MXPA03006998A

MXPA03006998A - Tratamiento de trastornos de motilidad esofagica y enfermedad de reflujo gastroesofagico.

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Publication number: MXPA03006998A
Application number: MXPA03006998A
Authority: MX
Original assignee: Michael Albert Kamm
Priority date: 2001-02-05
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2004-10-15
Also published as: EP1357905A2; US20040063684A1; CN1491106A; JP2004521898A; WO2002062324A2; WO2002062324A3; BR0206980A; CA2437380A1

Abstract

Moduladores de tono de musculo liso se aplican topicamente para tratar trastornos de motilidad esofagica y enfermedad de reflujo gastroesofagico. La aplicacion topica de los moduladores de tono de musculo liso reduce el riesgo de los desagradables efectos secundarios observados como consecuencia de la administracion oral o sublingual de los moduladores.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE MOTILIDAD ESOFÁGICA Y ENFERMEDAD DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO Descripción de la invención La presente invención se refiere al uso de un modulador de tono de músculo liso en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de trastornos de motilidad esofágica y enfermedad de reflujo gastroesofágico ( "GORD" , por sus siglas en inglés). En particular, la invención se refiere al uso de un relajante de músculo liso en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de espasmo esofágico, esófago de cascanueces, trastorno de motilidad esofágica no específico y otros trastornos de dismotilidad del cuerpo esofágico y en el tratamiento tópico de acalasia y esfínter esofágico inferior hipertenso ("LOS, por sus siglas en inglés") y al uso de un estimulante de contracción de músculo liso (o "contractor") en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de GORD. El término "modulador de tono de músculo liso" incluye cualquier compuesto farmacológicamente aceptable que regula y/o ajusta el tono de músculo liso y abarca relajantes de músculo liso y contractores de músculo liso. Un relajante de músculo liso incluye agentes que ya sea disminuyen el tono de músculo liso o previenen la contracción de músculo liso, y REP. : 149225 agentes que tienen ambas de estas actividades. Un contractor de músculo liso incluye agentes que incrementan el tono de músculo liso o previenen la relajación de músculo liso, y agentes que tienen ambas de estas actividades . La función esofágica normal depende de la integración de funciones normales de nervio extrínseco, nervio intrínseco y músculo. Cuando la función neuromuscular esofágica es anormal, el resultado puede ser un número de síntomas y trastornos clínicos. Si existe una insuficiencia en la peristalsis normal, los alimentos y líquidos podrían no ser propulsados al interior del estómago, con la sensación resultante de bloqueo, dolor y la regurgitación del alimento. Esto puede ocurrir sin causas obvias, o puede ocurrir en asociación con síndromes reconocidos. Uno de estos síndromes reconocidos es espasmo esofágico difuso, el cual es una condición en la que existe una insuficiencia de peristalsis propagada, con la contracción simultánea del músculo esofágico a lo largo de la longitud del esófago. Un ejemplo extremo de esta condición se conoce como esófago de corcho-tomillo, en el cual existen contracciones no propagantes en segmentos de alta presión del cuerpo esofágico. Un ejemplo más es el esófago de cascanueces, que es una condición en la cual las contracciones peristálticas propagadas se preservan, pero en la cual el músculo esofágico se contrae de manera excesivamente fuerte . Esto da como resultado contracciones de alta presión que pueden ocasionar dolor a quien lo sufra.

En algunos pacientes, existe un trastorno no especifico de la función esofágica que tiene las características de espasmo esofágico y esófago de cascanueces en conjunto con las características de una condición diferente conocida como acalasia, la cual es una condición en la que existe una insuficiencia de contracciones propagadas en el cuerpo del esófago asociadas con un alto tono de descanso en el LOS e insuficiencia de la relajación del LOS al tragar. Existe una condición separada en la cual la presión en descanso en el LOS es incrementada, es decir, el tono del esfínter es incrementado por arriba de lo normal. Esta condición puede estar presente sin las demás características de la acalasia, por lo que el músculo podría relajarse completa o parcialmente al tragar, y la motilidad en el cuerpo del esófago no es anormal. Esta condición se conoce como LOS hipertenso . El cuerpo esofágico recibe tanto enervación extrínseca (parasimpática colinérgica) como una enervación intrínseca. El tratamiento tradicional de los trastornos de motilidad esofágica que resultan de una función neuromuscular esofágica anormal se ha basado en el uso de medicación oral (incluyendo sublingual) en forma de tabletas o rocíos que comprenden bloqueadores de canal de calcio y donadores de óxido nítrico ("NO", por sus siglas en inglés), por ejemplo, trinitrato de glicerilo. Sin embargo, todas estas medicaciones median su efecto a través de un mecanismo sistémico, después de la absorción del tracto gastrointestial ("GI") al interior del torrente sanguíneo. Son sólo moderadamente efectivas y sufren del problema de efectos secundarios sistémicos tales como dolores de cabeza y presión sanguínea reducida. Se ha usado también la miotomía quirúrgica aunque este tratamiento es inconveniente y doloroso para el paciente. El LOS de músculo liso recibe tanto enervación extrínseca (parasimpática noradrenérgica y colinérgica) como una enervación intrínseca . La enervación excitadora extrínseca consiste en una enervación alfa-1 adrenérgica simpática que es parcialmente responsable del mantenimiento del tono del LOS. La enervación parasimpática colinérgica extrínseca causa la relajación del LOS. El esfínter recibe enervación extrínseca inhibitoria adicional que es beta-adrenérgica, y posiblemente incluye también efectos alfa-2. El esfínter recibe también una enervación que incluye otros neurotransmisores tales como óxido nítrico ("NO"), ATP, GABA y prostaglandinas . Los tratamientos tradicionales de acalasia y LOS hipertenso incluyen la dilatación forzada o neumática del LOS con un instrumento de dilatación. Esto es inconveniente para el paciente y la dilatación tiene que ser repetida normalmente. La administración oral (incluyendo sublingual) de donadores de NO y bloqueadores del canal de calcio en forma de tabletas o rocíos también ha sido usada. Sin embargo, estos tratamientos median su efecto a través de un mecanismo sistémico, después de su absorción del tracto GI al interior del torrente sanguíneo. Son sólo moderadamente efectivos, y sufren del problema de efectos secundarios sistémicos tales como dolores de cabeza y presión sanguínea reducida. El tratamiento tradicional del GORD depende de la severidad de la condición. Los casos leves son tratables elevando simplemente la cabeza del paciente cuando éste se encuentre acostado, mediante control dietario y tomando antiácidos después de las comidas y a la hora de acostarse. Los casos más severos son tratados al reducir el nivel de producción de ácido gástrico usando bloqueadores de histamina tipo 2 ("H2") o inhibidores de bomba de protones tomados oralmente. Recientemente, ha habido interés por desarrollar fármacos sistémicamente activos que modulen el control neural del LOS, evitando relajaciones excesivas. El tratamiento oral es mediado por un mecanismo sistémico que da origen a efectos secundarios desagradables tales como dolores de cabeza. WO-A-87/04077 (Martín et al.) describe una composición farmacéutica que comprende un anestésico local adaptado para inhibir la relajación del LOS y un vehículo para el mismo que comprende un material adaptado para flotar sobre los fluidos gastrointestinales contenidos en el estómago. La composición está diseñada para poner el anestésico local en contacto con el LOS o la mucosa gástrica cerca del LOS. En la modalidad preferida, la composición comprende GAVISCON™ como el vehículo. GAVISCON™ es producido por Reckitt & Coleman y se describe en US-A-4140760. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un modulador de tono de músculo liso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de trastornos de motilidad esofágica y GORD. Cuando se aplica tópicamente al esófago, LOS y recubrimiento estomacal, una alta concentración de un modulador de tono de músculo liso puede ser administrada para un efecto local, evitando de esta manera efectos secundarios sistémicos. El modulador no es absorbido sistémicamente y, si éste es pasado al intestino delgado, es absorbido e inactivado por los mecanismos normales de metabolismo de fármacos tales como los que ocurren en el hígado. El medicamento es adecuado para su aplicación al esófago, LOS y recubrimiento estomacal según se requiera, y es preferiblemente mucoadhesivo . ün medicamento mucoadhesivo es más resistente a ser removido de la pared esofágica o LOS que un medicamento no mucoadhesivo. El contacto prolongado del medicamento con el cuerpo esofágico, LOS y recubrimiento estomacal mejora de esta manera el nivel de absorción o "captación" del modulador de tono de músculo liso a través de la membrana mucosa del esófago (es decir, el epitelio) o estómago o en el LOS cuando se le compara con el de un medicamento no mucoadhesivo . De preferencia, el medicamento está en forma de una solución, una emulsión, un gel o una espuma que es tragada por el paciente. El medicamento puede comprenden una matriz polimérica. El modulador de tono de músculo liso puede estar presente en el medicamento -en una concentración de 0.01 a 40% en peso. Una primera modalidad incluye el uso de un relajante de músculo liso en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de espasmo esofágico, esófago de cascanueces, trastorno de motilidad esofágica no específica y otros síndromes de dismotilidad del cuerpo esofágico. Una segunda modalidad preferida incluye el uso de un relajante de músculo liso en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de acalasia y LOS hipertenso. El relajante de músculo liso puede ser un bloqueador de canal de calcio (por ejemplo, diltiazem o nifedipina) , un abridor de canal de potasio, un donador de óxido nítrico (por ejemplo, trinitrato de glicerilo, trinitrato de isosorburo, L-arginina, S-nitroso-N-acetilpenicilamina o nitroprusido) , un agonista adrenérgico (por ejemplo, fenilefrina) , un agonista beta (incluyendo un agonista de beta-2 o un agonista de beta-3) , un agonista dopaminérgico, un modificador de prostaglandina, un antagonista de GABA, un antagonista de glutamato, un antagonista de taquicinina, capsaicina, diciclomina o flavoxato. Además, el relajante puede ser un antagonista alfa-1 adrenérgico (por ejemplo, prazosin, fenoxibenzamida, dibenamida, doxazosin, terazosin, fentolamina, tolazolina o trimazosin) ., un agente colinérgico o anticolinesterasa, un agonista colinérgico o un agente colinomimético (por ejemplo, betanecol) . En el caso de trastornos del cuerpo esofágico en los cuales existe una excesiva acción neuromuscular, el relajante de músculo liso también puede ser un agente anticolinérgico (por ejemplo, atropina o hioscina) . Una tercera modalidad preferida incluye el uso de un contractor de músculo liso en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de GORD. El medicamento de la tercera modalidad preferida puede formar una "balsa" que flote sobre la superficie de los contenidos del estómago de esta manera no sólo poniendo el contractor de músculo liso en contacto con la membrana mucosa del estómago (de preferencia cerca del LOS) sino también obstruyendo físicamente el reflujo gástrico. Por ejemplo, el medicamento puede comprender un compuesto de bicarbonato que reaccione con el ácido gástrico para formar dióxido de carbono que ayude a espumar el medicamento. El contractor de músculo liso puede ser un agonista alfa-1 adrenérgico (por ejemplo, fenilefri a) , un agente anticolinérgico (por ejemplo, atropina, propantelina, emepronio, trospio, tolteridona, darifenacina, oxibutinina o hioscina) , un antagonista de óxido nítrico sintasa ("NOS", por sus siglas en inglés) (por e emplo, L-NAME) , un modificador de prostagíandina, un agonista de GABA (por ejemplo, baclofeno) , un antidepresivo triciclico (por ejemplo, ¦ imipramina o amitriptalina) , un inhibidor de captación de noradrenalina y serotonina (por ejemplo, duloxetina) , un agonista o antagonista de serotonina, un análogo de opioide, un antagonista dopaminérgico, un beta-antagonista (incluyendo beta-2 y beta 3 antagonistas) , glutamato (o un agonista relacionado) o un antagonista de taquicinina. El medicamento puede comprender un antiácido. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una composición que comprende un modulador de tono de músculo liso y un vehículo mucoadhesivo terapéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de trastornos de motilidad esofágica y GORD. El término "vehículo mucoadhesivo' terapéuticamente aceptable" incluye un vehículo mucoadhesivo que es farmacológicamente aceptable. Una primera modalidad preferida del segundo aspecto incluye el uso de una composición que comprende un relajante de músculo liso y un vehículo terapéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usarse .en el tratamiento tópico de espasmo esofágico, esófago de cascanueces, trastorno de motilidad esofágica no especifica y otros síndromes de dismotilidad del cuerpo esofágico. Una segunda modalidad preferida del segundo aspecto incluye el uso de una composición que comprende un relajante de músculo liso y un vehículo terapéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de acalasia y LOS hipertenso. Una tercera modalidad preferida del segundo aspecto incluye el uso de una composición que comprende un contractor de músculo liso y un vehículo terapéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de GORD. El medicamento de las modalidades preferidas puede ser como el definido anteriormente. De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar trastornos de motilidad esofágica y GORD, que comprende administrar tópicamente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un modulador de tono de músculo liso al tracto GI superior que incluye el esófago, el LOS y el estómago. De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste en espasmo esofágico, esófago de cascanueces, trastorno de motilidad esofágica no específica y otros trastornos de dismotilidad esofágica, que comprende administrar tópicamente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un relajante de músculo liso al tracto GI superior, particularmente el esófago y el LOS. De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar acalasia y LOS ipertenso, que comprende administrar tópicamente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un relajante de músculo liso al tracto GI superior, particularmente el esófago y el LOS. De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar GORD que comprende administrar tópicamente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un contractor, de músculo liso al tracto GI superior, particularmente el LOS y el estómago. Se apreciará que la invención no está restringida a los detalles descritos arriba con referencia a las modalidades preferidas, sino que pueden hacerse numerosas modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de la invención como el definido en las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un modulador de tono de músculo liso en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento tópico de trastornos de motilidad esofágica y enfermedad de reflujo gastroesof gico ("GORD") .
2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicameno es mucoad esivo .
3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el medicamento está en una forma tragable seleccionada de solución, emulsión, gel o espuma.
4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el modulador de tono de músculo liso es un relajante de músculo liso y el medicamento es para usarse en el tratamiento tópico de espasmo esofágico, esófago de cascanueces, trastorno de motilidad esofágica no específica y otros síndromes de dismotilidad del cuerpo esofágico.
5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el modulador de tono de músculo liso es un relajante de músculo liso y el medicamento es para usarse en el tratamiento tópico de acalasia y esfínter esofágico inferior ("LOS") hipertenso.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un bloqueador de canal de calcio.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el bloqueador de canal de calcio es diltiazem o nifedipina.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un abridor de canal de potasio.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un donador de óxido nítrico.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el donador de óxido nítrico es trinitrato de glicerilo, trinitrato de isosórbido, L-arginina, S-nitroso-N-acetilpenicilamina o ni roprusiato .
11. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agonista adrenérgico.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde el agonista adrenérgico es fenilefrina.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agonista beta, un agonista beta-2 o un agonista beta-3.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agonista dopaminérgico .
15. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un modificador de prostaglandina .
16. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un antagonista de GABA.
17. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un antagonista de glutamato.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un antagonista de taquicinina.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es capsaicina, diciclomina o flavoxato.
20. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agente anticolinérgico .
21. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un antagonista alfa-1 adrenérgico.
22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el antagonista adrenérgico alfa-1 es prazosina, fenoxibenzamida, dibenamida, doxazosina, terazosina, fentolamina, tolazolina o trimazosina .
23. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agente colinérgico o anticolinesterasa .
24. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agente colinérgico.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el relajante de músculo liso es un agente colinomimético .
26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el agente colinomimético es betanecol .
27. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el modulador de tono de músculo liso es un contractor de músculo liso y el medicamento es para usarse en el tratamiento tópico de GORD.'
28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el medicamento se usa en una forma tragable que forma una balsa que flota sobre la superficie de los contenidos del estómago.
29. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un agonista alfa-1 adrenérgico.
30. El uso de- conformidad con la reivindicación 29, en donde el agonista alfa-1 adrenérgico es fenilefrina.
31. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un agente anticolinérgico .
32. El uso de conformidad con la reivindicación 31, en donde el agente anticolinérgico es atropina, propantelina, emepronio, trospio, tolteridona, darifenacina, oxibutinina o hioscina.
33. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un antagonista de óxido nítrico sintasa ("NOS") .
34. El uso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el antagonista de NOS es L-NAME.
35. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un modificador de prostaglandina .
36. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un antagonista beta, antagonista beta-2 o un antagonista beta-3.
37. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un agonista de GABA.
38. El uso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el agonista de GABA es baclofeno.
39. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un antidepresivo tricíclico.
40. El uso de conformidad con la reivindicación 39, en donde el antidepresivo tricíclico es imipramina o amitriptaliña .
41. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un inhibidor de captación de noradrenalina y serotonina .
42. El uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el inhibidor de captación es duloxetina.
43. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un agonista o antagonista de serotonina.
44. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un análogo de opioide .
45. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un antagonista dopaminérgico .
46. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un antagonista beta, un antagonista beta-2 o un antagonista beta-3.
47. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es glutamato o un agonista relacionado.
48. El uso de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en donde el contractor de músculo liso es un antagonista de taquicinina.
49. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 48, en donde el medicamento comprende un antiácido.
50. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en donde el modulador de tono de músculo liso está presente en el medicamento en una concentración de 0.01 a 40% en peso.
51. Uso de una composición que comprende un modulador de tono de músculo liso y un vehículo mucoadhesivo terapéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento tópico de trastornos de motilidad esofágica y GORD.
52. El uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde el modulador de. tono de músculo liso es un relajante de músculo liso y el medicamento es para usarse en el tratamiento tópico de espasmo esofágico, esófago de cascanueces, trastorno de motilidad esofágica no especifica y otros síndromes de dismotilidad del cuerpo esofágico.
53. El uso de conformidad con la reivindicación 51, en donde el modulador de tono de músculo liso es un relajante de músculo liso y el medicamento es para usarse en el