MXPA04006216A

MXPA04006216A - Un proceso nuevo y eficiente para la preparacion de lamotrigina y 3,5-diamino-6-substituido-1,2,4-triazinas.

Info

Publication number: MXPA04006216A
Application number: MXPA04006216A
Authority: MX
Inventors: K S Murthy Keshava
Original assignee: Apotex Pharmachem Inc
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-03-31
Also published as: EP1458692B1; AU2002367765A1; AU2002367765B2; WO2003078407A1; CA2366521C; PL369896A1; EP1458692A1; NZ533734A; US6586593B1; DE60227193D1; ATE398610T1; CA2366521A1

Abstract

Se describe un proceso para la fabricacion de 3,5-diamino-6-substituido-1,2,4-triazinas, el cual comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Formula (II): (ver formula II) con sales de aminoguanidina, (b) deshidratar el compuesto obtenido para formar un compuesto de Formula (IV),(ver formula IV) y (c) ciclizacion del compuesto de Formula (IV) en un compuesto 3,5-diamino-6-substituido-1,2,4-triazina de Formula (I) o en una forma hidratada del mismo.

Description

UN PROCESO NUEVO Y EFICIENTE PARA. LA PREPARACIÓN DE LAMOTRIGINA Y 3,5-DIAMINO-6-SUBSTITUIDO-l ,2 ,4-TRIAZINAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención concierne a nuevos procesos para la producción de 3, 5- diamino- 6- substituido-l, 2, -triazinas en general, y en particular el agente antiepiléptico, Lamotrigina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Lamotrigina 1 3, 5- diamino- 6- (2, 3-diclorofenil) - 1, 2, 4- triazina, es un fármaco antiepiléptico, y sus análogos fueron descubiertos primero en la Patente Británica No. 759,014 (1956) . Subsecuentemente, el Lamotrigina y sus análogos se describieron en las Patentes Canadienses Nos. 1,112,643 y 1,133,938, y en la patente de los Estados Unidos No. 4,602,017. Se describen también procesos para la preparación de Lamotrigina en las publicaciones y patentes internacionales WO 96/20934, WO 96/20935, WO 00/35888 y la Patente Europea No. 963,980.

Lamotrigina 1 El proceso (que se describió en las Patentes Canadienses Nos. 1,112,643 y 1,133,938, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,602,017 y en la Patente Británica No. 759,014) para la preparación de Lamotrigina involucra la reacción de cianuro de 2, 3- diclorobenzoilo 2_ y bicarbonato de aminoguanidina en dimetilsulfoxida y solución acuosa 8 N de ácido nítrico (Esquema de Reacción 1) . El proceso anterior usa condiciones drásticas (20 eq. de HNO3 8N) , reactivos en exceso y requiere 7 días para la terminación de la reacción. El rendimiento total del proceso desde el cianuro de 2, 3-diclorobenzoilo es 15.6 %. Esquema de Reacción 1 2 2.MeOH, KOH, calor Lamotrigina 1 15.6 % de rendimiento El proceso reportado en WO 00/35888 para reacción usa H2SO4 en vez de HN03 8N. No obstante, también sufre de rendimiento más bajo (40 %) y de tiempo de reacción más prolongado (2.5 días) . El proceso usa un gran exceso (~ 11 veces) de ácido sulfúrico. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso mejorado para la fabricación de lamotrigina, que supere los problemas asociados con la pobre eficiencia descrita en el arte previo. Más ampliamente, es un objeto de la presente invención proporcionar procesos nuevos para la producción de 3, 5-diamino-6-substituido-l, 2, 4-triazinas .

SUMARIO DE IA INVENCIÓN De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la fabricación de un compuesto intermediario de fórmula IV Fórmula IV útil para fabricar 3, 5- diamino- 6- substituido-1, 2, 4-triazinas, en donde R es un C1-C4 alquilo o grupo arilo opcionalmente substituidos, dicho proceso comprende hacer reaccionar a un compuesto de Fórmula II: O ir XN Fórmula II con aminoguanidina en la presencia de un ácido en un solvente orgánico bajo condiciones anhidras seguido por el tratamiento con un reactivo deshidratante. De conformidad con otro aspecto de la presente invención se proporciona un proceso para la fabricación de 3, 5- diamino- 6- substituido-1, 2, 4-triazinas de Fórmula (I) : Fórmula I que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) : Fórmula II con sales de aminoguanidina, o equivalentes a las mismas, en la presencia de un ácido en un solvente orgánico bajo condiciones anhidras para formar una cianohidrina de Fórmula III: Fórmula III (b) deshidratar la cianohidrina de Fórmula III para formar un compuesto de Fórmula IV por medio del tratamiento con un reactivo deshidratante, Fórmula IV (c) ciclización del compuesto de Fórmula IV en una 3, 5-diamino-6-substituido-l, 2, 4-triazina del compuesto de Fórmula I o en una forma hidratada del mismo. De manera adecuada, el grupo C3.-C4 alquilo substituido es metilo, etilo, propilo o butilo y el grupo arilo substituido es preferiblemente 2, 3-diclorofenilo . El proceso de la presente invención proporciona un proceso de costo efectivo y alto rendimiento para la preparación de 3, 5-diamino-6-substituido-l, 2, 4-triazinas en general y en particular Lamotrigina. Este resultado se obtiene a través del uso de un aditivo, es decir de un agente deshidratante, tal como un cloruro de tionilo, P0C13 o PC15, y por medio del empleo de un ácido orgánico en combinación con un solvente orgánico polar, el cual estabiliza a la cianohidrina de Fórmula III. La cianohidrina de Fórmula III después e la adición de un agente deshidratador da como resultado la iminoguanidina intermediaria de Fórmula IV (Esquema de Reacción 2) . Los ácidos usados en este proceso pueden ser ácidos organosulfónicos secos tales como ácido metansulfónico o ácido para-toluensulfónico, ya sea en combinación con solventes orgánicos polares, tales como dimetilformamida (DMF) , N-metil-2-pirrolidinona (NMP) o dimetilsulfoxida (DMSO) , o combinaciones de un solvente polar con solventes no polares tales como tetrahidrofurano (THF) . Los reactivos deshidratantes usados en el proceso pueden ser SOCI2 , POCI3 o PCI5, cloruro de oxazolilo, fosgeno o equivalentes de los mismos. Esquema de Reacción 2 deshidratacion Formula II Formula Fórmula IV Formula I El proceso, como se muestra en el Esquema de Reacción 2, involucra la reacción de cianuro de arilo, preferiblemente cianuro de 2, 3-diclorobenzoilo 2 (en la cual R = 2, 3-diclorofenilo) , con un ácido orgánico, por ejemplo ácido para-toluensulfónico o ácido metansulfónico, y solventes orgánicos secos, por ejemplo DMSO, MP o DMF, a temperaturas adecuadas para formar un intermediario de Fórmula III. La mezcla de reacción es tratada con deshidratantes por ejemplo S0C12, P0C13 o PC15, cloruro de oxazolilo, fosgeno o equivalentes de los mismos a una temperatura adecuada para formar la iminoguanidina de Fórmula IV. La sal de iminoguanidina en la mezcla de reacción es ciclisada al basificar y calentar. La sal de iminoguanidina puede ser basificada y aislada por filtración. La iminoguanidina puede ser ciclisada para formar Lamotrigina usando una base (tal como NaOH, KH3 o OH) en un solvente prótico (tal como metanol, etanol, isopropanol o agua) . La Lamotrigina puede ser aislado como el monohidrato cuando la ciclización del intermediario se lleva a cabo usando la base y la mezcla de isopropanol/agua o de NMP/agua. El monohidrato de lamotrigina es un compuesto nuevo y es caracterizado adicionalmente al tener los siguientes picos en el patrón de difracción del polvo por rayos X a un ángulo de dos teta i (2T) se encontró que fueron: 10. 34, 11.53, 12 .46, 13.36, 13.86, 14.15, 14.94, 16.43, 16. 65, 17.44, 17 .97, 18.77, 18.91,· 19.11, 19.52, 20.58, 22. 11/ 22.31, 23 .09, 23.61, 24.18, 24.99, 25.52, 26.31, 26. 83, 27.68, 28 .53, 29.07, 29.24, 28.86, 30.09, 30.63, 31. 01, 31.37, 31 .78, 32.82, 33.25, 34.35, 34.96, 36.23, 36. 92, 37.97, 38 .60, 38.90. El estudio de las posiciones de los picos en el patrón de difracción por rayos X' sobre el polvo de lamotrigina anhidra a un ángulo de dos teta (2T) fueron 9.80, 11.39, 12.46, 13.29, 13.86, 14.13, 15.62, 16.66, 17.44, 17.97, 19.54, 20.56, 22.30, 22.89, 23.61, 24.81, 25.50, 26.31, 26.74, 27.87, 28.42, 28.86, 29.38, 29.66, 30.95, 31.66, 32.59, 33.23, 33.61, 33.83, 34.21, 35.20, 36.27, 37.16, 37.90, 38.35, 38.92, 39.17, 39.45. El rendimiento total de lamotrigina es alto (rendimiento molar: 80 ~ 85 %) . El proceso anteriormente descrito es muy efectivo con respecto al costo, operacionalmente simple y se termina en un corto periodo de tiempo (6 a 10 horas) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1, es el patrón de difracción de rayos X sobre el polvo de monohidrato de lamotrigina. La Figura 2, es un termograma de calorimetría por exploración diferencial (DSC) de monohidrato de lamotrigina. La Figura 3 es un espectro infrarrojo de la transformada de Fourier (FTIR) de monohidrato de lamotrigina La Figura 4, es el patrón de difracción por rayos X del polvo de lamotrigina anhidra. La Figura 5, es un termograma de calorimetría por exploración diferencial (DSC) de lamotrigina anhidra. La Figura 6, es un espectro infrarrojo de la transformada de Fourier (FTIR) de lamotrigina anhidra. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar modalidades de la presente invención de una manera en la cual pueden ser practicados pero, como tales, no se podrían considerar en un sentido limitante. EJEMPLOS Procedimiento I En un matraz de fondo redondo se añadió clorhidrato de aminoguanidina (116.1 g, 1.05 moles) y dimetilformamida (900 mi) . A esta mezcla se añadió ácido metansulfónico (130.4 g, 1.36 moles) seguido por la adición de cianuro de 2, 3-diclorobenzoilo (150.0 g, 0.75 moles). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora y luego se añadió el reactivo deshidratante, cloruro de tionilo, (45.2 g, 0.38 moles) . La mezcla de reacción se agitó por otra hora y luego se basificó con solución de KOH (4N) . El precipitado se filtró y se lavó con agua. Rendimiento: 401.3 de torta húmeda (KF = 39.2 %) . Se preparó la muestra analíticamente pura del intermediario como sigue: 20.0 g de la torta húmeda se suspendieron en 60 mi de MeOH y se agitaron a temperatura ambiente por 3 horas . El sólido se filtró y se secó al vacío a temperatura ambiente para dar 5.4 g de iminoguanidina analíticamente pura como un sólido amarillo. P.F. : 179 ~ 180 °C (corregida) . MS (m/z) : 256.3 [M+] IR: 3491.8/3457.1 (estiramiento de N-H de la amina); 2207.5 (estiramiento de C ) ; 1681.9 (estiramiento de C=N de la imina) ; 1055.5 (estiramiento de Carii0-Cl) . ¦""H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : 7.66 (ad, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J=7.9; 7.9 Hz, 1H) , 6.70 (br s, NH2) . 13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) : 163.6, 135.3, 132.4, 130.0, 129.5, 129.0, 128.2, 114.4, 113.8. Análisis elemental: C H N Calculado: 42.21 2.76 27.35 Encontrado: 42.10 2.49 27.69 Procedimiento II : Un matraz de fondo redondo se cargó con iminoguanidina (401.3 g del procedimiento I), isopropanol (1000.0 mi) y OH (85 %, 12.0 g, 0.18 moles). La mezcla de reacción se reflujo por 3 horas. Se destiló el isopropanol y se añadió agua (800 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 3 horas, el sólido se filtró y se lavó con agua. La torta húmeda se secó al vacio para producir 168.5 gramos de monohidrato de lamotrigina como sólido cristalino (82 % con base en cianuro de 2, 3-diclorobenzoilo) . Procedimiento III (sin aislamiento del intermediario de Fórmula IV) : A un matraz de fondo redondo se añadió clorhidrato de aminoguanidina (115.1 g, 1.05 moles) y dimetilformamida (900 mi) . A esta mezcla se añadió ácido metansulfónico (130.4 g, 1.36 moles) seguido por cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (150.0 g, 0.75 moles). La mezcla de reacción se agitó por 1 hora y luego se añadió lentamente el reactivo deshidratante cloruro de tionilo (45.2 g, 0.38 moles) . La mezcla de reacción se agitó por otra hora y luego se basificó con solución de KOH (4 N) . La mezcla de reacción se calentó al reflujo (100 ~ 105 °C ) por 3 ~ 4 horas y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con agua. Después de secar se obtuvieron 160.7 g de monohidrato de lamotrigina como un sólido cristalino (78 % con base en cianuro de 2,3-diclorobenzoilo) . Ver también las Figuras 1, 2, 3. Karl Fischer (contenido de agua): 5.92 ~ 6.03 % DSC: 106.86, 216.65 °C (principio). MS (m/z) : 256.3 [M+] IR: 3496.9; 3450.3; 3338.5; 3211.0; 1658.7; 1524.0; 1328.8; 1027.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : 7.66 (ad, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 7.9; 7.9 Hz, 1H) , 6.70 (br s, NH2) . 13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) : 163.6, 135.3, 132.4, 130.0, 129.5, 129.0, 128.2, 114.4, 113.8. Procedimiento IV (preparación de lamotrigina anhidro desde monohidrato de lamotrigina) ; 150 g de monohidrato de lamotrigina (del procedimiento II o III) se recristalizaron en 900 mi de isopropanol que dio 132 g (94 %) de lamotrigina anhidra como un sólido cristalino. Ver también las Figuras 4, 5, 6. P.F.: 216 ~ 217 °C (corregida). MS (m/z) ; 256.3 [M] 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) : 7.69 (dd, J = 1.7; 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9; 7.6 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 1.7; 7.6 ??, 1?) , 6.70 (br s, N¾) , 6.44 (br s, NH2) . 13C- MR (75 MHz, DMSO-D6) : 162.1, 154.1, 138.3, 136.8, 132.0, 131.6, 130.6, 128.5. Análisis elemental: C H N Calculado: 42.21 2.76 27.35 Encontrado: 42.10 2.58 27.46 Las modalidades de la invención en las cuales se reclama una propiedad o privilegio exclusivo como sigue:

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un proceso para la fabricación de 3, 5-diamino-6-substituido-1, 2, 4-triazinas de Fórmula (I) :
Fórmula I n donde R es Ci-Ci-alquilo o grupo arilo opcionalmente substituidos, el proceso está caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) :
O jj
Fórmula II con aminoguanidina en la presencia de un ácido en un ácido sulfónico orgánico en un solvente orgánico bajo condiciones anhidras para formar una cianohidrina de Fórmula III:
Fórmula III (b) deshidratar la cianohidrina de Fórmula III para formar un compuesto de Fórmula IV usando un reactivo deshidratante,
Fórmula IV y (c) ciclización del compuesto de Fórmula IV en una 3, S-diamino-G-substituido-l, 2, 4-triazina de Fórmula I o en una forma hidratada del mismo. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo arilo es 2, 3-diclorofenilo . 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la 3, 5-diamino-6-substituido-l, 2, 4-triazina producida es 3,5-diamino- 6- (2, 3-diclorofenil) -1, 2, -triazina. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la forma hidratada es monohidrato de 3, 5-diamino-6- (2, 3-diclorofenil) -1,2, 4-triazina. 5. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1,2,3 o 4 caracterizado porque el solvente orgánico es seleccionado del grupo que consiste de DMF, NMP, y DMSO y mezclas de los mismos. 6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 caracterizado porque el ácido sulfónico orgánico es seleccionado del grupo que consiste de ácido metansulfónico y ácido para-toluensulfónico .
7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4 caracterizado porque el reactivo deshidratante es seleccionado del grupo que consiste de S0C12, POCI3, (COCI) 2, PCI5 y Fosgeno.
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo deshidratante es S0C12.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo deshidratante es P0C13.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo deshidratante es (COCI) 2.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo deshidratante es PC15.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el reactivo deshidratante es fosgeno.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente orgánico es seleccionado del grupo que consiste de DMF, NMP y DMSO y mezclas de los mismos. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 caracterizado porque el solvente orgánico es mezclado con un solvente no polar. 15. Un proceso para la fabricación del compuesto de Fórmula (IV) :
Fórmula IV en donde R es grupo Ci-C4-alquilo o arilo opcionalmente substituidos, el proceso está caracterizado porque comprende : hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (II) :
Fórmula II con aminoguianidina en la presencia de un ácido sulfónico orgánico en un solvente orgánico bajo condiciones anhidras seguido por el tratamiento con un agente deshidratante.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo arilo es 2,3-diclorofenilo .
17. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 15 o 16, caracterizado porque el ácido sulfónico orgánico es seleccionado del grupo que consiste de ácido metansulfónico y ácido para-toluensulfónico .
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el solvente orgánico es mezclado con un solvente no polar.
19. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 15 o 16, caracterizado porque el reactivo deshidratante es seleccionado del grupo que consiste de S0C12, POCI3, (COCI) 2, PCI5, y fosgeno.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el reactivo deshidratante es S0C12.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porgue el reactivo deshidratante es P0C13.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el reactivo deshidratante es (COCI) 2.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el reactivo deshidratante es PC15-
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el reactivo deshidratante es fosgeno .
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el solvente orgánico es seleccionado del grupo que consiste de DMF, M P y DMSO y mezclas de los mismos.
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el solvente orgánico es seleccionado del grupo que consiste de DMF, NMP y DMSO y mezclas de los mismos.