MXPA06010417A - Solucion oftalmica que comprende carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa - Google Patents

Abstract

Se proporcionan una solución oftálmica comprende una fuente de peróxido de hidrógeno en una cantidad suficiente para resultar entre aproximadamente 0.001%y aproximadamente 0.01%en peso de peróxido de hidrógeno estabilizado en dicha formulación como un conservador, uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, asícomo también composiciones farmacéuticas que comprenden tales soluciones.

Description

SOLUCIÓN OFTÁLMICA QUE COMPRENDE CARBOXIMETILCELULOSA DE SODIO E HIDROXIPROPILMETILCELULOSA La presente invención se refiere a soluciones oftálmicas humectantes o lubricantes del ojo que contienen tanto hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa (CMC) de sodio y composiciones farmacéuticas que comprenden tales soluciones humectantes o lubricantes del ojo. Las Patentes de E. U. Nos. 5,725,887 y 5,607,698, ambas de las cuales se incorporan expresamente por referencia a la presente en su totalidad, describen y reivindican métodos para la conservación de soluciones oftálmicas usando peróxido de hidrógeno estabilizado y composiciones conservadas así. Ahora se ha descubierto de manera inesperada que la comodidad proporcionada por soluciones que contienen HPMC pueden ser mejoradas cuando se incluye también CMC en la solución. De manera sorprendente se ha descubierto también que ocurre un incremento sinérgico en viscosidad en soluciones oftálmicas que contienen tanto HPMC como CMC. Se pueden utilizar cantidades de traza de compuestos de peróxido estabilizados con un estabilizador de peróxido de hidrógeno, especialmente dietilentriamina penta(ácido metilén fosfórico) o ácido 1 -hidroxietilidén-1 , 1 -difosfórico como un conservador para las soluciones humectantes del ojo o soluciones lubricantes del ojo de la invención. Una fuente de peróxido de hidrógeno es cualquier compuesto peroxi que se hidroliza en agua para producir peróxido de hidrógeno.

Ejemplos de fuentes de* peróxido de hidrógeno, que proporcionan una cantidad resultante efectiva de peróxido de hidrógeno, incluyen perborato de sodio decahidratado, peróxido de sodio y peróxido de urea. Se ha encontrado que el ácido peracético, un compuesto peroxi orgánico, no puede ser estabilizado utilizando el sistema presente. Los demulcentes que están contenidos en las composiciones de la presente invención son HPMC y CMC. El HPMC (E4M) usado puede tener una viscosidad de 2,765 cps para una solución al 2% usando el Viscosímetro Brookfield modelo DV-II + , con vastago #52, a 1.5 rpm y 25° C para medir viscosidad. La CMC (Akucell AF 2781 ) usada puede tener una viscosidad de 15,570 cps para una solución al 2% usando Viscosímetro Brookfield modelo DV-II + , con vastago #52, a 1 .5 rpm y 25° C para medir viscosidad. Los grados adecuados de HPMC son productos marca Methocel A, E, F, J , y K de Dow Chemical y grados adecuados de CMC son Akucell AF 2781 , Aqualon 7H3SXF PH, 7L, 7M de Akzo Nobel, Aqualon. La concentración de HPMC en las formulaciones de la invención pueden estar entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 1.0%, y la concentración de CMC en las formulaciones de la invención pueden estar entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 1 .0% . En una modalidad, las concentraciones de HPMC y CMC en una formulación de la presente invención son de aproximadamente 0.3% y aproximadamente 0.25%, respectivamente. Otros demulcentes que pueden ser utilizados además de HPMC y CMC son hidroxietil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y metilcelulosa; dextran 70; gelatina; y polioles, tal como glicerina, polietilén glicol 300, polietilén glicol 400, polisorbato 80, propilén glicol, alcohol polivinílico y povidona. Los excipientes de varios tipos compatibles con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, gelatina de polisorbato (Tween), dextranos, fosfatos de inositol lanolina, alquilsulfosuccinatos, sulfosuccinamatos, alquil silicón sulfosuccinatos, alquilpoliéter carboxilatos, alquilaril polietoxiaminas, alquilarilsulfonatos, sulfonatos de alfa olefina, sulfatos de alquilo, alquil éter sulfatos, alcanol amidas y alcamidas, alquilanfotéricos, anfotéricos con base en alquil imidazolina, betaínas, alquilaminopropionatos, alquiliminodipropionatos, alquilanfo-g Mein atos, alquilanfocarboxiglicinatos, alquilanfocarboxipropínatos, alquilanfopropionatos, alquilamidopropilhidroxisultaínas, alquiléter-hidroxipropilsultaínas, alquilanfopropilsulfonato, polímeros de amonio cuaternario, haluros de amonio cuaternario, poliacrilamida, poliacrilatos, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, alquil-alcohol etoxilatos, hidroxialquilcelulosas, fosfatos de cloruro de alquilamidopropil PG-dimonio, fosfatos de alquilando PG-glicinato, gliceril monoalquilatos, alquilatos de sorbitán (Spans), Pluronics, Tetronics, alquil sulfatos de sodio, butoxietoxi acetato de sodio, esteres de fosfato, poliglicósidos, manitol, sorbitol, éteres de alquilo de polioxietileno, grillosan, goma de guar, hialuronato de sodio, estearato de polioxilo 40 y polioxialquilén dimetilpolisiloxano. Un estabilizador de peróxido de hidrógeno, como se usa en la presente, significa cualquiera de los estabilizadores conocidos de compuestos de peroxi que incluyen fosfonatos, fosfatos, estanatos, et.

Se pueden usar también sales de ácidos fosfónicos fisiológicamente compatibles, tales como ácido dietilén triamina penta(metilén-fosfónico y sales fisiológicamente compatibles del mismo y ácido 1 -hidroxietilen- 1 , 1 - difosfónico y sales fisiológicamente aceptables del mismo. Otros estabilizadores de compuestos de peroxi útiles en la práctica de la presente invención se describen en la patente de E. U. No. 5,725,887 en, entre otras, la columna 5, línea 55 a la columna 6, línea 34. Los estabilizadores anteriores se pueden usar en casi todas las indicaciones mencionadas previamente en las cuales es aplicable la invención. Sin embargo, cuando la solución va a entrar en contacto con un lente de contacto suave de hidrogel, se deben evitar los estabilizadores de estanato ya que tienden a "empañar" el material del lente. Cuando el estabilizador de peroxi es ácido dietilén triamina penta(metilenfosfónico, puede estar presente en la solución en una cantidad entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 0.2% en peso de la solución, o en una cantidad entre aproximadamente 0.002% y aproximadamente 0.12% en peso de la solución. Cuando el estabilizador de peroxi es ácido 1 -hidroxietilen-1 , 1 -difosfónico puede estar presente en la solución en una cantidad entre aproximadamente 0.002% y aproximadamente 0.2% en peso de la solución. Otros estabilizadores diferentes al ácido dietilén triamina penta(metilenfosfónico y sales del mismo fisiológicamente compatibles y ácido 1 -hidroxietilen-1 , 1 -difosfónico y sales del mismo fisiológicamente aceptables se emplean en cantidades fisiológicamente tolerables. Se pueden usar sales de metal alcalinotérreo solubles en las composiciones y métodos de la presente invención en cantidades entre aproximadamente 0.002% y 0.2% en peso de la solución conservada, o entre aproximadamente 0.01 % y 0.1 % en peso de la solución conservada. Las sales de magnesio y calcio solubles en agua son tales sales de metal alcalinotérreo. En la presente se describen soluciones conservadas que comprenden aproximadamente 0.01 % y 0.1 % de sales de metal alcalinotérreo. El presente inventor ha descubierto que la adición de tales sales solubles de metal alcalinotérreo aumenta la eficacia conservadora antimicótica en soluciones oftálmicas conservadas con bajas cantidades de peróxido de hidrógeno. El pH de la solución estabilizada está entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8. De preferencia, el pH de una solución estabilizada de peróxido de hidrógeno está entre aproximadamente 6.0 y 8.0, lo más preferible entre aproximadamente 6.5 y 7.5. El pH puede ser ajustado como se desee mediante la incorporación de cantidades adecuadas de ácido o base de una naturaleza fisiológicamente tolerable en las cantidades empleadas, por ejemplo, ácido clorhídrico de hidróxido de sodio. Pueden estar presentes en las soluciones conservadas de acuerdo con la presente invención uno o más agentes convencionales, sustancialmente inertes, de incremento de tonicidad, fisiológicamente aceptables. Tales agentes adecuados incluyen, por ejemplo, manitol; sorbitol; glicerol; haluros de metal alcalino; fosfatos; fosfatos de h idrógeno; y boratos, tales como cloruro de sodio, fosfato monobásico de sodio y fosfato dibásico de sodio; y polioles. La función de tales agentes para incremento de tonicidad es asegurar la tonicidad fisiológica aproximada para la solución que se infunde en el ojo o para ayudar a aseg urar tal ton icidad por dilución , si es necesaria la dilución , antes de hacer contacto con el ojo debido al conten ido de peróxido como se indica anteriormente . De preferencia , están presentes agentes de incremento de tonicidad suficientes en la solución de manera que es sustancialmente isotónica o, de manera que, por descomposición o dilución del peróxido de hidrógeno en la misma, la solución resultante es sustancialmente isotónica, por ejemplo, sustancialmente equivalente en tonicidad a un 0.9% en peso de solución acuosa de cloruro de sodio. Las soluciones de la presente ¡nvención pueden incluir también agentes de amortiguación tales como amortig uadores de borato y fosfato. El general, las soluciones estabilizadas de peróxido de hidrógeno de la presente invención se caracterizan por su extraordinaria estabilidad , aún bajo condiciones aceleradas, por ejemplo, mediante calentamiento de las soluciones hasta 1 00° C d urante 24 horas. Así, la vida en estante de estas composiciones se incrementa. Además, las composiciones del instante se caracterizan por cualquier tolerancia fisiológica subsiguiente a la descomposición del peróxido de hidrógeno. Otra ventaja al usar peróxido de hidrógeno en soluciones oftálmicas es que la cantidad de traza de peróxido de hidrógeno, especialmente menor que 100 ppm, se destruye una vez que el peróxido de hidrógeno entra en contacto con el ojo. Por ejemplo, la catalasa que existe en el tejido ocular causa el rompimiento del peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Como resultado, la solución, al aplicarse, se vuelve libre de conservador y minimiza grandemente las reacciones adversas. Los problemas asociados con otros conservadores, tal como la inhabilidad de degradarse en compuestos inocuos, se eliminan. La formulación de las soluciones de la invención se puede hacer de cualquier manera convencional. Por ejemplo, todos los componentes diferentes al peróxido de hidrógeno y agua se pueden colocar en un contenedor y agregarse peróxido de hidrógeno fresco, de preferencia concentrado, al mismo con mezclado. Alternativamente, los componentes secos se pueden frotar con una pequeña porción de estabilizador líquido, después agregarse el resto del estabilizador, seguido por el peróxido de hidrógeno y la mayoría del agua. El agente de aumento de viscosidad, es decir, espesante, puede ser agregado o se puede agregar la solución formada al espesante. Alguien de pericia ordinaria en la técnica estará advertido de numerosas variaciones en la manera de formular las soluciones de la invención. Las soluciones de la invención pueden empacarse en cualquier empaque farmacéuticamente aceptable, pero es deseable empacarlas en contenedores de plástico de dosis múltiples que pueden ser comprimidos, tales como botellas gotero. Tales botellas se pueden hacer, por ejemplo, de polietileno o polipropileno o mezclas de los mismos. Una botella gotero surtirá típicamente entre aproximadamente 25 mL por gota y aproximadamente 50 mL por gota. Típicamente, se administran entre 1 gota y 10 gotas, o entre 1 gota y 5 gotas, o entre 1 gota y 3 gotas a la vez cuando se emplean las soluciones de la invención cuando se humecta o lubrica un ojo. Cuando es deseable "neutralizar" la actividad del peróxido , será suficiente cualquier medio conocido, tal como enjuag ue, poner en contacto la solución con platino , catalasa o cualquier otra substancia conocida para descomponer el peróxido de hidrógeno. Agentes de neutralización de peróxido fisiológicamente compatibles adicionales incluyen un agente reductor, tal como ácido pirúvico y sales del mismo adecuadas, tal como la sal de sodio. Los siguientes ejemplos se presentan para propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de esta invención , sino para demostrar la estabilidad de las soluciones de peroxi como estabilizadas de acuerdo con la presente invención. Todas las partes están en peso a menos que se ind ique lo contrario. EJ EM PLOS Tabla 1 , Viscosidad (cps), 1 .5 RPM , vastago #42, Form ulación Temp.=25°C, viscosímetro No. PH %HPMC %Na-CMC Brookfield modelo DVII + 1 6.874 0.3 0.5 244 2 6.885 0.3 0.4 154 3 6.790 0.3 0.3 68 4 6.980 -- 0.9 242.0 5 6.986 — 0.54 50.0 6 6.984 — 0.414 26.0 7 6.981 -- 0.234 8.0 8 6.982 — 0.097 2.0 9 6.973 0.9 — 132 10 6.977 0.54 — 36 11 6.977 0.36 — 8.0 12 6.983 0.18 — 2.0 13 6.999 0.09 — 0-2 14 6.997 0.18 0.18 16 15 7.011 0.155 0.53 100 16 6.997 0.45 0.45 210 17 6.953 0.09 0.09 6.0 18 6.980 0.09 0.81 232 19 6.951 0.72 0.18 160 20 6.949 0.54 0.16 66 21 6.989 0.18 0.72 232 22 6.981 0.81 0.09 166 El Ejemplo 1 contiene las concentraciones indicadas de HPMC y CMC en una solución acuosa con 0.32% de cloruro de sodio, 0.2% de ácido bórico, 0.12% de KCl, 0.05% de cloruro de calcio dihidratado, 0.01 % de cloruro de magnesio hexahidratado, 60 ppm de Dequest® 2060 y 0.028% de perborato de sodio tetrahid ratado. El Ejemplo 2 contiene las concentraciones indicadas de H PMC y CM C en una solución acuosa con 0.32% de cloruro de sodio, 0.3% de ácido bórico, 0.12% de KCl, 0.005% de cloruro de calcio dihidratado, 0.01 % de cloruro de magnesio hexahidratado , 60 ppm de Dequest® 2060 y 0.028% de perborato de sodio tetrah idratado. El Ejemplo 3 contiene las concentraciones indicadas de H PMC y CMC en una solución acuosa con 0.4% de ácido bórico, 0.35% de NaCI, 0.1 2% de KCl , 0.05% de cloruro de calcio dihidratado, 0.01 % de cloruro de mag nesio hexahidratado, 60 ppm de Dequest® 2060 y 0.028% de perborato de sodio tetrahidratado. Los Ejemplos 4 a 1 9 y 20 a 22 contienen las concentraciones indicadas de HPMC y CMC en una solución acuosa con 0.26% de cloruro de sodio, 0.05% de cloruro de calcio dihidratado, 0.01 % de cloruro de magnesio hexahidratado, 0.5% de ácido bórico, 0.12% de cloruro de potasio, 0.0024% de ácido cítrico monohidratado, 60 ppm de Deq uest® 2060 y 0.028% de perborato de sodio tetrahid ratado. Tabla 2 Formu- Conc. CMC, Viscosidad Formulaciones Suma de lación HPMC (%) (efecto Separadas con Viscosidad de No. sinérgico) Cantidades Similares Formulaciones [cps] de CMC y HPMC Separadas [cps] 0.3, 0.3 68 6 (0.4% CMC) 34 11 (0.36% HPMC) 16 0.45, 0.45 210 5 (0.54% CMC) 86 10 (0.54% CMC) 17 0.09, 0.09 6 8 (0.097% CMC) 4 13 (0.09% HPMC) 20 0.16, 0.54 66 7 (0.234% CMC) 44 10 (0.54% HPMC) 15 0.53, 0.155 100 5 (0.54% CMC) 52 12 (0.18% HPMC) 1 0.5, 0.3 244 5 (0.54% CMC) 58 11 (0.36% HPMC) 14 0.18, 0.18 16 7 (0.234% CMC) 10 12 (0.18% HPMC) La Tabla 2 , anterior, demuestra el sinergismo con respecto a la viscosidad que puede alcanzarse en formulaciones oftálmicas lag rimales artificiales que contienen tanto H PMC como CMC . En todos las casos, como se demuestra en la Tabla 2, una form ulación con una concentración total similar, pero menor, de H PMC y CMC tuvo una viscosidad mayor que las viscosidades agregadas de las dos soluciones que conten ían individualmente ya sea H PMC o CMC. Así, el Ejemplo 1 6, que contiene 0.45% de H PMC y 0.45% de CMC , tiene una viscosidad de 21 0 cps, mientras q ue una solución de 0.54% de CMC tiene una viscosidad de 50 cps y una solución de 0.54% de HPMC tiene una viscosidad de 36 cps, que dan una viscosidad total agregada de 86 cps. Este sorprendente sinergismo en viscosidad se encuentra para todas las soluciones probadas que contienen tanto CMC como HPMC . EJ EM PLO 23 Se prepara una solución de 0.3% de H PMC (grado E4M) , 0.5% ácido bórico, 0.26% NaCI, 0.12% KCl, 0.3% CMC (Aqualon, 7H3SXF, PH) , 0.05% cloruro de calcio dihid ratado, 0.01 % cloruro de magnesio hexahidratado, 0.0024% ácido cítrico monohidratado, 0.0060% Dequest® 2060 , 0.028% perborato de sodio. El ph se ajusta a 6.934. Eiemplo Comparativo 23 Refresh® Liq uigel ™ de Allergan que contiene 1 % de CMC. A cada uno de siete sujetos se le aplicó 1 a 2 gotas de la formulación del Ejemplo 23 y del ejemplo Comparativo 23 y se esperó de 2 a 5 minutos. Las botellas gotero q ue conten ían ambas formulaciones no estaban marcadas. Después de que se evaluó a todos los sujetos de cual formulación preferían como la más confortable en sensación en lo(s) ojo(s?) . Cinco de cada siete sujetos favorecieron la formulación del Ejemplo 23, y dos favorecieron la formulación del Ejemplo Comparativo 23. En consecuencia, otro aspecto de la presente invención es el uso de una composición oftálmica en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de ojo seco, en donde dicha composición oftálmica comprende: (a) una fuente de peróxido de hidrógeno en una cantidad suficiente para resultar entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 0.01 % en peso de peróxido de hidrógeno estabilizado en dicha formulación como un conservador; (b) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (c) hidroxipropilmetilcelulosa; y (d) carboximetilcelulosa de sodio. La ¡nvención proporciona también un método para tratar ojo seco en un paciente que necesita tal tratamiento, dicho método que comprende la administración tópica de una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende: (a) una fuente de peróxido de hidrógeno en una cantidad suficiente para resultar entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 0.01 % en peso de peróxido de hidrógeno estabilizado en dicha formulación como un conservador; (b) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (c) hidroxipropilmetilcelulosa; y (d) carboximetilcelulosa de sodio. Las composiciones de la presente invención se pueden usar también como gotas de confort, por ejemplo, para usuarios de lentes de contacto, como lágrimas artificiales, y/o para tratamiento de ojo seco, puesto que dichas composiciones exhiben propiedades fisicoquímicas superiores y propiedades de tolerancia superiores cara a cara con las composiciones de la técnica anterior.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una solución oftálmica que comprende: (a) una fuente de peróxido de hidrógeno en u na cantidad suficiente para resultar entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 0.01 % en peso de peróxido de hidrógeno estabilizado en dicha form ulación como un conservador; (b) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (c) hidroxipropilmetilcelulosa; y (d) carboximetilcelulosa de sodio.
2. 2. La solución de la reivindicación 1 , en donde la concentración de h idroxipropilmetilcelulosa está entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 1 .0% , y en donde la concentración de carboximetilcelulosa de sodio está entre aproximadamente 0.005% y aproximadamente 1 .0% .
3. 3. La solución de la reivindicación 2 , en donde la concentración de hidroxipropilmetilcelulosa es de aproximadamente 0.3% y la concentración de carboximetilcelulosa de sodio es de aproximadamente 0.25%.
4. 4. La solución de la reivindicación 3, en donde dicha fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona del grupo q ue consiste de peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea.
5. 5. La solución de la reivindicación 4, en donde dicho uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste de dietilén triamina penta(ácido metilenfosfónico) , ácido 1 - hidroxietilidén-1 , 1 -difosfónico, y sales de los mismos fisiológicamente compatibles.
6. 6. La solución de la reivindicación 5, en donde dicho estabilizadores ácido 1 -hidroxietilidén-1 , 1 -difosfónico.
7. 7. La solución de la reivindicación 5, en donde dicho estabilizadores es dietilén triamina penta(ácido metilenfosfónico) .
8. 8. La solución de la reivindicación 6, en donde dicha solución comprende entre aproximadamente 0.002% y aproximadamente 0.2% en peso de ácido 1 -hidroxietilidén-1 , 1 -difosfónico o una sal del mismo fisiológicamente compatible.
9. 9. La solución de la reivindicación 7, en donde dicha solución comprende entre aproximadamente 0.002% y aproximadamente 0.01 2% en peso de dietilén triamina penta(ácido metilenfosfónico) o una sal del mismo fisiológicamente compatible.
10. 1 0. La solución de la reivindicación 3, en donde dicha solución comprende aproximadamente de 0.01 a 1 % de hidroxipropilmetilcelulosa y aproximadamente de 0.01 % a 1 % de carboximetilcelulosa.
11. 1 1 . La solución acuosa de la reivindicación 1 , que comprende además un agente de ajuste de tonicidad y un agente de amortiguación.
12. 1 2. Una composición farmacéutica que comprende una botella gotero en la cual se dispone una solución oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1 .
13. 13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha botella gotero comprende polipropileno.
14. 14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha botella gotero comprende polietileno.
15. 15. Uso de una composición oftálmica como gotas de confort, por ejemplo, para usuarios de lentes de contacto, como lágrimas artificiales y/o para tratamiento de ojo seco, en donde dicha composición oftálmica comprende: (a) una fuente de peróxido de hidrógeno en una cantidad suficiente para resultar entre aproximadamente 0.001 % y aproximadamente 0.01 % en peso de peróxido de hidrógeno estabilizado en dicha formulación como un conservador; (b) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (c) hidroxipropilmetilcelulosa; y (d) carboximetilcelulosa de sodio.