MXPA04006916A

MXPA04006916A - Metodos para conservar soluciones oftalmicas y soluciones oftalmicas conservadas.

Info

Publication number: MXPA04006916A
Application number: MXPA04006916A
Authority: MX
Inventors: Tsao Fu-Pao
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-01-18
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2004-12-06
Also published as: KR20100080951A; NO20043307L; CA2470396C; AR038299A1; MY136548A; CN1617667A; JP2005514428A; AU2003205620A1; EP1469732A1; PE20030729A1; PL210869B1; CA2470396A1; WO2003059069A1; CO5601034A2; JP2011026350A; IL162593A0; CN100341412C; NZ533967A; AU2003205620B2; ZA200404468B

Abstract

Un metodo para inhibir el crecimiento de Cladosporium en una solucion oftalmica acuosa que comprende un derivado de celulosa y una fuente de peroxido de hidrogeno, el cual comprende: proporcionar una solucion acuosa que comprende un derivado de celulosa y una fuente de peroxido de hidrogeno, en donde la solucion soportara el crecimiento de Cladosporium si se contamina con Cladosporium; y mezclar una cantidad efectiva de una sal de metal alcalinoterreo con esta solucion para dar una solucion que contenga mental alcalinoterreo que, si se contamina con Cladosporium, permitira menos crecimiento de Cladosporium que una solucion de otra manera identica que no comprenda una sal de metal alcalinoterreo.

Description

METODOS PARA CONSERVAR SOLUCIONES OFTALMICAS Y SOLUCIONES OFTALMICAS CONSERVADAS La presente invención se refiere a un método para conservar soluciones oftálmicas con cantidades traza de compuestos de peroxilo estabilizados y sales de metales alcalinotérreos, en particular contra el crecimiento de moho, en especial, contra crecimiento de Cladosporium. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,725,887 y 5,607,698, que están ambas incorporadas expresamente como referencia a la presente en su totalidad, dan a conocer y reivindican métodos para la conservación de soluciones oftálmicas utilizando peróxido de hidrógeno estabilizado y composiciones así conservadas. Ahora inesperadamente se ha descubierto que la eficacia conservadora de las soluciones acuosas conservadas utilizando peróxido de hidrógeno estabilizado puede incrementarse mediante la adición de sales de metales alcalinotérreos a las soluciones. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método para inhibir el crecimiento de Cladosporium en una solución oftálmica acuosa que comprende un derivado de celulosa y una fuente de peróxido de hidrógeno, el cual comprende: proporcionar una solución acuosa que comprende un derivado de celulosa y una fuente de peróxido de hidrógeno, en donde la solución soportará el crecimiento de Cladosporium , si se contamina con Cladosporium; y mezclar una cantidad efectiva de una sal de metal alcalinotérreo con la solución para dar una solución que contenga metal alcalinotérreo, que, si se contamina con Cladosporium, permitirá un crecimiento de Cladosporium menor que una solución de otra manera idéntica que no comprenda una sal de metal alcalinotérreo. En otro aspecto, la invención se refiere además a una solución oftálmica que comprende: (a) una fuente de peróxido de hidrógeno (b) un derivado de celulosa; (c) agua; y (d) una cantidad efectiva de una sal de metal alcalinotérreo, de modo que si dicha solución se contamina con Cladosporium, ocurrirá crecimiento de Cladosporium menor en la solución, que en una solución de otra manera idéntica que no comprenda una sal de metal alcalinotérreo. Las cantidades traza de los compuestos de peroxilo en la solución oftálmica estabilizada con un estabilizante de peróxido de hidrógeno, en especial ácido dietilen-tnamina-penta(metilen)-fosfónico ó ácido 1 -hidroxietiliden-1 , 1 -difosfónico, se pueden utilizar como un conservador para soluciones humectantes de los ojos, soluciones lubricantes de los ojos, o soluciones oftálmicas que contengan agente activo para ser usadas en el medio ambiente ocular. Las soluciones oftálmicas que contienen agente activo contienen cuando menos un agente medicinal para la aplicación directa al ojo. De acuerdo con la presente invención, el conservador puede usarse en cualquier solución oftálmica siempre que los ingredientes en la solución sean compatibles con las cantidades traza de los compuestos de peroxilo. Una fuente de peróxido de hidrógeno es cualquier compuesto de peroxilo que se hidrolice en agua para producir peróxido de hidrógeno. Los ejemplos de las fuentes de peróxido de hidrógeno, que proporcionan una cantidad resultante efectiva de peróxido de hidrógeno, incluyen peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, por ejemplo decahidrato o tetrahidrato de perborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea. Se ha encontrado que el ácido peracético, un compuesto peróxico orgánico, no se puede estabilizar utilizando el presente sistema. De preferencia la fuente de peróxido de hidrógeno se usa en una cantidad efectiva de hasta aproximadamente el 0.045 por ciento, más preferiblemente de hasta aproximadamente el 0.035, y muy preferiblemente de hasta aproximadamente el 0.028 por ciento en peso. Las cantidades adecuadas de la fuente de peróxido de hidrógeno dan, por ejemplo, una solución acuosa que comprende del 0.001 por ciento a aproximadamente el 0.01 por ciento en peso de peróxido de hidrógeno estabilizado como conservador, de preferencia del 0.001 al 0.0075 por ciento, más preferiblemente del 0.001 al 0.062 por ciento, por ejemplo del 0.001 al 0.0025 por ciento. Se cree que la mayoría de los compuestos, cuando se conservan mediante la presente invención, son compatibles con las cantidades traza de peróxido de hidrógeno. Una ventaja específica de utilizar peróxido de hidrógeno en las soluciones oftálmicas es que la cantidad traza de peróxido de hidrógeno, en especial menor de 100 ppm, se destruye una vez que entra en contacto con el ojo. Por ejemplo, la catalasa que existe en el tejido del ojo causará la descomposición del peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Como resultado, la solución, al aplicarse, llega a quedar sin conservador y minimiza mucho las reacciones adversas. Se eliminan los problemas asociados con otros conservadores, tales como la incapacidad para descomponer los compuestos innocuos. Los ejemplos no limitantes de los derivados de celulosa incluyen carboximetilcelulosa y sales de la misma, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y metilcelulosa. Los derivados de celulosa se utilizan, por ejemplo, en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 1 por ciento, de preferencia del 0.1 al 0.5 por ciento en peso de la solución oftálmica acuosa. Se prefiere la hidroxipropilmetilcelulosa, en especial en una concentración del 0.1 al 0.5 por ciento en peso. La solución oftálmica acuosa puede ser una solución oftálmica que comprenda emoliente o una solución oftálmica que comprenda agente activo. Los agentes activos oftálmicos, como se utilizan en la presente, son compuestos , que tiene un efecto farmacológico sobre el ojo cuando se administran de manera tópica al ojo. La siguiente es una lista ilustrativa no exhaustiva y no limitante, de agentes activos oftálmicos y excipientes que son compatibles con el conservador de acuerdo con la presente invención: atropina, homatropina, ciclopentolato, tropicamida, lachesina, dibutolina, oxifenonio, eucatropina, efedrina, carbacol, metacolina, clorhidrato de pilocarpina, isoflurofato, fisostigmina, neostigmina, lignocaína, cocaína, cloruro de acetilcolina, fosfato de antazolina, clorhidrato de betaxolol, bromuro de demecario, clorhidrato de dipivefrina, eritromicina, sulfato de gentamicína, bromhidrato de homatropina, idoxuridina, isosorbide, lanolina, fumarato ácido de cetotifeno, clorhidrato de nafazolina, sulfato de neomicina, maleato de feniramina, gelatina de polisorbato (Tween), maleato de pirilamina bromhidrato de escopolamina, ácido hialurónico, hialuronato de sodio, clorhidrato de tetracaína, oxmetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, diclofenaco-sodio, dextrano, carteolol, sulfanilamida, procaína, clorhidrato de proparacaína, sulfisoxazol-disolamina, indometacina, clonidina, corinantina, ácido araquidónico, ácido linoleico, trifostato de inositol, fosfatos de inositol, fosfatidilinositol y fosfatos de fosfatidilinositol. Los emolientes oftálmicos, como se utilizan en la presente, significan agentes solubles en agua, que se aplican de manera tópica al ojo para proteger y lubricar la superficie de la membrana mucosa, y aliviar la resequedad e irritación, por ejemplo, dextrano 70; gelatina; polioles tales como glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80, y propilenglicol; alcohol polivinílico; y povidona. Los derivados de celulosa como aquéllos mencionados anteriormente también son efectivos como emolientes. Los excipientes de distintos tipos compatibles con la presente invención incluyen, pero no se limitan a gelatina de polisorbato (Tween), dextranos, lanolina, fosfatos de inositol, alquilsulfosuccinatos, sulfosuccinamatos, sulfosuccinatos de alquil-silicona, carboxilatos de alquilpoliéter, alquilarilpolietoxilaminas, alquilarilsulfonatos, sulfonatos de alfa-olefina, sulfatos de alquilo, sulfatos de alquiléter, alcanolamidas y alcamidas, alquilanfotéricos, anfotéricos basados en alquilimidazolina, betainas, alquilaminopropionatos, alquiliminodipropionatos, alquilanfoglicinatos, alquil-anfocarboxiglici natos, alquilan focarboxipropionatos, alquilan fo pro piona tos, alquilamidopropilhidroxisultainas, alquílete rh id roxipropilsul tainas, alquilanfopropilsulfona-to, polímeros de amonio cuaternario, haluros de amonio cuaternario, policrilamida, poliacrilatos, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etoxilatos de alcohol alquílíco, hidroxialquilcelulosas, fosfatos de cloruro de alquilamidopropil-PG-dimonio, fosfatos de alquílanfo-PG-glicinato, monoalquilatos de gicerilo, aquilatos de sorbitán (Spans), Plurónicos, Tetrónicos, alquilsulfatos de sodio, butoxietoxiacetato de sodio, fosfatoésteres, glicósidos, poliglicósidos, manitol, sorbitol, alquiléteres de polioxietileno, grillosano, goma de guar, hialuronato de sodio, estearato de polioxilo 40, y dimetilpolisiloxano de polioxialquileno. Sin embargo, normalmente no serán compatibles los compuestos que tengan grupos hidroxilo no impedidos unidos a un anillo aromático, tales como cetonas y alcoholes, o que tengan un grupo mercapto, tioéter, grupo acetamido, o grupo aldehido. Estos compuestos que se cree que no son compatibles con el peróxido de hidrógeno estabilizado traza, incluyen: noradrenalina, adrenalina, clorhidrato de fenilefrina, ametocaína, oxibuprocaína, proximetaca ína , cromolin-sodio, clorhidrato de benoxinato, cloranfenicol, clorhidrato de clortetraciclina, dexametasona, diclorfenamida, yoduro de ecotiofato, bitartrato de epinefrina, fluorometolona, gramicidina, hidrocortisona, metazolamida, natamicina, acetato de prednisolona, sulfacetamida (N1-acetilsulfanilamida), clorhidrato de tetraciclina y maleato de timolol. Un estabilizante de peróxido de hidrógeno, como se utiliza en la presente, significa cualquiera de los estabilizantes conocidos de los compuestos de peroxilo, incluyendo fosfonatos, fosfatos, estanatos, etcétera. También se pueden utilizar sales fisiológicamente compatibles de los ácidos fosfónicos, tales como ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico y sales fisiológicamente compatibles del mismo, y ácido 1 -hidroxietilen-1 , 1 -difosfónico y sales fisiológicamente aceptables del mismo. Otros estabilizantes de compuestos de peroxilo útiles en la práctica de la presente invención, se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,725,887 en la columna 5, línea 55 a la columna 6, línea 34, entre otros. Los estabilizantes anteriores se pueden utilizar en casi todas las indicaciones mencionadas previamente a las que se aplica la invención. Sin embargo, cuando la solución va a entrar en contacto con un lente de contacto blando de hidrogel, se deben evitar los estabilizantes de estanato debido a que tienden a "nublar" el material del lente. Los estabilizantes preferidos incluyen ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico y sales fisiológicamente compatibles del mismo. Cuando el estabilizante de peroxilo es el ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, por ejemplo, puede estar presente en la solución en una cantidad de entre aproximadamente el 0.001 por ciento y aproximadamente el 0.03 por ciento en peso de la solución, por ejemplo, de entre aproximadamente el 0.002 por ciento y aproximadamente el 0.03 por ciento, o de entre aproximadamente el 0.001 por ciento y aproximadamente el 0.02 por ciento, en particular en una cantidad de entre aproximadamente el 0.006 y aproximadamente el 0.012 por ciento en peso de la solución. Cuando el estabilizante de peroxilo es el ácido 1-hidroxietilen-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo, puede estar presente en la solución en una cantidad de entre aproximadamente el 0.005 y aproximadamente el 0.2 por ciento en peso de la solución. Se emplean otros estabilizantes diferentes del ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico y sales fisiológicamente compatibles del mismo, y del ácido 1 -hidroxietilen-1 ,1 -difosfón sales fisiológicamente aceptables del mismo en cantidades fisiológicamente tolerables. Se pueden utilizar sales de metales alcalinotérreos solubles en las composiciones y métodos de la presente invención en cantidades de entre aproximadamente el 0.01 y el 0.2 por ciento en peso de la solución conservada, por ejemplo, de entre aproximadamente el 0.05 y el 0.1 por ciento en peso de la solución conservada. Las sales de magnesio y calcio solubles en agua son las sales de metales alcalinotérreos. En la presente se dan a conocer las soluciones conservadas que comprenden de aproximadamente el 0.05 por ciento y el 0.1 por ciento de sales de metales alcalinotérreos. La adición de las sales de metales alcalinotérreos solubles incrementa la eficacia de la conservación anti-fúngica en las soluciones oftálmicas conservadas con cantidades bajas de peróxido de hidrógeno, y en particular, inhibe el crecimiento del moho, en especial Cladosporium cuando se comparan con otra solución de otra manera idéntica que no comprenda a la sal de metal alcalinotérreo. El pH de la solución estabilizada está entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8. De preferencia, el pH de una solución de peróxido de hidrógeno estabilizada está entre aproximadamente 6 y 8, muy preferiblemente entre aproximadamente 6.5 y 7.5. El pH puede ajustarse como se desee mediante la incorporación de cantidades adecuadas de ácido o base de una naturaleza fisiológicamente tolerable en las cantidades empleadas, por ejemplo, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. En las soluciones conservadas de acuerdo con la presente invención, puede haber uno o más agentes mejoradores de tonicidad fisiológicamente aceptables, sustancialmente inertes, convencionales presentes. Los agentes adecuados incluyen, por ejemplo, manitol, sorbitol, glicerol, haluros, fosfatos, fosfato ácido y boratos de metales alcalinos, tales como cloruro de sodio, fosfato de sodio monobásico, y fosfato de sodio dibásico. La función de los agentes mejoradores de tonicidad es asegurar la tonicidad fisiológica aproximada a la solución que se instile en el ojo o para ayudar a asegurar la tonicidad después de la dilución, si la dilución es necesaria antes del contacto con el ojo debido al contenido de peróxido como se indica anteriormente. De preferencia, hay suficientes agentes mejoradores de tonicidad presentes en la solución, para que sea sustancialmente isotónica, o de tal manera, después de la descomposición o dilusión del peróxido de hidrógeno en la misma, la solución resultante sea sustancialmente isótonica, por ejemplo, sustancialmente equivalente en tonicidad a un 0.9 por ciento en peso de la solución acuosa de cloruro de sodio. Un ingrediente opcional adicional es un agente espesante o mejorador de la viscosidad. Se puede utilizar cualquiera de las sustancias conocidas en estas categorías que sean ocularmente aceptables. Un espesante típico adecuado, por ejemplo, es alcohol polivinílico. Los espesantes pueden estar presentes en cualquier cantidad hasta una cantidad suficiente para aumentar la viscosidad total de la solución a aproximadamente 1000 cps, de preferencia no más de 100 cps. En general, las soluciones de peróxido de hidrógeno estabilizadas de la presente invención, se caracterizan por su extraordinaria estabilidad, aún bajo condiciones aceleradas, por ejemplo, por calentamiento de las soluciones a 100°C durante 24 horas. Por consiguiente, se mejora la vida de anaquel de estas composiciones. Más aún, las presentes composiciones se caracterizan por la tolerabilidad fisiológica subsecuente a la descomposición con peróxido de hidrógeno. La formulación de las soluciones de la invención puede hacerse en cualquier manera convencional. Por ejemplo, todos los componentes diferentes de peróxido de hidrógeno y agua pueden ponerse en un recipiente, y se agrega a los mismos el peróxido de hidrógeno fresco, de preferencia concentrado, con mezcla. De manera alternativa, los componentes secos pueden frotarse con una porción pequeña de estabilizante líquido, luego se agrega el resto del estabilizante, seguido por el peróxido de hidrógeno, y la mayor parte del agua. Entonces puede agregarse el agente mejorador de viscosidad, es decir, el espesante o se puede agregarla la solución formada al especificador. Un experto ordinario en la materia estará consciente de las numerosas variaciones en la manera de formular la solución de la invención. Cuando sea deséame "neutralizar" ha anrtrvtchaTl — cte† peróxido, será suficiente cualquier medio conocido, tal como enjuagar, poner en contacto la solución con platino, catalasa, o cualquier otra sustancia conocida para descomponer el peróxido de hidrógeno. Los agentes neutralizantes de peróxido compatibles fisiológicos adicionales, incluyen un agente reductor, tal como ácido pirúvico y sales adecuadas del mismo, tales como la sal de sodio. Los siguientes ejemplos se presentan para propósitos ilustrativos y no intentan limitar el alcance de esta invención, sino demostrar la estabilidad de las soluciones de peroxilo ya estabilizadas de acuerdo con la presente invención. Todas las partes están en peso a menos que se indique de otra forma.

Ejemplo 1 Se prepara una solución con la siguiente composición, mediante la mezcla de los siguientes componentes para formar una solución: 0.2 por ciento de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa, E50LV, de Dow Chemical, grado USP), 0.27 por ciento de cloruro de sodio, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.05 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina- perrt atñTe t1teñ")~fO sfoTTi ; 0.028 por ciento de tetrahidrato de perborato de sodio, Cantidad suficiente de agua hasta el volumen, pH = 6.8-7.0, Tonicidad = 220 +/- 15 mOsm/kilogramo.

Ejemplo 2 Se prepara una solución con la siguiente composición, mediante la mezcla de los siguientes componentes para formar una solución : 0.3 por ciento de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa, E4M, de Dow Chemical, grado USP), 0.225 por ciento de cloruro de sodio, 0.1 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de tetrahidrato de perborato de sodio, Cantidad suficiente de agua hasta el volumen, pH = 6.8-7.0, Tonicidad = 220 +/- 15 mOsm/ki log ramo .

Ejemplo 3 STe re ara oTra- SOTU-CTÓTT— con — \a siguiente composición, mediante la mezcla de los siguientes componentes para formar una solución: 0.3 por ciento de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa, E4M, de Dow Chemical, grado USP), 0.263 por ciento de cloruro de sodio, 0.05 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen )-fosfónico, 0.028 por ciento de tetrahidrato de perborato de sodio, pH = 6.8-7.0, Tonicidad = 220 +/- 15 mOsm/kilogramo.

Ejemplo 4 Se preparan tres soluciones acuosas con las siguientes composiciones: (1) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfonico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.986; (2) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.1 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.986; (3) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.01 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.986.

Se inoculan 5 mililitros de las soluciones con hongos y se ensayan para determinar la presencia/crecimiento de hongos a 10, 21 y 31 días después de la inoculación. Se presenta algún crecimiento en las soluciones 2 y 3 entre la inoculación y el día 10. La solución 1 muestra un crecimiento pesado de colonias fúngicas en todos los puntos del tiempo. Sin embargo, en el día 21, no se pueden recuperar hongos viables de las soluciones 2 y 3, ni se pueden recuperar hongos viable de las soluciones 2 ó 3 en el día 31. Por consiguiente, la adición de dihidrato de cloruro de calcio en concentraciones del 0.01 y el 0.1 por ciento, inhibe de manera efectiva el crecimiento de hongos que de otra manera sería posible emú n¾_SO I ucf ón^cOTis erv~a~d a_COTr p¾Tóxf dx Ejemplo 5 Se preparan seis soluciones acuosas con las siguientes composiciones: (1) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 7; (2) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.03 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.963; (3) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.2 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.981. ("4-) 0 3~ p'OT- c†e7ito~rl"e— hTd-ro r TO" ritm"e1itc"e1a†o~s^^0_1__por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.94. (5) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.05 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 6.972. (6) 0.3 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.01 por ciento de dihidrato de cloruro de calcio, 0.3 por ciento de cloruro de sodio, 0.5 por ciento de ácido bórico, 0.12 por ciento de cloruro de potasio, 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico, 0.028 por ciento de perborato de sodio, con el pH ajustado a 7.006. Se observa el crecimiento de Cladosporium sp inoculada en estas soluciones como se estipula en la siguiente tabla. Los resultados son a partir de la medición de muestras duplicadas.

SoluOhr 14 días 28 días 56 días 77 días ción ( egistro (CFU/ml) ) 1 4.7 2.7, 2.8 3.1, 3.1 3.9, 3.8 3.8, 3.9 2 4.7 2.2, 2.3 2.2, 2.2 3.1, 3.0 3.7, 3.4 3 4.7 1.7, 1.7 1.4, 1.5 1.5, 1.4 1.4, 1.5 4 4.7 3.1, 2.3 2.6, 2.0 2.3, 2.2 2.8, 2.9 5 4.7 2.3, 2.2 2.3, 2.3 2.3, 2.4 3.0, 2.9 6 4.7 2.5, 2.7 2.7, 2.8 3.3, 3.4 3.7, 3.7 Los resultados demuestran que la adición de dihidrato de cloruro de calcio inhibe el crecimiento fúngico hasta un mayor grado que la inhibición lograda por el peróxido de hidrógeno estabilizado

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para inhibir el crecimiento de Cladosporium en una solución oftálmica acuosa que comprende un derivado de celulosa y una fuente de peróxido de hidrógeno, el cual comprende: proporcionar una solución acuosa que comprende un derivado de celulosa y una fuente de peróxido de hidrógeno, en donde la solución soportará el crecimiento de Cladosporium si se contamina con Cladosporium; y mezclar una cantidad efectiva de una sal de metal alcalinotérreo con la solución para dar una solución que contenga metal alcalinotérreo que, si se contamina con Cladosporium , permitirá menos crecimiento de Cladosporium que una solución de otra manera idéntica que no comprenda una sal de metal alcalinotérreo.

2. El método de la reivindicación 1, el cual comprende además ajustar el pH de la solución que contiene metal alcalinotérreo entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8.0.

3. El método de la reivindicación 2, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona a partir del grupo que consiste en peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, peróxido de sodio, y peróxido de urea.

4. El método de la reivindicación 3, en donde la solución que contiene mefaTlí fe almo Terreo, además comprenderlo "o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno, seleccionados a partir del grupo que consiste en ácido dietilen-triamina-penta(metilen)- fosfónico, ácido 1 -h id roxieti I iden- 1 , 1 -d ifosf ón i co, y sales fisiológicamente compatibles de los mismo. 5

5. El método de la reivindicación 4, en donde el estabilizante es ácido 1 -hidroxietiliden-1 ,1 -difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo

6. El método de la reivindicación 4, en donde el estabilizante es ácido d ietilen-triamina-penta(metilen)-fosfónico. 10

7. El método de la reivindicación 5, en donde la solución comprende entre aproximadamente el 0.005 por ciento y aproximadamente el 0.2 por ciento en peso de ácido 1- hidroxietiliden-1 , 1 -difosfónico, o una sal fisiológicamente compatible del mismo. 15

8. El método de la reivindicación 6, en donde la solución comprende entre aproximadamente el 0.002 por ciento y aproximadamente el 0.03 por ciento en peso de ácido dietilen- triamina-penta(metilen)-fosfónico, o una sal fisiológicamente compatible del mismo. 20

9. El método de la reivindicación 4, en donde el derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa.

10. El método de la reivindicación 9, en donde la solución comprende entre aproximadamente el 0.1 por ciento y aproximadamente el 0.5 por ciento en peso de T5 FTidroxipropilmetn celulosa.

11. El método de la reivindicación 10, en donde la solución comprende entre aproximadamente el 0.05 por ciento y aproximadamente el 0.1 por ciento en peso de sal de metal alcalinotérreo disuelta. 5

12. El método de la reivindicación 11, en donde la solución comprende aproximadamente el 0.05 por ciento en peso de sal de metal alcalinotérreo.

13. Una solución oftálmica, la cual comprende: (a) una fuente de peróxido de hidrógeno, 10 (b) un derivado de celulosa, (c) agua; y (d) una cantidad efectiva de una sal de metal alcalinotérreo de tal manera que si la solución se contamina con Cladosporium , se presentará menos crecimiento de Cladosporium en 15 esta solución que en otra solución de otra manera idéntica que no comprenda una sal de metal alcalinotérreo.

14. La solución de la reivindicación 13, la cual además comprende ajustar el pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8.0. 20

15. La solución de la reivindicación 13, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona a partir del grupo que consiste en peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, peróxido de sodio, y peróxido de urea.

16. La solución de la reivindicación 15, en donde el uno -25 o~ m s ~es†a-b†l†za"ff^^ a partir del grupo que consiste en ácido dietilen-triamina- penta(metilen)-fosfónico, ácido 1 -hidroxietiliden-1 , 1 -d isfosfónico, y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

17. La solución de la reivindicación 16, en donde el 5 derivado de celulosa es hidroxipropilmetilcelulosa.

18. La solución de la rei indicación 17, en donde la solución comprende entre aproximadamente el 0.1 por ciento y el 0.5 por ciento en peso de hidroxipropilmetilcelulosa.

19. La solución de la reivindicación 18, en donde la 10 solución comprende entre aproximadamente el 0.05 por ciento y aproximadamente el 0.1 por ciento en peso de sal de metal alcalinotérreo disuelta.

20. La solución acuosa de la reivindicación 19, que comprende, en peso, aproximadamente el 0.2 por ciento de 15 hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente el 0.27 por ciento de cloruro de sodio, aproximadamente el 0.12 por ciento de cloruro de potasio, aproximadamente el 0.5 por ciento de ácido bórico, aproximadamente el 0.05 de dihidrato de cloruro de calcio, aproximadamente el 0.006 por ciento de ácido dietilen-triamina- 20 penta(metilen)-fosfónico, y aproximadamente el 0.028 por ciento de tetrahidrato de perborato de sodio, en donde el pH de la solución está entre aproximadamente 6.8 y aproximadamente 7.0. ?5