MXPA03009695A

MXPA03009695A - Proceso para la produccion de citalopram.

Info

Publication number: MXPA03009695A
Application number: MXPA03009695A
Authority: MX
Inventors: Basu Abbineni Jyothi
Original assignee: Matrix Lab Ltd
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2002-04-18
Publication date: 2005-03-07
Also published as: CA2444940A1; JP4331618B2; SK882004A3; US7365216B2; AU2002367728A1; GB0204607D0; GB2375763A; IL158400A0; US20040259939A1; CZ200465A3; CN1267427C; GB2375763B; BR0209194A; EP1478635A1; NZ529070A; JP2005518445A; ZA200308115B; GB0210225D0; CN1509279A; WO2003072565A1

Abstract

La invencion se relaciona con un proceso para la manufactura de sales de citalopram con una alta pureza. Mediante la seleccion cuidadosa de los solventes y la manipulacion cuidadosa del valor del pH, pueden ser aisladas las sales de citalopram en ausencia de 5-clorocitalopram, 5-bromocitalopram, desmetil citalopram y 5-carboxiamlda citalopram.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCION DE- CITALOPRAM CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con el citalopram, en particular sales de citalopram y procesos para la manufactura de las sales con muy alta pureza.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El citalopram es un fármaco antidepresivo bien conocido, el cual ha estado en el mercado durante numerosos años. Este tiene la estructura mostrada a continuación.

El citalopram es un inhibidor de la reabsorción de serotonina ( 5-hidroxitriptamina : 5-HT) que actúa centralmente, selectivo, y en consecuencia posee actividad antidepresiva. La actividad antidepresiva del compuesto ha sido reportada en numerosas publicaciones y se ha descrito además que el citalopram muestra potencial en el tratamiento de la demencia y enfermedades cerebrovasculares . El citalopram fue descrito por primera vez en la US 4136193 la cual describe un número de procesos para su preparación. Una vez manufacturado, la base del citalopram es convertida generalmente a una sal usando procedimientos convencionales, aunque puede usarse como una base libre. Las, sales de bromhidrato son especialmente preferidas puesto que ellas son oralmente disponibles. Desde la publicación de la Patente Estadounidense mencionada anteriormente, han sido ideados numerosos procesos adicionales para la preparación de citalopram y en muchos de esos, asi como en la Patente Estadounidense anterior, el último paso del proceso implica la conversión de un grupo diferente del ciano en la posición 5 del anillo de ftalano en el grupo ciano en la posición 5. De manera preferible, la conversión toma lugar a partir de un análogo de bromo. Como es bien sabido, sin embargo, inevitablemente se forman purezas durante la reacción de cianación y esas impurezas son difíciles de separar del producto final deseado. Las impurezas también permanecen en las etapas de síntesis iniciales y en consecuencia, se requieren procedimientos de purificación extensos. Donde la etapa final de la manufactura del citalopram indica la cianación del análogo de bromo en la posición 5 al nitrilo correspondiente, - las impurezas principales encontradas son: desmetil citalopram 5-carboxamido citalopram Varios procedimientos de - purificación son ya conocidos en la técnica para purificar una mezcla de citalopram cruda producida después de esa reacción de cianación. Por ejemplo, la GB 2356199 enseña -que las impurezas pueden ser removidas usando una técnica de destilación : en película convencional. La base cruda es destilada usando simplemente, por ejemplo, un aparato de destilación de película delgada produciendo un material de citalopram más puro. El producto básico puede entonces ser formado en la sal. La GB 2357762 describe un procedimiento alternativo en el cual la base libre cruda es cristalizada simplemente antes de la conversión a la sal. Sin embargo sigue existiendo aún la necesidad de idear procedimientos de purificación eficientes y más económicos, especialmente para usarse a escala industrial, donde, por ejemplo, el uso de aparatos de destilación en película puede ser prohibitivamente caro.

SUMARIO DE LA INVENCION Los inventores de la presente han encontrado ahora una forma alternativa y rápida para aislar sales de citalopram puras sustancialmente en ausencia de las impurezas mencionadas anteriormente sin usar técnicas de cristalización que consuman potencialmente tiempo o aparatos de destilación en película caros. Además los inventores de la presenten han encontrado que mediante la cuidadosa selección de los solventes y la cuidadosa manipulación del pH, _ las sales de citalopram pueden ser aisladas con una muy alta pureza en ausencia de las impurezas principales 5-clorocitalopram, 5-bromocitalopram, desmetil-citalopram y 5-carboxiamida> citalopram. d DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCION De este modo, vista desde un aspecto la invención proporciona un proceso para la preparación de una sal de citalopram que comprende: (A) disolver el citalopram en un solvente seleccionado de acetona, alcohol, o tolueno o mezclas de los mismos y agregar ácido oxálico; (B) separar el oxalato de ciralopram precipitado, por ejemplo por filtración; (C) suspender "el oxalato de citalopram en agua y agregar una base en una cantidad suficiente para liberar el citalopram, por ejemplo a un pH de 9 a 10; (D) extraer el citalopram liberado con un solvente orgánico, aislar la fase orgánica y evaporar el solvente; opcionalmente repetir los pasos (A) a (D) , repetir los pasos (?) y (B) y posteriormente; (E) suspender el ' oxalato de citalopram en agua y agregar base a un pH de 6 a 7; (F) agregar un solvente seleccionado de tolueno, ciclohexano, n-hexano, n-heptano, isopropil éter o xileno o mezclas de los mismos y aislar la fase acuosa; · (G) agregar base a la fase acuosa en una cantidad suficiente para liberar el citalopram y. extraer el citalopram liberado con un solvente orgánico, aislar la fase orgánica y evaporar el solvente; . (H) ' disolver el citalopram en un solvente alcohólico, agregar un ácido y separar la sal de citalopram precipitada . Vista desde otro aspecto la invención comprende un proceso para la separación de desmetil citalopram de una mezcla cruda del mismo con base de citalopram, que comprende: (A) disolver el citalopram en un solvente seleccionado de acetona, alcohol, o tolueno, o mezclas de los mismos y agregar ácido oxálico; (B) separar el oxalato de citalopram precipitado; (C) suspender el oxalato de citalopram en agua y agregar una base en una cantidad suficiente para liberar citalopram, por ejemplo a un pH de 9 a 10; (D) extraer el citalopram liberado con un solvente orgánico, aislar la fase orgánica y evaporar el solvente; opcionalmente repetir los pasos (A) a (D) . Vista desde . un aspecto aún más la invención proporciona un proceso para la separación de 5-clorocitalopram y 5-bromocitalopram de una mezcla cruda de oxalato de citalopram que comprende: (E) suspender el oxalato de citalopram en agua y agregar base hasta un pH de 6 a 7 ; (F) agregar un solvente seleccionado de tolueno, ciclohexano, n-hexano, n-heptano, isopropil éter y xileno o mezclas de los mismos y aislar la fase acuosa. Vista desde otro aspecto la invención proporciona un proceso para la separación de 5-carboxiamida a partir de una mezcla cruda de citalopram que comprende: (H) disolver el citalopram en un solvente alcohólico, agregar un ácido y separar la sal precipitada, por ejemplo por filtración. Vista desde un aspecto más la invención proporciona citalopram o sales del mismo obtenidas por el 'proceso de la invención, asi como su uso en medicina y sales farmacéuticas que comprenden las mismas. Como se utiliza aquí "citalopram" se refiere a la base libre del mismo. En la parte (A) del proceso de la invención, la base de citalopram cruda deberá ser preferiblemente disuelta en acetona. Sin desearse limitados por la teoría, se cree que el desmetil citalopram es removido en los lavados con solvente en el paso (B) cuando es aislada la sal de oxalato de citalopram. Se ha encontrado que la eliminación más eficiente de desmetil citalopram ocurre cuando el solvente empleado es. acetona. ' El aislamiento del oxalato de citalopram precipitado en él paso (B) puede ser logrado, por ejemplo, por filtración o centrifugación o por cualquier otra técnica convencional para separar un sólido de un liquido. El oxalato de citalopram es precipitado (siendo insoluble en el solvente orgánico empleado) y el aislamiento no deberá ser efectuado por la evaporación ce la fase orgánica puesto que el desmetil citalopram, por supuesto, no seria removido al procedimiento. La base usada para liberar el citalopram de su oxalato en el paso (C) puede ser cualquier base convencional que sea. compatible con el citalopram. Las bases adecuadas incluyen al NaOH, KCH, y varias bases orgánicas, sin embargo, se prefiere usar amoniaco como base. El pH de la' solución en el paso (C) necesita es incrementado a un valor suficiente para asegurar que la base de citalopram sea liberada y el pH requerido será fácilmente determinado por un químico experimentado. Se prefiere sin embargo, que el pH sea ajustado a entre 8.5 a 10, especialmente, 9.0 a 9.5, de manera más preferible de 9.0 a 9.2. El pH puede., por supuesto, ser verificado, usando indicadores estándar u otros aparatos de medición del pH . La "base libre de citalopram liberada puede ser extraída de la solución acuosa usando solvente orgánico estándar (paso D) . El más adecuado a este respecto es el tolueno aunque podrían ser empleados otros solventes hidrocarbúricos como el xileno, hexano, heptano, etc., de manera igualmente exitosa. La fase orgánica formada deberá ser separada por un procedimiento de separación de capa simple y el solvente puede ser evaporado por destilación simple o bajo presión reducida. De manera conveniente, sin embargo, el solvente removido bajo condiciones de presión atmosférica para mantener el citalopram liberado corr.o un aceite. Usando la evaporación a presión atmosférica, es probable que algunas trazas de solvente permanezcan íquizá hasta el 10%) manteniendo en consecuencia el citalopram liberado en forma de aceite. Para remover cualesquier trazas restantes de desmetil citalopram puede ser necesario repetir 'los pases de formación . de oxalato y liberación de base posteriores (A a D) . Sin desear ser limitados por la teoría, se cree que las impurezas principales adicionales, bromo/clorocitalopram pueden ser removidas mediante la cuidadosa manipulación del pH y entonces lavando los solvente particulares. Para remover esas impurezas de acuerdo a la invención, es necesario agregar oxalato de citalopram al agua y ajusfar el pH de la solución ^de 6 a 7, preferiblemente de 6.2 a 7 (paso E) . Nuevamente la base puede ser cualquier base adecuada para - esta tarea, por ejemplo como se describió anteriormente con relación al paso (C) , sin embargo, el amoniaco es nuevamente el preferido.

Los inventores han encontrado " de manera sorprendente que a este pH el oxalato de citalopram permanece sustancialmente en su forma de sal, pero las sales de los intermediarios de cloro' y bromo tienen a convertirse nuevamente a sus bases correspondientes. El lavado orgánico por lo tanto (Paso F) , ha probado, de manera sorprende, ser posible para remover las impurezas en los lavados orgánicos, manteniendo a la vez el producto deseado en la fase acuosa. El solvente de lavado orgánico es convenientemente tolueno, ciclohexano, n-hexano, n-heptano, isopropil éter o xileno o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida el solvente es tolueno, ciclohexano o una mezcla de los mismos. Después de que las impurezas han sido removidas en la fase orgánica, la capa acuosa puede entonces ser basificada completamente y la base libre de citalopram extraída en un solvente orgánico para su conversión posterior a la sal de citalopram deseada (Paso G) . Nuevamente, el solvente usado para extraer el citalopram liberado puede ser cualquier solvente adecuado para la tarea, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente con respecto al paso (D) .. Más adecuado en este . respecto es nuevamente el tolueno, aunque podrían ser empleados de manera igualmente exitosa otros solventes de hidrocarburo como el xileno, hexano,. heptano, etc. El solvente puede entonces ser evaporado por destilación simple o bajo presión reducida. De manera conveniente, sin embargo, el solvente es removido bajo condiciones de presión atmosférica para mantener el citalopram liberado como un aceite. Mediante el uso de la evaporación a presión atmosférica, es probable que algunas trazas de solvente permanezcan (quizá hasta el 10%), manteniendo en consecuencia el citalopram liberado en forma de aceite. Es durante la etapa final, es decir, la conversión a la sal deseada, que los inventores creen que puede ser removida la impureza de 5-carboxiamida citalopram. Esto se- logra disolviendo - el citalopram en un solvente alcohólico, especialmente alcohol isopropilico o metanol . El agente que forma la sal acuosa, es decir el ácido, es agregado entonces para formar la sal de citalopram (Paso H) . Los cristales de sal de citalopram pueden ser aislados de manera convencional por filtración o centrifugación pero la impureza de 5-carboxamido citalopram permanece en la fase orgánica y en consecuencias es removida de manera fácil y sorprendente con la fase orgánica. La sal a ser manufacturada es preferiblemente sal de bromhidrato, clorhidrato u oxalato. La técnica de purificación de la presente invención es particularmente adecuada para preparar el bromhidrato de citalopram, donde ha sido preparada la mezcla inicial de citalopram vía una cianación del 5-bromocitalopram. Sin embargo, el proceso es igualmente adecuado para la purificación del citalopram crudo hecho por cualesquier otros procesos. Otros de esos procesos son descritos en, por ejemplo, la EP-A-171943. La cianación del bromocitalopram se lleva a cabo fácilmente usando, por ejemplo, cianuro de sodio o preferiblemente cianuro de cobre. El bromocitalopram en si puede ser manufacturado en un número de formas, por ejemplo, como se describe en la Patente Estadounidense No. 4136193. Dependiendo de la naturaleza de las impurezas presentes puede ser posible omitir algunas de las etapas de purificación del proceso de la invención. De este modo, si no está presente desmetil citalopram en una mezcla de citalopram crudo, puede ser posible omitir las etapas (A) a (D) y simplemente remover las otras impurezas después de las enseñanzas de los pasos (E) a (H) . Esto forma un aspecto más de la invención. De manera similar, si no está presente la impureza de 5-carboxamida citalopram, entonces la conversión a la sal deseada puede ser efectuada sin seguir la enseñanzas explícitas del paso (H) . En consecuencia la presente invención r también proporciona un proceso como se describe en los pasos (A) a (G) y los pasos (A) a (D) seguidos por el paso (H) . Las sales de citalopram hechas por el proceso de la invención pueden ser formuladas en composiciones farmacéuticas como es bien sabido en la técnica. Esas composiciones pueden tomar la forma de tabletas, las cuales pueden ser preparadas mezclando. el ingrediente activo con los adyuvantes y/o diluentes comunes y comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluentes comprende: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Pueden ser usados cualesquier otros adyuvantes -o aditivos, colorantes, aromas, preservativos, agéntes enmascarantes del sabor, etc, siempre que sean compatibles con el ingrediente activo. El ingrediente activo también puede ser formulado como una solución para inyección, la cual puede" ser preparada disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajusfando la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y llenado en ampolletas o frascos adecuados. Nuevamente, puede ser agregado cualquier aditivo convencionalmente usado en la técnica, como agentes de tonicidad, preservativos, antioxidantes, etc. La cantidad de citalopram administrada a un paciente depende de la naturaleza del paciente y será fácilmente determinada por el médico experimentado. Las tabletas pueden sin embargo, comprender, por ejemplo dosis de 20 mg a 40 mg.

El citalopram puede ser administrado junto con cualquier otro fármaco con el cual sea compatible y por supuesto pueden ser formulados ingredientes activos adicionales en composiciones con citalopram como es sabido en la técnica. La invención será ahora descrita adicionaImente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLO 1 Oxalato de 1- (3-dimetilaminopropil) -1- (4' -fl orofenil) -1 , 3-di idrobenzofuran-5-cabornitrilo (Oxal to de Citalopram) . El citalopram fue preparado sustancialmente como se describe en el Ejemplo 2 de la. Patente Estadounidense No. 4136193' aunque se usó tolueno en lugar de benceno. Se agregaron lOOg de citalopram (0.30 mol) con un contenido de desmetil citalopram de hasta 5.0% a la acetona (300 mi) y la solución resultante se agitó durante 15 min a 40 °C. A la solución clara anterior se agregó ácido oxálico (40g, 0.31 mol) , disuelto en acetona (300 mi) y la mezcla resultante se calentó a 50-55°C. La mezcla fue enfriada y los cristales blancos del compuesto del titulo fueron filtrados a temperatura ambiente y secados a 60 °C durante 6 horas a presión atmosférica.

El oxalato de citalopram preparado como en el Ejemplo 1 (105 g, 0.25 mol) fue suspendido en agua (525 mi) y el pH fue ajustado a 9.0-9.2 mediante la adición de amoniaco. La- mezcla fue agitada durante 30 minutos y extraída con tolueno 2 veces (250 mi) . Las fases orgánicas fueron separadas y lavadas con agua (100 mi) . La capa de tolueno fue concentrada bajo vacío. Se agregó acetona (300 mi) al residuo y la mezcla fue agitada durante 15 minutos a 40 °C. A la solución clara anterior se agregó ácido oxálico (33 g, 0.26 mol) , disuelto en acetona (300 mi) y la mezcla fue calentada a 50-55°C. Los cristales blancos del compuesto del título fueron filtrados a temperatura ambiente y secados a 60 °C durante 6 horas a presión atmosférica. Rendimiento: 90 g (85%) . Contenido de desmetil citalopram menos del 0.1%.

EJEMPLO 2 brom idrato de 1 1- (3-dimetilaminopropil) -1- ( ' -fluorofenil) -1 , 3 dihidrobe.nzofuran-5-carbonitrilo (bromhidrato de citalopram) El oxalato de 1- (3-dimetilaminopropil) -1- (4' -fluorofenil) -1 , 3-dihidrobenzofuran-5-carbonitrilo (90 g, 0.21 mol) preparado como en el ejemplo 1 fue suspendido en agua (500 mi) y se le agregó amoniaco acuoso (20-25%) para ajusfar el H de la solución a 6.2-7.0 (aproximadamente 20 mi). La solución es agitada durante 15 minutos. La solución anterior fue lavada con "tolueno (6 x 50 mi) y las fases orgánicas separadas. A la fase acuosa restante se agregó amoniaco (20-25¾) para llevar el pH a 9.0-9.2. La mezcla fue agitada durante 15 minutos, y extraída con tolueno (2 x 250 mi) . Las fases orgánicas fueron lavadas con solución de NaCl (100 mi, 10%) y el tolueno removido al vacío para dejar un residuo oleoso. Al residuo se agregaron 350 mi de alcohol isopropílico y la solución que ahora se filtró a través de Celite®. A la solución clara resultante se agregaron 35 g de ácido bromhídrico acuoso al 48% y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50°C. Después de enfriar a 20°C, los cristales son filtrados y secados. Rendimiento: 75 g (85%); Pureza: 99.7%

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de una sal de citalopram, caracterizado porque comprende: (A) disolver el citalopram en un solvente seleccionado de acetona, alcohol, o tolueno o mezclas de los mismos y agregar ácido oxálico; (B) separar el oxalato de citalopram precipitado, por ejemplo por filtración; (C) suspender el oxalato de citalopram en agua y agregar una base en una cantidad suficiente para liberar el citalopram; (D) extraer el citalopram liberado con un solvente orgánico, aislar la fase orgánica y evaporar el solvente; opcionalmente repetir los pasos (A) a (D) , repetir los pasos (A) y (B) y posteriormente; (E) suspender el oxalato de 'citalopram en agua y agregar base a un pH de 6 a 7; (F) agregar un solvente seleccionado de tolueno, ciclohexano, n-hexano, n-heptano, isopropil éter o xileno o mezclas de los mismos y aislar la fase acuosa; (G) agregar base a la fase acuosa -en una cantidad suficiente para liberar el citalopram y extraer el citalopram liberado con un solvente orgánico, aislar la fase orgánica y evaporar el solvente;
(H) disolver el citalopram en un solvente alcohólico, agregar un ácido y separar la sal de citalopram precipitada . 2. Un proceso para la separación de desrr.etil citalopram a partir de una mezcla cruda del mismo con base de citalopram, caracterizado porque comprende: (A) disolver el citalopram en un solvente seleccionado de acetona, alcohol, o tolueno, o mezclas de los mismos y agregar ácido oxálico; (B) separar el oxalato de citalopram precipitado; (C) suspender el oxalato de citalopram en agua y agregar una base en una cantidad suficiente para liberar citalopram; (D) extraer el citalopram liberado con un solvente orgánico, aislar la fase orgánica y evaporar el solvente; opcionalmente repetir los pasos (A) a '?) .
3. Un proceso para la separación de 5-clorocitalopram y 5-bromocitalopram a partir de la mezcla cruda de oxalato de citalopram, caracterizado porque comprende : (E) suspender el oxalato de citalopram en agua y agregar base hasta un pH de 6 a 7; (F) agregar un solvente seleccionado de tolueno, ciclohexano, n-hexano, n-heptano, isopropil éter o xileno o mezclas de los mismos y aislar la fase acuosa.
4. Un proceso para la separación de 5-carboxiamida a partir de una mezcla cruda ' de citalopram, caracterizado porque comprende: (H) disolver el 'citalopram en un solvente alcohólico, agregar un ácido y separar la sal precipitada.
5. El citalopram o sales del mismo, caracterizado porque se obtiene por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende citalopram o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 5.