MXPA04006139A - Pirrolidin-2-onas como inhibidores del factor xa. - Google Patents

Pirrolidin-2-onas como inhibidores del factor xa.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (I):(Ver formula I), y derivados farmaceuticamente aceptables de los mismos; la invencion tambien se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula (I), composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de formula (I) y al uso de compuestos de formula (I) en medicina, particularmente en la mejoria de una condicion clinica para la cual se indica un inhibidor del factor Xa.

Description

PIRROLIDIN-2-ONAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR XA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos químicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina, particularmente a su uso en la mejoría de una condición clínica para la cual se indica un inhibidor del factor Xa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El factor Xa es un miembro de la clase de enzimas de serina proteasa semejante a tripsina. Es una enzima clave en la cascada de coagulación. Una unión uno a uno de los factores Xa y Va con iones de calcio y fosfolípido convierte la protrombina hacia trombina. La trombina desempeña un papel central en el mecanismo de la coagulación sanguínea mediante la conversión de la proteína plasmática soluble, el fibrinógeno, hacia fibrina insoluble. La matriz ¡nsoluble de fibrina se requiere para la estabilización del tapón hemostático primario. Muchos estados de enfermedad significativos están relacionados con la hemostasis anormal. Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formación anormal del trombo debida a la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la causa principal de infarto agudo al miocardio y angina inestable. Tanto el tratamiento de un trombo coronario oclusivo mediante terapia trombolítica como la angioplastía coronaria percutánea transluminal (PTCA) frecuentemente se acompañan por un recierre trombótico agudo de los vasos sanguíneos afectados lo cual requiere la resolución inmediata. Con respecto a la vasculatura venosa, un alto porcentaje de pacientes que se someten a cirugía mayor en las extremidades inferiores o en el área abdominal padecen de formación de trombos en la vasculatura venosa lo cual puede reducir el flujo sanguíneo a la extremidad afectada y una pre-disposición al embolismo pulmonar. La coagulopatía intravascular diseminada comúnmente se presenta dentro de ambos sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones virales y el cáncer y se caracteriza por el rápido consumo de los factores de coagulación y de los factores de la coagulación sistémica lo cual produce la formación de trombos que amenazan la vida, que se presentan a todo lo largo de la vasculatura llevando a deficiencia orgánica generalizada. Más allá de su papel directo en la formación de los coágulos sanguíneos ricos en fibrina, se ha reportado que la trombina tiene efectos biorreguladores profundos en numerosos componentes celulares en la vasculatura y la sangre, (Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)). Un inhibidor del factor Xa puede ser útil en el tratamiento de las enfermedades vasculares agudas tales como la trombosis coronaria (por ejemplo infarto al miocardio y angina inestable), tromboembolismo, cierre agudo de vasos sanguíneos asociado con la terapia trombolítica y angioplastía coronaria percutánea transluminal, ataques isquémicos transitorios, embolismo pulmonar, trombosis de vena profunda, oclusión de arteria periférica, prevención del estrechamiento luminal de los vasos sanguíneos (restenosis), y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con la fibrilación atrial, por ejemplo evento cerebrovascular. Estos también pueden tener utilidad como agentes anti-coagulantes tanto in-vivo como ex-vivo, en un edema o inflamación. Se ha reportado que la trombina contribuye a la proliferación de fibroblastos del pulmón, por lo tanto, los inhibidores del factor Xa pueden ser útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades pulmonares fibróticas. Los inhibidores del factor Xa también pueden ser útiles en el tratamiento de la metástasis tumoral, prevención de la depositación de fibrina y metástasis ocasionadas por la activación inapropiada del factor Xa por las cisteína proteinasas producidas por ciertas células tumorales. La trombina puede inducir el encogimiento de las neuritas y por lo tanto los inhibidores del factor Xa pueden tener potencial en las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Estos también se han reportado para uso en conjunción con agentes trombolíticos, permitiendo así el uso de una dosis menor del agente trombolítico.
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee compuestos de fórmula (I): en donde: R1 representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionalmente un heteroátomo adicional N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2l -NRaRb o -CN, Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o - CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno, -alquilo de C-i-3CONRaRb, -alquilo de Ci-3C02 alquilo de C-i-4, -alquilo de C1-3morfolino, - C02 aquilo de C1-4, o -alquilo de C1-3C02H; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCO alquilo de C1-4> -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb; Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de C -4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCOalquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaR , o (¡i) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, (CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaR , =0, óxido a un anillo de N, -CHO, -N02, y -N(Ra)(S02Rc); Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, -alquilo de Ci_6) o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S, opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-4, y opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de C -6; Rd representa hidrógeno o -alquilo de C -6; n representa 0-2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aspectos adicionales de la invención son: - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico. - Un compuesto de la invención para uso en terapia. - El uso de un compuesto de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece de una condición susceptible a mejoría por un inhibidor del factor Xa. - Un método para tratar un paciente que padece de una condición susceptible a mejoría por un inhibidor del factor Xa que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. La presente invención también provee compuestos de fórmula (I) en donde: R1 representa un grupo seleccionado a partir de: Z representa un sustituyente opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuáles está opcionaimente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaR ; Y representa (i) un sustituyente seleccionado partir de hidrógeno, halógeno-CN, -alquilo de Ci.4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb o (ii) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaR , -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, - S(0)2NRaRb; Ra y R independientemente representan hidrógeno, -alquilo de C-i-6 o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado partir de O, N o S y están opcionalmente sustituido por alquilo de C1- , opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; R° representa - alquilo de Ci-6; n representa 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) que tiene una fórmula (IA): (IA) en donde: R representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionalmente de manera adicional un heteroátomo de N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, -NRaRb o -CN, Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o -CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno, -alquilo de C -3CONRaRb, -alquilo de Ci-3C02alquilo de Ci- , -alquilmorfolino de C-i-3, CC^alquilo de Ci-4, o -alquilo X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -alquenilo de C2-4> -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCO alquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(O)R0, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb; Y representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C-M, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0- ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, =0, óxido a un anillo de N, -CHO, -N02, y -N(Ra)(S02Rc); Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, -alquilo de Ci-6, o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S, opcionalmente sustituido por alquilo de C-i-4, y opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de Ci-6; Rd representa hidrógeno o -alquilo de Ci-6¡ n representa 0-2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también provee compuestos de fórmula (IA) en donde: R representa un grupo seleccionado a partir de: Z representa un sustituyente opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno; X representa fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb; Y representa fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de Cu, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)„R°, -S(0)2NRaRb; Ra y R independientemente representan hidrógeno, -alquilo de C1-6 o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado partir de O, N o S y están opcionalmente sustituido por alquilo de d-4, opcionalmente el heteroátomo S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de C -6; n representa 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) que tiene una fórmula (IB): Z representa un sustituyente opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; X representa fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -(CH2)nORc, -C(0)R°, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb; Y representa -NRaRb; independientemente representan hidrógeno, -alquilo de C1 -6 o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S y están opcionalmente sustituidos por alquilo de d-4, opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de C -6; n representa 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) que tiene una fórmula (IC): (IC) en donde: R representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionaimente de manera adicional un heteroátomo de N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, -NRaRb o -CN, Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o -CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno, -alquilo de Ci_3CONRaRb, -alquilo de Ci-3C02alquilo de C -4, -alquilmorfolino de C1-3, C02alquilo de C-i-4, o -alquilo de C -3C02H; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionaimente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCOalquilo de Ci- , -NHS02Rc, alquilo de C0.4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb; Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de Ci- , -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCOalquilo de Ci-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb; Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, - alquilo de C-i-6, o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S, opcionalmente sustituido por alquilo de C- , y opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de C -6; Rd representa hidrógeno o -alquilo de C-i-6; n representa 0-2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también provee compuestos de fórmula (IC) en donde: R1 representa un grupo seleccionado a partir de: Z representa un sustituyente opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de C-M, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, C(0)R°, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb; Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno-CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb; Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, -alquilo de C-1.6 o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S y están opcionalmente sustituidos por alquilo de Ci-4, opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de Ci-6; n representa 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos. En otro aspecto, la presente invención provee compuestos de fórmula (I) en donde X e Y son como se definieron anteriormente y R representa cloronaftileno, preferiblemente 6-cloronaftileno. Los compuestos de fórmula (1 ) contienen centros quirales (asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diaestereómeros) y mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención. En un compuesto de fórmula (I): 0) Preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado a partir cada uno de los cuales contiene adicionalmente de manera opcional un heteroátomo de N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, -NRaRb o -CN, Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o - CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S ó O. Más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene adicionalmente de manera opcional un heteroátomo de N, Z representa un sustituyante opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S ó O. Incluso más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado a partir de: Preferiblemente, R2 representa hidrógeno, CH2CONH2, CH2CO2CH3, CH2C02alqu¡lo de Ci-4, CH2C02H, C02alquilo de C -4, (CH2)2morfolino. Preferiblemente, R2 representa hidrógeno o CH2CONH2. Preferiblemente, cuando R2 representa C2H4morfolino, el anillo de morfolinilo está unido por N a la cadena de alquilo. Preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, -NRaRb, -N(aiquilo de -N02, -NHCOalquilo de C1-4, NH2S02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, y -C(0)NRaRb. Más preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -alquenilo de C2.4, -NRaR , -N(alquilo de C1-4)(CHO), N02, NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, y -C(0)NRaRb. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquenilo de C2. , -N(alquilo de Ci-4)(CHO), -C(0)Rc, y -C(0)NRaRb. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo sustituido por hidrógeno o halógeno, o piridina. Más preferiblemente, X representa fenilo sustituido en la posición 2 por flúor, o piridina. Preferiblemente, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo de Ci- , -alquenilo de C2-4, -NRaRb, -N(alquilo de C -4)(CHO), N02l -NHCOalquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0- ORd, -C(0)Rc, o -C(0)NRaR , o (ii) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)NRaRb, -S(0)nR°, - S(0)2NRaRb, óxido a un anillo de N, -CHO, -N02, y -N(Ra)(S02R°). Más preferiblemente, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquenilo de C2-4, -NRaRb, -N(alquilo de C1-4)(CHO), N02, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, o -C(0)NRaRb, o (ii) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, óxido a un anillo de N, -CHO, -N02, y -N(Ra)(S02Rc). Incluso más preferiblemente, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquenilo de C2-4, -N(alquilo de Ci_ 4)(CHO), -C(0)Rc, o -C(0)NRaRb, o (ii) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaR CH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, N02, y -N(Ra)(S02Rc). Más preferiblemente, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, o -C(0)NRaRb, o (ii) fenilo, pirazol, imidazol o piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, N02, y -N(Ra)(S02Rc). En otro aspecto preferido, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de C -4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, N02, -N(alquilo de d. )(CHO), -NHCOalquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaR , (ii) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1- , -CF3, -(CH2)nNRaRb, alquilo de C0.4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaR , -CHO, -N02, y -N(Ra)(S02R°), (iii) o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo seleccionado a partir de: -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, -N02, o -N(Ra)(S02Rc), o (iv) cuando R1 representa Y representa un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ct-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, - CHO, N02, y -N(Ra)(S02Rc). Más preferiblemente, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)R°, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb, (¡i) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb, (iii) o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo seleccionado a partir de: -S(0)nRc, o -S(0)2NRaR , o (iv) cuando R representa y Z representa un sustituyente opcional de halógeno, Y representa un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, - C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaR . Más preferiblemente, Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -NRaR , (CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb, o (ü) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaR , -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRsRb, o (iii) cuando R1 representa y Z representa un sustituyente opcional de halógeno, Y representa pirazol, ¡midazol o piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nOR°, -C(0)Rc, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb. Preferiblemente, cuando X es fenilo, Y es un sustituyente en la posición 4 (por ejemplo para con respecto al resto de la molécula) en el anillo de fenilo. Preferiblemente, Ra y Rb independientemente representa hidrógeno o - alquilo de C -6. En un compuesto de formula (IA): (IÁ) Preferiblemente, R representa un grupo seleccionado a partir cada uno de los cuales contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, - NRaRb o -CN, 71 representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o - CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S Ó O. Más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S ó O. Incluso más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado a partir de: Más preferiblemente, R representa un grupo seleccionado a partir de: Preferiblemente, R2 representa hidrógeno, CH2CONH2, CH2CO2CH3, CH2C02aiqu¡lo de Ci-4, CH2C02H, C02alquilo de C1- ] (CH2) 2morfolino. Preferiblemente, R2 representa hidrógeno o CH2CONH2. Preferiblemente, cuando R2 representa C2H4morfolino, el anillo de morfolino está unido mediante N a la cadena de alquilo. Preferiblemente, X representa fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S. Más preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo sustituido por halógeno, o piridina. Más preferiblemente, X representa fenilo sustituido en la posición 2 por flúor, o piridina. Preferiblemente, Y representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4l -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, óxido a un anillo de N, -CHO, N02, o -N(Ra)(S02Rc). Más preferiblemente, Y representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de CWl -CF3, -(CH2)nNRaRb, (CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de Co-4ORd, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, -N02, o -N(Ra)(S02Rc). Más preferiblemente, Y representa fenilo, piridina o pirazol opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0- ORd, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaR , N02, o -N(Ra)(S02Rc). En otro aspecto preferido, Y representa (i) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, alquilo de C0- ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaR , -CHO, -N02, y -N(Ra)(S02Rc), (ii) un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo seleccionado a partir de: -S (0)nRc, -S(0)2NRaRb, N02, o -N(Ra)(S02Rc), o (¡ii) cuando R representa Y representa un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaR , -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2N RaRb, - CHO, N02, -N(Ra)(S02Rc). Más preferiblemente, Y representa (i) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3> -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb, (¡i) un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo seleccionado a partir de: -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb, o (i¡¡) cuando R1 representa Y representa un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, - (CH2)nNRaR , -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaR . Más preferiblemente, Y representa (i) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaR , -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb, o (iii) cuando R1 representa Y representa fenilo, pirazol, imidazol o piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb. Preferiblemente, cuando X es fenilo, Y es un sustituyente en la posición 4 (por ejemplo para con respecto al restó de la molécula) en el anillo de fenilo. Preferiblemente, Ra y Rb independientemente representan hidrógeno o - alquilo de En un compuesto de fórmula (IC): Preferiblemente, R representa un grupo seleccionado a partir de: -(C2.3)alk— < Tj-Z Z representa un sustituyente opcional de halógeno, T representa S. Incluso más preferiblemente, R representa seleccionado a partir de: Z representa un sustituyente opcional de halógeno, T representa S. Más preferiblemente, R1 representa un grupo seleccionado Más preferiblemente, R1 representa Preferiblemente, R2 representa hidrógeno o CH2CONH2. Preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíciico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -alquenilo de C2-4, -NRaRb, -N(alquilo de Ci- )(CHO), N02, -NHCOalquilo de Ci- , -NHS02R°, alquilo de C0.4OH, -C(0)R°, y -C(0)NRaRb. Más preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, alquenilo de C2-4, -NRaRb, -N(alquilo de Ci-4)(CHO), N02, alquilo de C0-4OH, -C(0)Rc, y -C(0)NRaRb. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -N(alquilo de C- XCHO), -C(0)Rc, y -C(0)NRaRb. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo sustituido por halógeno, o piridina. Incluso más preferiblemente, X representa fenilo sustituido por halógeno. Más preferiblemente, X representa fenilo sustituido en la posición 2 por halógeno. Preferiblemente, Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno-CN, -alquilo de C1-4, -alquenilo de C2-4, -NRaR , N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO)r -NHCOalquiio de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)RC, o -C(0)NRaRb. Más preferiblemente, Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, - alquenilo de C2-4, -NRaR , N02, -N(alquilo de Ci-4)(CHO), alquilo de C1-4OH, -C(0)R°, o -C(0)NRaRb. Incluso más preferiblemente, Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquenilo de C2-4, -N(alquilo de C1_4)(CHO), alquilo de C1-4OH, -C(0)Rc, o -C(0)NRaRb Más preferiblemente, Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -C(0)Rc, o -C(0)NRaRb. Preferiblemente, cuando X es fenilo, Y es un sustituyente en la posición 4 (por ejemplo para con respecto al resto de la molécula) en el anillo de fenilo. Debe entenderse que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupo preferidos, grupos más preferidos, grupos incluso más preferidos y grupos más preferidos descritos anteriormente en la presente invención. Como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" significa tanto grupos hidrocarburos saturasdo de cadena recta como de cadena ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (-CH3), etilo (-C2H5), propilo (-C3H7) y butilo (-C4H9). Como se utiliza en la presente invención, el término "alquileno" significa tanto grupos enlazadores de hidrocarburos saturados de cadena recta como de cadena ramificada. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) y propileno (-CH2CH2CH2-).
Como se utiliza en la presente invención, el término "alquenileno" significa tanto grupos enlazadores de hidrocarburos insaturados de cadena recta como de cadena ramificada, en donde la insaturación está presente solamente como enlaces dobles. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen etenileno (-CH=CH-) y propenileno (-CH2-CH=CH-). Como se utiliza en la presente invención, el término "grupo heterocíclico" significa anillos opcionalmente sustituidos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de: átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. El heterociclo puede ser aromático o no aromático, por ejemplo, puede estar saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado. Los ejemplos de grupos de 5 miembros incluyen tienilo, furanilo, pirrolidinilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo. Los ejemplos de grupos de 6 miembros incluyen piridilo, piperidinilo, pirimidinilo y morfolinilo. Los ejemplos de grupos de 7 miembros incluyen hexametileneiminilo. Ciertos grupos heterocíclicos, por ejemplo tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, piridilo y pirimidinilo están unidos mediante C al resto de la molécula. Otros grupos heterocíclicos, por ejemplo pirrolidinilo, imidazolilo, piperidilo, morfolinilo y hexametileneiminilo pueden estar unidos mediante C o mediante N al resto de la molécula. Como se utiliza en la presente invención, el término "halógeno" significa un átomo seleccionado a partir de flúor, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto el cuál es adecuado para uso farmacéutico.
Como se utiliza en la presente invención, el término "derivado farmacéuticamente aceptable", significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o profármaco por ejemplo éster o carbamato, o sal o solvato de dicho profármaco, de un compuesto de formula (I), el cual después de la administración al recipiente es capaz de proveer (directamente o indirectamente) un compuesto de formula (I), o un metabolito activo o residuo del mismo. Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son sales, solvatos, esteres, carbamatos y ésteres de fosfato. Los derivados farmacéuticamente aceptables particularmente preferidos son sales, solvatos y ésteres. Los derivados farmacéuticamente aceptables más preferidos son sales y solvatos. Las sales adecuadas de conformidad con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos y bases tanto orgánicas como inorgánicas. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos minerales tales como: ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúricos, fosfóricos; y ácidos orgánicos tales como: ácidos cítricos, tartáricos, lácticos, pirúvicos, acéticos, trifluoroacéticos, succínicos, oxálicos, fórmicos, furámicos, maléicos, oxaloacéticos, metansulfónicos, etansulfónicos, p-toluensulfónicos, bencenesulfónicos e isetiónicos. Las sales farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídricos, trifluoroacéticos y fórmicos. Aquellos expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en los cuales éstos reaccionan o a partir los de los cuales éstos son precipitados o cristalizados. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención. Las sales y solvatos del compuesto de la fórmula (I) los cuales son adecuados para uso en medicina son aquellos en donde el contraion o solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales y solvatos que no tienen contraiones farmacéuticamente aceptables o solventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermediarios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos. Como se utiliza en la presente invención, el término "profármaco" significa un compuesto del cual se convierte dentro del cuerpo, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre, hacia su forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Deüvery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramón y H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada uno de los cuales se incorpora en la presente invención como referencias. Los ésteres pueden estar activos por derecho propio y/o pueden ser hidrolizables bajo condiciones in vivo en el cuerpo humano. Los grupos ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables adecuados in vivo incluyen aquellos los cuales se procesan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el ácido parental o su sal. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: 6-Cloro-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-¡l}naftalen-2-sulfonamida (E)-2-(5-Clorot¡en-2-ii)-N-((3S)-1-{5-[2-(metilsulfonil)fenil]piridin-2-il}-2-oxopirrolidin-3-il)etensulfonamida (E^-ÍS-Clorotien^-i -N-ÍÍSSJ-l-fS-fluoro^'-ímetilsulfoni -l . -bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}etensulfonamida 5- Cloro-N-{(3S)-1 -[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-¡l}-1-benzofuran-2-sulfonamida N-{(3S)-1-[3-Fluoro-2,-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}isoquinolin-5-sulfonamida (E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-¡l}etensulfonam¡da S'-Cloro-N-í SSJI-fS-fluoro^'-ímetilsulfoni -l .l '-bifenil^-il]^-oxopirrolidin-3-il}-2,2'-bitiofen-5-sulfonamida 6- (Dimetílamino)-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,r-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida N-ÍÍSS^I-p-Fluoro^'-ímetilsulfoni - .l'-bifenil^-il]^- oxopirrolidin-3-il}quinol¡n-8-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}-1-benzot¡ofen-2-sulfonamida S-Cloro-N- SSVI-p-fluoro- -ímetilsulfoni -l.r-bifenil^-il]^-oxopirrolidin-3-il}-1 -benzotiofen-2-sulfonamida Sal de formato de 6-Cloro-N-[(3S)-1-(4-{2-[(dimetilam¡no)metil]-1 H-im¡dazoI-1-il}-2-fluorofenil)-2-oxop¡rrolidin-3-il]-1-benzotiofen-2-sulfonam¡da (1 :1 ) Sal de formato de (1 E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(dimeti1amino)metil]-1 H-¡midazol-1-¡l}-2-fluorofenil)-2-oxopirrolid¡n-3-il]prop-1-en-1-sulfonamida (1 :1) N-{(3S)-1-[2'-(Aminosulfonil)-3-fluoro-1 ,1'-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}-6-cloro-1-benzotiofen-2-sulfonamida 4'-[(3S)-3-({[(1 E)-2-(5-Clorotien-2-il)prop-1-enil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-3'-fluoro-1 ,1'-bifen¡l-2-sulfonamida (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[5-(2-n¡trofenil)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-oxopirrol¡din-3-il}etensulfonam¡da (E^-ÍS-Clorotien^-i -N-KSS^I-ÍS-fluoro^'-nitro-l.r-bifenil^-il)-2-oxop¡rrolidin-3-il]etensulfonamida 4'-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorot¡en-2-¡l)etenil]sulfonil}am¡no)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-il]-3'-fluoro-N-metil-1,1'-bifenil-2-sulfonamida 4'- [(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)etenil]sulfon¡l}am¡no)-2-oxopirrolidin-1-il]-3'-fluor-1 ,1 '-bifenil-2-sulfonamida (E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)-N-[(3S)-1-(5-{2-[(met¡lsulfonil)amino]fenil}pirid¡n-2-il)-2-oxopirrolid¡n-3-il]etensulfonam¡d (E)-N-{(3S)-1 -[5-(2-ter-But¡lfenil)p¡ridin-2-¡l]-2-oxopirrol¡din-3-¡l}-2-(5-clorotien-2-il)etensulfonamida 5- Cloro-N-((3S)-1-{5-[2-(met¡lsulfonil)fenil]pirid¡n-2-il}-2-oxopirrolid¡n-3-¡l)-1-benzofuran-2-sulfonam¡da (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-((3S)-2-oxo-1-{5-[2-(trifluorometil)fenil] piridin-2-¡l}p¡rrol¡din-3-il)etensulfonamida 2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-¡l)etenil]sulfoníl}amino)-2-oxopirrol¡din-1-il]piridin-3-¡l}-N,N-dimetilbenzamida (E)-2-(5-Clorot¡en-2-¡l)-N-{(3S)-1 -[5-(2-c¡anofenil)piridin-2-il]-2-oxopirrolidin-3-¡l}etensulfonamida 2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirro!id¡n-1-il]pir¡din-3-il}bencenesulfonam¡da 2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}am¡no)-2-oxop¡rrol¡din-1-il]p¡rid¡n-3-¡l}-N,N-d¡metilbencensulfonam¡da 2-{6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-¡l)etenil]sulfon¡l}amino)-2-oxopirrolidin-1-il] piridin-3-il}-N-metilbencensulfonamida (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-[(3S)-1-(5-{2-[met¡l(metilsulfon¡l)am¡no] fenil}pirid¡n-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]etensulfonamida (E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)-N-{(3S)-1-[5-(2-¡sopropoxifenil)piridin-2-il]-2-oxopirrolidin-3-¡l}etensulfonam¡da 6- Cloro-N-[(3S)-2-oxo-1-(5-fenilpir¡din-2-il)pirrolid¡n-3-¡l]naftalen-2-sulfonam¡da 5- Cloro-N-((3S)-1-{5-[2-(metilsulfon¡l)fenil]pirid¡n-2-il}-2-oxop¡rrolid¡n-3-il)t¡eno[2,3-b]p¡r¡din-2-sulfonam¡da ^Ciano-N-ÍÍSS^I -p-fluoro^Xmetilsulfoni -I '-bifeniM-il]^-oxopirrolidin-3-il}bencensulfonamida 3-Ciano-N-{(3S)-1 -[3-fluoro-2'-(met¡lsulfonil)-1 , 1 '-b¡fen¡l-4-il]-2-oxop¡rrolidin-3-¡l}bencensulfonam¡da e-Cloro-N-ííaSJ-l-p-fluoro^'-ímetilsulfonilJ-l .r-bifenimi]^-oxopirrolidin-3-il}-1-benzofuran-2-sulfonamida 6- Cloro-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfon¡l)-1 ,1'-bifenil-4-ii]-2-oxopirrolidin-3-il}tieno[3,2-b]pirid¡n-2-sulfonamida S-Cloro-N-ÍÍSSJ-l-P-fluoro^'-ímetilsulfoni -l .r-bifeniM-il]^-oxop¡rrolidin-3-il}tieno[3,2-b]piridin-2-sulfonamida (1 E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2,-(metilsulfonil)-1 ,1 ,-bifen¡l-4-¡l]-2-oxopirrolid¡n-3-il}prop-1-en-1-sulfonam¡da ter-But¡l[{[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}((3S)-1-{5-[2-(metilsu!fonil)fenil]piridin-2-il}-2-oxopirrol¡d¡n-3-¡l)amino]acetato Acido [{[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenü]su[fonil}((3S)-1 -{5-[2 (metilsulfonil) fenil]pindin-2-¡l}-2-oxopirrol¡d¡n-3-il)am¡no]acético Sal de formato de (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-((3S)-1-{5-[2 (metilsulfoni1)fenil]piridin-2-il}-2-oxopirrolidin-3-il)-N-(2-morfolin-4-i!etil)etensulfonamida (1 :1 ) 2-[{[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfon¡l}((3S)-1-{5-[2- (metilsulfonil)fenil]piridin-2-N}-2-oxopirrolidin-3-il)amino]acetamida ter-Butil[(E)-2-(5-clorotien-2-¡l)etenil]suifon¡l{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}carbamato (E^-ÍS-Clorotien^-ilJ-N-ttSSJ-l-p-fluoro^'-ímetilsulfoni -l .r-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}-N-(2-morfolin-4-iletil)etensulfonamida 2-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-l , 1 '-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-i'l}amino)acetamida ter-Butil({[(E)-2-(5-clorotien-2-il)etenil]sulfonil}{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)acetato Acido {[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}((3S)-1-{5-[2 (metilsuifonü) fen¡l]pirid¡n-2-¡l}-2-oxopirrolid¡n-3-il)amino]acético Acido ({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]suifonil}{(3S)-1-[3-fluoro-2' (metilsulfonii)-1 ,1 ,-bifenii-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}amino)acético Amida del ácido 4'-[(S)-3-(6-Cloro-naftalen-2-sulfonilam¡no)-2 oxo-pirrolidin-1 -il]-3'-fluoro-bifenil-3-carboxílico Acido 6-Cloro-naftalen-2-sulfónico de la [(S)-1-[5-(2 metilsulfanilfenil)-tiazol-2-il]-2-oxo-pirrolidin-3-il]amida Acido 6-Cloro-naftalen-2-sulfónico de la [(S)-1 -[5-(2 metansulfonilfenil)-tiazol-2-il]-2-oxo-pirrolid¡n-3-il]amida 3-(Aminometil)-N-{(3S)-1-[3-(fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}bencensulfonamida 4-(Aminometil)-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-¡l]-2-oxopirroiidin-3-il} bencensulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-piridin-4-ilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[4-(2,4-d¡metoxip¡r¡mid¡n-5-il)-2-fluorofen¡l]-2-oxop¡rrol¡din-3-¡l}naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-piridin-3-ilfenil)-2-oxopirrolidin-3-¡l] naftalen-2-su!fonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4(6-metox¡piridin-3-il)fenil]-2-oxopirrol¡din-3-¡l}naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fiuoro-4-(4-propilp¡r¡d¡n-3-il)fenil]-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-((3S)-1-{2-fluoro-4-[6-(metiltio)p¡ridin-3-il]fenil}-2-oxopirrol¡din-3-¡l)naftalen-2-sulfonamida N-{(3S)-1-[4-(5-bromop¡ridin-3-¡l)-2-fluorofen¡l]-2-oxopirrolidin-3-¡l}-6-cloronaftaIen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(4-metoxipir¡din-3-il)fen¡l]-2-oxopirrol¡din-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-p¡rimidin-5-¡lfenil)-2-oxopirroIidin-3-il]naftalen-2-sulfonam¡da N-ÍÍSSJ-l -IS'-Caminometil^S-fluoro-l .l'-bifenil^-ilJ^-oxopirrolidin-3-il}-6-cloronaftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(3-furil)fenil]-2-oxopirrolid¡n-3-il}naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(4-metiltien-2-il)fenil]-2-oxopirrolidin-3-¡l} naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1 -(2-fluoro-4-tien-3-ilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(5-metilt¡en-2-il)fenil]-2-oxop¡rrolid¡n 3-il}naftalen-2-suifonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(4-met¡ltien-3-il)fen¡l]-2-oxopirrolidin 3- il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(3-formiltien-2-il)fen¡l]-2-oxop¡rrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[4-(5-clorotien-2-il)-2-fluorofenil]-2-oxopirrol¡d¡n-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[4-(3,5-dimet¡lisoxazol-4-il)-2-fluorofenil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(5-metil-2-furil)fenil]-2-oxop¡rrol¡din-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(3-fluoro-1 ,1'-bifeni]-4-il)-2-oxopirrolidin-3-¡l]naftalen-2-sulfonamida (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-[(3S)-1-(4-{2-[(dimet¡lam¡no)metil]-1 H-imidazol-1-il}-2-fluorofenil)-2-oxop¡rrol¡din-3-il]etensulfonamida bis(trifluoroacetato) 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(1 -oxidop¡ridin-4-il)fenil]-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-il}naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-i!)fenil]-2- oxop¡rrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1-[4-(2-cloropiridin.3-il)-2-fluorfenil]-2-oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[4-(2-c¡anopiridin-3-¡l)-2-fluorofenil]-2-oxopirrol¡din-3-il}naftalen-2-sulfonamida (E)-N-{(3S)-1-[4-(3-Cloropiridin-4-¡l)-2-fluorofenil]-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l}-2-(5-clorot¡en-2-il) etensulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-p¡r¡midin-2-iifenil)-2-oxopirrol¡d¡n-3-¡l]naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[4-(3-cloropirid¡n-2-il)-2-fluorofen¡l]-2-oxopirrolid¡n-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-cloro-N-{(3S)-1-[4-(3-cloropindin-4-¡l)-2-fluorofen¡l]-2-oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida Formato de 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(1-metil-1 H-im¡dazol-4-¡l)fenil]-2-oxopirrol¡din-3-il}naftalen-2-sulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-¡midazol-5-ii)fen¡l]-2-oxop¡rrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonam¡da 2-(5-Clorot¡en-2-¡l)-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(met¡lsulfonil)-1,r-bifen¡l-4-il]-2-oxop¡rrol¡din-3-¡l}-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida 5-Cloro-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,r-b¡fenil-4-¡l]-2-oxopirrolidin-3-il} tieno [3,2-b]tiofen-2-sulfonamida 2-Cloro-N-{(3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1,-b¡fen¡l-4-¡l]-2-oxopirrolidin-3-il} tieno[3,2-b]tiofen-3-sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]naftalen-2-sulfonamida (E)-2-(5-Clorotien-2-¡l)-N-{(3S)-1-(5-¡odopir¡din-2-il)-2-oxopirroI¡din-3-il]etensulfonam¡da 6-Cloro-N-{(3S)-1 -(2-fluoro-4-iodofen¡l)-2-oxop¡rrolidin¡l]-1 -benzotiofen-2-sulfonamida X 5,-Cloro-N-[(3S)-1 -(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirGolidin-3-ii]-2,2, bitiofen-5-sulfonamida 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidiniljetansulfonamida 6-Cloro-N-[(3R)-1 -(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-oxopirrolidinil]-1-benzotiofen-2-sulfonamida (E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-oxopirrolidinil] etensulfonamida 5'-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-2,2' bitiofen-5-sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxopirroiidin-3-il]-1-benzotiofen-2-sulfonamida (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-[(3S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]etensulfonamida 2-(5-Clorotien-2-il)-N-[(3S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]etansulfonamida (E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-[(3S)-1-(2-fluoro-4-isopropenilfenil)-2- oxopirrolid¡nil]etensulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2-fluorofenil)-2-oxop¡rrol¡din-3-il]naftalen-2-sulfonamida N-[(3S)-1 -(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidinil]-6-cloro-2-naftalensulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-[3-fluoro-4-(4-morfol¡nil)fenil]-2-oxopirrolid¡nil} 2-naftalensulfonamida 4-{(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-3-fluoro-N,N-dimet¡lbenzamida (E)-2-(5-cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(1-pirrolid¡n¡lcarbonil)fenil]-2-oxop¡rrolid¡n¡l}etensulfonam¡da 6-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}am¡no)-2-oxopirrolid¡n-1-il]nicotinam¡da 4-{(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-¡l]-3-fluorobenzamida 4-{(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eten¡l]sulfonil}amino)-2-oxop¡rrolid¡n-1-¡l]-3-fluoro-N-met¡lbenzamida 4-((3S)-3-{[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)suifonil]amino}-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida 4-{(3S)-3-({[(1 E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)prop-1 -enil]sulfonil}amino)-2 oxopirrol¡din-1-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida 4-((3S)-3-{[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-2-oxop¡rro!id¡n-1-il)-3-fluoro-N-¡sopropil-N-met¡lbenzamida (E)-N-[(3S)-1 -(4-acetil-2-fluorofen¡l)-2-oxopirrolidin-3-il]-2-(5-clorotien-2-il)eíensulfonamida (E)-N-[(3S)-1-(5-Acetilpiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-il]-2-(5-clorotien-2-il)etensulfonam¡da N-[4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Cloro-2-tienil)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolid¡nil]-3-fluorofenil}acetam¡da N-[4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Cloro-2-tienil)etenil]sulfon¡l}amino)-2-oxopirrol¡d¡nil]-3-fluorofenil} propanamida N-{4-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-3-fluorofenil}-2-metilpropanam¡da N-[4-[(3S)-3-{[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidinil)-3-fluorofenil]acetam¡da N-[4-[(3S)-3-{[(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfonil]amino}-2-oxopirrol¡dinil)-3-fluorofen¡l]propanamida N-[4-[(3S)-3-{[(6-Cloro-1-benzotien-2-¡l)sulfonil]amino}-2-oxopirrolidinil)-3-fluorofen¡i]-2-met¡lpropanam¡da (E)-2-(5-clorotien-2-¡l)-N-((3S)-1-{2-fluoro-4-[form¡l(isopropil)amino]fen¡l}-2-oxop¡rrol¡din-3-¡l)etensulfonamida 6-Cloro-N-((3S)-1-{2-fluoro-4-[formil(¡soprop¡l)amino]fen¡l}-2-oxopirrol¡din-3-¡l)-1-benzotiofen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(1 H-¡midazol-1-il)fen¡l]-2-oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-1-(2,4-diclorofenil)-2-oxop¡rrolid¡nil]-2- naftalensulfonamida N-[(3S)-1-(4-ter-Butil-1 ,3-t¡azol-2-il)-2-oxop¡rrolidin¡l]-6-cloro-2-naftalensulfonamida N-E(3S)-1-(4-ter-butilfenil)-2-oxopirroi¡din¡l]-6-c!oro-2-naftalensulfonamida (1 E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-[(3S)-2-oxo-1-pirazin-2-¡lp¡rrolid¡n-3-il]prop-1 -en-1 -sulfonamida 6-Cloro-N-[(3S)-2-oxo-1 -(1 ,3-tiazol-2-il)pirrol¡d¡n¡l]-2-naftalensulfonamida 6-Cloro-N-{(3S)-1 -[2-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fen¡l]-2-oxopirrolidinil}-2-naftalensulfonamida 6-Cloro-N-{(3s)-1-[2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1-¡l)fen¡l]-2-oxop¡rrol¡dinii}-2-naftalensulfonamida N-[(3S)-1-(5-Bromo-1 ,3-tiazol-2-il)-2-oxopirrol¡d¡nil]-2-(5-cloro-2-tienil)etansulfonam¡da 6-Cloro-N-[(3S)-1-(pirazin-2-¡l)-2-oxopirrol¡d¡n-3-il]-1-benzotiofen-2-sulfonamida 2-(5-Clorotien-2-il)-N-[(3S)-1-(5-iodop¡ridin-2-¡l)-2-oxop¡rrol¡din-3-il]etan-1 -sulfonamida 4-[(3S)-3-((2-Amino-2-oxoetil){[(E)-2-(5-clorotien-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-3-fluorobenzamida 4-[(3S)-3-((2-Amino-2-oxoetil){[(E)-2-(5-clorotien-2-il) eten¡l]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-3-fluoro-N,N-dimetilbenzam¡da (E)-2-(5-Clorotien-2-¡l)-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(1- ¡droxietil)fen¡l]-2-oxop¡rrolidin-3-il}etensulfonamida (1 E)-2-(5-clorotien-2-¡l)-N-{(3S)-1 -(5-iodopiridin-2-¡l)-2-oxopirrolid¡n-3-¡l]prop-1 -en-1 -sulfonamida (1 E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-{2-fluoro-4-[(metilsulfonil) am¡no]fenil}-2-oxopirrolidin-3-il)prop-1 -en-1 -sulfonamida (E)-N-[(3S)-1-(4-acetilfenil)-2-oxopirrolidin-3-il]-2-(5-clorot¡en-2-il) etensulfonamida 2-({(3S)-1-[2,-(Am¡nosulfonil)-3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidin-3-il}{[(1 E)-2-(5-clorot¡en-2-¡l)prop-1-enil]sulfoni]}amino)acetamida 2-({(3S)-1-[2'-(Aminosulfonil)-3-fluoro-1 ,1 ,-b¡fen¡l-4-il]-2-oxop¡rrol¡din-3-il}{[(1Z)-2-(5-clorotien-2-¡l)prop-1-en¡l]sulfonil}amino)acetam¡da Formato de 2-{(6-Cloro-benzo[b]tiofen-2-sulfonil)-[(S)-1 -(3-fluoro-2'-suifamoil-bifenil-4-il)-2-oxo-p¡rrolid¡n-3-¡l]-am¡no}-acetam¡da 2-(5-Clorot¡en-2-il)-N-[(3S)-1 -(4-{2-[(d¡metilamino)metil]-1 H-imidazol-1-il}-2-fluorofen¡l)-2-oxopirrol¡d¡n-3-il]etansulfonam¡da Formato de 2-Amino-N-[(1-{4-[(3S)-3-({[(1 E)-2-(5-clorot¡en-2-il)prop-1 -enil]sulfonil}amino)-2-oxopirrol¡d¡n-1 -il]-3-f luorofen il}- 1 H-imidazol-2-¡l)metil]-N,N-d¡metil-2-oxoetanaminio Formato de 2-Amino-N-[(1-{4-[(3S)-3-({[2-(5-clorotien-2-il)etil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-fluorofenil-1 H-imidazol-2-il)metil]-N, N-d¡met¡l-2-oxoetanam¡n¡o Formato de 2-Amino-N-({1-[4-[(3S)-3-{[(6-cloro-1-benzotien-2- il)suIfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il)-3-fluorofenil]-1 H-imidazol-2-il}meti[)-N,N-dimet¡l-2-oxoetanamin¡o Los compuestos de la invención pueden mostrar propiedades ventajosas, éstos pueden ser más eficientes, mostrar una mayor selectividad, tener menos efectos laterales, tener una duración de acción más larga, estar más biodisponibles por la ruta preferida, o tener otras propiedades más deseables que los compuestos conocidos similares. Los compuestos de fórmula (I) son los inhibidores del factor Xa y como tales son útiles en el tratamiento de condiciones clínicas susceptibles de mejorar mediante la administración de un inhibidor del factor Xa. Dichas condiciones incluyen enfermedades vasculares agudas tales como trombosis coronaria (por ejemplo infarto al miocardio y angina inestable), tromboembolismo, cierre agudo de vasos sanguíneos asociado con terapia trombolítica y angioplastía coronaria percutánea transluminal (PTCA), ataques isquémicos transitorios, embolismo pulmonar, trombosis de vena profunda, oclusión arterial periférica, prevención de estrechamiento luminal de los vasos sanguíneos (restenosis), y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo evento cerebrovascular; en enfermedades inflamatorias mediadas por edema y PAF tal como el síndrome de choque respiratorio en adulto, choque séptico y daño por reperfusión; el tratamiento de la fibrosis pulmonar; el tratamiento de la metástasis tumoral; enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer; infección viral; síndrome de Kasabach Merritt; síndrome urémico hemolítico; artritis; osteoporosis; como anti-coagulantes para sangre extracorporal en por ejemplo, diáfisis, filtración sanguínea, desviación sanguínea, y almacenamiento de productos sanguíneos; y en el revestimiento de dispositivos invasivos tales como prótesis, válvulas artificiales y catéteres para reducir el riesgo de la formación de trombos. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención provee un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia médica, particularmente para uso en la mejoría de una condición clínica en un mamífero, incluyendo un humano, para lo cual se indica un inhibidor del factor Xa. En otro aspecto, la invención provee un método para el tratamiento y/o profilaxis de un mamífero, incluyendo un humano, que padece de una condición susceptible a mejoría mediante un inhibidor del factor Xa dicho método comprende la administración al sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de fórmula (1) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una condición susceptible a mejoría mediante un inhibidor del factor Xa. Preferiblemente, la condición susceptible a mejoría mediante un inhibidor del factor Xa se selecciona a partir del tratamiento de enfermedades vasculares agudas tales como trombosis coronaria (por ejemplo infarto al miocardio y angina inestable), tromboembolismo, cierre agudo de vasos sanguíneos asociado con terapia trombolítica y angioplastía coronaria percutánea transluminal, ataques isquémicos transitorios, embolismo pulmonar, trombosis de vena profunda, oclusión arterial periférica, prevención del estrechamiento luminal de los vasos sanguíneos (restenosis), y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo evento cerebrovascular. Más preferiblemente, la condición susceptible a mejoría mediante un inhibidor del factor Xa se selecciona a partir de trombosis coronaria (por ejemplo infarto al miocardio y angina inestable), embolismo pulmonar, trombosis de vena profunda y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo evento cerebrovascular; Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye tratamiento agudo o profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos. Aunque es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la presente invención pueda ser administrado como el químico sin purificar, se prefiere presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. En un aspecto adicional, la invención provee una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser deletéreo al recipiente del mismo. Por consiguiente, la presente invención provee adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. El vehículo y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo al recipiente del mismo. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en terapia, y en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen de una condición susceptible a mejoría mediante un inhibidor del factor Xa. Se provee adicionalmente por la presente invención un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, dicho procedimiento comprende la mezcla de al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos para uso de conformidad con la presente invención se puede formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica, rectal o transdermal o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o de la nariz). Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante métodos convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); llenadores (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden revestirse mediante los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o éstas pueden ser presentadas como un producto seco para la constitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse mediante métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes para suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales para reguladores de pH, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes como sea apropiado. Las preparaciones para administración oral se pueden formular de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo. Para la administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o de pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos de conformidad con la presente invención se puede formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo mediante inyección del bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en contenedores de múltiples dosis, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes para formulación tales como agentes para suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden formular para administración tópica medíante insuflación e inhalación. Los ejemplos de tipos de preparaciones para administración tópica incluyen aspersiones y aerosoles para uso en un inhalador o insuflador. Los polvos para aplicación externa pueden formarse con la ayuda de cualquier base en polvo adecuada, por ejemplo, lactosa, talco o almidón. Las composiciones en aspersión se pueden formular como soluciones acuosas o suspensiones o como aerosoles administrados a partir de empaques presurizados, tales como inhaladores de dosis medida, con el uso de un propelente adecuado. Los compuestos de conformidad con la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases convencionales para supositorio tales como mantequilla de cocoa u otros glicéridos. Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos también se pueden formular como una preparación para depósito. Dichas formulaciones para actividad a largo plazo se pueden administrar mediante implante (por ejemplo subcutáneamente, transcutáneamente o ¡ntramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas para intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Una dosis propuesta de los compuestos de conformidad con la presente invención para administración a un humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 0.1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 500 mg del ingrediente activo por unidad de dosis, expresada como el peso de la base libre. La unidad de dosis puede administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. La dosis dependerá de la ruta de administración. Se apreciará que puede ser necesario elaborar variaciones de rutina a las dosis dependiendo de la edad y del peso del paciente así como de la severidad de la condición a ser tratada. La dosis también dependerá de la ruta de administración. La dosis precisa y la ruta de administración serán finalmente a discreción del médico tratante o del médico veterinario. Los compuestos de formula (I) también se pueden ' utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención provee así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de formula (1 ) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente terapéutico adicional. Cuando un compuesto de formula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se utiliza en combinación con un segundo agente terapéutico activo en contra del mismo estado de enfermedad, la dosis de dicho compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se utiliza sólo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad requerida de un compuesto de la invención para uso en el tratamiento variará con la naturaleza de la condición a ser tratada y la edad y la condición del paciente y finalmente será a discreción del médico tratante o del médico veterinario. Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con otros fármacos anti-trombóticos tales como inhibidores de trombina, antagonistas del receptor de tromboxano, miméticos de la prostaciclina, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del fibrinógeno, fármacos trombolíticos tales como activador del plasminógeno tisular y estreptocinasa, fármacos no esteroideos anti-inflamatorios tales como aspirinas, y los similares. Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier ruta conveniente. Cuando la administración es secuencial, ya sea el inhibidor del factor Xa o el segundo agente terapéutico puede ser administrado primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar ya sea en la misma composición farmacéutica o en una composición farmacéutica diferente. Cuando se combinan en la misma formulación se apreciará que los dos componentes deben ser estables y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan separadamente éstos se pueden proveer en cualquier formulación conveniente, convenientemente de tal manera como se conoce para dichos compuestos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar mediante los procedimientos descritos anteriormente en la presente invención, dichos procedimientos constituyen un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, los grupos son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I) a menos que se establezca de otra manera.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un procedimiento (A) para preparar un compuesto de fórmula (I) el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en donde V es un grupo reactivo, tal como haliduro, preferiblemente cloruro. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base, por ejemplo, piridina, y en un solvente adecuado, por ejemplo DCM, de manera adecuada a temperatura ambiente.
R Y^ 0?) O O Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la literatura o procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica1.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV): en donde P1 es un grupo protector de amina adecuado, por ejemplo Boc (t-Butiloxicarbonil), mediante la remoción del grupo protector bajo condiciones estables. Por ejemplo, cuando P1 representa Boc, la remoción del grupo protector se puede efectuar bajo condiciones ácidas, utilizando por ejemplo TFA (ácido trifluoroacético) en un solvente tal como DCM o cloruro ácido en dioxano, de manera adecuada a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V): mediante la formación en ciclo en donde L representa un grupo residual. Por ejemplo cuando L es un grupo hidroxilo, el cierre del anillo se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con un arilo o alquilfosfina, por ejemplo, tri-n-butilfosfina, y un dialquilazodicarboxilato, por ejemplo, düsopropilazodicarboxilato, en un solvente adecuado, por ejemplo THF (tetrahidrofurano). Se apreciará por personas expertas en la técnica que los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante la interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (V) los cuales están opcionalmente protegidos mediante grupos protectores estándares, como precursores. Por ejemplo, compuestos de fórmula (V) en donde L es OH, se pueden convertir mediante métodos bien conocidos en la técnica hacia compuestos de fórmula (V) que poseen sustituyentes alternativos en L, por ejemplo halógeno, +SMeRW" o OS02R (véase por ejemplo Smith, M. B. y March, J., Advanced Organic Chemistry, 5a Edición 2001 , John Wiley & Sons). Generalmente R representará alquilo o aralquilo y W representará haliduro, especialmente yoduro o sulfato. En dichos casos el cierre del anillo se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con una base en un solvente adecuado, por ejemplo MeCN. Los compuestos de fórmula (V), en donde L es un grupo hidroxilo, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII): NH2 (VII) en donde P es un grupo protector adecuado como se describió anteriormente. La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante la adición de un ácido de Lewis, por ejemplo trimetilaluminio, a compuestos de fórmula (VII) en un solvente adecuado por ejemplo DCM, bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, de manera adecuada a temperatura ambiente seguido por la adición de un compuesto de fórmula (VI) en un solvente compatible por ejemplo, DCM. Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VIII) en donde HA es una sal adecuada, por ejemplo, clorhidrato, utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W.
Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991 ) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994).
Se provee un procedimiento adicional (B) para preparar compuestos de fórmula (IV). De conformidad con el procedimiento (B), los compuestos de formula (IV) se pueden preparar mediante el acoplamiento catalizado por un metal de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en donde C y C2 son grupos adecuados para acoplamiento, por ejemplo, cuando se unen a un átomo de carbono del anillo C1 y C2 pueden ser boronato [B(OH)2], haliduro preferiblemente yoduro (I), trifluorometansulfonato (OTf) o estanano tal como trialquiltina, y P1 es como se definió anteriormente. C2 también puede ser hidrógeno cuando se une directamente a un heteroátomo de Y. Un catalizador metálico adecuado incluye paladio (0) o una sal del mismo en la presencia de un ligando, por ejemplo, trifenilfosfina y una base, por ejemplo, carbonato de sodio, y ocasionalmente con un co-solvente adecuado, por ejemplo, agua, de manera adecuada a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 150°C. Por ejemplo, cuando C es B(OH)2 y C2 es un bromo, el acoplamiento de compuestos de fórmula (IX) o compuestos de fórmula (X) se puede realizar con tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) en la presencia de carbonato de sodio en tetrahidrofurano acuoso a 75°C.
Y-C2 (X) Se apreciará por personas expertas en la técnica que se prefieren ciertas combinaciones de grupos para acoplamiento C y C2 en compuestos de fórmula (IX) y (X) y catalizadores metálicos. Los ejemplos de éstos se pueden encontrar en Smith, M. B. y March, J., Advanced Organic Chemistry, 5a Edición 2001 , John Wiley & Sons. Además, las personas expertas en la técnica también apreciarán que los grupos para acoplamiento, C1 y C2, en compuestos de fórmula (IX) y (X) se pueden interconvertir utilizando métodos conocidos. Alternativamente, cuando Y-C2 representa un grupo NHRaRb, por ejemplo, cuando C2 es un hidrógeno directamente unido a un heteroátomo de Y, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante el acoplamiento catalizado por un metal de un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula (X) en donde C1 es un grupo adecuado para acoplamiento, por ejemplo, boronato[B(OH)2], haliduro preferiblemente yoduro (I), y P1 son como se definieron anteriormente. Los catalizadores metálicos adecuados incluyen paladio (0) o una sal del mismo en la presencia de un ligando, por ejemplo, tri-o-tolilfosfina o una sal de cobre por ejemplo, yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo, ter-butóxido sódico o carbonato de potasio, y opcionalmente con un co-solvente adecuado, por ejemplo, trietilamina, de manera adecuada a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 150°C. Por ejemplo, cuando C1 es yoduro, el acoplamiento de los compuestos de fórmula (IX) con los compuestos de fórmula (X) se puede realizar con yoduro de cobre (I) en la presencia de carbonato de potasio en dimetilsulfóxido a 123°C o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y tri-o-tolilfosfina en la presencia de ter-butóxido sódico en dioxano a 100°C Por consiguiente, los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XI) en donde P1, L y C1 son como se definieron anteriormente: mediante la formación en ciclo en donde L representa un grupo residual. Por ejemplo cuando L es un grupo hidroxilo, el cierre del anillo se puede llevar a cabo mediante tratamiento con un arilo o alquilfosfina, por ejemplo, tri-n-butilfosfina, y un dialquil azodicarboxilato, por ejemplo, diisopropilazodicarboxilato, en un solvente adecuado, por ejemplo THF (tetrahidrofurano). Los compuestos de fórmula (XI), en donde L es un grupo hidroxilo, se pueden preparar al reaccionar los compuestos de fórmula (VI) con NH2-XC1. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente mediante la adición de un ácido de Lewis, por ejemplo trimetilaluminio, a NH2-XC1 en un solvente adecuado por ejemplo DCM, bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, nitrógeno, de manera adecuada a temperatura ambiente seguido por la adición de un compuesto de fórmula (VI) en un solvente compatible por ejemplo, DCM. Se provee un procedimiento adicional (C) para preparar compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (XII) mediante el acoplamiento catalizado por un metal de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (X) en donde C y C2 son grupos adecuados para acoplamiento, por ejemplo, boronato [B(OH)2], haliduro preferiblemente yoduro (I), trifluorometansulfonato (OTf) o estanano tal como trialquiltina, y P es como se definió anteriormente. Los catalizadores metálicos adecuados incluyen yoduro de cobre (I) paladio (0) o una sal del mismo en la presencia de un ligando, por ejemplo, trifenilfosfina y una base, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, y opcionalmente con un co-solvente adecuado, por ejemplo, agua, de manera adecuada a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 150°C. Por ejemplo, cuando C es B(OH)2 y C2 es un bromo, el acoplamiento de los compuestos de fórmula (XII) con compuestos de fórmula (X) se puede realizar con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en la presencia de carbonato de sodio en tetrahidrofurano acuoso a 75°C. Alternativamente, cuando Y-C2 representa un grupo NHRaRb, por ejemplo, cuando C2 es hidrógeno unido a un heteroátomo de nitrógeno de Y, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (XII) mediante el acoplamiento catalizado por un metal de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula (X) en donde C1 es un grupo adecuado para acoplamiento, por ejemplo, boronato [B(OH)2], haliduro preferiblemente yoduro (I), y P es como se definió anteriormente. Los catalizadores metálicos adecuados incluyen paladio (0) o una sal del mismo en la presencia de un ligando, por ejemplo, tri-o-tolilfosfina o una sal de cobre por ejemplo, yoduro de cobre (I) y una base, por ejemplo, ter-butóxido sódico o carbonato de potasio, y opcionalmente con un co-solvente adecuado, por ejemplo, trietilamina, de manera adecuada a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a 150°C. Por ejemplo, cuando C1 es yoduro, el acoplamiento de los compuestos de fórmula (XII) con compuestos de fórmula (X) se puede realizar con yoduro de cobre (I) en la presencia de carbonato de potasio en dimetilsulfóxido a 123°C o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y tri-o-tolilfosfina en la presencia de ter- butóxido sódico en dioxano a 100°C. Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar al reaccionar compuestos de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (III) La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base, por ejemplo piridina, y en un solvente adecuado, por ejemplo DCM, de manera adecuada a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar mediante la desprotección de compuestos de fórmula (IX) como se describió anteriormente. Se provee adicionalmente un procedimiento (D) para preparar compuestos de fórmula (I) mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula (XIV) con compuestos de fórmula (XV) en donde C3 es un grupo adecuado para acoplamiento por ejemplo, B(OH)2 o haliduro tal como bromo.
X f (XV) y La reacción se puede llevar a cabo de manera adecuada bajo catálisis con un metal (por ejemplo, sal de cobre tal como Cu(OAc)2 o CuCI) en la presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o K2CO3, en un solvente adecuado, por ejemplo, DCM o xileno, y opcionalmente en la presencia de tamices moleculares o de otras bases por ejemplo, tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina a un intervalo de temperatura a partir de temperatura ambiente a 200°C. Se provee adicionalmente un procedimiento (E) para la síntesis de compuestos de fórmula (XII) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (XIV) con C3-X-C1 utilizando los procedimientos descritos anteriormente. Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar a partir de la 3-aminopirrolidin-2-ona conocida o de una sal de la misma utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, véase por ejemplo Synthesis of (+-)-azetidine-2-carboxylic acid and 2-pirrolidinone derivatives Yamada, Yasuhiro; Emori, Tomio; Kinoshita, Shinichi; Okada, Hirosuke. Fac. Eng., Osaka Univ., Suita, Japón. Agr. Biol. Chem. (1973), 37(3), 649-52. Se provee un procedimiento adicional (F) para la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde R2 es un sustituyente diferente a hidrógeno, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (XVII): R2 — (XVH) en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente y T es un grupo residual adecuado tal como un haliduro, por ejemplo bromo. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado, por ejemplo THF, DMF, en la presencia de una base, por ejemplo LiHMDS (hexametildisililamida de litio), carbonato de potasio o carbonato sódico a un intervalo de temperatura de -78°C a +50°C, preferiblemente -78°C a temperatura ambiente. Además, se apreciará que el sustituyente R2, diferente del hidrógeno, se puede introducir en diversas etapas intermedias mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar de conformidad con los métodos anteriormente descritos para un compuesto de fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno.
Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) o un solvato del mismo se puede sintetizar a partir de intermediarios apropiados mediante procedimientos químicos en fase sólida. Se apreciará por las personas expertas en la técnica que los compuestos que contienen los grupos Ra y Rb adecuados se pueden convertir hacia sus compuestos correspondientes en donde Y es un heterociclo. Los ejemplos de estas interconversiones se pueden encontrar en Smith, M. B. y March, J., Advanced Organic Chemistry, 5a Edición 2001 , John Wiley & Sons. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de fórmula (I) o un solvato del mismo puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula o en el intermediario apropiado para prevenir reacciones laterales no deseables. Los grupos protectores adecuados para uso de conformidad con presente invención se conocen bien por aquellos expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis" por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991 ) o "Protecting Groups" por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Los ejemplos de grupos protectores amino adecuados incluyen grupos protectores del tipo acilo (por ejemplo formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores del tipo uretano aromático (por ejemplo benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), los grupos protectores de uretano alifático (por ejemplo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y los grupos protectores tipo alquilo o aralquilo (por ejemplo bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo grupos de alquilsililo, tales como trimetilsililo o ter-butildimetilsililo; éteres de alquilo tales como tetrahidropiranilo ó ter-butilo; o ásteres tales como acetato. Diversos compuestos intermediarios utilizados en los procedimientos anteriormente mencionados, incluyendo pero no limitados a ciertos compuestos de fórmulas (II), (IV), (V), (IX), (Xn), (XI), (XII), (XIII) y (XIV) son novedosos y por consiguiente constituyen un aspecto adicional de la presente invención. La presente invención será ilustrada a continuación por los ejemplos anexos los cuales no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención en ningún sentido. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación se incorporan en la presente invención como referencias como si cada publicación individual estuviera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en la presente invención como se enseña completamente a continuación.
EJEMPLOS Abreviaturas THF Tetrahidrofurano TFA Acido trifluoroacético DCM Diclorometano BOC t-Butiloxicarbonilo Cbz o Z Benciloxicarbonilo HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol br amplio m multiplete q cuartete s singuiete t triplete EJEMPLO 1 6-Cloro-N-((3SV1 -í3-fluoro-2'(metiIsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il-2-oxopirrol¡din- 3-il naftalen-2-sulfonamida Ejemplo 1 La amina, (3S)-3-Amino-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-¡l]pirrc>lidin-2-ona, (0.042 g) se disolvió en DCM anhidro (2 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió piridina (0.012 mi) y (C) cloruro de 6-cloro-2-naftilsulfonilo1. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. Después de este tiempo la fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica separada se lavó y se concentró bajo presión reducida para producir el producto sin purificar como un cristal amarillo el cual se purificó subsecuentemente utilizando c.l.a.r. preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del título (0.046 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 573 C.l.a.r.(1 ) Rt 3.52 min EJEMPLO 2 6-Cloro-N-{(3S)-1-r4-(dimetilamino)fen¡n-2-oxopirrolidin-3-il naftalen-2- sulfonamida Intermediario 1 Intermediario 2 Intermediario 3 Ejemplo 2 (3S)-3-Am¡no-1 -[4-(d¡metilamino)fenil]p¡rrol¡din-2-ona (0.0074 g) se disolvió en DCM anhidro (2 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió piridina (0.005 mi) y cloruro de 6-cloro-2-naftilsulfonilo1 (0.014 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se disolvió en una mezcla 1 : 1 de DMSO: metanol (0.5 mi) y se purificó mediante c.l.a.r. preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del titulo (0.007 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 444 C.l.a.r. Rt 3.44 min Utilizando química similar, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 3 (E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)-N-((3S)-1-(5-r2-(metilsulfonil)fen¡npir¡din-2-il>-2- oxopirrolid¡n-3-il)etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.23 min EJEMPLO 4 (E)-2-(5-Clorotien-2-¡n-N-{(3S -1 -f3-fluoro-2 metilsulfonil)-1 ,-bifen¡l-4-in- 2-oxopirrolid¡n-3-il}etensulfonam¡da Espectro de masas: Encontrado: H" 554 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.29 min EJEMPLO 5 5-Cloro-N-T(3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfoni!)-1 ,1 '-b¡fenil-4-¡n-2- oxopirrolidin-3-H>-1-benzofuran-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.19 min EJEMPLO 6 N-f (3S)-1 -r3-Fluoro-2'-(metilsulfon¡l)-1 ,1 '-bifenil-4-in-2-oxopirrolidin-3- il)isoquinolin-5-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 2.78 min EJEMPLO 7 (E)-2-f4-Clorofenil)-N-rf3S)-1 -r3-fluoro-2,-(metilsulfonil)-1 ,1,-bifenil-4-ill-2- oxopirrolidin-3-il)etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 549 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.27 min EJEMPLO 8 5'-Cloro-N"f(3S)-1 -r3-fluoro-2'-(met¡lsulfon¡l)-1 ,1 '-bifenil-4-ill-2- oxop¡rrolidin-3-il)-2,2'-bitiofen-5-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 611 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.48 min EJEMPLO 9 6-(Dimeti)amino)-N-{(3S)-1-r3-fluoro-2,-(metilsulfonin-1 ,1'-bifenil-4-il1-2- oxopirrolidin-3-il)naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 582 C.l.a.r.(1 ) Rt 3.25 min EJEMPLO 10 N (3S)-1 -r3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-in-2-oxopirrolidin-3- il}quinol¡n-8-sulfonam¡da Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 2.99 min EJEMPLO 11 6-Cloro-N-f (3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)- .1 '-bifenil-4-in-2- oxopirrolidin-3-il>-1-benzotiofen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.40 min EJEMPLO 12 5-Cloro-N-((3S)-1 -r3-f)uoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-in-2- Espectro de masas: Encontrado: MH+ 579 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.39 min EJEMPLO 13 Formato de la sal de 6-Cloro-N-rf3S)-1 -(4-f2-f(dimetilamino)met¡n-1 H- ¡midazol-1 -il>-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-¡n-1-benzotiofen-2- sulfonamida (1 :1) Espectro de masas: Encontrado: MH+ 548 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.56 min EJEMPLO 14 Formato de la sal de (1 E)-2-(5-Clorotien-2-in-N-r(3S)-1-(4-f2- r(dimetilamino)metin-1 H-imidazol-1-¡l>-2-fluorofenil)-2-oxopirrolídin-3- inprop-1-en-1 -sulfonamida (1 :1) Espectro de masas: Encontrado: MhT 538 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.46 min EJEMPLO 15 N-f (3S)-1 -r2'-(Aminosulfonil)-3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-in-2-oxopirrolidin-3-il - 6-cloro-1 -benzotiofen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 580 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.37 min EJEMPLO 16 4'-r(3S)-3-(frf1E)-2-(5-Clorotien-2-inprop-1-eninsulfonil)amino)-2- oxopirrolidin-1 -ill- 3'-fluoro-1 ,1 '-bifenil-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 570 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.33 min EJEMPLO 17 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 -r5-(2-nitrofenil)piridin-2-in-2- oxopirrolid¡n-3-¡l}etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 503 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.50 min EJEMPLO 18 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-r(3S)-1 -f3-fluoro-2'-nitro-1 ,1'-bifenil-4-in-2- oxopirrolidin- 3-illetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH"520 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.44 min EJEMPLO 19 4'-r(3S)-3-({r(E)-2-(5-Clorotien-2 neten^ il1-3'-fluoro-N-metil-1.1 '-bifenil-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 568 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.31 min EJEMPLO 20 4'-f(3S)-3-({r(E)-2-f5-Clorotien-2-il)eten¡nsulfonil amino)-2-oxopirrolidin-1- ¡n-3'-fluoro-1 ,1 '-bifenil-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 568 C.l.a.r. (1) Rt 3.31 min EJEMPLO 21 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-r(3S)-1 -(5-|2-r(metilsulfonil)amino1fenil piridin-2- il)-2-oxop¡rrolidin-3-inetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 551 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.23 min EJEMPLO 22 (E)-N-((3S)-1-r5-(2-ter-Butilfenil)piridin-2-in-2-oxopirrolidin-3-il>-2-(5- clorotien-2-il)etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 514 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.90 min EJEMPLO 23 -Cloro-N-((3S)-1 - 5-í2-(met¡lsulfoninfen¡l1pirldin-2-il}-2-oxopirrolidin-3-¡n- 1 -benzofuran-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 545 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.33 min EJEMPLO 24 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-((3S)-2-oxo-1 --f5-f2-(trifluorometil)feninpir¡din-2- il)pirrolidin-3-il)etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 526 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.73 min EJEMPLO 25 -(6-r(3S)-3-(írfE)-2-f5-Clorotien-2-il)eten¡nsulfonil amino)-2-oxopirrolidin- 1-¡npiridin-3-il}-N,N-dimetilbenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 529 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.17 min EJEMPLO 26 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-fí3S)-1-r5-f2-cianofeninpiridin-2-in-2- oxopirrolidin-3-il>etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 483 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.47 min EJEMPLO 27 -(6-rf3S)-3-ffflE)-2 5-Clorot¡en-2-il)etenínsulfoníl>amíno)-2-oxopírrolídin- 1 -il1piridin-3-il}bencensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 537 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.18 min EJEMPLO 28 -(6-r(3S)-3-({r(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eteninsulfonil>amino)-2-oxopirrolidin- 1 -¡npiridin-3-il}-N,N-dimetilbencensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 565 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.42 min EJEMPLO 29 -(6-r(3S)-3-({r(E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)eteninsulfonil}amino)-2-oxopirrolidin- 1-il1pir¡d¡n-3-il>-N-metilbencensulfonam¡da Espectro de masas: Encontrado: MH+ 553 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.33 min EJEMPLO 30 ÍE)-2-(5-Clorotien-2-¡l)-N-r(3S)-1 -(5- 2- rmetil(metilsulfonil)amino1fenil}pir¡din-2-il)-2-oxopirrolidin-3- illetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 567 C.l.a.r. (1) Rt 3.32 min EJEMPLO 31 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-f(3S)-1 -r5-(2-isopropoxifenil)piridin-2-in-2- oxopirrolidin-3-il}etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 518 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.79 min EJEMPLO 32 6-Cloro-N^(3S)-2-oxo-1 -(5-fenilpiridin-2-il)pirrolidin-3-¡nnaftalen-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 562 C.l.a.r.(1 ) Rt 3.42 min EJEMPLO 33 -Cloro-N-((3S)-1 -(5-r2-(metilsulfonil)fenil1pir¡din-2-il>-2-oxopirrolid¡n-3-¡n tienof2,3-blpiridina-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 472 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.79 min EJEMPLO 34 -Ciano-N-í(3S)-1 -f3-fluoro-2'-fmet¡lsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-in-2- oxopirrolidin-3-il}bencensulfonam¡da Espectro de masas: Encontrado: MNH4+ 531 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.17 min EJEMPLO 35 -ciano-N (3SH -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-¡n-2- oxopirrolídin-3-il)bencensulfonam¡da Espectro de masas: Encontrado: MNH4+ 531 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.16 min EJEMPLO 36 -Cloro-N-f (3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsu¡fonil)-1 ,1 '-bifenil-4-¡n-2- Espectro de masas: Encontrado: MH+ 563 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.35 min EJEMPLO 37 6-Cloro-N-f (3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfoníl)-1.1 '-b¡fenil-4-¡n-2- oxop¡rrolidin-3-il)tieno[3,2-b1piridin-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: H+ 580 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.24 min EJEMPLO 38 S-Cloro-N-fíSSM-rS-fluoro^'-tmetilsulfonin-l .l'-bifenil^-in^- oxopirrolidin-3-il>tienor3,2-blpiridin-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 580 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.19 min EJEMPLO 39 (1 E)-2-(5-Clorot¡en-2-il)N-f(3S)-1-r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifen¡l-4- in-2-oxopirrolidin-3-il>prop-1-en-1 -sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MNH4+ 586 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.37 min EJEMPLO 40 ter-But¡irfí(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eteninsulfonil>ff3S)-1-(5-r2- (metilsulfonil)fenillpiridin-2-il}-2-oxopirrolidin-3-il)amino1acetato El compuesto del ejemplo 3 (0.05 g) se disolvió en DMF anhidro (1 mi) en un vial para reacción. Se añadió el ter-Butoxicarbonilbromoacetato (0.029 g), seguido por carbonato de potasio (0.037 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.049 g) como un aceite claro. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 652 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.81 min Utilizando química similar, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 41 Acido r(r(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eteninsulfonil>((3S)-1-(5-r2- (metilsulfon¡l)feninpiridin-2-il>-2-oxopirrolidin-3-¡l)amino1acético Espectro de masas: Encontrado: MH+ 610 C.l.a.r. (1 ) RÍ 3.41 min EJEMPLO 42 Formato de la sal de (E -2-(5-Clorotien-2-ih-N-((3S)-1-f5-r2-(metilsulfonil)feninpiridin-2-il)-2-oxopirro ¡letiQetertsulfonamida (1 :1) Espectro de masas: Encontrado: MH+ 651 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.64 min EJEMPLO 43 2-r(r(E)-2-(5-Clorotien-2-ineten¡nsulfonilK(3S)-1 -f5-r2-metilsulfonil)feninpiridin-2-il>-2-oxopirrolidin-3-il)aminoT acetamída Espectro de masas: Encontrado: MH+ 595 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.1 min EJEMPLO 44 ter-Butil r(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eten¡nsulfonil{(3S)-1 -r3-fluoro-2'- (metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-il1-2-oxopirrolidin-3-H>carbamato Espectro de masas: Encontrado: MH+ 655 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.69 min EJEMPLO 45 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-in- 2-oxopirrolidin-3-il>-N-(2-morfolin- -iletil)etensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 668 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.88 min EJEMPLO 46 2-ín(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eteninsulfonil>{(3S)-1-r3-fluoro-2'- (metilsulfonil)-1 ,1'-bifeniM-il1-2-oxopirrolidin-3-il>amino)acetaniida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 612 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.33 min EJEMPLO 47 ter-Butil(ff(E)-2-(5-clorotien-2-il)eteninsulfonil}f(3S)-1 -r3-fluoro-2'- (metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-in-2-oxopirrolidin-3-il>amino)acetato Espectro de masas: Encontrado: H+ 669 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.91 min EJEMPLO 48 Acido fr(E¾-2-(5-Clorotien-2-ineteninsulfonil>((3S -1-(5-r2- (met¡lsulfon¡l)fenillpiridin-2-¡l}-2-oxop¡rrolidin-3-il)amino1acét¡co Ei compuesto del ejemplo 40 (0.0497 g) se disolvió en DC anhidro (0.5 mi). Se añadió ácido trifluoroacético (0.50 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Luego el residuo se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con DCM, éter dietílico, acetato de etilo y acetonitrilo) para producir el compuesto del titulo (0.03 g) como un sólido color crema. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 596 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.53 min Utilizando química similar y el ejemplo 47, se preparó lo siguiente: EJEMPLO 49 Acido (?(?)-2-(5-???G??!6?-2-?)??????5????????(38)-1-G3-???G?-2·- (metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-ii1-2-oxopirroiidin-3-il)amino)acético Espectro de masas: Encontrado: MH+ 613 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.53 min EJEMPLO 50 Amida del ácido 4'-f(S)-3-(6-Cloro-naftalen-2-sulfonilamino)-2-oxo- pirrolidin-1-¡n-3'-fluoro-bifenil-3-carboxíl¡co Una solución del ácido 6-cloro-naftalen-2-sulfónico [(S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]-amida (0.083 g), ácido 3-(aminocarbonil)fenilborónico (0.03 g) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.01 g) en DME (5 mi) que contenía solución de carbonato de sodio 0.5 M (1 mi) se desgasificó con nitrógeno y luego se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se calentó a 80°C por 4 horas, se dejó enfriar y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna (sílice, eluyendo con DCM seguido por acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.066 g) como un sólido color crema. Espectro de masas: Encontrado: H+ 538 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.31 min Utilizando química similar, se preparó lo siguiente: EJEMPLO 51 Acido 6-Cloro-naftalen-2-sulfónicor(S)-1 -r5-(2-metHsulfanilfenil)-tiazol-2- ¡n-2-oxo-pirrolidin-3-¡llam¡da Espectro de masas: Encontrado: MH+ 530 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.58 min EJEMPLO 52 Acido 6-Cloro-naftalen-2-sulfónicor(S)-1 -r5-(2-metansulfonilfenil)-tiazol-2- ill- 2-oxo-pirrolidin-3-il1amida A una solución del ejemplo 51 (0.085 g) en DCM se le añadió (5 mi) ácido meta-cloroperbenzóico (0.102 g) y la solución se agitó por 4 horas y luego se lavó con solución saturada de carbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna (sílice, eluyendo con DCM, DCM: acetato de etilo 5:1 ) para dar el compuesto del título (0.032 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 562 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.35 min EJEMPLO 53 3-(Aminometil)-N-f(3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonin-1 ,1 '-bifenil-4-¡n-2 oxopirrolidin-3-il)bencensulfonamida El compuesto del ejemplo 35 (0.109 g) se disolvió en etanol (4.5 mi) y se diluyó en ácido clorhídrico (2N, 0.5 mi). A esta solución, se le añadió 0% del hidróxido de paladio sobre carbono (0.0086 g) y la suspensión resultante se agitó bajo hidrógeno (4.08 atm) a 60°C por 60 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y los componentes volátiles del filtrado se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante extracción por intercambio iónico en fase sólida (eluyendo con metanol y luego con 10% de amoniaco acuoso en metanol) para dar el compuesto del título (0.066 g) como una goma blancuzca. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 518 C.l.a.r. (I) Rt 2.17 min Utilizando el ejemplo 34 y química similar, se preparó lo siguiente: EJEMPLO 54 4-(Aminometil)-N-f(3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-¡n-2- oxopirrolidin-3-il}bencensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+518 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.24 min EJEMPLO 55 6-Cloro-N (3S)-1 -(2-fluoro^-piridin^ 2-sulfonamida Una solución del intermediario 70 (0.242 g) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.025 g) en dimetoxietano (se purgó con nitrógeno, 10 mi) se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos bajo nitrógeno. Se añadió ácido piridin-4-borónico (0.66 g) seguido por carbonato de sodio 0.5 M (2.7 mi). La mezcla resultante se calentó por 18 horas a 80-85°C. La solución enfriada se diluyó con DCM y se filtró a través de un vidrio poroso hidrófobo. El filtrado se añadió a una columna de SCX-2 SPE (sílice, eluyendo con metanol y luego con amoniaco en metanol 2M) para dar el compuesto del título (0.14 g) como un sólido de color durazno. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 496 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.08 min Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: EJEMPLO 56 6-Cloro-N~»3S)-1 -G4-(2,4- dimetoxipirimidin -5-il)-2-fluorofenill-2- oxopirrol»din-3-il>naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.46 min EJEMPLO 57 -Cloro-N-r(3SH -(2-fluoro^-p¡ridm 2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: H+ 496 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.22 min EJEMPLO 58 -Cloro-N-((3S)-1 -f2-fluoro-4-(6-metoxip¡ridin-3-il)fenin-2-oxopirrolidin-3- il naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.53 min EJEMPLO 59 -Cloro-N-((3S)-1 -r2-fluoro^-(4-propi)piridin-3-il)fen¡l1-2-oxopirrolidin-3- il)naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 538 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.48 min EJEMPLO 60 -Cloro-N-((3S)-1-{2-fluoro^-r6-(metiltio)piridin-3-infenil -2-oxopirrolidin- 3-il)naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.74 min EJEMPLO 61 N- 3S)-1 -r4-(5-Bromopiridin-3-il)-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3-il>-6- cloronaftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.68 min EJEMPLO 62 -Cloro-N-{(3S)-1-í2-fluoro^-f4-metoxipir¡din-3-il)fenil1-2-oxopirrolidin-3- il}naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 526 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.91 min EJEMPLO 63 6-Cloro-N-f(3S)-1 -(2-fluoro^-p)>imidin-5-ilfenil)-2-oxopirrolidin-3- ¡nnaftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 497 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.12 min EJEMPLO 64 N-f (3S)-1 -r3'-(Aminometil)-3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-¡n-2-oxopirrolidin cloronaftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 524 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.79 min EJEMPLO 65 6-Cloro-N-{(3S)-1-r2-fluoro-4-(3-furil)fenin-2-oxopirrolidin-3-il}naftaien-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 485 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.55. min EJEMPLO 66 6-Cloro-N-{(3S)-1 -r2-fluoro-4-(4-metiltien-2-il)fenil1-2-oxopirrolidin-3- il)naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 515 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.79 min EJEMPLO 67 -Cloro-N-r(3S)-1 -f2-fluoro-4-tien-3-ilfenil)-2-oxopirrolidín-3-innaftalen-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 501 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.90 min EJEMPLO 68 6-Cloro-N-((3S)-1-r2-fluoro-4-(5-met¡ltien-2-il)fen¡l>-2-oxop¡rrol¡din-3- Espectro de masas: Encontrado: MH 5 5 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.70 min EJEMPLO 69 -Cloro-N-{(3S)-1-r2-fluoro-4-(4-metiltien-3-il)fenin-2-oxopirrolidin-3- il)naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 515 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.86 min EJEMPLO 70 -Cloro-N-((3S)-1 -r2-fluoro-4-(3-formiltien-2-il)fenin-2-oxopirrolidin-3- il}naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 529 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.62 min EJEMPLO 71 -Cloro-N-((3S)-1-r4-(5-clorotien-2-il)-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3- il>naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 535 C.l.a.r. (1 ) Rt 4.01 min EJEMPLO 72 6-Cloro-N-((3S)-1 -r4-(3,5-dimetilisoxazo)-4-íl)-2-fluorofenin-2- oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MhT 514 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.40 min EJEMPLO 73 6-Cloro-N-f(3S)-1 -r2-fluoro-4-(5-metil-2-furinfenil1-2-oxopirrolidin-3- il}naftalen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 499 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.70 min EJEMPLO 74 -Cloro-N-r(3S)-1 -(3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-il)-2-oxopirrolidin-3-innaftalen-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 495 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.68 min EJEMPLO 75 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-r(3S)-1 -(4-{2-r(dimetilamino)metill-1 H-imidazol-1 -il>-2- fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-inetensulfonam¡da bis(trifluoroacetato) A una solución del intermediario 72 (0.245 g) en DCM (10 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mi). La solución se agitó por 1 hora, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 mi). Se tomó una alícuota de 5 mi y se diluyó con acetonitrilo (5 mi). A esto se le añadió N,N-di¡sopropiletilamina (0.332 mi) y cloruro de (E)-2-(5-clorotien-2-il)etensulfonilo (0.071 g). Después de agitar por 18 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno, la mezcla de reacción se cargó sobre una columna de SCX-2 SPE (sílice, eluyendo con metanol y luego con amoniaco en metanol 0.5 M) para dar una muestra impura del compuesto del título. La purificación adicional utilizando c.l.a.r. preparativa dirigida por masa proveyó la muestra pura del compuesto del título (0.052 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 524 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.45 min 1H NMR en DIVISO: d 10.08 (1 H, br. s), 8.08 (1 H, d), 7.70-7.62 (2H, m), 7.61 (1 H, d), 7.51 (1 H, d), 7.43 (1 H, d), 7.42 (1 H, dd), 7.25 (1 H, d), 7.20 (1 H, d), 7.00 (1 H, d), 4.48 (2H, s), 4.29 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.68 (1 H, t), 2.81 (6H, s), 2.54 (1 H, m), 2.05 (1 H, m) ppm.
EJEMPLO 76 naftalen-2-sulfonamida A una solución del ejemplo 55 (0.045 g) en DCM se le añadió ácido 3-cloroperbenzóico (57-86%) (0.031 g). La mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio al 10%. A la fase orgánica se pasó a través de un vidrio poroso hidrófobo y se cargó sobre una columna de SPE (sílice, eluyendo con éter dietílico, acetato de etilo, acetona y finalmente metanol) para dar el compuesto del titulo (0.025 g) como un sólido de color bronceado. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 5 2 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.06 min EJEMPLO 77 6-Cioro-N-((3S)-1-r2-fluoro-4-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)feniH-2- oxopirrolidin-3-il}naftalen-2-sulfonamida Una mezcla de 2-bromo-1-metilimidazol (0.161 g), acetato de potasio (0.294 g), complejo de 1 ,1 '- bis(difenilfosfino)ferrocen dicloro paladio (II) con DCM (0.041 g) y bispinacolatodiboro (0.279 g) en dimetoxietano (12.5 mi, desgasificado) se calentó a 80°C por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se particionó entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de sodio al 50%. La fase orgánica separada se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1 H imidazol (0.358 g). Este se disolvió en dimetoxietano (17 mi, desgasificado) y se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.1 5 g). Después de 5 minutos, se añadieron acetato de potasio (0.294 g), el intermediario 70 (0.46 g) y agua (4 mi) y la mezcla se calentó a 80°C por 84 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se particionó entre DCM y agua. La fase orgánica se pasó a través de un vidrio poroso hidrófobo y se cargó sobre una columna de SPESCX-2 (sílice, eluyendo con metanol y luego con amoniaco en metanol 0.5 M) para dar el compuesto del título (0.045 g) como un sólido café. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 499 C.l.a.r. Rt 2.65 min EJEMPLO 78 6-Cioro-N-^3S)-1-r4-(2-cloropiridin-3-fl)-2-fluorofen¡n-2-oxopirrol¡din-3- il)naftalen-2-sulfonamida A una solución de intermediario 74 (0.067 g) en DCM (20 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mi). Después de agitar por 1.5 horas la solución se concentró bajo presión reducida para dar trifluoroacetato de (3S)-3-amino-1-[4-(2-cloropiridin-3-il)-2-fluorofenil]pirrolidin-2-ona (0.083 g). Este material se suspendió en acetonitrilo (7.5 mi), y se añadieron N,N-iisopropiletilamina (0.116 mi) y cloruro de 6-cloro-2-naftil sulfonilo1 (0.044 g) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 72 horas bajo nitrógeno. Después de la remoción del solvente, el residuo se particionó entre DCM y solución saturada de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (utilizando un vidrio poroso hidrófobo) y se cargó sobre una columna de SPE (sílice, eluyendo con DCM, éter dietílico, acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.023 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 530 C.l.a.r. Rt 3.44 min EJEMPLO 79 6-Cloro-N-((3S)-1-r4-(2-cianopiridin-3-il)-2-fluorofenin-2-oxopirrol¡din-3- il}naftalen-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 75 y el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 78 anteriormente mencionado, se proveyó el compuesto del título (0.029 g) como una goma clara. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 521 C.l.a.r. Rt 3.36 min EJEMPLO 80 clorotien-2-iQetensulfonamida Una suspensión del intermediario 76 (0.205 g) en acetonitrilo (10 mi) se trató con ?,?-düsopropiletilamina (0.24 mi) y la solución resultante se enfrió en un baño con hielo. Se añadió cloruro de (E)-2-(5-clorotien-2-il)etensulfonilo (0.068 g) y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo purificado se utilizó sobre SPE (sílice, eluyendo con DCM, éter dietílico, y finalmente acetato de etilo) para dar una muestra impura del compuesto del título. La purificación adicional utilizando SPE (eluyendo con metanol y luego con amoniaco en metanol 0.5 M) dio el compuesto del título (0.100 g) como un aceite de color bronceado. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 512 C.l.a.r. Rt 3.36 min EJEMPLO 81 6-Cloro-N-r(3S)-1-(2-fluoro^-pirímidin-2-i»fenin-2-oxopirrolidin-3- ¡nnaftalen-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 77, el cloruro de 6-cloro-2-naftil sulfonilo, y el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 78, se proveyó el compuesto del título como un sólido color de ante. Espectro de masas: Encontrado: H+ 497 C.l.a.r. Rt 3.45 min EJEMPLO 82 6-Cloro-N-((3S)-1 -r4-(3-cloropiridin-2-in-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3- il)naftalen-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 78, el cloruro de 6-cloro-2-naftilsulfonilo, y el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 78, se proveyó el compuesto del título como una espuma blanca. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 530 C.l.a.r. Rt 3.55 min EJEMPLO 83 6-Cloro-N-((3S)-1-r4-(3-ctoropiridin-4-il)-2-fluorofenil1-2-oxopirrolidin-3- il}naftalen-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 71 , el ácido 3-cloro-4-piridinborónico pentahidratado, y el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 55, se proveyó el compuesto del título como un sólido blancuzco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 530 C.l.a.r. Rt 3.46 min EJEMPLO 84 Formato de 6-Cloro-N-((3S)-1-r2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-imidazol-4-¡l)fen¡n-2- oxopirrolidin-3-il>naftalen-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 70, el 4-bromo-1-metil-1 H-imidazol, y el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 77, se proveyó el compuesto del título como una goma de color bronceado. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 499 C.l.a.r. Rt 2.81 min EJEMPLO 85 6-Cloro-N-{(3S)-1 -r2-fluoro-4-(1 -metil-1 H-imidazot-5-infenin-2- oxopirrolidin-3-il)naftalen-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 70, el 5-bromo-1 -metil-1 H imidazol y el procedimiento sintético descrito para el ejemplo 77, se proveyó el compuesto del título como un aceite marrón. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 499 C.l.a.r. Rt 2.81 min EJEMPLO 86 2-(5-Clorotien-2-il)-N-f(3SH -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-ill-2- oxopirrolidin-3-il}-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida A una solución del intermediario 65 (0.1332 g) en THF seco (3 mi) a -78°C bajo nitrógeno, se le añadió n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 0.46 mi). Después de agitar por 25 minutos, se condensó e! dióxido de azufre dentro de la reacción por aproximadamente 10 minutos y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se agitó con N-clorosuccinimida (0.108 g) en DCM seco (5 mi) por 5 horas, se purificó y se concentró a bajo presión reducida para dar el producto sin purificar de cloruro de 2-(5'-clorotien-2'-il)-2-tiazolil-5-sulfonilo (0.203 g) como un sólido amarillo. Una mezcla de (3S)-3-amino-1-[3-fluoro-2'-(metilsuIfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]pirrolidin-2-ona (0.019 g), el producto sin purificar de cloruro de 2-(5'-clorotien-2'-il)-2-tiazolil-5-sulfonilo (0.032 g) y piridina (0.015 mi) en acetonitrilo (0.5 mi) se sónico por 2 minutos y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno para producir un residuo café (0.040 g) que se purificó utilizando c.l.a.r. preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del título (0.0069 g) como cristales finos blancuzcos. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 612 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.48 min Utilizando 2-clorotieno[3,2-b]tiofen* y química similar, se prepararon los siguientes compuestos y se aislaron a partir de la misma reacción: *Bugge, Andreas, Chem. Ser. (1972), 2(3), 137-42 EJEMPLO 87 5-Cloro-N-((3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-¡n-2- oxopirrolidin-3-il>tienor3,2-b1tiofen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MNH4+ 602 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.39 min EJEMPLO 88 2-Cloro-N-(3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1 '-bifenil-4-in-2- oxopirrolidin-3-il>tienor3,2-b1tiofen-3-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MNH4+ 602 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.28 min EJEMPLO 89 6-Cloro-N-í(3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidin-3-innaftalen-2- sulfonamida Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1 -(2-fluoro-4-iodofenil)pirrolidin-2-ona (2.67 g) se suspendió en DC (80 mi). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (2.13 g), seguido por cloruro de 6-cloro-naftil-2-sulfonilo (1.97 g). La solución se agitó por 8 horas a temperatura ambiente, luego se vertió sobre columnas de SCX-2 SPE y se lavó con DCM. El DCM se concentró bajo presión reducida. La cristalización a partir del etanol/éter dietílico (1 :1 ) dio el compuesto del título (1.4 g) como agujas blancas. El material adicional (1.56 g) se obtuvo a partir de los licores madre mediante purificación por cromatografía Biotage™ (eluyendo con DCM luego con ciclohexano: acetato de etilo 2:1 ). Espectro de masas: Encontrado: MH+ 545 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.60 min Utilizando química similar, los siguientes también se prepararon: EJEMPLO 90 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-r(3S)-1-(5-iodopiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3- ¡Hetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 510 C.l.a.r. (1)Rt 3.54 min EJEMPLO 91 -Cloro-N-r(3S)-1 -(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidinil1-1-benzotiofen-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.65 min EJEMPLO 92 '-Cloro-N-r(3S)-1 -(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolid¡n-3-il1-2.2'-bitiofen-5- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 580 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.80 min EJEMPLO 93 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-r(3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil -2- oxopirrolidininetansulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 528 C.l.a.r. (1) RÍ 3.59 min EJEMPLO 94 -Cloro-N-r(3R)-1 -(2-fluoro-4-nitrofenil)-2-oxop¡rrolidinil1-1 -benzotiofen-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 468 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.45 min EJEMPLO 95 (E)-2-f5-Cloro-2-tienil)-N-r(3S)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil)-2- oxopirrolidininetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 444 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.30 min EJEMPLO 96 '-Cloro-N-r(3S)-1 -(2-fluoro- -nitrofenil)-2-oxopirrol¡d¡n-3-iH-2,2'-bit¡ofen- 5-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 500 C.l.a.r. (1) Rt 3.60 min EJEMPLO 97 -Cloro-N-r(3S)-1 -(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-il-1 -benzotiofen- 2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 447 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.36 min EJEMPLO 98 (E)-2-f5-Clorotien-2-il)-N-r(3S)-1-f4-ciano-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3- illetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 424 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.19 min EJEMPLO 99 2-(5-Clorotien-2-il)-N-r(3S)-1-(4-ciano-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3- ¡netansulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 426 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.23 min EJEMPLO 100 (E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-r(3S)-1 -(2-fluoro-4-isopropenilfen¡l)-2- oxopirrolidinilletensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 441 C.l.a.r. (I) Rt 3.53 min EJEMPLO 101 6-Cloro-N-r(3S)-1 -(2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3-¡nnaftalen-2- sulfonamida Obtenido como un subproducto a partir del acoplamiento del ácido borónico. La purificación mediante c.l.a.r. preparativa dio el compuesto del título como un sólido blanco. LC/EM ESI Rt 1.51 mins no se observaron iones EJEMPLO 102 N-r(3S)-1-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidinin-6-cloro-2- naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 501 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.84 min EJEMPLO 103 6-Cloro-N^(3S)-1-r3-fluoro^-(4-morfolininfenin-2-oxopirrolidinil}-2- naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.41 min EJEMPLO 104 -r(3S)-3- fflE)-2-(5-Clorotien-2-H)eteninsulfonil>amino)-2-oxopirrolidin-1- ¡ll-3- fluoro-N,N-d¡met¡lbenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH' 470 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.89 min EJEMPLO 105 (E-2-(5-Cloro-2-tien¡l)-N-f(3S)-1-r2-fluoro-4-(1-pirrol¡dinilcarboninfen¡n-2- oxopirrolidiniDetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: H+ 498 C.l.a.r. (1) Rt3.01 min EJEMPLO 106 6-r(3S)-3-( r(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eteninsulfonil>am¡no)-2-oxop¡rrolidin-1- ¡nnicotinamida Espectro de masas: Encontrado C.l.a.r. (1)Rt2.78 min EJEMPLO 107 -r(3S)-3-(ir(E)-2-f5-Ciorotien-2-il)eteninsulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1- ??-3-fluorobenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH"442 C.l.a.r. (1) Rt3.80 min EJEMPLO 108 -r(3S)-3-( r(E)-2-(5-C)orotien-2-¡l)eten¡nsulfon¡l>amino)-2-oxopirrolidin-1- ??-3- fluoro-N-metilbenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 456 C.l.a.r. (1) Rt 2.86 min EJEMPLO 109 -í(3S)-3-lT(6-Cloro-1 -benzotien-2-il)sulfoninamino)-2-oxopirrolidin-1 -¡0-3- fluoro- N,N-d¡metilbenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 494 C.l.a.r. (1) Rt 3.08 min EJEMPL0 110 4-r(3S)-3-({r(1 E)-2-(5-Clorotien-2-il)prop-1-enillsulfonil>amino)-2- oxopirrolidin-1 -ill- 3-fluoro-N,N-dimetilbenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 484 C.l.a.r. (1) Rt 2.98 min EJEMPLO 111 -((3S)-3-{r(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfoninamino -2-oxopirrol¡d¡n-1 -iO-3- fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 522 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.27 min EJEMPLO 112 (E)-N-rf3S)-1 -(4-acetil-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-in-2-(5-clorotien-2- ¡Detensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 441 C.l.a.r. (1 ) 3.16 min Utilizando química similar, se preparó el siguiente: EJEMPLO 113 (E)-N-r(3S)-1 -f5-Acetilpiridin-2Hn-2-oxopirrolidin-3-¡n-2-f5-clorot¡en-2- iQetensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 426 C.l.a.r. (1 ) 3.1 1 min EJEMPLO 114 N-(4-r(3S)-3-( r(E)-2-(5-Cloro-2-tienil)eteninsulfonil>amino)-2- oxopirrolidin¡n-3-fluorofenil)acetam¡da Espectro de masas: Encontrado: MH+ 458 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.96 min EJEMPLO 115 N-{4-r(3S)-3-((r(E)-2-(5-Cloro-2-tien¡neten¡nsulfonil amino)-2- oxopirrol¡d¡n¡l1-3-fluorofenil)propanamída Espectro de masas: Encontrado: MH+472 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.09 min EJEMPLO 116 N-{4-r(3S)-3-({r(E)-2-(5-Clorotien-2-il)eteninsulfonil amino)-2- oxopirrolidin- -ill-3-fluorofenil}-2-met¡lpropanam¡da Espectro de masas: Encontrado: MH+ 486 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.20 min EJEMPLO 117 N-r4-((3S)-3-fr(6-Cloro-1 -benzotien-2-íl)sulfoninamino>-2-oxopirrolidinin- 3- fluorofenillacetamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 482 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.16 min EJEMPLO 118 N-r4-(f3S)-3-fr(6-Cloro-1-benzotien-2-il)sulfoninamino>-2-oxopirrolidinin- 3- fluorofeninpropanamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 496 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.28 min EJEMPLO 119 N-r4-f(3S)-3-^6-Cloro-1-benzotien-2-H)sulfon¡lTamino}-2-oxop¡rrolidinil)- 3- fluorofenill-2-metilpropanamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 510 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.36 min EJEMPLO 120 (E)-2-(5-Clorotien-2-¡l)-N-((3S)-1 -{2-fluoro^-rformil(isoprop¡namino1fenil - 2-oxopirrolidin-3-il)etensulfonam¡da Espectro de masas: Encontrado: ??G 484 C.l.a.r. (1) Rt 3.10 min EJEMPLO 121 6-Cloro-N-((3S)-1 -(2-fluoro-4-fformil(isopropil) aminol fenil}-2- oxopirrolidin-3-il)-1 -benzotiofen-2-sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH" 508 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.27 min EJEMPLO 122 e-C>oro-N- 3S)-1-r2-fluoro- -(1 H-irnidazol-1-il)fenin-2-oxopirrolidín-3- il}naftalen-2-sulfonamida A una solución del intermediario 106 (0.05 g) en DCM (5 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (0.5 mi). Después de agitar por 2 horas la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar (3S)-3-amino-1-[2-fluoro-4-(1 H-imidazol-1-iI)fenil]pirrolidin-2-ona (0.071 g) como un aceite. Se añadió acetonitrilo (5 mi) seguido por N,N-di¡sopropiletilam¡na (84.8 µ?) y cloruro de 6-cloro-naft¡l-2-sulfonilo1 (0.036 g). Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se particionó entre DCM y carbonato ácido de sodio saturado. La fase orgánica se secó (vidrio poroso hidrófobo) y se cargó sobre una SPE (sílice, eluyendo con DCM, éter dietílico, acetato de etilo y acetona) para dar el compuesto del título (0.030 g) como un sólido blanco. Espectro de masas: Encontrado: MH+ 485 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.79 min Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: EJEMPLO 123 6-Cloro-N-r(3S)-1-(2,4-diclorofen¡n-2-oxopirrolidin¡n-2- naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 473 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.67 min EJEMPLO 124 N-r(3S)-1-(4-ter-Butil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-oxopirrolidin¡n-6-cloro-2- naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 464 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.94 min EJEMPLO 125 N-r(3S)-1 -(4-ter-but»lfenil)-2-oxopirrolidinil1-6-cloro-2-naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 457 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.90 min EJEMPLO 126 (1 E)-2-(5-clorotien-2-¡n-N-r(3S)-2-oxo-1 -pirazin-2-ilpirrolidin-3- prop-1 -en- 1- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 399 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.08 min EJEMPLO 127 6-Cloro-N-ff3S)-2-oxo-1-f1.3-tíazol-2-¡npirrolidinií1-2-naftaiensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 408 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.31 min EJEMPLO 128 6-Cloro.N-{(3S)-1-r2-fluoro-4-(4-metil-1H-¡midazol-1-il)fenin-2- oxopirrolidinil}-2-naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 499 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.73 min EJEMPLO 129 -Cloro-N-{(3S)-1 -r2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -infenil1-2-oxopirrolidinil>-2- naftalensulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 485 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.37 min EJEMPLO 130 N-f(3S)-1 -(5-Bromo-1,3-tiazol-2-il)-2-oxopirrolidinin-2-(5-cloro-2- tieniljetansulfonamída Espectro de masas: Encontrado: MH 471.5 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.63 min EJEMPLO 131 6-Cloro-N-r(3S)-1-(pirazin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-in-1 -benzotiofen-2- sulfonamida Espectro de masas: Encontrado:MH+ 409 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.26 min EJEMPLO 132 2 5-Clorotien-2-il -N-r(3S)-1-f5-iodopiridin-2-il)-2-oxop¡rrolidin-3-¡netan-1 - sulfonamida Espectro de masas: Encontrado: MH+ 512 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.59 min EJEMPLO 133 4-r(3S)-3-((2-Amino-2-oxoetil){r(E)-2-(5-clorotien-2- i[)eteninsu{fonil>am¡no)-2-oxopirrol¡din-1-in-3-fluorobenzamida Una solución del ejemplo 107 (0.01 g) en acetonitrilo seco (5 mi) se trató con carbonato de cesio (0.092 g) y bromoacetamida (0.039 g) y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, particionando el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para ofrecer el material sin purificar el cual se purificó utilizando c.l.a.r. preparativa dirigida por masa para dar el compuesto el título (0.038 g) como un polvo blanco. Espectro de masa: Encontrado:MH+ 501 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.66 min Utilizando química similar, se preparó lo siguiente: EJEMPLO 134 4-f(3S)-3-((2-Amino-2-oxoetil){f(E)-2-(5-clorotien-2- il)eteninsulfonil>amino)-2-oxopirrolidin-1 -¡?-3-fluoro-N.N- dimetilbenzamida Espectro de masa: Encontrado: MH" 529 C.l.a.r. (1) Rt 2.76 min EJEMPLO 135 (E)-2-(5-Clorotien-2-in-N-f(3S)-1 -r2-fluoro-4-(1 -hidroxietil)fenill-2- oxopirrolidin-3-il)etensulfonamida El compuesto del ejemplo 112 (0.163 g) se suspendió en metano! seco (5 mi) se trató con borohidruro de sodio (0.028 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos bajo nitrógeno. La reacción se detuvo con 3 gotas de agua y se concentró bajo presión reducida, particionando el residuo entre DCM y agua. La capa orgánica separada se secó (vidrios porosos hidrófobos) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.149 g) como un sólido espumoso café claro. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 445 C.l.a.r. (1) Rt 3.00 min EJEMPLO 136 f1E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-rf3S)-1-(5-iodopiridin-2-il)-2-oxopirrol¡din-3- Espectro de masa: Encontrado: MH+ 524 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.65 min Utilizando química similar para el ejemplo 89, se prepara siguientes: EJEMPLO 137 nE)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-ff3S)-1-f2-fluoro- -r(metilsulfonil)amino1fenil>-2- oxopirrolidin-3-il)prop-1 -en-1-sulfonamida Espectro de masa: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 3.10 min EJEMPLO 138 (E)-N-r(3S)-1-(4-Acetilfen¡n-2-oxopirrolidin-3-in-2-(5-clorotien-2- iOetensulfonamída Espectro de masa: Encontrado: MH+ 424 C.l.a.r. (I) Rt 3.16 EJEMPLO 139 (A) 2-W3SH -r2'-(Aminosulfonil)-3-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-ill-2-oxop¡rrolidin-3-il>{r(1 E)-2-(5-clorotien-2-il)prop-1-eninsulfonil>am¡no)acetamida y (B) 2- M3S)-1 -r2'-ÍAminosulfonil)-3-fluoro-1 ,1 '-b¡fenil-4-in-2-oxopirrolid¡n-3- il>fr(1Z)-2-(5-clorotien-2-il)prop-1 -enil1sulfonil}am¡no)acetamida Utilizando el ejemplo 16 y 2-bromoacetamida, y el procedimiento sintético descrito para preparar el ejemplo 40, se prepararon los compuestos del titulo. Ejemplo A Espectro de masa: Encontrado: MH+ 627 C.l.a.r. (I) Rt 3.13 min Ejemplo B Espectro de masa: Encontrado: MH+ 627 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.09 min Utilizando química similar, también se preparó lo siguiente: EJEMPLO 140 Formato de 2-{(6-Cloro-benzofb1tiofen-2-sulfon¡n-r(S)-1-(3-fluoro-2'- sutfamoi{-bifen¡l-4-il)-2-oxo-pirrolidin-3-in-amino}-acetamída Espectro de masa: Encontrado: MH+ 637 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.21 min EJEMPLO 141 2-(5-ciorot¡en-2-il)-N- 3S)-1 -(4- 2-r(d¡metilamino)metil1-1 H-¡midazol-1 -il>- 2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-¡netansulfonamida Utilizando el intermediario 16 y el intermediario 146, y el procedimiento sintético descrito para preparar el ejemplo 1 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 526 C.l.a.r. (l) Rt 2.36 min EJEMPLO 142 Formato de 2-Amino-N-r(1 -(4-r(3S)-3-({(1 E)-2-(5-clorotien-2-il)prop-1 - enínsulfoninamino)-2-oxopirroíidin-1 -in-3-fluorofenil}-1H-imidazol-2- iDmetin-N^-dímetil^-oxoetanaminio Utilizando el ejemplo 14 y 2-bromoacetamida, y el procedimiento sintético descrito para preparar el ejemplo 40, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 595 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.44 min Utilizando química similar, también se prepararon los siguientes: EJEMPLO 143 Formato de 2-Amino-N-rf1-l4-r(3S)-3-(fí2-(5-clorotien-2- il)etinsulfonil amino)-2-oxopirrolidin-1-il1-3-fluorofenil}-1 H-¡midazol-2- iDmetin-N^-dimetil^-oxoetanaminio Espectro de masa: Encontrado: MhT 583 C.l.a.r. (1 ) Rt 2.36 min EJEMPLO 144 Formato de 2-Amino-N-((1-r4-((3S)-3-(f(6-cloro-1-benzotien-2- il)sulfon8namino)-2-oxopirrolidin-1 -il)-3-fluorofen¡n-1 H-imidazol-2- il}metil)-N,N-dimetil-2-oxoetanamiriio Espectro de masa: Encontrado C.l.a.r. (1 ) Rt 2.52 min INTERMEDIARI0 1 ter-Butil (2S)-1 -({f4-(dimetilamino)fen¡namino>carbonil)-3- hidroxipropilcarbamato A una solución de 4-(N,N-dimetilamino)anilina (0.061 g) en DCM anhidro (2 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se trató con una solución de trimetilaluminio (2.0 M solución en hexano; 0.224 mi) gota a gota por cerca de 10 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por un periodo adicional de 15 minutos antes de añadir lentamente una solución de (S)-N-(ter-butoxicarbonil)homoserina (0.060 g) en DCM anhidro (1 mi). La mezcla se detuvo después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 0.5 N. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se filtró a través de vidrios porosos hidrófobos y se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se purificó utilizando un cartucho de 10 g de Redisep™ (sílice, eluyendo con un gradiente de 5% a 60% de acetato de etilo:ciclohexano) para dar el compuesto del título (0.029 g). Espectro de masa: Encontrado: MH+ 338 INTERMEDIARIO 2 ter-Butil f3S)-1 -r4-(dirnetilam¡no)fenin-2-oxop¡rrolidin-3-¡lcarbarnato Una solución de díisopropilazodicarboxilato (0.023 g) en THF anhidro (1 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se trató con tri-n-buti! fosfina (0.028 mi) y la solución se agitó por 5 minutos. Luego esta solución se añadió gota a gota a una solución de ter-butil(2S)-1 -({[4-(dimetilamino)fenil]amino}carbonil)-3-hidroxipropilcarbamato (0.029 g) en THF anhidro (1 mi) enfriada a 0°C bajo nitrógeno. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente luego se agitó por un periodo adicional de 18 horas. La reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se particionó entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mi) y DCM (5 mi). La capa orgánica se separó, se filtró a través de vidrios porosos hidrófobos y se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo resultante se purificó utilizando un cartucho de 4 g de Redisep™ (sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano: acetato de etilo 3:1 incrementando a 1 :1 durante 15 minutos) para dar el compuesto del título (0.026 g).
Espectro de masa: Encontrado: MH+ 320 INTERMEDIARIO 3 (3S)-3-Amino-1 -f4-(dimetilamino)fenillpirrol¡din-2-ona ter-Butil (3S)-1 -[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (0.026 g) se trató con TFA-DCM (1 :1 , 1 mi) a temperatura ambiente y la solución se añejó por 1 hora y luego se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se re-disolvió en DCM/metanol y se cargó sobre un cartucho pre-equilibrado de SCX SPE (1 g). Los componentes no-básicos fueron eluídos con metanol y la amina requerida se eluyó con 5% de amoniaco:metanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.0074 g). C.l.a.r. (1 ) Rt 2.38 min INTERMEDIARIO 4 ter-Butil (2S)-1 -((r3-fluoro-2'-(metilsulfonin-1 ,1 '-bifenil-4- ¡namino>carbonil)-3-h¡droxipropilcarbamato Una solución de 3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifen¡l-4-ilam¡na (0.318 g) en DCM anhidro (3 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se trató con solución de trimetilaluminio (2.0 M solución en heptano; 0.6 mi) gota a gota durante casi 10 minutos. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por un periodo adicional de 15 minutos antes de añadir lentamente una solución de (S)-N-(ter-butoxicarbonil)homoserina (0.200 g) en DCM anhidro (3 mi). La mezcla se detuvo después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 4 mi). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio), y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando un cartucho de 35 g de Redisep™ (sílice, eluyendo con un gradiente de ciclohexano: acetato de etilo 2:1 incrementando a 1 :2 durante 20 minutos) para dar el compuesto del título (0.203 g) como un cristal incoloro. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 466 INTERMEDIARIO 5 ter-Butil (3S)-1 -r3-fluoro-2'-(metilsulfonin-1 ,1 '-bifenil-4-¡H-2-oxopirroIidin- 3-ílcarbamato Una solución de diisopropilazodicarboxilato (0.128 g) en THF anhidro (3 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se trató with tri-n-butil fosfina (0. 98 mi) y la solución se agitó por 5 minutos. Luego esta solución se añadió gota a gota a una solución de ter-butil (2S)-1-({[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-1 ,1'-bifenil-4-il]amino}carbonil)-3-hidroxipropilcarbamato (0.200 g) en THF anhidro (3 mi) enfriado a 0°C bajo nitrógeno. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó por un periodo adicional de 28 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se particionó entre solución de bicarbonato de sodio y DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, luego se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título sin purificar (0.300 g) como una goma amarillo claro. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 449 Una porción de este material se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con un gradiente de 30-40% de ciclohexano:acetato de etilo durante 21 minutos) para dar una muestra del compuesto del título en forma pura como una goma incolora.
INTERMEDIARIO 6 (3S)-3-Amino-1-r3-fluoro-2'-(metilsulfonin-1 ,1'-bifenil- -inpirrolidin-2-ona ter-butil (3S)-1-[3-fluoro-2'-(metilsulfoni -1 ,r-bifenil-4-il]-2-oxopirrolidín-3-ilcarbamato no purificado (0.150 g) se trató con ácido trifluoroacético-DCM (1 :1 , 1 mi) a temperatura ambiente y la solución se añejó por 1 hora y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se re-disolvió en metanol (2 mi) y se cargó sobre un cartucho pre-equilibrado de SCX SPE. Los componentes no básicos fueron re-eluídos con metanol y la amina requerida se eluyó con 5% de amoniaco/metanol. El solvente se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.042 g) como un sólido blanco.
Espectro de masa: Encontrado: MH+ 348 INTERMEDIARIO 7 1-Bromo-2-(met'ilsulfonil)benceno 2-Bromot¡oanisol (6.0 g), se disolvió en DCM (234 mi) y se agitó bajo nitrógeno a -5°C en un baño con hielo/sal. El ácido 3-cloroperoxibenzóico (22.8 g) se añadió porción a porción, manteniendo la temperatura entre -5 y 0°C. Cuando la adición se terminó, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 4.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada acuosa de sulfito de sodio, solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con 40-60 de éter de petróleo, se filtró y se secó bajo vacío a 30°C para dar el compuesto del título (7.58 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 237 INTERMEDIARIO 8 ter-Butil f 1 S)-3-hidroxi-1 -(r(5-iodop¡ridin-2- il)amino1carbonil)propilcarbamato A una solución de 2-amino-5-iodopiridina (20 g) en DCM anhidro (150 mi) enfriado a 0°C bajo nitrógeno, se añadió lentamente una solución de trimetilaluminio (2M en hexanos, 45.15 mi). La mezcla se agitó por 1 hora adicional (se calentó a 10°C). Se añadió gota a gota una solución enfriada (0°C) de (S)-N-(ter)butoxicarbonil)homoserina (15.1 g) en DCM anhidro (150 mi). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitar por un periodo adicional de 26 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 mi) y se añadió fluoruro sódico (15.2 g). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió agua (4.87 mi) gota a gota. Después de agitar vigorosamente por un periodo adicional de 10 minutos a 0°C, y 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite™ y se lavó con DCM. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para dar el producto sin purificar el cual fue purificado mediante cromatografía en fase reversa por Biotage™, (sílice, eluyendo con 10% a 100% de acetonitrilo:agua) para dar el compuesto del título (12.7 g) como un sólido blanco. 1H RMN en CDCI3: d 9.10 (1 H, br. s), 8.17 (1 H, d), 8.05 (1 H, br. d), 7.96 (1 H, dd), 5.75 (1 H, br. d), 4.55 (1 H, br. s), 3.85 (2H, m), 2.15-1.90 (2H, 2xm), 1.45 (9H, s) ppm.
Utilizando química similar, se preparó el siguiente: INTERMEDIARIO 9 ter-Butil(1 S)-1-ff(2-fluoro-4-iodofenil)amino1carbonil>-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 439 INTERMEDIARIO 10 ter-Butil(3S)-1 -(5-iodopiridin-2-il)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato A una solución de di-ter-butilazodicarboxilato (8.9 g) en THF anhidro (50 mi) a 0°C bajo nitrógeno, se le añadió tri-n-butilfosfina (9.61 mi) seguido por una solución del intermediario 8 (12.5 g) en THF anhidro (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por un período adicional de 1 hora y luego a temperatura ambiente por un período adicional de 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se trató con DCM y solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se filtró. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el producto sin purificar el cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, eluyendo con ciclohexano.: acetato de etilo, 5:2 a 2:1 ) para dar el compuesto del título (12.5 g) como un sólido blanco. 1H RMN en CDCI3: d 8.558 (1 H, d), 8.2.5 (1 H, d), 7.95 (1 H, dd), 5.15 (1 H, m), 4.55 (1 H, br. m), 4.20-3.80 (2H, 2xm), 2.73-1.97 (2H, 2xm), 1.60 (9H, s) ppm. Utilizando química similar, se preparó lo siguiente: INTERMEDIARIO 11 ter-Butil(3S)-1 -(2-fluoro-4-íodofeníl)-2-oxopirroíídin-3-Hcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 421 INTERMEDIARIO 12 ter-Butil (3S)-2-oxo-1-r5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2- illpirrolídin-3-ilcarbamato El intermediario 8 (1.0 g) se disolvió en DMF anhidro (12 mi) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de potasio (0.733 g) y bis(pinacolato)diboron (0.067 g) seguido por 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen dicloropaladio (II) (0.09 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C bajo nitrógeno por 5.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, agua y luego se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido café (1.42 g)- Tic (Si02, ciclohexano:éter, 1 :3), Rf 0.40. INTERMEDIARIO 13 ter-Butil (3S)-1-í5-f2-(metilsulfonH)feninpirid¡n-2-il>-2-oxopirroHdin-3- ilcarbamato El intermediario 12 (1.42 g) se disolvió en DME anhidro (40 mi) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. El intermediario 7 (1.0 g) se añadió, seguido por carbonato de potasio (2.43 g) y 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen dicloropaladio (II) (0.213 g). La mezcla de reacción café oscuro se agitó a 80°C por 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó y se re-extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con ciclohexano: éter 1 :7) para dar el compuesto del título (0.49 g) como una espuma amarilla. Espectro de masa: Encontrado: H+ 432 INTERMEDIARIO 14 (3S)-3-Amino-1 -{5-r2-(metilsulfonil)fenil1piridin-2-il)pirrolidin-2-ona El intermediario 13 (0.49 g) se disolvió en DCM anhidro (15 mi) y se agitó en un baño con hielo bajo nitrógeno. Lentamente se añadió ácido trifluoroacético (15 mi) a la mezcla de reacción y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante SPE (sílice, eluyendo con metanol a 2-5% de amoniaco acuoso en metanol) para dar el compuesto del título (0.310 g) como una espuma blanca. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 332 INTERMEDIARIO 15 ter-Butil (3S)-1 -(4-(2-rfdimetilamino)met¡n-1 H-imidazoM -il>-2-fluorofenil)- 2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Una suspensión del intermediario 1 1 (2.10 g), 2-(N,N-dimetilamino)metilimidazol (0.682 g), carbonato de potasio anhidro (0.737 g), 8-hidroxiquinolina (0.047 g) en dimetilsulfóxido anhidro (5 mi) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. El yoduro de cobre (I) (0.045 g) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 122°C y se agitó por 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio acuoso al 17% y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido de amonio acuoso al 17%, se secaron (sobre sulfato de magnesio), se filtraron y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con DCM: metanol 9. ) para dar el compuesto del título (1.75 g) como un aceite café oscuro. Tic (Si02, CHCI3:MeOH:H20, 65:30:5) Rf 0.7 INTERMEDIARIO 16 (3S)-3-Amino-1 -(4-f2-r(dimetilamino)metil1-1 H-imidazol-1 -¡?-2-fluorofenil) pirrolidin-2-ona El intermediario 15 (1.75 g) se disolvió en DCM (1 1 mi) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (11 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con metanol: amoniaco acuoso 50:1 , y luego 19:1 ) y luego utilizando cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con DCM: metanol 9:1 ) para dar el compuesto del título (0.679 g) como un aceite café. Tic (Si02, CHCI3:MeOH:H20, 65:30:5) Rf 0.40 INTERMEDIARIO 17 Di(ter-butil)(2-bromofeninsulfonilimidodicarbonato 1-Bromobencensulfonamida (15.40 g) se disolvió parcialmente en acetonitrilo anhidro (300 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añadió di-ter-butil dicarbonato (68 g) en porciones seguido por 4-dimetilaminopiridina (3.30 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se añadió di-ter-butildicarbonato (34.0 g) en porciones seguido por 4-dimetilaminopiridina (2.55 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea al vacío (sílice, eluyendo con ciclohexano:éter, 3:1 ) para dar el compuesto del título (17.3 g) como un sólido amarillo. Tic (Si02, ciclohexano:éter, 3:1 ), Rf 0.32.
INTERMEDIARIO 18 ter-Butil (3S)-1 -r2-fluoro-4-(4A5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenin- 2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato El intermediario 11 (2.0 g) se disolvió en DMF anhidro (23 mi) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. El acetato de potasio ( .41 g) y bis(p¡nacolato)diboron (1.29 g) seguido por 1 ,1'-bis(dífenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) (0.173 g) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C bajo nitrógeno por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, agua y luego se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título (2.8 g) como un sólido café. Tic (Si02, ciclohexano:éter, 1 :3), Rf 0.30.
INTERMEDIARIO 19 Di7ter-butil)(4'-f(3S)-3-f(ter-butoxicarbonil)aminol-2-oxopirrolid¡n-1-il>-3'- fluoro-1 ,1 '- bifenil-2-il)sulfonilimidodicarbonato El intermediario 18 (2.5 g) se disolvió en DME anhidro (70 mi) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió el intermediario 7 (2.58 g), seguido por carbonato de potasio (4.11 g) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) (0.36 g). La mezcla de reacción café oscura se agitó a 80°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó y se re-extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (sobre sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con ciclohexano:éter 1 :3) para dar el compuesto del título (0.53 g) como una espuma color crema. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 651 INTERMEDIARIO 20 Di er-butini^-ríSS^-S-amino^-oxopirrolidin-l-in-S'-fluoro-ll'-bifenil^- il)sulfonilimidodicarbonato El intermediario 19 (0.53 g) se disolvió en DCM anhidro (5 mi) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con metanol, metanol: amoniaco acuoso 50:1 , 19:1 ) para dar el compuesto del título (0.287 g) como una espuma color crema. Espectro de masa: Encontrado: H+ 350 INTERMEDIARIO 21 ter-Butil(3S)- 5-(2-nitrofenil)piridin-2-in-2-oxopirrondin-3-ilcarbarriato Una solución del intermediario 12 sin purificar, (0.128 g) en dietílenglicol dimetiíéter seco (8 mi) se trató secuencialmente con 1-iodo-2-nitrobenceno (0.095 g), carbonato de potasio (0.219 g) y dicloruro de 1 ,1'bis(difenilfosfino) ferrocen paladio (0.018 g). La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno por 6 horas. La suspensión negra resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo lavando con solución saturada de cloruro de sodio y agua. La capa orgánica separada se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar una goma café sin purificar. Este sólido semejante a goma se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 19:1 a 1 :1 ) para dar el compuesto del título (0.095 g) como una goma amarillo claro Espectro de masa: Encontrado: MH+ 399 Utilizando química similar, se preparó lo siguiente: INTERMEDIARIO 22 ter-Butil(3S)-1 -(3-fluoro-2'-nitro-1 ,1 '-bifenil-4-il)-2oxopirrolid¡n-3- ¡Icarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 416 INTERMEDIARIO 23 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1 -r5-(2-nitrofen¡l)piridin-2-inpirrolidin-2-ona El intermediario 21 (0.095 g) se agitó en ácido clorhídrico 4N/dioxano (10 mi) a 0°C por 1 hora, permitiendo que se caliente a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante amarillo claro se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.081 g) como un polvo amarillo. Espectro de masa: Encontrado:MH+ 299 Utilizando química similar y el intermediario 22, se preparó lo siguiente: INTERMEDIARIO 24 Clorhidrato de 3S)-3-Amino-1 -(3-fluoro-2'-nitro-1 ,1'-bifen¡l-4-¡npirrolidin- 2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 3 6 INTERMEDIARIO 25 ter-Butíl(3S)-2-oxo-1-(5-fenilpiridin-2-íl)pirrolidin-3-ílcarbamato Una solución del intermediario 10 (0.15 g) en etilenglicol dimetiléteragua (15 mi, 2:1 ) se trató, secuencialmente con carbonato de sodio (0.103 g), ácido fenilborónico (0.054 g) y tetrakistrifenilfosfinpaladio (0) (0.015 g). La solución amarillo claro se calentó a 80°C por 5 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, particionando el residuo entre éter dietílico y agua. La capa orgánica separada se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo naranja sin purificar el cual se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 4: 1 ) para dar el compuesto del título (0.10 g) como un polvo blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 354 INTERMEDIARIO 26 1 -Bromo-2-isopropoxibenceno Una solución de 2-bromofenol (1.0 g) en ?',?-dimetilformamida seca (10 mi) se trató con carbonato de potasio (1.2 g) seguido por 2-bromopropano (0.711 g). La mezcla se calentó a 60°C por 18 horas. La reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se particionó entre éter dietílico e hidróxido de sodio 1 N, lavando la capa orgánica separada con solución saturada de cloruro de sodio y agua. La capa orgánica separada se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.18 g) como un aceite incoloro. 1H RMN en CDCI3: d 1.38 (d, 6H), 4.55 (septeto, 1 H), 6.82 (t, 1H), 6.93 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H) ppm.
INTERMEDIARIO 27 ter-But¡l(2-Bromofenil)sulfonilcarbamato La solución de amoniaco acuoso (50 mi) se añadió a una solución en agitación de cloruro de 2-bromobencenesulfonilo (5.0 g) en tetrahidrofurano (100 mi) a 5°C. La mezcla se agitó por 20 minutos y luego se concentró bajo presión reducida, triturando el residuo con agua. El sólido se recolectó mediante filtración y se suspendió en DCM (100 mi). Se añadieron 4-(dimetilamino)piridina (0.25 g) y trietilamina (3.2 mi), seguido por di-ter-butildicarbonato (5.8 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La solución se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y se secó (sobre sulfato de sodio). El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.8 g) como un polvo blanco. C.l.a.r. (1 ) Rt 3.08 min INTERMEDIARIO 28 ter-Butil(2-bromofenil)sulfonil{r2-(trimetilsilil)etoxnmetil> carbamato Una solución del intermediario 27 (1.0 g) en THF seco (15 mi), a 0°C, se trató con hidruro de sodio (0.14 g) porción a porción. La mezcla se agitó por 45 minutos antes de añadir gota a gota una solución de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.63 mi) en THF seco (10 mi). La reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La suspensión blanca resultante se concentró bajo presión reducida, particionando el residuo entre éter dietílico y agua. La capa orgánica separada se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar el material sin purificar como un aceite amarillo claro. Este se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:et¡lacetato 20:1 y 4:1 ) para dar el compuesto del título (1.29 g) como un aceite amarillo claro. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 485 INTERMEDIARIO 29 N- (2-Bromofenil)-N-metilmetansulfonam!da Una solución de N-(2-bromofenil)metansulfonamida (0.2 g) en acetonitrilo seco (5 mi), a 0°C, se trató con carbonato de potasio (0.167 g) seguido por iodometano (0.34 g). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se particionó entre DCM y agua. La capa orgánica se secó a través de vidrios porosos hidrófobos y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 20:1 a 2:1 ) para dar el compuesto del título (0.19 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 266 INTERMEDIARIO 30 ter-Butil(2-bromofenil)sulfonil(metil)carbamato Una solución del intermediario 27 (1.0 g) en THF seco (30 mi), a 0°C, se trató con hidruro de sodio (0.14 g) porción a porción. La mezcla se agitó por 45 minutos antes de añadir lentamente iodometano (1.27g). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, particionando el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con cloruro de sodio saturado, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar el material sin purificar. Este se purificó utilizando SPE (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 20:1 a 2:1 ) para dar el compuesto del título (0.56 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MNH4+ 369 Un sub-producto de esta reacción fue: INTERMEDIARIO 31 2-Bromo-N,N-dimetilbencensulfonamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 266 INTERMEDIARIO 32 N-(2-Bromofenil)-N-fr2-(trimetilsilil)etoxi1metil>metansulfonamida Utilizando N-(2-bromofenil)metansulfonamida y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 28, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MNH4+ 399 INTERMEDIARIO 33 1 -Bromo-2-ter-butilbenceno El bromo (0.25 mi) se añadió gota a gota a una botella enfriada de tribromuro fosforoso (0.47 mi). A este se le añadió 2-ter-butil fenol (3 g) y la mezcla se calentó a 230°C por 2.5 horas. La reacción enfriada se particionó entre éter dietílico y solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%. La capa orgánica separada se lavó con hidróxido de potasio 2 N, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite naranja sin purificar. El residuo se purificó utilizando cromatografía de Biotage™ (sílice, eluyendo con ciclohexanoracetato de etilo 19:1) para dar el compuesto del título (0.54 g) como un aceite incoloro. 1H RMN en CDCI3: d 1.50 (s, 9H), 7.02 (t, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H) ppm.
INTERMEDIARIO 34 ter-Butil(3S)-1 -(3-fluoro-2'-nitro-1 ,1 '-bifenil-4-il)-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Utilizando 1-iodo-2-nitrobenceno y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: H+ 4 6 INTERMEDIARIO 35 ter-Butil(4'-((3S)-3-r(ter-butoxicarbonil)amino1-2-oxopirrolidin-1 -íl>-3'- fluoro-1 ,1 '- bifenil-2-il)sulfonil(metil)carbamato Utilizando el intermediario 29 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MNH4+ 399 INTERMEDIARIO 36 ter-Butil(4'-((3S)-3-r(ter-butoxicarbonil)amino1-2-oxopirrolidin-1 -il}-3'- fluoro-1 '-bifeniI-2Hl)sulfonil{r2-(trimetNsil¡netoxiImetílTcarbamato Utilizando el intermediario 28 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MNH4+ 697 INTERMEDIARIO 37 ter-Butil(3S)-1-{5-r2-((metilsulfon¡IUr2- ftrimetilsilil)etoxnmetinamino)feninp¡ridin-2-il)-2-oxopirrolidi ilcarbamato Utilizando el intermediario 32 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título.
Espectro de masa: Encontrado: MH+ 577 INTERMEDIARIO 38 ter-Butil(3S)-1 5-(2-ter-butilfenil)piridin-2-in-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Utilizando 1-iodo-2-nitrobenceno y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 410 INTERMEDIARIO 39 ter-Buti1(3S)-2-oxo-1-(5-r2-(trffluorometil)fenM1piridin-2-il}pirrolidin-3- ilcarbamato Utilizando el intermediario 10 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 25, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 422 INTERMEDIARIO 40 ter-Buti»(3S)-1-(5-í2-r(dimetilamino)carboninfenSI piridin-2-¡n-2- oxopirrolidin-3-ilcarbamato Utilizando 2-iodo-N,N-dimetilbenzamida y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título.
Espectro de masa: Encontrado: MH+ 425 INTERMEDIARIO 41 ter-Butil(3S)-1-r5-(2-cianofenil)piridin-2-il1-2-oxopirrolidin-3-ilcarbam Utilizando 2-bromobenzonitrilo y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 379 INTERMEDIARIO 42 ter-Butiir2-f6-f(3S)-3-f(ter-butoxicarbonil)amino1-2-oxopirrolidin-1 - il>piridin-3-¡l)fenil1sulfonil{r2-(trimetilsilil)etoxi1metil)carbamato Utilizando el intermediario 28 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 663 INTERMEDIARIO 43 ter-Butil(3S)-1-(5-(2-r(dimetilamino)sulfoninfenn>pir¡din-2-H)-2- oxopirrolidin-3-ilcarbamato Utilizando el intermediario 31 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21, se preparó el compuesto del título.
Espectro de masa: Encontrado: MH+ 461 INTERMEDIARIO 44 ter-Butiir2-(6-{(3S)-3-r(ter-butoxicarbonil)amino1-2-oxopirro[¡din-1- il}piridin-3- il)feninsulfonil(metil)carbamato Utilizando el intermediario 30 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 547 INTERMEDIARIO 45 ter-Butil(3S)-1 -(5-{2-rmetil(metilsulfoninamino1fenil)piridin-2-il)-2- oxopirrolidin-3-ilcarbamato Utilizando el intermediario 29 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 461 INTERMEDIARIO 46 ter-Butil(3S)-1-r5-(2-isopropoxifeniUpiridin-2-in-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Utilizando el intermediario 26 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 21 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 461 INTERMEDIARIO 47 Clorhidrato de 4'-r(3S)-3-Arnino-2-oxopírrolidin-1-¡n-3'-fluoro-N-rnetil-1,1'- bifenil-2-sulfonamida Utilizando el intermediario 35 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH" 362 INTERMEDIARIO 48 Clorhidrato de 4'-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -in-3'-fluoro-1 ,1 '-bifenil- 2-sulfonamida Utilizando el intermediario 36 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MNH4+ 367 INTERMEDIARIO 49 Clorhidrato de N-(2-(6-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -inpiridin-3- íl)fenil)metansulfonamida Utilizando el intermediario 37 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 346 INTERMEDIARIO 50 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1 -r5-(2-ter-butilfen¡l)p¡rid¡n-2-illpirrolidin-2- ona Utilizando el intermediario 39 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 346 INTERMEDIARIO 51 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1 -{5-r2-(trifluorometil)feninpiridin-2- ¡l>pirrolidin-2-ona Utilizando el intermediario 38 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 23, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 322 INTERMEDIARIO 52 Clorhidrato de 2-{6-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -inpiridin-3-ill-N.N- dimetilbenzamida Utilizando el intermediario 40 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 325 INTERMEDIARIO 53 Clorhidrato de 2-{6-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -¡npiridin-3- ¡ benzonitrilo Utilizando el intermediario 41 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 279 INTERMEDIARIO 54 Clorhidrato de 2-{6-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrol¡din-1-inpiríd¡n-3- illbencensulfonamida Utilizando el intermediario 42 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 333 INTERMEDIARIO 55 Clorhidrato de 2-(6-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -inpiridin-3-M)-N,N- dimetilbencensulfonamida Utilizando el intermediario 43 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: H+ 361 INTERMEDIARIO 56 Clorhidrato de 2-{6-f(3S)-3-Amino-2-oxop¡rrolidin-1 -illpiridin-3-il>-N- metilbencensulfonamida Utilizando el intermediario 44 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 347 .
INTERMEDIARIO 57 Clorhidrato de N-(2-(6-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -illpiridin-3-il>fenil)- N-metilmetansulfonamida Utilizando el intermediario 45 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH÷ 361 INTERMEDIARIO 58 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1-f5-r2-(metilsulfonil)fenHlpiridin-2- il)pirrolidin-2-ona Utilizando el intermediario 13 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 332 INTERMEDIARIO 59 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1 - 5-r2-(metilsulfonil)fen¡npiridin-2- ilpirrolídin-2-ona Utilizando el intermediario 46 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 312 INTERMEDIARIO 60 (3S)-3-Amino-1-(5-fenilpiridin-2-il)pirrolidin-2-ona Utilizando el intermediario 25 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 254 INTERMEDIARIO 61 ter-Butil éster del ácido f(S)-1-(5-Bromo-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-hidroxi- propin-3-carbámico Utilizando la química descrita para el intermediario 8, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 379 INTERMEDIARIO 62 ter-Butil éster del ácido r(S)-1 -(bromo-tiazol-2-il)-2-oxo-pirrolidin-3-in- carbámíco Utilizando el intermediario 61 y la química descrita para el intermediario 10, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 362 INTERMEDIARIO 63 Clorhidrato de (S)-3-Amino-1 -(5-bromo-tiazol-2-il)-pirrolidin-2-ona Utilizando el intermediario 62 y la química descrita para el intermediario 23, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 262 INTERMEDIARIO 64 Acido 6-Cloro-naftalen-2-sulfónico de la r(S)-1 -(5-bromo-tiazol-2-il)-2-oxo- pirrolidin-3-in-amida Utilizando el intermediario 63 y la química descrita para el ejemplo 1 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 326 INTERMEDIARIO 65 2-(5-Clorotien-2-il)-1 ,3-tiazol A una mezcla de 2-bromotiazol (0.325 g) y ácido 5-clorotiofen-2-borónico (0.322 g) en DME (10 mi) bajo nitrógeno, se añadieron una solución del carbonato de sodio (0.546 g) en agua (10 mi), seguido por tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)- aducto de cloroformo (0.051 g) y una solución de trifenilfosfina (0.052 g) en DME (10 mi). La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno por 18 horas y se concentró bajo presión reducida. La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó parcialmente utilizando SPE (sílice, ciclohexano: acetato de etilo 19:1 a 9:1 ) para dar una muestra impura del intermediario del título. Una porción (0.088 g) se purificó adicionalmente mediante CLAR preparativa (placa Whatman PK6F Si02 60Á de 20 cm X 20 cm de 1 mm de grosor, eluyendo dos veces con ciciohexano: acetato de etilo 1 :9) para dar un lote puro del intermediario del título (0.058 g) como un sólido blancuzco. Espectro de masa: Encontrado: H+ 202 INTERMEDIARIO 66 N-Boc-N -(2-fluoro-4-bromofenil)-L-homoserinamida Utilizando 2-fluoro-4-bromoanilina y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 8, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 391 INTERMEDIARIO 67 ter-Butil(3S)-1 -(2-fluoro-4-bromofenil)-2-oxop¡rrolidin-3-ilcarbamato Utilizando el intermediario 66 y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 1 1 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MhT 373 INTERMEDIARIO 68 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1-(2-fluoro-4-iodofenil)p¡rrolidin-2-ona Acido clorhídrico 4 N en dioxano (70 mi) se añadió al intermediario 11 (5.23 g) y se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró en éter dietílico. El sólido se filtró, se lavó y se secó para dar el compuesto del título (3.79 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 321 Utilizando química similar y el intermediario 67, se preparó lo siguiente: INTERMEDIARIO 69 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1-(2-fluoro-4-bromofenil)pirrolid»n-2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 273 INTERMEDIARIO 70 6-Cloro-N-r(3S)-1-(2-fluoro-4-¡odofeniD-2-oxopirrol¡din-3-innaftalen-2- sulfonamida Utilizando el intermediario 68, y el procedimiento sintético descrito para preparar el ejemplo 1 , se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 545 Utilizando química similar y el intermediario 69, se preparó lo siguiente: INTERMEDIARIO 71 N-r(3S)-1 -(4-Bromo-2-fluorofen¡n-2-oxopirrolidin-3-in-6-cloronaftalen-2- sulfonamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 497 INTERMEDIARIO 72 ter-Butil (3S)-1 -(4-(2-r(dimetilamino)metm-1 H-imidazol-1 -il)-2-fluorofen¡n- 2-oxopirrol¡din-3-ilcarbamato El yoduro de cobre (I) se añadió a una mezcla del intermediario 11 (0.420 g), N-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-N,N-dimetilamina (0.327 g) y carbonato de potasio (0.345 g) en dimetilsulfóxido (2.5 mi) bajo nitrógeno el cual había sido desgasificado cuatro veces con un ciclo de vacío/nitrógeno. La mezcla se desgasificó de nuevo cuatro veces utilizando el mismo método y luego se calentó a 123°C por 18 horas. Después de enfriar a 45°C, se añadió solución de hidróxido de amonio al 17% (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura -ambiente por 1.5 horas. La mezcla se particionó entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, luego se extrajeron en ácido cítrico al 10%. Esta solución se neutralizó con NaOH 2 N y se extrajo en DC . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.390 g) como una espuma de color bronceado. Espectro de masa: Encontrado: ME+ 418 INTERMEDIARIO 73 Acido 4-Propilpiridin-3-ilborónico Una solución de 3-bromo-4-propilpiridina (4.6 g) en tetrahídrofurano (20 mi) se añadió gota a gota a una solución de n-butil litio (15.4 mi, 1.62 M en hexanos) en tetrahídrofurano (100 mi) a -95°C bajo nitrógeno. La solución se calentó a -78°C, se agitó por 5 minutos y se trató gota a gota con borato de triisopropilo (6.0 g) en tetrahídrofurano (10 mi). La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó por 30 minutos, y se trató con agua (200 mi). La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico (2N, casi 12 mi) y se extrajo con éter dietílico. Los extactos orgánicos secos (sobre sulfato de magnesio) se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.75 g) como un sólido amarillo claro. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 166 INTERMEDIARIO 74 ter-Butil(3SH -r4-(2-cloropiridin-3-il)-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3- ¡Icarbamato Una mezcla del intermediario 18 (0.084 g), 1 ,1'-bis(difenilfosfino) ferrocen dicloro paladio (II) complejo con DCM (0.016 mg), acetato de potasio (0.138 g) y 2-cloro-3-bromopiridina (0.046 g) en dimetoxietano desgasificado (5 mi) se calentó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno, luego se diluyó con metanol y se añadió a una columna de SPE (SCX-2) (eluyendo con metano!) para dar el compuesto del título (0.067 g) como un sólido blancuzco. Espectro de masa: Encontrado: Mu+ 406 INTERMEDIARIO 75 ter-Butil(3S -1-f4-(2-cianopiridin-3-il)-2-fluorofen¡n-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Utilizando el intermediario 18 y 3-bromo-2-cianopir¡dina, y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 74, se preparó el compuesto del título (0.053 g). Espectro de masa: Encontrado:. MH+ 397 INTERMEDIARIO 76 Trifluoroacetato de (3S)-3-Amino-1 -r4-(3-clorop¡ridin-4-il)-2- fluorofen¡npirrolidin-2-ona Una solución del intermediario 11 (0.420 g) y tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.025 g) en dimetoxietano desgasificado (20 mi) se purgó con nitrógeno por 5 minutos. Se añadieron ácido 3-Cloropiridin-4-ilborónico pentahidratado (0.248 g) y carbonato de sodio 0.5 M desgasificado (6 mi). La solución resultante se calentó a 85°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida y se particionó entre DCM y agua. La capa orgánica separada se secó (vidrio poroso hidrófobo) y se cargó sobre una columna de SPE (SCX-2) (sílice, eluyendo con metanol luego, amoniaco 1 N/metanol) para dar ter-butil(3S)-1 -[4-(2-cloropirid¡n-4-il)-2-fluorofenil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (0.269 g). Este material se disolvió entonces en DCM (10 mi), se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.205 g) como un aceite café. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 306 INTERMEDIARIO 77 ter-Butil(3S)-1-(2-fluoro^-pi>imid¡n-2-ilfenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbam Utilizando el intermediario 18, 2-bromopirimidina, y el procedimiento sintético descrito para el intermediario 74, proveyó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 72 INTERMEDIARIO 78 ter-But¡l(3S)-1-r4-(3-cloropiridin-2-il)-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Una mezcla del intermediario 18 (0.25), tetrakistrifenilfosfin paladio (0) (0.025 g), 2,3-dicloropiridina (0.074 g), fosfato de potasio 2 M (0.5 mi) y tolueno (1.5 mi) se calentó a 80°C por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se secó (utilizando un vidrio poroso hidrófobo). La solución acuosa se purificó mediante SPE (SCX-2, eluyendo con metanol, luego amoniaco en metanol 0.5 M) para dar el compuesto del título (0.086 g) como una goma café. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 406 INTERMEDIARIO 79 Etil 2-(5-clorotien-2-il)-2-h'idroxipropan-1-sulfonato Se añadió gota a gota una solución de etilmetansulfonato (4.97 g) en THF (20 mi) a una solución de litiohexametildisililamina (42.0 mi de una solución 1 M en THF más 20 mi de THF) a -78°C bajo nitrógeno, y la solución se agitó por 30 minutos. Una solución de 2-acetil-5-clorotiofen (6.75 g) en THF (70 mi) se añadió a éste durante 15 minutos y la temperatura se mantuvo a -78°C por 90 minutos. La reacción se detuvo con cloruro de amonio saturado acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida para obtener un aceite sin purificar que se purificó mediante cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con éter-ciclohexano 1 :3) para dar el compuesto del título (10.9 g) como un aceite incoloro. 1H N R (CDCI3): d 6.79 ( H, d), 6.73 (1 H, d), 4.26 (2H, m), 4.14 (1 H, s), 3.32 (1 H, d), 3.52 (1 H, d), 1.8 (3H, s), 1.36 (3H, t) ppm.
INTERMEDIARIO 80 Etil (1E)-2-(5-clorotien-2-il)prop-1-en-1-sulfonato Una solución del intermediario 79 (10.9 g) en DCM (300 mi) se enfrió a 0°C bajo nitrógeno, al cual se le añadió ácido metansulfónico (15.0 mi) de manera gota a gota. Después de agitar por 90 minutos, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por agua y salmuera. Las capas se separaron y las capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM; las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron (sobre sulfato de magnesio) y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla sin purificar se purificó mediante cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con cloroformo y 15% de ter-butilmetil éter en ciciohexano) para dar el compuesto del título (2.9 g) como un sólido cristalino blanco. 1H NMR (CDCI3): d 7.16 (1 H, d), 6.92 (1H, d), 6.47 (1 H, d) 4.26 (2H, q), 2.50 (3H, d), .42 (3H, t) ppm.
INTERMEDIARIO 81 Cloruro de (1E)-2-(5-Clorotien-2-¡I)prop-1-en-1-sulfonilo Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (4.03 g) a una solución del intermediario 80 (2.9 g) en acetona (180 mi) bajo nitrógeno y la solución se calentó bajo reflujo por 17 horas. La solución se enfrió y se concentró bajo presión reducida para producir un sólido amarillo-café. Este se agitó en oxicloruro fosforoso (30 mi) a temperatura ambiente por 3.5 horas, después de lo cual los elementos volátiles se concentraron bajo presión reducida y el residuo se co-evaporó dos veces con tolueno. El residuo se purificó utilizando cromatografía por Biotage™ (sílice, eluyendo con, ciciohexano y ciciohexano: éter dietílico 1 :1) para dar el compuesto del título (2.1 g) como un sólido cristalino amarillo. 1H NMR (CDCI3): 5 7.31 (1 H, d), 6.99 (1 H, d), 6.96 (1 H, q), 2.64 (3H, d) ppm.
INTERMEDIARIO 82 ter-Butil(1S)-1-{f(2-fluoro-4-nitrofeni0arnino1carbonil>-3-hidrox)propil carbamato Utilizando el procedimiento sintético descrito para el intermediario 8, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 358 Los siguientes se prepararon de manera similar: INTERMEDIARIO 83 ter-Butil(1 S)-1 -(f(4-ciano-2-fluorofenil) amino1carbonil>-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 338 INTERMEDIARIO 84 ter-Butil(1 S)-1 -{f(2,4-diclorofenil)amino1carbonil -3- hídroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH 363 INTERMEDIARIO 85 ter-Butil (1S)-1-{r(4-ter-butil-1 ,3-tiazol-2-il)amino1carbon¡l)-3- hídroxiprolicarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 357 INTERMEDIARIO 86 ter-Butil(1 S)-1 -({r4-(benciloxi)fen¡l1amino}carbonil)-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado:MH+ 400 INTERMEDIARIO 87 ter-Butil(1 S)-1 -( r4-(dimetilamino)feninamino>carbonil)-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 337 INTERMEDIARIO 88 ter-Butil(1 S)-1-{r(4-ter-butilfenil amino1carbonil>-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: H+= 350 INTERMEDIARIO 89 ter-Butil(1 S)-1 -r(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)carbonin-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 334 INTERMEDIARIO 90 ter-Butil(1S)-3-h¡droxi-1 -{r(4-fenoxifenil)amino1carbonil>propilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 386 INTERMEDIARIO 91 ter-Butil(1 S)-3-hidroxi-1 -f(1 ,3-tiazol-2-ilamino)carbon¡llpropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 302 INTERMEDIARIO 92 ter-Butil(1S)-1 -f(1 ,3-benzotiazol-2-ilamino)carbonin-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 352 INTERMEDIARIO 93 ter-Butil(1S)-1 -{r3-fíuoro-4-morfoün-4-ilfeniI)aminolcarbonil)-3- hidroxipropilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 398 INTERMEDIARIO 94 ter-Butil(1S)-3-hídroxi-1 -frfpirazin-2-iQaminolcarbon¡l}propilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 297 C.l.a.r. (1) RT 2.12 min INTERMEDIARIO 95 ter-Butil(3S)-1 -(2-fluoro-4-nitrofenin-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Utilizando el procedimiento sintético descrito para el intermediario 10, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 340 Los siguientes también se prepararon de manera similar: INTERMEDIARIO 96 ter-But¡l(3S)-1 -(4-ciano-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 320 INTERMEDIARIO 97 ter-Butil(3S)-1 -(2,4-diclorofenín-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 345 INTERMEDIARIO 98 ter-Butil(3S)-1 -(4-ter-butil-1,3-tiazol-2-¡l)-2-oxopirrolid¡n-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH (- Boc)+240 INTERMEDIARIO 100 ter-Butil(3S)-1-(4-ter-butilfenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado INTERMEDIARIO 101 ter-Butil(3S)-1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH(- Boc)+ 217 INTERMEDIARIO 102 ter-Butil(3S)-2-oxo-1 -(4-fenoxifenil)p¡rrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH (-Boc)+ 269 INTERMEDIARIO 103 ter-Butil(3S)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 284 INTERMEDIARIO 104 ter-Butil(3S)-1 -(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 334 INTERMEDIARIO 105 ter-Butil(3S)-1 -(2-fluoro-4-¡sopropen¡lfenil)-2-oxopirrolidin-3-¡lcarbamato A una solución de 2-bromopropeno (0.18 mi) en THF anhidro (3 mi) enfriado a -78°C bajo nitrógeno, se añadió lentamente una solución de n-butil litio (2.5 M en hexanos, 0.86 mi). La mezcla se agitó por un periodo adicional de 15 minutos antes de añadir lentamente una solución de cloruro de zinc ( M en éter dietílico, 2.14 mi). Esta solución resultante se agitó por un periodo adicional de 30 minutos a -78°C bajo nitrógeno antes de que se añadiera a una solución del intermediario 1 1 (0.300 g) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (0.060 g) en THF anhidro (3.5 mi) enfriado a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por un periodo adicional de 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se particionó entre cloruro de amonio acuoso y DCM. Las fases orgánicas se concentraron bajo presión reducida y el producto sin purificar resultante se purificó mediante cromatografía por Biotage™, (sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 4:1 a 2:1) seguido por c.l.a.r. preparativa dirigida por masa para dar el compuesto del título (120 mg) como un sólido blancuzco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 335 C.l.a.r. (1 ) Rt 3.19 min INTERMEDIARIO 106 ter-Butil(3S)-1 -r2-fluoro-4-(1 H-imidazol-1 -il)fenin-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Una mezcla del intermediario 11 (0.420 g),1 H-imidazol (0.068 g), yoduro de cobre (I) (0.0048 g), fosfato de potasio (0.446 g) y trans diaminociclohexano en dioxano (2 mi) se calentaron a 1 10°C bajo nitrógeno por 43 horas. La mezcla de reacción se particionó entre DCM y agua. La fase orgánica se secó (vidrio poroso hidrófobo) y se cargó sobre una columna SPE (eluyendo con DCM, metanol y finalmente amoniaco/metanol 0.5 M) para dar una muestra impura del compuesto del título. La purificación adicional sobre SPE (sílice, eluyendo con DCM, cloroformo, éter dietílico) para dar el compuesto del título (0.05 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 361 C.l.a.r. (1) Rt 2.17 min Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: INTERMEDIARIO 107 ter-Butil (3SM -r2-fluoro-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -infenill-2-oxopirrolidin- 3- ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 375 INTERMEDIARIO 108 ter-Butil(3S)-1 -r2-fluoro-4-(1 H-pirazol-1 -infenm-2-oxopirrolidin-3-il carbamato Espectro de masa: Encontrado: H+ 361 INTERMEDIARIO 109 ter-Butil(3S)-1 -(pirazin-2-il)-2-oxopirrolidín-3-iícarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 279 INTERMEDIARIO 10 Dihidrocloruro de (3S)-3-Amino-1 -(5-iodopiridín-2-il)pirrolidin-2-ona Utilizando el procedimiento sintético descrito para ei intermediario 24, se preparó el compuesto del título. Espectro de masa: Encontrado: H+ 304 Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: Example 111 Clorhidrato de (3S)-3-Amino-1 -(2-fluoro-4-nitrofenil)p¡rrolidin-2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 240 EJEMPLO 112 Clorhidrato de 4-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-in-3-fluoroben2onitrilo Espectro de masa: Encontrado: MH+220 INTERMEDIARIO 113 (3 S)-3-Amino-1-(2-fluoro-4-isopropen¡lfenil)pirrol¡d¡n-2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 235 INTERMEDIARIO 114 Diclorhidrato de 4-N-(3S)-3-Amino-1 -(pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 179 INTERMEDIARIO 115 (3S)-3-Amino-1-(3-fluoro-4-rnorfolin-4-ilfeninpirrolidin-2-ona Una mezcla de diisopropilazodicarboxilato (0.288 g) y tri-n 5 butilfosfina (0.45 mi) en THF seco (2 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 5 minutos. Luego la solución se añadió gota a gota a una solución de ter-butil(1 S)-1-{[(3-fluoro-4-morfolin-4-¡lfenil)amino]carbonil}-3- hidroxipropilcarbamato (0.379 g) en THF seco (4 mi) y se agitó por 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar í o un sólido color crema blanca (1.09 g) el cual se trató con DC /TFA 1 :1 (9 mi). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente por 3.5 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un aceite y se basificó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La extracción con DCM dio un aceite café claro (0.913 g). Este producto sin purificar se 15 disolvió en metanol, se cargó sobre un cartucho para intercambio iónico de SCX-2 (eluyendo con metanol y se concentró con amoniaco acuoso/metanol 1 :9) para dar el compuesto del título (0.25 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 280 INTERMEDIARIO 116 Dihidrocloruro de 4-N (3S)-3-Amino-1 -(pirazin-2-il)pirrolidin-2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 179 INTERMEDIARIO 117 ter-Butil (3S)-1-{4-r(dimetilamino)carbon¡n-2-fluorofenil>-2-oxop¡rrolidin- 3-ilcarbamato Una solución de ter-butil(3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (0.6 g) en N'N-dimetilformamida seca (8 mi) se trató con dimetilamina (2N en tetrahidrofurano) (3.56 mi) y cloruro de bis (trifen ilfosf i na) paladio (II) (0.06 g). El gas de monóxido de carbono se burbujeó a través de la mezcla por 10 minutos y la reacción se calentó entonces a 80°C, por 8 horas, bajo presión positiva de monóxido de carbono. La reacción enfriada se concentró bajo presión reducida, particionando el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida dando el material sin purificar el cual se disolvió en un mínimo de DCM y se cargó sobre SPE pre-condicionado en fase de sílice (eluyendo con ciclohexano:etilacetato 10:1 , 5: 2 y acetato de etilo puro) para dar el compuesto del título (0.188 g) como un polvo blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 366 Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: INTERMEDIARIO 118 ter-Butíl (3S)-1 -r2-fluoro-4-(pirrolfd¡n-1 -ilcarbonil)fenin-2-oxopirrolidín-3- ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 392 INTERMEDIARIO 119 ter-Butil (3S)-1-r5-(aminocarbonil)piridin-2-ill-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 321 INTERMEDIARIO 120 Di(ter-butil)(3S)-1 -r4-(aminocarbonil)-2-fluorofen¡n-2-oxop¡rrolidin-3- ilimidodícarbonato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 438 INTERMEDIARIO 121 ter-Butil (3S)-1 -{2-fluoro-4-r(met¡lamino)carboninfenil>-2-oxop¡rrolidin-3- ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 352 INTERMEDIARIO 122 ter-Butil (3S)-1-f2-fluoro-4-{risopropil(metil)aminolcarbonil>fenil)-2- oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 394 INTERMEDIARIO 123 (3S)-3-ami'no-1 -r2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilcarbon¡l)feninpirrolidin-2-ona Espectro de masa: Encontrado: MH+ 292 INTERMEDIARIO 124 Clorhidrato de 6-f(3S)-3-Amino-2-oxopirrol?din-1-innicotinamida Este material se utilizó en forma sin purificar en la siguiente etapa de la secuencia sintética.
INTERMEDIARIO 125 Clorhidrato de 4-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -in-3-fluorobenzamida Este material se utilizó en forma sin purificar en la siguiente etapa de la secuencia sintética.
INTERMEDIARIO 126 Clorhidrato de 4-f(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -¡?-3-fluoro-N- metilbenzamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 252 INTERMEDIARIO 127 Clorhidrato de 4-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -in-3-fluoro-N,N- dimetilbenzamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 266 INTERMEDIARIO 128 Clorhidrato de 4-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-in-3-fluoro-N-isopropil- N-metilbenzamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 294 INTERMEDIARIO 129 Di(ter-butil) (3S)-1 -f2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidin-3- ilimidodicarbonato ter-Butil (3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrol¡d¡n-3-¡l carbamato (1.0 g), suspendido en acetonitrilo seco (10 mi) a 0°C se trató con di-ter-butildicarbonato (0.571 g) en acetonitrilo seco (2.5 mi) y 4-(dimetilamino) piridina (0.05 g). La reacción se calentó a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó por 3.5 horas. Se añadieron más di-ter-butildicarbonato (0.571 g) en acetonitrilo seco (2.5 mi) y 4-(dimetilamino) piridina (0.05 g) a la mezcla con agitación por 18 horas bajo nitrógeno. El solvente se removió bajo presión reducida, particionando el residuo entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un mínimo de DCM y se cargó sobre SPE pre-condicionado (sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 20:1 a 9:1 ) para dar el compuesto del título (0.991 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 521 1 INTERMEDIARIO 130 ter-Butil (3S)-1 -(4-acetil-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Una solución desgasificada de ter-butil (3S)-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (1.05 g) en N'N-dimetilformamida seca (20 mi) se trató secuencialmente con carbonato de sodio (0.42 g), trietilamina (0.67 mi), butil vinil éter (1.62 mi), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.124 g) y acetato de paladio (II) (0.034 g). La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno por 7 horas, dejando enfriar y agitando por 18 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo sin purificar se trató con ácido fórmico al 0.1 %: agua (10 mi) y acetonitrilo (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 horas antes de concentrarla bajo presión reducida. El residuo se disolvió en un mínimo de DCM y se cargó sobre SPE pre-condicionada (sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 5: 1 a acetato de etilo puro) para dar el compuesto del título (0.362 g) como un polvo amarillo Espectro de masa: Encontrado: MH+ 337 Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: INTERMEDIARIO 131 ter-Butil (3S)-1 -f5-acetilpiridin-2-¡n-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: H+ 320 INTERMEDIARIO 132 Clorhidrato de (3S)-1 -(4-Acetil-2-fluorofenil)-3-aminop¡rrolidin-2-ona Espectro de masa: Encontrado INTERMEDIARIO 133 Clorhidrato de (3S)-1 -(5-Acetilpiridin-2-il)-3-aminoplrrolidin-2-ona Espectro de masa: Encontrado: H+ 220 INTERMEDIARIO 134 (E)-N-((3S)-1-r4-(1 -Bromoetil)-2-fluorofenin-2-oxopirrolidin-3-il)-2-(5- clorotien-2-il)etensulfonamida Una solución de (E)-2-(5-clorotien-2-¡l)-N-{(3S)-1-[2-fluoro-4-(1-hidroxietil)fenil]-2-oxopirrolidin-3-il}etensulfonamida del ejemplo 135 (0.149 g) en DCM seco (6 mi) a 0°C se trató con tetrabromuro de carbono (0.136 g), agitando por 5 minutos. A la mezcla se añadió trifenilfosfina (0.106 g) en porciones y la reacción se agitó a 0°C por 2 horas antes de que se añadieran más tetrabromuro de carbono (0.136 g) y trifenilfosfina (0.106 g). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica separada se secó (vidrios porosos hidrófobos) y se concentró bajo presión reducida, hasta un volumen pequeño, y se cargó sobre SPE pre-condicionado (sílice, eluyendo con c¡clohexano:etilacetato 10:1 a 2:1 ) para dar el compuesto del título (0.09 g) como un sólido café claro. Espectro de masa: Encontrado: MH" 506 INTERMEDIARIO 135 (E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-í(3S)-1-f4-ri-diformilamino)etill-2-fluorofen¡IV-2- oxopirrolídin-3-il)etensulfonamida Una solución del intermediario 134 (0.09 g), en N'N-dimetilformamida seca (4 mi), se trató con formamida sódica (0.019 g) y luego se calentó a 50°C bajo nitrógeno por 3.5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida, particionando el residuo entre DC y agua. La capa orgánica separada se secó (vidrios porosos hidrófobos) y se re-concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.075 g) como una goma naranja Espectro de masa: Encontrado: MH" 498 INTERMEDIARIO 136 ter-Butil(3S)-1-r2-fluoro-4-(isopropilamino)fen¡n-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato A una solución de ter-butil (3S)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (0.329 g) en alcohol etílico (4 mi) se le trató con acetona seca (0.118 mi) e isopropóxido de titanio (IV) (0. 06 mi) permitiendo que la mezcla se agitara a temperatura ambiente por 18 horas. Borohidruro sódico (0.027 g) se añadió en porciones y la reacción se dejó agitar por 3 horas adicionales, antes de detener con amoniaco acuoso al 35% (1 mi). El precipitado resultante se removió mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material sin purificar se tomó en un mínimo de DC y se cargó sobre SPE pre-condicionado (sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo 10:1 a 1 :2) para dar el compuesto del título (0.080 g) como un polvo amarillo. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 352 INTERMEDIARIO 137 ter-Butil (3S)-1-[2-fluoro-4-(isobutirilamino)fen¡n-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato ter-Butil (3S)-1 -(4-amino-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (0.133 g) se disolvió en DCM (4 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C utilizando un baño con sal y hielo. Se añadió gota a gota cloruro de 2-metilpropanoil (0.041 mi), y la mezcla se dejó reposar por 4 horas y luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido se purificó mediante SPE (ácido bencensulfónico sobre sílice, elución por metanol) para dar el compuesto del título (0.086 g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH÷ 380 Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: INTERMEDIARIO 138 ter-Butil (3S)-1 -r4-(acetilamino)-2-fluorofen¡n-2-oxp¡rrolid¡n-3-ilcarbarTiato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 352 INTERMEDIARIO 139 ter-Butil (3S)-1 -r2-fluoro-4-(propionilamino)fen¡n-2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato Espectro de masa: Encontrado: MH+ 366.2 INTERMEDIARIO 140 ter-Butil (3S)-1-{2-fluoro-4-rformil(isopropinamino1fenil -2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato El ácido fórmico al 98% (0.344 mi) se añadió al anhídrido acético (0.718 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a 60°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tetrahidrofurano frío (6 mi). La reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se trató con una solución de ter-butil(3S)-1-[2-fluoro-4-(¡sopropilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato (0.10 g) en tetrahidrofurano seco (6 mi) de manera gota a gota, antes de permitir que se calentara a temperatura ambiente y agitando por 2. horas. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.10 g) como una goma rosa. Espectro de masa: Encontrado: MNH4+ 297 INTERMEDIARIO 141 N-f4-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -H1-3-fluorofenil)-2-metilpropanamida ter-Butil (3S)-1-[2-fluoro-4-(isobutirilamino)fenil]-2-oxopirrolidin-3-¡Icarbamato (0.086 g) se disolvió en metanol (2 mi) y se enfrió a 0°C utilizando un baño de sal/hielo. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1 mi), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 1.5 horas luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título (0.063 g) como una goma clara. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 280 Utilizando química similar, se prepararon los siguientes: INTERMEDIARIO 142 N-f4-r(3S)-3-Am¡no-2-oxopirrolidin-1-in-3-fluorofenil}acetamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 252.2 19 INTERMEDIARIO 143 N-(4-f(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1 -in-3-fluorofenil}propanamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 266 INTERMEDIARIO 144 Clorhidrato de 4-r(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-¡n-3- fluorofenil(isopropil)formamida Espectro de masa: Encontrado: MH+ 297 INTERMEDIARIO 145 2-(2-Bromoetil)-5-clorotiofen A una solución de 2-(5-cloro-2-tienil)-etanol* (12.2 g) y trifenilfosfina (21.4 g) en THF anhidro (150 mi) a 0°C se le añadió tetrabromuro de carbono (27.5 g). La reacción se agitó a 5°C por 15 minutos luego a temperatura ambiente por 2.5 horas. El éter se añadió y entonces la reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, eluyendo con ciclohexano: DCM 8: ) para dar el compuesto del título (15 g) como un aceite. 1H RMN en CDCI3: d 3.27 (2H, t, J 8 Hz), 3.53 (2H, t, J 8 Hz), 6.66 (1 H, d, J 4 Hz), 6.76 (1 H, d, J 4Hz) ppm. * Schick et al., J. Amer. Chem. Soc, 70, 1948, 1646.
INTERMEDIARIO 146 Cloruro de 2-(5-Clorotien-2-il)etansulfon¡l A una solución en agitación de intermediario 145 (14 g) en acetona (125 mi) se anadió una solución acuosa de sulfito de sodio (10.5 g en 125 mi de agua). La reacción se calentó a reflujo por 8 horas luego se concentró para producir un sólido rosa, el cual se secó bajo vacío a 50°C por 18 horas. Una suspensión de la sal en oxicloruro fosforoso (90 mi) se calentó a 150°C por 2.5°h. La reacción se concentró y se añadieron DCM y agua al residuo resultante. La porción orgánica se recolectó, se concentró y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (sílice, eluyendo con éter de petróleo:tolueno 7:3) para dar el compuesto del título (12. 47g) como un aceite café. 1H RMN en CDCI3: d 3.70 (2H, m), 3.22 (2H, m), 6.72 (1 H, d, J 4 Hz), 6.79 (1 H, d,-J 4Hz) ppm.
INTERMEDIARIO 147 ter-Butil (3S)-1 -(4-amino-2-fluorofenil)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato Una solución de intermediario 95 (2.50 g) en etanol (220 mi) se secó bajo vacío al 10% de paladio sobre carbón (1. 54 g, 50% de humedad). La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 16 horas, luego se filtró a través de Celite™ lavando extensivamente con etanol.
Los filtros combinados se evaporaron bajo presión reducida para dar una espuma gris la cual se purificó mediante SPE-SCX (eluyendo con 10% de 0.88 (gravedad específica) de amoniaco acuoso en metanol) para dar el compuesto del título (1.985 g) como una espuma blanca. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 310 INTERMEDIARIO 148 ter-Butil (3S)-1-{2-fluoro-4-r(metilsulfonil)am¡no1fenil>-2-oxop¡rrolidin-3- ilcarbamato Una solución de intermediario 147 (0.1 g) en DCM anhidro (1 mi) se enfrió a 0°C bajo nitrógeno y se trató secuencíalmente con piridina anhidra (0.06 mi) y cloruro de metansulfonilo (0.03 mi) luego se agitó por 2 horas a 0°C (se notó el cambio del color de la solución durante este tiempo: de claro a amarillo a naranja a rosa). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica amarilla se secó (vidrio poroso hidrófobo) y se evaporó bajo nitrógeno para dar un sólido rosa el cual se purificó mediante SPE (sílice, eluyendo con DCM luego con acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.068g) como un sólido blanco. Espectro de masa: Encontrado: MH+ 388 INTERMEDIARIO 149 Clorhidrato de N-{4-r(3S¾-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-in-3- fluorofenillmetansulfonamida Una solución del intermediario 148 (0.066 g) en metanol (5 mi) se trató con cloruro de acetilo (0.5 mi) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 6 horas luego se dejó reposar por 48 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida para dar una espuma blanca la cual se purificó utilizando SPE (C18, eluyendo con agua) para dar la sal de clorhidrato como una espuma blanca (0.055 g). La sal de clorhidrato se aplicó al SPE (sílice, eluyendo con DCM: metanol: 0.88 (SG) amoniaco acuoso 100:10:1) dio el compuesto del título (0.033g) como un cristal claro. Espectro de masa: Encontrado: Mhf 288 Referencias 1. Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle.Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. Solicitud Internacional PCT (2000), WO 0039092.
Ensayo in vitro para la inhibición del factor Xa (1 ) Los compuestos de la presente invención (Ejemplos 2, 19, 20, 21 , 22, 23, 52, 73, 83, 85, 89, 90, 102, 105, 123, 124, 125, 127) se evaluaron por su actividad inhibidora del factor Xa como se determinó in vitro mediante su capacidad para inhibir el factor Xa de humano en un ensayo cromogénico, utilizando N-a-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida como el sustrato cromogénico. Los compuestos se diluyeron a partir de una solución de almacenamiento 10 mM en dimetilsulfóxido a concentraciones apropiadas. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente utilizando regulador de pH que consistía de Tris-HCI 50 mM, NaCI 150mM, CaCI2 5 mM, pH 7.4. que contenía el factor Xa de humano (concentración final de 0.0015 U.ml"1). El compuesto y la enzima se preincubaron por 15 minutos antes de la adición del sustrato (concentración final de 200 M). La reacción se detuvo después de 30 minutos con la adición del inhibidor de la tripsina de frijol de soya o H-D-PHE-PRO-ARG-Clorometilcetone. Los lectores de placas BioTek EL340 o Tecan Spectrafluoro Plus se utilizaron para monitorear la absorbancia a 405 nm. Para obtener los valores IC50 los datos se analizaron utilizando using ActivityBase® y Xlfit®.
Ensayo in vitro para la inhibición del factor Xa (2) Todos los otros compuestos de la presente invención fueron evaluados por su actividad inhibidora del factor Xa como se determinó in vitro por su capacidad para inhibir al factor Xa de humano en un ensayo fluorogénico, utilizando Rhodamina 110, bis-(CBZ-glicilglicil-L-arginina amida como el sustrato fluorogénico. Los compuestos fueron diluidos a partir de una solución de almacenamiento 10 mM en dimetilsulfóxido a concentraciones apropiadas. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente utilizando un regulador de pH que consistía de: Tris-HCI 50 mM, NaCI 150 mM, CaCI2 5mM, pH 7. 4. que contenía factor Xa de humano (concentración final de 0.0003 U.mr1). El compuesto y la enzima se pre-incubaron por 15 minutos antes de la adición del sustrato (concentración final de 10 µ?). La reacción se detuvo después de 3 horas con la adición de H-D-PHE-PRO-ARG-Clorometilcetona. Se utilizó un fluorímetro LJL-Analyst para monitorear la fuorescencia con 485 nm de excitación/535 nm de emisión. Para obtener valores IC50 los datos fueron analizados utilizando ActivityBase® y Xlfit®.
Cálculos de los valores K¡: Ki= IC50/(1 +[Substrato]/Km) El valor Ki para el ensayo anteriormente mencionados puede obtenerse mediante la división del valor IC50 por 1. 6. Todos los compuestos de los ejemplos sintéticos se evaluaron mediante uno de los ensayos anteriormente descritos in vitro para actividad inhibidora exhibida con respecto al factor Xa. Preferiblemente los compuestos tienen un valor Ki de menos de 1 µ? (ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 53, 55, 56, 57, 58, 60, 61 , 63, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 8 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 110, 1 1 1 , 1 12, 113, 117, 1 18, 120, 121 , 122, 123, 125, 128, 129, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 , 142, 143, 144). Más preferiblemente, los compuestos tienen un valor Ki de menos de 200 nM (ejemplos 1 , 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 24, 25, 26, 27, 28, 29 30, 31 , 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 53, 55, 56, 57, 58, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 1 10, 112, 1 13, 120, 121 , 122, 123, 125, 128, 129, 132, 133, 135, 136, 137,138, 139, 140, 141 , 142, 143, 144), incluso más preferiblemente los compuestos tienen un valor Ki de menos de 20 nM (1 , 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 53, 55, 57, 62, 64, 70, 72, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 91 , 92, 93, 95, 96, 97, 100, 104, 107, 1 10, 112, 120, 121 , 122, 128, 129, 132, 133, 136, 137, 139, 140, 141 , 142, 143, 144) y más preferiblemente los compuestos tienen un valor Ki de menos de 10 nM (1 , 3, 4, 5, 7, 8, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 57, 62, 64, 75, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 85, 87, 91 , 92, 93, 97, 100, 104, 107, 109, 1 10, 112, 120, 122,128, 129, 133, 134, 136, 139, 140, 141 , 142, 143, 144).
Método para la medición del tiempo de protrombina (PT) La sangre se recolectó dentro de una solución de citrato de sodio (relación 9:1 ) para dar una concentración final de 0.38% de citrato. El plasma se generó mediante la centrifugación de las muestras sanguíneas con citrato a 1200 x g por 20 minutos a 4°C. La prueba PT se llevó a cabo a 37°C en cubetas plásticas que contenían una barra magnética. 50 µ?_ del plasma con citrato y ya sea 25 µL· de 2.8% de DMSO para el control o 25 µ?_ del compuesto prueba (disuelto en DMSO y diluido en agua y 2.8% de DMSO para dar 0.4% de DMSO final en ensayo) a una concentración de 7-veces la concentración final deseada depositada en cada cubeta. Esta mezcla se incubó por 1 minuto a 37°C antes de añadir 100 µ?_ de mezcla de tromboplastina (que comprende tromboplastina liofilizada de conejos y cloruro de calcio a la cual se reconstituye en agua destilada de conformidad con las instrucciones del fabricante [Sigma]). Después de la adición de la mezcla de tromboplastina, se inicia automáticamente la toma de tiempo y se continúa hasta el plasma se coagula. Se registró el tiempo para la coagulación (el intervalo normal para el plasma de humano es de 10-13 segundos).
Método para la medición del tiempo de protrombina (PT)-Prueba 2 La sangre se recolectó dentro de una solución con citrato de sodio (intervalo 9:1) para dar una concentración final de 0. 38% de citrato. El plasma se generó mediante la centrifugación de las muestras de sangre con citrato a 1200 x g por 20 minutos a 4°C. La prueba PT se llevó a cabo a 37°C en cassettes plásticos y utilizando el analizador MCA210 Microsample Coagulation (Bio/Data Corporation). Para el ensayo, 25 ul de plasma que contenía el compuesto prueba a concentraciones con un intervalo de 0.1 a 100 uM (se realizaron a partir de una solución de almacenamiento 1 mM en 10% de DMSO y plasma) y 25 ul de Thromboplastin C Plus (Dade Berhing) se inyectaron automáticamente dentro del cassette. Después de la adición de la Thromboplastin C Plus, el instrumento determina y registra el tiempo de coagulación (el intervalo normal para el plasma de humano es de 10-13 segundos).
Purificación general y métodos analíticos Método LC/MS La CLAR analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 µp?, 3.3cm x 4.6mm ID) eluyendo con 0.1 % de HC02H y acetato de amonio en agua 0.01 M (solvente A), y 95% de acetonitrilo y 0.05% de HC02H en agua (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de dilución 0-0.7 minutos 0% de B, 0.7-4.2 minutos 0 ? 100% de B, 4.2-5.3 minutos 100% de B, 5.3-5.5 minutos 100 ? ()% de B a una velocidad de flujo de 3ml/minutos (Sistema 1 ). Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons VG Platform utilizando modos de ionización positiva mediante electroaspersión [(ES+ve para dar iones moleculares MH+ y M(NH4)+] o ionización negativa mediante electroaspersión [(ES-ve para dar un ion molecular (M-H)"].
Los espectros 1H RMN se registraron utilizando un espectrómetro Bruker DPX 400MHz utilizando tetrametilsilano como el estándar externo. La cromatografía por Biotage™ se refiere a la purificación llevada a cabo utilizando el equipo vendido por Dyax Corporation (ya sea el Flash 40¡ o Flash 150¡) y los cartuchos pre-empaquetados con KPSil. Autopreparación dirigida por masa se refiere a los métodos en donde el material se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución en una columna HPLCABZ + 5µ?? (5 cm x 10 mm i.d.) con 0.1% de HC02H en agua y 95% de MeCN, 5% de agua (0.5% de HC02H) utilizando las siguientes condiciones para gradiente de elución: 0-1 .0 minutos 5% de B, 1 .0-8.0 minutos 5 ? 30% de B, 8.0-8.9 minutos 30% de B, 8.9-9.0 minutos 30 95% de B, 9.0-9.9 minutos 95% de B, 9.9-10 minutos 95 — * % de B a una velocidad de flujo de 8ml minutos 1 (Sistema 2). El recolector Gilson 202-fraction se activó mediante un espectrómetro de masas VG Platform para detectar la masa de interés. Vidrios porosos hidrófobos se refieren a tubos para filtración vendidos por Whatman. SPE (extracción en fase sólida) se refiere al uso de cartuchos vendidos por International Sorbent Technology Ltd. TLC (cromatografía en la capa fina) se refiere al uso de placas para TLC vendidas por Merck revestidas con gel de sílice 6O254.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula en donde: R1 representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionalmente un heteroátomo adicional N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, -NRaRb o -CN, Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o -CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno, -alquilo de C-i^CONR^13, -alquilo de C -3C02 alquilo de C -4, -alquilo de C^morfolino, - C02 aquilo de C1-4, o -alquilo de Ci-3C02H; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCO alquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb; Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaR , -N02> -N(alquilo de d. 4)(CHO), -NHCOalquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de Co^OR^ -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb, o (ii) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaR CH2CONH2, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, =0, óxido a un anillo de N, -CHO, -N02) y -N(Ra)(S02Rc); Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, -alquilo de C -6, o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S, opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4, y opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; c representa -alquilo de C-i-6; Rd representa hidrógeno o -alquilo de d-6; n representa 0-2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4, -alquenilo de C2-4) -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCOalquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb; (¡i) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3> -(CH2)nNRaRb, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaR , -CHO, N02, y -N(Ra)(S02Rc), (iii) un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo seleccionado a partir de: -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, -N02, o -N(Ra)(S02Rc), o (iv) cuando R1 representa
Y representa un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nN+RaRbCH2CONH2, alquilo de Co-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, - S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, óxido a un anillo N -CHO, N02, y -N(Ra)(S02Rc). 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 representa un grupo seleccionado a partir de:
Z representa un sustituyente opcional de halógeno, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuáles está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de Ci-4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaR ; Y representa (i) un sustituyente seleccionado partir de hidrógeno, halógeno-CN, -alquilo de C -4, -CF3, -NRaR , -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb o (ii) fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno-CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc, - C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, - S(0)2NRaRb; Ra y Rb independientemente representan hidrógeno, -alquilo de C1.6 o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado partir de O, N o S y están opcionalmente sustituido por alquilo de C1- , opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa - alquilo de C-i-6; n representa 0-2; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Y representa (i) un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de C -4, -CF3, -NRaRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb; (¡i) fenilo opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)nNRaRb, -(CH2)nORc -C(0)Rc, -C(0)NRaR , -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, - y -N(Ra)(S02Rc), (iii) un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido por un grupo seleccionado a partir de: -S(0)nRc, -S(0)2NRaRb, o (iv) cuando R1 representa y Z representa un sustituyente halógeno opcional, Y representa un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene a! menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N, o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de d_4, CF3, -(CH2)nNRaNRb, -(CH2)nORc, -C(0)Rc, (CO)NRaRb, S(0)nRc, y -S(0)2NRaRb.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IA): en donde: R representa un frupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionalmente un heteroátomo adicional N, Z representa un sustituyante opcional de halógeno, -CH2NH2, -NRARB o -CN , Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o -CN , alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH ; R2 representa hidrógeno, -alquilo de Ci-3CONRAR , -alquilo de C -3C02 alquilo de C -4, -alquilo de Ci.3morfolino, - CO2 aquilo de Ci-4, o -alquilo de Ci-3C02H; X representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN , -alquilo de Ci-4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -N RARB, -NO2, -N(alquilo de C-MXCHO), -NHCO alquilo de d_4, -NHS02RC, alquilo de C0-4ORD, -C(0)RC, -C(0)NRARB, -S(0)NRC, y -S(0)2NRARB; Y representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN , -alquilo de C1-4, -CF3, -(CH2)NNRARB, -(CH2)NN+RARBCH2CONH2, alquilo de C0-4ORD, -C(0)RC, -C(0)NRAR , -S(0)NRC, -S(0)2NRARB, =0, óxido a un anillo de N , -CHO, -N02, y -N(RA)(SC>2RC); RA y RB independientemente representan hidrógeno, -alquilo de Ci-6, o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S, opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-4, y opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; RC representa -alquilo de C -6; Rd representa hidrógeno o -alquilo de C -6; n representa 0-2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula (IC): en donde R representa un grupo seleccionado a partir de: cada uno de los cuales contiene opcionalmente un heteroátomo adicional N, Z representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, -NRaRb o -CN, Z' representa un sustituyente opcional de halógeno, -CH2NH2, o -CN, alk representa alquileno o alquenileno, T representa S, O ó NH; R2 representa hidrógeno, -alquilo de C -3CONRaRb, -alquilo de C1-3C02 alquilo de C^, - alquilo de C1-3morfolino, - C02 aquilo de C-M, o -alquilo de C1-3C02H; X representa feniio o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos seleccionados a partir de: halógeno, -CN, -alquilo de Ci-4) -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaR , -NO2, -N(alquilo de C1-4)(CHO), -NHCO alquilo de C1-4) -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, y -S(0)2NRaR ; Y representa un sustituyente seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, -CN, -alquilo de C -4, -alquenilo de C2-4, -CF3, -NRaRb, -N02, -N(alquilo de d. 4)(CHO), -NHCOalquilo de C1-4, -NHS02Rc, alquilo de C0-4ORd, -C(0)Rc, -C(0)NRaRb, -S(0)nRc, o -S(0)2NRaRb, Ra y R independientemente representan hidrógeno, -alquilo de d-6, o junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, N o S, opcionalmente sustituido por alquilo de C -4, y opcionalmente el heteroátomo de S está sustituido por O, por ejemplo representa S(0)n; Rc representa -alquilo de Ci-6," Rd representa hidrógeno o -alquilo de C^; n representa 0-2; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. - El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia.
8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6 junto con un vehículo o excipiente farmacéutico.
9.- El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-6 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece de una condición susceptible a mejoría mediante el inhibidor del factor Xa.
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