MXPA03010531A - Uso terapeutico de antagonistas de rank. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan en la presente metodos para tratar diversas condiciones medicas que requieren la formacion de nuevo hueso al administrar una cantidad eficaz de un antagonista de RANK. Los antagonistas adecuados para utilizarse en los metodos sujeto incluyen polipeptidos de RANK solubles que unen RANKL, oligonucleotidos antisentido que inhiben la actividad de RANK, anticuerpos especificos para RANK o RANKL y osteoprotegerina.

Description

USO TERAPÉUTICO DE ANTAGONISTAS DE RANK Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la prioridad bajo 35 U.S.C. §119 a la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/291,919, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente al uso terapéutico de antagonistas de la interacción de RANK/RANKL en condiciones médicas que requieren la formación de nuevo hueso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El RANK (Activador Receptor de NF-??) y su ligante (RANKL) son un par receptor/ligante que juegan un papel importante en las respuestas inmunes y en el metabolismo de hueso. RANK y RANKL, tanto murino como humano, se han clonado y se caracterizan (ver, por ejemplo, E.U. 6,017,729, WO 98/25958, EP 0 873 998, EP 0 911 342, E.U. 5,843,678, WO 98/46751 y WO 98/54201). Se ha mostrado que el RANKL une no solamente a RANK, sino también a la protefna simulada de RANK que ocurre naturalmente llamada osteoprotegerina (OPG), la cual es un miembro de la familia del receptor de factor de necrosis tumoral (ver, por ejemplo, E.U. 6,015,938 y WO 98/46751). La OPG es una molécula soluble cuyo papel en el metabolismo de hueso se revisa en Hofbauer et al., J Bone Mih Res 15(1 ):2-12 (2000).

Se discuten más aspectos de RANK/RANKL y biología de OPG, por ejemplo, en Simonet et el., Cell 89:309-319 (1997); odaira et al., Gene 230:121-27 (1999); E.U. 5,843,678; y E.U. 6,015,938. En contraste a RANK, OPG también une a un segundo par de unión, el cual se conoce como "ligante que induce la apoptosis relacionada a TNF" o "TRAIL". TRAIL induce la apoptosis en una amplia variedad de estirpes de célula humana transformadas in vitro, y se prueba por su potencial terapéutico en el tratamiento de tumores humanos. OPG actúa para suprimir la actividad de RANK al unirse al RANKL, previniéndola de tal modo de unir el RANK, y se ha propuesto como un agente terapéutico por una variedad de condiciones que se caracterizan por la pérdida de hueso (WO 98/46751; WO 01/03719; WO 01/16299; WO 01/17543; y WO 01/03719). RANK, una proteína de transmembrana Tipo I, es un miembro de la súper familia del receptor TNF (ver, por ejemplo, E.U. 6,017,729). El polipéptido de RANK humano de longitud completa tiene 616 aminoácidos. El RANKL humano es una proteína de 317 aminoácidos de la familia del ligante de factor de necrosis tumoral, y es una proteína de membrana tipo II que carece de un péptido de señal y que tiene un dominio citoplásmico corto y una región extracelular que se une específicamente con RANK (ver, por ejemplo, E.U. 6,017,729). El RANKL también se ha llamado "proteína de unión de osteoprotegerina", "factor de diferenciación de osteoclaetogenesis", y "TRANCE" (ver, por ejemplo, Kodaira et al., 1999; Yasuda et al., Proc. Nati. Aqed. Sci. 95:3597 (1998); y Wong et al., J Biol Chem 273(43):28355-59 (1998)). La proteína RANK instiga los casos intracelulares al ¡nteractuar con diversos Factores Asociados del Receptor TNF (TRAFs) (ver, por ejemplo, Galibert et al. , J Biol Chem 273(51 ):34120-27 (1998); Darnay et al. , J Biol Chem 273(32):20551 -55 (1998); y Wong et al. , 1998). La activación de RANK, tal como por su interacción con su ligante RANKL, activa los casos intracelulares mediados por TRAF que dan como resultado la regulación superior del factor de transcripción NF- ?, un factor de transcripción ubicuo que se utiliza extensivamente en las células del sistema inmune. RANK se expresa principalmente sobre la superficie de las células epiteliales, algunas estirpes de célula T y B, células dendrfticas y osteoclastos y sus precursores. RANKL, el cual también existe en una forma soluble, se expresa principalmente en tejidos hematopoyéticos, tales como médula ósea, timo y bazo, y que incluye las células T y células de estirpe de osteoblasto. Las señales mediadas por la interacción de RANK/RANKL se incluyen en estimular Id diferenciación y función de osteoclastos, las células responsables para la reabsorción de hueso (ver, por ejemplo, Lacey et al. , Cell 93: 165-76 (1998); Yasuda et al. , 1998)). Esto proceso parece incluir el contacto directo entre las células que expresan el RANKL y los precursores de osteoclasto. De acuerdo con lo anterior, se ha propuesto que la osteoprotegerina o formas solubles de RANK que bloquean la unión de RANKL podrían administrarse para inhibir la actividad de osteoclasto, disminuyendo de tal modo la velocidad de la pérdida de hueso asociada con la osteoporosis, hipercalcemia de malignidad, artritis reumatoide, aflojamiento prostético y así sucesivamente (ver, por ejemplo, WO 98/46751 , WO 99/58674, WO 01 /16299 y Hofbauer et el. , 2000). Varios investigadores han reportado los efectos in vivo de los antagonistas de RANK que se derivan de la proteína de RANK (ver, por ejemplo, Patente de E. U. No. 6,01 5,938 y WO 98/46751 ). Otros han reportado que la administración de RANK solgble redujo la destrucción de hueso en los modelos de ratón de la enfermedad humana (ver Oyajobi et el. , J ???? Min Res 15 (suppl. 1 ):S 1 76, Resumen #1 151 (Sept. 2000); Oyajobi et al. Cáncer Res 61 :2572-78 (2001 ); Childs et al. , Resumen, Orthopedic Research Society, San Francisco, 2001 ). Los procedimientos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades de hueso se han mejorado mayormente en años recientes (ver Rodan y Martin , Science 289: 1508-1 514 (2000)). Por ejemplo, se han identificado póptidos que promueven la deposición de hueso (WO 00/751 85). Sin embargo , existen restos de una necesidad de proporcionar mejores terapias para diversas condiciones médicas en donde la formación de nuevo hueso es deseable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos y composiciones para tratar diversas cohdiciones médicas que requieren la formación de nuevo hueso. Las composiciones y terapias sujeto pueden administrarse para estimular la formación de hueso en pacientes que no pierden activamente huesos. Los pacientes que se beneficiarán de estas terapias incluyen aquellos que antiguamente padecieron de densidad de hueso pero que actualmente no experimentan ninguna pérdida de hueso. Los pacientes que se beneficiarán de estos tratamientos incluyen aquellos cuya condición no se caracteriza por la pérdida de densidad de hueso, pero quienes sin embargo requieren nueva formación de hueso, tal como por ejemplo, victimas de accidente quienes han perdido huesos debido a la lesión traumática. Los antagonistas de RANK adecuados para utilizarse en las composiciones y métodos sujeto incluyen: un anticuerpo capaz de unir específicamente RANK y que no activa RANK; un antipuerpo capaz de unir específicamente RANKL; un oligonucleótido antisentido que bloquea la translación o transcripción de mARN de RANK o RANKL; un polipéptido de osteoprotegerina; y un polipéptido de RA K soluble que es capaz de unir RANKL. Las proteínas de RANK adecuadas útiles como antagonistas RANK comprenderán una parte de unión de RANKL de la región extracelular de un polipéptido de RANK. Las modalidades específicas de la invención incluyen lo siguiente. Aquí se proporcionan métodos de tratamiento que incluyen administrar un antagonista de RANK a un paciente que tiene una de las siguientes condiciones médicas: artritis séptica agua, osteomalacia (incluyendo raquitis y escorbuto), hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, dísplasia fibrosa monoostótica, displasia fibrosa poliostótica, enfermedad de Gaucher, histiocitosis de célula Langerhans, lesión de médula espinal, pacientes que requieren reconstrucción periodontal o pacientes quienes han completado un curso de terapia de radiación para cáncer. El antagonista de RANK se administra en una cantidad y a una frecuencia suficiente para estimular un aumento en la velocidad de formación de nuevo hueso en el paciente. El antagonista de RANK utilizado para este método es uno capaz de inhibir la habilidad de una protelna de RANK para inducir NF-??, en donde RANK es una proteína que consiste de 1 -616 aminoácidos de SEQ ID NO:4, y en donde el antagonista de RANK es uno de los siguientes: un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANK que comprende 33-1 96 aminoácidos de SEQ ID NO:4; un oligonucleótido antisentido que bloquea la transcripción o translación de mARN de RANK o RANKL; un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANKL que comprende 69-31 7 aminoácido de SEQ ID NO: 10; o un polipéptido de OPG que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO: 8 y es capaz de unir un polipéptido de RAN KL que consiste de 1 -31 7 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. En una modalidad de este método, el paciente no ha experimentado ninguna pérdida de densidad de hueso por al menos un mes precedente al inicio de tratamiento. Durante la administración del antagonista de RANK, la suficiencia de tratamiento puede monitorearse al medir repetitivamente la densidad de hueso durante el tiempo de tratamiento a administrar. Uno de los antagonistas de RANK adecuado para utilizarse en este método es un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 0, el cual es un dominio extracelular de RANKL humano. También adecuado para utilizarse como un antagonista de RANK es un polipéptido de OPG que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO: 8 y es capaz de unir un polipéptido de RANKL que consiste de 1 -317 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 0. Otra modalidad de la invención proporciona métodos para tratar un paciente que tiene artritis séptica aguda, osteomalacia, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, displasia fibrosa monoostótica, displasia fibrosa poliostótica, enfermedad de Gaucher, histiocitosis de célula Langer ans, lesión de médula espinal, pacientes que requieren reconstrucción periodontal o quien ha completado un curso de terapia de radiación. Para este método, al paciente se le administra un antagonista de RANK en una cantidad y a una frecuencia suficiente para estimular un aumento en la velocidad de formación de nuevo hueso. El antagonista de RANK a utilizarse aquí es uno que es capaz de inhibir la habilidad de RANK para inducir NF-??, en donde RANK es una proteína que consiste de 1 -616 aminoácidos de SEQ ID NO:4. Para este método, el antagonista de RANK es un polipéptido de RANK soluble que es capaz de unir un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácicjos de SEQ ID NO: 10, y en donde el polipéptido de RANK soluble tiene al menos un 90% de identidad a un polipéptido de RANK que comprende 33-1 96 aminoácidos de SEQ ID NO:4. En una modalidad de esta invención, el paciente no experimentó ninguna pérdida de densidad de hueso por al menos un mes precedente del inicio de tratamiento. En otro aspecto de este método, el polipéptido de RANK soluble se codifica por una molécula de ácido nucleico que es capaz de hibridizarse bajo condiciones rigurosas con una molécula de ácido nucleico que consiste de la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO:3 o su complemento, en donde las condiciones rigurosas comprenden hibridizarse en ? X SSC a 63°C, y lavarse en 3 X SSC a 55°C. En una modalidad, el polipéptido de RANK soluble comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 0. Todavía en otra modalidad, el polipéptido de RANK soluble además comprende una porción seleccionada del grupo que consiste de un dominio de Fe de inmunoglobulina, una etiqueta FLAG™, un póptido que comprende al menos aproximadamente 6 residuos His, un zíper de leucina, glicol de polietileno y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el polipéptido de RANK se une de manera covalente a un dominio de Fe de inmunoglobulina. En un aspecto de la invención, el antagonista de RANK es una proteína de fusión RANK:Fc que consiste de 30-433 aminoácidos de SEQ ID NO:5, o alternativamente, es una variante de esta proteína de fusión en donde el ácido glutámico se sustituye por ácido aspártico en el residuo 352 y la metionina se sustituye por leucina en el residuo 354. La suficiencia de tratamiento puede monitorearse al medir repetitivamente la densidad de hueso durante el tiempo del tratamiento a administrar. También se proporcionan en la presente los métodos para tratar un paciente que es un recipiente de articulación prostética, un recipiente de injerto de hueso o un recipiente de injerto de ligamento al administrar al paciente un antagonista de RANK en una cantidad y a una frecuencia suficiente para estimular un aumento en la velocidad de formación de nuevo hueso, en donde el antagonista de RANK es uno de los siguientes: un polipéptido de RANK soluble que es capaz de unir un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10, en donde el polipéptido de RANK tiene al menos 90% de actividad en una proteina de RANK que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4; un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANK que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4, un oligonucleótido antisentido que bloquea la transcripción o translación de mARN de RANK o RANKL; un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANK que comprende 69-31 7 aminoácidos de SEQ ID NO: 10; o un polipéptido de Of^G que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO:8 y es capaz de unir un polipéptido de RANKL que consiste de 1 -317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. Por ejemplo, el antagonista de RANK puede ser un polipéptido de RANK soluble que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4. Cuando un polipéptido de RANK soluble se utiliza como el antagonista de RANK, la protelna del antagonista además puede comprende otra porción que es un dominio de inmunoglobulina Fe, una etiqueta FLAG™, un péptido que comprende al menos aproximadamente 6 residuos His, un zíper de leucina, glicol de polletileno o combinaciones de los mismos. Una proteína de fusión RANK. Fc adecuada para utilizarse según se describe aquí es una que consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO:5, o una variante de esta proteína en donde el ácido glutámico se sustituye por ácido aspártico en el residuo 352 y la metionina se sustituye por leucina en el residuo 354. En el tratamiento de estos pacientes, la primer dosis del antagonista se administra dentro de un mes de implantación quirúrgica de la articulación prostética, injerto de hueso o injerto de ligamento. En una modalidad de este método, la suficiencia de tratamiento se monitorea al medir repetitivamente la densidad de hueso durante el tiempo del tratamiento a administrar.

DESC RIPC IÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona métodos y composiciones para tratar condiciones módicas caracterizadas por la necesidad de formación de nuevo hueso. Preferentemente, el paciente es un humano, pero los métodos sujeto pueden aplicarse a cualquier mamífero, incluyendo animales domésticos tale como mascotas y animales de granja. La "formación de nuevo hueso", según se utiliza en la presente, significa un aumento neto en la cantidad de tejido de hueso calcificado duro en uno o más de los huesos del paciente. Los métodos sujeto incluyen administrar a un paciente en necesidad de los mismos una cantidad de un antagonista de RANK que es eficaz para estimular la formación de nuevo hueso. El antagonista de RAN K preferentemente es una protelna que se deriva de la misma especie de animal como el paciente. Un "antagonista de RAN K" es un agente que induce una actividad biológica asociada con la activación de RANK tal como la inducción de la activid ad de NF-??. Un "antagonista de RANK", según se utiliza en la presente, es un agente que bloquea o reduce la interacción entre RANK y RANKL, incluyendo agentes que inhiben la síntesis de RANK o RANKL. Los antagonistas de RANK generalmente reducen las actividades biológicas asociadas con la activación de RANK. En ciertas modalidades, el antagonista de RAN K comprende un RANK soluble o un anticuerpo contra RANK o RANKL que inhibe o bloquea la interacción entre RANK y RANKL y que no estimular una actividad biológica asociada con la activación de RANK. Otro antagonista de RAN K adecuado es OPG o derivados solubles de la misma , incluyendo dímeros o multímeros de nivel más alto. Los antagonistas de RAN K típicamente inhibirán o bloquearán al menos una de las actividades biológicas asociadas con la activación de RANK. La activación de RANK, tal como por contacto con el enlace de membrana o RANKL soluble o con un anticuerpo anti-RANK agonístico, instiga las respuestas celulares mediadas por RANK que se dan como resultado de la oligomerización que puede inducir cambios conformes en el extremo citoplásmico de la proteína de RANK. Estas respuestas celulares pueden incluir la activación del factor de transcripción N F- ?, un factor de transcripción ubicuo que se utiliza extensivamente en células del sistema inmune, la activación de quinasa de terminal N c-jun (JNK) o la activación de la proteína de activador 1 (AP-1 ); ver, por ejemplo , Galibert et al. , J Biol Chem 273:341 20-27 (1 998) o Lee er al. , Molec Pharmacol 55: 1 536-45 (2000). La activación de RANK en las células progenitoras de osteoclasto induce a los progenitores diferenciarse en los osteoclastos maduros. La activación de RANK también mejora la actividad de reabsorción de hueso de osteoclastos maduros. Los antagonistas de la actividad de RANK pueden identificarse por virtud de su habilidad para inhibir o prevenir cualquiera de las manifestaciones anteriormente mencionadas del RANK activado, en un ensayo adecuado, por ejemplo, en un ensayo que mide la actividad biológica de osteoclastos. Los ensayos pueden conducirse para determinar si un antagonista de RANK putativo es activo en antagonizar el RANK. La habilidad de una molécula para antagonizar RANK puede determinarse fácilmente, por ejemplo, en ensayos que miden la cantidad o actividad de N F-?? en células que expresan RANK, según se describe, por ejemplo, en la Patente de E . U. No. 6,01 7,729, o que miden la cantidad o actividad de JNK o AP-1 , según se describe, por ejemplo, en Lee et al. , (2000). En un ensayo de N F-??, se utilizan las células que expresan RANK, tales como células 293/EBNA. Las células 293/EBNA son una estirpe de célula que se derivó por la transfección de la estirpe de célula 293 con un gen que codifica el antígeno-1 nuclear de virus Esptein-Barr. Para realizar tal ensayo, las células 293/EBNA u otras células de prueba que expresan RAN K se exponen a un activador de RANK en la presencia o ausencia de un antagonista de RANK putativo. El activador de RANK puede ser de células que expresan RANKL o RANKL soluble o un anticuerpo que combate la actividad de RAN K. Después de la exposición al antagonista putativo, la cantidad o actividad de NF-?? en las células de prueba activadas, se mide. Si el antagonista putativo inhibió la activación de RANK, la cantidad o actividad de NF-?? no se elevará en las células de prueba activadas. Si se detecta menos NF-?? en las células de prueba expuestas al antagonista de RANK putativo que en las células no expuestas a la molécula, entonces la molécula se determina por ser un antagonista de RANK. Alternativamente, la activación de JNK o AP-1 puede servir como una medida de la actividad dé RANK. Los ensayos adicionales adecuados para determinar la actividad de antagonista de RANK incluyen , por ejemplo, inmunoensayos de enzima o manchas en punto, ensayos que detectan la unión de RANK marcado para RANKL de superficie de célula o inmovilizado en la presencia de cantidades crecientes del fragmento, o alternativamente, ensayos que detectan la unión en la presencia del fragmento de RANKL marcado para RANK de superficie de célula o inmovilizado. Tales métodos se conocen bien en la materia. Una secuencia de nucleótidos ejemplar que codifica RANK murino se da en SEQ ID NO: 1 , y una secuencia de nucleótidos ejemplar que codifica RANK humano se da en SEQ ID NO:3; los polipéptidos de RANK de longitud completa correspondientes se muestran, respectivamente, en SEQ ID NOS: 2 y 4. La proteína de RANK humano tiene 616 residuos de aminoácidos, mientras que el RANK murino tiene 625 aminoácidos, cada uno comprendiendo un dominio extracelular capaz de unir RANKL, una región de transmembrana y un dominio citoplásmico. El dominio citoplásmióo de RANK es capaz de unir TRAFs, 1 , 2, 3, 5 y 6. El dominio extracelular de RANK humano corresponde a 1 -213 aminoácidos de SEQ ID NO:4, y que de RANK murino a 1 -214 aminoácidos de SEQ ID NO:2. La protelna de RANK humano tiene una secuencia de señal que puede partirse después de cualquier aminoácido entre los residuos 24 y 33 de SEQ ID NO:4, pero que preferentemente se parte después del aminoácido 29. El RANK murino tiene una secuencia de señal que puede partirse después de cualquier aminoácido entre los residuos 25 y 35 de SEQ ID NO:2, pero que preferentemente se parte después del aminoácido 30. El aislamiento de ADNs que codifican el RANKL y RANK murino y humano se describen en la Patente de E. U. No. 6,017,729, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los antagonistas de RANK útiles para practicar la invención incluyen polipéptidos de RANK adecuados capaces de unir RAN KL y que se codifican por las moléculas de ácido nucleico que son capaces de h ibridizar bajo condiciones rigurosas a un ácido nucleico (o su complemento) que codifica la parte de unión de RANKL de la región extracelular de una protelna de RANK tal como aquella mostrada en SEQ ID NO:2 o NO:4. Tales antagonistas de RANK pueden además comprender un péptido de señal heteróloga o la región Fe de una inmunoglobulina o alguna otra porción para facilitar la síntesis, purificación o eficacia clínica de la proteína cuando se utiliza como un agente terapéutico. La selección de condiciones de hibridización adecuadas se conoce bien en la materia , y se describen un número de opciones, por ejemplo, ver Sambrook ot al. , (Molecular Clonino: A Laboratory Manual. 2nd ed. , (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY; 1 989); páginas 9.50-9.57 y 1 1 .45-1 1 .57 , que se incorporan en la presente para referencia). Típicamente , cuando los ácidos nucleicos complejos se utilizan como probetas de hibridización marcadas, se fragmentan antes de la hibridización por tratamiento con cortadura mecánica o álcali para producir fragmentos que varían de 50-600 nucleótidos en longitud. Para las probetas más largas que aproximadamente 50 nucleótidos en longitud, las condiciones rigurosas se logran al hibridizarse a una temperatura que es de 20-25°C debajo de la temperatura de fusión (Tm), mientras que para las probetas de oligonucleótido (típicamente 14-30 oligonucleótidos en longitud) , las condiciones rigurosas comprenden hibridizarse a una temperatura de 5-1 0°C debajo de la temperatura de fusión (ver Sambrook ef al. , página 1 1 .45). Para las probetas mayores a aproximadamente 14 nucleótidos en longitud, la Tm puede calcularse con exactitud razonable utilizando la fórmula Tm (°C)=81 .5+ 16.6(log10 [Na+])+0.41 (% G+C)-(600/N), en donde N es el número de bases en el dúplex híbrido, y [Na+] es la concentración de iones de sodio en el regulador de hibridización ([Na+] para 1 xSSC=0. 165 M) (ver Sambrook et al. , página 1 1 .46). Si se agrega formamida a una solución de hibridización , la Tm y por lo tanto, la temperatura de hibridización llega a reducirse por aproximadamente 0.63°C por cada 1 % de formamida (Sambrook et al. , página 9.51 ). Cuando un ácido nucleico se fija a un soporte sólido, las condiciones de hibridización rigurosas pueden lograrse, por ejemplo, al hibridizarse en 6 X SSC a 63X, y lavarse en 3 X SSC a 55°C. Alternativamente, las condiciones rigurosas pueden lograrse al hibridizarse en 6 X SSC más 50% de formamida a 42°C, seguido por el lavado a temperatura ambiente (aproximadamente 22°C) en 2 X SSC, después lavarse en 0.2 X SSC a 68°C. Los ácidos nucleicos ejemplares que codifican los polipéptidos de RANK adecuados de unión RANKL para utilizarse como antagonistas de RANK incluyen : una molécula de ácido nucleico que codifica un polipóptido que comprende aminoácidos x a y de SEQ ID NO:4, en donde x se selecciona del grupo que consiste de 1 a 33 aminoácidos de SEQ ID NO:4 , y se selecciona del grupo que consiste de 1 96 a 21 3 aminoácidos de SEQ ID NO:4; una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende aminoácidos x a y de SEQ ID NO:2, en donde x se selecciona del grupo que consiste de 1 a 35 aminoácidos de SEQ ID NO: 2, y y se selecciona del grupo que consiste de 1 T7 a 21 7 aminoácidos de SEQ ID NO: 2; y una molécula de ácido nucleico capaz de hibridizarse bajo condiciones rigurosas con cualquiera de las moléculas de ácido nucleico precedentes o su complemento, en donde las condiciones rigurosas incluyen hibridizarse en 6 X SSC a 63°C, y lavarse en 3 X SSC a 55°C. En una modalidad de la invención, la molécula de ácido nucleico que codifica un RANK soluble para utilizarse como un antagonista de RANK en la invención sujeto comprenderá 91 -642 nucleótidos de S EQ ID ??. (RANK murino) o 1 2T-677 nucleótidos de SEQ ID NO:3 (RANK humano). El RAN K soluble codificador por estas moléculas de ácido nucleico pueden corresponder a cualquier parte deseada de un polipéptido de RANK de longitud completa a fin de que una cantidad suficiente de la región extracelular de RANK se presente para asegurar la unión a RANKL y la proteína no incluye la región de transmembrana de RANK. En un aspecto de la invención , los pacientes en necesidad de la misma se tratan al administrar un antagonista de RANK que comprende una proteína de RANK adecuada que es capaz de unir RANKL y que comprende todo o un fragmento del dominio extracelular de una proteína de RANK. El RANK soluble puede comprender el péptido de señal y el dominio extracelular de los polipéptidos de RANK murino o humano ejemplares descritos en la presente, o, alternativamente, la forma madura de la proteína con el péptido de señal removido puede utilizarse. En un aspecto de la invención, los polipéptidos de RANK solubles capaces de unir RANKL son al menos aproximadamente 70% idénticos en secuencia de aminoácidos a la secuencia de aminoácidos de la región extracelular de la protelna de RANK nativa según se establece en SEQ I D NOS:2 o 4 (respectivamente, 1 -214 aminoácidos de SEQ ID NO:2 y 1 -213 aminoácidos de SEQ I D NO:4). En otra modalidad , los polipéptidos de RAN K solubles unen RANKL y son al menos aproximadamente 80% idénticos en secuencia de aminoácidos a la región extracelular de polipéptido de RANK según se muestra en SEQ ID NOS:2 o 4. También son útiles los polipéptidos de RANK que son capaces de unir RANKL y qué son al menos 90% idénticos a la parte de unión de RANKL de la región extracelular de la forma nativa de RANK según se muestra en SEQ ID NOS:2 o 4. El por ciento de identidad puede determinarse utilizando un programa de computadora, por ejemplo, el programa de computadora GAP descrito por Deverux ef al. (Nucí. Acids Res. 1 2:387 , 1984) y disponible de la Universidad de Wisconsis Genetics Computer Group (UWGCG). Para los polipéptidos que comprenden fragmentos derivados de la protelna de RANK, la identidad se calcula en base a aquella parte de la protelna de RANK que se presenta en el polipéptido . Cuando las proteínas de RANK humano y murino de SEQ ID NOS: 2 y 4 se alinean según se describe aqu í, se encuentra que son aproximadamente 70% idénticas. Los polipéptidos de RANK adecuados para utilizarse según se diseñan en la presente incluyen polipéptidos que comprenden 1 -213 aminoácidos de SEQ ID NO:4 o 1 -214 aminoácidos de SEQ ID NO:2 o alternativamente pueden comprender fragmentos de unión RANKL de los mismos. SI el paciente es un humano, el RANK soluble preferentemente se deriva de un polipéptido de RANK humano. Para el RANK humano, un polipéptido que contiene al menos 33-1 96 aminoácidos de SEQ ID NO:4 puede unir RANKL. Un antagonista de RANK útil es un polipéptido que comprende 30-21 3 aminoácidos de SEQ I D NO:4, Si se desea , un antagonista de RANK que comprende 30-213 aminoácidos de SEQ ID NO:4 puede fusionarse a otra proteína que promueve la dimerización. Los antagonistas de RANK que comprenden un polipéptido de RANK soluble pueden incluir otras partes de RANK además del dominio extracelular pero no incluirán la región de transmembrana. Las regiones de transmembrana de RANK murino y humano se ubican, respectivamente, desde aproximadamente el aminoácido 214 a aproximadamente el aminoácido 234 de SEQ ID NO:4 y desde aproximadamente el aminoácidos 215 a aproximadamente el aminoácido 235 de SEQ ID NO:2. De esta manera, los antagonistas de RANK solubles adecuados para los métodos sujeto incluyen proteínas que comprenden, por ejemplo, una región extracelular RANK fusionada directamente a una región intracelular RANK, tal como una protefna que comprende 30-213 aminoácidos de SEQ ID NO:4 fusionados directamente a un segmento que inicia aproximadamente en el aminoácido 235 y que continua a través del aminoácido 616 de SEQ ID NO:4 o partes de unión RANKL del mismo. Si se desea, las técnicas de ADN recombinante pueden utilizarse para constituir un péptido de señal heteróloga para el líder nativo. Un RANK soluble capaz de unir RANKL puede comprender una parte de un RANK humano que tiene una terminal amino entre los aminoácidos 1 y 33 y que continua a través del aminoácido 213 de SEQ ID NO:4. Los fragmentos de unión RANKL que comprenden partes de tal proteína son útiles como antagonistas de RANK y pueden identificarse poro diversos ensayos de unión, tales como aquellos descritos en la presente. Alternativamente, los sitios de unión únicos o técnicas de PCR que se conocen en la materia pueden utilizarse para preparar ácidos n ucleicos que codifican las numerosas formas truncadas de RANK que pueden expresarse y analizarse para la actividad de unión RANKL. Las variantes de unión RANKL y alelos de RANK pueden obtenerse utilizando los métodos y reactivos proporcionados en la Patente de E . U . No. 6,01 7, 729. El aislamiento de una variante alélica de RANK humano se ha reportado que difiere solamente de manera ligera de la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO:4 (WO 98/54201 ). Esta variante de WO 98/54201 , por ejemplo, tiene una valina en lugar de una alanina en la posición correspondiente al residuo 1 92 de SEQ ID NO:4, y una isoleucina en lugar de una serina en la posición correspondiente al residuo número 51 3 de SEQ ID NO:4. Esta variante de RANK es capaz de unir TRAFs y estimular NF-?? y JNK. Las proteínas de RANK humano descritas en la Patente de E . U . No. 6, 017,729 o WO 98/54201 o cualquier otra variante alélica o muteína de unión RANKL de RANK pueden utilizarse para derivar proteínas de RANK solubles para utilizarse como antagonistas en la invención sujeto. La habilidad de una muteína o un análogo de RANK a utilizar para derivar un RANK soluble a fin de utilizarse como un antagonista de RANK puede determinarse al probar la habilidad de los análogos o muteínas a unir RANKL, por ejemplo, según se describe en la Patente de E . U . No . 6,01 7,729. También son útiles como agentes terapéuticos las proteínas de RANK solubles que incluyen conjugados agregados o covalentes de las proteínas o sus fragmentos con otras proteínas o polipéptidos, tales como por síntesis en cultivo recombinante como fusiones de terminal N o terminal C. Por ejemplo, el péptido conjugado puede ser una secuencia de polipéptido de señal (o líder) en la región de terminal N de la proteina que co-translacionalmente o post-translacionalmente dirige la transferencia de la proteina desde su sitio de síntesis a su sitio de función dentro o fuera de la pared o membrana celular (por ejemplo, el líder de factor a de levadura). Las fusiones de proteína pueden comprender péptidos agregados para facilitar la purificación o identificación de las proteínas de RANK u homólogos, tales como poly(His). Por ejemplo, una etiqueta Poly(His)e puede utilizarse (SEQ ID NO:6). La secuencia de aminoácidos de las proteínas inventivas también pueden unirse a un péptido de identificación tal como aquel descrito por Hopp et al. , Bio/Technology 6: 1204, 1988 (FLAG™). Este péptido altamente antigénico proporciona un epítopo reversiblemente unido por un anticuerpo monoclonal especifico, permitiendo el rápido ensayo y la fácil purificación de la proteína recombinante expresada. La secuencia de Hopp et al. , también se parte específicamente por enteroquinasa mucosal de bovino, permitiendo la remoción del péptido de la proteína purificada. Además del RANK soluble, tales proteínas de fusión pueden comprender, por ejemplo, una porción tal como un dominio de Fe de inmunoglobulina, un zíper de leucina, glicol de polietileno o combinaciones de los mismos. Las proteínas de fusión que comprenden las formas de unión RANKL de RANK soluble adecuado para utilizarse según se describe en la presente pueden elaborarse utilizando las técnicas de expresión recombinantes. Tales proteínas de fusión pueden formar dímeros o formas más altas de multímeros. Las formas polimerizadas poseen la habilidad mejorada de inhibir la actividad RANK. Los ejemplos de proteínas de fusión que pueden polimerizarse incluyen una proteína de fusión RANK:Fc, que puede formar dímeros, y una proteína de fusión de una porción de zíper (es decir, un zíper de leucina). Otras proteínas de fusión útiles pueden comprender varias etiquetas que se conocen en la materia. En un aspecto de la invención, el antagonista es una proteína de fusión que comprende un RANK soluble unido a una región de Fe de inmunoglobulina. Si un paciente humano se trata, las porciones de Fe y RANK de la proteína de fusión preferentemente se derivan de fuentes humanas. Una región de Fe útil para este propósito es una derivada de una inmunoglobulina Igd humana. Los fragmentos de una reglón Fe también pueden utilizarse, como pueden ser las muteínas Fe. Por ejemplo, ciertos residuos dentro de la región de articulación de una región Fe son críticos por la alta unión de afinidad a FcyRI. Canfield y Morrison (J. Exp. Med. 173:1483 (1991)) reportaron que Leu(234) y Leu(23e) fueron críticos por la alta unión de afinidad de lgG3 a FcyRI presente en las células U937. Se obtuvieron resultados similares por Lund et al. (J. Immunol. 147:2657 (1991); Molecular Immunol. 29:53 (1991)). Tales mutaciones, solas o en combinación, pueden elaborarse en una región Fe de IgGi para reducir la afinidad de IgGi para FcR. Dependiendo de la parte de la región Fe utilizada, una protefna de fusión puede expresarse como un dlmero, a través de la formación de enlaces de disulfuro entre cadena. Si las proteínas de fusión se elaboran tanto con cadenas ligeras como pesadas de un anticuerpo, es posible formar una protelna-oligómero tanto como con cuatro regiones de RANK. Una proteína de fusión RANK:Fc adecuada para utilizarse en la preparación de una composición terapéutico es aquella mostrada en S EQ I D NO: 5, la cual comprende el dominio extracelular de un RANK humano en 1 -21 3 aminoácidos y una región Fe derivada de una inmunoglobulina Igd humana en los aminoácidos 214-443. Los aminoácidos 1 -2T de SEQ ID NO:5 corresponden a una secuencia líder que puede partirse después de que la protelna se traduce en células de mamífero. Una proteína de fusión RAN K: Fc ejemplar para utilizarse como un agente terapéutico es una que consiste de una secuencia de aminoácidos según se muestra en SEQ ID NO:5, o una que consiste de 30-443 aminoácidos de SEQ ID NO:5. En otra modalidad de la invención , la protelna de fusión RANK: Fc utilizada como un agente terapéutico es idéntica en secuencia a los aminoácidos 30-443 de SEQ ID NO:5 excepto que el ácido glutámico se sustituye por ácido aspártico en el residuo 352 y la metionina se sustituye por leucina en el residuo 354. Otros derivados de proteínas de RANK solubles adecuados para utilizarse según se describen en la presente, comprenden un polipéptido de RANK soluble fusionado a un polipéptido de oligomerización tal como un dominio de zíper. Los zíperes de leucina se identificaron originalmente en diversas proteínas de unión de ADN y se presentan en las proteínas fos, jun y c-myc (Landschulz et al. Science 240: 1 759 (1 988)). El "dominio de zíper" es un término utilizado para referirse a un dominio de péptido conservado presente en estas (y otras) proteínas que es responsable de la multimerización de las proteínas. El dominio de zíper comprende una repetición de elemento eptavalente repetitivo, con cuatro o cinco residuos de leucina, isoleucina o valina dispersos con otros aminoácidos. Los ejemplos de dominios de zíper son aquellos encontrados en el factor de transcripción de levadura GCN4 y una proteína de unión de ADN termoestable encontrada en el hígado de rata (C/EBP; Landschuiz et al. , Science 243: 1681 (1989)). Los productos de los oncógenos nucleares fos y jun comprenden dominios de zíper que preferentemente forman un heterodfmero (O'Shea et el. , Science 245:646 (1989); Turner y Tjian, Science 243 : 1 689 (1 989)). Las porciones de zíper útiles para estos propósitos se describen , por ejemplo, en la Patente de E. U . 5,716,805. En otro aspecto de la invención, el antagonista de RANK es OPG humana o un derivado de un ión RANKL de la misma. Una secuencia de nucleótidos que codifica la OPG humana se muestra en la SEQ ID NO: 7, y la secuencia de aminoácidos correspondiente se muestra en SEQ ID NO: 8. Los polipéptidos de OPG para utilizarse en los métodos sujeto incluyen aquellos descritos en la Patente de E . U . 6, 369,027, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad . Los polipéptidos de OPG útiles según se describen en la presente incluyen derivados de la secuencia de aminoácidos mostrados en SEQ ID NO: 8 que tiene una adición, supresión, inserción o sustitución de uno o más aminoácidos de tal forma que el polipéptido retiene la habilidad de unir RANKL. Por ejemplo, la OPG puede tener una supresión o truncado de la terminal carboxi de todos o parte de los residuos de aminoácidos 1 86-401 de SEQ ID NO: 8; la supresión de todo o parte del dominio rico en cisteína de OPG ; y uno o más cambios de aminoácidos en un dominio rico en cisteína. En una modalidad, la OPG tiene de 1 a aproximadamente 10 aminoácidos suprimidos de la terminal amino madura (ubicada en el residuo de aminoácido 22), y, opcionalmente, tiene de 1 a aproximadamente 216 aminoácidos suprimidos de la terminal carboxi. Al analizar las formas truncadas de la proteína, se ha mostrado que la actividad biológica de OPG se retiene por una parte de OPG que contiene aproximadamente 164 aminoácidos ubicados en los residuos 22-1 85 de SEQ ID NO:8. De acuerdo con lo anterior, un polipéptido de OPG que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO:8 puede utilizarse para preparar las composiciones terapéuticas que pueden administrarse para los propósitos descritos en la presente. Cualquiera de los polipéptidos de OPG anteriormente descritos pueden fusionarse con la región de Fe de una molécula de inmunoglobulina. La OPG de longitud completa forma espontáneamente dímeros o trímeros, que son biológicamente activos y pueden administrarse para los métodos sujeto. Otros antagonistas de RANK útiles para los propósitos descritos en la presente incluyen pequeñas moléculas orgánicas. Todavía en otras modalidades de la invención, se utilizan los antagonistas que se han diseñado para reducir el nivel de la expresión de gen RAN L o RANK endógeno. Tales antagonistas se elaboran utilizando los procedimientos de ribozima y antisentido bien conocidos para inhibir o prevenir la translación de transcripciones de mARN de RANKL o RANK, y los procedimientos de hélice triple para inhibir la transcripción de genes de RANKL o RANK. Las técnicas para la producción y uso de tales moléculas se conocen bien por aquellos expertos en la materia. Las moléculas de ADN y ARN antisentido útiles como antagonistas RANK pueden actuar para bloquear directamente la translación de mARN al hibridizar a mARN endógeno de objetivo previniendo de tal modo la translación. Esto puede lograrse al utilizar oligonucleótidos (ya sea ADN o ARN) que son complementarios para mARN de RANKL o RANK, tales como por ejemplo, los oligonucleótidos antisentido anti-RANK descritos en E. U. 6, 171 ,860. Los oligonucleótidos antisentido útiles incluyen aquello que son complementarios en el extremo 5' del mARN, por ejemplo, la secuencia sin trasladar 5' hasta e incluyendo el codón de iniciación AUG. Sin embargo, los oligonucleótidos complementarios para las regiones no codificadoras, no transladadas 5'- o 3'-, de la transcripción de gen de RANKL o RANK, o las regiones codificadoras, pueden utilizarse. Los ácidos nucleicos antisentido deberán ser al menos seis nucleótidos en longitud, y preferentemente son oligonucleótidos que varían de 6 a aproximadamente 50 nucleótidos en longitud. Los oligonucleótidos pueden ser ADN o ARN o mezclas quiméricas o derivados o versiones modificadas de los mismos, de un filamento único o de filamento doble. Los oligonucleótidos quiméricos, oligonucleósidos, u oligonucleótidos/oligonucleósidos mezclados de la invención pueden ser de diferentes tipos. Estos incluyen un primer tipo en donde el segmento "gap" de nucleótidos se coloca entre los segmentos "wing" 5' y 3' de los nucleósidos unidos y un segundo tipo de "un extremo" en donde el segmento "gap" se ubica ya sea en la terminal 3' o 5' del compuesto oligomérico (ver por ejemplo, Patente de E. U. No. 5,985,664). El oligonucleótido puede modificarse en la porción base, porción de azúcar, o base de fosfato, por ejemplo, para mejorar la estabilidad de la molécula, hlbridización, etc. El oligonucleótido puede incluir otros grupos anexos tales como péptidos (por ejemplo, para los receptores de célula huésped objetivo in vivo), o agentes que facilitan el transporte a través de la membrana celular o los agentes de partición activados por hibridización o agentes intercalados. Para suministrar a las células que expresan RANK o RANKL, el ADN o ARN antisentido puede inyectarse directamente en el tejido o el sitio de derivación de célula, o las moléculas antisentido modificadas diseñadas para tener como objetivo las células deseadas (por ejemplo, las antisentido unidas a péptidos o anticuerpos que unen específicamente receptores o antlgenos expresados sobre la superficie de célula objetivo) pueden administrarse sistemáticamente. En un procedimiento, las células objetivo se transfectan con una construcción de ADN recombinante en donde el oligonucleótidb antisentido se coloca bajo el control de un promotor pol II o pol III fuerte. Tal vector puede permanecer episomal o llegar a integrarse de manera Oromosómica, a medida que puede transcribirse para producir el ARN antisentido deseado. Los vectores pueden ser plásmidos, virales, u otros conocidos en la materia que se utilizan para replicación y expresión en células de mamífero o insecto, levadura, o bacterianas, Las moléculas de ribozima diseñadas para partir catalíticamente las transcripciones de mARN de RANKL o RANK también pueden utilizarse para prevenir la translación de mARN de RANKL o RANK y la expresión de polipéptidos de RANKL o RANK. (Ver, ppr ejemplo, WO 90/11364 o la Patente de E.U. 5,824,519). Los ribozimas que pueden utilizarse para antagonizar terapéuticamente RANK en la presente invención incluyen ríbozimas endurecidas a martillo (Haseloff y Gerlach , 1 988, Nature, 334:585-591 ), endoribonucleasas ARN (de aquí en adelante "ríbozimas tipo Cech") tales como la que ocurre naturalmente en Tetrahymena terniophUa (conocida como el ARN de IVS o L-1 9 IVS) y que se ha descrito extensivamente (ver, por ejemplo, WO 88/04300); Been y Cech, Cell, 47:207-21 6 ( 1986)). Las ríbozimas pueden componerse de oiigonucleótidos modificados (por ejemplo, para estabilidad mejorada , objetivo, etc.) y deberán suministrarse en células que expresan el polipóptido de RANKL o RANK in vivo. Un método preferido de suministro incluye utilizar una construcción de ADN que codifica la ribozima bajo el control de un fuerte promotor constitutivo pol II o pol I I I , de tal forma que las células transfectadas producirán suficientes cantidades de la ribozima para destruir los mensajes de RANKL o RANK e inhibir la translación . Otros antagonistas de RANK útiles según se describen en la presente, incluyen anticuerpos específicos para RANK o RANKL. Los anticuerpos utilizados como antagonistas RANK son específicamente inmunoreactivos con su objetivo, es decir, se unen a la proteína objetivo por medio del sitio de unión por antfgeno de los anticuerpos (según se opone a la unión no específica) y no unen las proteínas no relacionadas a un grado significante. De esta manera, los anticuerpos específicos para RANK unirán el RAN K, pero, por ejemplo, no se unirán de manera detectable a RANKL. De igual forma, los anticuerpos específicos para RANKL no se unirán de manera detectable a RANK. Los anticuerpos específicamente de unión no reconocerán ni unirán de manera específica un polipóptido de RAN KL o RANK objetivo, tales como aquellos descritos en la presente, o subpartes de los mismos, homólogos, y variantes de los mismos. Los anticuerpos antagonísticos específicos para RANK o RANKL unirán el RANKL o RANK endógeno, respectivamente, reduciendo de tal manera la cantidad de polipéptido objetivo endógeno disponible para unirse en su cognado respectivo . Un anticuerpo anti-RANK antagon lstico, cuando se une con el dominio extracelular de RANK unido por membrana, no activará la actividad biológica de RANK. Por ejemplo, tal anticuerpo de esta manera no inducirá un aumento en la actividad de NF-?? en células que expresan RANK. Los antagonistas de RANK adecuados para utilizarse en los métodos sujeto incluyen anticuerpos que son específicos para RANKL. Tales anticuerpos pueden prepararse utilizando los métodos descritos en la presente o utilizando otro métodos de rutina en la materia. La secuencia de nucleótidos de un ácido nucleico ejemplar que codifica RANKL humano se muestra en SEQ I D NO:9, y la secuencia de aminoácidos codificada por esta secuencia de nucleótidos se muestra en SEQ ID NO: 1 0. El RAN KL humano contiene un dominio intracelular de 47 aminoácidos pronosticado (correspondiente a los aminoácidos 1 -47 de SEQ ID NO: 10), un dominio de transmembrana de 21 aminoácidos (correspondiente a los aminoácidos 48-68 de SEQ ID NO: 1 0) y un dominio extracelular de 249 aminoácidos (correspondiente a los aminoácidos 69-31 7 dé SEQ ID NO: 1 0). El dominio de unión RANK de RANKL humano corresponde a aproximadamente al aminoácido 161 al aproximadamente aminoácido 317 de SEQ ID NO: 10. Los polipéptidos purificados que tienen la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:10 o subpartes de la misma pueden utilizarse para elevar los anticuerpos monoclonales o policlonales que se unen específicamente con RANKL y bloquean su habilidad para unirse a RANK. Los polipéptidos de RANKL utilizados para elevar los anticuerpos sujeto pueden fusionarse, si se desea, con otra porción, tal como un zíper de leucina, el dominio Fe de una inmunoglobulina, poly(His)e, FLAG®, u otra etiqueta que puede servir para facilitar la síntesis o purificación. En un aspecto de la invención, los anticuerpos anti-RANK se dirigen contra los epítopos presentes en un polipéptido que comprende aminoácidos 69-317 de SEQ ID NO:10, que corresponde al dominio extracelular de RANKL humano. La habilidad de un anticuerpo específico de RANKL para bloquear la unión a RANKL puede determinarse mediante cualquier ensayo conveniente, tales como aquellos descritos en E.U. 6,242,2213, o cualquier ensayo que mide una actividad biológica mediada por las células que expresan RANK que se exponen a RANKL. En un aspecto de la invención, los polipéptidos de RANKL utilizados para elevar los anticuerpos, respectivamente, son aproximadamente 70% idénticos en la secuencia de aminoácidos a la secuencia de aminoácidos de una proteína de RANK anteriormente descrita, en otro aspecto de la invención son aproximadamente 80% idénticos, y todavía en otro aspecto de la invención son aproximadamente 90% idénticos a los polipéptidos de RANKL descritos. El por ciento de identidad puede determinarse utilizando un programa de computadora, por ejemplo, el programa de computadora GAP descrito por Deverux ef al. (Nucí. Acids Ros. 12:387, 1984) y disponible de la Universidad de Wisconsin Genética Computer Group (UWGCG). Para los polipéptidos que comprenden fragmentos derivados de la proteína de RANKL, el por ciento de identidad se calcula en base a aquella parte del polipéptido que se deriva de RANKL. También son adecuados para utilizarse como agentes terapéuticos de la invención sujeto los fragmentos biológicamente activos de tales anticuerpos. Por ejemplo, un fragmento biológicamente activo del anticuerpo es una proteína de anticuerpo que se trunca en relación al anticuerpo intacto, pero que retiene la habilidad de unir específicamente su objetivo y bloquear la interacción del objetivo con su cognado. Los fragmentos de unión por antígeno de anticuerpos, incluyen, pero no se limitan a, fragmentos F(ab')2 y Fab, y pueden producirse por procedimientos convencionales. Los anticuerpos útiles para las composiciones terapéuticas de acuerdo a la invención incluyen pero no se limitan a anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales (mABs), anticuerpos quiméricos o humanizados, anticuerpos de cadena única, fragmentos Fab, fragmentos F(ab')2, fragmentos producidos por una biblioteca de expresión Fab, anticuerpos anti-idiotípicos (anti-ld), y fragmentos de unión por epftopo de cualquiera de los anteriores. Los anticuerpos monoclonales para utilizarse como un antagonista RANK pueden seleccionarse por ser específicos para los epítopos presentes en RANKL o RANK humano o por unir tanto RANKL humano como de ratón también pueden utilizarse como antagonistas de RANK para los métodos terapéuticos sujetos. Los métodos para obtener anticuerpos monoclonales con una especificación deseada se conocen bien en la materia, tales como aquellos descritos, por ejemplo, en la Patente de E.U. No. 6,017,729. Los polipéptidos de RANKL o RANK, fragmentos, variantes y polipéptidos de fusión de RANK según se establecen en la presente pueden emplearse como inmunogenes en la producción de anticuerpos específicamente inmunoreactivos con RANK o RANKL. Síntesis de Antagonistas de RANK Los antagonistas de RANK que comprenden una proteína, tales como las formas solubles purificadas de RANK, OPG, anticuerpos antagonísticos y homólogos o análogos de los mismos se preparan al cultivar sjstemas de huésped/vector adecuados para expresar los productos de translación recomblnantes de los ADNs que codifican el antagonista, los cuales se purifican asf del medio de cultivo o extractos de cultivo. Una célula huésped que comprende un ácido nucleico aislado de la invención, preferentemente unido de manera operativa al menos a una secuencia de control de expresión, es una "célula huésped recombinante" y se dice que se "transforma". Los anticuerpos monoclonales pueden producirse utilizando procedimiento estándares. Para expresar de manera recombinante un antagonista de RANK que es un polipéptido, los ácidos nucleicos aislados que codifican el antagonista pueden unirse operativamente a una secuencia de control de expresión tal como el vector pDC409 (Giri et al., 1990, Eh/IBO J., 13:2821) o el vector pDC412 derivado (Wiley et al., 1995, Immunity 3:673). Los vectores en serie pDC400 son útiles para los sistemas de expresión de mamífero transitorios, tales como células CV-1 o 293. Alternativamente, el ácido nucleico aislado puede unirse a los vectores de expresión tales como los vectores pDC312, pDC31 6, o pDC317. Los vectores en serie pDC300 también contendrán el origen SV40 de replicación, el promotor CMV, el líder tripartito adenovirus, y las señales de terminación y polyA SV40, y son útiles para los sistemas de expresión mamíferos, tales como células CHO o sus derivados. Alternativamente, los ácidos nucleicos que codifican el antagonista pueden expresarse utilizando un vector que tiene una señal de poliadenilación interna, tales como aquellos descritos en WO 01 /27299. Otras secuencias de control de expresión y tecnologías de clonación también pueden utilizarse para producir el polipéptido de manera recombinante, tales como los vectores de expresión pED o pMT2 (Kaufman et al. , 1991 , Nucleic Acids Res. 19:4485-4490; y Pouwels et al. , 1985, Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, Nueva York) y los Vectores GATEWAY (Life Technologies; Rockville, MD). En el sistema GATEWAY, el ácido nucleico de la invención, flanqueado por las secuencias attB, puede recombinarse a través de una reacción de integrase con un vector GATEWAY tal como pDONR201 que contiene secuencias attP. Esto proporciona un vector de entrada para el sistema GATEWAY que contiene el ácido nucleico aislado de la invención. Este vector de entrada puede además recombinarse con otras secuencias de control de expresión adecuadamente preparadas, tale como aquellas de las series pDC400 y pDC300 anteriormente descritas. Varias secuencias de control de expresión adecuada se conocen en la materia. Los métodos generales para expresar los polipéptidos recombinantes también se describen en R. Kaufman, Methods in Enzymology 185:537-566 (1990). Según se utiliza en la presente, "operativamente unido" significa que él ácido nucleico de la invención y una secuencia de control de expresión se sitúan dentro de una construcción, vector, o célula en tal forma que el polipéptido codificado por el ácido nucleico se expresa cuando las moléculas adecuadas (tales como polimerasas) se presentan . Asf como una modalidad de la invención, al menos una secuencia de control de expresión se une operativamente al ácido nucleico de la invención en una célula huésped recombinante o descendencia de la misma, la secuencia de control de expresión y/o ácido nucleico habiéndose introducido en la célula huésped por transformación o transfección , por ejemplo, o por cualquier otro método adecuado. Asi como otra modalidad de la invención , al menos una secuencia de control de expresión se integra en el genoma de una célula huésped recombinante que se une operativamente a una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido de la invención. En una modalidad adicional de la invención, al menos una secuencia de control de expresión se une operativamente a un ácido nucleico de la invención a través de la acción de un factor que actúa por trans tal como un factor de transcripción , ya sea in vltro o en una célula huésped recombinante. Un número de tipos de células pueden actuar como células huésped adecuadas para la expresión recombinante de polipéptidos que tienen actividad de antagonista de RANK. Las células huésped de mamífero adecuadas incluyen , por ejemplo, la estirpe COS-7 de las células de riñón de mono (ATCC CRL 1 651 ) (G luzman et al Cell 23: 1 75, 1 981 ), células L, células C 127, células 3T3 (ATCC CCL 163), células de ovario de hámster Chino (CHO), células HeLa , estirpes de célula BHK (ATCC CRL 1 0), la estirpe de célula CV1 /EBNA derivada de la estirpe de célula de riñón de mono verde Africano CV1 (ATCC CCL 70) según se describe por cMahan ef al. (EMBO J. 10: 2821 , 1 991 ), células 293 de riñón humano, células A431 epidérmicas hu manas, células Colo205 humanas, otras estirpes de célula de primate transformadas, células diploides normales, cepas de célula derivadas de cultivo in vitro de tejido primario, tejidos extirpados primarios, HL-60, U937, células HaK o Jurkat. Alternativamente, el polipéptido puede producirse en ecuariotas inferiores tales como levadura o procariotas tales como bacterias. Las cepas de levadura adecuadas incluyen cepas Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Kluyveromycas, Candida spp. , Pichia spp. o cualquier otra cepa de levadura capaz de expresar polípéptidos heterólogos. Las cepas bacterianas potencialmente adecuadas incluyen Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, o cualquier otra cepa bacteriana capaz de expresar polípéptidos heterólogos. Si el polipéptido se elabora en bacterias o levadura, puede ser necesario modificar el polipéptido producido en las mismas, por ejemplo, por fosforilación o glicosilación de los sitios adecuados, a fin de obtener un antagonista de RANK funcional. Tales uniones covalentes pueden lograrse utilizando métodos enzimáticos o químicos conocidos. El polipéptido también puede producirse al unir operativamente el ácido nucleico aislado de la invención a las secuencias de control adecuada en uno o más vectores de expresión de insecto, y empleando un sistema de expresión de insecto. Los materiales y métodos para los sistemas de expresión de células de baculovirus/insecto se encuentran comercialmente disponibles en forma de equipo, por ejemplo, de Invitrogen, San Diego, Calif. E.U.A (el equipo MaxBac®), y tales métodos se conocen bien en la materia, según se describe en Summers y Smith, Texas Agrlcultural Experiment Station No. de Boletín 1555 (1987), y Luckow y Summers, Bio/Technology 6:47 (1 988). Los sistemas de translación libres de célula también pueden emplearse para producir polipéptidos que utilizan ARNs derivados de las construcciones de ácido nucleico descritas en la presente. El polipéptido de la invención puede prepararse al cultivar células huésped transformadas bajo condiciones de cultivo adecuadas para soportar la expresión del polipéptido recombinante. El polipéptido expresado resultante puede purificarse así de tal cultivo (es decir, del medio de cultivo o extractos de célula) utilizando los procesos de purificación conocidos, tales como la precipitación selectiva con diversas sales, filtración de gel y cromatografía de intercambio de iones. La purificación del polipéptido también puede incluir una columna de afinidad que contiene agentes que se unen al polipéptido; una o más etapas de columna sobre tales resinas de afinidad como A-agarosa de concanavalina, heparina-toyopearl® o Sepharose® 3GA azul Cibacrom; una o más etapas que incluyen la cromatografía de interacción hidrofóbica utilizando tales resinas como éter de fenilo, éter de butilo, o éter de propilo; o cromatografía de inmunoafinidad utilizando un anticuerpo que une específicamente uno o más epítopos del antagonista de RANK. Para recolectar el antagonista de RANK de polipéptido, los sobrenadantes de los sistemas que secretan proteína recombinante en medios de cultivo pueden concentrarse primero utilizando un filtro de concentración de proteína comercialmente disponible, por ejemplo, una unidad de ultraf iltración Amicon o Millipore Pellicon. Siguiente a la etapa de concentración, el concentrado puede aplicarse al aglomerante de purificación adecuado. Por ejemplo, un aglomerante de afinidad adecuado puede comprender una proteína de estructura contadora o lectina o molécula de anticuerpo unida a un soporte. Alternativamente, una resina de intercambio de aniones pueden emplearse, por ejemplo, un aglomerante o sustrato que tiene grupos de dietilaminoaetilo pendientes (DEAE). Los aglomerantes pueden ser acrilamida , agarosa, dextrano, celulosa u otros tipos comúnmente empleados en la purificación de protelna. Alternativamente, una etapa de intercambio de cationes puede emplearse. Los ¡ntercambiadores de cationes adecuados incluyen aglomerantes insolubles que comprenden grupos sulfopropilo o carboximetilo. Se prefieren los grupos sulfopropilo. La cromatografía de filtración de gel también proporciona un medio para purificar las proteínas inventivas. La cromatografía de afinidad es un método útil para purificar los antagonistas de RANK y homólogos de los mismos. Por ejemplo, un RANK expresado como una protelna de fusión que comprende una región de Fe de inmunoglobulina puede purificarse utilizando la cromatografía de afinidad de Protelna G o Proteína A. Además, una proteína de RANK que comprende un dominio de zíper de ollgomerización puede purificarse en una resina que comprende un anticuerpo especifico para el dominio de zíper de ollgomerización. Los anticuerpos monoclonales contra la protelna de RANK también pueden ser útiles en la purificación de cromatografía de afinidad, al utilizar métodos que se conocen bien en la materia. Un ligante también puede utilizarse para preparar un aglomerante de afinidad para la purificación de afinidad de proteínas de RANK solubles u otros antagonistas de RANK. Finalmente, una o más etapas de cromatografía liquida de funcionamiento alto de fase inversa (RP-HPLC) que emplean medios RP-HPLC hidrofóbicos, por ejemplo, gel de síl ice que tiene grupos alifaticos u otros de metilo pendientes, pueden emplearse para purificar además un antagonista de RANK. Los métodos adecuados incluyen aquellos análogos al método descrito por Urdal et al. {J. Chromatog. 296: 1 71 , 1 984) . Algunas o todas las etapas de purificación precedentes, en diversas combinaciones, también pueden emplearse para proporcionar una protelna recombinante homogénea. La protelna recombinante producida en cultivo bacteriano se aisla usualmente por extracción inicial de pastillas de célula , seguidas por una o más etapas de concentración, salificación , intercambio de iones acuoso, o cromatografía de exclusión por tamaño. Finalmente, la cromatografía líquida de alto funcionamiento (HPLC) puede emplearse para las etapas de purificación finales. Las células microbianas empleadas en la expresión de la protelna recombinante pueden romperse por cualquier método conveniente, incluyendo ciclado por liofllización, sonicación, ruptura mecánica, o uso de agentes destructores por Usinas de célula . La fermentación de levadura que expresa la proteína inventiva como proteína secretada simplifica mayormente la purificación . La proteína sintetizada en cultivo recombinante se caracteriza por la presencia de componentes de célula , incluyendo proteínas, en cantidades de un carácter que depende de las etapas de purificación tomadas para recuperar la proteína inventiva del cultivo. Los componente ordinariamente serán de levadura, de origen eucariótico mayor no humano o procariótico y preferentemente se presentan en cantidades contaminantes inocuas, en atención a menos de aproximadamente 1 % en peso. Además, el cultivo de célula recombinante permite la producción de las proteínas inventivas libres de otras proteínas que pueden asociarse normalmente con las proteínas a medida que se encuentran en la naturaza en las especies de origen. Métodos Terapéuticos Se proporcionan en la presente los métodos terapéuticos para tratar pacientes que requieren la formación de nuevo hueso, incluyendo pero no limitándose a recipientes de injerto de hueso, recipientes de injerto de ligamento, recipientes de articulación prostética, pacientes con un hueso fracturado, pacientes quienes han padecido de una lesión de médula espinal, y pacientes quienes han completado un curso de tratamiento de radiación para cáncer. Los últimos pacientes incluyen aquellos que se curan esencialmente de su cáncer, es decir, pacientes en quienes no puede detectarse ningún tejido maligno al momento que se inicia el tratamiento con un antagonista de RANK. En un aspecto de la invención, las terapias se proporcionan para pacientes que no experimentan una pérdida de densidad de hueso al momento del tratamiento, todavía quienes requieren la formación de nuevo hueso a fin de reparar tempranamente el daño e hueso o para llenarse en las aberturas en hueso. Otros pacientes quienes también se beneficiarán del tratamiento con los antagonistas de RANK incluyen aquellos que padecen de condiciones tales como artritis séptica aguda (incluyendo síndrome de Reiter), osteoartritis, osteomalacias (incluyendo raquitis y escorbuto), hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, displasia fibrosa poliostótica, enfermedad de Gaucher e histiocitosis de célula Langerhans'. Los antagonistas de RANK adecuados para tratar las condiciones anteriores incluyen diversos polipéptidos de RANK adecuados y anticuerpos específicos para RANK o RANKL según se describe en la presente. Los antagonistas de RANK adicionales que pueden utilizarse incluyen osteoprotegerina, ribozimas y oligonucleótidos antisentido. Millones de pacientes cada año requieren un injerto de hueso. Entre tales pacientes se encuentran aquellos con defectos esqueléticos, incluyendo defectos congenitales, aquellos que requieren fusiones de articulación para estabilizar las articulaciones inestables o dañadas, y los pacientes cuyo hueso también se ha dañado tan mal que alguna parte del hueso se perdió y requiere el reemplazo. Los recipientes del injerto de hueso también incluyen pacientes que tiene una abertura en uno o más huesos debido a la cirugía de articulación de revisión, excisión de un tumor de hueso o cirugía oral/maxilofacial. En un aspecto de la invención, los recipientes de injerto de hueso incluyen pacientes que no han experimentado altos niveles anormales de actividad de osteoclasto, es decir, pacientes que no superan una escala anormal de pérdida de hueso al momento del tratamiento. Tales pacientes incluyen, por ejemplo, víctimas de accidente, pacientes que se han tratado exitosamente por cáncer y que ya no tienen más cáncer, personas que superan la reconstrucción de hueso voluntaria por razones cosméticas, y personas que superan la cirugía para corregir los defectos esqueléticos. Los pacientes con defectos esqueléticos incluyen , por ejemplo, pacientes con huesos congénitamente deformados, pacientes que padecen de osteoartritis y pacientes quienes se han recuperado de las infecciones de poliovirus. Para un injerto de hueso, el material sintético o de hueso se forma por el cirujano para ajustarse al área adecuada, después se mantiene en su lugar con alfileres o tornillos que mantienen el hueso saludable para el material implantado. Las células formadoras de hueso huésped infiltrarán el implante, que proporciona una estructura para soportar el crecimiento del nuevo hueso, células sanguíneas y tejido suave a medida que estos se llenan en el aglomerante de implante y conectan el injerto al hueso huésped. Por último, un injerto de hueso exitoso mostrará una fusión sólida del injerto infiltrado al hueso huésped al cual se unió el injerto. Tanto el llenado del aglomerante de injerto como la fusión de injerto al hueso de huésped pre-existente incluye de esta manera la formación de nuevo hueso . De acuerdo con lo anterior, los recipientes de injerto de hueso se beneficiarán del tratamiento con un agente que promueve la formación de nuevo hueso, tal como un antagonista de RANK proporcionado en la presente. De igual forma , la fijación de una articulación prostética al hueso huésped es un proceso que requiere la formación de nuevo hueso, de esta manera , los tratamientos terapéuticos sujetos son útiles para tratar pacientes quienes han superado la implantación q uirúrgica de una articulación prostética. Las articulaciones prostéticas frecuentemente se proporcionan, por ejemplo, en pacientes con osteoartritis, una condición caracterizada por la degeneración del cartílago articular e hipertrofia de hueso en los márgenes y cambios en la membrana sinovial. Aproximadamente veinte por ciento de los recipientes de articulación artificial experimentan un aflojamiento gradual de la articulación prostética durante el curso de 20 años como resultado de una osteolisis de piel desgarrada. Sin embargo, los métodos terapéuticos sujeto se dirigen hacia la promoción de la integración y fijación de un dispositivo prostético frescamente implantado, en lugar de hacia aminorar el daño del hueso originado por el aflojamiento prostético que ocurre después del implante. Los tratamientos proporcionados en la presente se administran durante o inmediatamente siguientes a la colocación de la prótesis. Los recipientes de articulación prostética tratados de acuerdo con la invención recibirán una primer dosis de un antagonista de RANK en el día de la cirugía, o dentro de 1 -6 días siguientes al implante de prótesis, o dentro de 1 -4 semanas siguientes al implante. La duración de tal tratamiento variará, pero típicamente, las dosis repetidas se administrarán a lo largo del momento en que la prótesis llegue a unirse a los tejidos del paciente, cuyo proceso usualmente se completa dentro de aproximadamente 1 -6 meses siguientes a la implantación quirúrgica. En un aspecto de la invención, un antagonista de RANK se administra a un paciente que ha recibido un injerto de hueso en cantidades y a una frecuencia de administración que es eficaz para promover la filtración del aglomerante de injerto y la fusión sólida del in|erto al hueso huésped de unión. Para un recipiente de articulación prostética, el antagonista de RANK se administra en cantidades y a una frecuencia que es eficaz para promover la unión de la prótesis al hueso huésped y/o ligamentos o tendones huésped . El antagonista de RANK puede administrarse a tales pacientes antes de, durante o inmediatamente siguiente a la implantación quirúrgica del injerto o prótesis, o post-q uirúrgicamente en cualquier momento durante el periodo en donde la infiltración de injerto y fusión sólida o unión de prótesis tienen lugar. Además, los antagonistas de RANK se utilizan para mejorar la unión de ligamento al hueso en un paciente que ha superado un injerto de ligamento, incluyendo pero no limitándose a pacientes que requieren un injerto de ligamento cruciforme siguiente a una lesión de rodilla. Un ligamento injertado exitosamente se unirá por último al hueso huésped, y tal unión requiere la formación de nuevo tejido , incluyendo nuevo hueso . De acuerdo con lo anterior, los injertos de ligamento pueden tratarse al administrar un antagonista de RANK antes de, durante o inmediatamente siguientes a la implantación quirúrgica del injerto de ligamento, o post-quirúrgicamente en cualquier momento durante el periodo en el cual la unión de injerto al hueso huésped se encuentra en proceso. El injerto de hueso o injerto de ligamento recibirá una primer dosis de un antagonista de RANK en el día de la cirug ía, o dentro de 1 -6 días siguientes al implante de injerto, o dentro de 1 -4 semanas siguientes al implante de injerto. La duración de tal tratamiento variará, pero las dosis típicamente repetidas se administrarán a lo largo del momento de que el injerto supera la infiltración y llega a unirse a los tejidos del paciente. El proceso de infiltración/unión generalmente se completará dentro de aproximadamente 1 -6 meses siguientes a la cirugía . La suficiencia de tratamiento para las terapias anteriores puede monitorearse por el médico del paciente al utilizar el examen físico o diversos métodos radiográficos, incluyendo rayos x ordinarios, mejora de imagen radiográfica, tomografía computarizada (CT), imagen de resonancia magnética (MRI) , o por cualquier otro medio adecuado. Las terapias reconstructivas periodontales pueden utilizarse para reparar los defectos óseos periodontales o lesión periodontal o para mejorar la cirugía craniomaxilofacial al grado que se requiere la formación de nuevo hueso. Además, el injerto de hueso para reparar una fisura alveolar ya ha sido una parte integra del tratamiento de las personas con fisuras bilaterales y unilaterales de los labios y alvéolos. La administración de las terapias descritas en la presente pueden promover la reconstrucción periodontal en pacientes en tales pacientes. La pérdida de hueso sistémica frecuentemente ocurre siguiente a una lesión a la lesión de médula espinal. Esta pérdida de hueso puede contribuir al desarrollo de huesos frágiles que tienden a fracturarse fácilmente, incluyendo los huesos de las caderas o flancos. Tales pacientes pueden beneficiarse del tratamiento con un agente que promueve la formación de nuevo hueso, tal como los antagonistas de RANK sujeto . En una modalidad de la invención , un antagonista de RANK se administra al paciente que ha padecido de una lesión de médula espinal en cantidades y a una frecuencia de administración que es eficaz para estimular la formación de nuevo hueso. El antagonista de RANK puede administrarse a tales pacientes inmediatamente siguiente a la lesión, o cualquier otro momento después de allí, y pueden administrarse junto con la terapia ffsica u otros medicamentos utilizados para tratar las lesiones. La invención además proporciona terapia de restauración de hueso para pacientes de cáncer que han padecido dé pérdida de hueso siguiente a la terapia de radicación. La pérdida de hueso siguiente al tratamiento de radiación ocurre en la ausencia de persistencia de tumor, es decir, puede ocurrir aún si el tumor se ha eliminado exitosamente. Este tipo de pérdida de hueso frecuentemente se asocia con el tratamiento de radiación de cáncer de cuello y cerebral, a pesar de que puede ocurrir con otros tipos de cáncer. El tratamiento de esta condición, incluye administrar un antagonista de RANK después de que el curso de tratamiento se completa, y puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados para manejar esta condición, tal como injerto de hueso. Para los métodos terapéuticos anteriores, el antagonista se administra en una cantidad y a una frecuencia eficaz para mejorar la formación de nuevo hueso. Terapias de Combinación La invención también contempla la administración concurrente de antagonistas de RANK con diversos (as) citoquinas o receptores de citoquina adecuados (as), u otras moléculas reguladoras de osteoclasto/ostoeblasto, o con otros fármacos utilizados para tratar pacientes que requieren la restauración del hueso perdido. La "administración concurrente" comprende el tratamiento secuencial o simultáneo con los componentes de la combinación, así como también los reg ímenes en donde los fármacos se alternan , o en donde un componente se administra a largo plazo y los otros se administran intermitentemente. Tales otros fármacos incluyen , por ejemplo, bisfosfonatos, o el uso de más de un antagonista de RANK administrado concurrentemente. Los ejemplos de otros fármacos a administrarse concurrentemente incluyen pero no se limitan a antivirales, antibióticos, analgésicos, corticosteroides, antagonistas de citoquinas inflamatorias, DMARDs, diversos regímenes de quimioterapia sistémica y anti-inflamatórios no esteroidales, tales como, por ejemplo, inhibidores COX II o COX I . Una combinación útil comprende la administración concurrente de un antagonista de RANK y un antagonista de TNFa, el cual es una citoquina asociada con respuestas inflamatorias. Los inhibidores de TNFa pueden utilizarse para tratar cualquiera de las condiciones descritas en la presente, o pueden utilizarse concurrentemente con un antagonista de RANK. Los inhibidores de TNFa que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo , proteínas solubles que comprenden la región extraceluiar de un receptor de TNFa (TNFR), el cual puede derivarse de TNFR I o II u otros TNFRs. Un inhibidor de TN Fa útil para estos propósitos es etanercept, el cual es un dimero de dos moléculas de la parte extraceluiar del receptor TNFa p75, cada molécula consistiendo de un polipéptido derivado de TNFR de 235 aminoácidos que se fusiona a una parte de Fe de 232 aminoácidos de gQ^ humano. El etanercept se vende actualmente por Immunex Corporation bajo la marca ENBREL® y generalmente se administra 1 -3 veces por semana por inyección subcutánea a una dosis plana de 25 o 50 mg/dos¡s o a una dosis de 5-12 mg/m2. Otros inhibidores de TNKa incluyen anticuerpos contra TNF , incluyendo anticuerpos humanizados. Un anticuerpo humanizado ejemplar para la coadministración con un inhibidor de RANK es infliximab (vendido por Centocor como REMICADE®) , el cual es un anticuerpo monoclonal IgGl k quimérico. Otros anticuerpos de anti-TNFa adecuados incluyen los anticuerpos humanizados D2E7 y CDP571 , y los anticuerpos descritos en EP 0 516 785 B1 , E.U. 5,656,272, EP 0 492 448 A1 . Adicionalmente, el TNFa puede inhibirse al administrar un péptido derivado de TNFa que actúa como un inhibidor competitivo de TNFa (tales como aquellos descritos en E. U. 5, 795,859 o E.U. 6,107,273), una proteína de fusión de TNFR-lgG diferente a etanercept, tal como uno que contiene la parte extracelular del receptor de TNFa p55, un TNFR soluble diferente a una proteína de fusión IgG, u otras moléculas que reducen los niveles de TNFa endógeno, tales como los inhibidores de la enzima que convierte al TNFa (ver, por ejemplo, E. U. 5,594, 106), o pequeñas moléculas tales como pentoxifilina o talidomida. De igual forma, los inhibidores de la citoquina IL-1 inflamatoria pueden utilizarse solo para tratar cualquiera de las condiciones anteriormente descritas, o pueden administrarse concurrentemente con un antagonista de RANK. Los inhibidores de IL-1 adecuados incluyen, por ejemplo, fragmentos de póptido de unión por receptor de IL-1 , anticuerpos dirigidos contra IL-1 , incluyendo IL-1 a o IL-1 ß u otros miembros de la familia IL-1 , anticuerpos antagonísticos contra el receptor tipo I de IL-1 , y proteínas recombinantes que comprenden todos o partes de receptores para IL-1 o variantes modificadas de los mismos, incluyendo muteínas genéticamente modificadas, formas multiméricas y formulaciones de liberación sostenida. Otros antagonistas de IL-1 útiles incluyen polipéptidos de IL-1 ra, inhibidores de enzima que convierte IL-1 ß (ICE), formas de unión de IL-1 de receptor IL-1 tipo I y receptor IL-1 tipo II, y terapéuticos conocidos como colectores de IL-1. Los polipéptidos IL-1 ra incluyen las formas de IL-1 ra descritas en E.U. 5,075,222 y las formas modificadas y variantes que incluyen aquellas descritas en E.U. 5,922,573, WO 91/17184, WO 92 16221, y WO 96 09323. Los inhibidores de enzima que convierte IL-1 ß (ICE) incluyen peptidilo e inhibidores de ICE de pequeña molécula que incluyen aquellos descritos en las solicitudes de patente PCT WO 91/15577; WO 93/Q5071; WO 93/09135; WO 93/14777 y WO 93/16710; y EP 0 547 699. Los compuestos de no peptidilo incluyen aquellos descritos en WO 95/26958, E.U. 5,552,400, E.U. 6,121,266, y Dolle TG al., J. Med. Chem. 39:2438-2440 (1996). Los inhibidores de ICE adicionales se describen en las Pat. de E.U. Nos. 6,162,790, 6,204,261, 6,136,787, 6,103,711, 6,025,147, 6,008,217, 5,973,111, 5,874,424, 5,847,135, 5,843,904, 5,756,466, 5,656,627, 5,716,929. Las formas de unión IL-1 de receptor IL-1 tipo I y el receptor IL-1 tipo II se describen en E.U. 4,968,607, E.U. 4,968,607, E.U. 5,081,228, E.U. Re 35,450, E.U. 5,319,071, y 5,350,683. Los colectores de IL-1 se describen en WO 018932. Además, los antagonistas de IL-1 adecuados comprenden proteínas quiméricas que incluyen partes tanto de una molécula de anticuerpo como de una molécula de antagonista de IL-1. Tales moléculas quiméricas pueden formar monómeros, d lmeros o multímeros de orden superior. Otros antagonistas de IL-1 adecuados incluyen péptidos derivados de IL-1 que son capaces de unirse competitivamente al receptor de señal IL-1 , IL-1 R tipo I. Los métodos de la invención pueden utilizar receptor IL-1 tipo II en una forma que une IL-1 y particularmente IL-1 p, y bloquea la transducción de señal de I L-1 , interrumpiendo de tal modo los efectos proinflamatorios e inmunoreguladores de IL-1 , y particularmente aquel de IL-1 ß. E. U. 5,350,683 describe el polipéptido de receptor IL-1 tipo I I. Las formas útiles del receptor IL-1 tipo I I incluyen fragmentos solubles truncados que retienen la capacidad de unir IL-1 y particularmente IL-1 -Las moléculas del receptor IL-1 tipo II útiles como antagonistas IL-1 incluyen , por ejemplo , análogos o fragmentos de receptor I L-1 tipo I I nativo que carecen de la región de transmembrana de la molécula nativa, y que son capaces de unir IL-1 , particularmente I L-1 p. Los antagonistas derivados de los receptores IL-1 tipo I I (por ejemplo, formas solubles que unen IL-1 ß) compiten por IL-1 con los receptores IL-1 sobre la superficie de célula, inhibiendo de esta manera a IL-1 de unirse a las células, previniéndola de tal modo de manifestar sus actividades biológicas. La unión del receptor IL-1 tipo II soluble o fragmentos de IL-1 o IL-? ß pueden ensayarse utilizando ELISA o cualquier otro ensayo conveniente. Si se inyecta, la cantidad eficaz por dosis de adulto de un receptor IL-1 tipo I I variará de 1 -20 mg/m2, y preferentemente será de aproximadamente 5-12 mg/m2. Alternativamente, una dosis plana puede administrarse, cuya cantidad variará de 5-100 mg/dosis, y más preferentemente variará de 20-50 mg/dosis. Los polipéptidos de receptor IL-1 tipo II soluble o fragmentos adecuados en la práctica de esta invención, pueden fusionarse con un segundo polipéptido para formar una protelna quimérica. En una modalidad de tal proteína quimérica, el segundo polipéptido puede promover la formación espontánea por la proteína quimérica de un dfmero, trímero o multímero de orden superior que es capaz de unir la molécula IL-1 y prevenirla de unirse a un receptor unido por célula que promueve el señalamiento de IL-1 . Las proteínas quiméricas utilizadas como antagonistas pueden ser proteínas que contienen partes tanto de una molécula de anticuerpo como un receptor IL-1 tipo II soluble. Adémás, las terapias administradas de acuerdo con la invención pueden utilizarse junto con la aplicación local al hueso afectado de pegotes de biomateriales naturales o sintéticos que promueven la migración, proliferación, y diferenciación de células de hueso. Ensayos para monitorear la densidad de hueso Cuando se administran los diversos tratamientos descritos en la presente, frecuentemente es conveniente monitorear la suficiencia de tratamiento al medir la densidad del hueso del paciente al inicio del tratamiento y durante el momento del tratamiento a administrar. La densidad de hueso se monitores en tal paciente utilizando técnicas estándares, incluyendo por ejemplo, absorciometría de fotón única, absorciometría de fotón dual, absorciometría de rayos x de energía dual, tomografía computarizada cuantitativa y absorciometría radiográfica. Un método útil para monitorear es la absorciometría de rayos x de energía dual. Las medidas de la densidad de hueso repetidas del mismo hueso o huesos permite al médico estimar la velocidad de formación de hueso durante el tratamiento, permitiendo de esta manera al médico ajustar la dosis o frecuencia de administración del antagonista de RANK para optimizar la formación de hueso. Un régimen de dosificación eficaz de un antagonista de RAN K, por ejemplo, inducirá un aumento en la densidad de hueso de al menos 2%, más preferentemente de al menos 5%, y más preferentemente de al menos 10% o más. Durante el curso del tratamiento, la formación de hueso se espera que aumente, de esta manera la suficiencia de tratamiento puede monitorearse al medir repetitivamente la densidad de hueso en cualquier intervalo conveniente. Por ejemplo, la densidad puede medirse cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada mes, cada tres o más meses o menos frecuente . Modos de administración Para uso terapéutico, un antagonista de RANK se administra a un individuo, preferentemente un humano, para el tratamiento en una manera adecuada á la indicación. La administración sistémica generalmente es adecuada para tratar cualquier indicación que requiere la promoción generalizada de crecimiento de hueso, tal como, por ejemplo, cuando se trata a los pacientes de lesión de médula espinal o recipientes de terapia de radiación . Alternativamente, el antagonista de RANK/RANKL puede aplicarse localmente, lo cual puede ser adecuado para recipientes de injerto, a pesar de que estos pacientes pueden tratarse de manera sistemática . Para tales pacientes, el antagonista de RANK puede, si se desea, aplicarse directamente al implante de injerto al momento de la cirugía. El medio para la administración local incluye, por ejemplo, inyección local, o aplicación del antagonista mezclado o polimerizado con un aglomeración de liberación lenta adecuado para este propósito, varios de los cuales se conocen. Esta invención adicionalmente se proporciona para el uso de antagonistas de RANK y fármacos para administrarse concurrentemente con los antagonistas de RANK en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de numerosas enfermedades. Los antagonistas de RANK y otros fármacos pueden formularse en composiciones terapéuticas que comprenden una cantidad eficaz del antagonista. En una modalidad de la invención, el agente terapéutico se administrará en la forma de una composición farmacéutica que comprende una proteína soluble purificada que tiene actividad antagonistica de RANK, junto con los vehículos fisiológicamente aceptables, excipientes o dlluyentes. Tales vehículos serán no tóxicos para recipientes en las dosis y concentraciones empleadas. Los inhibidores de la interacción de RANK/RANKL para las composiciones farmacéuticas pueden acomplejarse con glicol de polietileno (PEG), iones metálicos, o incorporarse en compuestos pollméricos tales como ácido poliacético, ácido poliglicólico, hidrogeles, dextrano, etc. , p incorporarse en liposomas, microemulsiones, micelos, vesículas multilamelares o unilamelares, fantasmas de eritrocito o esferoblastos. Los complejos de proteína con PEG pueden elaborarse utilizando los procedimientos conocidos, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en la Pat. de E.U. No. 5,849,860, la Pat. de E.U. No. 5,766,897 u otros métodos adecuados. Los I fpidos adecuados para la formulación liposomal incluyen , sin limitación , monoglicóridos, dig licéridos, colesterol, sulfátidos, lisolecitina , fosfollpidos, saponina , ácidos biliares, y lo similar. La preparación de las formulaciones liposomales se encuentra dentro del nivel de experiencia en la materia, según se describe, por ejemplo, en la Pat. de E . U . No. 4,235, 871 ; Pat. de E . U . No. 4, 501 , 728; Pat. de E. U No. 4, 837,028; Pat. de E . U. No. 4,737,323; y Pat. de E . U. No. 5, 858,397. Tales composiciones influenciarán el estado físico, solubilidad, estabilidad velocidad de la liberación in vivo, y la velocidad de la eliminación in vivo, y se seleccionan de está manera de acuerdo a la solicitud pretendida , de tal forma que las características del vehículo dependerán de la vía de administración seleccionada. En una modalidad de la invención, las formas de liberación sostenida de los antagonistas de RAN K se utilizan . Las formas del liberación sostenidas para utilizarse en los métodos descritos incluyen, pero no se limitan a, polipéptidos de RANK solubles, osteoprotegerina y anticuerpos anti-RANKL o anti-RANK que se encapsulan en un polímero biocompatíble que se disuelve lentamente (tal como las micropartículas de alginato descritas en É . U. No. 6,036,978), mezcladas con un polímero de liberación lenta (incluyendo hidrogeles localmente aplicados), y/o incorporadas en un implante semi-permeable biocompatíble . La cantidad de antagonista de RANK por dosis variará dependiendo del antagonista a utilizar y el modo de administración . Si el antagonista es un RANK soluble y se administra por inyección, la cantidad eficaz por dosis de adulto variará de 0.5-20 mg/m2, y preferentemente es de aproximadamente 5-1 2 mg/m2. Alternativamente, una dosis plana puede administrarse, cuya cantidad puede variar de 5-1 00 mg/dosis. Los rangos de dosis ejemplares para una dosis plana a administrarse por inyección subcutánea son de 5-25 mg/dosis, 25-50 mg/dosis y 50-100 mg/dosis. La dosis seleccionada puede administrarse repetitivamente, particularmente para las condiciones crónicas, o la cantidad por dosis puede aumentarse o reducirse a medida que el tratamiento avanza. Para pacientes pediátricos (edades 4-17), un régimen adecuado incluye la inyección subcutánea de 0.4 mg/kg, hasta una dosis máxima de 25 mg a administrarse una o más veces por semana. Si un anticuerpo contra RAN K o RANKL se utiliza como el antagonista RANK, los rangos de dosis preferidos incluyen 0.1 a 20 mg/kg, 0.75 a 7.5 mg/kg y 1 -10 mg/kg de peso corporal. Los anticuerpos humanizados son deseables, es decir, los anticuerpos en donde solamente la parte que une el antfgeno de la molécula de anticuerpo se deriva de una fuente no humana. Los anticuerpos pueden administrarse por inyección, incluyendo infusión intravenosa. Las dosis adecuadas pueden determinarse en pruebas. La cantidad y frecuencia de la administración dependerá, por supuesto, de tales factores como la naturaleza y severidad de la indicación a tratar, la respuesta deseada, la condición del paciente, y así sucesivamente. Ordinariamente, la preparación de las composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista RANK abarca combinar la proteína terapéutica con reguladores, antioxidantes tales como ácido ascórbico, polipóptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 1 0 residuos), proteínas, aminoácidos, carbohidratos incluyendo glucosa, sucrosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, glutaniona y otros estabilizadores y excipientes. La salina regulada neutral o salina mezclada con albúmina de suero específico son diiuyentes adecuados ejemplares. Preferentemente, el producto se formula como un liofilizado que utiliza soluciones de excipiente adecuado (por ejemplo, agua estéril o solución de sucrosa) como diiuyentes). Una modalidad de la invención abarca empacar un antagonista de RANK liofilizado en forma de unidad de dosis que cuando se reconstituye proporcionará de una a tres dosis por paquete. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, sublingüalmente, por inhalación de rociador, rectalmente, o localmente en formulaciones de unidad de dosis que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes, y vehículos según se desee. La administración local también puede incluir el uso de la administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. La inyección es una vía preferida de administración, incluyendo la inyección parenteral. Las inyecciones parenterales incluyen inyecciones subcutáneas, intraspinales, intratecales, intraorbitales, intravenosas, intraarteriales, intramusculares, intrasternales, y técnicas de infusión. Las composiciones que comprenden un antagonista de RANK pueden administrarse por inyección de bolo o infusión continua. Las vías útiles de administración sistémica son inyección subcutánea y goteo intravenoso. En otras modalidades de la invención, se emplean las células genéticamente modificada para expresar un antagonista de RANK. Por ejemplo, el ADN que codifica un RANK soluble u otra protelna con actividad de antagonista de RAN K se introduce en células removidas del cuerpo del paciente, y las células de allí en adelante regresan al paciente. El ADN se introduce en una forma que promueve la expresión del antagonista en las células del recipiente, es decir, las regiones de codificación se unen operativamente a los elementos reguladores adecuados para la expresión en las células. El ADN puede introducirse utilizando un vector adecuado, tal como un vector adenovirus o retroviral , o encapsularse en liposomas. Las células adecuadas para este modo de administración de fármaco incluyen células que se almacenarán en el tejido afectado, tales como las células de médula ósea, incluyendo las células progenitores hematopoyéticas. En otras modalidades similares, las estirpes de célula se modifican para expresar el antagonista por introducción de ADN que codifica el antagonista de RANK, entonces las células se introducen en el paciente. Tales células pueden transformarse con construcciones de ADN que promueven ya sea la expresión transitoria o estable del antagonista de RANK. Alternativamente, al ADN que codifica el antagonista puede introducirse en el paciente encapsulado en liposomas, que pueden administrarse de manera sistémica o localmente en los tejidos afectados. Diversos modelos de animal de las enfermedades a tratar se conocen en la materia; de acuerdo con lo anterior, uno puede aplicar la experimentación rutinaria para determinar las dosis óptimas y vías de administración del antagonista de RANK, primero en un modelo de animal y después en pacientes humanos. Óptimamente, el régimen de dosificación se ajustará de tal forma que el hueso recientemente formado es de calidad alta y reinstala el hueso normal. El régimen de dosificación específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, salud en general, sexo, dieta, momento de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, y la severidad de la condición del paciente. Se espera que el módico del paciente ajustará la dosis y frecuencia de administración según sea necesaria para obtener Óptimos resultados.

LISTADO DE SECUENCIAS <110> Inuminex Corporation DOUGALL, William ANDE 80N, Dirk <120> USO TERAPÉUTICO DE ANTAGONISTAS DE RANK <L30> 3277-WO <140> por asignarse <141> 3003-05-17 <160> 10 <170> Patentln vereion 3.1 *210> 1 <211> 187B <212> ADN <213> músculo Mus <220> <221> CDS <222> (1)..(1875) <223> <400> 1 atg gco ccg cgc gcc cgg agg cgo ogo cag ctg coc gcg ccg ctg ctg 48 Met Ala Pro Arg Ala Arg Arg Arg Arg Oln leu Pro Ala Pro Leu Leu 1 5 10 15 gcg ctc tgc gtg ctg ctc gtt cea ctg cag gtg act ctc cag gto act 96 Al* Leu Cye Val Leu Leu val Pro Leu Gln Val Thr Leu Oln Val Thr 20 25 30 act cea tg aac cag gag agg cat tat gag cat ctc gga cgg tgt tga 144 Pro Pro Cye Thr Gln Qlu Arg Hle Tyr Glu H±» Leu Gly Arg cye cye 35 40 45 age aga tgc gaa coa gga aag tac ctg tec tet aag tgc act ecc «ce 192 3er Arg Cye alu Pro Qly Lya Tyr Leu Ser Ser Lye Cye Thr Pro Thr SO 55 60 tec gac agt gtg tgt ctg occ tgt ggc ecc gat gag tea ttg gao ana 240 Ser Aap Ser Val Cye Leu Pro Cye Qly Pro Aep Qlu Tyr Leu Aap Thr 65 70 75 80 tgg aat gaa gaa gat aaa tgc ttg ctg cat aaa gtc tgt gat gca ggc 288 Trp Aau Qlu Qlu Aep Lye Cye Leu Leu Ble Lye Val Cye Aap Ala Qly 85 90 95 aag gcc ctg gtg gcg gtg gat ect ggc aac cae aog gee ccg cgt cgc 336 Lye Ala Leu Val Ala Val Aap Pro Qly Ano Ule Thr Ala Pro Arg Arg 100 IOS 110 tgt gct fcgo aog gct gge tac cae tgg aac tea gac tgc gag tgc tgc 384 Cye Ala Cya Thr Ala Qly Tyr His Trp Aen Bar Aap Cye Olu Cye Cye 115 120 125 cgc agg aac acg gag tgt gca cct ggo ttc gga gct cag cat occ ttg 432 Arg Arg Aan Thr Olu Cye Ala Pro Qly Phe Qly Ala Qln Hie Pro Lau 130 13S 140 cag ate aac aag gat acg gtg tgc acia eec tgc etc otg ggo ttc ttc 4B0 Qln Leu Aan Lya Aap Thr Val Cya Thr Pro Cye Leu Leu Qly Phe Phe 145 150 155 160 tea gat gtc ttt teg tea ac gao aaa tgc «&· cct tgg aec aac tgc 528 Ser Aap Val Phe Ser Ser Thr Aap Lya Cyi Ly» Pro Trp Thr Aan Cye 165 170 17B acá etc ctt gga aag ota gaa gca cae cag ggg ac acg gaa tea gat 576 Thr Leu Leu Qly Lyn Leu Olu Ala Hia ain Qly Thr Thx Olu Ser Aap 180 185 190 gtg gtc tgc age tet toe atg ac etg agg aga cea ecc aag gag gee 624 Val Val Cye Ser Ser Ser Met Thr Leu Arg Arg Pro Pro Lyn Glu Ala 195 200 205 cag gct tac ctg aac agt etc ate gtt ctg etc cta ttc ato tet gtg 672 Qln Ala Tyr Leu Pro Ger Leu lie Val Leu Leu Leu Phe l e Ser Val 210 215 220 gta gta gtg gct gee ate ate ttc ggc gtt tac tac agg aag gga ggg 720 val Val Val Ala Ala lie He Phe Gly Val Tyr Tyr Arg Lya Gly Gly 225 230 235 240 aaa gcg ctg acá gct aat ttg tgg aat tgg gtc aat gat gct tgc agt 766 Lya Ala Leu Thr Ala Aan Leu Trp an Trp Val Aen Aap Ala Cye Ser 245 250 255 agt cta agt gga aat aag gag tec tea ggg gac cgt tgt gct ggt toe B16 Ser Leu Ser Qly Aen Lya Glu Ber Ser Gly Aap Arg Cya Ala Oly Ser 260 265 270 cae teg gca aec tec agt cag ca gaa gtg tgt gaa ggt ate tta cta B64 Hie Ser Ala Thr Ser Ser Qln Qln Olu Val Cya Olu Oly lie Leu Leu 275 260 285 atg act cgg gag gag aag atg gtt cea gaa gac ggt gct gga gtc tgt 912 Met Thr Arg Olu Olu Lya Met Val Pro Olu Aap Oly Ala Gly Val Cye 290 295 300 ggg cct gtg tgt gcg gca ggt ggg ecc tgg gca gaa gtc aga gat tet 960 Oly Pro Val cya Ala Ala Oly oly Pro Trp Ala Olu Val Arg Aap Ser 305 310 315 320 agg aog ttc acá ctg gtc age gag gtt gag acg caá gga gac etc teg 1008 Arg Thr Phe Thr Leu al Ser Olu Val Olu Thr Olu Oly Aap Leu Ser 325 330 335 agg aag att ecc acá gag gat gag tac acg gac cgg ecc teg cag cct 10Se Arg Lya lie Pro Thr Olu Aap Olu Tyr Thr Aap Arg Pro Ser O n Pro 340 345 350 teg act ggt tea ctg etc cta ate cag cag gga age aaa tet ata ecc 1104 Ser Thr Oly Ser Leu Leu Leu lie Oln Oln Oly Ser Lya Ser lie Pro 3SS 360 365 cea ttc cag gag cea ctg gaa gtg ggg gag aac gac agt tta age cag 1152 Pro Phe Oln Olu Pro Leu Olu Val Qly Olu Aan Aap Ser Leu Ser Oln 370 375 380 tgt ttc aoa ggg act gaa age aog gtg gat tct gag ggc tgt gac ttc 1200 Cya Phe Thr Qly Tlir Olu Ser Thr Val Aap Ser Olu Oly Cy» Aap Phe 3B5 390 395 400 act gag cct ccg age aga act gac tct atg ccc gtg tec cct gaa a*g 1248 Thr Olu Pro Pro Ser Arg Thr Aap Ber Met Pro Val Ser Pro Olu Lya 405 410 415 cae atg cá aaa gaa «ta gaa ggt gac agt tgc ote ccc tgg gtg gtc 1296 HIB Leu Thr Lyn Qlu lie Qlu Gly Aep Ser Cya Leu Pro Trp Val Val 420 425 430 aga tec aac tea acá gat ggc tac ac gga agt ggg aac act cct ggg 1344 Ser Ser Aaa Ser Thr Aap Oly Tyr Thr Oly fiar Gly Aeti Thr Pro Oly 435 440 445 gag gac cat gaa ccc ttt cea ggg tec ctg aaa tgt gga oca ttg ccc 1392 Qlu Aep Hie Olu Pro Phe Pro Oly 3er Leu Lyu cy« Oly Pro Leu Pro 450 455 460 cag tgt gee tac age atg ggc ttt ccc agt gaa gca gca gee age atg 1440 Oln Cys Ala Tyr Ser Met Oly Phe Pro Ser Qlu Ala Ala Ala Ser Met 465 470 475 480 gca gag gcg gga gta cgg ccc aag gac agg got gat gag agg gga gee 1468 Ala Olu Ala Oly Val Arg Pro Olu Aap Arg Ala Aap Qlu Arg Qly Ala 485 490 495 tea ggg tec ggg age tec coc agt gac aag cea cct gee tct ggg aac 1536 Ser Qly Ser Gly Ser Ser Pro Ser Aap Ola Pro Pro Ala Ser Oly Aan 500 505 510 gtg act gga aac agt aac tec aeg ttc ate tct ago ggg cag gtg atg 1584 Val Thr Gly Aon Ser Aen Ser Thr Phe lie Ser 3er Gly Oln Val Met 515 520 525 aac ttc aag ggt gac ato ate gtg gtg tat gtc age cag ace teg cag 1632 Aan Phe Lya Oly Aap lie lie Val Val Tyr Val Ser Gln Thr Ser Oln 530 535 540 9*999^ ccg ggt tec gca gag ccc gag tog gag ccc gtg ggc age cct 16B0 Olu Gly Pro Gly fler Ala Glu Pro Glu Ser Glu Pro Val Oly Arg Pro 545 350 555 560 gtg cag gag gag acg ctg gca cae aga gac tec ttt gcg ggc acc gcg 1728 Val Oln Olu Olu Thr Leu Ala Hie Arg Aap Ser Phe Ala Gly Thr Ala 565 570 575 ccg age ttc cea gaa gtc tgt gee ace ggg gct ggg ctg cag gag cag 1776 Pro Arg Phe Pro Aap Val Cya Ala Thr Oly Ala Oly Leu Gln Glu Gln 580 585 590 ggg gca ccc agg cag aag gac ggg ac teg cgg ccg gtg oag gag cag 1824 Qly Ala Pro Arg Gln Lya Aep Gly Thr Ser Arg Pro Val Gln Glu Oln 595 600 605 99* 999 gog aag aat tea etc cat acc cag ggg tec gga caá tgt gca 1872 Gly Qly Ala Gln Thr Ser Leu Hi» Thr Gln Gly Ser Gly Gln Cye Ala 610 615 £20 gaa tga 1878 Glu 625 <210> 2 <211> 625 <212> PF.T <213> músculo Mus <400> 2 Met Ala Pro Arg Ala Arg Arg Arg Arg Oln Lau Pro Ala Pro Leu Leu 1 5 10 15 Ala Leu cya val Leu Leu Val Pro Leu Qln Val Thr Leu Oln Val Thr 20 25 30 Pro Pro Cya Thr Oln Qlu Arg Hie Tyr Qlu Hia Leu Qly Arg Cya Cya 35 40 45 fiar Arg Cya Qlu Pro Gly Lya Tyr Leu Ser Ser Lye cya Thr Pro Thr 50 55 60 Ser Aap 8er Val Cye Leu Pro Cya Qly Pro Aap Qlu Tyr Leu Aap Thr 65 70 75 60 Trp ñan Olu Olu Aap Lya Cya Leu Leu Hla Lys Val Cya Aap Ala Oly 85 90 95 Lya Ala Leu Val Ala Val Aap Pro Qly Aira Hla Thr Ala Pro Arg Arg 100 105 110 Cye Ala Cya Thr Ala Oly Tyr Hla Trp Aan 3er Aap Cya Qlu Cye cye 115 120 125 Arg Arg Aan Thr Qlu cya Ala Pro Qly Phe Qly Ala Qln Hia Pro Leu 130 135 140 Qln Leu Aan Lya Aap Thr Val Cya Thr Pro Cya Leu Lau Qly Phe Pha 145 1E0 155 160 Ser Aap Val Phe Ser Ser Thr Aap Lya Cya Lya Pro Trp Thr Aan Cya 16S 170 175 Thr Leu Leu Gly Lya Lau Qlu Ala Hla Qln Qly Thr Thr Qlu Ser Aap 180 185 190 Val Val Cya Ser Ser 8er Met Thr Leu Arg Arg Pro Pro Lya Qlu Ala 195 200 205 Qln Ala Tyr L«u Pro Ser Leu lie Val Leu Leu Leu he lie Ser Val 210 215 220 Val Val Val Ala Ala He lie Phe Qly Val Tyr Tyr Arg Ly* Qly Oly 225 230 235 240 Lye Ala eu Thr Ala Aan Leu Trp Asa Trp Val Aan Asp Ala Cye Ser 245 2S0 255 Ser Leu Ser Qly Aan Lye Qlu Ser Ser Oly Aap Arg Cyn Ala Qly Ser 260 265 270 Hie Ser Ala Thr Ser Ser Gln Oln Qlu Val Cye Olu Oly He Leu Leu 375 280 2B5 Met Thr Arg Olu Qlu Lye Met Val Pro Qlu Aap Qly Ala Gly Val Cyn 2S»0 295 300 Oly Pro Val Cye Ala Ala Oly Oly Pro Trp Ala Qlu Val Arg Asp Sar 305 310 315 320 Arg Thr Phe Thr Leu Val Ser Olu Val Olu Thr Oln Qly Aap Leu Ser 325 330 335 Arg Lye II· Pro Thr Qlu Aap Qlu Tyr Thr Aap Arg Pro Ser Gln Pro 340 345 350 Ser Thr Oly Ser Leu Leu Leu He Oln Qln Oly Ser Lye Ser Ha Pro 355 360 365 Pro Phe Qln Olu Pro Leu Olu Val Oly Olu Aan Aap Ser Leu Ser Oln 370 375 360 Cye Phe Thr Oly Thr glu Ser Thr Val Aap Ser Olu Oly Cye Aap Phe 385 390 395 400 Thr Qlu Pro Pro Ser Arg Thr Aap Ser Met Pro Val Ser Pro Qlu Lye 405 410 415 HIB Leu Tbr Lya Olu He Qlu Oly Aap Ser Cya Leu Pro Trp Val Val 420 425 430 fler Sar Aan Ser Thr Aap Qly Tyr Thr Qly Ser Qly Aan Thr Pro Oly 435 440 445 Olu Aap Hiu Qlu Pro Phe Pro Oly Ser Leu Lya Cya Qly Pro Lau Pro 450 455 460 Qln cya Ala Tyr Ser Met Qly Phe Pro S«r olu Ala Ala Ala Ser Met 465 470 475 480 Ale Qlu Ala Qly Vel Arg Pro Qln Aep Arg Ala Aep Olu Arg Qly Al* 485 490 495 Ser Qly Ser Qly Ser Ser Pro Ser Aop Qln Pro Pro Al* Ser Qly Aen 500 505 510 Val Thr Gly Aen Ser Aen Ser Thr Pha lie 8er S*r Gly <31n Val Met 515 530 525 Aon Pha Lyo Qly Aep lie lie Val Val Tyr Val Ser Gln Thx Ser Oln 530 535 540 Qlu Qly Pro Qly Ser Ala Glu Pro Olu Ser Qlu Pro Val Qly Arg Pro 545 550 555 560 Val Gln Qlu Qlu Tbr Leu Ala ule Arg Aap Ser Vhm Ala Qly Thr Ala 565 570 575 Pro Arg Pbe Pro Aap Val Cyo Ala Thr Qly Ala Oly Leu Gln Glu Qlu 580 585 590 Qly Ala Pro Arg Q n Lya Aop Gly Thr Ser Arg Pro Val Gln. Olu Gln 595 600 605 Qly Qly Ala Qln Thr Ser Leu Hlo Thr Qln Qly Ser Qly Qln Cya Ala 610 615 620 Glu 625 <210> 3 <211* 1T51 <212> AON <213> Homo «apiana <220> «221> CBS <2-(2s <1)..(1B51) <223> <400> 3 atg gcc ccg cgc gcc cgg cgg cga cgo ccg ctg tto gcg ctg ctg ctg Met Ala Pro Arg Ala Arg Arg Arg Arg Pro Leu V o Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 ota tgo gcg ctg c a gcc cgg etg cag gtg get ttg cag ate gct cet Leu Cya Ala Leu Leu Ala Arg Leu Qln Val Ala Leu Qln lie Ala Pro 20 25 30 coa tgt acc agt gag aag cat tat gag cat ctg gga cgg tgc tgt aac Pro Cya Thr Ser Olu Lya Hls Tyr Qlu Hla Leu Gly Arg Cye Cya Aen 35 40 45 aaa tgt gaa cea gga aag tac atg tot tot aa& tgo act aat acc tet 192 Lye cye Qlu Pro Gly Lyo Tyr Het Ser Ser Lye Cye Thr Thr Thr Ser 50 55 60 gac agt gta tgt ctg ccc tgt ggo ccg gat gaa tac ttg gat age tgg 240 Aop ser Val Cye Leu Pro Cye Gly Pro Aap Qlu Tyr Leu Aap Ser Trp 65 70 75 80 aat gaa gaa gat aaa tgo ttg ctg cat aaa g t tgb gat ac ggc aag 268 Aen olu Olu Asp Lys Cya Leu Leu Hie Lye Val Cye Aep Thr Gly Lye 85 90 95 gee otg gtg gee gtg gtc gee ggc aac age acg acc ccc cgg cgc tgc 336 Ala Leu Val Ala Val Val Ala Gly Aen Ser Thr Thr Pro Arg Arg Cye 100 105 110 gcg tgc aag gct ggg tac cao tgg age cag gac tgc gag tgc tgc ego 384 Ala Cya Thr Ala Gly Tyr Hie Trp Ser Gln Aap Cya Glu Cye Cye Arg 115 120 125 cgc aac acc gag tgc gcg ccg ggc ctg ggc goo cag cae ccg ttg cag *32 Arg Aen Thr Glu Cye Ala Pro Gly Leu Gly Ala Gln Hie Pro Leu Gln 130 13S 140 ctc aac aag gac acá gtg tgc aaa ect tgc ctt gaa ggc tac ttc tet 480 Leu Aen Lye Aap Thr Val Cye Lye Pro Cye Leu Ala Gly Tyr Phe Ser 145 150 155 160 gat gee ttt tec tea aag gac aaa tgc age ccc tgg acc aac tgt acc 528 Aep Ala Phe fiar Ser Thr Aep Lye Cye Arg Pro Trp Thr Aen Cye Thr 165 170 175 ttc ctt gga aag aga gta gaa cat cat ggg ac gag aaa tec gat gag 576 Phe Leu Gly Lyo Arg Val Glu Hle Hie Gly Thr Qlu Lys Ser Aep Ala 180 185 190 gtt tga agt tet tet ctg cea gct aga aaa cea cea aat gaa ccc c t 624 Val Cya Ser Ser Ser Leu Pro Ala Arg Lya Pro Pro Aen Glu Pro Hle 195 200 205 gtt tac ttg eco ggt tta ata att ctg ctt ctc ttc gcg tet gtg gee 672 Val Tyr Leu Pro Gly Leu lie lie Leu Leu Leu Phe Ala Ser Val Ala 210 215 220 ctg gtg gct gee ate ato ttt ggc gtt tgc tat agg aaa aaa ggg aaa 720 Leu Val Ala Ala He lie Phe Gly Val Cya Tyr Arg Lya Lye Qly Lye 225 230 235 240 gca cta acá gct aat ttg tgg cao tgg ato aat gag gct tgt ggc cgc 76» Ala Leu Thr Ala Aen Leu Trp Hie Trp lie Aen Olu Ala Cya Gly Arg 245 250 255 cta agt gga gat aag gag too tea ggt gac agt tgt gto agt acá aac T16 Leu Ser Qly Aep Lye Glu Ser Ser Gly Aep Ser Cye Val Ser Thr Hie 260 2S5 270 acg gca aac ttt ggt cag cag gga gca tgt gaa ggt gtc tta ctg ctg 864 Thr Ala Aen Phe Gly Gla Gln Gly Ala Cye Glu gly Val Leu Leu Leu 275 280 285 act ctg gag gag aag acá ttt cea gaa gat atg tgc tac cea gat caá 912 Thr Leu Glu Glu Lye Thr Phe Pro Glu Asp et Cye Tyr Pro Aep Gln 290 295 300 ggt ggt gto tgt cag ggo acg tgt gta gga ggt 99t ccc tac gca ca 960 Qly Qly Val Cyo Gln Qly Thr Cye Val Qly Qly Qly Pro Tyr Ala Qln 305 310 315 320 ggc gaa gat gcc agg atg ote toa ttg gtc age aag acc gag ata gag 1008 Qly Olu Aep Ala Arg Met Leu fiar Leu Val Ser Ly* Thr Qlu lie Qlu 325 330 335 gaa gac aga ttc aga aag atg ccc aca gaa gat gaa tao atg gac agg 1056 Qlu Aap Ser Phe Arg Qln Met Pro Thr Glu Aep Qlu Tyr Met Aap Arg 340 345 350 ccc tec cag eco aca gac cag tta ctg ttc etc act gag ect gga age lio* Pro Ser Qln Pro Thr Aep Qln Leu Leu Phe Leu Thr Olu Pro Qly Ser 355 360 365 aaa tec aca ect ect ttc tat gaa ccc ctg gag gtg ggg gag aat gac 1152 Lya Ser Thr Pro Pro Phe Ser Glu Pro Leu Qlu Val Qly Qlu Aan Aep 370 375 380 agt tta age cag tgc tto acg ggg aca cag age aca gtg ggt tea gaa 1200 Ser Leu Ser Gln Cye Phe Thr Qly Thr Qln Ser Thr Val Qly Sar Qlu 385 390 395 400 age tgc aac tgc act gag ccc ctg tg agg act gat tgg act ccc atg 1249 Ser Cy" A*n Cy« Thr Glu pro Leu Cye Arg Thr Aap Trp Thr Pro Met 405 410 415 tec tet gaa aac tac ttg caá aaa gag gtg gao agt ggc cat tgc ceg 1236 Ser Ser Glu Aan Tyr Leu Gln Ly» Glu Val Aap 3er Oly Hie Cyo Pro 430 425 430 cae tgg gca gcc age ccc age ccc aac tgg gca gat gtc tgc aca ggo 1344 Hie Trp Ala Ala Sar Pro Ser Pro Aan Trp Ala Aap Val Cyo Thr Qly 435 440 445 tgc cgg aac ect ect ggg gag gac tgt gaa eco etc gtg ggt tec cea 1392. Cye Arg Aan Pro Pro Oly Glu Aep Cye Qlu Pro Leu Val Qly Ser Pro 450 455 460 aaa cgt gga ccc ttg ccc cag tgc gca tat gga atg ggc ctt ccc ect 1440 Lya Arg Qly Pro Leu Pro Gln Cye Ala Tyr Qly Met Qly Leu Pro Piro 465 470 475 480 gaa gaa gaa gcc age agg acg gag gao aga gac cag ccc gag gat ggg 1468 Qlu Qlu Qlu Ala Ser Arg Thr Qlu Ala Arg Aap GLn Pro Qlu Aap Gly 4B5 490 495 gct gat ggg agg etc cea age tea gcg agg gca ggt gcc ggg tet gga 1536 Ala Aap Qly Arg Leu Pro Ser Ser Ala Arg Ala Qly Ala Qly Ser Qly 500 SOS 510 age tec ect ggt ggc cag tec ect gca tet gga aat gtg act gga aac 1584 Sar Bar Pro Oly Qly Gln Sar Pro Ala Sar Qly Aan Val Thr Qly Aan B15 520 S25 agt aac tac acg ttc ate tec age ggg cag gcg atg aac tta aag ggc 1632 Sar Aan Sar Thr Ph* lie Ser S«r Qly Gln Val Met Aan Phe Lye Qly 530 535 540 gac ate ate gtg gtc tac gta age cag aac tog cag gag ggc gcg gcg 1680 Aap II· lie Val Val Tyr Val Ser Qln Thr Ser Qln Qlu Oly Ala Ala 545 550 555 560 gcg gct gag gag oaa atg ggc cgc ccg gtg cag gag geg acá ctg gcg 1728 Ala Ala Ala Olu Pro Met Gly Arg Pro Val Qlm Qlu Olu Thr Leu Ala 565 570 575 cgc cga gac toc ttc gcg ggg aac ggc eeg cgc ttc ccg gac ccg tgc 1776 Arg Arg Aap Ser Phe Ala Gly Aan Gly Pro Arg Phe Pro Aap Pro Cya 580 585 590 c ggc ccc gag ggg ctg ogg gag ccg gag aag gec tcg agg ccg gtg 1824 <31y Gly Pro Qlu Gly Leu Arg Qlu Pro Olu Lye Al* Ser Arg Pro Val 595 600 605 cag gag caá ggc ggg gec aag gct tga 1651 Gln Qlu Oln Gly Gly Ala Lye Ala 610 €15 <210> 4 <211> 616 <212> PRT <213> Homo eapiaiiB <400> 4 Met Ala Pro Arg Ala Arg Arg Arg Arg Pro Leu Phe Ala Leu Leu Leu 1 5 10 15 Leu Cya Ala Leu Leu Ala Arg Leu Ola Val Ala Leu Ola lie Ala Pro 20 23 30 Pro Cye Thr 8er Olu Lya Hlo Tyr Glu Hle Leu Gly Arg Cya Cya Aun 35 40 45 Lye Cya Glu Pro Gly Lye Tyr Met Ser Ser Lye Cya Thr Thr Thr Ser SO 55 60 Aap Ser Val Cye Leu Pro Cya O y Pro Aap Olu Tyr Leu Aep Ser Trp 6S 70 75 8(3 Aan Qlu Glu Aap Lye Cye Leu Leu Hle Lya Val cya Aap Thr Gly Lye T5 90 95 Ala Leu Val Ala Val Val Ala Qly Aan Ser Thr Thr Pro Arg Arg Cya 100 105 110 Ala Cya Thr Ala Gly Tyr Hle Trp Ser Gln Aap Cye Qlu Cya Cya Arg 115 120 125 Arg Aan Thr Glu Cya Ala Pro Gly Leu Gly Ala Gln Hie Pro Leu Qlu 130 135 140 Leu Aan Lye Aap Thr Val Cye Lye Pro Cy» Leu Ala oly Tyr Phe Ser 143 150 155 160 ?ß? Al* Phe Ser Ser Thr Aep Lyn Cye Arg Pro Trp Thr Aen Cye Thr 165 170 175 Phe Leu Qly Lye Arg Val Glu Hie Hle Qly Thr Glu Lye Ser Aep Ala 180 1B5 190 Val Cye Ser Ser ser Leu Pro Ala Arg Lyn Pro Pro Aen Glu Pro Hie 195 200 305 Val Tyr Leu Pro Gly Leu lie He Leu Leu Leu Phe Ala Ser Val Ala 210 215 220 Lbit Val Ala Ala lie lie Phe Oly Val Cye Tyr Arg Lyo Lye aly Lye 2?? 230 235 240 Ala Leu Thr Ala Aen Leu Trp Hle Trp lie Aen Glu Ala Cye Oly Arg 245 250 255 Leu Ser Qly Aep Lye Qlu Ser Ser Oly Aep Ber cya Val Ser Thr Hia 260 265 270 Thr Ala Aen Phe Oly Oln Gln <31y Ala Cye Glu Qly Val Leu Leu Leu 273 280 265 Thr Leu Glu Glu Lye Thr Phe Pro Glu Aep Met Cye Tyr Pro Aep Gln 2S0 295 300 Qly Gly Val Cye Oln aly Thr Cye Val Oly Oly Qly Pro Tyr Ala Oln 305 310 315 320 Gly Glu Aep Ala Arg Met Leu Ser Lau Val Ser Lye Thr Olu l a Glu 325 330 335 Glu Aep Ser Ph« Arg Gln Met Pro Thr Glu Aep Glu Tyr Met Aap Arg 340 345 350 Pro Sar Gln Pro Thr Aep Gln Leu Leu Phe Leu Thr Glu Pro Gly Ser 355 360 365 Lya Ser Thr Pro Pro Phe Ser Glu Pro Leu Glu Val Gly Glu Aen Aep 370 375 380 Bar Leu Bar Oln cye Phe Thr oly Thr Gln ser Thr Val Gly Ser Glu 385 390 395 400 Ser Cye Aan Cye Thr Glu Pro Leu Cye Arg Thr Aap Trp Thr Pro Met 405 410 415 Ser Ser Olu Aun Tyr Leu Gln Lye Olu Val Aap Ser Qly Hia Cye Pro 430 425 430 Hie Trp Ala Ala Ser Pro Ser Pro Aan Trp Ala Aap Val Cya Thr Qly 435 440 445 Cye Arg Aan Pro Pro Qly Olu Aap Cya Qlu Pro Leu Val Qly Ser Pro 450 455 460 Lye Arg Qly Pro Leu Pro Gln Cye Ala Tyr Qly Met Oly Leu Pro Pro 465 470 475 B0 Qlu Glu Olu Ala Ser Arg Thr Qlu Ala Arg Aep Gln Pro Qlu Aop Qly 4B5 490 495 Ala Aep Qly Arg Leu Pro Ser Ser Ala Arg Ala Qly Ala Qly Ser Qly 500 S05 510 Ser Ser Pro Qly Qly Gln Ser Pro Ala S«r Qly Aan Val Thr Qly Aan 515 Sao 525 Ser Aan Ser Thr Phe II· Ser Ser Qly Qln Val Met Aan phe Lye Qly 530 535 540 ep 11a I · Val Val Tyr Val Ser Qln Thr Ser Qln Qlu Qly Ala Ala 545 550 555 560 Ala Ala Ala Qlu Pro Met Qly Arg Pro Val Qln Qlu Qlu Thr Leu Ala 565 570 575 Arg Arg Aep Ser Phe Ala Qly Aan Qly Pro Arg Phe Pro Aep Pro Cye 580 585 590 Qly Qly Pro Qlu Qly Leu Arg Qlu Pro Qlu Lya Ala Ser Arg Pro Val 595 600 SOS Qln Qlu Qln Qly Qly Ala Lya Ala 610 615 <210> 5 <211> 4 3 <212> P T <313> Homo sapiene <400> 5 Met Ala pro Arg Ala Arg Arg Arg Arg Pro Leu Phe Ala Leu Leü Leu 1 5 10 15 Leu Cya Ala Lau Lau Ala Arg Lau Qln Val Ala Leu Gln lie Ala Pro 20 25 30 Pro Cye Thr Ser Glu Lye» Hie Tyr Glu Hi» Leu Qly Arg Cye Cye Aan 35 40 45 Lyo Cye Qlu Pro Qly Lye Tyr Mat Ser Ser Lye Cye Thr Thr Thr Ser 50 55 SO Aep Ser Val Cye Leu Pro Cye Qly Pro Aep Qlu Tyr Leu Aep Ser Trp 65 70 75 80 Aen Qlu Qlu A»p Lye Cye Leu Leu Hie Lye Val Cye ABp Thr Qly Lye 85 90 95 Ala Leu Val Ale Val Val Ala Qly Aen Ser Thr Thr Pro Arg Arg Cye 100 105 110 Ala Cye Thr Ala Qly Tyr Hie Trp Ser Qln Aep Cye Qlu Cye Cyg Arg 115 120 125 Arg Aen Thr Qlu Cye Al* Pro Qly Leu Qly Ala Qln Hie Pro Leu Qln 130 135 140 Leu Aen Lye Aep Thr Val Cye Lye Pro Cye Leu Ala Qly Tyr Phe Ser 145 150 155 ?ß? Aep Ala Pha Ber Ser Thr Aep Lye Cye Arg Pro Trp Thr Aan Cye Thr 165 170 175 Phe Leu Qly Lye Arg Val Qlu His Hie Qly Thr Qlu Lye Ser Aep Ala 180 185 190 Val Cye Ser ser Ser Leu Pro Ala Arg Lye Pro Pro Aen Qlu Pro Hitr 195 200 205 Val Tyr Leu ro Qly Arg Ser Cye Aap Lyo Thr Hie Thr Cye Pro Pro 210 215 220 Cye Pro Ala Pro Qlu Leu Leu Qly Qly Pro Ser Val Phe Leu phe Pro 225 230 235 240 Pro Lye Pro Lye Aep Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Qlu Val Thr 245 250 255 Cye Val Val Val Aep Val Bar Hie Qlu Aep Pro Qlu Val Lye Phe Aen 260 265 270 Trp Ty Val Aap Oly Val Glu Val Hie Aen Al» Lye Thr Lye Pro Arg 275 280 285 Olu Glu (31B Tyr Aen Eer Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu Hia oln Asp Trp Leu Aun Gly Lye Slu Tyx Lye Cys Lys val Ser 305 310 315 320 Aen Lye Ala Leu Pro Ala Pro lie Glu Lya Thr lie Ser Lys Ala Lye 325 330 335 Qly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Aep 340 345 350 Olu Leu Thr Lys Aen Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Aap lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Aen Qly Qln Pro Olu 370 375 380 Aen Aon Tyr Lya Thr Thr Pro Pro Val Leu Aap Ser Aap Oly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Lye Leu Thr Val Aep Lya Ser Arg Trp Gln Gln Gly 405 410 415 Aen Val Phe Ser Cya Ser Val rtet Hia Glu Ala Leu His Aen Hia Tyx 420 425 430 Thr Qln Lye Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lye 435 440 <210> 6 <211> 6 <213> PST <213> Secuencia Artificial <:220> <223> PépttdO <400> 6 His His HlB Hia Hia Hia <210¾ 7 <211¾ 13&6 <212> ADN c213> Homo «a iene <220> <221> CDB <222> (95).. (1297) <223» <400> 7 gtatatataa cgtgatgagc gtacgggtgc ggagacgoac oggagogotc gcccagccgc 60 cgyctccaag eccctgaggt ttocggggac caca atg aac aag ttg ctg tgo tgc lis Met Aon Lyo Leu Leu Cya Cyo 1 5 gog ctc gtg ttt ctg gac ate tcc att aag tgg acc acc cag ga* aeg 163 Ala I>eu Val Pho Irtiu Aap lie Sor lia Lya Trp Thr Thr Qln Glu Thr 10 15 20 ttt ect cea aag tac ctt cat tat gac gaa gaa acc tet cat cag ctg 211 Phe Pro Pro Lye Tyr Leu Hiu Tyr Aep Glu olu Thr Ser Hla Gln Leu 25 30 35 ttg tgt gac aaa tgt ect ct ggt acc tac cta aaa ca cae tgt acá 259 Leu Cye Aap Ly» Cye Pro Pro aly Thr Tyr L<iu Lya aln Hie Cyo Thr 40 45 50 55 gca aag tgg aag acc gtg tgc gco ect tg ect gac cae tac tac ac 307 Ala Lye Trp Lye Thr Val Cya Ala Pro Cyo Pro Aap Hle Tyr Tyr Thr 60 €5 70 gac age tgg cae acc agt gac gag tgt cta taa tgc age ecc gtg tgc 35S Aap 3er Trp Hie Thr Ser Aep Glu Cya l»eu Tyr Cye Ser Pro Val Cye 75 80 85 aag gag ctg cag tac gtc aag cag gag tgc aat go acc aaa aac age 403 Lyo Qlu Leu Gln Tyr Val Lye Olu Olu Cya Aon Arg Thr Hie Aan Arg 90 95 100 gtg tgc gaa tgc aag gaa ggg egc tac ett gag ata gag ttc tgo ttg 451 Val Cya Qlu Cya Lye Olu Gly Arg Tyr Leu Qlu lie Olu Phe Cye Leu 105 110 115 aaa cat agg aga tgc ect cet gga ttt gga gtg gtg caá gct gga acc 9S Lye Hla Arg Ser Cye Pro Pro Qly Phe Oly Val Val Qln Ala Gly Thr 120 125 130 135 cea gag cga aat acá gtt tgc aaa aga tgt cea gat ggg ttc ctc tea 547 Pro Olu Arg Aaa Thr Val Cyn Lya Arg Cye pro Aap Qly Phe Phe Ser 140 145 150 aat gag aeg tea tet aaa gca eco tgt aga aaa cae ac aat tgc agt 595 Aan Qlu Thr Sar Ser Lya Ala Pro Cya Arg Lya Hla Thr Aan Cya Sor 155 160 165 gtc ttt ggt ctc ctg cta act cag aaa gga aat gca ac cae gac aac 643 Val Phe Oly Leu Leu Leu Thr Gln Lyo Oly Aan Ala Thr Hie Asp Aan 170 175 180 ata tgt tcc gga aac agt gaa tea act caá aaa tgt gga ata gat gtt 691 II· Cyo ser Gly Aan Ser Glu Ser Thr Qln Lyo Cye Qly zie Aap Val 185 190 195 acc ctg tgt gag gag gca ttc ttc agg ttt gct gtt ect acá aag ttt 739 Thr Leu cya Glu Olu Ala Phe Phe Arg Phe Ala Val Pro Th Lya Phe 200 205 210 215 aeg ect aac tgg ctt agt gtc ttg gta gac aat ttg ect ggc acc aaa 787 Thr Pro Aan Trp Leu Ser Val Leu Val Aap Aun Leu Pro Qly Thr Lys 220 225 230 gta aac gaa gag agt gta gag agg ata aaa cgg ca cae age tea oaa 835 Val Aan Ala Olu Ser Val Qlu Arg lie Lya Arg Qln Hie Ser Ser Qln 235 240 245 gaa aag act ttc cag ctg ctg aag tta tgg aaa cat ca aac aaa gee 883 Qlu Oía Thr Phe Qln Leu Leu Lya Leu Trp Lya Hin Qln Asn Lye Ala 250 255 260 oaa gat ata gtc aag aag ate ate ca gat att gac etc tgt gaa aac 931 Qlu Aap l a Val Lya Lya lie lie Qln Aap lie Aap Leu CyB Olu Aun 265 270 275 age gtg oag cgg cae att gga cat gct aac etc acc ttc gag cag ott 979 Ser Val Qln Arg Hie I · Oly Hie Ala Aan Leu Thr Phe Olu Qln Leu 280 285 290 295 cgt age ttg atg gaa ago tta ceg gga aag aaa gtg gga gca gaa gao 1027 Arg Ser Leu Mat olu Ser Leu Pro Qly Lys Lye Val Gly Ala Qlu Aap 300 305 310 att gaa aaa acá ata aag gca tgc aaa eco agt gao oag ate ctg aag 1075 lia Qlu Lye Thr lie Lya Ala Cya Lys Pro Ser Aap Qln lie Leu Lya 31S 320 325 ctg etc agt ttg tgg oga ata aaa aat ggc gac caá gac acc ttg aag 1123 Leu Leu ser Leu Trp Arg lie Lya Aan Qly Aap Qln Aap Thr Leu Lye 330 335 340 ggc cta atg cae gca cta aag cae tea aag acg tac cae ttt eco aaa 1171 Qly Leu Met Hia Ala Leu Lya Hie Ser Lys Thr Tyr Hie Phe Pro Lya 345 3S0 355 aat gtc act cag agt cta aag aag acc ate agg ttc ctt cae age ttc 1219 Thr Val Thr Qln Ser Leu Lya Lya Thr lie Arg Phe Leu Hie Ser Phe 3fi0 3S5 370 375 acá atg tac aaa ttg tat eag aag tta ttt tta gaa atg ata ggt aac 1267 Thr Met Tyr Lya Leu Tyr Qln Lye Leu Phe Leu Qlu Mat He Oly Aan 380 385 390 cag gtc ca tea gta aaa ata ago tgc tta taactggoaa tggccattga 1317 Sin Val Qln ser Val Lya He Ser Cya Leu 395 400 gctgtttcct oacaattggc gagateccat ggatgataa 13SG <210> 8 <211> 401 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Aan Lya Lau Leu Cya Cya Ala Leu Val Phe Leu Aap lie Ser lia 1 5 10 15 Lya Trp Thr Thr Qln Qlu Thr Phe pro Pro LyB Tyr Leu Hie Tyr Aap 20 25 30 Olu olu Tbr Sor Bis Oln Leu Leu Cye Aep Ly» Cye Pro ffro Oly Thr 35 40 45 Tyr Leu Lya Qln Hla Cye Thr Ala Lya Trp Lya Thr Val Cyn Ala. Pro 50 55 60 Cye Pro Aap Hie Tyr Tyr Thr Aep Ser Trp Hie Thr Ser Aap Olu Cye 65 70 75 60 Leu Tyr Cye Ser Pro Val Cye Lya Olu Leu Olu Tyr Val Lye Qln Olu 85 90 95 Cye Aan Arg Thr Hia Aan Arg Val Cya Glu Cye Lye Qlu Oly Arg Tyr 100 105 110 Leu Olu lie Olu Phe Cye Leu Lye Hia Arg Ser Cya Pro Pro Oly Phe 115 120 125 Qly Val Val Oln Ala Qly Thr Pro Olu Arg Aan Thr Val Cya Lya Arg 130 135 140 Cye Pro Aap Qly Phe Phe Ser Aan Olu Thr Ser fiar Lya Ala Pro Cya 145 150 15S 160 Arg Lya Hia Thr Aan Cya Ser Val Phe Oly Leu Leu Leu Thr Qln Lya 165 170 175 Qly Aan Ala Thr Ele Aap Aan lie Cye Ser Qly Aan Ser Qlu Ser Thr 180 1T5 190 Qln Lya Cya Oly lie Aap Val Thr Leu Cya Olu Olu Ala Phe Phe Arg 195 200 205 Phe Ala Val Pro Thr Lye Phe Thr Pro Aan Trp Leu Ser Val Leu Val 210 215 220 Aap Aan Leu Pro Oly Thr Lye Val Aan Ala Qlu Ser Val Qlu Arg Ha 225 230 235 240 Lya Arg Oln Hia Ser Ser Qln Qlu Qln Thr Phe Qln Leu Leu Lya Leu 245 250 255 Trp Lya Hie Oln Aan Lya Ala Oln Aap lie Val Lya Lye II· lie Oln 260 265 270 Aap 11· Aap Leu Cya Olu Aan Ser Val Oln Arg Hia lie Oly Hia Ala 275 2ß0 295 Aan Leu Thr Phe Olu Oln Leu Arg Ser Leu Met Glu Ser Leu Pro Oly 290 395 300 Lye Lyu Val Oly Ala Olu Aep He Glu Lye Thr lie Lye Al* cye Lye 305 310 315 320 Pro Ser ?·? Gln He Leu Lya Leu Leu Ser Leu Trp A He Lye Aun 325 330 335 Gly Aep oln Aap Thr Leu Lya Gly Leu Met Hia Ala Leu Lye Hie Ser 340 345 350 Lye Thr Tyr HIB Phe Pro Lye Thr val Thr Gln ser Leu Lye Lye Thr 3?? 360 365 He Arg Phe Leu Ele Ser phe Thr Met Tyr Lya Leu Tyr Gln Lys Leu 370 375 380 Phe Leu Glu Met He Gly Aen Gln Val Glu Ser Val Lya Ha Ser Cye 385 390 395 400 Leu <210> 9 <211> 954 <aia> ADN <213> Homo ß«pinna <220> <400> 9 atg cgc cgc gcc age aga gac tac aoc aag tac otg cgt gao teg gag Met Arg Arg Ala Ser Arg Aep Tyr Thr Lya Tyr Leu Arg Gly Ser Glu 1 5 10 15 gag atg ggo ggo ggc cea gga gcc ceg cae gag ggc ecc ctg cae gcc Glu Met Gly Gly Oly Pro Gly Ala Pro Hie Glu Gly Pro Leu Hie Ala 20 25 30 ceg ceg ceg eot gcg ceg cao cag ecc cae gcc gea tec cgc tec atg Pro Pro PTO PrO Ala Pro Hia Gln Pro Pro Ala Ala Ser Arg Ser Met 35 40 45 fcte gtg gcc etc ctg ggg ctg ggg ctg ggc cag gtt gta tgc aga gtc Phe Val Ala Leu Leu Gly Leu Gly Leu Gly Gln Val Val Cye Ser al 50 55 60 gcc ctg tto ttc tat ttc aga gcg oag atg gat oct aat aga ata tea Ala Leu Phe Phe Tyr Phe Arg Ala Gln Met Aep Pro Aan Arg He Ser 65 70 75 80 gaa gat ggc act cao tgc att tat aga att ttg aga ctc oat gaa aat Glu Aep Qly Thr Hie Cys lie Tyr Arg lie Leu Arg Leu Bie Glu Aen S5 90 95 gaa gat ttt caá gac a á act ctg gag agt caá gat aoa au tta ata 336 Ala Aep Phe aln Asp Thr Thr Leu alu Ser Oln Aep Thr Lyo Leu lie 100 105 110 cct gat tea tgt agg aga att aaa cag gee ttt ca gga gct gtg caá 384 Pro Aep Ser Cye Arg Arg lie Lye Qlxi Ala Phe Qln Gly Ala Val Gln 115 120 125 aag gaa tta ca cat ata gtt gga tea cag cae ate aga gca gag aaa 432 Lye Glu Leu Oln Hie lie Val Gly Ser Gln Hie lie Arg Ala Glu Lye 130 135 140 gcg atg gtg gat ggc tea tgg tta gat ctg gee aag agg age aag ctt 460 Ala Met Val Aap Gly Ser Trp Leu Asp Leu Ala Lye Arg 6er Ly« Leu 145 150 155 160 gaa gat cag cat ttt gct cat ctc act att aat gee acc gac ate cea 538 Glu Ala Gln Pro Phe Ala Hiu Leu Thr II* Aen Ala Thr Aap ITe Pro 165 170 175 tet ggt tac cat aaa gtg agt ctg tec tet tgg tac cat gat cgg ggt 576 Ser Gly Ser Hie Lye Val Ser Leu fiar Ser Trp Tyr Hin Aop Arg Gly 180 1S5 190 tgg gee aag ate tec aac atg aat ttt age aat gga aaa cta ata gtt 624 Trp Ala Lye lie Ser Aan Met Thr Phe Ser Aan Gly Lye Leu II· Val 195 200 205 aat cag gat ggc ttt tat tac ctg tat gee aac att tgc ttt cga cat 672 Asn Gln Asp Gly Phe Tyr Tyr Leu Tyr Ala Aan lie Cya Phe Arg Hia 210 215 220 eat gaa act toa gga gac cta gct acá gag tat ctt caá ota atg gtg 720 Hie Glu Thr Ser Gly Aep Leu Ala Thr Glu Tyr Leu Gln Leu Met Val 225 230 235 240 tac gtc act aaa acc age ata aaa ate cea agt tet cat acc ctg atg 768 Tyr Val Thr Lya Thr Ser lle Lye lie Pro Ser Ser Hie Thr Leu Met 2 5 250 255 aaa gga gga age aec aag tat tgg tea ggg aat tet gaa ttc cat ttt 816 Lye gly Gly 3er Thr Lye Tyr Trp Ser Gly Aen Ser Glu Phe Hie Phe 260 265 270 tat tec ata aac gtt ggt gga ttt ttt aag tta cgg tet gga gag gaa 864 Tyr Ber lie Aen Val Oly Oly Phe Phe Lye Leu Arg Ser Gly Glu Glu 275 280 285 ate age ate gag gtc tec aac acc tea tta ctg gat cog gat cag gat 912 lle Ser He Olu Val Eer Aan Pro Ser Leu Leu Aap Pro Aep Oln Asp 290 295 300 gca acá tac ttt ggg got ttt aaa gtt oga gat ata gat tga 954 Ala Thr Tyr Phe Gly Ala Phe Lya Val Arg Aep He Aep 305 310 315 c210> 10 <211> 317 <312> PRT < 13> Horoo aapiena <400> 10 H«t Arg Arg Ala Ser Arg Aap Tyr Thr Lys Tyr Leu Arg Gly Ser Olu I B 10 15 Olu Met Gly Oly Oly Pro Oly Ala Pro ale Olu Gly Pro Leu Hie Ale 20 25 30 Pro Pro Pro Pro Al» Pro Hie Oln Pro Pro Al» Ala Ser Arg Ser Met 35 40 45 Phe Val Ala Leu Leu Gly Leu Gly Leu Gly Oln Val Val Cye Ser Val 50 55 60 Ala Leu Phe Phe Tyr Phe Arg Ala Oln Met Aap Pro Aun Arg lie Ber 65 70 75 80 Glu Aap Oly Thr Hla Cya lie Tyr Arg Ha Leu Arg Leu HIB Olu Aan 85 90 95 Ala Aap Phe Gln Asp Thr Thr Leu Olu Ser Oln Aap Thr Lys Leu lie 100 105 110 Pro Aap Ser Cye Axg Arg II· Lys oln Ala Phe Gln Oly Ala Val Gln 115 120 125 Lye Olu Leu Gln Hie lie Val Gly Ser Gln EÍB lie Arg Ala Olu Lya 130 135 140 Ala Met Val Aap Qly fiar Trp Leu Aap Leu Ala Lya Arg Ser Lys Leu 145 150 155 160 Glu Ala Oln Pro he Ala Hla Lau Tbr lie Aen Ala Thr Asp lia Pro l€S 170 175 Sar Oly Ser Hla Lya Val Ser Leu Ser ser Trp Tyr Hi» Aap Arg Qly 180 185 190 Trp Ala Ly» lie Ser Aen Met Thr Phe Ser an Gly Lys Leu He Val 195 200 205 Aan Oln Aap Oly Phe Tyr Tyr Leu Tyr Ala Aon lie Cye Phe Arg Hie 210 215 220 Hle Glu Thr Sar Oly Aap Lau Ala Thr Olu Tyr Leu Oln Lau Met Val 225 230 235 240 Tyr V*l Tbr Lye Thr Ser lie Lye lie Pro Ser Ser Hin Thr Leu Met 345 250 255 Lye Qly Qly Ser Thr Lyi Tyr Trp Ser Qly Aan Ser 91u Phe Hie Phe 260 265 270 Tyr Bar lie Aan Val Gly Qly Ph* Phe Lye Lau Arg Ser Gly Glu Glu 275 280 285 lie Ser He Glu Val Ser Aen Pro Ser Leu Leu Aep Pro Aep Qln Aup 290 295 300 Ala Thr Tyr Phe Qly Ale Phe Lyu Val Arg A*p XI· Aep 305 310 315

Claims (1)

1. - 57 - REIVINDICACIONES 1 . Un método para tratar un paciente en necesidad del mismo comprendiendo administrar a dicho paciente un antagonista de RANK en una cantidad y a una frecuencia suficiente para estimular un aumento en la velocidad de formación de nuevo hueso, en donde: (a) dicho antagonista de RANK es capaz de inhibir la habilidad de RANK para inducir NF-??, en donde RANK es una proteína que consiste de 1 -616 aminoácidos de SEQ ID NO:4; (b) dicho paciente se selecciona del grupo que consiste de pacientes que padecen de artritis séptica aguda, osteomalacia, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, displasia fibrosa monoostótica, displasia fibrosa poliostótica, enfermedad de Gaucher, histiocitosis de célula Langerhans', lesión de médula espinal, pacientes que requieren reconstrucción periodontal y pacientes quienes han completado un curso de terapia de radiación para cáncer; y (c) dicho antagonista de RANK se selecciona del grupo que consiste de un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANK que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4; un olígonucleótido antisentido que bloquea la transcripción o translación de mARN de RANKL o RANK; un ribozlma que parte el mARN de RANKL o RANK; un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANKL que comprende T9-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10; y un polipéptido de OPG que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO:8 y es capaz de unir un polipéptido de RANKL que consiste de 1 -317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. - 58 - 2. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el paciente no ha experimentado pérdida de densidad de hueso por al menos un mes precedente al inicio del tratamiento. 3. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la suficiencia de tratamiento se monitorea al medir repetitivamente la densidad de hueso durante el tiempo del tratamiento a administrar. 4. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el antagonista de RANK es un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. 5. Un método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el antagonista de RANK es un polipéptido de OPG que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO:8 y es capaz de unir un polipéptido de RANKL que consiste de 1 -317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. 6. Un método para tratar a un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente un antagonista de RANK en una cantidad y a una frecuencia suficiente para estimular un aumento en la velocidad de formación de nuevo hueso, en donde: (a) dicho antagonista de RANK es capaz de inhibir la habilidad de RANK para inducir N F-?? , en donde RANK es una protelna que consiste de 1 -616 aminoácidos de SEQ ID NO:4. (b) el antagonista de RANK es un polipéptido de RANK soluble que es capaz de unir un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10, en donde dicho polipéptido de RANK soluble tiene al menos un 90% de identidad a un polipéptido de RANK que - 59 -comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4; y (c) dicho paciente se selecciona del grupo que consiste de pacientes que padecen de artritis séptica aguda, osteomalacia, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, displasia fibrosa monoostótica, displasia fibrosa poliostótica, enfermedad de Gaucher, histiocitosis de célula Langerhans', lesión de médula espinal, pacientes que requieren reconstrucción periodontal y pacientes quienes han completado un curso de terapia de radiación para cáncer. 7. Un método según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho polipéptido de RANK soluble se codifica por una molécula de ácido nucleico que es capaz de hibridizarse bajo condiciones rigurosas con una molécula de ácido nucleico que consiste de la secuencia de nucleótidos mostrada en SEQ ID NO:3 o su complemento, en donde dichas condiciones rigurosas comprenden hibridizarse en 6 X SSC a 63°C, y lavarse en 3 X SSC a 55°C. 8. Un método según la reivindicación 6, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble comprende 33 196 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 0. 9. Un método según la reivindicación 6, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble comprende además una porción seleccionada del grupo que consiste de un dominio de Fe de inmunoglobulina, una etiqueta FLAG™, un péptido que comprende al menos aproximadamente 6 residuos His, un zíper de leucina, glicol de polietileno y combinaciones de los mismos. 1 0. Un método según la reivindicación 9, caracterizado - 60 -porque la porción adicional comprende un dominio de Fe de inmunoglobulina. 1 1 . Un método según la reivindicación 1 0, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble consiste de 30-433 aminoácidos de SEQ ID NO: 5. 12. Un método según la reivindicación 10, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble consiste de 30-433 aminoácidos de SEQ ID NO:5 excepto que el ácido glutámico se sustituye por ácido aspártico en el residuo 352 y la metionina se sustituye por leucina en el residuo 354. 1 3. Un método según la reivindicación 6, caracterizado porque el paciente no ha experimentado pérdida de densidad de hueso por al menos un mes precedente al inicio del tratamiento. 14. Un método según la reivindicación 6, caracterizado porque la suficiencia de tratamiento se monitorea al medir repetitivamente la densidad de hueso durante el tiempo del tratamiento a administrar. 15. Un método para tratar a un paciente humano en necesidad del mismo comprendiendo administrar a dicho paciente un antagonista de RANK en una cantidad y a una frecuencia suficiente para estimular un aumento en la velocidad de formación de nuevo hueso, en donde: (a) el antagonista de RAN K se selecciona del grupo que consiste de un polipéptido de RANK soluble que es capaz de unir un polipéptido de RANKL que comprende 69-31 7 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 0, dicho polipéptido de RANK soluble que tiene al menos un 90% de - 61 -identidad a un polipéptido de RANK que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4; un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANK que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4; un oligonucleótido antisentido que bloquea la transcripción o translación de mARN de RANKL o RANK; un ribozima que parte el mARN de RANKL o RANK; un anticuerpo oapaz de unir específicamente un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 1 0; y un polipéptido de OPG que comprende 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO:8 y es capaz de unir un polipéptido de RANKL que consiste de 1 -31 7 aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (b) dicho paciente se selecciona del grupo que consiste de recipientes de articulación prostéticas, recipientes de injerto de hueso y recipientes de injerto de ligamento; y (c) la primer dosis del antagonista se administra dentro de un mes de la implantación quirúrgica de la articulación prostética, injerto de hueso o injerto de ligamento. 16. Un método según la reivindicación 15, caracterizado porque la suficiencia del tratamiento se monitorea al medir repetitivamente la densidad de hueso durante el tiempo del tratamiento a administrar. 17. Un método según la reivindicación 15, caracterizado porque el antagonista de RANK es un anticuerpo capaz de unir específicamente un polipéptido de RANKL que comprende 69-317 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. 18. Un método según la reivindicación 15, caracterizado porque el antagonista de RANK es un polipéptido de OPG que comprende - 62 - 22-185 aminoácidos de SEQ ID NO:8 y es capaz de unir un polipéptido de RANKL que consiste de 1 -31 7 aminoácidos de SEQ ID NO: 10. 1 T. Un método según la reivindicación 1 5, caracterizado porque el antagonista de RANK es un polipéptido de RANK soluble que comprende 33-196 aminoácidos de SEQ ID NO:4. 20. Un método según la reivindicación 19, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble comprende además una porción seleccionada del grupo que consiste de un dominio de Fe de inmunoglobulina, una etiqueta FLAG™, un péptido que comprende al menos aproximadamente 6 residuos His, un zíper de leucina, glicol de polietileno y combinaciones de los mismos. 21 . Un método según la reivindicación 20, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble consiste de la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO:5. 22. Un método según la reivindicación 20, caracterizado porque el polipéptido de RANK soluble consiste de 30-433 aminoácidos de SEQ ID NO:5 excepto que el ácido glutámico se sustituye por ácido aspártico en el residuo 352 y la metionina se sustituye por leucina en el residuo 354.