC1 concentrado a la capa acuosa gota a gota, hasta obtener una reacción ácida. El producto separado se extrajo con acetato de etilo. De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir del ácido 2-yodobenzoico y del 7-metoxi -2 -naftol ; 5, 6, 7, 8- tetrahidro-1 -naftol; 5, 6, 7, 8-tetr hidro-2-naftol; se obtuvieron los siguientes compuestos : ácido 2- (7-metoxi -nfatalen-2-ilo) -benzoico; ácido 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi) -benzoico; ácido 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) -benzoico; (Tabla 3; compuestos 6-8) Proceso D [2-(naftalen-2-ilsulfanil)fenilJ-metanol (9; Tabla 2) A una suspensión de LiALH en éter dietílico (0.1 mol en 100 mi), 0.06 mol del ácido 3 se agregó en pasos. Después de 2 horas de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el exceso de LiAlH4 se descompuso mediante la adición de éter y agua. El precipitado obtenido se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna. De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir de los compuestos 4-8 se obtuvieron los siguientes compuestos : [2- (naftalen-l -ilsulf ñil) -fenil] -metanol; [2- (naftalen-l -iloxi) -fenil] -metanol ; [2- (7-metoxi-naftalen-2-iloxi) -fenil] -metanol ; [2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naf'talen-l-iloxi) -fenil] -metanol; [2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) -fenil] -metanol (Tabla 2; Compuestos 10-14) Proceso E 2-(2-bromometil-fenilsulfonil)-naftalen (15; Tabla 2) A una solución en diclorometano del alcohol 9 (0.057 mol en 200 mi) enfriada a 0°C, se agregaron gota a gota 0.019 mol de PBr3, y la mezcla se agitó a la misma temperatura por aproximadamente 30 minutos. Después de la terminación de la reacción la mezcla se vació a 100 mi de agua fría, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La capa de diclorometano se agitó una vez con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dejar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna . De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir de los compuestos 10-14, se obtuvieron los siguientes compuestos: 1- (2-bromometil-fenilsulfonil) -naftalen; 1- (2-bromómetil -fenoxi) -naftalen; 2- (2-bromometil -fenoxi) -7-metoxi-naftalen; 5- (2-bromometil -fenoxi) -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen; 6- (2-bromometil-fenoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen (Tabla 2; Compuestos 16-20) Proceso F [2-(naftalen-2-ilsulfanil)-fenil]-acetonitrilo (21; Tabla 2) A una solución etanólica del bromuro 15 (0.05 mol en 60 mi), se agregó 0.063 mol de NaCN y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas. Después de la terminación de la reacción, el etanol se eliminó bajo presión reducida y se agregaron al residuo 80 mi de agua y 80 mi de acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida para dejar un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna. De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir de los compuestos 16-20, se obtuvieron los siguientes compuestos: [2- (naftalen-1 -ilsulf n.il) -fenil] -acetonitrilo; [2- (naftalen-1-iloxi) -fenil] -acetonitrilo; [2- (7-metoxi-naftalen-2-iloxi) -fenil] -acetonitrilo; [2- (5, 6, 7, 8-tetrahid.ro-naftalen-1-iloxi) -fenil] -acetoni trilo; [2- (5, 6, 7, 8- tetrahidro-naftalen-2-iloxi) -fenil] -acetoni trilo (Tabla 2; Compuestos 22-26) Proceso G Ácido [2- (naftalen-2-iloxi) -fenil] acético (27; Tabla 2) Una mezcla de 0.04 mol del compuesto 2, 10 mi de ácido acético y 4.5 mi de ácido sulfúrico al 50%, se calentó a reflujo por aproximadamente 5 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en 10 mi de agua. Los cristales separados se succionaron, se disolvieron en una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y la solución se extrajo dos veces con diclorometano . La capa acuosa se acidificó con HC1 concentrado hasta obtener una reacción ácida. Los cristales separados se filtraron y se secaron.
Proceso H Ácido [2- (naftalen-2-ilsulfañil) -fenil] acético (28; Tabla 2) Una solución acuosa de hidróxido de potasio (0.15 mol en 15 mi) se agregó a una solución etanólica del nitrilo 21 (0.045 mol en 60 mi) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo por aproximadamente 10 horas y luego el etanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se agitó una vez con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó hasta obtener una reacción ácida, con el fin de separar el producto. De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir de los compuestos 22-26 se obtuvieron los siguientes compuestos : Ácido [2- (naftalen-1 -ilsulfanil) -fenil]acético; Ácido [2- (naftalen-1 -iloxi) -fenil]acético; Ácido [2- (7-metoxi-naftalen-2-iloxi) -fenil]acético; Ácido [2- (5, 6, 7, 8- tetrahidro-naftalen-1 -iloxi) -fenil]acético; Ácido [2- (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) - fenil]acético (Tabla 2; Compuestos 29-33) Tabla 2 Compuestos de la estructura VIII en donde Y GA Ga G| Ga G2 comp. X GA GB R5 MS (m/z) RMN 'H (ppm) 1 0 GI COMe 263 2.68 (s, 3H) ; 6.96-7.97 (m, ( H+) 11H) (CDC13) 2 0 Gi s ? 364 - -CH-C-N O \ / (MH+) 3 s Gi C02H — 6.77-8.23 (m, 11H) ; 13.50 (b, 1H) (DMSO-de) 4 s GI C02H 4.10 (b, 1H) ; 6.48 (m, 1H) 7.11 (m, 2H) ; 7.53 (m, 3H) ; 7.90-8.32 (m, 5H) (CDCI3) 0 Gi CH2OH 250 4.61 (d, 2H) ; 5.22 (t, 1H) ; (M+) 6.78-8.18 (m, 1 1H) (DMSO-4) 0 G2 CH2OH - 3.81 (s, 3H) ; 4.52 (d, 2H) ; 5.18 (t, 1H) ; 6.95-7.86 (m, 10H) (DMSO-d6) 0 G3 CH2OH - 1.71 (s amplio, 4H) ; 2.59 (s amplio, 2H) ; 2 .75 (s amplio, 2H) ; 4.56 (d, 2H); 5.16 (t, 1H) ; 6.51-7.60 (m, 7H) (DMSO- 0 ¾ CH2OH - 1.71 (m, 4H) ; 2.66 (m, 4H) ; 4.52 (d, 2H) ; 5.14 (t, 1H) ; 6.60-6.67 (d, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.12-7.26 (m, 2H) ; 7.52 S C¾Br - 4.80 (s, 2H) ; 7 .24-7.87 (m, 1 1H) (CDC13) S Gi CH2Br - 4.81 (s, 2H) ; 6.89-7.21 (m, 3H) ; 7.40-7.61 (m, 5H) ; 7.86- 7.91 (m, 2H) ; 8.35 (m, 1H) 0 Gi CH2Br 312 ; 4.69 (s, 2H) ; 6.73-8.27 (m, 314 11H) (CDCI3) (M+) 0 G2 CH2Br 342 ; 3.83 (s, 3H) ; 4.73 (s, 2H) ; 344 6.93-7.90 (m, 10H) (DMSO-d6) 0 G3 CH2Br 316; 1.71 (s amplio, 4H) ; 2.61 (s 318 amplio, 2H) ; 2.76 (s amplio, (M+) 2H); 4.74 (d, 2H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.68 (d, 1H),; 6.93 (d, 1H) ; 7.02-7.36 (m, 3H) , 7.53 (d, 1H) (DMSO-d6) 0 G3 CH2Br 316;31 1.72 (m, 4H) ; 2.69 (s amplio, 8 4H) ; 4.70 (s, 2H) ; 6.72-6.80 (M+) (m, 3H) ; 7.06-7.12 (m, 2H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.53 (d, 1H) (DMSO-d6) S Gi CH2CN 276 - (MH+) S Gi CH2CN 276 - (MH+) 0 Gi CH2CN 259 3.87 (s, 2H) ; 6.73-8.28 (m, 1 (M+) 1H) (CDC13) 0 G2 CH2CN 290 3.84 (s, 3H) ; 4.02 (s, 2H) ; (MH+) 6.96-7.91 (m, 10H) (DMSO-d6) 0 0 Gi C¾C02H 3.68 (s, 2H) ; 6.7 1-8.1 3 (m, 11H) ; 12.32 (s amplio, 1H) (DMSO-ds) 1 0 G2 C¾C02H 309 3.60 (s, 2H); 3.82 (s, 3H) ; ( H+) 6.93-7.42 (m, 8H) ; 7.78-7.86 (m, 2H) ; 12.14 (s amplio, 1H) (DMSO-d6) 2 0 G3 CH2C02H 309 1.71 (s amplio, 4H) ; 2.58 (s (MH+) amplio, 2H) ; 2.75 (s amplio, 2H) ; 3.59 (s, 2H) ; 6.55-6.63 (m, 2H) ; 6.88 (d, 1H) ; 7.01- 7.34 (m, 4H) (DMSO-d6) 3 0 G3 CH2C02H 1.71 (m, 4H) ; 2.66 (m, 4H) ; 3.58 (s, 2H) ; 6.63-7.35 (m, 7H) ; 12.17(s amplio, 1H) (DMSO-d6) Proceso I 13H-5-oxa-benzo [4, 5] ciclohepta [1, 2-b]naftalen-12-ona (34 ; Tabla 3) Una mezcla de un ácido 27 y del ácido polifosfórico (PPA; 3.0 g en 30 g) se agitó vigorosamente a 100°C por aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción se vació luego en agua y se extrajo tres veces con diclorometano . La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dejar un producto crudo, el cual puede ser purificado mediante cromatografía en columna o en recristalización. De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir de los compuestos 28-33 se obtuvieron los siguientes compuestos : 13H-5-tia-benzo [4 , 5] ciclohepta [1,2-b]naftalen-12-ona ; 8H-13-tia-benzo [5, 6] ciclohepta [1,2-b]naftalen-7-ona; 8H-13-oxa-benzo [5, 6] ciclohepta [1,2-a]naftalen-7-ona; 8-metoxi-13H-5-oxa-benzo [4,5] ciclohepta [l,2-b]naftalen-12-ona; 1,2,3, 4-tetrahidro-8H-13-oxa-benzo [5, 6] ciclohepta [1,2-a]naftalen-7-ona ; 7, 8, 9, 10-tetrahidro-13H~5-oxa-benzo [4,5] ciclohepta [1,2-b]naftalen-12-ona (Tabla 3; Compuestos 35-40) Tabla 3 Compuestos de la fórmula VI en donde Y = Z = H GA Ga Gi G2 G comp. X GA GB MS RMN ? (ppm) (m/z) 34 0 'Gi 261 4.22 (s, 2H) ; 7.12-7.99 (m, 9H) ; 8.66 ( H+) (s, 1H) (CDC13) 35 s Gi - 4.55 (s, 2H) ; 7.19-7.93 (m, 8H) ; 8.11 (s, 1H) ; 8.78 (s, 1H) (CDC13) 36 s GI - 4.55 (s, 2H) ; 7.06-8.32 (m, 9H) ; 8.91 (m, 1H) (CDCI3) 37 0 Gi 261 4.20 (s, 2H) ; 7.15-7.84 (m, 8H) ; 8.04 ( H+) (d, 1H) ; 8.77 (ra, 1H) (CDC13) 38 0 G2 291 3.94 (s, 3H) ; 4.19 (s, 2H) ; 7.07-7.35 (MH+) (m, 6H); 7.66 (sr 1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 8.57 (s, 1H) (DMSO-d6) 39 0 G3 265 1.70-1.90 (m, 4H); 2.78 (m, 2H) ; 3.04 (MH+) (m, 2H) ; 4.08 (s, 2H) ; 6.97 (d, 1H) , 7.22-7.44 (m, 4H) ; 7.66 (d, 1H) (DMSO- d6) 40 0 G3 265 1.72 (m, 4H) ; 2.71 (s amplio, 2H) ; (MH+) 2.80 (s amplio, 2H) ; 4.08 (s, 2H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.20-7.43 (m, 4H) ; 7.61 (s, 1H) (DMSO-d6) Proceso J 12-cloro-5-oxa-benzo [4,5] ciclohepta [1, 2-b]naftalen-13 -carbaldehído (41; Tabla 4) Una solución de tricloroeteno del compuesto 34 (0.008 mol en 5 mi) se agregó gota a gota una solución del reactivo de Vilsmeier-Hack en tricloroetano (0.01 mol en 5 mi) . La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo por aproximadamente 6 horas, después de lo cual ésta se enfrió y se agregaron 20 mi de una solución acuosa al 50% de acetato de sodio, gradualmente gota a gota. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano . Las capas de diclorometano se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presión reducida, para dejar un producto crudo, el cual puede ser purificado mediante recristalización o cromatografía en columna. De acuerdo al mismo procedimiento, comenzando a partir de los compuestos 35-40 se obtuvieron los siguientes compuestos : 12-cloro-5-tia-benzo [4,5] ciclohepta [1 , 2-b]naftalen-13 -carbaldehído; 7-cloro-13-tia-benzo [5, 6] ciclohepta [1 ,2-a]naftalen-8-carbaldehído; 7-cloro-13-oxa-benzo [5, 6] ciclohepta [1,2-a ]naftalen-deaxbaldehido; 12-cloro-8-metoxi-5-oxa-benzo [4 , 5] ciclohepta [1,2-b]naftalen-13-carbaldehído; ?-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-l 3-oxa-benzo[5, 6] ciclohepta [1,2-a]naftalen-8- arbaldehído; 12-cloro-l, 8, 9, 10-tetrahidro-5-oxa-benzo[4,5] ciclohepta [1 , 2-b]naftalen-13-carbaldehido (Tabla 4; Compuestos 42-47) Tabla 4 Compuestos de la fórmula III en donde Y GA GB GI G ¡ comp. X GA GB MS (m/z) RMN lR (ppm) 41 0 GI - 7.19-7.94 (m, 9H) ; 8.38 (s, 1H) ; 10.73 (s, 1H) (CDC13) 42 s Gi - 7.18-7.91 (ra, 8H) ; 8.07 (s, 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 10.75 (sp 1H) (CDC13)

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES en donde: X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como 0, S, S(=0), S(=0)2 o NRa, en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z independientemente cada uno del otro denotan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, halo- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N, N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro; GA o GB: <¾ en donde GA o GB tienen el mismo significado de las estructuras R1 puede ser un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o un sustituyente de la fórmula II II en donde R2 y R3 simultánea o independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o con untamente con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; n representa un número entero de 0 a 3; m representa un número entero de 1 a 3; Qi y Q2 independientemente uno del otro, oxigeno, azufre o los grupos: C — en donde los sustituyentes ?? e y2 independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido o arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o conjuntamente forman el grupo carbonilo o imino; asi como a las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en donde para los sustituyentes anteriormente mencionados, el grupo alquilo opcionalmente sustituido es un grupo alquilo con uno, dos, tres o más sustituyentes, los cuales son un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, ?,?-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el heteroarilo es un grupo aromático o parcialmente aromático de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono, al menos uno de ellos es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de enlace del grupo al resto de la molécula, ya sea por medio de un enlace directo o por medio de un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, completamente saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo, tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de enlace del grupo al resto de la molécula, ya sea por medio de un enlace directo o por medio de un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde el arilo, heteroarilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico, el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes , los cuales son halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, sulfonilo alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, e: donde X tiene el significado de azufre u oxígeno.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en donde Y y Z tienen un significado de hidrógeno.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 tiene un significado de C02Et, CH2OH.
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 3 , en donde R1 tiene un significado de la fórmula II.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 5, en donde m tiene el significado de 1, n tiene el significado de 1 ó 2, Qi tiene el significado de oxígeno y Q2 tiene el significado de CH2.
  7. 7. Compuesto según la reivindicación donde R2 y/o R3 tienen el significado de hidrógeno, junto con el nitrógeno significan morfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo o pirrolídin-l-ilo .
  8. 8. Los compuestos seleccionados según la reivindicación 4 : Ester etílico del ácido 8 -oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2-carboxílico éster etílico del ácido 1, 8-ditia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 3, 10-ditia-benzo [e]nafto [1 , 2-h] azule -2-carboxílico; éster etílico del ácido 10-oxa-3 -tia-benzo [e]nafto [1 , 2-h] azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 11 -metoxi-8-oxa-l -tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 6,7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3 -tia-benzo [e]nafto [1 , 2-h]azulen-2-carboxílico; éster etílico del ácido 10,11, 12,13 -tetrahidro-8 -oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-carboxílico; (8-oxa-l -tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-il ) -metanol ; (1, 8-ditia-benzo [e]nafto [3 , 2-h] azulen-2-il) -metanol ; (3 , 10-ditia-benzo [e]nafto [1, 2-h] azulen-2-il) - etanol ; (10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h] azulen-2-il) -metanol ; (11 -metoxi -8-oxa-1 - tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-il) -metanol; (6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3 -tia-benzo [e]nafto [1,2-h]azulen-2-il) -metanol; (10, 11, 12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3,2-h]azulen-2-11) -metanol;
  9. 9. Los compuestos seleccionados y las sales según la reivindicación 7: di etil- [2- (8-oxa-1-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina dimetil - [3- (8-oxa-1-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina 3- (8-oxa-1-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propilamina dimetil- [3- (1, 8-ditia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina dimeti1- [2- (3,10-di tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina dimetil- [3- (3, 10-ditia-benzo [e]nafto [1, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina dimetil - [2- (10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina dimetil- [3- (10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto[l, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina dimetil - [3- (11 -metoxi-8-oxa-1 -tia-benzo [e]nafto [3,2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina dimetil- [2- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina dimetil- [3- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina 3- (6, 7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h]azulen-2-ilmetoxi)propilamina metil - [3- (6,7, 8, 9-tetrahidro-10-oxa-3-tia-benzo [e]nafto [1, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina dimetil- [2- (10, 11,12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo le]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina dimetil- [3- (10, 11,12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propi1] -amina 4- [2- (10, 11,12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo le]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -etil] -morfolina 1- 12- (10, 11, 12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo le]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -piperidina 1- 2- (10, 11, 12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [e]nafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -pirrolidina dimetil- 12- (10, 11,12, 13 -tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo le]nafto [3, 2-h] azulen-2-ilmetoxi) -propil] -amina dimetil- [1-metil- (10, 11,12, 13-tetrahidro-8-oxa-l-tia-benzo [ejnafto [3, 2-h]azulen-2-ilmetoxi) -etil] -amina
  10. 10. Proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I ver reivindicación 1 I en donde: X puede ser CH2 o un heteroátomo tal como 0, S, S(=0), S(=0)2 o NRa, en donde Ra es hidrógeno o un grupo protector; Y y Z independientemente cada uno del otro denotan uno o más sustituyentes idénticos o diferentes enlazados a cualquier átomo de carbono disponible, y pueden ser hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, halo- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometoxi, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, amino- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, N-(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro; G¾ o GB: GA B en donde GA o GB tienen el mismo significado de las estructuras R1 puede ser un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquiloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o un sustituyente de la fórmula II íl en donde R2 y R3 simultánea o independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o conjuntamente con N tienen el significado de un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; n representa un número entero de 0 a 3; m representa un número entero de 1 a 3; Qi y Q2 independientemente uno del otro, oxigeno, azufre o los grupos: \ /2 ? en donde los sustituyentes yx e y2 independientemente uno del otro pueden ser hidrógeno, halógeno, un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido o arilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro o conjuntamente forman el grupo carbonilo o imino; asi como a las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, en donde para los sustituyentes anteriormente mencionados, el grupo alquilo opcionalmente sustituido es un grupo alquilo con uno, dos, tres o más sustituyentes, los cuales son un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono ) amino, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de. carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el eteroarilo es un grupo aromático o parcialmente aromático de un anillo monocíclico o bicíclico con 4 a 12 átomos de carbono, al menos uno de ellos es un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de enlace del grupo al resto de la molécula, ya sea por medio de un enlace directo o por medio de un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el heterociclo es un grupo heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, completamente saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo, tal como oxígeno, azufre o nitrógeno, y el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono disponible es el sitio de enlace del grupo al resto de la molécula, ya sea por medio de un enlace directo o por medio de un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, y en donde el arilo, heteroarilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos es un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico, el cual puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes, los cuales son halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tiol, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, N,N-di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado porque el proceso de preparación comprende: a) para los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquiloxicarbonilo, una ciclización del compuesto de la fórmula III ra con ésteres del ácido mercaptoacético; b) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de -O-, una reacción de los alcoholes de la fórmula V con los compuestos de la fórmula IV TV en donde R4 tiene un significado de un grupo saliente, c) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene un significado de -O-, -NH-, -S- o -C=C- , una reacción de los compuestos de la fórmula Va Va en donde L tiene un significado de un grupo saliente, con los compuestos de la fórmula IVa IVa d) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de un heteroátomo -O-, -NH- o -S-, una reacción de los compuestos Vb con los compuestos de la fórmula IV, en donde R4 tiene el significado de un grupo saliente; e) para los compuestos de la fórmula I, en donde Qi tiene el significado de -CsC-, una reacción de los compuestos de la fórmula Vb, en donde Qi tiene el significado de carbonilo, con hiluros de fósforo.
  11. 11. Uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 4, como intermediarios para la preparación de nuevos compuestos de la clase del benzonaftoazuleno que tienen una acción anti-inflamatoria .
  12. 12. Uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 5, como inhibidores de la producción de citocinas o mediadores de la inflamación en el tratamiento y profilaxis de cualquier condición patológica o enfermedad inducida por una producción no regulada o excesiva de las citocinas o los mediadores de la inflamación, de una manera tal que una dosis no tóxica de las preparaciones farmacéuticas apropiadas puede ser administrada per os, parenteral o localmente .
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