CN100341412C - 眼用溶液的防腐方法和防腐的眼用溶液 - Google Patents

眼用溶液的防腐方法和防腐的眼用溶液 Download PDF

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Abstract

抑制枝孢属在包含纤维素衍生物和过氧化氢源的水性眼用溶液中生长的方法，其包括：提供包含纤维素衍生物和过氧化氢源的水性溶液，其中所述的溶液如果被枝孢属污染可支持枝孢属生长；和将有效量的碱土金属盐与所述溶液混合以得到含碱土金属的溶液，该溶液如果被枝孢属污染可使枝孢属的生长比不含碱土金属盐的、其它方面均相同的溶液少。

Description

眼用溶液的防腐方法和防腐的眼用溶液
本发明涉及用痕量稳定的过氧化物和碱土金属盐对眼用溶液防腐的方法，尤其是防止霉菌生长，特别是防止枝孢属(Cladosporium)生长。美国专利5,725,887和5,607,698公开并要求保护了用稳定的过氧化氢对眼用溶液防腐的方法以及如此防腐的组合物，在此明确将以上两篇专利全面引入作为参考。现已意外地发现通过向溶液中加入碱土金属盐可增强用稳定的过氧化氢防腐的水性溶液的防腐功效。
更具体而言，本发明涉及抑制枝孢属在包含纤维素衍生物和过氧化氢源的水性眼用溶液中生长的方法，其包括：
提供包含纤维素衍生物和过氧化氢源的水性溶液，其中所述的溶液如果被枝孢属污染可支持枝孢属生长；和
将有效量的碱土金属盐和所述溶液混合以得到含碱土金属的溶液，该溶液如果被枝孢属污染可使枝孢属的生长比不含碱土金属盐的、其它方面均相同的溶液少。
另一方面，本发明还涉及包含以下成分的眼用溶液：
(a)过氧化氢源；
(b)纤维素衍生物；
(c)水；和
(d)有效量的碱土金属盐以便如果所述溶液被枝孢属污染，在所述溶液中比在不含碱土金属盐的、其它方面均相同的溶液中出现的枝孢属生长要少。
用过氧化氢稳定剂，特别是二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)或1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸稳定的眼用溶液中的痕量过氧化物可作为用于眼部环境的眼湿润液、眼润滑液或含眼用活性剂的溶液的防腐剂使用。含眼用活性剂的溶液含有至少一种可直接应用于眼的药用活性剂。本发明的防腐剂可用于任何眼用溶液，只要该溶液中的成分与痕量过氧化物相容。过氧化氢源是任何在水中水解产生过氧化氢的过氧化物。可提供有效的生成量过氧化氢的过氧化氢源的例子包括过氧化氢、过硼酸钠，例如过硼酸钠十水合物或四水合物、过氧化钠和过氧化脲。已发现过乙酸--一种有机过氧化物不能用本系统稳定。
以重量计，过氧化氢源优选以不超过约0.045％、更优选不超过约0.035％、最优选不超过约0.028％的有效量使用。适宜量的过氧化氢源产生例如包含以重量计0.001％至约0.01％稳定的过氧化氢作为防腐剂的水性溶液，优选0.001至0.0075％，更优选0.001至0.062％，例如0.001至0.0025％。认为大部分化合物，当用本发明防腐时，与痕量过氧化氢相容。
在眼用溶液中使用过氧化氢的独特优势是痕量的、特别是低于100ppm的过氧化氢一旦与眼接触即被破坏。例如，眼组织中存在的过氧化氢酶将使过氧化氢分解成水和氧。作为结果，溶液一旦应用就变得不含防腐剂并大大地最小化了不良反应。消除了与其它防腐剂有关的问题，例如不能分解成无害化合物。
纤维素衍生物的非限制性的例子包括羧甲基纤维素及其盐、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素。纤维素衍生物的用量为例如以水性眼用溶液的重量计约0.1至约1％，优选0.1至0.5％。优选羟丙基甲基纤维素，特别是以重量计0.1至0.5％浓度的羟丙基甲基纤维素。
水性眼用溶液可以是含眼用润药的溶液或含眼用活性剂的溶液。如在此所用，眼用活性剂是局部施用于眼时对眼有药理学作用的化合物。以下是与本发明的防腐剂相容的眼用活性剂和赋形剂的非穷尽性的、非限制性的、说明性的列举：阿托品、后马托品、环喷托酯、托吡卡胺、二苯乙醇酸乙基二甲氨基乙酯、地布托林、奥芬溴铵、优卡托品、麻黄碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、异氟磷、毒扁豆碱、新斯的明、利多卡因、可卡因、氯乙酰胆碱、磷酸安他唑啉、盐酸倍他洛尔、地美溴铵、盐酸地匹福林、红霉素、硫酸庆大霉素、氢溴酸后马托品、碘苷、异山梨醇、羊毛脂、酮替芬富马酸氢盐、盐酸萘甲唑林、硫酸新霉素、马来酸非尼拉敏、聚山梨酯明胶(吐温)、马来酸新安替根、氢溴酸东莨宕碱、透明质酸、透明质酸钠、盐酸丁卡因、羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、双氯芬酸钠、右旋糖酐、卡替洛尔、氨苯磺胺、普鲁卡因、盐酸丙对卡因、磺胺异唑二乙醇胺盐、吲哚美辛、可乐定、柯楠因、花生四烯酸、亚麻酸、三磷酸肌醇、磷酸肌醇、磷脂酰肌醇和磷脂酰肌醇磷酸盐。
如在此所用，眼用润药意指水溶性活性剂，其可局部应用于眼以保护和润滑粘膜表面并减轻干燥和刺激，例如，右旋糖酐70；明胶；多元醇如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯80和丙二醇；聚乙烯醇；和聚维酮。纤维素衍生物如以上提及的那些也是有效的润药。
多种赋形剂与本发明相容，其包括但不局限于：聚山梨酯明胶(吐温)、右旋糖酐、羊毛脂、磷酸肌醇、琥珀酸烷基酯磺酸盐、磺化琥珀酰胺酸盐(酯)、烷基硅氧烷磺基琥珀酸盐(酯)、烷基聚醚羧酸盐(酯)、烷基芳基聚乙氧基胺、烷芳基磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、链烷醇酰胺和烷基酰胺(alkamide)、烷基两性表面活性剂、基于烷基咪唑啉的两性表面活性剂、甜菜碱、烷基氨基丙酸盐(酯)、烷基亚氨基二丙酸盐(酯)、烷基两性氨基乙酸盐(酯)、烷基两性羧基氨基乙酸盐(酯)、烷基两性羧基丙酸盐(酯)、烷基两性丙酸盐(酯)、烷基酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱、烷基醚羟丙基磺基甜菜碱、烷基两性丙基磺酸盐(酯)、季铵聚合物、季铵卤化物、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、烷基醇乙氧基化物、羟基烷基纤维素、烷基酰氨基丙基仿生磷脂氯化铵(PG-dimonium chloride phosphates)、烷基两性PG-甘氨酸磷酸盐(酯)、甘油单烷基化物、失水山梨糖醇烷基化物(司盘)、泊洛沙姆、四聚醇胺、烷基硫酸钠、丁氧基乙氧基乙酸钠、磷酸酯、苷、聚苷、甘露醇、山梨醇、聚氧乙烯烷基醚、grillosan、瓜尔豆胶、透明质酸钠、硬脂酸-40-聚烃氧基酯和聚氧化烯二甲基聚硅氧烷。
但是，具有与芳环相连的非受阻羟基的化合物如酮和醇，或具有巯基、硫醚、乙酰氨基或醛基的化合物通常是不相容的。认为与痕量稳定的过氧化氢不相容的所述化合物包括：去甲肾上腺素、肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、阿美索卡因、丁氧普鲁卡因、丙美卡因、色甘酸钠、盐酸丁氧普鲁卡因、氯霉素、盐酸金霉素、地塞米松、双氯非那胺、碘乙膦硫胆碱、重酒石酸肾上腺素、氟氢缩松、短杆菌肽、氢化可的松、甲醋唑胺、那他霉素、醋酸泼尼松龙、磺胺醋酰(N1-乙酰基氨苯磺胺)、盐酸四环素和马来酸噻吗洛尔。
如在此所用，过氧化氢稳定剂意指任何一种已知的过氧化物稳定剂，包括膦酸酯、磷酸盐(酯)、锡酸盐等。也可使用生理相容性膦酸盐，如二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)及其生理相容性盐和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸及其生理学可接受的盐。可用于实施本发明的其它过氧化物稳定剂公开于美国专利5,725,887中，特别是第5栏，55行至第6栏，34行。
以上稳定剂可用于几乎所有前述可应用本发明的情况。但是，当溶液要与水凝胶软性隐形眼镜相接触时，应避免使用锡酸盐稳定剂，因为它们往往使镜片材料“混浊”。
优选的稳定剂包括二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸，及其生理相容性盐。
当过氧化物稳定剂是二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)或其生理相容性盐时，其在溶液中存在的量可以是例如以溶液重量计约0.001％至约0.03％，例如约0.002％至约0.03％或约0.001％至约0.02％，特别是以溶液重量计约0.006％至约0.012％。
当过氧化物稳定剂是1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸时，其在溶液中存在的量可以是例如以溶液重量计约0.005至约0.2％。
除二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)及其生理相容性盐和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸及其生理学可接受的盐之外的其它稳定剂以其生理可耐受的量使用。
在本发明的组合物和方法中可使用的可溶性碱土金属盐的量可以是以防腐溶液重量计约0.01至0.2％，例如以防腐溶液重量计约0.05至0.1％。水溶性镁盐和钙盐即是所述的碱土金属盐。在此公开了包含约0.05％和0.1％碱土金属盐的防腐溶液。与不包含碱土金属盐的、其它方面均相同的溶液相比，加入所述的可溶性碱土金属盐增加了用少量过氧化氢防腐的眼用溶液的抗真菌防腐功效，并且尤其可抑制霉菌、特别是枝孢属的生长。
稳定的溶液的pH为约5.5至约8。稳定的过氧化氢溶液的pH优选为约6至8，最优选约6.5至7.5。通过加入在使用量下具有生理可耐受性质的适宜量的酸或碱，例如盐酸和氢氧化钠可以根据需要调节pH。
在本发明的防腐溶液中可存在一种或多种常规的、基本上惰性的、生理学可接受的张力增强剂。适宜的所述张力增强剂包括例如甘露醇、山梨醇、甘油、碱金属卤化物、磷酸盐、磷酸氢盐和硼酸盐，如氯化钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。所述张力增强剂的功能是确保滴入眼中的溶液的张力接近生理张力，或者是如果上述过氧化物含量使得与眼接触前必须进行稀释，有助于确保稀释后的张力接近生理张力。
优选在溶液中存在足够的张力增强剂以便溶液基本等张，或者以便一旦其中的过氧化氢被分解或稀释，形成的溶液基本等张，例如基本等于以重量计0.9％的氯化钠水溶液的张力。
另一任选的成分是增稠剂或粘度增强剂。可使用这些种类中已知可眼用的任何物质。典型适用的增稠剂是例如聚乙烯醇。增稠剂可以以任何量存在，只要该量不超过使整个溶液粘度升高至约1000cps、优选升高至不超过100cps的足够量。
通常，本发明的稳定的过氧化氢溶液以其超常的稳定性为特征，甚至是在加速条件下，例如将溶液加热至100℃持续24小时。因此，延长了这些组合物的贮存期。此外，本发明组合物的特征还在于过氧化氢分解后的生理可耐受性。
本发明的溶液制剂可以用任何常规方法制备。例如，可以将过氧化氢和水以外的所有成分放入容器中，并在搅拌下向其中加入新的、优选浓缩的过氧化氢。或者，也可以用少部分液体稳定剂调和干成分，然后加入剩余的稳定剂，再加入过氧化氢和大部分水。之后可以加入粘度增强剂，即增稠剂或者将形成的溶液加入增稠剂中。本领域普通技术人员知道配制本发明溶液的方法的许多变体。
当需要“中和”过氧化物活性时，任何已知方法如漂洗、使溶液与铂、过氧化氢酶或任何其它已知可分解过氧化氢的物质接触均可奏效。其它生理相容性过氧化物中和剂包括还原剂如丙酮酸及其适宜的盐如钠盐。
提供以下实施例用于阐述本发明，但并非旨在限制本发明的范围，而是证明按照本发明稳定的过氧化物溶液的稳定性。除非另外说明，所有份数均以重量计。
实施例1
通过将以下成分混合形成溶液制备具有以下组成的溶液。
0.2％HPMC(羟丙基甲基纤维素，E50LV，得自Dow Chemical，USP级)
0.27％氯化钠
0.12％氯化钾
0.5％硼酸
0.05％二水氯化钙
0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)
0.028％过硼酸钠四水合物
水适量定容
pH＝6.8-7.0
张力＝220+/-15mOsm/kg
实施例2
通过将以下成分混合形成溶液制备具有以下组成的溶液。
0.3％HPMC(羟丙基甲基纤维素，E4M，得自Dow Chemical，USP级)
0.225％氯化钠
0.1％二水氯化钙
0.12％氯化钾
0.5％硼酸
0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)
0.028％过硼酸钠四水合物
水适量定容
pH＝6.8-7.0
张力＝220+/-15mOsm/kg
实施例3
通过将以下成分混合形成溶液制备具有以下组成的溶液。
0.3％HPMC(羟丙基甲基纤维素，E4M，得自Dow Chemical，USP级)
0.263％氯化钠
0.05％二水氯化钙
0.12％氯化钾
0.5％硼酸
0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)
0.028％过硼酸钠四水合物
水适量定容
pH＝6.8-7.0
张力＝220+/-15mOsm/kg
实施例4
制备具有以下组成的三种水性溶液：
(1)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.986；
(2)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.1％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.986；
(3)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.01％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.986。
将各溶液5ml接种真菌，并于接种后的10、21和31天测定真菌的存在/生长。在接种与第10天之间在溶液2和3中出现一些生长。在所有时间点溶液1均呈现出严重的真菌菌落生长。但是到第21天时，由溶液2和3中无法回收到活的真菌，在第31天由溶液2或3中也无法回收到活的真菌。因此，以0.01和0.1％的浓度加入二水氯化钙有效地抑制了否则将可能在过氧化物防腐的溶液中生长的真菌的生长。
实施例5
制备具有以下组成的六种水性溶液：
(1)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至7；
(2)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.03％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.1 2％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.963；
(3)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.2％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.981。
(4)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.1％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.94。
(5)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.05％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至6.972。
(6)0.3％羟丙基甲基纤维素、0.01％二水氯化钙、0.3％氯化钠、0.5％硼酸、0.12％氯化钾、0.006％二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、0.028％过硼酸钠，将pH调至7.006。
如下表所示分别观察在这些溶液中接种的枝孢属的生长。结果由两份平行样品测得。
溶液   0小时Log(CFU/ml) 14天 28天 56天 77天
  1   4.7     2.7，2.8     3.1，3.1     3.9，3.8     3.8，3.9
  2   4.7     2.2，2.3     2.2，2.2     3.1，3.0     3.7，3.4
  3   4.7     1.7，1.7     1.4，1.5     1.5，1.4     1.4，1.5
  4   4.7     3.1，2.3     2.6，2.0     2.3，2.2     2.8，2.9
  5   4.7     2.3，2.2     2.3，2.3     2.3，2.4     3.0，2.9
  6   4.7     2.5，2.7     2.7，2.8     3.3，3.4     3.7，3.7
结果证明加入二水氯化钙比单独的稳定的过氧化氢所达到的抑制作用在更大程度上抑制真菌生长。

Claims (19)

1.抑制枝孢属在包含纤维素衍生物和过氧化氢源的水性眼用溶液中生长的方法，其包括：
提供包含纤维素衍生物和过氧化氢源的水性溶液，其中所述的溶液如果被枝孢属污染可支持枝孢属生长；和
将有效量的碱土金属盐与所述溶液混合以得到含碱土金属的溶液，该溶液如果被枝孢属污染可使枝孢属的生长比不含碱土金属盐的、其它方面均相同的溶液少。
2.权利要求1的方法，其还包括将所述的含碱土金属的溶液的pH调至约5.5至约8.0。
3.权利要求2的方法，其中所述的过氧化氢源选自过氧化氢、过硼酸钠、过氧化钠和过氧化脲。
4.权利要求3的方法，其中所述的含碱土金属的溶液还包含一种或多种选自二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸和其生理相容性盐的过氧化氢稳定剂。
5.权利要求4的方法，其中所述的稳定剂是1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸或其生理相容性盐。
6.权利要求4的方法，其中所述的稳定剂是二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。
7.权利要求5的方法，其中所述的溶液包含以重量计约0.005％至约0.2％的1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸或其生理相容性盐。
8.权利要求6的方法，其中所述的溶液包含以重量计约0.002％至约0.03％的二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)或其生理相容性盐。
9.权利要求4的方法，其中所述的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
10.权利要求9的方法，其中所述的溶液包含以重量计约0.1％至约0.5％的羟丙基甲基纤维素。
11.权利要求10的方法，其中所述的溶液包含以重量计约0.05％至约0.1％的溶解的碱土金属盐。
12.权利要求11的方法，其中所述的溶液包含以重量计约0.05％的溶解的碱土金属盐。
13.一种眼用溶液，其包含：
(a)过氧化氢源；
(b)纤维素衍生物；
(c)水；和
(d)以重量计0.05％至0.1％的有效量的溶解的碱土金属盐以便如果所述溶液被枝孢属污染，在所述溶液中比在不含碱土金属盐的、其它方面均相同的溶液中出现的枝孢属生长要少。
14.权利要求13的溶液，其还包括将pH调至约5.5至约8.0。
15.权利要求13的溶液，其中所述的过氧化氢源选自过氧化氢、过硼酸钠、过氧化钠和过氧化脲。
16.权利要求15的溶液，其中所述的一种或多种过氧化氢稳定剂选自二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸和其生理相容性盐。
17.权利要求16的溶液，其中所述的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
18.权利要求17的溶液，其中所述的溶液包含以重量计约0.1％至0.5％的羟丙基甲基纤维素。
19.权利要求18的水性溶液，其包含以重量计约0.2％的羟丙基甲基纤维素、约0.27％的氯化钠、约0.12％的氯化钾、约0.5％的硼酸、约0.05％的二水氯化钙、约0.006％的二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)和约0.028％的过硼酸钠四水合物，其中所述溶液的pH为约6.8至约7.0。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110024781A (zh) * 2019-05-23 2019-07-19 昆明野水生物科技有限公司 一种在常温下能迅速杀灭芽孢的制剂及其应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050244509A1 (en) * 2004-03-17 2005-11-03 Fu-Pao Tsao Ophthalmic solutions
WO2007014575A1 (de) * 2005-08-02 2007-02-08 Thomas Besendorfer Zusammensetzung mit bakterizider, fungizider, virozider und insektizider wirkung
US20070048388A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Fu-Pao Tsao Stabilized and preserved ketotifen ophthalmic compositions
US20070048389A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Fu-Pao Tsao Stabilized and preserved ketotifen ophthalmic compositions
WO2007109523A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Stabilized ophthalmic compositions comprising oxidatively unstable components
GB2589863A (en) * 2019-12-09 2021-06-16 Institute Of Tech Sligo Antimicrobial composition

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026277A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Novartis Ag Stabilized hydrogen peroxide solutions

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405482A (en) * 1980-09-01 1983-09-20 Richardson-Vicks Pty. Limited Sanitizing formulation
JPS60146807A (ja) * 1984-01-10 1985-08-02 Nippon Peroxide Co Ltd 殺カビ剤
US4614646A (en) * 1984-12-24 1986-09-30 The Dow Chemical Company Stabilization of peroxide systems in the presence of alkaline earth metal ions
IT1208130B (it) * 1985-09-16 1989-06-06 Tomasini Ercole Casini Mario Sistema di disinfezione per lenti corneale e suo procedimento industriale di fabbricazione
FR2597126B1 (fr) * 1986-04-11 1988-09-09 Atochem Procede de desinfection de textiles contamines par des bacteries
US5607698A (en) * 1988-08-04 1997-03-04 Ciba-Geigy Corporation Method of preserving ophthalmic solution and compositions therefor
SG64856A1 (en) * 1988-08-04 1999-05-25 Novartis Ag A method of preserving ophthalimic solutions and composition thereof
JP3281445B2 (ja) * 1993-04-28 2002-05-13 花王株式会社 殺菌剤組成物
US5616280A (en) * 1993-08-25 1997-04-01 Burlington Chemical Co., Inc. Bleaching composition
US5611464A (en) * 1995-05-30 1997-03-18 Ciba Geigy Corporation Container for preserving media in the tip of a solution dispenser
US5858937A (en) * 1996-02-28 1999-01-12 Bausch & Lomb Incorporated Treatment of contact lenses with aqueous solution including phosphonic compounds
CA2257263C (en) * 1997-04-03 2002-11-19 Shigeru Nakamura One-solution type formulation for disinfecting, neutralizing and cleaning contact lenses and method for their disinfecting, neutralizing and cleaning

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002026277A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Novartis Ag Stabilized hydrogen peroxide solutions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110024781A (zh) * 2019-05-23 2019-07-19 昆明野水生物科技有限公司 一种在常温下能迅速杀灭芽孢的制剂及其应用

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