PREPARACIÓN DE SODIO DE WARFARINA DE ÁCIDO DE WARFARINA
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la preparación de sodio de warfarina. Específicamente, Ja invención se refiere a la preparación directa de sodio de warfarina de ácido de warfarina a una baja temperatura sin descomposición utilizando un solvente orgánico polar y una base inorgánica.
ANTECEDENTES El sodio de warfarina, conocido por el nombre químico sal sódica 4-hidroxi-3-(3-oxo-1 -fenilbutil)-2H-1 -benzopiran-2-ona, es un anticoagulante ora! ampliamente utilizado, bien establecido, y veneno para matar roedores. (Ver, por ejemplo, Patenté de E. U. No. 4,1 13,744 publicada el 12 de Septiembre de 1978). El sodio de warfarina y su clatrado de 2-propanol se cornercializan bajo diversos nombres comerciales como Coumadin; Marevan; Protromadin; Tintorane; Sodio de warfarina; Warfilona; Waran. De acuerdo a la Patente de E. U. No. 3, 192,232, de Schroeder y Link, el sodio de warfarina preparado mediante métodos existentes frecuentemente tiene un color amarillo ligero indeseable. (Ver también, Patente de E.U . No. 3,077 ,481 ). Específicamente, la Patente de E.U. No. 3r1 92,232 describe un proceso para preparar sodio de warfarina y sales potásicas de warfarina al reaccionar una mezcla o ácido de warfarina en agua de acetona con menos de un equivalente de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en agua a temperatura ambiente. La solución de la sai cruda se purifica al agitar con carbón activo y aislarse de la sal por evaporación para secado, secado por roció, o secado de tambor. La Patente de E.U. No. 3,246,01 3 también enfatiza las dificultades encontradas con la preparación de un sodio de warfarina de pureza alta. Esta patente describe que la remoción del solvente 2-propanol de clatrado de 2-propanol de sodio de warfarina no puede lograrse aún con calentamiento a 100°C sobre P2O5 por 3-5 horas en un vacío (0.1 mm de Hg). La Patente de E.U . No. 3,077,481 además describe que al calentar el clatrado a temperaturas más altas (145°C) en aire a presión reducida por períodos de tiempo prolongados (24 horas) da como resultado una descomposición indeseable. También, el calentamiento a temperaturas todavía más altas (230°C), mientras que se remueve exitosamente el 2-propanol del clatrado, da como resultado la descomposición rápida. La Patente de E .U. No . 2,765,321 para Schroeder eí al. , describe un proceso para preparar sodio de warfarina cristalino al reaccionar una solución de hidróxido de sodio acuosa con un exceso de ácido de warfarina, seguida por la remoción del ácido en exceso por adición de etanol y filtración. El sodio de warfarina puro se obtiene solamente después de salificar el procedimiento utilizando adición de cloruro de litio en la solución de etanol-agua de la sal sódica de warfarina, enfriamiento y recuperación del sodio de warfarina precipitado por filtración .
La Patente de E.U. No. 2,777,859 para Link er al., describe un proceso para preparar una solución acuosa de derivados de metal álcali de warfarina al agregar un hidróxido de metal álcali acuoso a un exceso de agua de ácido de warfarina húmedo, calentando y removiendo el exceso de ácido de warfarina por filtración. Ohnishi et al. , han descrito un método para preparar sales de metal álcali de warfarina al disolver el ácido de warfarina en una solución acuosa que contiene una cantidad equivalente del hidróxido de metal álcali respectivo (litio, sodio, potasio, rubidio y cesio). Biosci, Biotech. Biochem. 1995, 59(6), 995-1006 (cf CA 123: 105246 (1996)). Las sales respectiva se aislan por liofilización. En una patente reciente, WO 97/24347 (publicada el 1 0 de Julio de 1997), Uwaydah ef al. , describen un proceso comprensivo para sales álcali de warfarina (sodio y potasio) y la preparación de clátrado que comienza de 2-hidroxiacetofenona y un éster de carbonato. De esta manera el hidroxicoumarin obtenido reacciona además con benzalacetona en la presencia de catalizador de transferencia de fase para dar ácido de warfarina. El último intermedio reacciona además con hidróxido de potasio o sodio o el carbonato, o preferentemente utilizando metóxido de potasio o sodio o etóxido en etanol anhidro o 2-propanol para producir por último el producto deseado. Es fácilmente aparente que existe un mayor interés en este campo, y existe un número de vías sintéticas para la preparación de sodio de warfarina. Sin embargo, los procedimientos existentes para la preparación de sodio de warfarina se han impedido por diversas dificultades, notablemente: « La buena solubilidad de sodio de warfarina en solventes polares más comunes hace difícil el aislamiento. Esta se impide además por la conversión intermedia de sodio de warfarina a clatrado de 2-propanol de sodio de warfarina cuando se utiliza 2-propanol como un solvente; • El sodio de warfárína tiende a descomponer la presencia de agua y exceso de alcalinidad, particularmente á medida que la temperatura aumenta; y · La producción de cristalizas de flujo libre seco es difícil. De esta manera, permanece la necesidad de un procedimiento industrialmente viable, económico para producir un grado farmacopea, de alta calidad de sodio de warfarina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En resumen, la invención es un método para producir el sodio de warfarina de ácido de warfarina en una manera industrialmente viable, eficaz y directa. El método incluye reaccionar el ácido de warfarina con una base inorgánica voiatilizable, preferentemente carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, en un solvente orgánico polar sustancialmente anhidro estabilizador, tal como etano! a baja temperatura. Además la purificación y aislamiento también sé conduce a temperaturas moderadas. Esta invención resuelve un problema en la técnica anterior en donde lá formación de gel acompaña la evaporación del solvente durante la preparación de sodio dé warfarina. En la presente invención, se evita la formación de gel. La invención proporciona ventajas no apreciadas previamente al proporcionar un método para producir sodio de warfarina puro en donde la reacción y filtración se conducen a temperatura ambiente. Además, la destilación azeotrópica se elimina completamente. La invención ofrece una ventaja imprevista al conducir el secado final en equipo convencional utilizando agua caliente o vapor de presión baja como una fuente de calentamiento. La invención es particularmente ventajosa porque el sodio de warfarina no se expone a temperaturas en exceso de 100°C que se ha encontrado que origina la descomposición desfavorable. La invención se encuentra en una técnica madura y poblada, pero logra el objetivo de una simple producción rápida de sodio de warfarina en una manera industrialmente viable, eficaz sin etapas de purificación difíciles de manejar. La invención difiere de la técnica anterior en modificaciones que no se conocieron o sugirieron previamente al utilizar etanol absoluto como solvente y conducir la reacción y etapas de purificación a bajas temperaturas. Los objetivos y ventajas adicionales llegarán a ser aparentes de una consideración de la descripción y ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En la descripción de las modalidades preferidas de la presente invención, se emplea terminología específica por el bien de claridad. Sin embargo, la invención no se pretende que limite a la terminología específica así seleccionada. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan para referencia domo si Cada uno se hubiera incorporado individualmente. La presente invención se eleva de una necesidad de síntesis de sodio de warfarina a baja temperatura. Se encontró que la descomposición del sodio de warfarina ocurre cuando se produce por métodos que requieren, temperaturas elevadas. Además, en la presencia de bases fuertes tales como hidróxido de sodio y alcóxidos de sodio normalmente utilizados para la preparación de sodio de warfarina, el producto de sodio de warfarina se descom pone, especialmente a temperaturas elevadas. Durante el desarrollo de la presente invención, los siguientes parámetros generales conocidos en la materia y descritos en la E. U. y Farmacopea Británica se monitorearon, investigaron y optimizaron continuamente; (a) Estabilidad de sodio de warfarina y ácido de warfarina en diferentes solventes y a temperaturas diferentes según se mide por la prueba de impureza; (b) Sensibilidad de la reacción a control de pH utilizando diversos solventes, temperaturas y bases según se mide por la prueba de PH; (c) Estabilidad de sodio de warfariha como una función de temperatura y tiempo de reacción en la presencia de base en exceso utilizando la prueba de acetona fenólica;
(d) Tiempos de reacción requeridos cuando se utilizan solventes de diferentes polaridades y se utilizan diversas proporciones de base; (e) Cristalización de sodio de warfarina de solventes mezclados o por evaporación de solvente; y (f) Contenido de agua del producto de sodio de warfarina. Como resultado de estas consideraciones, los inventores se enfocaron en desarrollar un proceso de reaccionar el ácido de warfarina con (a) bases más débiles en (b) solventes orgánicos polares sustancialmente anhidros para (c) producir directamente sodio de warfarina puro. Se encontró que el uso de uná base volatilizabie se prefiere particularmente. Una "base volatilizabie" se refiere a una base que tiene un ácido conjugado que es ya sea gaseoso o que se descompone en agua y/o un gas en la neutralización. Los ejemplos de bases volatilizares incluyen carbonatos y bicarbonatos que, en la neutralización, producen ácido carbónico que se descompone subsecuentemente en dióxido de carbono gaseoso y agua. Deberá reconocerse que, cuando se hace referencia específica a carbonato de sodio o bicarbonato de sodio en la presente, pueden utilizarse de igual forma otras bases volatilizables. Se reconoció a través de este trabajo que la descomposición de sodio de warfarina durante la reacción podría evitarse al utilizar carbonato de sodio o bicarbonato de sodio como la base volatilizabie y etanol absoluto como solvente. Esta combinación se permite sorprendentemente para que la reacción ocurra a baja temperatura preferentemente <50°C, y más preferentemente a temperaturas que varían de aproximadamente 25°C a aproximadamente 35°C. El pH se controla durante el trabajo al agregar pequeñas cantidades de ácidos, incluyendo ácido de warfarina. Además, se encontró que, después de la remoción de solvente inicial y secado en un horno de vacío, el polvo de sodio de warfarina prellminarmente aislado se trituró preferentemente en un polvo antes del secado final. Esto se permite para el secado completo del producto a temperaturas relativamente bajas, preferentemente menos de 70°C, produciendo un polvo de flujo libre, libre de etanol con producciones excelentes. Las etapas básicas incluidas en la preparación de sodio de warfarina de acuerdo a la invención reaccionan el ácido de warfarina con una base volatilízable, preferentemente de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, en un solvente orgánico polar, preferentemente etanol absoluto, removiendo sales insolubles por filtración, y ajustando el pH a un valor de desde aproximadamente 7.8 a aproximadamente 8.1 . El sodio de warfarina puro puede aislarse por tecnologías de evaporación de solvente adecuadas, preferentemente tecnología de película de leva o delgada, a temperaturas menores a aproximadamente 70°C, y preferentemente menores a aproximadamente 50°C. Alternativamente, el solvente puede evaporarse a baja temperatura hasta que se obtenga un jarabe pesado, el jarabe resultante se vertió en bandejas y el etanol adicional se evaporó en un horno de secado a una temperatura de menos de aproximadamente 100°C, preferentemente menos de aproximadamente 70°C. Cuando el secado casi se completa, el sólido se tritura en un polvo fino, preferentemente pasando a través de una pantalla de 60 mallas y después se regresa al horno para completar el secado a temperaturas menores de aproximadamente 100°C. Se ha observado al utilizar los métodos existentes que la evaporación adicional de solventé del jarabe da como resultado la formación de ge). La solidificación del gel puede lograrse solamente utilizando calentamiento más severo y tratamiento mecánico, que pueden dar como resultado la descomposición del sodio de warfarina. Según se muestra en el ejemplo no limitante que sigue, los siguientes parámetros se encuentran en la preparación de sodio de warfarina puro: 1 . El carbonato de sodio se utiliza preferentemente en exceso, preferentemente como un polvo fino, a fin de obtener una reacción completa a baja temperatura en un tiempo corto de reacción. Una sal inferior para la proporción de warfarina da como resultado menos descomposición pero una reacción más lenta. La proporción preferida de los equivalentes molares de carbonato de sodio a ácido de warfarina se encontró que se encuentra entre aproximadamente 1 .1 á 1 .5:1. 2. El carbonato de sodio es soluble en agua y muestra escasa solubilidad en etanol absoluto. Sin embargo, el aumento del contenidó de agua durante la reacción origina una reducción en control de pH. De esta manera, contrario a los principios de solubilidad, al utilizar etanol absoluto, se obtiene control de pH más directo. A pesar de que los resultados superiores se obtienen en etanol absoluto, otros solventes polares, en principio, pueden utilizarse. Se prefieren los solventes anhidro, pero el uso de solventes sustancialmente anhidro, es decir, solventes que contienen menos de aproximadamente 10% de agua, también se contempla por la invención. 3. El sodio de warfarina de pureza alta se obtiene cuando el producto se precipita por evaporación del solvente para secado a una baja temperatura, preferentemente menos de aproximadamente 70°C, y más preferentemente a menos de aproximadamente 50°C. 4. El mantenimiento dé la temperatura de reacción entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 35°C se permite para la producción directa de un producto puro. Un aumento en la temperatura conduce a una reducción en calidad de producto debido a la descomposición acelerada en temperaturas más altas. 5. Los resultados inferiores se encontraron con isopropanol, en donde se forma un clatrado, y metanol. Es crítico que el solvente no conduzca a la formación de un clatrado, descomposición o reacción "inversa. Se prefiere el etanol en una concentración mayor a aproximadamente 90%. Tal solvente debe ser sustancialmente anhidro (menor a aproximadamente 10% agua), y se refiere por tener un "solvente polar anhidro estabilizador". Sin limitación, se cree que tales solventes evitan la fuerte unión de hidrógeno que puede ocurrir entre las moléculas de agua y elemento principal de warfarina que impide la cristalización, según se observa en los métodos existentes de la preparación. El uso de etanol absoluto se prefiere más en la preparación a fin de lograr la reacción en un corto período de tiempo y a una baja temperatura. Además, la solubilidad reducida de carbonato de sodio en étanol absoluto se permite para el control de pH superior.
6. Para completar el secado de sodio de warfarina a una temperatura menor á aproximadamente 70°C en un vacío, es ventajoso triturar el sodio de warfarina a través de una pantalla de 60 mallas antes de completar el secado a fin de acelerar la evaporación del solvente recluido en los cristales y remover completamente el etanol. La invención se entiende mejor por un experto en la materia en consideración del siguiente ejemplo no limitante. Se entiende que las variaciones normales qué requieren experimentación rutinaria para optimizar las condiciones específicas en cualquier establecimiento en particular se encuentran dentro del alcancé de la invención.
EJEMPLO El ácido de warfarina puro (1 kg), carbonato de sodio (0.4 a 0.5 kg) y etanol absoluto 5-6 litros) se combinaron con agitación. La mezcla de materiales se agitó a una temperatura de menos de 30°C por una hora, y después se calentó a 30-35°C y se agitó por hasta una hora adicional. Las sales insolubles se removieron de la mezcla de reacción a temperatura ambiente por filtración. El pH del filtrado se midió y se ajustó a un rango de desde aproximadamente 7.8 a aproximadamente 8.1 . El solvente se removió así por evaporación de una temperatura de menos de 50°C y bajo vacío hasta que se alcanza un jarabe pesado. (Aproximadamente 80 a 90% de remoción de etanol). El jarabe pesado se vertió así en bandejas y la evaporación continuó en un hornb de vacío hasta que el sólido se secó. El sólido se removiá así del horno de vacío, se trituró en un polvo fino a través de una pantalla de 60 mallas, y se regreso a las bandejas que se colocaron en un horno para completar el proceso de secado. Este procedimiento produjo 1 .02 kg dé sodio de arfarina (95%). El sodio de warfarina obtenido de esta manera, pasa la prueba de Farmacopea Británica para claridad de color, pH, TLC, agua y ensayo. Las modalidades ilustradas y discutidas en esta especificación se pretende que solamente enseñen a aquellos expertos en la materia, la mejora manera conocida para los inventores de elaborar y utilizar la invención. Nada en esta especificación deberá considerarse como limitante del alcance de la présente invención. Todos los ejemplos presentados son representativos y no limitantes. Las modalidades anteriormente descritas de la invención pueden modificarse o variarse, y los elementos agregarse u omitirse, sin alejarse de la invención, según se aprecia por aquellos expertos en la materia a luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se entiende que, dentro del alcance de las reivindicaciones y otros equivalentes, la invención puede practicarse de otra forma que según describe específicamente.