MXPA02011618A

MXPA02011618A - Proteinas de receptor de humano, reactivos y metodos relacionados.

Info

Publication number: MXPA02011618A
Application number: MXPA02011618A
Authority: MX
Inventors: J Fernando Bazan
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2003-03-10
Also published as: HUP0302240A2; IL192111A0; EP1433792A2; WO2001090151A2; NZ534666A; CN1222539C; IL152725A0; AU6488901A; AU2009200539A1; EP1714980A1; AU2006222684A1; EP1283849A2; JP2003533996A; CN1721443A; EP1908837A2; WO2001090151A3; KR20030003761A; NZ522327A; EP1433792A8; CN1444602A

Abstract

Acidos nucleicos que codifican receptores de mamifero, por ejemplo de humano, proteinas de receptor purificadas y fragmentos de las mismas; tambien se proveen anticuerpos tanto policlonales como monoclonales; se proveen metodos de uso de las composiciones tanto para aplicaciones diagnosticas como terapeuticas.

Description

PROTEÍNAS DE RECEPTOR DE HUMANO. REACTIVOS Y MÉTODOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones y métodos para afectar la fisiología de un mamífero, incluyendo morfogénesis o funcionamiento del sistema inmune. En particular, provee ácidos nucleicos, proteínas y anticuerpos que regulan el desarrollo y/o el sistema inmune. También se describen usos diagnósticos y terapéuticos de estos materiales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La tecnología de ADN recombinante se refiere generalmente a técnicas de integración de información genética de una fuente donadora en vectores para procesamiento subsecuente, por ejemplo mediante su introducción en un hospedero, por medio de lo cual la información genética transferida es copiada y/o expresada en el nuevo medio. Comúnmente, la información genética existe en la forma de ADN complementario (ADNc) derivado de ARN mensajero (ARNm) que codifica para un producto de proteína deseado. El vehículo es frecuentemente un plásmido que tiene la capacidad de incorporar el ADNc para su posterior replicación en un hospedero y, en algunos casos, controlar realmente la expresión del ADNc y así dirigir la síntesis del producto codificado en el hospedero. Durante algún tiempo se ha sabido que la respuesta inmune del mamífero se basa en una serie de complejas interacciones celulares denominadas "la red inmune". Investigaciones recientes han provisto nuevas ideas sobre los trabajos internos de esta red. Aunque sigue siendo claro que gran parte de la respuesta inmune, de hecho, gira en torno a las interacciones de tipo red de linfocitos, macrófagos, granulocitos y otras células, ahora los inmunólogos por lo general opinan que las proteínas solubles, conocidas como linfocinas, citocinas o monocinas, desempeñan funciones críticas en ei control de estas interacciones celulares. De esta manera, hay un interés considerable en el aislamiento, caracterización y mecanismos de acción de los factores moduladores de células, cuya comprensión conducirá a avances significativos en el diagnóstico y terapia de muchas anormalidades médicas, por ejemplo trastornos del sistema inmune. Aparentemente, las linfocinas median las actividades celulares en varias formas. Se ha visto que apoyan la proliferación, el crecimiento, y/o la diferenciación de células troncales hematopoyéticas pluripotenciales en vastos números de progenitores que comprenden diversos linajes celulares que integran un sistema inmune complejo. Para una respuesta inmune sana, son necesarias interacciones apropiadas y balanceadas entre los componentes celulares. Los diferentes linajes celulares responden de una manera diferente cuando se administran linfocinas en conjunto con otros agentes.

Los linajes celulares especialmente importantes para la respuesta inmune incluyen dos clases de linfocitos: células B, que pueden producir y secretar inmunoglobulinas (proteínas con la capacidad de reconocer y unirse a material extraño para efectuar su eliminación), y células T de varios subgrupos que secretan linfocinas e inducen o suprimen células B y otras varias células (incluyendo otras células T) que integran la red inmune. Estos iinfocitos interaccionan con muchos otros tipos de células. Otro linaje celular importante es el mastocito (que no ha sido identificada positivamente en todas las especies de mamífero), que es una célula de tejido conectivo que contiene granulo localizada cerca de los vasos capilares en todo el cuerpo. Estas células se encuentran en concentraciones especialmente altas en los pulmones, piel, y tractos gastrointestinal y genitourinario. Los mastocitos desempeñan una función central en trastornos relacionados con la alergia, particularmente anafilaxis, de la siguiente manera: cuando antígenos seleccionados se entrelazan con una clase inmunoglobuiinas enlazadas a receptores sobre la superficie del mastocito, el mastocito sufre desgranulación y libera mediadores, por ejemplo histamina, serotonina, heparina y prostaglandinas, que ocasionan reacciones alérgicas, por ejemplo anafilaxis. La investigación para entender y tratar mejor varios trastornos inmunes ha sido obstaculizada por la incapacidad general para mantener las células del sistema inmune in vitro. Los inmunólogos han descubierto que el cultivo de muchas de estas células se puede efectuar mediante el uso de sobrenadantes de células T y otras células, que contienen varios factores de crecimiento, incluyendo muchas de las linfocinas. La familia de interleucina 1 de proteínas incluye la IL-1a, la IL-1ß, la IL-1 RA, y recientemente la IL-1? (también designada factor de inducción de interferón gamma, IGIF). Esta familia relacionada de genes ha sido implicada en una amplia gama de funciones biológicas. Véase Dinarello (1994) FASEB J. 8:1314-1325; Dinarello (1991) Blood 77:1627-1652; y Okamura y otros (1995) Atetare 378:88-91. Además, existen varios factores de crecimiento y reguladores que modulan el desarrollo morfogenético. Estos incluyen por ejemplo los ligandos Toll, que señalizan a través de unión a receptores que comparten rasgos característicos estructurales y mecanísticos de los receptores de IL-1. Véase por ejemplo Lemaitre y otros (1996) Cell 86:973-983; y Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell & Devel. Biol. 12:393-416. De lo anterior, es evidente que el descubrimiento y desarrollo de nuevas proteínas solubles y sus receptores, incluyendo las similares a linfocinas, debe contribuir a nuevas terapias para una amplia gama de condiciones degenerativas o anormales que involucran directamente o indirectamente el desarrollo, diferenciación o función, por ejemplo del sistema inmune y/o de células hematopoyéticas. En particular, el descubrimiento y comprensión de receptores novedosos para moléculas de tipo linfocina que incrementan o potencian las actividades benéficas de otras linfocinas, sería altamente ventajoso. La presente invención provee receptores nuevos para ligandos que exhiben similitud con composiciones de tipo interleucina 1 y compuestos relacionados, y métodos para su uso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra una comparación esquemática de la arquitectura de proteína de los DTLRs de Drosophila, Caenorabditis, y de humano, y su relación con los receptores de IL-1 de vertebrado y proteínas vegetales de resistencia a enfermedad. Están dispuestos tres DTLRs de Drosophila (Dm) (Toll, 18w, y el fragmento Mst ORF) (Morisato y Anderson (1995) Ann. Rev. Genet. 29:371-399; Chiang y Beachy (1994) Mech. Develop. 47:225-239; Mitcham y otros (1996) J. Biol. Chem. 271 :5777-5783; y Eldon y otros (1994) Develop. 120:885-899), junto a cuatro receptores de humano (Hu) completos (DTLRs 1-4) y uno parcial (DTLR5). LRRs individuales en los ectodominios de receptor que están embanderados por PRINTS (Attwood y otros (1997) Nucleic Acids Res. 25:212-217), están indicados explícitamente por cuadros; los racimos ricos en Cys "superior" e "inferior" que flanquean los extremos C- o N-terminales de las disposiciones de LRR, se dibujan respectivamente con semicírculos opuestos. La pérdida de la región interna rica en Cys en los DTLRs 1-5 corresponde en gran medida con sus ectodominios más pequeños (558, 570, 690 y 652 aa, respectivamente) cuando se compara con las extensiones de 784 y 977 aa de Toll y 18w. Las cadenas incompletas de DmMst y HuDTLRd (ectodominios de aproximadamente 519 y 153 aa, respectivamente), están representadas por líneas de rayas. El módulo de señalización intracelular común para DTLRs, receptores de tipo IL-1 (IL-1 Rs), la proteína intracelular Myd88, y el producto del gen N de tabaco de resistencia a enfermedad (DRgN), están indicados debajo de la membrana. Véase por ejemplo Hardiman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475; y Rock y otros (1998) Proc. Nat'l Acad. Sci USA 95:588-. Dominios adicionales incluyen la tercia de módulos típicos de Ig en IL-1 Rs (lazos ligados a disulfuro); la proteína DRgN presenta un dominio NTPasa (cuadro) y Myd88 tiene un dominio de muerte (óvalo negro). Las figuras 2A-2C muestran patrones estructurales conservados en los dominios de señalización de receptores de citocina típicos de Toll- y IL-1 , y dos proteínas modulares divergentes. Las figuras 2A-2B muestran una alineación de secuencia dei dominio TH común. Los DTLRs están marcados como la figura 1; los receptores de la familia IL-1 de humano (Hu) o ratón (Mo) (IL-1R1-6) están numerados secuencialmente como se propuso anteriormente (Hardiman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475); Nyddd y las secuencias de tabaco (To) y lino, L. usitatissimun (Lu) representan dominios C- y N-terminales, respectivamente, de moléculas mas grandes de multidominio. Los bloques de secuencia sin espacios (numerados 1-10) están encerrados en un cuadro. Los triángulos indican mutaciones nocivas, mientras que los truncados N-terminales de la flecha eliminan la bioactividad en IL-1R1 de humano (Heguy y otros (1992) J. Biol. Chem. 267:2605-2609). Se marcan predicciones de estructura secundaria de PHD (Rost y Sander (1994), Proteins 19:55-72) y DSC (King y Sternberg (1996) Protein Sci. 5:2298-2310) de hélice a (H); cadena ß (E), o espiral (L). El esquema de sombreado de aminoácidos representa residuos químicamente similares: hidrofóbicos, ácidos, básicos, Cys, aromáticos, de rompimiento de estructura y diminutos. Los patrones de secuencia de diagnóstico para IL-1 Rs, DTLRs, y alineación completa (ALL), se derivaron por consenso a una severidad de 75%. Los símbolos para las subclases de aminoácidos son (véase el sitio de Internet para detalles): o alcohol; I, alifático; •, cualquier aminoácido; a, aromático; c, cargado; h, hidrofóbico; -, negativo; p, polar; +, positivo; s, pequeño; u, diminuto; t, de tipo de giro. La figura 2C muestra un diagrama de topología del pliegue propuesto del dominio TH ß/a. La lámina ß paralela (con las cadenas ß A-E como triángulos amarillos) se ve en su extremo terminal C; las hélices a (círculos marcados 1-5) están unidas a las cadenas ß; las conexiones de cadena están al frente (visibles) o atrás (ocultas). Los residuos cargados conservados en el extremo C de la lámina ß se indican en gris (Asp) o como un solo residuo negro (Arg) (véase texto). La figura 3 muestra la evolución de una superfamilia de dominios de señalización. La alineación del módulo TH múltiple de las figuras 2A-2B se usó para derivar un árbol filogenético por medio del método de unión con el vecino (Thompson y otros, (1994) Nucleic Acids Res. 22:4673-4680). Las proteínas se marcaron como en la alineación; el árbol fue producido con TreeView. Las figuras 4A-4D representan mapeo cromosómico FISH de genes de DTLR humanos. Cromosomas desnaturalizados de cultivos sincrónicos de linfocitos humanos se hibridaron con sondas de ADNc de DTLR biotiniladas para localización. La asignación de datos de mapeo FISH (izquierda, figuras 4A, DTLR2; 4B, DTLR3; 4C, DTLR4; 4D, DTLR5) con bandas cromosómicas, se obtuvo sobreponiendo señales FISH con cromosomas DAPI en bandas (paneles del centro). Heng y Tsui (1994), Meth. Molec. Biol. 33:109-122. Los análisis se resumen en la forma de ideogramas de cromosoma humano (paneles derechos). Las figuras 5A-5F representan análisis de blot de ARNm de DTLRs de humano. Se sondearon blots de tejidos múltiples humanos (He, corazón; Br, cerebro; Pl, placenta; Lu, pulmón; Li, higado; Mu, músculo; Ki, riñon; Pn, páncreas; Sp, bazo; Th, timo; Pr, próstata; Te, testículos; Ov, ovario; Sl, intestino delgado; Co, colon; PBL, linfocitos de sangre periférica) y líneas de células de cáncer (leucemia promielocítica, HL60; cáncer cervical, HELAS3; leucemia mielógena crónica, K562; leucemia linfoblástica, Molt4; adenocarcinoma colorrectal SW480; melanoma, G361 ; linfoma de Burkitt de Raji, Burkitt; adenocarcinoma colorrectal; SW480; carcinoma de pulmón, A549), conteniendo aproximadamente 2 µg de ARN poli (A)+ por carril, con ADNcs radiomarcados que codifican DTLR1 (figuras 5A-5C), DTLR2 (figura 5D), DTLR3 (figura 5E) y DTLR4 (figura 5F), como se describe. Los blots se expusieron a película de rayos X durante dos días (figuras 5A-5C), o una semana (figuras 5D-5F) a -70°C con pantallas intensificadoras. Aparece una especie anómala de 0.3 kB en algunos carriles; los experimentos de hibridación incluyen un mensaje que codifica un fragmento citoplásmico de DTLR.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a nueve receptores novedosos de mamífero relacionados, estructuras moleculares típicas de receptor DNAX Toll de primate, por ejemplo de humano, designadas como DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR7, DTLR8, DTLR9 y DTLR10, y sus actividades biológicas. Incluye ácidos nucleicos que codifican para los mismos polipéptidos y métodos para su producción y uso. Los ácidos nucleicos de la invención se caracterizan, en parte, por su homología con las secuencias de ADN complementario clonado (ADNc) abarcadas en la presente. En ciertas modalidades, la invención provee una composición de materia seleccionada del grupo que consiste de: una proteína o péptido DTLR2 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 4; una secuencia natural DTLR2 de SEQ ID NO: 4; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR2; una proteína o péptido DTLR3 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 6; una secuencia natural DTLR3 de SEQ ID NO: 6; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR3; una proteína o péptido DTLR4 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID No: 26; una secuencia natural DTLR4 de SEQ ID NO: 26; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTRL4; una proteína o péptido DTLR5 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 10; una secuencia natural de DTLR5 de SEQ ID NO: 10; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR5; una proteína o péptido DTLR6 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 12, 28, o 30; una secuencia natural DTLR6 de SEQ ID NO: 12, 28 o 30; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR6; una proteína o péptido DTLR7 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 16, 18 o 37; una secuencia natural DTLR7 de SEQ ID NO: 16, 18 o 37; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR7; una proteína o péptido DTLR8 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 32 o 39; una secuencia natural DTLR8 de SEQ ID NO: 32 o 39; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR8; una proteína o péptido DTLR9 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 22 o 41 ; una secuencia natural DTLR9 de SEQ ID NO: 22 o 41 ; una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR9; una proteína o péptido DTLR10 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 34, 43, o 45; una secuencia natural DTRL10 de SEQ ID NO: 34, 43 o 45; y una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR10. Preferiblemente, la proteína sustancialmente pura o aislada comprende un segmento que exhibe identidad de secuencia con una porción correspondiente de un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, O DTLR10, en donde dicha identidad es sobre por lo menos aproximadamente 15 aminoácidos; de preferencia aproximadamente 19 aminoácidos; o muy de preferencia aproximadanriente 25 aminoácidos. En modalidades específicas, la composición de materia: es DTLR2, que comprende una secuencia madura del cuadro 2, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR3, que comprende una secuencia madura del cuadro 3, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR4, que: comprende una secuencia madura del cuadro 4; o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR5, que: comprende la secuencia completa del cuadro 5, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR6, que comprende una secuencia madura del cuadro 6, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR7, que comprende una secuencia madura del cuadro 7, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR8, que: comprende una secuencia madura del cuadro 8, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR9, que: comprende la secuencia completa del cuadro 9, o carece de una modificación posterior a la traducción; es DTLR10, que comprende una secuencia madura del cuadro 10, o carece de una modificación posterior a la traducción; o la composición de materia puede ser una proteína o péptido que: es de un animal de sangre caliente seleccionado de un mamífero, incluyendo un primate, tal como por ejemplo un humano; comprende por lo menos un segmento de polipéptido de SEQ ID NO: 4, 6, 26, 10, 12, 28, 30, 16, 32, 22, o 34; exhibe una pluralidad de porciones que exhiben dicha identidad; es una variante alélica natural de DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTYLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10; tiene una longitud de por lo menos aproximadamente 30 aminoácidos; exhibe por lo menos dos epítopes no translapantes que son específicos para un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, o DTLR10 de primate; exhibe identidad de secuencia sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 35 aminoácidos con un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, DTLR9 o DTLR10 de primate; además exhibe por lo menos dos epítopes no translapantes que son específicos para un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, o DTLR10 de primate; exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 20 aminoácidos con un DTLR6 de roedor; está glicosilada; tiene un peso molecular de por lo menos 100 kD con glicosilación natural; es un polipéptido sintético; está unido a un substrato sólido; está conjugado con otra porción química; es una sustitución de 5 veces o menos de la secuencia natural; o es una variante de supresión o inserción de una secuencia natural. Otras modalidades incluyen una composición que comprende: una proteína o péptido DTLR2 estéril; o la proteína o péptido DTLR2 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR3 estéril; o la proteína o péptido DTLR3 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso incluyendo agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, óptica o parenteral; una proteína o péptido DTLR4 estéril; o la proteína o péptido DTLR4 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR5 estéril; o la proteína o péptido DTLR5 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR6 estéril; o la proteína o péptido DTLR6 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR7 estéril; o la proteína o péptido DTLR7 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR8 estéril; o la proteína o péptido DTLR8 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasa!, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR9 estéril; o la proteína o péptido DTLR9 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; una proteína o péptido DTLR10 estéril; o la proteína o péptido DTLR10 y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral. En ciertas modalidades de proteína de fusión, la invención provee una proteína de fusión que comprende: la secuencia de proteína madura del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; una marca de detección o purificación, incluyendo una secuencia FLAG, His6, o Ig; o secuencia de otra proteína de receptor. Varias modalidades de equipo incluyen un equipo que comprende una proteína o polipéptido DTLR y: un compartimiento que comprende la proteína o polipéptido; y/o instrucciones para usar o desechar los reactivos del equipo. Las modalidades de compuesto de unión incluyen las que comprenden un sitio de unión de antígeno de un anticuefo, que se une específicamente a una proteína DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, o DTLR10 natural, en donde: la proteína es una proteína de primate; el compuesto de unión es un fragmento Fv, Fab, o Fab2; el compuesto de unión está conjugado con otra porción química; o el anticuefo: está desarrollado contra una secuencia de péptido de un polipéptido maduro del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; está desarrollado contra un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, o DTLR10 maduro; está desarrollado para un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, o DTLR10 de humano purificado; es inmunoseleccionado; es un anticuerpo policlonal; se une a un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 desnaturalizado; exhibe una Kd de antígeno de por io menos 30 µM; está unido a un substrato sólido que incluye un glóbulo o membrana de plástico; está en una composición estéril; o está marcado detectablemente, incluyendo una marca radioactiva o fluorescente. Un equipo de composición de unión comprende frecuentemente el compuesto de unión y: un compartimiento que comprende dicho compuesto de unión, y/o instrucciones para usar o desechar los reactivos del equipo. A menudo el equipo es capaz de hacer un análisis cualitativo o cuantitativo. Se proveen métodos, por ejemplo de preparación de un anticuefo, que comprenden inmunizar un sistema inmune con una cantidad inmunogénica de un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de primate, causando así la producción de dicho anticuerpo; o producir un complejo antígeno:anticuefo, que comprende poner en contacto dicho anticuerpo con una proteína o péptido DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de mamífero, permitiendo así la formación de dicho complejo. Otras composiciones incluyen una composición que comprende: un compuesto estéril de unión, o el compuesto de unión y un vehículo, en donde el vehículo es: un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina y/o solución amortiguadora; y/o está formulado para administración oral, rectal, nasal tópica o parenteral. Las modalidades de ácido nucleico incluyen un ácido nucleico aislado o recombinante que codifica una proteína o péptido o proteína de fusión de DTLR2-10, en donde: el DTLR es de un mamífero; o el ácido nucleico: codifica una secuencia de péptido antigénico del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; codifica una pluralidad de secuencias de péptido antigénico del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; comprende por lo menos 17 nucleótidos contiguos del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; exhibe por lo menos aproximadamente 80% de identidad con un ADNc natural que codifica dicho segmento; es un vector de expresión; comprende además un origen de replicacion; es de una fuente natural; comprende una marca detectable; comprende una secuencia de nucleótido sintético; es de menos de 6 kb, de preferencia menos de 3 kb; es de un mamífero, incluyendo un primate; comprende una secuencia codificadora natural de longitud completa; es una sonda de hibridación para un gen que codififica dicha DTLR; o es un iniciador de PCR, producto de PCR o iniciador de mutagénesis. También se provee una célula, tejido u órgano que comprende dicho ácido nucleico recombinante. Preferiblemente, la célula es: una célula procariótica; una célula eucariótica; una célula bacteriana; una célula de levadura; una célula de insecto; una célula de mamífero; una célula de ratón; una célula de primate; o una célula de humano. Se proveen equipos que comprenden dichos ácidos nucleicos y: un compartimiento que comprende dicho ácido nucleico; un compartimiento que comprende además una proteína o polipéptido DTLR2, DTLR3, DTLR4, o DTLR5 de primate; y/o instrucicones para usar o desechar los reactivos del equipo. Frecuentemente, el equipo es capaz de hacer un análisis cualitativo o cuantitativo. Otras modalidades incluyen un ácido nucleico que: hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 3; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 5; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 7; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2 M de sal con SEQ ID NO: 9; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 11 , 13, 27, o 29; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 15, 17, o 36; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 19, 31 , o 38; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 21 o 40; hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 23, 33, 42, o 44; exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR2 de primate; exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR3 de primate; exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR4 de primate; o exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por io menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR5 de primate; preferiblemente; dicho ácido nucleico tendrá propiedades tales que: las condiciones de lavado son a 45°C y/o 500 mM de sal; o la identidad es de por lo menos 90% y/o el tramo es de por lo menos 55 nucleótidos. Muy preferiblemente, las condiciones de lavado son 55°C y/o 150 mM de sal; o la identidad es de por lo menos 95% y/o el tramo es de por lo menos 75 nucleótidos. También se proveen métodos para producir un complejo ligando:receptor, que comprenden poner en contacto un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; con lo cual se permite la formación de dicho complejo. La invención también provee un método de modulación de la fisiología o desarrollo de una célula o de células en cultivo de tejido, que comprende poner en contacto la célula con un agonista o antagonista de un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de mamífero. Preferiblemente, la célula es una célula pDC2 con el agonista o antagonista de DTLR10.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS COMPENDIO I. Generalidades II. Actividades III. Ácidos nucleicos A. fragmentos, secuencias y sondas de codificación B. mutaciones, quimeras, fusiones C. preparación de ácidos nucleicos D. células que comprenden vectores IV. Proteínas, péptidos A. fragmentos, secuencia, inmunógenos, antígenos B. muteínas C. agonistas/antagonistas, equivalentes funcionales D. preparación de proteínas V. Preparación de ácidos nucleicos, proteínas A. sintéticos B. recombinantes C. fuentes naturales VI. Anticuefos A. policlonales B. monoclonales C. fragmentos; Kd D. anticuefos anti-idiotípicos E. líneas celulares de hibridoma Vil. Equipos y métodos para cuantificar los DTLRs 2-10 A. ELISA B. ensayo de codificación de ARNm C. análisis cualitativo/cuantitativo D. equipos Vllbl. Composiciones y métodos terapéuticos A. composiciones de combinación B. dosis unitarias C. administración IX. Ligandos I. Generalidades La presente invención provee la secuencia de aminoácidos y la secuencia de ADN de moléculas de receptor de tipo DNAX Toll (DTLR) de mamífero, particularmente de primate, que tienen propiedades particulares definidas, tanto estructurales como biológicas. Estos han sido designados aquí como DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 y DTLR10, respectivamente, y aumenta el número de miembros de la familia de receptores humanos de tipo Toll, de 1 a 10. Se obtuvieron varios ADNcs que codifican estas moléculas de colecciones de secuencias de ADNc de primate, por ejemplo de humano. También se buscarían contrapartes de primates u otros mamíferos. Algunos de los métodos estándares aplicables se describen por ejemplo en Maniatis y otros (1982) "Molecular Cloning, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Press; Sambrook y otros (1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", (2a ed.), vols. 1-3, CSH Press, New York; Ausubel y otros, "Biology", Greene Publishing Associates, Brooklyn, New York; o Ausubel y otros (1987 y suplementos periódicos), "Current Protocols in Molecular Biology", Greene/Wiley, New York; cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia. En el cuadro 1 se muestra una secuencia completa de nucleótido (SEQ ID NO: 1 ) y la correspondiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 2) de un segmento que codifica DTLR1 de humano. Véase también Nomura y otros (1994) DNA Res. 1 :27-35. En el cuadro 2 se muestra un nucleótido completo (SEQ ID NO 3) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO 4) de un segmento que codifica DTLR2 de humano. En el cuadro 3 se muestra un nucleótido completo (SEQ ID NO: 5) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 6) de un segmento que codifica DTLR3 de humano. En el cuadro 4 se muestra un nucleótido completo (SEQ ID NO: 7) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 8) de un segmento que codifica DTLR4 de humano; véase también SEQ ID NO: 25 y 26. En el cuadro 5 se muestra un nucleótido parcial (SEQ ID NO: 9) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 10) de un segmento que codifica DTLR5 de humano. En el cuadro 6 se muestra un nucieótido completo (SEQ ID NO: 11) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 12) de un segmento que codifica DTLR6 de humano, junto con la secuencia parcial de un DTLR6 de ratón (SEQ ID NO: 13, 14, 27, 28, 29, y 30). En el cuadro 7 se muestra un nucleótido parcial (SEQ ID NO: 15 y 17) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 16 y 18) de un segmento que codifica DTLR7 de humano; la secuencia de longitud completa se provee en SEQ ID NO: 36 y 37. En el cuadro 8 se muestra el nucleótido parcial (SE ID NO: 19) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 20) de un segmento que codifica DTLR8 de humano, con una secuencia suplementaria (SEQ ID NO: 31 , 32, 38, y 39). En el cuadro 9 se muestra un nucleótido parcial (SEQ ID NO: 21) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 22) de un segmento que codifica DTLR9 de humano; véase también SEQ ID NO: 40 y 41. En el cuadro 10 se muestra un nucleótido parcial (SEQ ID NO: 23) y la secuencia de aminoácidos correspondiente (SEQ ID NO: 24) de un segmento que codifica DTLR10 de humano, junto con una secuencia suplementaria (SEQ ID NO: 33, 34, 42, y 43) y una secuencia de roedor, por ejemplo ratón (SEQ ID NO: 35, 44, y 45).

Cuadro 1 : Secuencias da nuclßdtido y aminoácido (uéasB SEQ ID MO 1 y 2) de un receptor 1 típico de DNAX Toll (DTLR1 ) , dß primate, por ejemplo de humano ATG ACT AGC ATC TTC CAT TTT GCC ATT ATC TTC ATG TTA ATA CTT CAG 48 Met Thr Ser lie Phe His Phe Ala lie lie Phe Met Leu lie Leu Glp -22 -20 -15 ' -10 ATC AGA ATA CAA TTA TCT GAA GAA AGT GAA TTT TTA GTT GAT AGG TCA 96 lie Arg lie Gln Leu' Ser Glu Glu Ser Glu Phe Leu Val Asp Arg Ser -5 1 5 10 AAA AAC GGT CTC ATC CAC GTT CCT AAA GAC CTA TCC CAG AAA ACA ACA 144 Lys Asn Gly Leu lie His Val Pro Lys Asp Leu Ser Gln Lys Thr Thr 15 20 25 ATC TTA AAT ATA TCG CAA AAT TAT ATA TCT GAG CTT TGG ACT TCT GAC 192 He Leu Asn He Ser Gln Asn Tyr He Ser Glu Leu Trp Thr Ser Asp 30 35 ' 40 ATC TTA TCA CTG TCA AAA CTG AGG ATT TTG ATA ATT TCT CAT AAT AGA- 240 Ile Leu Ser leu Ser Lys Leu Arg He Leu He He Ser His Asn Arg 45 50 55 ATC CAG TAT CTT GAT ATC AGT GTT TTC AAA TTC AAC CAG GAA TTG GAA 288 He Gln Tyr Leu Asp He Ser Val Phe Lys Phe Asn Gln Glu Leu Glu 60 65 70 TAC TTG GAT TTG TCC CAC AAC AAG TTG GTG AAG ATT TCT TGC CAC CCT 336 Tyr Leu Asp Leu Ser His Asn Lys Leu Val Lys He Ser Cys His Pro 75 80 85 90 ACT GTG AAC CTC AAG CAC TTG GAC CTG TCA TTT AAT GCA TTT GAT GCC 384 Thr Val Asn Leu Lys His Leu Asp Leu Ser Phe Asn Ala Phe Asp Ala 95 100 105 CTG CCT ATA TGC AAA GAG TTT GGC AAT ATG TCT CAA CTA AAA TTT CTG 432 Leu Pro He Cys Lys Glu Phe Gly Asn Met Ser Gln Leu Lys Phe Leu 110 115 120 GGG TTG AGC ACC ACA CAC TTA GAA AAA TCT AGT GTG CTG CCA ATT GCT _480 Gly Leu Ser Thr Thr Hxs Leu Glu Lys Ser Ser Val Leu Pro He Ala 125 130 135 CAT TTG AAT ATC AGC AAG GTC TTG CTG GTC TTA GGA GAG ACT TAT GGG 528 His Leu Asn He Ser Lys Val Leu Leu Val Leu Gly Glu Thr Tyr Gly 140 145 150 GAA AAA GAA GAC CCT GAG GGC CTT CAA GAC TTT AAC ACT GAG AGT CTG 576 Glu Lys Glu Asp Pro Glu Gly Leu Gln Asp Phe Asn Thr Glu Ser Leu 155 160 165 170 CAC ATT GTG TTC CCC ACA AAC AAA GAA TTC CAT TTT ATT TTG GAT GTG 624 His He Val Phe Pro Thr Asn Lys Glu Phe His Phe He Leu Asp Val 175 - 180 185 TCA GTC AAG ACT GTA GCA AAT CTG GAA CTA TCT AAT ATC AAA TGT GTG 672 Ser Val Lys Thr Val Ala Asn Leu Gl? Leu Ser Asn He Lys Cys Val 190 195 200 CTA GAA GAT AAC AAA TGT TCT TAC TTC CTA AGT. •'ATT CTG GCG AAA CTT 720 Leu Glu Asp Asn Lys Cys Ser Tyr Phe Leu Ser He Leu Ala Lys Leu 205 210 215 CAA ACA AAT CCA AAG TTA TCA AGT CTT ACC TTA AAC AAC ATT GAA ACÁ 768 Gln Thr Asn Pro Lys Leu Ser Ser Leu Thr Leu Asn Asn He Glu Thr 220 225 230 ACT TGG AAT TCT TTC ATT AGG ATC CTC CAA CTA GTT TGG CAT ACA ACT 816 Thr Trp Asn Ser Phe He Arg He Leu Gln Leu Val Trp His Thr Thr 235 240 245 250 GTA TGG TAT TTC TCA ATT TCA AAC GTG AAG CTA CAG GGT CAG CTG GAC 864 Val Trp Tyr Phe Ser He Ser Asn Val Lys Leu Gln Gly Gln Leu Asp 255 2'60 265 TC AGA GAT TTT GAT TAT CT GGC ACT TCC TTG AAG GCC TTG CT ATA 91; Phe Arg Asp Phe Asp Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Lys Ala Leu. Ser He 270 275 280 CAC CAA GTT GTC AGC GAT GTG TTC GGT CCG CAA AGT TAT ATC TAT 960 His Gln Val Val Ser Asp Val Phe Gly Phe Pro Gln Ser Tyr He Tyr 285 290 295 GAA ATC TTT TCG AAT ATG AAC ATC AAA AAT TTC ACA GTG TCT GGT ACA 1008 Glu He Phe Ser Asn Met Asn He Lys Asn Phe Thr Val Ser Gly Thr 300 305 310 CGC ATG GTC CAC ATG CTT TGC CCA TCC AAA ATT AGC CCG TTC CTG CAT 105£ Arg Met Val His Met Leu Cys Pro Ser Lys He Ser PrD Phe Leu His 315 320 325 330 TTG GAT TTT CC AAT AAT CTC TTA ACA GAC ACG GTT TTT GAA AAT TGT 1104 Leu Asp Phe Ser Asn Asn Leu Leu Thr Asp Thr Val Phe Glu Asn Cys 335 340 345 GGG CAC CTT ACT GAG TTG GAG ACA CTT ATT TTA CAA ATG AAT CAA TTA lis; Gly His Leu Thr Glu Leu Glu Thr Leu He Leu Gln Met Asn Gln Leu 350 355 360 AAA GAA CTT TCA AAA ATA GCT GAA ATG ACT ACA CAG ATG AAG TCT CTG 1201 Lys Glu Leu Ser Lys He Ala Glu Met Thr Thr Gln Met Lys Ser Leu 365 370 375 CAA CAA TTG GAT ATT AGC CAG AAT TCT GTA AGC TAT GAT ' GAA AAG AAA 124' Gln Gln Leu Asp He Ser Gln Asn Ser Val Ser Tyr Asp Glu Lys Lys 380 385 390 GGA GAC TGT TCT TGG ACT AAA AGT TTA TTA AGT TTA AAT ATG TCT TCA 129 Gly Asp Cys Ser Trp Thr Lys Ser Leu Leu Ser Leu Asn Met Ser Ser 395 400 405 410 AAT ATA CTT ACT GAC ACT ATT TTC AGA TGT TTA CCT CCC AGG ATC AAG 1344 Asn He Leu Thr Asp Thr He Phe Arg Cys Leu Pro Pro Arg He Lys 415 420 425 GTA CTT GAT CTT CAC AGC AAT AAA ATA AAG AGC ATT CCT AAA CAA GTC 1392 Val Leu Asp Leu His Ser Asn Lys He Lys Ser He Pro Lys Gln Val 430 435 440 GTA AAA CTG GAA GCT TTG CAA GAA CTC AAT GTT GCT TTC AAT TCT TTA 1440 Val Lys Leu Glu Ala Leu Gln Glu Leu Asn Val Ala Phe Asn Ser Leu 345 450 455 ACT GAC CTT CCT GGA TGT GGC AGC TT AGC AGC CTT TCT GTA TTG ATC 1488 Thr Asp Leu Pro Gly Cys Gly Ser Phe Ser Ser Leu Ser Val Leu He 460 465 470 ATT GAT CAC AAT TCA GTT TCC CAC CCA TCA GCT GAT TTC •TTC CAG AGC 1536 He Asp His Asn Ser Val Ser His Pro Ser Ala Asp Phe Phe Gln Ser 475 480 485 490 GC CAG AAG ATG AGG TCA ATA AAA GCA GGG GAC AAT CCA TTC CAA TGT 1584 Cys Gln Lys Met Arg Ser He Lys Ala Gly Asp Asn Pro Phe Gln Cys 495 500 505 ACC TGT GAG CTC GGA GAA TTT GTC AAA AAT ATA GAC CAA GTA TCA AGT 1632 Thr Cys Glu Leu Gly Glu Phe Val Lys Asn He Asp Gln Val Ser Ser 510 515 520 GAA GTG TTA GAG GGC TGG CCT GAT TCT TAT AAG TGT GAC TAC CCG GAA • 1680 Glu Val Leu Glu Gly Trp Pro Asp Ser Tyr Lys Cys Asp Tyr Pro Glu 525 530 535 AGT TAT AGA GGA ACC CTA CTA AAG GAC TT CAC ATG TCT GAA TTA TCC 1728 Ser Tyr Arg 'Gly Thr Leu Leu Lys Asp Phe His Met Ser Glu Leu Ser 540 545 550 TGC AAC ATA ACT CTG CTG ATC GTC ACC ATC GTT GCC ACC ATG CTG GTG 1776 Cys Asn i?e Thr Leu' Leu He Val Thr He Val Ala Thr Met Leu Val '555 560 565 570 TTG GCT GTG ACT GTG ACC TCC CTC TGC ATC TAC TTG GAT CTG CCC TGG 1824 • Leu Ala Val Thr Val Thr Ser Leu Cya He Tyr Leu A.sp Leu Pro Trp 575 580 585 TAT CTC AGG ATG GTG TGC CAG TGG ACC CAG ACC CGG CGC ÁGG GCC AGG 1872 Tyr Leu Arg Met Val Cys Gln Trp Thr Gln Thr Arg Arg Arg Ala Arg 590 595 600 AAC ATA CCC TTA GAA GAA CTC CAA AGA AAT CTC CAG TTT CAT 'GCA TTT 1920 Asn He Pro Leu Glu Glu Leu Gln Arg Asn Leu Gln Phe His Ala Phe 605 610 615 ATT TCA TAT AGT GGG CAC GAT TCT TTC TGG GTG AAG AAT GAA TTA TTG 196S He Ser Tyr Ser Gly His Asp Ser Phe Trp Val Lys Asn Glu Leu Leu 620 625 630 CCA AAC CTA GAG AAA GAA GGT ATG CAG ATT TGC, CTT CAT GAG AGA AAC 201 6 Pro Asn Leu Glu Lys Glu Gly Met Gln He Cys Leu His Glu Arg Asn 635 640 645 650 mmm GTT CCT GGC AAG' AGC ATT GTG GAA AAT ATC ATC ACC TGC ATT GAG 2064 Phe Val Pro Gly Lys Ser He Val Glu Asn He He Thr Cys He Glu 655 660 665 AAG AGT TAC AAG TCC ATC TTT GTT TTG TCT CCC AAC TT GTC CAG AGT 2112 Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro As Phe Val Gln Ser 670 675 680 GAA TGG TGC CAT TAT GAA CTC TAC TTT GCC CAT CAC AAT CTC TTT CAT 216'0 Glu Trp Cys His Tyr Glu Leu Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His 685 690 695 GAA GGA TCT AAT AGC TTA ATC CTG ATC TTG CTG GAA CCC ATT CCG CAG 2208 Glu Gly Ser Asn Ser Leu Xle Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Gln 700 705 710 TAC TCC ATT CCT AGC AGT TAT CAC AAG CTC AAA AGT CTC ATG GCC AGG 2256 Tyr Ser He Pro Ser Ser Tyr His Lys Leu Lys Ser Leu Met Ala Arg 715 720 725 730 AGG ACT TAT TTG GAA TGG CCC AAG GAA AAG AGC AAA CGT GGC CTT TTT 2304 Arg Thr Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Glu Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe 735 740 745 TGG GCT AAC TTA AGG GCA GCC ATT AAT ATT AAG CTG ACA GAG CAA GCA 2352 Trp Ala Asn Leu Arg Ala Ala He Asn He Lys Lsu Thr Glu Gln Ala 750 755 760 AAG AAA TAGTCTAGA 2367 Lys Lys MTSIFHFAIIFMLILQIRIQLSEESEFLVrDR?KNGLIHVPKDLSQKTTILNISQNYISELWTSDILSLSKLRILI ISHNRIQYLDI?VF FNQELEYLDLSH KLVKISCHPTV L HLDLSFNAFDALPICKEFGNMSQLKFLGLSTTH LíKSSVLPIAlíLNIS VLLVLGETYGE EDPEGLQDFrNTE?LHIVFPTISKEFHFI DLHSNKI ?IPKQVVKLEALQELl^AFNSLTDLPGCGSFSSLSVLIIDHNSVSHPSAriFFQSCQKMRSIKAGDNP ' FQCTCELGEFV NIDQVSSEVLEG PDSYKCDYPE?YRGTLLKDFHMSELSCNITLLIVTIVAT LVLAVTVTSL Crip^DLP miRMVTCQWTQ RKRARNIPLEELQR QFH^ GKSIV?NIITCIEKSY SIFVLSPNFVQSEWCHYELYFAHHNLFHEGSNSLILILLEPIPQY?IP?SYHKLKSLM AIUlTTLE P EKSKRGLFWANLRAAIlíI LTEQA Cuadro 2: Secuencias de nuclefitido y aminoácido (?éase SEQ ID ND: 3 y 4) de un receptor 2 típico de DNAX Toll (DTLR2) , dß primate , por ejemplo de humano ATG CCA CAT ACT TTG TGG ATG GTG TGG GTC TTG GGG GTC ATC ATC AGC 8 Met Pro His Thr Leu Trp Met Val Trp Val Leu. •Gly Val He He Ser -22 -20 -15 -10 CTC TCC AAG GAA GAA CC TCC AAT CAG GCT TCT CTG TCT TGT GAC CGC 96 Leu Ser Lys Glu Glu Ser Ser Asn Gln Ala Ser Leu Ser Cys Asp Arg 5 -5 1 5 10 AAT GGT ATC TGC AAG GGC AGC TCA GGA TCT TTA AAC CC ATT CCC TCA 14 4 Asn Gly He Cys Lys Gly Ser Ser Gly Ser Leu Asn Ser He Pro Ser 15 20 25 GGG CTC ACA GAA GCT GTA AAA AGC CTT GAC CTG TCC AAC AAC AGG ATC 192 Gly Leu Thr Glu Ala Val Lys Ser Leu Asp Leu Ser Asn Asn Arg He 30 35 40 ACC TAC ATT AGC .AAC AGT GAC CTA CAG AGG TGT GTG AAC CTC CAG GCT 240 Thr Tyr He Ser Asn Ser Asp Leu Gln Arg Cys Val Asn Leu Gln Ala 0 45 50 55 CTG GTG CTG ACA TCC AAT GGA ATT AAC ACA ATA GAG GAA GAT TCT TTT 288 Leu Val Leu Thr Ser Asn Gly He Asn Thr He Glu Glu Asp Ser Phe 60 65 70 CT TCC CTG GGC AGT CTT GAA CAT TTA GAC TTA TCC TAT AAT TAC TTA 336 Ser Ser Leu Gly Ser Leu Glu His Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Tyr Leu 75 B0 85 90 TCT AAT TTA TCG TCT TCC TGG TTC AAG CCC CTT TCT TCT TTA ACA TTC 384 Ser Asn Leu Ser Ser Ser Trp Phe Lys Pro Leu Ser Ser Leu Thr Phe 95 100 105 TTA AAC TTA CTG GGA AAT CCT TAC AAA ACC CTA GGG GAA ACA CT CTT 432 Leu Asn Leu Leu Gly Asn Pro Tyr Lys Thr Leu Gly Glu Thr Ser Leu 110 115 120 TTT TCT CAT CTC ACA AAA TTG CAA ATC CTG AGA GTG GGA AAT ATG GAC 480 Phe Ser His Leu Thr Lys Leu Gln He Leu Arg Val Gly Asn Met Asp 125 130 135 ACC TTC ACT AAG ATT CAA AGA AAA GAT TTT GCT GGA CTT ACC TTC CTT 528 Thr Phe Thr Lys He Gln Arg Lys Asp Phe Ala Gly Leu Thr Phe Leu 140 145 150 ) GAG GAA CTT GAG ATT GAT GCT TCA GAT CTA CAG AGC TAT GAG CCA AAA 57 6 Glu Glu Leu Glu He Asp Ala Ser Asp Leu Gln Ser Tyr Glu Pro Lys 155 160 165 170 AGT TTG AAG TCA ATT CAG AAC GTA AGT CAT CTG ATC CTT CAT ATG AAG 624 Ser Leu Lys Ser He Gln Asn Val Ser His Leu He Leu His Met Lys 175 180 185 CAG CAT ATT TTA CTG CTG GAG ATT TTT GTA GAT GTT ACA AGT TCC GTG 672 Gln His He Leu Leu Leu Glu He Phe Val Asp Val Thr Ser Ser Val 190 195 200 GAA TGT TTG GAA CTG CGA GAT ACT.. GAT TTG GAC •ACT TTC CAT TTT TCA 720 Glu Cys Leu Glu Leu Arg Asp Thr Asp Leu Asp Thr Phe His Phe Ser 205 210 215 GAA CTA TCC ACT GGT" GAA ACA AAT TCA TTG ATT AAA AAG TTT ACA TTT 768 Glu Leu Ser Thr Gly Glu Thr Asn Ser Leu He Lys Lys Phe Thr Phe 220 225 230 AGA PAT GTG AAA ATC ACC GAT GAA AGT TTG TTT CAG GTT ATG APA CTT Arg Asn Val Lys He Thr Asp Glu Ssr Leu Phe Gln Val Met Lys Leu 235 240 245 250 TTG AAT CAG ATT TCT GGA TTG TTA GAA TTA GAG TTT GAT GAC TGT ACC 854 Leu Asn Gln He Ser Gly Leu Leu Glu Leu Glu Phe Asp Asp Cys Thr 255 260 265 CTT AAT GGA GTT GGT AAT TTT AGA GCA TCT GAT AAT GAC AGA GTT ATA 912 Leu Asn' Gly Val Gly Asn Phe Arg Ala Ser Asp Asn Asp Arg Val Ha 270 275 280 GAT CCA GGT AAA GTG GAA ACG TTA ACA ATC CGG AGG CTG CAT ATT CCA 960 Asp Pro Gly Lys Val Glu Thr Leu Thr He Arg Arg Leu His He Pro 285 290 295 AGG TT TAC TTA TT TAT GAT CTG AGC ACT TTA TAT TCA CTT ACA GAA 1008 Arg Phe Tyr Leu Phe Tyr Asp Leu Ser Thr Leu Tyr Ser Leu Thr Glu 300 305 310 AGA GTT AAA AGA ATC ACA GTA GAA AAC AGT AAA GTT TTT CTG GTT CCT 1056 Arg Val Lys Arg He Thr Val Glu Asn Ser Lys Val Phe Leu Val Pro 315 320 325 330 TGT TTA CTT TCA CAA CAT TTA AAA TCA TTA GAA TAC TTG GAT CTC AGT 1104 Cys Leu Leu Ser Gln His Leu Lys Ser Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser 335 340 345 GAA AAT TTG ATG GTT GAA GAA TAC TTG AAA AAT TCA GCC TGT GAG GAT 115J Glu Asn Leu Met Val Glu Glu Tyr Leu Lys Asn Ser Ala Cys Glu Asp 350 355 360 GCC TGG CCC TCT CTA CAA ACT TTA ATT TTA AGG CAA AAT CAT TTG GCA 1200 Ala Trp Pro Ser Leu Gln Thr Leu He Leu Arg Gln Asn His Leu Ala 365 370 375 TCA TTG GAA AAA ACC GGA GAG ACT TTG CTC ACT CTG AAA AAC TTG ACT 1248 Ser Leu Glu Lys Thr Gly Glu Thr Leu Leu Thr Leu Lys Asn Leu Thr 380 385 390 AAC ATT GAT ATC AGT AAG AAT AGT TTT CAT TCT ATG CCT GAA ACT TGT 1296 Asn He Asp He Ser Lys Asn 'Ser Phe His Ser Met Pro Glu Thr Cys 395 400 405 410 CAG TGG CCA GAA AAG ATG AAA TAT TTG AAC TTA CC AGC ACA CGA ATA 1344 Gln Trp Pro Glu Lys Met Lys Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Thr Arg He 415 420 425 CAC AGT GTA ACA GGC TGC ATT ccc •AAG ACA CTG' GAA ATT TTA GAT GTT 1392 Hxs Ser Val Thr Gly Cys He Pro Lys Thr LeU Glu He Leu Asp Val 430 435 440 AGC AAC AAC AAT CTC AAT TTA TTT TCT TTG AAT TTG CCG CAA CTC AAA 1440 Ser Asn Asn Asn Leu Asn Leu Phe Ser Leu Asn Leu Pro Gin Lau Lys 445 450 455 GAA CTT TAT ATT TCC AGA AAT AAG TTG ATG ACT CTA CCA GAT GCC TCC 1488 Glu Leu Tyr He Ser Arg Asn Lys Leu Met Thr Leu Pro Asp Ale Ser 460 465 470 CTC TTA CCC ATG TTA CTA GTA TTG AAA ATC AGT AGG AAT GCA ATA ACT 1536 Leu Leu Pro Met Leu Leu Val Leu Lys He Ser Arg Asn Ala He Thr 475 480 435 490 ACG TTT TCT AAG GAG CAA CTT GAC TCA TTT CAC ACA CTG AAG ACT TTG 1584 Tnr Ppe Ser Lys Glu Gln Leu Asp Ser Phe His Thr Leu Lys Thr Leu 495 500 505 GAA GCT GGT GGC AAT AAC TTC ATT TGC TCC TGT GAA TTC CTC TCC TTC 1632 Glu Ala Gly Gly Asn Asn Phe He Cys Ser Cys Glu Phe Leu Ser Phe 510 515 520 ACT CAG GAG CAG CAA GCA CTG GCC AAA GTC TTG ATT GAT TGG CCA GCA 1680 Thr Gln Glu Gln Gln Ala Leu Ala Lys Val Leu He Asp Trp Pro Ala 525 530 535 AAT TAC CTG TGT GAC TCT CCA TCC CAT GTG CGT GGC CAG CAG GTT CAG 1728 Asn Tyr Leu Cys Asp Ser Pro Ser Hl? Val Arg Gly Gln Gln Val Gln 540 545 550 GAT GTC CGC CTC ?CG GTG TCG GAA TGT CAC AC-G ACA GCA CTG GTG TCT 1776 Asp Val Arg Leu Ser Val Ser Glu Cys His Arg Thr Ala Leu Val Ser 555 560 565 570 GGC ATG TGC TGT GCT CTG TTC CTG CTG ATC CTG CTC ACG GGG GTC CTG 1824 Gly Met Cys Cys Ala Leu Phe Leu Leu He Leu Leu Thr Gly Val Leu 575 580 585 TGC CAC CGT TTC CAT GGC CTG TGG TAT ATG AAA ATG ATG TGG GCC TGG 1872 Cys His Arg Phe His Gly Leu Trp Tyr Met Lys Met Met Trp Ala Trp 590 595 600 CTC CAG GCC AAA AGG AAG CCC AGG AAA GCT CCC AGC AGG AAC ATC TGC 1920 Leu Gln Ala Lys Arg Lys Pro Arg Lys Ala Pro Ser Arg Asn He Cys 605 610 615 TfiT GAT GCA TTT GTT TCT TAC AGT GAG CGG GAT GCC TAC TGG GTG GAG rrrsós Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Ser Glu Arg Asp Ala Tyr Trp Val Glu 620 625 630 AAC CTT ATG GTC CAG GAG CTG GAG AAC TTC AAT "CCC CCC TTC AAG TTG 2015 Asn Leu Met Val Gln Glu Lsu Glu Asn Phe Asn Pro Pro Phe Lys Leu 535 640 645 650 TGT CTT CAT AAG CGG GAC TTC ATT CCT GGC AAG TGG ATC ATT GAC AAT 2064 Cys Leu His Lys Arg Asp Phe He Pro Gly Lys ?rp He He Asp Asn 655 660 6S5 ATC ATT GAC TCC ATT GAA AAG AGC CAC AAA ACT GTC TTT GTG CTT TCT 2112 He He Asp Ser He Glu Lys Ser His Lys Thr Val Phe Val Leu Ssr S7Q 675 680 GAA AAC TTT GTG AAG AGT GAG TGG TGC AAG TAT GAA CTG GAC TTC TCC 2160 Glu Asn Phe Val Lys Ser Glu Trp Cys Lys Tyr Glu Lsu Asp Phe Ser 685 690 695 CAT TTC CGT CTT TTT GAA GAG AAC AAT GAT GCT GCC ATT CTC ATT CTT 2208 His Phe Arg Leu Phe Glu Glu Aen Asr, Asp Ala Ala He Leu He Leu 700 705 7IQ CTG GAG CCC ATT GAG AAA AAA GCC ATT CCC CAG CGC TTC TGC AAG CTG 2256 Leu Glu Pro lie Glu Lys Lys Ala lie Pro Gln Arg Phe Cys Lys Lau 715 720 " 725 730 CGG AAG ATA ATG AAC ACC AAG ACC TAC CTG GAG TGG CCC ATG GAC GAG 2304 Arg Lys He Het Asn Thr Lys Thr Tyr Leu Glu Trp Pro Met Asp Glu 735 740 745 GCT CAG CGG GAA GGA TTT TGG GTA AAT CTG AGA GCT GCG ATA AAG TCC 2352 Ala Gln Arg Glu Gly Phe Trp Val Asn Leu Arg Ais Ala He Lvs Ser 750 ' 755 760 TAG • 2355 MPHTL ra\WVMVXISLSCTESST^AS SCD?-N^ VNI^ALVLrSHGINTXEEDSFSSLGSLEHLDLSYNYLe TLSSgWF PL?gLTF J^LGNPYKTrüGETSLFSHLT QpSVONMDTFTKIQRKDFAGLTFLEELEinA^ CLELRDTDLDTFHFS?LSTGETKS I KFTFRlíVKITDE?LFQVMICLLNQI?s LELEFDDCTIiNGVGriirFRASDN DR TDPGK\pEra TIRMJUPKF FYDLSmYSL YLKMSACEQA PSLQTLII?QNHLASLEXTGETLLTLOT^ VTGCIPKOLEIIJWSNNl!^ KTLE&GGiraFICSC?FLSFTQEQQAl?XVLirWP.WYLC LCLLTGVI£HRFHGLWYrffi M?íWAWLQArK^ F.??FIPGK piDNIIDS=?KSHKTVFVLSENFV SEWCK^^ KLKKIMN KTYLEWPKDEAQREGFWVNLRAAIKS Cuadro 3: Secuencias de nucleótido y aminoácido (véase SEQ ID ND : 5 y 6) de un receptor 3 típico da Toll (DTLR3) , de mamífero, por ejemplo de humano ATG AGA CAG ACT TTG CCT TGT ATC TAC TTT TGG GGG GGC CTT TTG CCC 48 Met Arg Gln Thr Leu Pro Cys He Tyr Phe Trp Gl y Gly Leu Lau Pro -21 -20 -15 ' -10 TTT GGG ATG CTG TGT GCA TCC TCC ACC ACC AAG TGC ACT GTT AGC CAT 96 Phe Gly Met Leu Cys' Ala Ser Ser Thr Thr Lys Cys Thr Val Ser His -5 1 5 10 GAA GTT GCT GAC TGC AGC CAC CTG AAG TTG ACT CAG GTA CCC GAT GAT 144 Glu Val Ala Asp Cys Ser His Leu Lys Leu Thr Gln Val Pro Asp Asp 15 20 25 CTA CCC ACA AAC ATA ACA GTG TTG AAC CTT ACC CAT AAT CAA CTC AGA 192 Leu Pro Thr Asn He Thr Val Leu Asn Leu Thr His Asn Gln Leu Arg 30 35 40 AGA TTA CCA GCC GCC AAC TTC ACA AGG TAT AGC CAG CTA ACT AGC TTG 240 Arg Leu Pro Ala Ala Asn Phe Thr Arg Tyr Ser Gln Leu Thr Sex Leu 45 50 55 GAT GTA GGA TTT AAC ACC ATC TCA AAA CTG GAG CCA GAA TTG TGC CAG 288 Asp Val Gly Phe Asn Thr He Ser Lys Leu Glu Pro Glu Leu Cys Gln 60 65 70 75 AAA CTT CCC ATG TTA AAA GTT TTG AAC CTC CAG CAC AAT GAG CTA TCT 336 Lys Leu Pro Met Lau Lys Val Leu Asn Leu Gln His Asn Glu Leu Ser 80 85 90 CAA CTT TCT GAT AAA ACC TTT GCC TTC TGC ACG AAT TTG ACT GAA CTC 384 Gln Leu Sex P.sp Lys Thr Phe Ala Phe Cys Thr A.sn Leu Thr Glu Leu 95 100 105 CAT CTC ATG TCC AAC TCA ATC CAG AAA ATT AAA AAT AAT CCC TTT GTC 432 His Leu Met Ser A=n Ser lie Gln Lys He Lys A.sn Asn Pro Phe Val 110 . 115 120 AAG CAG AAG AAT TTA ATC ACA TTA GAT CTG TCT CAT AAT GGC TTG TCA 480 Lys Gln Lys Asn Lau He Thr Leu Asp Leu Ser Hls Asr. Gly Leu Ser 125 13Q 135 TCT ACA AAA TTA GGA ACT CAG GTT CAG CTG GAA AAT CTC CAA GAG CTT 528 Ser Thr Lys Leu Gly Thr Gln Val Gln Leu Glu Asn Leu Gln Glu Leu 140 145 150 155 CTA TTA TCA AAC AAT AAA ATT. CAA GCG CTA AAA AGT GAA GAA CTG GAT 576 Leu Leu Ser Asn Asn Lys He Gln Ala Leu Lys Ser Glu Glu Leu Asp 160 165 170 ATC TTT GCC AAT TCA TCT TTA AAA AAA TTA GAG TTG TCA TCG AAT CAA 624 He Phe Ala Asn Ser Ser Leu Lys Lys Leu Glu Leu Ser Ser Asn Gln 175 1B0 185 ATT AAA GAG TTT TCT CCA GGG TGT TT CAC GCA ATT GGA AGA TTA T T 672 He Lys Glu Phe Ser Pro Gly Cys Phe His Ala He Gly Arg Leu Phe 190 195 200 GGC CTC TTT CTG AAC AAT GTC CAG CTG GGT CCC •AGC CTT ACA GAG .AAG 720 Gly Leu Phe Leu Asn As Val Gin Leu Giy Pro Ser Leu Thr Glu Lys 205 210 215 CTA TGT TTG GAA TTA GCA AAC ACA AGC ATT CGG AAT CTG TCT CTG AGT Leu Cys Leu Glu Leu Ala Asn Thr Ser He Arg Asr, Lau Ser Lau Ssr 220 225 230 235 AAC AGC CAG CTG TCC ACC ACC AGC AAT ACA ACT TC TTG GGA CTA AAG S16 Asn Ser Gln Leu Ser Thr Thr Ser Asn Thr Thr Phe Leu Gly Leu Lys 240 245 250 TGG ACA AAT CTC ACT ATG CTC GAT CTT TCC TAC AAC AAC TTA AAT GTG 864 Trp Thr Asn Leu Thr Met Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Asn Leu Asn Val 255 260 265 GTT GGT AAC GAT TCC TTT GCT TGG CTT CCA CAA CTA GAA TAT TTC TTC 912 Val Gly A.sn Asp Ser Phe Ala Trp Leu Pro Gln Leu Glu Tyr Phe Phe 270 275 280 CTA GAG TAT AAT AAT •ATA CAG CAT TTG TTT TCT CAC TCT TTG CAC GGG 960 Leu Glu Tyr Asn Asn He Gln His Leu Phe Ser His Ser Leu His Gly 285 290 295 CTT TC AAT GTG AGG TAC CTG AAT TTG AAA CGG TCT TTT ACT AAA CAA 1008 Leu Phe Asn Val Arg Tyr Leu Asn Leu Lys Arg Ser Phe Thr Lys Gln 300 305 310 315 AGT ATT TCC CTT GCC TCA CTC CCC AAG ATT GAT GAT TT TCT TTT CAG 1056 Ser He Ser Leu Ala Ser Leu Pro Lys He Asp A.sp Phe Ser Phe Gln 320 325 330 TGG CTA AAA TGT TTG GAG CAC CTT AAC ATG GAA GAT AAT GAT ATT CCA 1104 Trp Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Asn Met Glu Asp Asn A.sp He Pro 335 340 345 GGC ATA AAA AGC AAT ATG TTC ACA GGA TTG ATA AAC CTG AAA, TAC TTA 1152 Gly He Lys Ser Asn Met Phe Thr Gly Leu He Asn Leu Lys Tyr Leu 350 355 360 AGT CTA CC AAC TCC TTT ACA AGT TTG CGA ACT TTG ACA AAT GAA ACA 1200 Sar Leu Ser Asn Ser Phe Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Asn Glu Thr 365 370 375 TTT GTA TCA CTT GCT CAT CT CCC TTA CAC ATA CTC AAC CTA ACC AAG 1248 Phe Val Ser Leu Ala His Ser Pro Leu His He Leu Asn Leu Thr Lys 380 385 390 395 AAT AAA ATC TCA AAA ATA GAG AGT GAT GCT TTC TCT TGG TTG GGC CAC 1296 Asn Lys He Ser Lys He Glu Ser Asp Ala Phe Ser Trp Leu Gly His 400 405 410 CTA G.AA GTA CTT GAC CTG GGC CTT AAT GAA ATT GGG CAA GAA CTC ACA 1344 Leu Glu Val Leu Asp Leu Gly Leu Asn Glu He Gly Gln Glu Leu Thr 415 420 425 GGC CAG GAA TGG AGA GGT CTA GAA AAT ATT TTC GAA ATC TAT CTT CC 1392 Gly Gln Glu Trp Arg Gly Leu Glu Asn He Fh'e Glu He Tyr Lau Ser 430 435 440 TAC AAC AAG TAC CTG CAG CTG ACT AGG AAC CC TTT GCC TTG GTC CCA 1440 Tyr Asn Lys Tyr Leu Gin Leu Thr Arg Asn Ser Phe Ala Leu Val 'Pro 445 450 455 AGC CTT CAA CGA CTG ATG CTC CGA AGG GTG GCC CTT AAA AAT GTG GAT 1488 Ser Leu Gln Arg Leu Met Leu Arg Arg Val Ala Leu Lys Asn Val Asp 460 465 470 475 AGC TCT CCT TCA CCA TTC CAG CCT CTT CGT AAC TTG ACC ATT CTG GAT 1536 Ser Ser Pro Ser Pro Phe Gln Pro Leu Arg Asn Leu Thr lie Leu Asp 480 485 490 CTA AGC AAC AAC AAC ATA GCC AAC ATA AAT GAT GAC ATG TTG GAG GGT 1584 Leu Ser Asn Asn Asn He Ala Asn He Asn Asp Asp Met Leu Glu Gly 495 500 505 CTT GAG AAA CTA GAA ATT CTC GAT TTG CAG CAT AAC AAC TTA GCA CGG 1632 Leu Glu Lys Leu Glu He Leu Asp Leu Gln His Asn Asn Leu Ala Arg 510 515 520 CTC TGG AAA CAC GCA AAC CCT GGT GGT CCC ATT TAT TTC CTA AAG GGT 1680 Leu Trp Lys His Ala Asn Pro Gly Gly Pro He Tyr Phe Leu Lys Gly 525 530 535 'CTG TCT CAC CTC CAC ATC CTT AAC TTG GAG TCC AAC GGC TTT GAC GAG 1728 Leu Ser His Lau His He Leu Asn Leu Glu Ser Asn Gly Phe Asp Glu 540 545 550 555 ATC CCA GTT GAG GTC TTC AAG GAT TTA nip GAA CTA AAG ATC ATC GAT 1776 He Pro Val Glu Val Phe Lys Asp Leu Phe Glu •Leu Lys He He Asp 560 565 570 TTA GGA TTG AAT AAT TTA AAC ACA CTT CCA GCA TCT GTC TTT AAT AAT 1824 Leu Gly Leu Asn Asn Leu Asn Thr Leu Pro Ala Sßx Val Phe A=n Asn 575 580 585 CAG GTG TCT CTA AAG TCA TTG AAC CTT CAG AAG AAT CTC ATA ACA TCC 1872 Gln Val Ser Leu Lys Ser Leu Asn Leu Gln Lys Asn Leu He Thr Ser 590 595 600 GTT GAG AAG AAG GTT TTC GGG CCA GCT TTC AGG AAC CTG ACT GAG TTA 1920 Val Glu Lys Lys Val Phe Gly Pro Ala Phe Arg Asn Leu Thr Glu Leu 605 610 615 GAT ATG CGC TTT AAT CCC TTT GAT TGC ACG TGT GAA AGT ATT GCC 1968 Asp Met Arg Phe Asn Pro Phe Asp Cys Thr Cys Glu Ser He Ala Trp 620 625 630 635 TTT GTT AAT TGG ATT AAC GAG ACC CAT ACC AAC •ATC CCT GAG CTG TCA ! 016 Phe Val Asn Trp He Asn Glu Thr •His Thr Asn' He Pro Glu Leu Ser 640 645 650 AGC CAC TAC CTT TGC' AAC ACT CCA CCT CAC TAT CAT GGG TTC CCA GTG ¡ 064 Ser His Tyr Leu Cys Asn Thr Pro Pro His Tyr His Gly Phe Pro Val 655 660 665 AGA CTT TTT GAT ACA TCA TCT TGC AAA GAC AGT GCC CCC TTT GAA CTC :??; Arg Leu Phe Asp Thr Ser Ser Cys Lys Asp Ser Ala Pro Phe Glu Leu 670' 675 680 TTT TTC ATG ATC AAT ACC AGT ATC CTG TTG ATT TTT ATC. TT ATT GTA 2160 Phe Phe Met He Asn Thr Ser He Leu Leu He Phe He Phe He Val 6B5 690 695 CTT CTC ATC CAC •TTT GAG GGC TGG AGG ATA TCT TTT TAT TGG AAT GTT 2208 Leu Leu He His Phe Glu Gly Trp Arg He Ser Phe Tyr Trp Asn Val 700 705 710 715 TCA GTA CAT CGA GTT CTT GGT TTC AAA GAA ATA GAC A?A_ CAG ACA GAA 256 Ser Val His Arg Val Leu Gly Phe Lys Glu He Asp Arg Gln Thr Glu 720 725 730 CAG TTT GAA TAT GCA GCA TAT ATA ATT CAT GCC TAT AAA GAT AAG GAT 2304 Gln Phe Glu Tyr Ala Ala Tyr He He His Ala Tyr Lys Asp Lys Asp 735 740 745 TGG GTC TGG GAA CAT TTC TCT TCA ATG GAA AAG GAA GAC CAA TCT CTC 2352 Trp Val Trp Glu His Phe Ser Ser Met Glu Lys Glu Asp Gln Ser Leu 750 755 760 AAA TT TGT CTG GAA GAA AGG GAC TTT GAG GCG GGT GTT TTT GAA CTA 2400 Lys Phe Cys Leu Glu Glu Arg Asp Phe Glu Ala Giy Val Phe Glu Leu 765 770 775 GAA GCA ATT GTT AAC AGC ATC AAA AGA AGC AGA AAA ATT ATT TT GTT 244 B Glu Ala He Val Asn Ser He Lys Arg Ser Arg Lys He He Phe Val 7B0 7B5 790 795 ATA ACA CAC CAT CTA TTA AAA GAC CCA TTA TGC AAA AGA TTC AAG GTA 2496 He Thr His His Leu Leu Lys Asp Pro Leu Cys Lys Arg Phe Lys Val 800 805 810 CAT CAT GCA GTT CAA CAA GCT ATT GAA CAA AAT CTG GAT TCC ATT ATA 254 4 His His Ala Val Gln Gln Ala He Glu Gln Asn Leu Asp Ser He He 815 820 825 TTG GTT TTC CTT GAG GAG ATT CCA GAT TAT AAA CTG AAC CAT GCA CTC 2592 Leu Val Phe Leu Glu Glu He Pro A.sp Tyr Lys Leu Asn His Ala Leu 830 .835 840 TGT TTG CGA AGA GGA ATG TTT AAA TCT CAC TGC ATC TTG AAC TGG CCA ¡640 Cys Leu Arg Arg Gly Met Phe Lys Ser His Cys He Leu Asn Trp Pro 845 850 855 GTT CAG AAA GAA CGG ATA GGT GCC TTT CGT CAT AAA TTG CAA GTA GCA 268B Val Gln Lys Glu Arg He Gly Ala Phe Arg Hi's Lys Leu Gln Val Ala 860 865 870 875 CTT GGA TCC AAA AAC TCT GTA CAT TAA 2715 Leu Gly Ser Lys Asn Ser Val His 880 MRQTLPCXYFWGGLLPFGMLCASSTT CTVSHEVADCSHLKLTQVPDDLPTNITVL LTHNQLEIF.LPAANFTRYS QLTSLDVGFNTISKLEPELCQKLPMLKVLNLQHNELSQLSD TFAFCGNLTELHLM?NSIQ IKNNPFVKQKNLI TLDLSHNGLSSTKLGTQVQLENLQELLLS NKIQALK?EELDIFANSSLKKLELSSNQIK?FSPGCFHAIGRLFG LFLNNVQLGPSLTEKLCL?LANTSIRNLSLSNSOLSTTSNTTFLGLKWTN TKLDLSYNNLNVVGNDSFAWLPQL EYFFLEYNNIQHLFSHSLHGLFNVRYLNLKRSFT QSISLA?LPKIDDF?FQWLKCLEHLNMSDNDIPGIKSTNIMF TGLINLKYLSLSNSFTSLRTLTNETFVSLAHSPLHILNLTKNKI5KIESDAFSWLGHLEVLDLGLNEIGQELTGQ EWRGLENXFEIYLSYN YLQLTRNSFALVPSLQRLMLRRVAL NVDSSPSPFQP RMLTILDLS NNIAtJINDDM LEGLE LS1LDLQHNNLARLWKHANPGGPIYFLKGLSHLHILNLESNGFDEIPVEVFKDLFELKIIDLGLNNLNT LPASVFNNQVSLKSLNLQKNLITSVEKKVFGPAFRNLTELDMRFNPFDCTCESIAWF^/NWINETHTNIPELSSH? LCNTPPHYHGFPVRLFDTSSCKDSAPFELFFMINTSILLIFIFIVLLIHFEGWRISFYWNVSVKRVLGFKEIDRQ TEQFEYAAYIIHAYKDKD VWEHF?SMEKEDQSLKFCLEERDFEAGVFELEAIVNSIKRSRKIIFVITHHLLKDP LCKRFKVHHAVQQAIEQNLD?IILVFLEEIPDYKLNHALCLRRGMFK?HCILNWPVQKERIG?FRHKLQVALGS KSVH Cuadro 4: Secuencias de nucledtido y aminoácido (véase SEQ ID MD : 7 y 8) dß un receptor 4 típico dß DFJAX Toll (DTLR4) , dß un mamífero, por ejemplo de primate humano ATG GAG CTG AAT TTC TAC AAA ATC CCC GAC AAC CTC CCC TTC TCA ACC 48 Met Glu Leu Asn Phe Tyr Lys He Pro Asp Asn 'Leu Pro Phe Ser Thr 1 5 10 15 AAG AAC CTG GAC CTG AGC TTT AAT CCC CTG AGG CAT TTA GGC AGC TAT 96 Lys Asn Leu Asp Leu Ser Phe Asn Pro Leu Arg His Leu Gly Ser Tyr 20 25 30 AGC TTC TTC AGT TTC CCA GAA CTG CAG GTG CTG GAT TTA TCC AGG TGT 14 4 Ser Phe Phe Ser Phe Pro Glu Leu Gln -Val Leu Asp Leu Ser Arg Cys 35 40 45 GAA ATC CAG ACA ATT GAA GAT GGG GCA TAT CAG AGC CTA AGC CAC CTC 192 Glu He Gln Thr He Glu Asp Gly Ala Tyr Gln Ser Leu Ser His Leu 50 55 ' 60 TCT ACC TTA ATA TTG ACA GGA AAC CCC ATC CAG AGT TTA GCC CTG GGA 240 10 Ser Thr Leu He Leu Thr Gly Asn Pro He Gln Sar Leu Ala Leu Gly 65 70 75 80 GCC TTT TCT GGA CTA TCA AGT TTA CAG AAG CTG GTG GCT GTG GAG ACA 288 Ala Phe Ser Gly Leu Ser Ser Leu Gln Lys Leu Val Ala Val Glu Thr 85 90 95 AAT CTA GCA TCT CTA GAG AAC TTC CCC ATT GGA CAT CTC AAA ACT TTG 336 Asn Leu Ala Ser Leu Glu Asn Phe Pro He Gly His Leu Lys Thr Leu 100 105 110 AAA GAA CTT AAT GTG GCT CAC AAT CTT ATC CAA TCT TTC AAA TTA CCT 384 Lys Glu Leu Asn Val Ala His Asn Leu H e Gln Ser Phe Lys Leu Pro 15 115 120 125 GAG TAT TTT TCT AAT CTG ACC AAT CTA GAG CAC TTG GAC CTT TCC AGC 432 Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Thr Asn Leu Giu Kis Leu Asp Leu Ser Ser 130 135 140 AAC AAG ATT CAA AGT ATT TAT TGC ACA GAC TTG CGG GTT CTA CAT CAA 480 Asn Lys lia Gln Ser He Tyr Cys Thr Asp Leu Arg Val Leu His Gln 145 150 155 160 ATG CCC CTA CTC AAT CTC TCT TTA GAC CTG TCC CTG AAC CCT ATG AAC 528 Met Pro Leu Leu Asn Leu Ser Leu Asp Leu Ser Leu Asn Pro Met Asn 165 * 170 175 •20 TTT ATC CAA CCA GGT GCA TTT AAA GAA ATT AGG CTT CAT AAG CTG ACT 57 6 Phe He Gln -Pro Gly Ala Phe Lys Glu He Arg Leu His Lys Leu Thr 180 185 190 TTA AGA AAT AAT TTT GAT AGT TTA AAT GTA ATG AAA ACT TGT ATT CAA 624 Leu Arg Asn Asn Phe Asp Ser Leu Asn Val Met Lys Thr Cys He Gln 195 200 205 GGT CTG GCT GGT TTA GAA GTC CAT CGT TTG GTT CTG GGA GAA TTT AGA 672 Gly Leu Ala Gly Leu Glu Val His Arg Leu Val Leu Gly Glu Phe Arg 210 215 220 AAT GAA GGA AAC TTG GAA AAG TTT GAC AAA TCT. •GCT CTA GAG GGC CTG 720 Asn Glu Gly Asn Leu Glu Lys Phe Asp Lys Ser Ala Leu Glu Gly Leu 225 230 235 240 TGC AAT TTG ACC ATT GAA GAA TTC CGA TTA GCA TAC TTA GAC TAC T C 768 Cys Asn Leu Thr He Glu Glu Phe Arg Leu Ala Tyr Leu Asp Tyr Tyr 245 250 255 CTC GAT GAT ATT ATT GAC TTA TTT AAT TGT TTG ACA AAT GTT TCT TCA 816 Leu Asp Asp He He Asp Leu Phe Asn Cys Leu Thr A.sn Val Ser Ser 260 265 270 TTT TCC CTG GTG AGT GTG ACT ATT GAA AGG GTA AAA GAC TTT CT TAT 864 Phe Sex Leu Val Ser Val Thr He Glu Arg Val Lys Asp Phe Ser Tyr 275 280 285 AAT TTC GGA TGG CAA CAT TTA GAA TTA GTT AAC TGT AAA TTT GGA CAG 912 Asn Phe Gly Trp Gln Kis Leu Glu Leu Val Asn Cys Lys Phe Gly Gln 290 295 300 TTT CCC ACA TTG AAA CTC AAA TCT CTC AAA AGG CTT ACT TTC ACT TCC 960 Phe Pro Thr Leu Lys Leu Lys Ser Leu Lye Arg Leu Thr Phe Thr Ser 305 310 315 320 AAC AAA GGT GGG AAT GCT •TTT TCA GAA GTT GAT CTA CCA AGC CTT GAG 1008 Asn Lys Gly Gly Asp Ala Phe Ser Glu Val Asp Leu Pro Ser Leu Gl 325 330 335 TTT CTA GAT CTC AGT AGA AAT GGC TTG AGT TTC AAA GGT TGC TGT TCT 1056 Phe Leu Asp Leu Ser Arg Asn Gly Leu Ser Phe Lys Gly Cys Cys Ser 340 345 350 CAA AGT GAT TTT GGG ACA ACC AGC CTA AAG TAT TTA GAT CTG AGC TC 1104 Gln Ser Asp Phe Gly Thr Thr Ser Leu Lys Tyr Leu Asp Leu Ser Phe 355 360 365 AAT GGT GTT ATT ACC ATG AGT TCA AAC TTC TTG GGC TTA GAA CAA CTA 1152 Asn Gly Val He Thr Met Ser Ser P.sn Phe Leu Gly Leu Glu Gln Leu 37Q 375 380 GAA CAT CTG GAT TC CAG CAT TCC AAT TTG AAA CAA ATG AGT GAG TT 1200 Glu His Leu Asp Phe Gln His Ser Asn Leu Lys Gln Met Ser Glu Phe 3B5 390 395 400 TCA GTA TTC CTA TCA CTC AGA AAC CTC ATT TAC CTT GAC ATT TCT CAT 1248 Ser Val Phe Leu Ser Leu Arg Asn Leu He Tyr Leu As He Ser His 405 410 415 ACT CAC ACC AGA GTT GCT TTC AAT GGC ATC TC AAT GGC TTG CC AGT 1296 Thr His Thr Arg Val Ala Phe Asn Gly He Phe Asn Gly Leu Ser Ser 420 425 430 CTC GAA GTC TTG AAA ATG GCT GGC AAT TCT TTC CAG GAA AAC TC CTT 1344 Leu Glu Val Leu Lys Met Ala Gly Asn Ser Phe Gln Glu A.sn Phe Leu 435 440 445 CCA GAT ATC TTC ACA GAG CTG AGA AAC TTG ACC' TTC CTG GAC CTC CT 1392 Pro Asp He Phe Thr Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Leu Asp Leu Ser 450 455 460 CAG TGT CAA CTG GAG CAG TTG CT CCA ACA GCA TTT AAC TCA CTC CC 1440 Gln Cys Gln Leu Giu Gin Leu Ser Pro Thr Ala Phe Asn Ser Leu S er 465 470 475 480 AGT CTT CAG GTA CTA AAT ATG AGC CAC AAC AAC TC TTT TCA TTG GAT 1488 Ser Leu Gln Val Leu Asn Met Ser His Asn. Asn Phe Phe Ser Leu Asp 485 490 495 ACG TTT CCT TAT AAG TGT CTG AAC TCC CTC CAG GTT CTT GAT TAC AGT 1536 Thr Phe Pro Tyr Lys Cys Leu Asn Ser Leu Gln Val Leu A.sp Tyr Ser 500 505 510 CTC AAT CAC ATA ATG ACT TCC AAA AAA CAG GAA CTA CAG CAT TTT CCA 1584 Leu Asn His He Met Thr Ser Lys Lys Gln Glu Leu Gln His Phe Pro 515 520 525 AGT AGT CTA GCT TTC TTA AAT CTT ACT CAG AAT GAC TTT GCT TGT ACT 1632 Ser Ser Leu Ala Phe Leu Asn Leu Thr Gln Asn Asp Phe Ala cys Thr 530 535 540 TGT GAA CAC CAG AGT TTC CTG CAA TGG ATC AAG GAC CAG AGG CAG CTC 1680 Cys Glu His Gln Ser Phe Leu Gln Trp He Lys Asp Gln Arg Gln Leu 545 550 555 560 TTG GTG GAA GTT GAA CGA ATG GAA TGT GCA ACA CCT TCA GAT AAG CAG 1728 Leu Val Glu Val Giu Arg Met Glu Cys Aia Thr Pro Ser Asp Lys Gln 565 570 575 GGC ATG CCT GTG CTG AGT TTG AAT ATC ACC TGT CAG ATG AAT AAG ACC 1776 Gly Met Pro Val Leu Ser Leu Asn He Thr Cys •Gln Met Asn Lys Thr 580 535 590 ATC ATT GGT GTG TCG GTC CTC AGT GTG CTT GTA GTA TCT GTT GTA GCA 1824 He He Gly Val Ser Val Leu Sex Val Leu Val Val Ser Val Val Ala 595 600 605 GTT CTG GTC TAT AAG TTC TAT TTT CAC CTG ATG CTT CTT GCT GGC TGC 1872 Val Leu Val Tyr Lys Phe Tyr Phe His Leu Met Leu Leu Ala Gly Cys 610 615 620 ATA AAG TAT GGT AGA GGT GAA AAC ATC TAT GAT GCC TTT GTT ATC TAC 1920 He Lys Tyr Gly Arg Gly Glu Asn Hs Tyr Asp Ala Phe Val He Tyr 625 630 635 640 TCA AGC CAG GAT GAG GAC TGG GTA AGG AAT GAG CTA GTA AAG AAT TTA 1968 Ser Ser Gln Asp Glu A.sp Trp Val Arg Asn Glu Leu Val Lys Asn Leu 645 650 655 GAA GAA GGG GTG CCT CCA TTT CAG CTC TGC CTT_CAC TAC' AGA GAC TTT 2016 Glu Glu Gly Val Pro Pro Phe Gln Leu Cys Leu His Tyr Arg Asp Pne 660 665 ' 670 ATT CCC GGT GTG GCC ATT GCT GCC AAC ATC ATC CAT GAA GGT TTC CAT 2064 He Pro Gly Val Ala He Ala Ala Asn Ha He His Glu Gly ?he His 675 660 685 AAA AGC CGA AAG GTG ATT GTT GTG GTG TCC CAG CAC TTC ATC CAG AGC 2112 Lys Ser Arg Lys Val He Val Val Val Ser Gln His Phe He Gln Ser 690 695 700 CGC TGG TGT ?TC TTT GAA TAT GAG ATT GCT CAG ACC TGG CAG TTT CTG 2160 Arg Trp Cys He Phe Glu Tyr Glu He Ala Gln Thr Trp Gln Phe Leu 705 710 715 720 AGC AGT CGT GCT 'GGT ATC ATC TTC ATT GTC CTG CAG AAG GTG GAG AAG 2208 Ser Ser ^9 Aia GlY lle He Phe He Val Leu Gln Lys Val Glu Lys 725 730 735 ACC CTG CTC AGG CAG CAG GTG GAG CTG TAC CGC CTT CTC AGC AGG AAC 2256 Thr Leu Leu Arg Gln Gln Val Glu Leu Tyr Arg Leu Leu Ser Arg Asn 740 745 750 ACT TAC CTG GAG TGG GAG GAC AGT GTC CTG GGG CGG CAC ATC TTC TGG 2304 Thr Tyr Leu Glu Trp Glu Asp Ser Val Leu Gly Arg His He Phe Trp 755 760 765 AGA CGA CTC AGA AAA GCC CTG CTG GAT GGT AAA TCA TGG AAT CCA GAA 2352 Arg Arg Leu Arg Lys Ala Leu Leu Asp Gly Lys Ser Trp Asp Pro Glu 770 775 " 780 GGA ACA GTG' GGT ACA GGA TGC AAT TGG CAG GAA GCA ACA TCT ATC 2397 Gly Thr Val Gly Thr Gly Cys Asn Trp Gln Glu Ala Thr Ser He 785 790 795 TGA Í00 MELNFYKIPDNLPFST LDLSFNPLRHLGSYSFFSFPELQVLDLSRCEIQTIEDGAYQ?LSHLSTLILTGNP IQSLALGAFSGLSSLQKLVAVETNLA?LENFPIGHLKTLKELNVAHWLIQSFKLPEYF?NLTrNLEHLDLSSN IQSIYCTDLRVLHQMPLLNLSLDLSLNPMNFIQPGAFKEIRLHKLTLRNNFDSLNVMKTCIQGLAGLEVHRLV LGEFRNEGNLEKFDKSALEGLCNLTIEEFRLAYLDYYLDDIIDLFNCLTHVSSFSLVSVTIERVKDFSYNFGW QHLELVNCKFGQFPTLKLKSLKRLTFTSNKGGNAFSEVDLPSLEFLDLSRNGLSFKGCCSQSDFGTTSLKYLD LSFNGVITMSSNFLGLEQLEHLDFQHSNLKQMSEF?VFLSLRNLIYLDISHTHTRVAFNGIFNGLSSLEVLKM AGNSFQENFLPDIFTELRNLTFLDL?QCQLEQLSPTAFN?LSSLQVLNMSHNNFFSLDTFPYKCLN?LQVLDY SLNHIMTSKKQELQHFPSSLAFLNLTQNDFACTCEHQSFLQWIKDQRQLLVEVERMECATP?D QGMPVLSLN ITCQMNKTHGVSVLSVLW?VVAVLVYKFYFHLMLLAGCIKYGRGENIYDAFVIYS?QDEDWVRNELV NLE EGVPPFQLCLHYRDFIPGVAIAANHHEGFHKSRKVIVWSQHFIQSRfíCIFEYEIAQTWQFLSSRAGIIFIV LQ VEKTLLRQQVELYRLLSRNTYLEWEDSVLGRHIF5ÍRRLRKALLDG SWNPEGTVGTGCNWQEATSI Secuencia de DTLR4 dß primate suplementaria, por ejemplo de humano (SEQ ID NO: 25 y 26) observar que los pucleatidos 81, 3144, 3205 y 3563 designados A, pueden ser cada uno A, C, G o T; los nucledtidos 3132, 3532, 3538 y 3553 designados G, cada uno puede ser E o T; el nuclßdtido 363B designado A puede ser A o T: y los pucledtidos 3677, 3685 y 3736 designados C, pueden ser cada uno A o C.

AAAATACTCC CTTGCCTCAA AAACTGCTCG GTCAAACGGT GATAGCAAAC CACGCATTCA 60 CAGGGCCACT GCTGCTCACA AAACCAGTGA GGATGATGCC AGGATG ATG TCT GCC 115 Met Ser Ala -22 -20 TCG CGC CTG GCT GGG ACT CTG ATC CCA GCC ATG GCC TTC CTC TCC TGC 163 Ser Arg Leu Ala Gly Thr Leu He Pro Ala Met Ala Phe Leu Ser Cys -15 -10 _5 GTG AGA CCA GAA AGC TGG GAG CCC TGC GTG GAG GTT CCT AAT ATT ACT 211 Val Arg Pro Glu Ser Trp Glu Pro Cys Val Glu Val Pro Asn He Thr 1 5 10 TAT CAA TGC ATG GAG CTG AAT TTC TAC AAA ATC CCC GAC AAC CTC CCC 259 Tyr Gln Cys Met Glu Leu As Phe Tyr Lys He Pro Asp Asn Leu Pro 15 20 25 TTC TCA ACC AAG AAC CTG GAC CTG AGC TTT AAT CCC CTG AGG CAT TTA 307 Phe Ser Thr Lys Asn Leu Asp Leu Ser Phe Asp Pro Leu Arg His Leu 30 35 40 45 GGC AGC TAT AGC TTC TTC AGT TTC CCA GAA CTG CAG GTG CTG GAT TTA 355 Gly Ser Tyr Ser Phe Phe Ser Phe Pro Glu Leu Gln Val Leu Asp Leu 50 55 60 TCC AGG TGT GAA ATC CAG ACA ATT GAA GAT GGG GCA TAT CAG AGC CTA 403 Ser' Arg Cys Glu He Gln Thr He Glu Asp Gly Ala Tyr Gln Ser Leu 65 70 75 AGC CAC CTC TCT ACC TTA ATA TTG ACA GGA AAC CCC ATC CAG AGT TTA 451 Ser His Leu Ser Thr Leu He Leu Thr Gly Asn Pro He Gln Ser Leu 80 85 90 GCC CTG GGA GCC TT TCT GGA CTA TCA AGT TTA CAG AAG CTG GTG GCT 499 Ala Leu Gly Ala Phe Ser Gly Leu Ser Ser Leu Gln Lys Leu Val Ala 95 100 105 GTG GAG ACA AAT CTA GCA TCT CTA GAG AAC TTC CCC ATT GGA CAT CTC 547 Val Glu Thr Asn Leu Ala Ser Leu Glu Asn Phe Pro He Gly His Leu 110 115 120 125 AAA ACT TTG AAA GAA CTT AAT GTG GCT CAC AAT CTT ATC CAA TCT TTC 595 Lys Thr' Leu Lys Glu Lsu Asn Val Ala His Asn Leu He Gln Ser Phe 130 135 140 AAA TTA CCT GAG TAT TTT TCT AAT CTG ACC AAT CTA GAG CAC TTG GAC 643 Lys Leu Pro Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Thr Asn Leu Glu His Leu Asp 145 150 155 CTT TCC AGC AAC AAG ATT CAA AGT ATT TAT TGC ACA GAC TTG CGG GTT 691 Leu Ser Ser Asn Lys He Gln Ser He Tyr Cys Thr Asp Leu Arg Val 160 165 170 CTA CAT CAA ATG CC CTA CTC AAT CTC TCT TTA" GAC CTG TCC CTG AAC 739 Leu fíis Gln Met Pro Leu Leu Asn Leu Ser Leu Asp Leu Ser Leu Asn 175 180 185 CCT ATG AAC TTT ATC CAA CCA GGT GCA TTT AAA GAA ATT AGG CTT CAT 787 Pro Met Asn Phe He Gln Pro Gly Ala Phe Lys Glu He Arg Leu His 190 195 200 205 AAG CTG ACT TTA AGA AAT AAT TTT GAT AGT TTA AAT GTA ATG AAA ACT 835 Lys Leu Thr Leu Arg Asn Asn Phe Asp Ser Leu Asn Val Met Lys Thr 210 215 220 TGT ATT CAA GGT CTG GCT GGT TTA GAA GTC CAT CGT TTG GTT CTG GGA 883 Cys He Gln Gly Leu Ala Gly Leu Glu Val His Arg Leu Val Leu Gly 225 230 235 GAA TTT AGA AAT GAA GGA AAC TTG GAA AAG TTT GAC AAA TCT GCT CTA 931 Glu Phe Arg Asn Glu Gly Asn Leu Glu Lys Phe Aap Lys Ser Ala Leu 240 245 250 GAG GGC CTG TGC AAT TTG ACC ATT GAA GAA TTC CGA TTA GCA TAC TTA 979 Glu Gly Leu Cys Asn Leu Thr He Glu Glu Phe Arg Leu Ala Tyr Leu 255 260 265 GAC TAC TAC CTC GAT GAT ATT ATT GAC TTA TTT AAT TGT TTG ACA AAT 1.027 Asp Tyr Tyr Leu Asp Asp He He Asp Leu Phe Asn Cys Leu Thr Asn 270 275 280 285 GTT TCT TCA TTT TCC CTG GTG AGT GTG ACT ATT GAA AGG GTA AAA GAC 1075 Val Ser Ser Phe Ser Leu Val Ser Val Thr He Glu Arg Val Lys Asp 290 295 300 TTT TCT TAT AAT TTC GGA TGG CAA CAT TTA GAA TTA GTT AAC TGT AAA 1123 Phe Ser Tyr As Phe Gly Trp Gln His Leu Glu Leu Val Asn Cys Lys 305 310 315 TTT GGA CAG TTT CCC ACA TTG AAA CTC AAA CT CTC AAA AGG CTT ACT 1171 Phe Gly Gln Phe Pro Thr Leu Lys Leu Lys Ser Leu Lys Arg Leu Thr 320 325 330 TTC ACT TCC AAC AAA GGT GGG AAT GCT TTT TCA GAA GTT GAT CTA CCA 1219 Phe Thr Ser Asn Lys Gly Gly Asn Ala Phe Ser Glu Val Asp Leu Pro 335 340 345 AGC CTT GAG TT CTA GAT CTC AGT AGA AAT GGC TTG AGT TTC AAA GGT 1267 Ser Leu Glu Phe Leu Asp Leu Ser Arg Asn Gly Lsu Ser Phe Lys Gly 350 355 360 365 TGC TGG TCT CAA AGT GAT TT GGG ACA ACC AGC CTA AAG TAT TTA GAT 1315 Cys Cys Ser Gln Ser Asp Phe Gly Thr Thr Ser Leu Lys Tyr Leu Asp 370 375 380 CTG AGC TTC AAT GGT GTT ATT ACC ATG AGT TCA.. AAC TTC TTG GGC TTA '.363 Leu Ser Phe Asn Gly Val lie Thr Met Ser Ser Asn Phe Leu Gly Leu 385 390 395 GAA CAA CTA GAA CAT CTG GAT TTC CAG CAT CC AAT TTG AAA CAA ATG 1411 Glu Gln Leu Glu His Leu Asp Phe Gln His Ser Asn Leu Lys Gin Met 400 405 410 AGT GAG TTT TCA GTA TTC CTA TCA CTC AGA AAC CTC ATT TAC CTT GAC 1459 Ser Glu Phe Ser Val Phe Leu Ser Leu Arg P.sn Leu He Tyr Leu Asp 415 420 425 ATT TCT CAT ACT CAC ACC AGA GTT GCT TTC AAT GGC ATC TTC AAT GGC 1507 He Sex His Thr Kis Thr Arg Val Ala Pne Asn Gly He Phe Asn Gly 430 435 440 445 TTG TCC AGT CTC GAA GTC TTG AAA ATG GCT GGC AAT TCT TTC CAG GAA 1555 Leu Ser Ser Leu Glu Val Leu Lys Met Ala Gly Asn Ser Phe Gln Glu 450 455 460 AAC TTC CTT CCA GAT ATC TTC ACA GAG CTG AGA AAC TTG ACC TTC CTG 1603 Asn Phe Leu Pro Asp He Phe Thr Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Leu 465 470 475 GAC CTC TCT CAG TGT CAA CTG GAG CAG TTG TCT CCA ACA GCA TTT AAC 1651 Asp Leu Ser Gln Cys Gln Leu Glu Gln Leu Ser Pro Thr Ala Phe Asn 480 485 490 TCA TC TCC AGT CTT CAG GTA CTA AAT ATG AGC CAC AAC AAC TC TTT 1699 Ser Leu Ser Ser Leu Gln Val Leu Asn Mer Ser His Asn Asn Phe Phe 495 500 505 TCA TTG GAT ACG TT CCT TAT AAG TGT CTG AAC TCC CTC CAG GTT CTT 1747 Ser Leu A=p Thr Phe Pro Tyr Lys Cys Leu Asn Ser Leu -Gln Val Leu 510 515 520 525 GAT TAC AGT CTC AAT CAC ATA ATG ACT TCC AAA AAA CAG GAA CTA CAG 1795 Asp Tyr Ser Leu Asn His He Met Thr Ser Lys Lys Gln Glu Leu Gln 530 535 540 CAT TTT CCA AGT AGT CTA GCT TTC TTA AAT CTT ACT CAG AAT GAC TTT 1843 His Phe Pro Ser Ser Leu Ala Phe Leu Asn Leu Thr Gln Asn Asp Phe 545 550 555 GCT TGT ACT TGT GAA CAC CAG AGT TTC CTG CAA TGG ATC AAG GAC CAG 1891 Ala Cys Thr Cys Glu His Gln Ser Phe Leu Gln Trp He Lye As Gln 560 565 570 AGG CAG CTC TTG GTG GAA GTT GAA CGA ATG GAA TGT GCA ACA CCT TCA 1939 Arg Gln Leu Leu Val Glu Val Glu Arg Met Glu Cys Ala Thr Pro Ser 575 580 585 GAT AAG CAG GGC •ATG CCT GTG CTG AGT TTG AAT ATC ACC TGT CAG ATG 1987 Asp Lys Gln Gly Met Pro Val Leu Ser Leu Asn He Thr Cys Gln Met 590 595 600 605 AAT AAG ACC ATC ATT GGT GTG TCG GTC CTC AGT GTG crr GTA GTA CT !025 Asn Lys Thr He He Gly Val Ser Val Leu Ser Val Leu Val Val Ser 610 615 620 GTT GTA GCA GTT CTG GTC TAT AAG TTC TAT TT CAC CTG ATG CTT CTT 2083 Val Val Ala Val Leu Val Tyr Lys Phe Tyr Phe His Leu Met Leu Leu 625 630 635 GCT GGC TGC ATA AAG TAT GGT AGA GGT GAA AAC ATC TAT GAT GCC TTT 2131 Ala Gly Cys He Lys Tyr Gly Arg. Gly Glu Asn He Tyr Asp Ala Phe 640 645 650 GTT ATC TAC TCA AGC CAG GAT GAG GAC TGG GTA AGG AAT GAG CTA GTA 2179 Val He Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Asp' Trp Val Arg Asn Glu Leu Val 655 660 665 AAG AAT TTA GAA GAA GGG GTG CCT CCA TTT CAG CTC TGC CTT CAC TAC 2227 Lys Asn Leu Glu Glu Gly Val Pro Pro Phe Gln Leu Cys Leu His Tyr 670 675 680 685 AGA GAC TTT ATT CCC GGT GTG GCC ATT GCT GCC AAC ATC ATC CAT GAA 2275 Arg Asp Phe He Pro Gly Val Ala He Ala Ala Asn He He His Glu 690 695 700 GGT TTC CAT AAA A.GC •CGA AAG GTG ATT GTT GTG GTG TCC CAG CAC TC 2323 Gly Phe His Lys Ser Arg Lys Val He Val Val Val Ser Gln His Phe 705 710 715 ATC CAG AGC CGC •TGG TGT ATC TTT GAA TAT GAG ATT GCT CAG ACC TGG 2371 He Gln Ser Arg Trp Cye He Phe Glu Tyr Glu He Ala Gln Thr Trp 720 725 730 CAG TTT CTG AGC AGT CGT GCT GGT ATC ATC TTC ATT GTC CTG CAG AAG 2419 Gln Phe Lsu Ser Ser Arg Ala Gly He He Phe' •He Val Leu Gln Lys 735 740 745 GTG GAG AAG ACC CTG CTC AGG CAG CAG GTG GAG CTG TAC CGC CTT CTC 2467 Val Glu Lys Thr Leu Leu Arg Gln Gln Val Glu Leu Tyr Arg Leu Leu 750 755 760 765 AGC AGG AAC ACT TAC CTG GAG TGG GAG GAC AGT GTC CTG GGG CGG CAC 2515 Ser Arg A=n Thr Tyr Leu Glu Trp Glu Asp Ser Val Leu Gly Arg His 770 .775 •780 ATC TC TGG AGA CGA CTC AGA AAA GCC CTG CTG GAT GGT AAA TCA TGG 2563 He Phe Trp Arg Arg Leu Arg Lys Ala Leu Leu Asp Gly Lys Sar Trp 785 79D 795 AAT CCA GAA GGA ACA GTG GGT ACA GGA TGC AAT TGG CAG GAA GCA ACA 2611 Asn Pro Glu Gly Thr Val Gly Thr Giy Cys Asn Trp Glp Glu Ala Thr 800 805 BIO TCT ATC TGAAGAGGAA AAATAAAAAC CTCCTGAGGC ATTTCTTGCC CAGCTGGGTC 2667 Ser He 815 _ - CAACACTTGT TCAGTTAATA AGTATTAAAT GCTGCCACAT GTCAGGCCTT ATGCTAAGGG 2727 TGAGTAATTC CATGGTGCAC TAGATATGCA GGGCTGCTAA TCTCAAGGAG CTTCCAGTGC 2787 AGAGGGAATA AATGCTAGAC TAAAATACAG AGTCTTCCAG GTGGGCATTT CAACCAACTC 2847 AGTCAAGGAA CCCATGACAA AGAAAGTCAT TTCAACTCTT ACCTCATCAA GTTGAATAAA 2907 GACAGAGAAA ACAGAAAGAG ACATTGTTCT TTTCCTGAGT CTTTTGAATG GAAATTGTAT 2967 TATGTTATAG CCATCATAAA ACCATTTTGG TAGTTTTGAC TGAACTGGGT GTTCACTTTT 3027 TCCTTTTTGA TTGAÁTACAA TTTAAATTCT ACTTGATGAC TGCAGTCGTC AAGGGGCTCC 3087 TGATGCAAGA TGCCCCTTCC ATTTTAAGTC TGTCTCCTTA CAGAGGTTAA AGTCTAATGG 3147 CTAATTCCTA AGGAAACCTG ATTAACACAT GCTCACAACC ATCCTGGTCA TTCTCGAACA 3207 TGTTCTATTT TTTAACTAAT CACCCCTGAT ATATTTTTAT TTTTATATAT CCAGTTTTCA 3267 TTTTTTTACG TCTTGCCTAT AAGCTAATAT CATAAATAAG GTTGTTTAAG ACGTGCTTCA 3327 AATATCCATA TTAACCACTA TTTTTCAAGG AAGTATGGAA AAGTACACTC TGTCACTTTG 3387 TCACTCGATG TCATTCCAAA GTTATTGCCT ACTAAGTAAT GACTGTCATG AAAGCAGCAT 3447 TGAAATAATT TGTTTAAAGG GGGCACTCTT TTAAACGGGA AGAAAATTTC CGCTTCCTGG 3507 TCTTATCATG GACAATTTGG GCTAGAGGCA GGAAGGAAGT GGGATGACCT CAGGAAGTCA 3567 CCTTTTCTTG ATTCCAGAAA CATATGGGCT GATAAACCCG GGGTGACCTC ATGAAATGAG 3627 TTGCAGCAGA AGTTTATTTT • TTTCAGAACA AGTGATGTTT GATGGACCTC TGAATCTCTT 3687 TAGGGAGACA CAGATGGCTG GGATCCCTCC CCTGTACCCT TCTCACTGCC AGGAGAACTA 3747 CGTGTGAAGG TATTCAAGGC AGGGAGTATA CATTGCTGTT TCCTGTTGGG CAATGCTCCT 3807 TGACCACATT TTGGGAAGAG TGGATGTTAT CATTGAGAAA ACAATGTGTC TGGAATTAAT 3867 GGGGTTCTTA TAAAGAAGGT TCCCAGAAAA GAATGTTCAT TCCAGCTTCT TCAGGAAACA 3927 GGAACATTCA AGGAAAAGGA CAATCAGGAT GTCATCAGGG AAATGAAAAT AAAAACCACA 3987 ATGAGATATC ACCTTATACC AGGTAGATGG CTACTATAAA AAAATGAAGT GTCATCAAGG 4047 ATATAGAGAA ATTGGAACCC TTCTTCACTG CTGGAGGGAA TGGAAAATGG TGTAGCCGTT 107 ATGAAAAACA GTACGGAGGT TTCTCAAAAA TTAAAAATAG AACTGCTATA TGATCCAGCA 41 67 ATCTCACTTC TGTATATATA CCCAAAATAA TTGAAATCAG AATTTCAAGA AAATATTTAC 4227 ACTCCCATGT TCATTGTGGC ACTCTTCACA ATCACTGTTT * CCAAAGTTAT GGAAACAACC 4287 CAAATTTCCA TTGGAAAATA AATGGACAAA GGAAATGTGC ATATAACGTA CAATGGGGAT 4347 ATTATTCAGC CTAAAAAAAG GGGGGATCCT GTTATTTATG ACAACATGAA TAAACCCGGA 4 4 07 GGCCATTATG CTATGT AAA TGAGCAAGTA ACAGAAAGAC AAATACTGCC TGATTTCATT 4 467 TATATGAGGT TCTA.AAATAG TCAAACTCAT AGAAGCAGAG AATAGAACAG TGGTTCCTAG 4 527 GGAAAAGGAG GAAGGGAGAA ATGAGGAAAT AGGGAGTTGT CTAATTGGTA TAAAATTATA 4 587 GTATGCAAGA TGAATTAGCT CTAAAGATCA GCTGTATAGC AGAGTTCGTA TAATGAACAA 4 647 TACTGTATTA TGCACTTAAC ATTTTGTTAA GAGGGCACCT CTCATGTTAA GTGTTCTTAC 4707 CATATACATA TACACAAGGA AGCTTTTGGA GGTGATGGAT ATATTTATTA CCTTGATTGT 4767 GGTGATGGTT TGACAGGTAT GTGACTATGT CTAAACTCAT CAAATTGTAT ACATTAAATA 4 827 TATGCAGTTT TATAATATCA AAAAAAAAAA AAAAAAAA 4 865 MSASRLAGTLIPAMAFLSCVRPESWEPCVEVPNITYQCMELNFYKIPDN PFSTKNLDLSFNPLRHLGSYSFFSF PELQVLDLSRCEIQTIEDGAYQSLSHLSTLILTGNP3QSLALGAFSGLSSLQKLVAVETNLA3LENFPIGHLKTL ELNVAHNLIQSFKLPEYFSNLTNLEHLDLS3HKIQSIYCTDLRVLHQMPLLNLSLDLSLNPMNFIQPGAFKEIR LH LTLR NFDSLNVMKTCIQGLAGLEVHRLVLGEFRN?GNLEKFDKSALEGLCNLTIEEFRLAYLDYYLDDIID LFNCLT VSSF3LVSVTI?RVKDF?YNFGWQHLELVNC FGQFPTLKLKSLKRLTFTSNKGGNAFSEVDLPSLEF LDLSRNGLSFKGCCSQSDFGTTSLKYLDLSFNGVITMS?NFLGLEQLEHLDFQHSNLKQMSEFSVFLSLRNLIYL DISHTHTRVAFNGIFNGL?SLEVLKMAGNSFQENFLPDTFTELRi LTFLDLSQCQLEQLSPTAFNSLSSLQVL'NM SHNNFFSLDTFPYKCLNSLQVLDYSLNHIMT?KKQELQHFPSSLAFLWLTQNDFACTCEHQ?FLQWIKDQRQLLV EVERMECATPSDKQGMPVLSLNrTCQMN TIIGVSVLSVLVVSWAVLVY FYFHLMLLAGCIKrYGRGENIYDAF VIYSSQD?DWVRNELVKNLEEGVPPFQLCLHYRDFIPGVAr.AANIIHEGFHKSRIíVIWVSQHFIQSRWCIFEYE IAQT QFLSSRAGXIFIVLQKVEKTLLRQQVELYRLLSRNTYLEWEDSVLGRHIF RRLRKALLDGKaWNPEGTV GTGCNWQEATSI Cuadro 5: Secuencias parciales dß pucledtidp y aminoácido (vdasß SEO. ID HD: 9 y 10) dß un receptor 5 típico de DNAX Toll (DTLR5), de mamífero, por ejemplo primate, humano TGT TGG GAT GTT TTT GAG GGA CTT TCT CAT CTT. CAA GTT CTG TAT TTG 48 Cys Trp Asp Val Phe Glu Gly Leu Ser His Leu' Gln Val Leu Tyr Leu 1 - 5 10 15 AAT CAT AAC TAT CTT AAT TCC CTT CCA CCA GGA GTA TTT AGC CAT CTG 96 Asn His Asn Tyr Leu Asn Ser Leu Pro Pro Gly Val Phe Ser His Leu 20 25 30 ACT GCA TTA AGG GGA CTA AGC CTC AAC TCC AAC AGG CTG ACA GTT CTT 144 Thr Ala Leu Arg Gly Leu Ser Leu Asn Ser Asn Arg Leu Thr Val Leu 35 40 45 TCT CAC AAT GAT TTA CCT GCT AAT TTA GAG ATC CTG GAC ATA TCC AGG 192 Ser His Asn Asp Leu Pro Ala Asn Leu Glu He Leu Asp He Ser Arg 50 55 60 AAC CAG CTC CTA GCT CCT AAT CCT GAT GTA TTT GTA TCA CTT AGT GTC 240 Asn Gln Leu Leu Ala Pro Asn Pro Asp Val Phe Val Ser Leu Ser Val 65 70 75 . 80 TTG GAT ATA ACT CAT AAC AAG TTC ATT TGT GAA TGT GAA CTT AGC ACT 288 Leu Asp He Thr His Asn Lys Phe He Cys Glu Cys Glu Leu Ser Thr' 85 90 ' 95 TTT ATC AAT TGG CTT AAT CAC ACC AAT G?C ACT ATA GCT GGG CCT CCT 336 Phs He Asn Trp Leu Asn His Thr Asn Val Thr He Ala Gly Pro Pro •100 1C5 110 GCA GAC ATA TAT TGT GTG TAC CCT GAC TCG TTC TCT GGG GTT TCC CTC •-. 384 Ala Asp He Tyr Cys Val Tyr Pro Asp Ser Phe Ser Gly Val Ser Leu 115 120 125 TTC TCT CTT TCC ACG GAA GGT TGT GAT GAA GAG GAA GTC TTA AAG TCC 432 Phß Ser Leu Ser Thr 'Glu Gly Cys Asp Glu Glu Glu Val Leu Lys Ser 130 135 -140 CTA AAG TTC TCC CTT TTC ATT GTA TGC ACT GTC AGT CTG ACT CTG TTC 480 Leu Lys Phe Ser Leu Phe He Val Cys Thr Val Thr Leu Thr Leu' Phe 145 150 155 160 CTC ATG ACC ATC CTC ACA GTC ACA AAG TTC CGC- GGC TTC TGT TTT ATC 528 Leu Met Thr He Leu Thr Val Thr Lys Phe Arg Gly Phe Cys Phe He 165 170 175 TGT TAT AAG ACA GCC CAG AGA CTG GTG TTC AAG GAC CAT CCC CAG GGC 576 Cys Tyr Lys Thr Ala Gln Arg Leu Val Phe Lys Asp His Pro Gln Gly 180 185 190 ACA GAA CCT GAT ATG TAC AAA TAT GAT GCC TAT TTG TGC TTC AGC AGC 624 Thr Glu Pro Asp Met Tyr Lys Tyr Asp Ala Tyr Leu Cys Phe Ser Sex 195 200 205 AAA GAC TTC ACA TGG GTG CAG AAT GCT TTG CTC AAA CAC CTG GAC ACT 672 Lys Asp Phe Thr Trp Val Gln Asn Ala Leu Leu Lys His Leu Asp Thr 210 215 220 CAA TAC AGT GAC CAA AAC AGA TTC AAC CTG TGC TTT GAA GAA AGA GAC 720 Gln Tyr Ser Asp Glp Asn Arg Phe .Asn Leu Cys Phe Glu Glu Arg Asp 225 230 235 240 TTT GTC CCA GGA GAA AAC CGC ATT GCC AAT ATC CAG GAT GCC ATC TGG 763 Phe Val Pro Gly Glu Asn Arg He Ala Asn He Gln Asp Ala He Trp 245 250 255 AAC AGT AGA AAG ATC GTT TGT CTT GTG AGC AGA CAC TTC CTT AGA GAT 816 Asn Ser Arg Lys He Val Cys Eßu Val Ser Arg His Phe Leu Arg Asp 260 265 270 GGC TGG TGC CTT GAA GCC TTC AGT TAT GCC CAG GGC AGG TGC TTA TCT 864 Gly Trp Cys Leu Glu Ala Phe Ser Tyr Ala Gln Gly Arg Cys Leu Ser 275 280 ' 285 «2AC CTT AAC AGT, GCT CTC ATC ATG GTG GTG GTT GGG TCC TTG TCC CAG 912 Asp Leu Asn Ser Ala Leu He Mßt Val Val Val Gly Ser Leu Ser Gln 290 295 300 -TAC CAG TTG ATG AAA CAT CAA TCC ATC AGA GGC TTT GTA CAG AAA CAG 960 Tyr Glp Leu Met Lys His Gln Ser He Are Gly Phe Val Gln Lys Gln 305 310 " 315 320 CAG TAT TTG AGG TGG CCT GAG GAT CTC CAG GAT GTT GGC TGG TTT .CTT 1008 Gln Tyr Leu Arg Trp Pro Glu Asp Leu Gln Asp Val Gly Trp Phe Leu 325 330 335 CAT AAA CTC TCT CAA CAG ATA CTA AAG AAA GAA AAG GAA AAG AAG AAA . 1056 Mía Lys Leu Ser Gln Gln He Leu Lys Lys Glu Lys Glu Lys Lys Lys 340 345 350 GAC AAT AAC ATT CCG TTG CAA ACT GTA GCA ACC ATC TCC TAATCAÁAGG ' 1105 Asp Asp Asn He Pro Leu Gln Thr Val Ala Thr He Ser 355 360 365 AGCAATTTCC AACTTATCTC AAGCCACAAA TAACTCTTCA CTTTGTATTT GCACCAAGTT 1165 ATCATTTTGG GGTCCTCTCT GGAGGTTTTT TTTTTCTTTT TGCTACTATG 'AAAACAACAT 1225 AAATCTCTCA ATTTTCGTAT CAAAAAAAAA AAAAAAAAAA TGGCGGCCGC 1275 'CWDVFEGLSHLQVLYLNHNYLNSLPPGVFSHLTALRGLSLNSNRLTVLSHNDLPANLEILDISRNQLLAPNPDVF VSLSVLDITHNKFICECELSTFINWLNHTNVTIAGPPADIYCVYPDSFSGVSLFSLSTEGCDEEEVLKSL FSLF IVCTVTLTLFLMTILTVTKF GFCFICYKTAQRLVFKDHPQGTEPDMYKYDAYLCFSSKDFTWVQNALLKHLDTQ YSDQNRFNLCFEERDFVPGENRlANlQDAIWNSRKIVCLVSB.HFLRDGMCLEAFSyAQGRCLSDLNSALIMVWG SLSQYQLMKHQSIRGFVQ QQYLRWPEDLQDVGWFLHKLSQQIL EKEK KDNNIPLQTVATIS Cuadro 6: Secuencias ds nuclßdtido y aminodcido de receptor 6 típico dß DNAX TDII (DTLR6), de mamífero, por ejemplo primate o roedor. ?EQ ID NO: 11 y 12 son de primate, por ejemplo humano; SEQ ID NO: 13 y 14 son de roedor, por ejemplo ratón Primate: ATG TGG ACA CTG AAG AGA CTA ATT CTT ATC CTT TTT AAC ATA ATC CTA 48 Met Trp Thr Leu Lys Arg Leu He Leu He Leu Phe Asn He He Leu -22 -20 ' -15 -10 ATT TCC AAA CTC CTT GGG GCT AGA TGG TTT CCT AAA ACT CTG CCC TGT 96 He Ser Lys Leu Leu Gly Ala Arg Trp Phe Pro Lys Thr Leu Pro Cys -5 1 5 10 GAT GTC ACT CTG GAT GTT CCA AAG AAC CAT GTG ATC GTG GAC TGC ACA 144 Asp Val Thr Leu Asp Val Pro Lys Asn His Val He Val Asp Cys Thr 15 20 25 GAC AAG CAT TTG ACA GAA ATT CCT GGA GGT ATT CCC ACG AAC ACC ACG 192 Asp Lys His Leu Thr Glu He Pro Gly Gly He Pro Thr Asn Thr Thr 30 35 40 AAC CTC ACC CTC ACC ATT AAC CAC ATA CCA GAC ATC TCC CCA GCG TCC 240 Asn Leu Thr Lau Thr He Asn His He Pro Asp He Ser Pro Ala Ser 45 50 55 TTT CAC AGA CTG GAC CAT CTG GTA GAG ATC GAT TTC AGA TGC AAC TGT 288 Phe His Arg Leu Asp His Leu Val Glu He Asp Phe Arg Cys Asn Cys 60 65 70 GTA CCT ATT CCA CTG GGG TCA AAA AAC AAC ATG TGC ATC AAG AGG CTG 336 Val Pro He Pro Leu Gly Ser Lys Asn Asn Met Cys He Lys Arg Leu 75 SO 85 90 CÁG ATT AAA CCC AGA AGC TTT AGT GGA CTC ACT TAT TTA AAA TCC CTT 384 Gln He Lys Pro Arg Ser Phe Ser Gly Leu Thr Tyr Leu Lys Ser Leu 95 100 105 TAC CTG GAT GGA AAC CAG CTA CTA GAG ATA CCG CAG GGC CTC CCG CCT 432 Tyr Leu Asp Gly Asn Gln Leu Leu Glu He Pro Gln Gly Leu Pro Pro 110 115 ' 120 AGC TTA CAG CTT CTC AGC CTT GAG GCC AAC AAC ATC TTT TCC ATC AGA 480 Sex Leu Gln Leu Leu Ser Leu Giu Ala Asn Asn He Phe Ser He Arg 125 130 . 135 AAA GAG AAT CTA ACA GAA CTG GCC AAC ATA GAA ATA CTC TAC CTG GGC 528 Lys Glu Asn Leu Thr Glu Leu Ala Asn He Glu He Leu Tyr Leu Gly 140 145 150 CAA AAC TGT TAT TAT CGA AAT CCT TGT TAT GTT TCA TAT TCA ATA GAG 576 Gln Asn Cys Tyr Tyr Arg Asn Pro Cys Tyr Val Ser Tyr Ser He Glu 155 160 165 170 AAA GAT GCC TTC CTA AAC TTG ACA AAG TTA AAA GTG CTC TCC CTG AAA 624 Lys Asp Ala Phe Leu Asn Leu Thr Lys Leu Lys Val Lau Ser Leu Lys 175 180 185 GAT AAC AAT GTC ACA GCC GTC CCT ACT GTT TTG; CCA CT ACT TTA ACA 672 Asp Asn Asn' Val Thr Ala Val Pro 'Thr Val Leu Pro Ser Thr Leu Thr 190 195 200 GAA CTA TAT CTC TAC' AAC AAC ATG ATT GCA AAA ATC CAA GAA GAT GAT 720 Glu Leu Tyr Leu Tyr Asn Asn Met He Ala Lys He Gln Glu Asp Asp 205 210 215 TT AAT AAC CTC AAC CAA TTA CAA ATT CTT GAC CTA AGT GGA AAT TGC 76S Fhe Asn Asn Leu Asn Gln Leu Gln He Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys 220 225 230 CCT CGT TGT TAT AAT GCC CCA TTT CCT TGT GCG CCG TGT AAA AAT AAT 816 Pro Arg Cys Tyr Asn Ala Pro Phe Pro Cys Ala Pro Cys Lys A.sn Asn 235 240 245 250 TCT CCC CTA CAG ATC CCT GTA AAT GCT TTT GAT GCG CTG ACA GAA TTA 864 Ser Pro Leu Gln He Pro Val Asn Ala Phe Asp Ala Leu Thr Glu Leu 255 260 265 AAA GTT TTA CGT CTA CAC AGT AAC TCT CTT CAG CAT GTG CCC CCA AGA 912 Lys Val Leu Arg Leu His Ser Asn Ser Leu Gln His Val Pro Pro Arg 270 275 280 TGG TTT AAG AAC ATC AAC AAA CTC CAG GAA CTG GAT CTG TCC CAA AAC 960 Trp Phe Lys Asn He Asn Lys Leu Gln Glu 'Leu Asp Leu Ser Gln Asn 285 290 235 TTC TTG GCC AAA GAA ATT GGG GAT GCT AAA TTT CTG CAT TTT CTC CCC 1008 Phe Leu Ala Lys Glü He Gly Asp Ala Lys Phe Leu His Phe Leu Pro 300 305 310 AGC CTC ATC CAA TTG GAT CTG CT TTC AAT TTT GAA CTT CAG GTC TAT 1056 Ser Leu He Gln Leu Asp Leu Ser Phe Asn Phe Glu Leu Gln Val Tyr 315 320 325 330 CGT GCA CT ATG AAT CTA TCA CAA GCA TTT TCT TCA CTG AAA AGC CTG 1104 Arg Ala Ser Met Asn Leu Ser Gln Ala Phe Ser Ser Leu Lys Ser Leu 335 340 345 AAA ATT CTG CGG ATC AGA GGA TAT GTC TTT AAA GAG TTG AAA AGC TT 1152 Lys Ha Leu Arg He Arg Gly Tyr Val Phe Lys Giu Leu Lys Ser Phe 350 355 360 AAC CTC TCG CCA TTA CAT AAT CTT CAA AAT CTT GAA GTT CTT GAT CTT 1200 Asn Leu Ser Pro Leu His Asn Leu Gln Asn Leu Glu Val Leu Asp Leu 365 370 375 GGC ACT AAC TT ATA AAA ATT GCT AAC CTC AGC ATG TTT AAA CAA TTT 1248 Gly Thr Asn Phe He Lys He Ala Asn Leu Ser Met Phe Lys Gln Phe 380 385 390 AAA AGA CTG AAA GTC ATA GAT CTT TCA GTG AAT AAA ATA TCA CCT TCA 1296 Lys Arg Leu Lys Val He Asp Leu Ser Val Asn Lys He Ser Pro Ser 395 400 405 410 GGA GAT TCA AGT GAA GTT GGC TTC TGC TCA AAT' 'GCC AGA ACT TCT GTA 1344 Gly Asp Ser Ser Glu Val Gly Phe Cys Ser Ash Ala A g Thr Ser Val 415 420 425 GAA AGT TAT GAA CCC CAG GTC CT.G GAA CAA TTA CAT TAT TTC AGA TAT 1392 Glu Ser Tyr Glu Pro Gln Val Leu Glu Gln Leu His Tyr Phe Arg yr 430 435 440 GAT AAG TAT GCA AGG AGT TGC AGA TTC AAA AAC AAA GAG GCT TCT TTC 1440 Asp Lys Tyr Ala Arg Ser Cys Arg Phe Lys Asn Lys Glu Ala Ser Phe 445 450 455 ATG TCT GTT AAT GAA AGC TGC TAC AAG TAT GGG CAG ACC TTG GAT CTA 1488 Met Ser Val Asn Glu Ser Cys Tyr Lys Tyr Gly Gln Thr Leu Asp Leu 460 465 470 AGT AAA AAT AGT ATA TTT TTG GTC AAG TCC GAT TTT •CAG CAT CTT 1536 Ser Lys Asn Ser He Phe Phe Val Lys Ser Ser Asp Phe Gln His Leu 475 480 485 490 TCT TC CTC AAA TGC CTG AAT CTG TCA GGA AAT CTC ATT AGC CAA ACT 1584 Ser Phe Leu Lys Cys Leu Asn Leu Ser Gly Asn Leu He Ser Gln Thr 495 500 505 CTT AAT GGC AGT GAA TTC CAA CCT TTA GCA GAG CTG AGA TAT TTG GAC 1632 Leu Asn Gly Ser Glu Phe Gln Pro Leu Ala Glu Leu Arg Tyr Leu Asp 510 515 520 TTC TCC AAC AAC CGG CTT GAT TTA CTC CAT TCA ACA GCA TTT GAA GAG 1680 Phe Ser Asn Asn Arg Leu Asp Leu Leu His Ser Thr Ala Phe Glu Glu 525 530 535 CTT CAC AAA CTG GAA GTT CTG GAT ATA AGC AGT AAT AGC CAT TAT TTT 1728 Leu His Lys Leu Glu Val Leu Asp He Ser Ser Asn Ser His Tyr Phe 540 545 550 CAA TCA GAA GGA ATT ACT CAT ATG CTA AAC TTT ACC AAG AAC CTA AAG 1776 Glp Ser Glu Gly He Thr His Met Leu Asn Phe Thr Lys Asn Leu Lys 555 560 565 570 GTT CTG CAG AAA CTG ATG ATG AAC GAC AAT GAC ATC TCT CC TCC ACC 1S24 Val' Leu Gln Lys Leu Met Met Asn Asp Asn Asp He Ser Ser Ser Thr 575 580 585 AGC AGG ACC ATG GAG AGT GAG TCT CTT AGA ACT CTG GAA TC AGA GGA 1872 Ser Arg Thr Met Glu Ser Glu Ser Leu Arg Thr Leu Gl Phe Arg Gly 590 595 500 AAT CAC TTA GAT GTT TTA TGG AGA GAA GGT GAT AAC AGA TAC TTA CAA 1920 Asn His Leu Asp Val Leu Trp Arg Glu Gly Asp Asn Arg Tyr Leu Gln 605 610 615 TTA TTC AAG AAT CTG CTA AAA TTA GAG GAA TTA ,GAC ATC TCT AAA AAT 1968 Leu Phe Lys Asn Leu Leu Lys Leu Glu Glu Leu Asp He Ser Lys Asn 620 625 630 TCC CTA AGT TTC TTG 'CCT TCT GGA GTT TTT GAT GGT ATG CCT CCA AAT 2016 Ser Leu Ser Phe Leu Pro Ser Gly Val Phe Asp Gly Met Pro Pro A.sn 635 640 645 650 CTA AAG AAT CTC TCT TTG GCC AAA AAT GGG CTC AAA TCT TTC AGT TGG 2064 Leu Lys Asn Leu Ser Leu Ala Lys Asn Gly Leu Lys Ser Phe Ser Trp 655 660 665 AAG AAA CTC CAG TGT CTA AAG AAC CTG GAA ACT TTG GAC CTC AGC CAC 2112 Lys Lys Leu Gln Cys Leu Lys Asn Leu Glu Thr Leu Asp Leu Ser His 670 675 680 AAC CAA CTG ACC ACT GTC CCT GAG AGA TTA TCC AAC TGT TCC AGA AGC 2160 Asn ,Gln Leu Thr Thr Val Pro Glu Arg Leu Ser Asn Cys Ser Arg Ser 685 690 695 CTC AAG AAT CTG ATT CTT AAG AAT AAT CAA ATC AGG AGT CTG ACG AAG 2208 Leu Lys Asn Leu He Leu Lys Asn Asn Gln He Arg Ser Leu Thr Lys 700 705 710 TAT TTT CTA CAA GAT GCC TTC CAG TTG CGA TAT CTG GAT CTC AGC TCA 2256 Tyr Phe Leu Gln Asp Ala Phe Gln Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Ser 715 720 725 730 AAT AAA ATC CAG ATG ATC CAA AAG ACC AGC TTC CCA GAA AAT GTC CTC 2304 Asn Lys He Gln Met He Gln Lys Thr Ser Phe Pro Glu Asn Val Leu 735 740 745 AAC AAT CTG AAG ATG TTG CTT TTG CAT CAT AAT CGG TTT CTG TGC ACC 2352 A-s Asn Leu Lys Met Leu Leu Leu His His Asn Arg Phe Leu Cys Thr 750 755 760 TGT GAT GCT GTG TGG TTT GTC TGG TGG GTT AAC CAT ACG GAG GTG ACT 2400 Cys Asp Ala Val Trp Phe Val Trp Trp Val Asn His Thr Glu Val Thr 765 770 775 ATT CCT TAC CTG GCC ACA GAT GTG ACT TGT GTG GGG CCA GGA GCA CAC 2448 He Pro Tyr Leu Ala Thr Asp Vai Thr Cys Val Gly Pro Gly Ala His 78D 785 790 AAG GGC CAA AGT GTG ATC TCC CTG GAT CTG TAC ACC TGT GAG TTA GAT 2496 Lys 'Gly Gln Ser Val He Ser Leu Asp Leu Tyr Thr Cys Glu Leu Asp 795 800 805 810 CTG ACT AAC CTG ATT CTG TTC TCA CTT TCC ATA TCT GTA TCT CTC TTT 2544 Leu Thr Asn Leu He Leu Phe Ser Leu Ser He Ser val Ser Leu Phe 815 820 825 CTC ATG GTG ATG ATG ACA GCA AGT CAC CTC TAT TTC TGG GAT GTG TGG ?592 Leu Met Val Met Met Thr Ala Ser His Lau Tyr Phe Trp Asp Val Trp B30 835 840 TAT ATT TAC CAT TTC TGT AAG "GCC AAG ATA AAG GGG TAT CAG CGT CTA 2640 Tyr He Tyr His Phe Cys Lys Ala Lys He Lys Gly Tyr Gin Arg Leu 845 850 ' SSS ATA TCA CCA GAC TGT TGC TAT GAT GCT TTT ATT GTG TAT GAC ACT AAA !688 He Ser Pro Asp Cys Cys Tyr Asp Ala Phe lie Val Tyr Asp Thr Lys 850 865 ' 870 GAC CCA GCT GTG ACC GAG TGG GTT TTG GCT GAG CTG GTG GCC AAA CTG 2736 Asp Pro Ala Val Thr Glu Trp Val Leu Ala Glu Leu Val Ala Lys Leu 875 880 885 890 GAA GAC CCA AGA GAG AAA CAT TTT AAT TTA TGT CTC GAG GAA AGG GAC 27S4 Glu Asp Pro Arg Glu Lys His Phe Asn Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp 895 900 905 TGG TTA CCA GGG CAG CCA GTT CTG GAA AAC CTT TCC CAG AGC ATA CAG 2832 Trp Leu Pro Gly Gln Pro Val Leu Glu Asn Leu Ser Gln Ser He Gln 910 915 920 CTT AGC AAA AAG ACA GTG TTT GTG ATG ACA GAC AAG TAT GCA AAG ACT 2880 Leu Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Met Thr Asp Lys Tyr Ala Lys Thr 925 930 935 GAA AAT TTT AAG ATA GCA TTT TAC TTG TCC CAT CAG AGG CTC ATG GAT 2928 Glu Asn Phe Lys He Ala Phe Tyr Leu Ser His Gln Arg Leu Met Asp 940 945 950 GAA AAA GTT GAT GTG ATT ATC TTG ATA TTT CTT GAG AAG CCC TTT CAG •2976 Glu Lys Val Asp Val He He Leu He Phe Leu Glu Lys Pro Phe Gln 955 960 965 ' 970 AAG TCC AAG TTC CTC CAG CTC CGG AAA AGG CTC TGT GGG AGT TCT GTC 3024 Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg Leu Cys Gly Ser Ser Val 975 980 985 CTT GAG TGG CCA ACA AAC CCG CAA GCT CAC CCA TAC TTC TGG CAG TGT 3072 Leu Glu Trp Pro Thr Asr. Pro Gln Ala His Pro Tyr Phe Trp Gln Cys 990 995 1000 CTA AAG AAC GCC CTG GCC ACA GAC AAT CAT GTG GCC TAT AGT CAG GTG 3120 Leu Lys Asn Ala Leu Ala Thr Asp Asn His Val Ala Tyr Ser Gln Val 1005 1010 1015 TTC 'AAG GAA ACG GTC TAG 313B Phe Lys Glu Thr Val 1020 MWTLKRLILILFNIILISKLLGARWFPKTLPCDVTLDVPKNHVIVDCTD HLTEIPGGIPTNTTNLTLTINHIP DISPA?FHRLDHLVEIDFRCNCVPIPLGS NNMCIKRLQIKPRSFSGLTYL SLYLDGNQLLEIPQGLPPSLQL LSLEANNIFSIR ENLT?LANIEILYLGQNCYYRNPCYVSYSIEKDAFLNLTKLKVLSL DNNVTAVPTVLPST LTE1YLYNNMIA IQEDDFNNLN0LQ1LDLSGNCPRCYNAPFPCAPCKN SPLQIPVNAFDALTEL VLRLHSN SLQHVPPR FKNINKLQELDLSQNFLA E1GDAKFLHFLPSLIQLDLSFNFELQVYRASMNLSQAFSSL 5LKI LRIRGYVF ELKSFNLSPLHNLQNLEVLDLGTNFÍKRANLSMFKQFKRLKVIDLSVHK?SPSGDSS?VGFCSNA RTSVESYEPQVLEQLHYFRYD YARSCRFKNKEASFMSVNESCYKYGQGLDLS NSIFGV SSDFQHLSFLKCL NLSGNLISQTLNGSEFQPLAELRYLDFSNNRLDLLHSTAFEELH LEVLDISSNSHYFQSEGITHMLKFTKKLK LQKLMMNDNDISSSTSRTMESESLRTLEFRGNHLDVLWREGDNRYLQLFKNLLKLEELDISKNSLSFLPSGVF OGMPPNLKNLSLANGLKSFSWK LQCLNLETLDLSHNQLTTVPERLSNCSRSLKNLIL NNQIRSLTKYFLQ DAFQLRYLDLSSNK1QM1Q TSFPENVLNNLKMLLLHKNRFLCTCDAV FVWWVNKTEVTIPYLATDVTCVGPG AHKGQSV13LDLYTCELDLTNLILFSL3ISVSLFLMVMMTASHLYF DWYIYHFCÍAKI GYQRLXSPDCCYD AFIVYDTKDPAVTEFTVRLAELVAKLEDPRE?FNLCLEERDWLPGQPVLEN SQSIQLSKKTVN^MTDKYAKTEN FKIAFYLSHQRLMDEKVDVIILIFLEKPFQKSKFLQLRKRLCG3SVLE PTNPQAHPYFWQCLKMALATDNHVA YSQVFKETV Roedor (SEQ ID NO: 13 y 14) CTT GGA AAA CCT CTT CAG AAG TCT AAG TTT CTT CAG CTC AGG AAG AGA 48 Leu Gly Lys Pro Leu Gln Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg 1 5 10 ' 15 CTC TGC AGG AGC TCT GTC CTT GAG TGG CCT GCA AAT CCA CAG GC? CAC 56 Leu Cys Arg Ser Ser Val Leu Glu Trp Pro Ala Asn Pro Gln Ala His 20 ' 25 30 CCA TAC TTC TGG CAG TGC CTG AAA AAT GCC CTG ACC ACA GAC AAT CAT 144 Pro Tyr Phe Trp Gln Cys Leu Lys Asn Ala Leu Thr Thr Asp Asn HÍS 35 40 45 GTG GCT TAT AGT CAA ATG TTC AAG GAA ACA GTC TAG 180 Val Ala Tyr Ser Gln Met Phe Lys Glu Thr Val 50 55 GKPLQ SKTLQLRKRLCRSS-VLEWPANPQAHPYFWQCL ALTTDÍJHVAYSQMF ETV Secuencias adicionales dß roedor, por ejemplo dß ratdn: extremo 5» (SEQ ID NO: 27 y 28) ; nuclßdtidos 186 , 196 , 217, 276 y 300, designados C, cada una puede ser A , C , G o T : TCC TAT TCT ATG GAA AAA GAT GCT TTC CTA TTT ATG AGA AAT TTG AAG 4 8 Ser Tyr Ser Met Glu Lys Asp Ala Phe Leu Pne Met Arg Asn Leu Lys 1 5 10 15 GTT CTC TCA CTA AAA GAT AAC AAT GTC ACA GCT GTC CCC ACC ACT TTG 96 Val Leu Ser Leu Lys Asp Asn Asn Val Thr Ala Val Pro Thr Thr Leu 20 25 30 CCA CCT AAT TTA CTA GAG CTC TAT CTT TAT AAC AAT ATC ATT AAG AAA 144 Pro Pro Asn Leu Leu Glu Leu Tyr Leu Tyr Asn Asn He He Lys Lys 35 40 45 ATC CA GAA AAT GAT TTC AAT AAC CTC AAT GAG TTG CAA GTC CTT GAC 192 He Gln Glu Asn Asp Phe Asn Asn Leu Asn Glu Leu Gln Val Leu Asp 50 55 60 CTA CGT GGA AAT TGC CCT CGA TGT CAT AAT GTC CCA TAT CCG TGT ACA 240 Lau Arg Gly Asn Cys Pro Arg Cys His Asn Val Pro Tyr Pro Cys Thr 65 70 75 80 CCG TGT GAA AAT AAT TCC CCC TTA CAG ATC CAT GAC AAT GCT TTC AAT 288 Pro Cys Glu Asn Asn Ser Pro Leu Gln He His Asp Asn Ala Phe Asn 85 90 95 TCA TCG ACA GAC 300 Ser Ser Thr Asp 100 SYSMEKDAFLFMRlttK\?SLKDl<!-WTAVPTTLPOT PYPCTPCENNS PLQIHXNAFNS STX Extremo 3' (SEQ ID NO: 29 y 30) ; nucledtido 1643, designado A , puede ser A o G; nuclßdtido 1664 designada C , puede ser A, C , G o T: puceldtidos 1680 y 1735 designados G, puede ser G o T; nucledtido 1719 designado C puede ser C o T: y nucledtido 1727 designado A , puede ser A , G o T: TCT CCA GAA ATT CCC TGG AAT TCC TTG CCT CCT GAG GTT TTT GAG GGT 48 Ser P.ro Glu He Pro Trp Asn Ser Leu Pro Pro Glu Val Phe Glu Gly 1 5 10 15 ATG CCG CCA AAT CTA AAG AAT CTC TCC TTG GCC AAA AAT GGG CTC AAA 96 Met Pro Pro Ash Leu Lys Asn Leu Ser Leu Ala Lys Asn Gly Leu Lys 20 25 30 TCT TTC TTT TGG GAC AGA CTC CAG TTA CTG AAG CAT TTG GAA ATT TTG 144 Ser Phe Phe Trp Asp Arg Leu Gln Leu Leu Lys His Leu Glu He Leu 35 40 45 GAC CTC AGC CAT AAC CAG CTG ACA AAA GTA CCT GAG AGA TTG GCC AAC 192 Asp Leu Ser His Asn Gln Leu Thr Lys Val Pro Glu Arg Leu Ala Asn 50 55 60 TGT TCC AAA AGT CTC ACA ACA CTG ATT CTT AAG CAT AAT CAA ATC AGG 240 Cys Ser Lys Ser Leu Thr Thr Leu lie Leu Lys Hi= Asn Gln He Arg 65 70 75 80 CAA TTG ACA AAA TAT TTT CTA GAA GAT GCT TTG CAA TTG CGC TAT CTA 288 Gln Leu Thr Lys Tyr Phe Leu Glu Asp Ala Leu Gln Leu Arg Tyr -Leu 85 90 ' 95 GAC ATC AGT TCA AAT AAA ATC CAG GTC ATT CAG AAG ACT AGC TTC CCA 336 Asp He Ser Ser Asn Lys He Gln Val He Gln Lys Thr Ser Phe Pro 100 105 110 GAA AAT GTC CTC AAC AAT CTG GAG ATG TTG GTT TTA CAT CAC AAT CGC 384 Glu Asn Val Leu Asn Asn Leu Glu Met Leu Val Leu His His Asn Arg 115 120 ' 125 TTT CTT TGC AAC TGT GAT GCT GTG TGG TTT GTC TGG TGG GTT AAC CAT 432 Phe Leu Cys Asn Cys Asp Ala Val Trp Phe Val Trp Trp Val Asn His 130 135 140 ACA GAT GTT ACT ATT CCA TAC CTG GCC ACT GAT GTG ACT TGT GTA GGT 480 Thr Asp Val Thr He Pro Tyr Leu Ala Thr Asp Val Thr Cys Val Gly 145 150 ' 155 160 CCA GGA GCA CAC AAA GGT CAA AGT GTC ATA TCC CTT GAT CTG TAT ACG 528 Pro Gly Ala His Lys Gly Gln Ser Val He Ser Lau Asp Leu Tyr Thr 165 • 170 175 TGT GAG TTA GAT CTC ACA AAC CTG ATT CTG TTC TCA GTT TCC ATA TCA 576 Cys Glu Leu Asp Leu Thr Asn Leu He Leu Phe Ser Val Ser He Ser 180 185 190 TCA GTC CTC TTT- CTT ATG GTA GTT ATG ACA ACA.AGT CAC CTC TTT TTC 624 Ser Val Leu Phe Leu Met Val Val Met Thr Thr Ser His Leu Phe Phe 195 200 205 TGG GAT ATG TGG TAC' ATT TAT TAT TTT TGG AAA GCA AAG ATA AAG GGG 672 Trp Asp Met Trp Tyr He Tyr Tyr Phe Trp Lys Ala Lys He Lys Gly 210 215 220 TAT CCA GCA TCT GCA ATC CCA TGG AGT CCT TGT TAT GAT GCT TT ATT 720 Tyr Pro Ala Ser Ala He Pro Trp Ser Pro Cys Tyr Asp Ala Phe Xle 225 230 235 240 GTG TAT GAC ACT AAA AAC TCA GCT GTG ACA GAA TGG GTT TTG CAG GAG 768 Val Tyr Asp Thr Lys Asn Ser Ala Val Thr Glu Trp Val Leu Gln Glu 245 25D 255 CTG GTG GCA AAA TTG GAA GAT CCA AGA GAA AAA CAC TTC AAT TTG TGT 816 Leu Val Ala Lys Lei Gl Asp Pro Arg Glu Lys His Phe Asn Leu Cys 250 265 270 - CTA GAA GAA AGA GAC TGG CTA CCA GGA CAG CCA GTT CTA GAA AAC CTT 864 Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Gln Pro Val Leu Glu Asn Leu 275 280 285 TCC CAG AGC ATA CAG CTC AGC AAA AAG ACA GTG TTT GTG ATG ACA CAG 912 Ser Gln Ser He Gln Leu Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Met Thr Gln 290 295 300 AAA TAT GCT AAG ACT GAG AGT TTT AAG ATG GCA TTT TAT TTG TCT CAT — 960 Lys Tyr Ala Lys Thr Glu Ser Phe Lys Met Ala Phe Tyr Leu Ser His 305 310 315 320 CAG AGG CTC CTG GAT GAA AAA GTG GAT GTG ATT ATC TTG ATA TTC TTG 1008 Gln Arg Leu Leu Asp Glu Lys Val Asp Val He He Leu He Phe Leu 325 330 335 GAA AGA CCT CTT CAG AAG TCT AAG TTT CTT CAG CTC AGG AAG AGA CTC 1056 Glu Arg Pro Leu Gln Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg Leu 340 345 350 TGC AGG AGC CT GTC CTT GAG TGG CCT GCA AAT CCA CAG GCT CAC CCA 1104 Cys Arg Ser Ser Val Leu Glu Trp Pro Ala Asn Pro Gln Ala His Pro 355 360 3S5 TAC TTC TGG CAG TGC CTG AAA AAT GCC CTG ACC ACA GAC AAT CAT GTG 1152 Tyr Phe Trp Gln Cys Leu Lys Asn Ala Leu Thr Thr Asp Asn His Val 370 375 380 GCT TAT AGT CAA ATG TTC AAG GAA ACA GTC TAGCTCTCTG ; AAGAATGTCA 1202 Ala Tyr Ser Gln Met Phe Lys "Glu Thr Val 385 390 CCACCTAGGA CATGCCTTGG TACCTGAAGT TTTCATAAAG GTTTCCATAA ATGAAGGTCT 1262 GAATTTTTCC TAACAGTTGT CATGGCTCAG ATTGGTGGGA AATCATCAAT ATATGGCT.AA 1322 GAAATTAAGA AGGGGAGACT GATAGAAGAT AATTTCTTTC 'TTCATGTGCC ATGCTCAGTT 1382 AAATATTTCC CCTAGCTCAA ATCTGAAAAA CTGTGCCTAG GAGACAACAC AAGGCTTT3A 1 42 TTTATCTGCA TACAATTGAT AAGAGCCACA CATCTGCCCT GAAGAAGTAC TAGTAGTTTT 1502 AGTAGTAGGG TAAAAATTAC ACAAGCTTTC TCTCTCTCTG ATACTGAACT GTACCAGAGT 1562 TCAATGAAAT AAAAGCCCAG AGAACTTCTC AGTAAATGGT TTCATTATCA TGTAGTATCC 1622 ACCATGCAAT ATGCCACAAA ACCGCTACTG GTACAGGACA GCTGGTAGCT GCTTCAAGGC 1682 CTCTTATCAT TTTCTTGGGG CCCATGGAGG GGTTCTCTGG GAAAAAGGGA AGGTTTTTTT 1742 TGGCCATCCA TGAA 1756 SP?XPWNSLPPEVFEGMFPÍ^KNLSLAKNGLKSFFW?RLQLLKHLEILDLSHN^ HNQIRQLTKYFLEDALQLRYLDISS^IQVIQ TSFPENVLNl^ YIATDVTCVGPsAHKGQSVISL?LYTCELDLTiaiLFSVSISSVLFLMVVMTTSHLFF DMWYIYY PASAIPWSPCYDAFIVYDTKNSAVTEVrVLQELVAKLEOPR?KHFtJLCLEERXl LPGQPVL?NLSQSIQL?KKTVF VMTQ ?AiCTESFKIj FYLSHQRLLDE VDVIILIFLERPLQ SKFLQLRKRLCRSSVLEWPANPQAHPYFWQCLK KALTTDKHVrAYSQMFKETV Extrema 5' (SEQ ID ND: 15 y 16) : G AAT TCC AGA CTT ATA AAC TTG AAA AAT CTC TAT TTG GCC TGG AAC 46 Asn Ser Arg Leu He Asn Leu Lys Asn Leu Tyr Leu Ala Trp Asn 1 5 10 15 TGC TAT TTT AAC AAA GTT TGC GAG AAA ACT AAC ATA GAA GAT GGA GTA 94 Cys Tyr Phe Asn Lys Val Cys Glu Lys Thr Asn He Glu Asp Gly Val 20 25 30 TTT GAA ACG CTG ACA AAT TTG GAG TTG CTA TCA CTA TCT TTC AAT TCT 14; Phe Glu Thr Leu Thr Asn Leu Glu Leu Leu Ser Leu Ser Phe Asn Ser 35 40 45 CTT TCA CAT GTG CCA CCC AAA CTG CCA AGC TCC CTA CGC AAA CTT TTT 190 Leu Ser His Val Pro Pro Lys Leu Pro Ser Ser Leu Arg Lys Leu Phe 50 55 60 CTG AGC AAC ACC CAG ATC AAA TAC ATT AGT GAA GAA GAT TTC AAG GGA 238 Leu Ser Asn Thr Gln He Lys Tyr He Ser Glu Glu Asp Phe Lys Gly 65 70 75 TTG ATA AAT TTA ACA TTA CTA GAT TTA AGC GGG AAC TGT CCG AGG TGC 286 Leu He Asn Leu Thr Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys Pro Arg Cys 80 85 90 95 TTC AAT GCC CCA TTT CCA TGC GTG CCT TGT GAT GGT GGT GCT TCA ATT 334 Phe Asn Ala Pro Phe Pro Cys Val Pro Cys Asp Gly Gly Ala Ser He 100 105 110 AAT ATA GAT CGT TTT GCT TTT CAA AAC TTG ACC CAA CTT CGA TAC CTA 382 Asn He Asp Arg Phe Ala Phe Gln Asn Leu Thr Gln Leu Arg Tyr Leu 115 120 125 AAC CTC TCT AGC ACT TCC CTC AGG AAG ATT AAT GCT GCC TGG TTT AAA 430 Asn Leu Ser Ser Thr Ser Leu Arg Lys He Asn Ala Ala Trp Phe Lys 130 135 140 AAT ATG CCT CAT CTG AAG GTG CTG GAT CTT GA?. TTC AAC TAT TTA GTG 478 Aan Met Pro His Leu Lys Val Leu Asp Leu Glu Phe Asn Tyr Leu Val 145 150 155 GGA GAA ATA GCC TCT GGG GCA TTT TTA ACG ATG CTG CCC CGC TTA GAA 526 Gly Glu He Ala Ser Gly Ala Phe Leu Thr Met Leu Pro Arg Leu Glu 160 165 170 175 ATA CTT GAC TTG TCT TTT AAC TAT ATA AAG GGG AGT TAT CCA CAG CAT 574 He Leu Asp Leu Ser Phe Asn Tyr He Lys Gly Ser Tyr Pro Gln His 180 185 190 ATT AAT ATT TCC AGA AAC TTC TCT AAA CTT TTG TCT CTA CGG GCA TTG 622 He Asn He Ser Arg Asn Phe Ser Lys Leu Leu Ser Leu Arg Ala leu 135 200 205 CAT TTA AGA GGT TAT GTG TTC CAG GAA CTC AGA GAA GAT GAT TTC CAG 670 His Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gln Glu Leu Arg Glu Asp Asp Phe Gln 210 215 • 220 CCC CTG ATG CAG CTT CCA AAC TTA TCG ACT ATC AAC TTG GGT ATT AAT 718 Pro Leu Met Gln Leu Pro Asn Leu Ser Thr He Asn Leu Gly He Asn 225 230 235 TTT ATT AAG CAA ATC GAT TTC AAA CTT TTC CAA AAT TTC TCC AAT CTG 766 Phe He Lys Gln He Asp Phe Lys Leu Phe Gln Asn Phe Ser Asn Leu 240 245 250 255 GAA ATT ATT TAC TTG TCA GAA AAC AGA ATA T-CA CCG TTG GTA AAA GAT 814 Glu He He Tyr Leu Ser Glu Asn Arg He Ser Pro Leu Val Lys Asp 260 265 270 ACC CGG CAG AGT TAT GCA AAT AGT TCC TCT TTT CAA CGT CAT ATC CGG 8S2 -|Q Thr Arg Gln Ser Tyr Ala Asn Ser Ser Sar Phe Gln Arg ?is He Axg 275 280 285 AAA CGA CGC TCA ACA GAT TTT GAG TTT GAC CCA CAT TCG AAC TTT TAT 91Q Lys Arg Arg Ser Thr Asp Phe Glu Phe Asp Pro His Ser Asn Phe Tyr 290 295 300 CAT TTC ACC CGT CCT TTA ATA AAG CCA CAA TGT GCT GCT TAT GGA AAA 958 His Phe Thr Arg Pro Leu He Lys Pro Gln Cys Ala Ala Tyr Gly Lys 305 310 315 GCC TTA GAT TTA AGC CTC AAC AGT ATT TTC TT 990 Ala Leu Asp Leu Ser Leu Asn Ser He Phe 15 320 325 NSRLINLKNLYLANCYFNKVCEKTNIEDGVFETLTNLELLSLSFNSL?HVPPKLPSSLRKLFLSNTQIKYISE EDFKGLINLTLLDLSGNCPRCFNAPFPCVPCDGGASIMIDRFAFQNLTQLRYLNLSSTSLR INAA FKNMPHL KVLDLEFNYLVGEIA3GAFLTMLPRLEILDLSFNYIKGSYPQHINI3RNFSKLLSLRALHLRGYVFQELREDDF QPLMQLPNLSTINLGINFIKQIDFLFQNFSNLEIIYLSENRISPLV DTRQSYANSSSFQRHIRKRRSTDFEF DPHSNFYHFTRPLIKPQCAAYGKALDLSLNSIF Extremo 3' (SEQ ID NO: 17 y 18): CAG TCT CTT TCC ACA TCC CAA ACT TTC TAT GAT GCT TAC ATT TCT TAT 48 Gln Ser Leu Ser Thr Ser Gln Thr Phe Tyr Asp Ala Tyr He Ser Tyr 0 1 5 . 10 .15 GAC ACC AAA GAT GCC TCT GTT ACT GAC TGG GTG ATA AAT GAG CTG CGC 96 Asp Thr Lys Asp Ala Ser Val Thr Asp Trp Val He Asn Glu Leu Arg 20 25 30 TAC CAC CTT GAA GAG AGC CGA GAC AAA AAC GTT CTC CTT TGT CTA GAG 144 Tyr His Leu Glu Glu Ser Arg Asp Lys Asn Val Leu Leu Cys Leu Glu 35 40 45 GAG AGG GAT TGG GAC CCG GGA TTG GCC ATC ATC; •GAC AAC CTC ATG CAG 192 Glu Arg Asp Trp Asp Pro Gly Leu 'Ala He He Asp Asn Leu Met Gln 50 _ 55 60 AGC ATC AAC CAA AGC AAG AAA ACA GTA TTT GTT TTA ACC AAA AAA TAT 240 Ser He Asn Gln Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Leu Thr Lys Lys Tyr 65'. 70 75 80 GCA AAA AGC TGG AAC TTT AAA ACA GCT TTT TAC TTG GGC TTG CAG AGG 288 Ala Lys Ser Trp Asn Phe Lys Thr Ala Phe Tyr Leu Gly Leu Gln Arg 85 90 95 CTA ATG GGT GAG AAC ATG GAT GTG ATT ATA TTT ATC CTG CTG GAG CCA 336 Leu Met Gly Glu Asn Met Asp Val He He Phe He Leu Leu Glu Pro 100 105 110 GTG TTA CAG CAT TCT CCG TAT TTG AGG CTA. CGG CAG CGG ATC TGT AAG 384 Val Leu Gln His Ser Pro Tyr Leu Arg Leu Arg Gln Arg He Cys Lys 115 120 125 AGC TCC ATC CTC CAG TGG CCT GAC AAC CCG AAG GCA GAA AGG TTG TTT 432 Ser Ser He Leu Gln Trp Pro Asp Asn Pro Lys Ala Glu Arg Leu Phe 130 135 140 TGG CAA ACT CTG AGA AAT GTG GTC TTG ACT GAA AAT GAT TCA CGG TAT 480' Trp Gln Thr Leu Arg Asn Val Val Leu Thr Glu Asn Asp Ser Arg Tyr 145 150 155 160 AAC AAT ATG TAT GTC GAT TCC ATT AAG CAA TAC TAACTGACGT TAAGTCATGA 533 Asn Asn Met Tyr Val Asp Ser He Lys Gln Tyr 165 170 TTTCGCGCCA TAATAAAGAT GCAAAGGAAT GACATTTCCG TATTAGTTAT CTATTGCTAC 503 GGTAACCAAA TTACTCCCAA AAACCTTACG TCGGTTTCAA AACAACCACA TTCTGCTGGC 653 CCCACAGTTT TTGAGGGTCA -GGAGTCCAGG CCCAGCATAA CTGGGTCTTC TGCTTCAGGG 713 TGTCTCCAGA GGCTGCAATG TAGGTGTTCA CCAGAGACAT AGGCATCACT GGGGTCACAC 773 TCCATGTGGT TGTTTTCTGG ATTCAATTCC TCCTGGGCTA TTGGCCAAAG GCTATACTCA 833 TGTAAGCCAT GCGAGCCTAT CCCACAACGG CAGCTTGCTT CATCAGAGCT AGCAAAAAAG 893 AGAGGTTGCT AGCAAGATGA AGTCACAATC TTTTGTAATC GAATCAAAAA AGTGATATCT 953 CATCACTTTG GCCATATTCT ATTTGTTAGA AGTAAACCAC AGGTCCCACC AGCTCCATGG 1013 GAGTGACCAC CTCAGTCCAG GGAAAACAGC TGAAGACCAA GATGGTGAGC TCTGATTGCT 1073 TCAGTTGGTC ATCAACTATT TTCCCTTGAC TGCTGTCCTG GGATGGCCGG CTATCTTGAT '1133 GGATAGATTG TGAATATCAG GAGGCCAGGG ATCACTGTGG ACCATCTTAG CAGTTGACCT 1193 AACACATCTT CTTTTCAATA TCTAAGAACT TTTGCCACTG TGACTAATGG TCCTAATATT 1253 AAGCTGTTGT TTATATTTAT CATATATCTA TGGCTACATG 'GTTAT TTAT GCTGTGGTTG ' 1313 CGTTCGGTTT TATTTACAGT TGCTTTTACA AATATTTGCT C-TAACATTTG ACTTCT AGG 1373 TTTAGATGCC ATTTAAGAAC TGAGATGGAT AGCTTTTAAA GCATCTTTTA CTTCTTACCA 1 33 TTTTTTAAAA GTATGCAGCT AAATTCGAAG CTTTTGGTCT ATATTGTTAA TTGCCATTGC 1493 TGTAAATCTT AAAATGAATG AATAAAAATG TTTCATTTTA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA 1553 AAAA 1557 QSLSTSQTFYDAYISYDTKDASVTDWVINELRYHLEESRD NVL CLEERDWDPGLA?DNLMQSINQSKKTVFV LT KYA S NFKTAFYLGLQRLMGENMDVHFILLEPVLQHSPYLRLRQRICKSSILQWPDNPKAERLFWQTLRN WLTENDSRYNNMYVDSIKQ Secuencia DTLR7 adicional de primate, por ejemplo de humano (SEQ ID NO: 36 y 37): atg ctg acc tgc att ttc ctg cta ata tet ggt tec tgt gag tta tgc 48 Met Leu Thr Cys He Phe Leu Leu He Ser Gly Ser Cys Glu Leu Cys -15 -10 -5 gcc gaa gaa aat ttt tet aga age tat- cct tgt gat gag aaa aag caa 96 Ala Glu Glu Asn Phe Ser Arg Ser Tyr Pro Cys Asp Glu Lys Lys Gln -1 1 5 10 15 aat gac tca gtt att gca gag tgc age aat cgt cga cta cag gaa gtt 144 Asn Asp Ser Val He Ala Glu Cys Ser Asn Arg Arg Leu Gln Glu Val 20 25 30 ccc caa acg gtg age aaa tat gtg aca gaa cta gac ctg tet gat aat 192 Pro Gln Thr Val Gly Lys Tyr Val Thr Glu Leu Asp Leu Ser Asp Asn 35 4D 45 ttc ate aca cae ata acg aat gaa tca ttt caa ggg ctg caa aat ctc 240 Phe He Thr His He Thr Asn Glu Ser Phe- Gln Gl y Leu Gln Asn Lau 50 55 60 act aaa ata aat cta aac cae aac ccc aat gta cag cae cag aac gga 288 Thr Lys He Asn Leu Asn His Asn Pro A.sn Val Gln His Glr. Asn Gly 65 70 75 aat ccc ggt ata caá tca aat ggc ttg aat ate aca gac ggg gca ttc 336 Asn Pro Gly He Gln Ser Asn Gly Leu Asn He Thr Aap Gly Ala Phe 80 85 90 95 ctc aac cta aaa aac cta agg gag tta ctg ctt gaa gac aac cag tta .384.

Leu Asn Leu Lys Asn Leu Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Asn Gln Leu 100 105 110 ccc caa ata ccc tet ggt ttg cea gag tet ttg aca gaa ctt agt cta 432 Pro Gln He Pro Ser Gly Leu Pro Glu Ser Leu Thr Glu Leu Ser Leu 115 120 125 att caa aac aat ata tac aac ata act aaa gag ,ggc att tca aga ctt 480 He Gln Asn Asn He Tyr Asn He Thr Lys Glu' Gly He Ser Arg Leu 130 ' 135 .' 140 ata aac ttg aaa aat• ctc tat ttg gcc tgg aac tgc tat ttt aac aaa 528 He Asn Leu Lys Asn Leu Tyr Leu Ala Trp Asn Cys Tyr Phe P.sn Lys 145 150 155 gtt tgc gag aaa act aac ata gaa gat gga gta ttt gaa acg ctg aca 576 Val Cys Glu Lys Thr Asn He Glu Asp Gly Val Phe Glu Thr Leu Thr 160 165 170 175 aat ttg gag ttg cta tca cta tet ttc aat tet ctt tca cat gtg cea 624 Asn Leu Glu Leu Leu Ser Leu Ser Phe Asn Ser Leu Ser His Val Pro 180 185 190 ccc aaa ctg cea age tec cta ' cgc aaa ctt ttt ctg age aac acc cag 672 Pro Lys Leu Pro Ser Ser Leu Arg Lys Leu Phe Leu Ser Asn Thr Gln 195 200 205 ate aaa tac att agt gaa gaa gat ttc aag gga ttg ata aat tta aca 720 He Lys Tyr He Ser Glu Glu Asp Phe Lys Gly Leu He Asn Leu Thr 210 ' 21*5 220 tta cta gat tta age ggg aac tgt ccg agg tgc ttc aat gcc cea ttt 768 Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys Pro Arg Cys Phe Asn Ala Pro Phe 225 230 235 cea tgc gtg cct tgt gat ggt ggt gct tca att aat ata gat cgt ttt 816 Pro Cys Val Pro Cys Asp Gly Gly Ala Ser He Asn He Asp Arg Phe 240 245 250 255 gct ttt caa aac ttg acc caá ctt cga tac cta aac ctc tet age act 864 Ala Phe Gln Asn Leu Thr Gln Leu Arg Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Thr 260 265 270 tec ctc agg aag att aat gpt gcc tgg ttt aaa aat atg cct cat ctg 912 Ser Leu Arg Lys He Asn Ala Ala Trp Phe Lys Asn Met Pro His Leu 275 280 285 aag gtg ctg gat ctt gaa ttc aac tat tta gtg gga gaa ata gcc tet 960 Lys Val Leu Asp Leu Glu Phe Asn Tyr Leu Val Gly Glu He Ala Ser 290 295 300 ggg gca ttt tta acg atg ctg ccc cgc tta gaa ata ctt gac ttg tet 1008 Gly Ala Phe Leu Thr Met Leu Pro Arg Leu Glu He Leu Asp Leu Ser 305 310 • 315 ttt aac tat' ata aag ggg agt tat cea cag cat att aat att tec aga 1056 Phe Asn Tyr He Lys Gly Ser Tyr Pro Gln His He Asn lie Ser Arg 320 325 330 335 aac ttc tet aaa ctt ttg tet cta cgg gca ttg cat tta aga ggt tat 1104 Asn Phe Ser Lys Leu Leu Ser Leu Arg AÍa Leu His Leu Arg Gly Tyr 340 345 350 gtg ttc cag gaa ctc aga gaa gat gat ttc cag .ccc ctg atg cag ctt 1152 Val Phe Gln Glu Leu Arg Glu Asp Asp Phe Gln'Pro Leu Met Gln Leu 355 360 . 365 cea aac tta tcg act. ate aac ttg ggt att aat ttt att aag caa ate 1200 Pro Asn Leu Ser Thr He Asn Leu Gly He Asn Phe He Lys Gln lie 370 375 380 gat ttc aaa ctt ttc caá aat ttc tec aat .ctg gaa att att tac ttg 12-48 A=p Phe Lys Leu Phe Gln Asn Phe Ser Asn Leu Glu He He Tyr Leu 385 390 395 tea gaa aac aga ata tca ccg ttg gta aaa gat acc cgg cag agt tat 1296 Ser Glu Asn Arg He Ser Pro Leu Val Lys Asp Thr Arg Gln Ser Tyr 400 405 410 415 gca aat agt tec tet ttt caa cgt cat ate cgg aaa cga cgc tca aca 1344 Ala Asn Ser Ser Ser Phe Gln Arg His lie Arg Lys Arg Arg Ser Thr 420 425 430 gat ttt gag ttt gac cea cat tcg aac ttt tat cat ttc acc cgt cct 1392 Asp Phe Glu Phe Asp Pro His Ser Asn Phe Tyr His Phe Thr Arg Pro 435 440 445 tta ata aag cea caa tgt gct gct tat gga aaa gcc tta gat tta age 1440 Leu He Lys Pro Gln Cys Ala Ala Tyr Gly Lys Ala Leu Asp Leu Ser 450 455 460 ctc aac agt att ttc ttc att ggg cea aac caa ttt gaa aat ctt' cct 1488 Leu Asn Ser He Phe Phe He Gly Pro Asn Gln Phe Glu Asn Leu Pro 465 470 475 gac att gcc tgt tta aat ctg tet gca aat age aat gct caa gtg tta 1536 Asp He Ala Cys Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ser Asn Ala Gln Val Leu 480 485 490 495 agt gga act gaa ttt tca gcc' att cct cat gtc aaa tat ttg gat ttg 1584 Ser Gly Thr Glu Phe Ser Ala He Pro His Val Lys Tyr Leu Asp Leu 500 ' 505 510 aca aac. aat aga cta gac ttt gat aat gct agt gct ctt act gaa ttg 1632 Thr Asn Asn Arg Leu Asp Phe Asp Asn Ala Ser Ala Leu Thr Glu Leu 515 ' 520 525 tec gac ttg gaa gtt cta gat ctc age tat aat tca cae tat ttc aga 1680 Ser Asp Leu Glu Val Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Ser His Tyr Phe Ar'g 530 535 . 540 ata gca ggc gta aca cat cat cta gaa ttt att caa aat ttc aca aat 1728 He Ala Gly Val Thr His His Leu Glu Phe He Gln Asn Phe Thr Asn 545 550 555 cta aaa gtt tta aac ttg age cae aac aac att tat act tta aca gat 1776 Leu Lys Val Leu Asn Leu Ser His Asn Asn He Tyr Thr Leu Thr Asp 560 565 570 575 aag tat aac ctg gaa age aag tec ctg gta gaa tta gtt ttc agt ggc 1824 Lys Tyr Asn Leu Glu Ser Lys Ser Leu Val Glu Leu Val Phe Ser Gly . 580 585 590 aat cgc ctt gac att ttg tgg aat gat gat gac aac agg tat ate tec 1872 Asn Arg Leu Asp He Leu Trp Asn Asp Asp Asp Asn Arg Tyr He Ser 595 • 600 605 att ttc aaa ggt ctc aag aat ctg aca cgt ctg gat tta tec ctt eat 1920 He Phe Lys Gly Leu Lys Asn Leu Thir Arg Leu Asp Leu Ser Leu Asn 610 615 620 agg ctc aag cae ate cea aat gaa gca ttc ctt .aat ttg cea gcg agt 1968 Arg Leu Lys His He Pro Asn Glu Ala Phe Leu'Asn Leu Pro Ala Ser 625 " 630 - 635 ctc act gaa cta cat-ata aat gat aat atg tta aag ttt ttt aac tgg 2016 Leu Thr Glu Leu His lis Asn Asp Asn Met Leu Lys Phe Phe Asn Trp 640 645 650 655 aca tta ctc cag cag ttt cct cgt ctc gag ttg ctt gac tta cgt gga 2064 Thr Leu Leu Gln Gln Phe Pro Arg Leu Glu Leu Leu Asp Leu Arg Gly 660 665 670 aac aaa cta ctc ttt tta act gat age cta tet gac ttt aca tet tec 2112 Asn Lys Leu Leu Phe Leu Thr Asp Ser Leu Ser Asp Phe Thr Ser Ser 675 680 685 ctt cgg aca ctg ctg ctg agt cat aac agg att tec cae cta ccc tet 2160 Leu Arg Thr Leu Leu Leu Ser His Asn Arg He Ser His Leu Pro Ser 690 695 700 ggc ttt ctt tet gaa gtc agt agt ctg aag cae ctc gat tta agt tec 2208 Gly Phe Leu Ser Glu Val Ser Ser Leu Lys His Leu Asp Leu Ser Ser 705 710 715 aat ctg cta aaa aca atm aac aaa tec gca ctt gaa act aag acc acc 2256 Asn Leu Leu Lys Thr Xaa Asn Lys Ser Ala Leu Glu Thr Lys Thr Thr 720 ' 725 730 735 acc aaa tta tet atg ttg gaa cta cae gga aac ccc ttt gaa tgc acc 2304 Thr Lys Leu Ser Met Leu Glu Leu His Gly Asn Pro Phe Glu Cys Thr 740 745 750 tgt gac att gga gat ttc cga aga tgg atg gat gaa cat ctg aat gtc 2352 Cys Asp He Gly Asp Phe Arg Arg Trp Met Asp Glu His Leu Asn Val 755 760 765 aaa att ccc aga ctg gta gat gtc att tgt gcc agt cct ggg gat caa 2400 Lys He Pro Arg Leu Val Asp Val He Cys Ala Ser Pro Gly Asp Gln 770 . 775 780 aga ggg aag agt att gtg agt ctg gag cta aca act tgt gtt tca gat 2448 Arg Gly Lys Ser He Val Ser Leu Glu Leu Thr Thr Cys Val Ser Asp 785 790 795 gtc act gca gtg ata tta ttt ttc ttc acg ttc ttt ate acc acc atg 2496 Val Thr Ala Val He Leu Phe Phe Phe Thr Phe Phe He Thr Thr Met 800 805 ' 810 815 gtt atg ttg gct gcc ctg gct cae cat ttg ttt tac tgg gat gtt tgg 2544 Val Met Leu Ala Ala Leu Ala His His Leu Phe Tyr Trp Asp Val Trp 820 825 830 ttt ata tat aat gtg tgt tta gct aag tta aaa ggc tac agg tet ctt 2592 Phe He Tyr Asn Val Cys Leu Ala Lys Leu Lys Gly Tyr Arg Ser Leu B35 840 B45 tec aca tec caa act ttc tat gat gct tac att -tet tat gac acc aaa 2640 Ser Thr Ser Gln Thr Phe Tyr Aep Ala Tyr He' Ser Tyr Asp Thr Lys 850 855 860 gat gcc tet gtt act. gac tgg gtg ata aat gag ctg cgc tac cae ctt 2688 Asp Ala Ser Val Thr Asp Trp Val He Asn Glu Leu Arg Tyr His Leu 865 870 875 gaa gag age cga gac aaa aac gtt ctc ctt tgt cta gag gag agg gat 2736 Glu Glu Ser Arg Asp Lys Asn Val Leu Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp 880 8B5 890 895 tgg gac ccg gga ttg gcc ate ate gac aac ctc atg cag age ate aac 2784 Trp Asp Pro Gly Leu Ala He He Asp Asn Leu Met Gln Ser He Asn 900 905 ' 910 caa age aag aaa aca gta ttt gtt tta acc aaa aaa tat gca aaa age '.832 Gln Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Leu Thr Lys Lys Tyr Ala Lys 'Ser 915 920 925 tgg aac ttt aaa aca gct ttt tac ttg gcc ttg cag agg cta atg "ggt 2880 Trp Asn Phe Lys Thr Ala Phe Tyr Leu -Ala Leu Gln Arg Leu Met Gly 930 935 940 gag aac atg gat gtg att ata ttt ate ctg ctg gag cea gtg tta cag 2928 Glu Asn Met Asp Val He He Phe He Leu Leu Glu Pro Val Leu Gln 945 ' 950 955 'cat tet ccg tat ttg agg cta cgg cag cgg ate tgt aag age tec ate 2976 His Ser Pro Tyr Leu Arg Leu Arg Gln Arg He Cys Lys Ser Ser He 960 965 970 975 ctc cag tgg cct gac aac ccg aag gca gaa ggc ttg ttt tgg caa act 3024 Leu Gln Trp Pro Asp Asn Pro Lys Ala Glu Gly Leu Phe Trp Gln Thr 980 985 990 ctg aga aat gtg gtc ttg act gaa aat gat tca cgg tat aac aat atg 3072 Leu Arg Asn Val Val Leu Thr Glu Asn Asp Ser Arg Tyr Asn Asn Met 995 1000 . 1005 tat gtc gat tec att aag caa tac taa 3099 Tyr Val Asp Ser He Lys Gln Tyr 1010 1015 MLTCIFLLISG?C?La^?NFSR?YPCDE KQNDSVIAECSNRRLQEVPQTVGKYVTELDLSDNFXTHI TNESFQGLQNLTKSNLNH P VQHQNGNPGIQSNGLNITDGAFL LKNLRELLLEDNQLPQIPSGLPES LTELSLIQrMIYNIT EGISRLINLKNLYLAWNCYFNKVCEKTNI?DGVFETLTNLELLSLSFN?L?HV PPKLPSSLRKLFLSNTQIKYISEEDFKGLINLTLLDLSGNCPRCFNAPFPCVPCDGGASINIDRFAFQN LTQLRYLNLSSTSLRKINAA FKNMPHLKVLDLEFNYLVGEIASGAFLTMLPRLE1LDLSFNYIKGSYP QHTNISRNFSKLLSLRALHLRGYVFQELREDDFQPLMQLPNLSTINLGINFIKQIDFKLFQNFSNLE1I YLSENRISPL\^DTRQ?YANSSSFQRHIRKRRSTDFEFDPHSOTYHFTRPLIKPQC.AAYGKALDLSLNS IFF IGPNQF?NLPDIACL LS ANSNAQVLSGTEF S I PHV YLDLT NRLDFDNAS ALTEL.SDLEVLDL SYTtfSHYFRLAGVTHHLEFIQNFTNLKVLHLS YI?IFKGLKNLTRLDLSLNRIaKHIPNEAFLmiPASLTELHirNDrMML FFNWTLLQQFPRLELLDLRGlí LLFLTDSLSDFTSSLRTLLL?HNRISHLPSGFLSEVSSLKHLDLSS LL TXNKSALETKTTT L?MLE LHGNPFECTCDIGDFRIIWMDEHLNYKIPRLVDVICASPGDQRGKSIVSLELTTCVSDVTAVILFFFTFF ITTMWMLAALAHHLFYVTOVm^IYWVCLA LKGYRSLSTSQTFYDAYISYDTKDASVTDWVINELRYHLE E?RDKa ^LCLE?RD DPGLAIIDNLMQSINQSKKTVFVLTK YAKSVWFKTAFYLALQRLMGENMDVI IFILLEP'VLQH?PYLRLRQRICKSSILQWPDNP AEsLFWQTLrR ^VLTEOTDSRYNlIMYVD?IKQY Secuencia adicional dß primate, por ejemplo de humano (SEQ ID NO: 31 y 32) ; los nucledtidoß 4 y 23 designados C, pueden ser A, C, G o T; el nucleótido 845 designado C, puede ser C o T: C TCC GAT GCC AAG ATT CGG CAC CAG GCA TAT T£A GAG GTC ATG ATG 46 Ser Asp Ala Lys He Arg His Gln Ala Tyr Ser Glu Val Met Met 1 5 10 15 GTT GGA TGG TCA GAT TCA TAC ACC TGT GAA TAC CCT TTA AAC CTA AGG 94 Val Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Thr Cys Glu Tyr Pro Leu Asn Leu Arg 20 25 30 GGA ACT AGG TTA AAA GAC GTT CAT CTC CAC GAA TTA TCT TGC AAC ACA 142 Gly Thr Arg Leu Lys Asp Val His Leu His Glu Leu Ser Cys Asn Thr 35 40 45 GCT CTG TTG ATT GTC ACC ATT GTG GTT ATT ATG CTA GTT CTG GGG TTG 190 Ala Leu Leu He Val Thr He Val Val He Met Leu Val Leu Gly Leu 50 55 60 GCT GTG GCC TTC TGC TGT CTC CAC TTT GAT CTG CCC TGG TAT CTC AGG 238 Ala Val Ala Phe Cys Cys Leu His Phe Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Arg 65 70 75 ATG CTA GGT CAA TGC ACA CAA ACA TGG CAC AGG GTT AGG AAA ACA ACC 286 Met Leu Gly Gln Cys Thr Gln Thr Trp His Arg Val Arg Lys Thr Thr 80 85 90 95 CA GAA CAA CTC AAG AGA AAT GTC CGA TTC CAC GCA TTT ATT TCA TAC 334 Gln Glu Gln Leu Lys Arg Asn Val Arg Phe His Ala Phe He Ser Tyr 100 105 110 AGT GAA CAT GAT TCT CTG TGG GTG AAG AAT GAA TTG ATC CCC AAT CTA 3B2 Ser Glu His Asp Ser Leu Trp Val Lys Asn Glu Leu He Pro Asn Leu 115 120 125 GAG AAG GAA GAT GGT TCT ATC TTG ATT TGC CTT TAT GAA AGC TAC TTT 430 Glu Lys Glu Asp Gly Ser He Leu He Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe 130 135 140 GAC CCT GGC AAA AGC ATT AGT GAA AAT ATT GTA AGC TTC ATT GAG AAA 478 Asp Pro Gly Lys Ser He Ser Glu Asn He Val Ser Phe He Glu Lys 145 150 155 AGC TAT AAG TCC ATC TTT GTT TTG TCT CCC AAC TTT GTC CAG AAT GAG 526 Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu 160 165 170 175 TGG TGC CAT TAT GAA TTC TAC TTT GCC CAC CAC AAT CTC TTC CAT GAA 57< Trp Cys His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu 180 185 190 AAT TCT GAT CAC ATA ATT CTT ATC TTA CTG GAA CCC ATT CCA TTC TAT 62; Asn Ser Asp His He He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr 195 200 205 Cuadró 8:: Secuencias parciales dß nucleßtido y aminoScido (véase SEQ ID NO: 19 y 20) de un receptor 8 típico de DNAX Toll (DTLR8), de mamífero, por ejemplo dß primate, humano AAT GAA TTG ATC CCC AAT CTA GAG AAG GAA GAT GGT TCT ATC TTG ATT 48 Asn Glu Leu He Pro Asn Leu Glu Lys Glu Asp Gly Ser He Leu lie 1 5 10 15 TGC CTT TAT GAA AGC TAC TTT GAC CCT GGC AAA AGC ATT AGT GAA AAT 96 Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe Asp Pro Gly Lys Ser He Ser Glu Asn 20 .25 30 ATT GTA AGC TTC ATT GAG AAA AGC TAT AAG TCC ATC TTT GTT TTG TCC 144 He Val Ser Phe He Glu Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser 35 . 40 45 CCC AAC TTT GTC CAG AAT GAG TGG TGC CAT TAT GAA TTC TAC TTT GCC 192 Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu Trp Cys His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala 50 55 60 CAC CAC AAT CTC TTC CAT GAA AAT TCT GAT CAC ATA ATT CTT ATC TTA 240 His His Asn Leu Phe His Glu Asn Ser Asp His He He Leu He Leu 65 70 75 80 CTG GAA CCC ATT CCA TTC TAT TGC ATT CCC ACC AGG TAT CAT AAA CTG 288 Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr Cys He Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu 85 90 95 GAA GCT CTC CTG GAA AAA AAA GCA TAC TTG GAA TGG CCC AAG GAT AGG 336 Glu Ala Leu Leu Glu Lys Lys Ala Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg 100 105 110 CGT AAA TGT GGG CTT TTC TGG GCA AAC CTT CGA GCT GCT GTT AAT GTT 3B4 Arg Lys Cys Gly Leu Phe Trp Ala Asn Leu Arg Ala Ala Val Asn Val 115 120 125 AAT GTA TTA GCC ACC AGA GAA ATG TAT GAA CTG CAG ACA TTC ACA GAG 432 Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met Ty Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu 130 135 . 140 TTA AAT GAA GAG TCT CGA 'GGT TCT ACA ATC TCT CTG ATG AGA ACA GAC 480 Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser Thr. He Ser Leu Met Arg Thr Asp 145 150 155 160 TGT CTA TAAAATCCCA CAGTCCTTGG GAAGTTGGGG ACCACATACA CTGTTGGGAT 536 Cys Leu GTACATTGAT ACAACCTTTA TGATGGCAAT TTGACAATAT TTATTAAAAT AAAAAATGGT 59í TATTCCCTTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AAA 62.

NELIPNLEKEDGSILICLYE?YFDPGKSISEN?VSFI?KSYKSIFVLSPNFVQNEWCHYEFYFAHHNLFHENS HIILILLEPIPFYCIPTRYHKLEALLEK AYLEWPKDRR CGLFWANLRAAVNV VLATR?MYELQTFTELNE SRGSTISLMRTDCL 0 TGC ATT CCC ACC AGG TAT CAT AAA CTG GAA GCT CTC CTG GAA AAA AAA 670 Cys He Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu Glu Ala Leu Leu Glu Lys Lys 210 215 220 r GCA TAC TTG GAA TGG CCC AAG GAT GG CGT AAA TGT GGG CTT TTC TGG 718 Ala Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg Arg Lys Cys Gly Leu Phe Trp 225 . 230 235 GCA AAC CTT CGA GCT GCT GTT AAT GTT AAT GTA TTA GCC ACC AGA GAA 766 Ala Asn Leu Arg Ala Ala Val Asn Val Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu 240 245 250 255 ATG TAT GAA CTG CAG ACA TTC ACA GAG TTA AAT GAA GAG TCT CGA GGT 814 Met Tyr Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly 260 265 270 TCT ACA ATC TCT CTG ATG AGA ACA GAC TGT CTA TAAAATCCCA CAGTCCTTGG 867 Ser Thr He Ser Leu Met Arg Thr Asp Cys Leu 275 _ 280 GAAGTTGGGG ACCACATACA CTGTTGGGAT GTACATTGAT ACAACCTTTA TGATGGCAAT 927 TTGACAATAT TTATTAAAAT AAAAAATGGT TATTCCCTTC AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA 9B7 AAAAAAAAAA AA 999 SDAKIRHQAYSEVMMVGWSDSYTCEYPLNLRGTRLKDVHLHELSCNTALLIVTIWIMLVLGLAVAFCCLHFDrj WYLRMLGQCTQT HRVRKTTQEQLKRNVRFHAFISYSEHDSLWVKNELIPNLEKEDGSILICLYESYFDPGKS: ENIVSFIEKSY ?IFVLSPNFVQNE CHYEFYFAHHNLFHENSDHHLILLEPIPFYCIPTRYHKLEALLE K2 LEWPKDRRKCGLFWANLRAAVNVNVLATREMYELQTFTELNEESRGSTISLMRTDCL DTLR8 adicional de primate, por ejemplo de humano (SEQ ID HO: 39): gaatcatcca cgcacctgca gctctgctga gagagtgcaa gccgtggggg ttttgagctc 60 atcttcatca ttcatatgag gaaataagtg gtaaaatcct tggaaataca atg aga 115 Met Arg ctc ate aga aac att tac ata ttt tgt agt att gtt atg aca gca gag 164 Leu He Arg Asn He Tyr He Phe Cys Ser He Val Met Thr Ala Glu -15 -10 -5 ggt gat gct cea gag ctg cea gaa gaa agg gaa ctg atg acc aac tgc 212 Gly Asp Ala Pro Glu Leu Pro Glu Glu Arg Glu Leu Met Thr Asn Cys -1 1 5 10 15 tec aac atg tet cta aga aag gtt ccc gca gac ttg acc cea gcc aca 260 Ser Asn Met Ser Leu Arg Lys Val Pro Ala Asp Leu Thr Pro Ala Thr 20 25 30 acg aca ctg gat tta tec tat aac ctc ctt ttt caa ctc cag agt tca 308 Thr Thr Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Leu Leu Phe Gln Leu Gln Ser Ser 35 40 . 45 gat ttt cat tet gtc tec aaa ctg aga gtt ttg att cta tgc cat aac 356 Asp Phe His Ser Val Ser Lys Leu Arg Val Leu He Leu Cys His A.sn 50 55 60 aga att caa cag ctg gat ctc aaa acc ttt gaaz-ttc aac aag gag tta 404 Arg He Gln Gln Leu Asp Leu Lys Thr Phe Glu' Phe Asn Lys Glu Leu 65 70 • 75 aga tat tta gat ttg- tet aat aac aga ctg aag agt gta act tgg tat 452 Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Asn Asn Arg Leu Lys Ser Val Thr Trp Tyr 80 85 • 90 95 tta ctg gca ggt ctc agg tat tta gat ctt tet ttt aat gac ttt gac 500 Leu Leu Ala Gly Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Phe Asn A.sp Phe Asp 100 105 HO acc atg cct ate tgt gag gaa gct ggc aac atg tca cae ctg gaa ate 548 Thr Met Pro He Cys Glu Glu Ala Gly Asn Met Ser His Leu Glu He 115 120 125 cta ggt ttg agt ggg gca aaa ata caa -aaa tca gat ttc cag aaa att 596 Leu Gly Leu Ser Gly Ala Lys He Gln Lys Ser Asp Phe Gln Lys He 130 135 140 gct cat ctg cat cta aat act gtc ttc tta gga ttc aga act ctt cct 644 Ala His Leu His Leu Asn Thr Val Phe Leu Gly Phe Arg Thr Leu Pro 145 150 155 cat tat gaa gaa ggt age ctg ccc ate tta aac aca aca aaa ctg cae 692 His Tyr Glu Glu Gly Ser Leu Pro He Leu Asn Thr Thr Lys Leu His 160 165 170 175 att gtt tta cea atg gac aca aat ttc tgg gtt ctt ttg cgt gat gga 740 He Val Leu Pro Met Asp Thr Asn Phe Trp Val Leu Leu Arg Asp Gly 180 185 190 ate aag act tca aaa ata tta gaa atg aca aat ata gat ggc aaa age 788 He Lys Thr Ser Lys He Leu Glu Met Thr Asn He Asp Gly Lys Ser 195 200 205 caa ttt gta agt tat gaa atg caa cga aat ctt .agt tta gaa aat gct 836 Gln Phe Val Ser Tyr Glu Met Gln Arg Asn Leu Ser Leu Glu Asn Ala 210 215 220 aag aca tcg gtt cta ttg ctt aat aaa gtt gat tta ctc tgg gac gac Lys Thr Ser' Val Leu Leu Leu Asn Lys Val Asp Leu Leu Trp Asp Asp 225 230 235 ctt ttc ¿tt ate tta caa ttt gtt tgg cat aca tca gtg gaa cae ttt 932 Leu Phe Leu He Leu Gln Phe Val Trp His Thr Ser Val Glu His Phe 240 245 250 255 cag ate cga aat gtg act ttt ggt ggt aag gct tat ctt gac cae aat 980 Gln He Arg Asn Val Thr Phe Gly Gly Lys Ala Tyr Leu Asp His Asn 260 - 265 270 tea ttt gac tac tca aat act gta atg a?a act ata aaa ttg gag cat 1028 Ser Phe Asp Tyr Ser Asn Thr Val Met Arg Thr He Lys Leu Glu His 275 280 285 gta cat ttc aga gtg ttt tac att caa cag gat raaa ate tat ttg ctt 1076 Val His Phe Arg Val Phe Tyr He Gln Gln Asp' Lys He Tyr Leu Leu 290 295 . 300 ttg acc aaa atg gac ata gaa aac ctg aca ata tca aat gca caa atg 1124 Leu Thr Lys Met Asp He Glu A.sn Leu Thr He Ser Asn Ala Gln Met 305 310 315 cea cae atg ctt ttc ccg aat tat cct acg aaa ttc caa tat tta aat 1172 Pro His Met Leu Phe Pro Asn Tyr Pro Thr Lys Phe Gln Tyr Leu Asn 320 325 330 335 ttt gcc aat aat ate tta aca gac gag ttg ttt aaa aga act ate caa 1220 Phe Ala Asn Asn He Leu Thr Asp Glu Leu Phe Lys Arg Thr He Gln 340 345 350 ctg cct cae ttg aaa act ctc att ttg 'aat ggc aat aaa ctg gag aca 1268 Leu Pro His Leu Lys Thr Leu He Leu Asn Gly Asn Lys Leu Glu Thr 355 360 365 ett tet tta gta agt tgc ttt gct aac aac aca ccc ttg gaa cae ttg 1316 Leu Ser Leu Val Ser Cys Phe Ala Asn Asn Thr Pro Leu Glu His Leu 370 375 380 gat ctg agt caa aat cta tta caa cat aaa aat gat gaa aat tgc tca 1364 Asp Leu Ser Gln Asn Leu Leu Gln His Lys Asn Asp Glu Asn Cys Ser 385 390 395 tgg cea gaa act gtg gtc aat atg aat ctg tca tac aat aaa ttg tet 1412 Trp Pro Glu Thr Val Val Asn Met Asn Leu Ser Tyr Asn Lys Leu Ser 400 405 410 415 gat tet gtc ttc agg tgc ttg ccc aaa agt att caa ata ctt gac cta 1460 Asp Ser Val Phe Arg Cys Leu Pro Lys Ser He Gln He Leu Asp Leu 420 425 430 aat aat aac caa ate caa act gta cct aaa gag act att cat ctg atg 1508 Asn Asn Asn Gln He Gln Thr Val Pro Lys Glu Thr He His Leu Met 435 440 445 gcc tta cga gaa cta aat att gca ttt aat ttt cta act gat ctc cct 1556 Ala Leu Arg Glu Leu Asn He Ala Phe Asn Phe Leu Thr Asp Leu Pro 450 455 460 gga tgc agt cat ttc agt aga ctt tca gtt ctg aac att gaa atg aac 1604 Gly Cys Ser His Phe Ser Arg Leu Ser Val Leu Asn He Glu Met Asn 465 470. 475 ttc att ctc age cea tet ctg gat ttt gtt cag age tgc cag gaa gtt 1652 Phe He Leu Ser Pro Ser Leu Asp Phe Val Gln Ser Cys Gln Glu Val 480 485 490 495 aaa act cta aat gcg gga aga aat cea ttc cgg tgt acc tgt gaa tta 1700 Lys Thr Leu Asn Ala Gly Arg Asn Pro Phs Arg Cys Thr Cys Glu Leu 500 505 510 aaa aat ttc att cag ctt gaa aca tat tca gag,.gtc atg atg gtt gga 1748 Lys Asn Phe He Gln Leu Glu Thr Tyr Ser Glu Val Met Met Val Gly 515 520 . 525 tgg tca gat tca tao acc tgt gaa tac cct tta aac cta agg gga act 1796 Trp Ser Asp Ser Tyr Thr Cys Glu Tyr Pro Leu Asn Leu Arg Gly Thr 530 535 540 agg tta aaa gac gtt cat ctc cae gaa tta tet tgc aac aca gct ctg 1844 Arg Leu Lys Asp Val His Leu His Glu Leu Ser Cys Asn Thr Ala Leu 545 550 555 ttg att gtc acc att gtg gtt att atg cta gtt ctg ggg ttg gct gtg 1892 Leu He Val Thr He Val Val He Met Leu Val Leu Gly Leu Ala Val 560 565 570 575 gcc ttc tgc tgt ctc cae ttt gat ctg ccc tgg tat ctc agg atg cta 1940 Ala Phe Cys Cys Leu His Phe Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Arg Met Leu 580 585 590 ggt caa tgc aca caa aca tgg cae agg gtt agg aaa aca acc esa gaa 1988 Gly Gln Cys Thr Gln Thr Trp His Arg Val Arg Lys Thr Thr Gln Glu 595 600 605 caa ctc aag aga aat gtc cga ttc cae gca ttt att tca tac agt gaa 2036 Gln Leu Lys Arg Asn Val Arg Phe His Ala Phe He Ser Tyr Ser Glu 610 615 620 cat gat tet ctg tgg gtg aag aat gaa ttg ate ccc aat cta gag aag 2084 His Asp Ser Leu Trp Val Lys Asn Glu Leu He Pro Asn Leu Glu Lys 625 630 635 gaa gat ggt tet ate ttg att tgc ctt tat gaa age tac ttt gac cct 2132 Glu Asp Gly Ser He Leu He Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe Asp Pro 640 645 650 655 ggc aaa age att agt gaa aat att gta age ttc att gag aaa age tat 2180 Gly Lys Ser He Ser Glu Asn He Val Ser Phe He Glu Lys Ser Tyr 660 665 670 aag tec ate ttt gtt ttg tet ccc aac ttt gtc cag aat gag tgg tgc 2228 Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu Trp Cys 675 680 685 cat tat gaa ttc tac ttt gcc cae cae aat ctc ttc cat gaa aat tet 2276 His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu Asn Ser 690 695 • 700 gat cat ata att ctt ate tta ctg gaa ccc att cea ttc tat tgc att 2324 Asp His He He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr Cys He 705 710 715 ccc acc agg tat cat aaa ctg aaa gct ctc ctg gaa aaa aaa gca- tac 2372 Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu Lys Ala Leu Leu Glu Lys Lys Ala Tyr 720 725 730 735 ttg gaa tgg ccc aag gat agg cgt aaa tgt ggg ctt ttc tgg gca aac 2420 Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg Arg Lys Cys Gly'Leu Phe Trp Ala Asn 740 745 - 750 ctt cga gct gct atf aat gtt aat gta tta gcc acc aga gaa atg tat 2468 Leu Arg Ala Ala He Asn Val Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met Tyr 755 760 765 gaa ctg cag aca ttc aca gag tta aat gaa gag tet cga ggt tet aca 2516 Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser Thr 770 775 780 ate tet ctg atg aga aca gat tgt cta taaaatccca cagtccttgg 2563 He Ser Leu Met Arg Thr Asp Cys Leu 785 790 gaagttgggg accacataca ctgttgggat gtacattgat acaacettta tgatggcaat 2623 ttgacaatat ttattaaaat aaaaaatggt tattcccttc atatcagttt ctagaaggat 2683 ttctaagaat gtatectata gaaacacctt cacaagttta taagggctta tggaaaaagg 2743 tgttcatccc aggattgttt ataatcatga aaaatgtggc caggtgeagt ggctcactct 2803 tgtaatccca gcactatggg aggccaaggt gggtgaccca cgaggtcaag agatggagac 2863 catcctggcc aacatggtga aaccctgtct ctactaaaaa tacaaaaatt agctgggcgt 2923 gatggtgcac gcctgtagtc ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa tcgcttgaac 2983 ccgggaggtg gcagttgcag tgagctgaga tcgagccact gcactccagc ctggtgacag 3043 age 3046 MRLirRNIYIFCSrVMTAEGDAPELPEER?l^TjNCSNMSLRKVrPADLTPATTTLDLSY?rLLFQLQSSDFH ?VSKLRVLILCHlTOIQQLDLKTFEFNK?LRYLDLSim^ Ga^SHLEILGLSGA IQK??FQ IAHLHLNTVFLGFRTLPHYEEGSLPILNTTKLHlVLPMDTOTWVLL RDGIKTSKILEMTNIDGKSQFVSYEMQRNLSLE3Sr.AKTSVLL RIWTFGGKAYLDHNSFDYSNT'VMRTIKLEHVHFRVFYIQQDKIYLLLTKMDIENLTISNAQMPHML.FPN YPTKFQYLOTAlOTILTOELFKRTIQLPHLKTLXriT^G EHCSWPETV ?níffilLS Tj LSDSVF CSHFSRLSVI^IEMOTILSPSLDFVQSCQEVKTLNAGRWPFRCTCEIiK^^ C^P -toRGTI&KD HLHE SaTOA KTTOEQLKRJWRFHAFI?YSEHDSL VKNELIENLEKEDGSILICLYESYFDPGKSISENIVSFI?KSY XSIFVLSFKtFVQNEWCHYEFYFAHH^ DRP CGLF Al¡rLRAAlKrVNVLATREMY?LQTFT?LNEESRG STI SLMRTDCL Cuadro 9: Secuencias parciales de nuc'leétido y aminoácido (uSaßß SEQ ID NO: 21 y 22) humanoßptDr 9 tíPÍC° dß °NAX T?11 DT R9) ' dß B?amífßro. P°r ßJßmplo de primate , AAG AAC TCC AAA GAA AAC CTC CAG TTT CAT GCT TTT ATT TCA TAT AGT 48 Lys Asn Ser Lys Glu Asn Leu Gln Phe His Ala Phe He Ser Tyr S er 1 5 10 15 GAA CAT GAT TCT GCC' TGG GTG AAA AGT GAA TTG GTA CCT TAC CTA GAA 96 Glu His Asp Ser Ala Trp Val Lys Ser Glu Leu Val Pro Tyr Leu Glu 20 25 30 AAA GAA GAT ATA CAG ATT TGT CTT CAT GAG AGA AAC TTT GTC CCT GGC 144 Lys Glu Asp He Gln He Cys Leu His Glu Arg Asn Phe Val Pro Gly 35 • 40 45 AAG AGC ATT GTG' GAA AAT ATC ATC AAC TGC ATT GAG AAG AGT TAC AAG 192 Lys Ser He Val Glu Asn He He Asn Cys He Glu Lys Ser Tyr Lys 50 55 60 TCC ATC TTT GTT TTG TCT CCC AAC TTT GTC CAG AGT GAG TGG TGC CAT 240 Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Ser Glu Trp Cys His 65 70 75 80 TAC GAA CTC_ TAT TTT GCC CAT CAC AAT CTC TTT CAT GAA GGA TCT AAT 288 Tyr Glu Leu Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu Gly Ser Asn • 85 90 95 AAC TTA ATC CTC ATC TTA CTG GAA CCC ATT CCA CAG AAC AGC ATT CCC 336 Asn Leu He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Gln Asn Ser He Pro 100 • 105 110 AAC AAG TAC CAC AAG CTG AAG GCT CTC ATG ACG CAG CGG ACT TAT TTG 384 Asn Lys Tyr His Lys Leu Lys Ala Leu Met Thr Gln Arg Thr Tyr Leu 115 . 120 125 CAG TGG CCC AAG GAG AAA AGC AAA CGT GGG CTC TTT TGG GCT 426 Gln Trp Pro Lys Glu Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe Trp Ala 130 135 140 427 KNSKENLQFHAFISYSEHDSAWVKSELVPYLEKEDIQICLHERNFVPGK?IVEN?NCIEKSYKSIFVLSPN? SEMCHYELYFAHHNLFHEGSNNLIL1LLEP1PQNSIPNKYHKLKALMTQRTYLQ PKEKSKRGLFWA DTLR9 adicional da primate, por ejemplo de humano (SEQ ID NO: 40 y 41) : aagaatttgg actcatatca agatgetetg aagaagaaca accctttagg atagccactg 60 caacatc atg acc aaa gac aaa gaa cct att gtt ,aaa age ttc cat ttt 109 Met Thr Ly= Asp Lys Glu Pro He Val'Lys Ser Phe His Phe -30 -25 . -20 gtt tgc ctt atg ate- ata ata gtt gga acc aga ate cag ttc tec gac 157 Val Cys Leu Met He He He Val Gly Thr Arg He Gln Phe Ser Asp . -15 -10 -5 gga aat gaa ttt gca gta gac aag tca aaa aga ggt ctt att cat gtt 205 Gly Asn Glu Phe Ala Val Asp Lys Ser Lys Arg Gly Leu He His Val -1 1 5 10 15 cea aaa gac cta ccg ctg aaa acc aaa gtc tta gat atg tet cag aac 253 Pro Lys Asp Leu Pro Leu Lys Thr Lys Val Leu Asp Met Ser Gln Asn 20 25 30 tac ate gct gag ctt cag gtc tet gac átg age ttt cta tca gag ttg 301 Tyr He Ala Glu Leu Gln Val Ser Asp Met Ser Phe Leu Ser Glu Leu 35 40 45 acá gtt ttg aga ctt tec cat 'aac aga ate cag cta ctt gat tta agt 349 Thr Val Leu Arg Leu Ser His Asn Arg He Gln Leu Leu Asp Leu Ser 50 ' 55 60 gtt ttc aag ttc aac cag gat tta gaa tat ttg gat tta tet cat aat 397 Val Phe Lys Phe Asn Gln Asp Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser His Asn 65 70 75 cag ttg caa aag ata tec tgc cat cct att gtg agt ttc agg cat tta 445 Gln Leu Gln Lys He Ser Cys His Pro He Val Ser Phe Arg His Leu 80 85 '. 90 95- 'gat ctc tca ttc aat gat ttc aag gcc ctg ccc ate tgt aag gaa ttt 493 Asp Leu Ser Phe Asn Asp Phe Lys Ala Leu Pro He Cys Lys Glu Phe 100 105 110 ggc aac tta tca caa ctg aat ttc ttg gga ttg. agt gct atg aag ctg 541 Gly Asn Leu Ser Gln Leu Asn Phe Leu Gly Leu Ser Ala Met Lys Leu 115 120 125 caa aaa tta gat ttg ctg cea att gct cae ttg cat cta agt tat ate 589 Gln Lys Leu Asp Leu Leu Pro He Ala His Leu His Leu Ser Tyr He 130 135 140 ctt ctg gat tta aga aat tat tat ata aaa gaa aat gag aca gaa agt. 637 Leu Leu Asp Leu Arg Asn Tyr Tyr He Lys Glu Asn Glu Thr Glu Ser 145 150 155 cta caa att ctg aat gca aaa acc ctt cae ctt gtt ttt cae cea act 685 Leu Gln He Leu Asn Ala Lys Thr Leu His Leu Val Phe His Pro Thr 160 165 . 170 175 7 agt tta ttc gct ate caa gtg aac ata tca gtt aat act tta ggg tgc 733 Ser Leu Phe Ala He Gln Val Asn He Ser Val Asn Thr Leu Gly Cys 180 - 185 190 tta caa ctg act aat att aaa ttg aat gat gac _.aac tgt caa gtt ttc 781 Leu Gln Leu Thr Asn He Lys Leu Asn Asp Asp'-Asn Cys Gln Val Phe 195 200 205 att aaa ttt tta tca. gaa ctc acc aga ggt cea acc tta ctg aat ttt 829 He Lys Phe Leu Ser Glu Leu Thr Arg Gly Pro Thr Leu Leu Asn Phe 210 215 220 acc ctc aac cae ata gaa acg act tgg aaa tgc ctg gtc aga gtc ttt 877 Thr Leu Asn His He Glu Thr Thr Trp Lys Cys Leu Val Arg Val Phe .225 230 , 235 caa ttt ctt tgg ccc aaa cct gtg gaa tat ctc aat att tac aat tta 925 Gln Phe Leu Trp Pro Lys Pro Val Glu Tyr Leu Asn He Tyr Asn Leu 240 245 250 255 aca ata att gaa age att cgt gaa gaa gat ttt act tat tet aaa acg 973 Thr He He Glu Ser He Arg Glu Glu Asp Phe Thr Tyr Ser Lys Thr 260 265 270 aca ttg aaa gca ttg aca ata. gaa cat ate acg aac caa gtt ttt ctg 1021 Thr Leu Lys Ala Leu Thr lie Glu His He Thr Asn Gln Val Phe Leu 275 280 285 ttt tea cag aca gct ttg tac acc gtg ttt tet gag atg aac att atg 1069 Phe Ser Gln Thr Ala Leu Tyr Thr Val Phe' Ser Glu Met Asn He Met . 290 295 300 atg tta acc att tca gat aca cct ttt ata cae atg ctg tgt cet cat 1117 Met Leu Thr He Ser Asp Thr Pro Phe He His Met Leu Cys Pro His 305 310 315 gca cea age aca ttc aag ttt ttg aac ttt acc cag aac gtt ttc aca 1165 Ala Pro Ser Thr Phe Lys Phe Leu Asn Phe Thr Gln Asn Val Phe Thr 320 325 330 335 gat agt att ttt gaa aaa tgt tec acg tta gtt aaa ttg gag aca ctt 1213 Asp Ser He Phe Glu Lys Cys Ser Thr Leu Val Ly= Leu Glu Thr Leu 340 345 350 ate tta caa aag aat gga tta aaa gac ctt ttc aaa gta ggt ctc atg 1261 He Leu Gln Lys Asn Gly Leu Lys Asp Leu Phe Lys Val Gly Leu Met 355 360 365 acg aag gat atg cct ,tct ttg gaa ata ctg gat gtt age tgg aat tet 1309 Thr Lys Asp Met Pro Ser Leu Glu He Leu Asp Val Ser Trp Asn Ser 370 .375 380 ttg gaa tet ggt aga cat aaa gaa aac tgc act tgg gtt gag agt ata 1357 Leu Glu Ser Gly Arg His Lys Glu Asn Cys Thr Trp Val Glu Ser He 3B5 390 395 gtg gtg tta aat ttg tet tca aat atg ctt act gac tet gtt ttc aga 1405 Val Val Leu Asn Leu Ser Ser Asn Met Leu Thr Asp Ser Val Phe Arg 400 405 410 415 tgt tta cct ccc agg ate aag gta ctt gat ctt cae age aat aaa ata 1453 Cys Leu Pro Pro Arg He Lys Val Leu Asp Leu "His Ser Asn Lys He 420 425 • 430 aag age gtt cct aaa- caa gtc gta aaa ctg gaa gct ttg 'caa gaa ctc 1501 Lys Ser Val Pro Lys Gln Val Val Lys Leu Glu Ala Leu Gln Glu Leu 435 440 445 aat gtt gct ttc aat tet tta act gac ctt cct gga tgt ggc age ttt 1549 Asn Val Ala Phe Asn Ser Leu Thr Asp Leu Pro Gly Cys Gly Ser Phe 450 455 460 age age ctt tet gta ttg ate att gat cae aat tca gtt tec cae cea 1597 Ser Ser Leu Ser Val Leu He He Asp His Asn Ser Val Ser His Pro 465 470 475 tcg gct gat ttc ttc cag age tgc cag aag atg agg tca ata aaa gca 1645 Ser Ala Asp Phe Phe Gln Ser Cys Gln Lys Met Arg Ser He Lys Ala 480 485 490 - 495 ggg gac "aat cea ttc caa tgt acc tgt gag cta aga gaa ttt gtc aaa 1693 Gly Asp Asn Pro Phe Gln Cys Thr Cys Glu Leu Arg Glu Phe Val Lys 500 505 510 aat ata gac caa gta tca agt gaa gtg tta gag ggc tgg cct gat tet 1741 Asn He Asp Gln Val Ser Ser Glu Val Leu Glu Gly Trp Pro Asp Ser 515 520 525 tat aag tgt gac tac cea gaa agt tat aga gga age cea cta aag gac 1789 Tyr Lys Cys Asp Tyr Pro Glu Ser Tyr Arg Gly Ser Pro Leu Lys Asp 530 535 540 ttt cae atg tet gaa tta tec tgc aac ata act ctg ctg ate gtc acc 1837 Phe His Met Ser Glu Leu Ser Cys Asn He Thr Leu Leu- He Val Thr 545 550 555 ate ggt gcc acc atg ctg gtg ttg gct gtg act gtg acc tec ctc tgc 1885 He Gly Ala Thr Met Leu Val Leu Ala Val Thr Val Thr Ser Leu Cys 560 565 570 575 ate tac ttg gat ctg ccc tgg tat ctc agg atg gtg tgc cag tgg acc 1933 He Tyr Leu Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Arg Met Val Cys Gln Trp Thr 580 585 590 cag act cgg cgc agg gcc agg aac ata ccc tta gaa gaa ctc caa aga 1981 Gln Thr Arg'Arg Arg Ala Arg Asn He Pro Leu Glu Glu Leu Gln Arg ' 595 600 605 aac ctc cag ttt cat gct ttt att tca tat agt gaa cat gat tet gcc 2029 Asn Leu Gln Phe His Ala Phe He Ser Tyr Ser Glu His Asp Ser Ala 610 615 620 tgg gtg aaa agt gaa ttg gta cct tac cta gaa aaa gaa gat ata cag 2077 Trp Val Lys Ser Glu Leu Val Pro Tyr Leu Glu Lys Glu Asp He Gln 625 630 635 att tgt ctt cat gag agg aac ttt gtc cct ggc aag age att gtg gaa 2125 He Cys Leu His Glu Arg Asn Phe Val Pro Gly 'Lys Ser He Val Glu 640 645 650 655 5 aat ate ate aac tgc 'att gag aag agt tac aag tec ate ttt gtt ttg 2173 Asn He He Asn Cys He Glu Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu 560 665 670 tet ccc aac ttt gtc cag agt gag tgg tgc cat tac gaa ctc tat ttt 2221 Ser Pro Asn Phe Val Gln Ser Glu Trp Cys His Tyr Glu Leu Tyr Phe 675 680 685 gcc cat cae aat ctc ttt cat gaa gga tet aat aac tta ate ctc ate 2269 Ala His His Asn Leu Phß His Glu Gly Ser Asn Asn Leu He Leu lie 690 695 700 -JQ tta ctg gaa ccc att cea cag aac age att ccc aac aag tac cae aag 2317 Leu Leu Glu Pro He Pro Gln Asn Ser He Pro Asn Lys Tyr His Lys 705 710 715 ctg aag gct ctc atg acg cag cgg act tat ttg cag tgg ccc aag gag 2365 Leu Lys Ala Leu Met Thr Gln Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Pro Lys Glu 720 725 730 735 aaa age aaa cgt ggg ctc ttt tgg gct aac att aga gcc gct ttt aat 2413 Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe Trp Ala Asn He Arg Ala Ala Phe Asn 740 745 750 atg aaa tta aca cta gtc act gaa aac aat gat gtg aaa tet 2455 -le Met Lys Leu Thr Leu Val Thr Glu Asn Asn Asp Val Lys Ser 755 760 765 taaaaaaatt taggaaattc aacttaagaa accattattt acttggatga tggtgaatag 2515 tacagtcgta agtnactgtc tggaggtgcc tccattatcc tcatgccttc aggaaagact 2575 taacaaaaac aatgtttcat ctggggaact gagctaggcg gtgaggttag cctgccagtt 2635 agagacagee cagtctcttc tggtttaatc attatgtttc aaattgaaac agtctctttt 2695 gagtaaatgc tcagtttttc agctcctctc cactctgctt tcccaaatgg attctgttgg 2755 0 fc3aa5 2760 'MT DKEPGVKSFHFVCLMIIIVGTRIQFSDGHEFAVD SKRGLIHVP DLPLKT VLDMSQNYIAEL,QV SDM?FLSELTVLRLSHNRIQLLDLSVFKFNQDLEYLDLSHNQLQ ISCHPIVSFRHLDLSFNDFKALPI C^?FGNLSQI^FLGLSAMKLQ LDLLPIAHLHLSYILLDLKNYYIKENETESLQIL AKTLHLVFHPTS LFAIQVNISTOTLGCLQLTNIÍA DDNCQ'VFI FLSELTRGPTLLNFTLNHIETT CLV VFQFL PK PV? YLNI YHLTI ÍES IR?EDFTYS TTLKALT EHITNQVFLFS QTALYTVFSEMNIMMLT I SDTPF IH MLC PHAP ?TFKFL FTQNVFTDS IFEKC STLVKLETLILQKNGL DLFKVGLMT DMPSLE ILDVSWNS LESGRHK?NC.WVESRVVLNLSS¡^LTDSVFRCLPPRIK^^ SLTDLPGCGSFSSLSVLIIDHNSVSHPSADFFQSCQK?ÍRRSIKASDNPFQCTCELREFVKNIDQVSSEVL EGWPDSYTCCDYPESYRGSPLKDFHMS?LSCNITLLGV IGATMLVLAVTVTSLCIYLDLPVJYLRÍ?VCQW TQTERRAj iPLE?LQrRmjQFHAFISYSEHDSAWVKSÉL-VPYLEK?DIQICLHE?mFVPGKSI-VrENIIN CIEKSY SIFVLSPEiFVQSrTOCHY?LYFAHH LFHEGSNNLILILLEPIPQNSIPNKYHKLr ALMTQRT YLQWPKEKS RGLFWANIRAAFNMKLTLVTENNDV S Cuadro 10: Secuencias de nucl?dtido y aminoácido (váaae SEQ ID NO : 23 y 24) de un receptor 10 típico de DNAX Toll (DTLR10) , de mamífero , por ejemplo de primate humano Los nuc ßßtidos 54, 103 y 345 son designados A: cada uno puede ser A o G ; el nucledtido 313 designado G, puede ser G o T: y los nuclaótidos 316 , 380, 407 y 408, designados C, puede ser cada uno A , C, G o T GCT TCC ACC TGT GCC TGG CCT GGC TTC CCT GGC GGG GGC GGC AAA GTG 48 Ala Ser Thr Cys Ala , Trp Pro Gly Phe Pro Gly Gly Gly Gly Lys Val 1 5 10 15 GGC GAA ATG AGG ATG CCC -TGC CCT ACG ATG CCT TCG TGG TCT TCG ACA 96 Gly Glu Met Arg Met Pro Cys Pro Thr Met Pro Ser Trp Ser Ser Thr 20 25 30 AAA CGC AGA GCG CAG TGG CAG ACT GGG TGT ACA ACG AGC TTC GGG GGC 144 Lys Arg Arg Ala Gln Trp Gln Thr Gly Cys Thr Thr Ser Phe Gly Gly 35 40 45 AGC TGG AGG AGT GCC GTG GGC GCT GGG CAC TCC GCC TGT GCC TGG AGG 192 Ser Trp Arg Ser Ala Val Gly Ala Gly His Ser Ala Cys Ala Trp Arg 50 55 60 AAC GCG ACT GGC TGC CTG. GCA AAA CCC TCT TTG AGA ACC TGT GGG CCT 240 Asn Ala Thr Gly Cys Leu Ala Lys Pro Ser Lsu Arg Thr Cys Gly Pro 65 70 75 80 CGG TCT ATG GCA GCC GCA AGA CGC TGT TTG TGC TGG CCC ACA CGG ACC 288 Arg Ser Met Ala Ala Ala Arg Arg Cys Leu Cys Trp Pro Thr Arg Thr 85 90 95 GGG TCA GTG GTC TCT TGC GCG CCA GTT CTC CTG CTG GCC CAG CAG CGC 336 Gly Ser Val Val Ser Cys Ala Pro Val Leu Leu Leu Ala Gln Gln Arg 100 105 110 „ CTG CTG GAA GAC CGC AAG GAC GTC GTG GTG CTG GTG ATC CTA ACG CCT 384 Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu Val He Leu Thr Pro 115 120 125 GAC GGC CAA GCC TCC CGA CTA' CCC GAT GCG CTG- ACC AGC GCC TCT GCC 432 Asp Gly Gln Ala Ser Arg Leu Pro Asp Ala Lau Thr Ser Ala Ser Ala 130 135 • 140 GCC AGA GTG TCC TCC TCT GGC CCC ACC AGC CCA GTG GTC GCG CAG CTT 480 Ala Arg Val Ser Ser Ser Gly Pro Thr Ser Pro Val Val Ala Gln Leu 145 150 155 160 CTG AGG CCA GCA TGC ATG GCC CTG ACC AGG GAC AAC CAC CAC TTC TAT" 528 Leu Arg Pro Ala Cys Met Ala Leu Thr Arg Asp Asn His His Phe Tyr 165 170 175 AAC CGG AAC TTC TGC CAG GGA ACC CAC GGC CGA ATA GCC GTG AGC CGG 576 Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Thr His Gly Arg He Ala Val Ser Arg 180 185 190 CGG GGG CGG CAA AGT GGG CGA GAT GAG GAT GCC CTG CCC TAC GAT GCC 528 Arg Gly Arg Gln Ser Gly Arg Asp Glü Asp Ala Leu Pro Tyr Asp Ais 165 170 175 TTC GTG GTC TTC GAC AAA ACG CAG AGC GCA GTG GCA GAC TGG GTG TAC 576 Phe Val Val Phe Asp Lys Thr Gln Ser Ala Val Ala Asp Trp Val Tyr 180 185 190 AAC GAG CTT CGG GGG CAG CTG GAG GAG TGC CGT GGG CGC TGG GCA CTC 624 Asn Glu Leu Arg Gly Gln Leu Glu Glu Cys Arg Gly Arg Trp Ala Leu 195 200 205 CGC CTG TGC CTG GAG GAA CGC GAC TGG CTG CCT GGC AAA ACC CTC TTT 672 Arg Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Lys Thr Leu Phe 210 215 220 GAG AAC CTG TGG GCC TCG GTC TAT GGC AGC CGC AAG ACG CTG TTT GTG 720 Glu Asn Leu Trp Ala Ser Val Tyr Gly Ser Arg Lys Thr Leu Phe Val 225 230 235 240 CTG GCC CAC ACG GAC CGG GTC AGT GGT CTC TTG CGC GCC AGC TTC CTG 768 Leu Ala His Thr A=p Arg Val Ser Gly Leu Leu Arg Ala Ser Pne Leu 245 250 255 CTG GCC CAG CAG CGC CTG CTG GAG GAC CGC AAG GAC GTC GTG GTG CTG 816 Leu Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu 260 265 270 GTG ATC CTG AGC CCT GAC GGC CGC CGC TCC CGC TAC GAG CGG CTG CGC 864 Val He Leu Ser Pro Asp Gly Arg Arg Ser Arg Tyr Glu Arg Leu Arg 275 280 285 CAG CGC CTC TGC CGC CAG AGT GTC CTC CTC TGG CCC CAC CAG CCC AGT 912 Gln Arg Leu Cys Arg Gln Ser Val Leu Leu Trp Pro His Gln Pro Ser 290 295 300 GGT CAG CGC AGC TTC TGG GCC CAG CTG GGC ATG GCC CTG ACC AGG GAC 960 Gly Gln Arg Ser Phe Trp Ala Gln Leu Gly Met Ala Leu Thr Arg Asp 305 310 315 320 AAC CAC CAC TTC TAT AAC CGG AAC TTC TGC CAG GGA CCC ACG GCC GAA 1008 Asn His His Phe Tyr Asn Arg Asn Phe Cys Glp Gly Pro Thr Ala Glu 325 330 335 TAGCCGTGAG CCGGAATCCT GCACGGTGCC ACCTCCACAC TCACCTCACC TCTGCCTGCC 1068 TGGTCTGACC CTCCCCTGCT CGCCTCCCTC ACCCCACACC TGACACAGAG CAGGCACTCA 1128 ATAAATGCTA CCGAAGGCTA AAAAAAAAAA AAAAAAAAAA AACCA 1173 AAT CCT GCA CGG TGC CAC CTC CAC ACA CAC CTA ACA TAT GCC TGC CTG 624 Asn Pro Ala Arg Cys His Leu His Thr His Lau Thr Tyr Ala Cys Leu 195 200 205 ATC TGACCAACAC ATGCTCGCCA CCCTCACCAC ACACC 662 He ASTCA PGFPGGGGKVGEMRMPCPTMPSWSSTKRRAQWQTGCTTSFGGS RSAVGAGH?ACAWRNATGCLAKPSL RTCGPRSMAAARRCLCWPTRTGSWSCAPVLLLAQQRLLEDRKDWVLVILTPDGQASRLPDALT?ASAARV?SS GPTSPWAQLLRPACMALTRDNHHFYNRNFCQGTHGRIAVSRNPARCHLHTHLTYACLI Secuencia DTLR 10 adicional dß primate, por ejemplo da humano (SEQ ID NO: 33 y 34) : el pucleó ido 854 designado A, puede ser A o T: y los nucledtidos 1171 y 1172, designados C, puede ser cada uno A , C , G o T; CTG CCT GCT GGC ACC CGG CTC CGG AGG CTG GAT GTC AGC TGC AAC AGC 48 Leu Pro Ala Gly Thr Arg Leu Arg Arg Leu Asp Val Ser Cys Asn Ser 1 5 10 15 ATC AGC TTC GTG GCC CCC GGC TTC TTT TCC AAG GCC AAG GAG CTG CGA 96 He Ser Phe Val Ala Pro Gly Phe Phe Ser Lys Ala Lys Glu Leu Arg 20 25 30 GAG CTC AAC CTT AGC GCC AAC GCC CTC AAG ACA GTG GAC CAC TCC TGG 144 Glu Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ala Leu Lys Thr Val Asp His Ser Trp 35 40 45 TTT GGG CCC CTG GCG AGT GCC CTG CAA ATA CTA GAT GTA AGC GCC AAC 192 Phe Gly Pro Leu Ala Ser Ala Leu Gln He Leu Asp Val Ser Ala Asn 50 55 60 CCT CTG CAC TGC GCC TGT GGG GCG GCC TTT ATG GAC TTC CTG CTG GAG 240 Pro Leu His Cys Ala Cys Gly Ala Ala Phe Ket Asp Phe Leu Leu Glu 65 70 ' 75 B0 GTG CAG GCT GCC GTG CCC GGT CTG CCC AGC CGG GTG AAG TGT GGC AGT 288 Val Gln Ala Ala Val Pro Gly Leu Pro Ser Arg Val Lys Cys Gly Ser 85 90 95 CCG GGC CAG CTC CAG GGC CTC AGC ATC TTT GCA CAG GAC CTG CGC CTC 336 Pro Gly Gln Leu Gln Gly Leu Ser He Phe Ala Gln Asp Leu Arg Leu 100 105 ' 1 0 TGC CTG GAT GAG GCC CTC TCC TGG GAC TGT TTC GCC CTC TCG CTG CTG 384 Cys Leu Asp Glu Ala Leu Ser Trp Asp Cys Phe Ala Leu Ser Leu Leu 115 120 125 GCT GTG GCT CTG GGC CTG GGT GTG CCC ATG CTG CAT CAC CTC TGT GGC 432 Ala Val Ala Leu Gly Leu Gly Val Pro Met Leu His His Leu Cys Gly 130 135 140 TGG GAC CTC TGG TAC TGC TTC CAC CTG TGC CTG GCC TGG CTT CCC TGG 480 Trp Asp Leu Trp Tyr Cys Phe His Leu Cys Leu Ala Trp Leu Pro Trp 145 150 155 160 LPAGTK?ü?IJ^SasiSISrFV.APGFFSKAKELRELNL^ DFLLEVQAAVPGLPSRVKCG S PGQLQGLS I FAQDLRLCLDEALSWDCFALSLLAVALGLGVPMLHHLCG OLWYC FHLCLAWLPVmGRQSGRDEDALPTOAFVWDKTQSAVAD^. ^ NL ASVYGSRKTLFVLAHTDRVSGLLRASFLLAQQRLLEDR DVVVLV1LSPDGRRSRY . RLRQRLCRQSVLL P HQPSGQR?FWAQLGMAiTRDNHHFY RNFCQGPTAE DTLR10 adicional de primate , por ejemplo ds humano (?EQ ID NO : 42 y 43) : atg ccc atg aag tgg agt ggg tgg agg tgg age tgg ggg ccg gcc act 48 Met Pro Met Lys Trp Ser Gly Trp Arg Trp Ser Trp Gly Pro Ala Thr -45 -40 -35 cae aca gcc ctc cea ccc cea cag ggt ttc tgc cgc age gcc ctg cae 96 His Thr Ala Leu Pro Pro Pro Gln Gly Phe Cys Arg Ser Ala Leu His -30 -25 -20 ccg ctg tet ctc ctg gtg cag gcc ate atg 'ctg gcc atg acc ctg gcc 144 Pro Leu Ser Leu Leu Val Gln Ala He Met Leu Ala Met Thr Leu Ala 10 -15 -10 -5 -1 ctg ggt acc ttg cct .gcc ttc cta ccc tgt gag ctc cag ccc cae ggc 192 Leu Gly Thr Leu Pro Ala Phe Leu Pro Cys Glu Leu Gln Pro His Gly 1 5 10 15 ctg gtg aac tgc aac tgg ctg ttc ctg aag tet gtg ccc cae ttc tec 240 Leu Val Asn Cys Asn Trp Leu Phe Leu Lys Ser Val Pro His Phe Ser 20 25 30 atg gca gca ccc cgt ggc aat gtc acc age ctt tec ttg tec tec aac 288 Met Ala Ala Pro Arg Gly Asn Val Thr Ser Leu Ser Leu Ser Ser Asn 35 40 45 15 cgc ate cae cae ctc cat gat tet gac ttt gcc cae ctg ccc age ctg 336 Arg He His His Leu His Asp Ser Asp Phe Ala His Leu Pro Ser Leu 50 55 60 cgg cat ctc aac ctc aag tgg aac tgc ccg ccg gtt ggc ctc age ccc 384 Arg His Leu Asn Leu Lys Trp Asn Cvs Pro Pro Val Gly Leu Ser Pro 65 70 " 75 80 atg cae ttc ccc tgc cae atg acc ate gag ccc age acc ttc ttg gct 432 Met His Phe Fro Cys Kis Met Thr He Glu Pro Ser Thr Phe Leu Ala 85 90 95 gtg ccc acc ctg gaa gag cta aac ctg age tac aac aac ate atg act 480 •J-J Val Pro Thr Leu Glu Glu Leu Asn Leu Ser Tyr Asn Asn He Met Thr "¿U 100 105 110 gtg cct gcg ctg ccc aaa tec ctc ata tec ctg tec ctc age cat acc 528 Val Pro Ala Leu Pro Lys Ser Leu Xle Ser Leu Ser Leu Ser .His Thr 115 120 125 aac ate ctg atg cta gac tet gcc age ctc gcc ggc ctg cat gcc ctg 576 Asn He Leu Met Leu Asp Ser Ala Ser Leu Ala Gly Leu His Ala Leu 130 135 140 cgc ttc cta ttc atg gac ggc aac tgt tat tac aag aac ccc tgc agg 624 Arg Phe Leu Phe Met Asp Gly Asn Cys Tyr Tyr Lys Asn Pro Cys Arg 145 150 155 160 cag gca ctg gag gtg gcc ccg ggt gcc ctc ctt ggc ctg ggc aac ctc 672 Gln Ala Leu Glu Val Ala Pro Gly Ala Leu Leu 'Gly Leu Gly Asn Leu 165 • 170 '' 175 acc cae ctg tca ctc aag tac aac aac ctc act gtg gtg ccc cgc aac 720 Thr His Leu Ser Leu- Lys Tyr Asn Asn Leu Thr Val Val Pro Arg Asn 180 185 190 ctg cct tec age ctg gag tat ctg ctg ttg tec tac aac cgc ate gtc 768 Leu Pro Ser Ser Leu Glu Tyr Leu Leu Leu Ser Tyr Asn Arg He Val 195 200 205 aaa ctg gcg 'cct gag gac ctg gcc aat ctg acc gcc ctg cgt gtg ctc 816 Lys Leu Ala Pro Glu Asp Leu Ala Asn Leu Thr Ala Leu Arg Val Leu 210 215 220 gat gtg ggc gga aat tgc cgc cgc tgc gac cae gct ccc aac ccc tgc 864 Asp Val Gly Gly Asn' Cys Arg Arg Cys Asp His Ala Pro Asn Pro Cys 225 ' 230 235 240 atg gag tgc cct cgt cae ttc ccc cag cta cat ccc gat acc ttc age 912 Met Glu Cys Pro Arg His Phe Pro Gln Leu His Pro Asp Thr Phe Ser 245 250 255 cae ctg age' cgt ctt gaa ggc ctg gtg ttg aag gac agt tet ctc tec 960 His Leu Ser Arg Leu Glu Gly Leu Val Leu Lys Asp Ser Ser Leu Ser 260 265 270 tgg Ctg aat gcc agt tgg ttc cgt ggg c'tg gga aac ctc cga gtg ctg 1008 Trp Leu Asn Ala Ser Trp Phe Arg Gly Leu Gly Asn Leu Arg Val Leu 275 280 285 gac ctg agt gag aac ttc ctc tac aaa tgc ate act aaa acc aag gcc 1056 Asp Leu Ser Glu Asn Phe Leu Tyr Lys Cys He Thr Lys Thr Lys Ala 290 295 300 ttc cag ggc cta aca cag ctg cgc aag ctt aac ctg tec ttc aat tac 1104 Phe Gln Gly Leu Thr Gln Leu Arg Lys Leu Asn Leu Ser Phe Asn Tyr 305 310 315 320 caa aag agg gtg tec ttt gcc cae ctg tet ctg gcc cct tec ttc ggg 1152 Gln Lys Arg Val Ser Phe Ala His Leu Ser Leu Ala Pro Ser Phe Gly 325 - 330 335 agc ctg gtc gcc ctg aag gag ctg gac atg cae ggc ate ttc ttc cgc 1200 ' Ser Leu Val Ala Leu Lys Glu Leu Asp Met His Gly He Phe Phe Arg 340 345 350 tca ctc gat gag acc acg ctc cgg cea ctg gcc cgc ctg ccc atg ctc 1248 Ser Leu Asp Glu Thr Thr Leu. Arg Pro Leu Ala Arg Leu Pro Met Leu 355 360 365 cag act ctg cgt ctg cag atg aac ttc ate aac cag gcc cag ctc ggc 1296 Gln Thr Leu Arg Leu Gln Met Asn Phe He Asn Gln Ala Gln Leu Giy 370 375 380 ate ttc agg gcc ttc cct ggc ctg cgc tac gtg gac ctg tcg gac aac 1344 He Phe Arg Ala Phe Pro Gly Leu Arg Tyr Val-'Asp Leu Ser Asp Asn 385 390 395' 400 cgc ate age gga gct tcg gag ctg aca gcc a'cc atg ggg gag gca gat 1392 Arg He Ser Gly Alá Ser Glu Leu Thr Ala Thr Met Gly Glu Ala Asp 405 410 415 gga ggg gag aag gtc tgg ctg cag cct ggg gac ctt gct ccg gcc cea 1440 Gly Gly Glu Lys Val Trp Leu Gln Pro Gly Asp Leu Ala Pro Ala Pro 420 • 425 430 gtg gac act ccc age tet gaa gac ttc agg ccc aac 'tgc age acc ctc 1488 Val Asp Thr Pro Ser Ser Glu Asp Phe Arg Pro Asn Cys Ser Thr Leu 435 440 445 aac ttc acc ttg gat ctg tca cgg aac .aac ctg gtg acc gtg cag ccg 1536 Asn Phe Thr Leu Asp Leu Ser Arg Asn Asn Leu Val Thr Val Gln. Pro -JO 450 455 460 gag atg ttt gcc cag ctc tcg cae ctg cag tgc ctg cgc ctg age cae 1584 Glu Met Phe Ala Gln Leu Ser His Leu Gln Cys Leu Arg Leu Ser His 465 470 475 480 aac tgc ate tcg cag gca gtc aat ggc tec cag ttc ctg ccg ctg acc 1632 Asn Cys He Ser Gln Ala Val Asn Gly Ser Gln Phe Leu Pro Leu Thr 485 • 490 495 ggt ctg cag gtg cta gac ctg tec cae aat aag ctg gac ctc tac cae 1680 Gly Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser His Asn Lys Leu Asp Leu Tyr His 500 505 510 5 gag cae tca ttc acg gag cta cea cga ctg gag gcc ctg gac ctc age 1728 Glu His Ser Phe Thr Glu Leu Pro Arg Leu 'Glu Ala Leu Asp Leu Ser 515 520 525 tac aac age cag ccc ttt ggc atg cag ggc gtg ggc cae aac ttc age 1776 Tyr Asn Ser Gln Pro Phe Gly Met Gln Gly Val -Gly His Asn Phe Ser 530 535 540 ttc gtg get cae ctg cgc acc ctg cgc cae ctc age ctg gcc cae aac 1824 Phe Val Ala His Leu Arg Thr Leu Arg His Leu Ser Leu Ala His Asn' 545 550 555 560 0 a c ate cae age ca gtg tec cag cag ctc tgc agt acg tcg ctg cgg 1872 Asn He His Ser Gln Val Ser Gln Gln Leu Cys Ser Thr Ser Leu Arg- 565 570 575 gcc ctg gac ttc age ggc aat gca ctg ggc cat atg tgg gcc gag gga 1920 Ala Leu Asp Phe Ser Gly Asn Ala Leu Gly His Met Trp Ala Glu Gly 580 585 590 gac ctc tat ctg cae ttc ttc caa ggc ctg age ggt ttg ate tgg ctg 1968 Asp Leu Tyr Leu His Phe Phe Gln Gly Leu Ser Gly Leu He Trp Leu 595 600 605 gac ttg tec cag aac cgc ctg cae acc ctc ctg ccc caa acc ctg cgc 2016 Asp Leu Ser Gln Asn Arg Leu His Thr Leu Leu Pro Gln Thr Leu Arg 610 615 '620 aac ctc ccc aag age cta cag gtg ctg cgt ctc cgt gac aat tac ctg 2064 Asn Leu Pro Lys Ser "Leu Gln Val Leu Arg Leu Arg Asp Asn Tyr Leu 625 630 635 640 gcc ttc ttt aag tgg tgg age ctc cae ttc ctg ccc aaa ctg gaa gtc 1112 Ala Phe Phe Lys Trp Trp Ser Leu His Phe Leu Pro Lys Leu Glu Val 645 650 655 ctc gac ctg gca gga aac cag ctg aag gcc ctg acc aat ggc age ctg 2160 Leu Asp Leu Ala Gly Asn Gln Leu Lys Ala Leu Thr Asn Gly Ser Leu 660 665 670 cct gct ggc ace cgg ctc cgg agg ctg gat gtc age tgc aac age ate 2208 Pro Ala Gly Thr Arg Leu Arg Arg Leu Asp Val Ser Cys Asn Ser He 675 680 685 age ttc gtg gcc ccc ggc ttc ttt tec aag gcc aag gag ctg cga gag 2256 Ser Phe Val Ala Pro Gly Phe Phe Ser Lys Ala Lys Glu Leu Arg Glu 690 695 • 700 ctc aac ctt age gcc aac gcc ctc aag aca gtg gac cae tec tgg ttt 2304 Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ala Leu Lys Thr Val Asp His Ser Trp Phe 705 710 715 720 ggg ccc ctg gcg agt gcc ctg caa ata cta gat gta age gcc aac cct 2352 Gly Pro Leu Ala Ser Ala Leu Gln He Leu Asp Val Ser Ala Asn Pro 725 730 735 ctg cae tgc gcc tgt ggg gcg gcc ttt atg gac ttc ctg ctg gag gtg 2400 Leu Hxs Cys Ala Cys Gly Ala Ala Phe Met Asp Phe Leu Leu Glu Val 740 745 750 cag gct gcc gtg ccc ggt ctg ccc age cgg gtg aag tgt ggc agt ccg 244B Gln Ala Ala Val Pro Gly Leu Pro Ser Arg Val Lys Cys Gly Ser Pro 755 760 765 ggc cag ctc cag ggc ctc age ate ttt gca cag gac ctg cgc ctc tgc 2496 Gly Gln Leu Gln Gly Leu Ser He Phe Ala Gln Asp Leu Arg Leu Cys 770 775 780 ctg gat gag gcc ctc tec tgg gac tgt ttc gcc ctc tcg ctg ctg gct 2544 Leu Asp Glu Ala Leu Ser Trp A.sp Cys Phe Ala Leu Ser Leu Leu Ala 785 790 795 800 gtg gct ctg ggc ctg ggt gtg ccc atg ctg eat cae ctc tgt ggc tgg '.592 Val Ala Leu Gly Leu Gly Val Pro Met Leu His His Leu Cys Gly Trp 805 810 815 gac ctc tgg tac tgc ttc cae ctg tgc ctg gcc tgg ctt ccc tgg cgg 2640 Asp Leu Trp Tyr Cys Phe His Leu Cys Leu Ala Trp Leu Pro Trp Arg 820 825 830 ggg cgg caa agt ggg cga gat gag gat gcc ctg ccc tac gat gcc ttc 2688 Gly Arg Gln Ser Gly Arg Asp Glu Asp Ala Leu Pro Tyr Asp Ala Phe 835 840 ' 845 gtg gtc ttc gac aaa acg cag age gca gtg gca gac tgg gtg tac aac 2736 Val Val Phe Asp Lys- Thr Gln Ser Ala Val Ala Asp Trp Val Tyr Asn 850 855 860 gag ctt cgg ggg cag ctg gag gag tgc cgt ggg cgc tgg gca ctc cgc 2784 Glu Leu Arg Gly Gln Leu Glu Glu Cys Arg Gly Arg Trp Ala Leu Arg 865 870 875 880 ctg tgc ctg gag gaa cgc gac tgg ctg cct ggc aaa acc ctc ttt gag 2832 Leu Cys Leu Glu Glu Arg A.sp Trp Leu Pro Gly Lys Thr Leu Phe Glu B85 890 895 10 aac ctg tgg gcc tcg gtc tat ggc age cgc aag acg ctg ttt gtg ctg 2880 Asn Leu Trp Ala Ser Val Tyr Gly Ser Arg Lys Thr Leu Phe Val Leu 900 905 910 gcc cae acg gac cgg gtc agt ggt ctc ttg cgc gcc age ttc ctg ctg 2928 Ala His Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu Arg Ala Ser Phe Leu Leu 915 920 925 gcc cag cag cgc ctg ctg gag gac cgc aag gac gtc gtg gtg ctg gtg 2976 Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu Val 930 935 940 -?c ate ctg age cct gac ggc cgc cgc tec cgc tat gtg cgg ctg cgc cag 3024 He Leu Ser Pro Asp Gly Arg Arg Ser Arg Tyr Val Arg Leu Arg Gln 945 950 955 960 cgc ctc tgc cgc cag agt gtc ctc ctc tgg ccc cae cag ccc agt ggt 3072 Arg Leu Cys Arg Gln Ser Val Leu Leu Trp Pro Ha.s Gln Pro Ser Gly 965 970 975 cag cgc age ttc tgg gcc cag ctg ggc atg gcc ctg acc agg gac aac 3120 Gln Arg Ser Phe Trp Ala Gln Leu Gly Met Ala Leu Thr Arg Asp Asn 980 985 990 / cae cae ttc tat aac cgg aac ttc tgc cag gga ccc acg gcc gaa tag 3168 0 His ^is pne tYr Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Pro Thr Ala Glu 995 1000 1005 MPíeK Ss R S GPATHTALPPPQGFCrRSALHPLSLLVQAIMLAMTLALGTLPAFLPCELQPHGLVircN LFLKSVPHFSMAAPRG VTSLSLSSJ^IHHLHDSDFAHLPSLRHLNLKWNCPPVGLSPMHFPCHMTXE PSTFLAVPTLEEL1?SY1TOIMTVPALPKSLISL?LSHTNILMLDSASLAGLHALRFLFMDGNCYY NPC RQALEVAPGALLGI^NLTHLSL YrarpjTVVPRWLPSSL?YLLLSYKRIVKLAP?DLAN^ NCRRCDHAPNPCMECPRHFPQLHPDTFSHLSRLEGLVLKDSSLS LNASWFRGLGNLRVLrDL,SENFLY CIT TKAFQGLTQLRKLNLSFNYQKRVSFAHLSLAPSFGSLVAL ELDMHGIFFRSLDETTLRPLARLP MLQTLRLQ jjjHFIKQAQLGIFRAFPGLRY LSDNRI?GAS?LTATMGEADGGE V LQPsDLAPAPVrDT PSSEDFRPNCSTL FTLDLSRNNLVTVQP?MFAQLSHLQCLRLSHNC1SQAVNGSQFLPLTGLQVLDLS H KLDLYHEHSFTELPRLEALDLSYNSQPFGMQGVGHNF?FVAHLRTLRHLSLAHNNIHSQVSQQLCST SLRALDFSGNALGHM AEGDLYLHFFQGLSGLI LDLSQNRLHTLLPQTLRNLP SLQVLRLRDNYLAF F SLHFLPKL?VLDLAGNQL ALTNGSLPAGTRLRRLDVSCNSI?FVAPGFFSKAK?LRELNLSANA LKTVDH?V^GPJjriASAL ILDVSANPLHCACGAAFMDFLLEVQAAVPGLPSRV CGSPGQLQGLSIFAQD LRLCLDEALSVroCFALSLLAVALGLGVPMLHHLCGWDLWYCFHLCLA^P RGRQSGjRDEDA^ VFD TQSAVAD VYl^LRGQLEECRGRWALRLCLEERDWLPGKTLFE L AS-VYGSRKTLFVLAHTDRV SGLLRASFLIAQQRLLEDRKDVVVLVTTLSPDGRJISRYVRLRQRLCRQSVLL PHQPSGQRSFWAQLGMA.

LTRDNHHFYN HFCQGPTAJE Secuencia parcial de pucledtido de DTLR 10 de roedor, por ejemplo de ratón (SEQ ID NO: 35) : TGGCCCACAC GGACCGCGTC AGTGGCCTCC TGCGCACCAG CTTCCTGCTG GCTCAGCAGC 60 GCCTGTTGGA AGACCGCAAG GACGTGGTGG TGTTGGTGAT CCTGCGTCCG GATGCCCCAC 120 CGTCCCGCTA TGTGCGÁCTG CGCCAGCGTC TCTGCCGCCA GAGTGTGCTC TTCTGGCCCC 180 AGCGACCCAA CGGGCAGGGG GGCTTCTGGG CCCAGCTGAG TACAGCCCTG ACTAGGGACA 240 ACCGCCACTT CTATAACCAG AACTTCTGCC GGGGACCTAC AGCAGAATAG CTCAGAGCAA 300 CAGCTGGAAA CAGCTGCATC TTCATGTCTG GTTCCCGAGT TGCTCTGCCT GCCTTGCTCT 360 GTCTTACTAC ACCGCTATTT GGCAAGTGCG CAATATATGC TACCAAGCCA CCAGGCCCAC 420 GGAGCAAAGG TTGGCTGTAA AGGGTAGTTT TCTTCCCATG CATCT-TTCAG GAGAGTGAAG 480 ATAGACACCA AACCCAC 497 DTLR10 adicional dß roedor , por ejemplo. -da ratdn (SEQ ID NO: 44 y 45) : aac ctg tec ttc aat tac cgc aag aag gta tec ttt gcc cgc ctc cae 48 Asn Leu Ser Phe Asn Tyr' Arg Lys Lys Val Ser Phe Ala Arg Leu His 1 5 10 15 ctg gca agt tec ttt aag aac ctg gtg tca ctg cag gag ctg aac atg 96 Leu Ala Ser Ser Phe Lys Asn Leu Val Ser Leu Gln Glu Leu Asn Met 20 25 30 aac ggc ate ttc ttc cgc ttg ctc aac aag tac acg ctc aga tgg ctg 144 Asn Gly He Phe Phe Arg Leu Leu Asn Lys Tyr Thr Leu Arg Trp Leu 35 40 45 gcc gat ctg ccc aaa ctc cae act ctg cat ctt caa atg aac ttc ate 192 Ala Asp Leu Pro Lys Leu His Thr Leu His Leu Gln Met Asn Phe He 50 55 60 aac cag gca cag ctc age ate ttt ggt acc ttc cga gcc ctt cgc ttt 240 Asn Gln Ala Gln Leu Ser He Phe Gly Thr Phe Arg Ala Leu Arg Phe 65 70 75 80 gtg gac ttg tca gac aat cgc ate agt ggg cct tca acg ctg tea gaa 288 Val Asp Leu Ser Asp Asn Arg He Ser Gly Pro Ser Thr Leu Ser Glu 85 90 * 95 gcc acc cct gaa gag gca gat gat gca gag cag gag gag ctg ttg tet 336 Ala Thr Pro Glu Glu Ala Asp Asp Ala Glu Gln Glu Glu Leu Leu Ser 100 105 110 gcg gat cct cae cea gct ccg ctg age acc cct gct tet aag aac ttc 384 Ala Asp Pro His Pro Ala Pro Leu Ser Thr Pro Ala Ser Lys Asn Phe 115 120 125 atg gac agg tgt aag aac ttc aag ttc aac atg gac ctg tet cgg aac 432 Met Asp Arg Cys Lys Asn Phe Lys Phe Asn Met Asp Leu Ser Arg Asn 130 135 140 aac ctg gtg act ate aca gca gag atg ttt gta aat ctc tca cgc ctc 480 Asn Leu Val Thr He Thr Ala Glu Met Phe Val Asn Leu Ser Arg Leu 145 150 155 160 cag tgt ctt age ctg age cae aac tca att gca cag gct gtc aat ggc 528 Gln Cys Leu Ser Leu Ser Hxs Asn Ser He Ala Gln Ala Val Asn Gly 165 170 175 tet cag ttc ctg ccg ctg acc ggt ctg cag gtg cta gac ctg tec cae 576 Ser Gln Phe Leu Pro Leu Thr Gly Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser His 180 185 190 aat aag ctg gac ctc tac cae gag cae tca ttc acg gag cta cea cga 624 Asn Lys Leu Asp Leu Tyr His Glu His Ser Phe Thr Glu Leu Pro Arg 195 200 205 ctg gag gcc ctg gac ctc age tac aac age cag ccc ttt age atg aag 672 Leu Glu Ala Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Ser Gln Pro Phe Ser Met Lys 210 215 220 ggt ata ggc cae aat ttc agt ttt gtg acc cat ctg tec atg cta cag 720 Gly He Gly His Asn Phe Ser Phe Val Thr His Leu Ser Met Leu Gln 225 230 235 240 age ctt age ctg gca cae aat gac att cat acc cgt gtg tec tca cat 768 Ser Leu Ser Leu Ala Hxs Asn Asp He Hxs Thr Arg Val Ser Ser Hxs 245 250 255 ctc aac age aac tca gtg agg ttt ctt gac ttc age ggc aac ggt atg 816 Leu Asn Ser Asn Ser Val Arg Phe Leu Asp Phe Ser Gly Asn Gly Met 260 265 270 ggc cgc atg tgg gat gag ggg ggc ctt tat ctc cat ttc ttc caa ggc 864 Gly Arg Met Trp Asp Glu Gly Gly Leu Tyr Leu Hxs Phe Phe Gln Gly 275 280 285 ctg agt ggc gtg ctg aag ctg gac ctg tet caa aat aac ctg cat ate 912 Leu Ser Gly Val Leu Lys Leu Asp Leu Ser Gln Asn Asn Leu His lie 290 295 300 ctc cgg ccc cag aac ctt gac aac ctc ccc aag age ctg aag ctg ctg 960 Leu Arg Pro Gln Asn Leu Asp Asn Leu Pro Lys Ser Leu Lys Leu Leu 305 310 315'' 320 age ctc cga gac aac tac cta tet ttc ttt aac tgg acc agt ctg tec 1008 Ser Leu Arg Asp As 'Tyr Leu Ser Phe Phe Asn Trp Thr Ser Leu Ser 325 330 335 ttc cta ccc aac ctg gaa gtc cta-gac ctg gca ggc aac cag cta aag 1056 Phe Leu Pro Asn Leu Glu Val Leu Asp Leu Ala Gly Asn Gln Leu Lys 340 345 350 gcc ctg acc aat ggc acc ctg cct aat ggc acc ctc ctc cag aaa ctc 1104 Ala Leu Thr Asn Gly Thr Leu Pro Asn Gly Thr Leu Leu Gln Lys Leu 355 360 . 365 gat gtc agt age aac agt ate gtc tet gtg' gcc ccc ggc ttc ttt tec 1152 Asp Val Ser Ser Asn Ser He Val Ser Val Ala Pro Gly Phe Phe Ser 370 375 380 aag gcc aag gag ctg cga gag ctc aac ctt age gcc aac gcc ctc_aag 1200 Lys Ala Lys Glu Leu Arg Glu Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ala Leu Lys 385 390 395 400 aca gtg gac cae tec tgg ttt ggg ccc att gtg atg aac ctg aca gtt 1248 Thr Val Asp His Ser Trp Phe Gly Pro He Val Met Asn Leu Thr Val 405 -410 415 cta gac gtg aga age aac cct ctg cae tgt gcc tgt ggg gca gcc ttc 1296 Leu Asp Val Arg Ser Asn Pro Leu His Cys Ala Cys Gly Ala Ala Phe 420 425 430 gta gac tta ctg ttg gag gtg cag acc aag gtg cct ggc ctg gct aat 1344 Val Asp Leu Leu Leu Glu Val Gln Thr Lys Val Pro Gly Leu Ala Asn 435 440 445 ggt gtg aag tgt ggc age ccc ggc cag ctg cag ggc cgt age ate ttc 1392 Gly Val Lys Cys Gly Ser Pro Gly Gln Leu Gln Gly Arg Ser He Phe 450 455 460 gcg cag gac ctg cgg ctg tgc ctg gat gag gte ctc tet tgg gac tgc 1440 Ala Gln Asp Leu Arg Leu Cys Leu Asp Glu Val Leu Ser Trp Asp Cys 465 470 475 480 ttt ggc ctt tca ctc ttg gct gtg gcc gtg ggc atg gtg gtg cct ata 1488 Phe Gly Leu Ser Leu Leu Ala Val Ala Val Gly Met Val Val Pro He 485 490 495 ctg cae cat ctc tgc ggc tgg gac gtc tgg tac tgt ttt cat ctg tgc 1536 Leu His His Leu Cys Gly Trp Asp Val Trp Tyr Cys Phe His Leu Cys 500 505 510 ctg gca tgg cta cct ttg cta gcc cgc age cga cgc age gcc caa act 1584 Leu Ala Trp Leu Pro Leu Leu Ala Arg Ser Arg Arg Ser Ala Gln Thr 515 520 525 ctc cct tat gat gcc ttc gtg gtg ttc gat aag gca cag age gca gtt 1632 Leu Pro Tyr Asp Ala Phe Val Val Phe Asp Lys--Ala Gln Ser Ala Val 530 535 ''540 gcc gac tgg gtg tat aac gag ctg 'cgg gtg cgg ctg gag gag cgg cgc 1680 Ala Asp Trp Val Tyr Asn Glu Leu Arg Val Arg Leu Glu Glu Arg Arg 545 550 555 560 ggc cgc tgg gca ctc cgc ctg tgc ctg gag gac cga gat tgg ctg cct 1728 Gly Arg Trp Ala Leu Arg Leu Cys Leu Glu Asp Arg Asp Trp Leu Pro 565 570 575 ggc cag acg ctc ttc gag aac ctc tgg gct tec ate tat ggg age cgc 1776 Gly Gln Thr Leu Phe Glu Asn Leu Trp Ala Ser lie Tyr Gly Ser Arg 5B0 585 590 aag act cta ttt gtg ctg gcc cae acg gac cgc gtc agt ggc ctc ctg 1824 Lys Thr Leu Phe Val Leu Ala His Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu 595 600 605 cgc acc age ttc ctg ctg gct cag cag cgc ctg ttg gaa gac cgc aag 1872 Arg Thr Ser Phe Leu Leu Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys 610 615 620 gac gtg gtg gtg ttg gtg ate ctg cgt ccg gat gcc cae cgc tec cgc 1920 Asp Val Val Val Leu Val He Leu Arg Pro Asp Ala His Arg Ser Arg 625 630 635 640 tat gtg cga ctg cgc cag cgt ctc tgc cgc cag agt gtg ctc ttc tgg 1968 Tyr Val Arg Leu Arg Gln Arg Leu Cys Arg Gln Ser Val Leu Phe Trp 645 650 655 ccc cag cag ccc aac ggg cag ggg ggc ttc tgg gcc cag ctg agt aca 2016 Pro Gln Gln Pro Asn Gly Gln Gly Gly Phe Trp Ala Gln Leu Ser Thr 660 665 670 gcc ctg act agg gac aac cgc 'cae ttc tat aac cag aac ttc tgc cgg 2064 Ala Leu Thr Arg Asp Asn Arg His Phe Tyr Asn Gln Asn Phe Cys Arg 675 680 685 gga cct aca gca gaa tagetcagag caacagctgg aaacagctgc atetteatgt 2119 Gly Pro Thr Ala Glu 690 ctggttcccg agttgctctg cctgccttgc tctgtcttac tacaccgcta tttggcaagt 2179 gcgcaatata tgctaccaag ccaccaggcc cacggagcaa aggttggctg taaagggtag 2239 ttttcttccc atgcatcttt caggagagtg aagatagaca ccaaacccac 22B9 NLSFJNYRKKVSFARLHLASSFKNLVSLQELNMNGIFFRLL?^^ SIFGTFRALRFVrDLSDNRISGPSTLSEATPEEADElAEQEELLSAriPHPAPLSTPASKNFMDRCKNFKFN MDLSRKim/VTITAEltFV^SR QCLSLSHNSIAQA'^ RLEALDLSYNSQPFSM GIGHNFSFVTHLSr^QSLSLAH DIHTRVSSHI^SN?VRFLDFSGNGMGRMW D?GGLYLHFFQGLSGVLKLDLSQ NLHILRPQNLDNLPKSL LLSLRDNYLSFFNWTSLSFLPNLEVLD LAGHQLKALTNGTLPWGTLLQ I.DVSSNSIVSVAPGFFSK^«ELRELNLSANALKrVDHSWFGPIVMNL TVLD'VRSNPLHCACGAAFV?LLL?VQTKVPGLANG'V CG?PGQLQGRSIFAQDLRLCLDEV S DCFGL SLIxAVAVGMWPILHHLCGTO YCFHLCLAWLPLLARSRRSAQTLPYD^^ R'VTILE?RilGR ALRLCLEDrRDWLPGQTLFENL AeiYGSRKTLFVLAHTDRVSGLLRTSFLLAQQRLLE DRKD'VVVLVILRPDAíIRSR'brVrRLRQRLCRQ S VLF PQQPNGQGGFWAQLSTALTRDNRHFY?JQNFCRs P TA? Cuadro 11 : comparación de dominio intracslulares de DTLRs humanos DTLR1 es SEQ ID NO: 2; DTLR2 es SEQ ID NO: 4; DTLR3 es SEQ ID NO: 6 ; DTLR4 ea SEQ ID NO: 8; DTLR5 es SEQ ID NO: 10 y DTLR6 es SEQ ID NO: 12. Residuos particularmente importantes y conservados , por ejemplo, característicos, correspondan, a través de los DTLRs , a los residuos tyr10-tyr13; typ26 , cys46; -trp52; pro54-gly55; ser69; lys71 ; trp134-pro135; y phe144-trp145 de SEQ ID NO : 18.

DTLR1 QRNLQFHAFI.SYSGHD SFWVKNELLPNLEKEG MQICLHERNF DTLR9 KENLQFHAFISYSEHD SA VKSELVPYLEKED IQICLHERNF DTLR8 NELIPNLEKEDGS — ILICLYESYF DTLR2 SRNICYDAFVSYSERD AYWVENLMVQELENFNPP FKLCLHKRDF DTLR6 SPDCCYDAFIVYDTKDPAVTEWVLAELVA LEDPREK— HFNLCLEERDW DTLR7 TSQTFYDAYISYDTKDASVTDWVINELRYHLEESRDK — NVLLCLEERDW DTLR10 EDALPYDAFWFD TXSAVAD VYNELRGQLEECRGRW-ALRLCLEERDW DTLR4 RGENIYDAFVIYSSQD ED VRNELVKNLEEGVPP FQLCLHYRDF DTLR5 PDMY YDAYLCFSSKD FTWVQNALLKHLDTQYSDQNRFNLCFEERDF DTLR3 TEQFEYAAYIIHAYKD KD VWEHFSSMEKEDQS L FCLEERDF DTLR1 VPGK?IVENHTC-IEKSYKSIFVLSPNFVQSEWCH-YELYFAHHNLFHE DTLR9 VPG S1VENIINC-IEKSYKSIFVLSPNFVQSEWCH-YELYFAHHNLFHE DTLR8 DPGKSISENIVSF-IEKSYKSIFVLSFNFVQNEWCH-YEFYFAHHNLFHE DTLR2 IPGKWIIDNHDS-IE SHKTVFVL?ENFVKSEWCK-YELDFSHFRLFEE DTLR6 LPGQPVLENLSQS-IQLSKKTVFVMTDKYAKTENFK-IAFYLSHQRLMDE DTLR7 DPGLAIIDNLMQS-INQSKKTVFVLT KYAKS NFK-TAFYLXLQRLMGE DTLR10 LPGKTLFENLWAS-VYG?R TLFVLAHTDRVSGLLR-AIFLLAQQRLLE- DTLR4 IPGVAIAANIIHEGFHKSRKVIVWSQHFIQSRWCI-FEYEIAQTWQFLS DTLR5 VPGENRIANIQDA-IWNSRKIVCLVSRHFLRDGWCL-EAFSYAQGRCLSD DTLR3 EAGVFELEAIVNS-I RSRKHFVITHHLLKDPLCKRFKVHHAVQQAIEQ DTLR1 GSNSLILILLEPIPQYSIPS?YHKLKSLMARRTYLEWPKEKSKRGLFWAN DTLR9 GSNNLILILLEPIPQNSIPN YHKLKALMTQRTYLQWPKE SKRGLF A-DTLR8 NSDHIILILLEPIFF?CIPTRYHKLEALLEKKAYLE PKDRRKCGLFWAN DTLR2 NNDAAILILLEPIEK AIPQRFCKLRKIMNTKTYLEWPMDEAQREGFWVN DTLR6 KVDVHLIFLEKPFQK SKFLQLRKRLCGSSVLEWPTNPQAHPYFWQC DTLR7 NMDVHFILLEPVLQH SPYLRLRQRICKSSILQWPDNPKAERLF QT DTLR10 DTLR4 SRAGHFIVLQ VEKT-LLRQQVELYRLLSRNTYLE EDSVLGRHIFWRR DTLR5 NSALIMVWGSLSQY-QLMKHQSIRGFVQKQQYLR PEDLQDVGWFLHK DTLR3 NLDSIILVFLEEI PDYKLNHALCLRRGMFKSHCILNWPVQKERIGAFRHK DTLR1 LRAAINIKLTEQAKK DTLR9 DTLR8 LRAAVNVNVLATREMYELQTFTELNEESRGSTISLMRTDCL DTLR2 LRAAIKS DTLR6 LKNALATDNHVAYSQVFKET DTLR7 LXNWLTENDSRYNNMYVDSIKQY DTLR10 DTLR4 LRKALLDGKSWNPEGTVGTGCN QEATSI DTLR5 LSQQILKKEKEK KDNNIPLQTVATIS DTLR3 LQVALGSKNSVH Los segmentos de transmembrana corresponden aproximadamente a 802-818 (791-823) de SEQ ID NO: 37 de DTLR7 de primate; 559-575 (550-586) de SEQ ID NO: 39 de DTLR8; 553-569 (549-582) de SEQ ID NO. 41 de DTLR9; 796-810 (790-814) de SEQ ID NO: 43 de DTRL10; y 481-497 (475-503) de SEQ ID NO: 45 de DTLR10. Como se usa aquí, el término receptor 2 típico de DNAX Toll (DTLR2) se usa para describir una proteína que comprende un segmento de proteína o péptido que tiene o comparte la secuencia de aminoácidos mostrada en el cuadro 2, o un fragmento sustancial del mismo. Similarmente con un DTLR3 y el cuadro 3; DTLR4 y el cuadro 4; DTLR5 y el cuadro 5; DTLR6 y el cuadro 6; DTLR7 y el cuadro 7; DTLR8 y el cuadro 8; DTLR9 y el cuadro 9; y DTLR10 y el cuadro 10. Se provee la secuencia DTLR11 de roedor, por ejemplo de ratón, por ejemplo en EST AA739083; DTLR13 en ESTAIO19567; DTLR14 en ESTs AI390330 y AA244663. La invención también incluye variaciones de proteína del alelo respectivo de DTLR, cuya secuencia se provee; por ejemplo un agonista o antagonista de muteína. Típicamente, dichos agonistas o antagonistas exhibirán menos de aproximadamente 10% de diferencia de secuencia, y así frecuentemente tendrán entre 1 y 11 sustituciones, por ejemplo 2, 3, 5, 7, sustituciones, y otras. También abarca variantes alélicas y otras variantes, por ejemplo variantes polimórficas naturales de la proteína descrita. Típicamente se unirá a su receptor biológico correspondiente con alta afinidad, por ejemplo por lo menos aproximadamente 100 nM, usualmente mas de aproximadamente 30 nM, de preferencia mas de aproximadamente 10 nM y de preferencia mas de aproximadamente 3 nM. El término también se usará aquí para referirse a formas relacionadas naturales, por ejemplo alelos, variantes polimórficas y variantes metabólicas de la proteína de mamífero. Esta invención también abarca proteínas o péptidos que tienen identidad sustancial de secuencia de aminoácidos con la secuencia de aminoácidos del cuadro 2. Incluirá variantes de secuencia con relativamente pocas sustituciones, por ejemplo de preferencia menos de alrededor de 3 a 5. Se aplican características similares a las otras secuencias de DTLR provistas en los cuadros 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10. Un "fragmento" o "segmento" sustancial de polipéptido es un tramo de residuos de aminoácido de por lo menos aproximadamente 8 aminoácidos, por lo general al menos 10 aminoácidos, más generalmente al menos 12 aminoácidos, frecuentemente al menos 14 aminoácidos, más frecuentemente al menos 16 aminoácidos, típicamente al menos 18 aminoácidos, más típicamente al menos 20 aminoácidos, usualmente al menos 22 aminoácidos, más usualmente al menos 24 aminoácidos, de preferencia al menos 26 aminoácidos, de preferencia al menos 28 aminoácidos, y en modalidades particularmente preferidas, al menos alrededor de 30 aminoácidos o más. Las secuencias de segmentos de diferentes proteínas se pueden comparar una con otra sobre tramos de longitud apropiada. La homología de secuencia de aminoácidos, o la identidad de secuencia, es determinada optimizando apareamientos de residuos, si es necesario, introduciendo huecos según se requiera. Véase, por ejemplo, Needleham y otros (1970), J. Mol. Biol. 48:443-453; Sankoff y otros (1983), capítulo 1 en "Time Warps, String Edits and Macromolecules: The Theory and Practice of Sequence Comparison", Addison-Wesley, Reading, Massachusetts; y paquetes de software de IntelliGenetics, Mountain View, California, y del grupo Genetics Computer Group (GCG) de la University of Wisconsin, Madison, Wisconsin; cada una de las cuales se incofora aquí como referencia. Esto cambia cuando se consideran sustituciones conservativas como apareamientos. Las sustituciones conservativas incluyen típicamente sustituciones dentro de los siguientes grupos: glicina, alanina, valina, isoleucina, leucina; ácido aspártico, ácido glutámico; asparagina, glutamina; serina, treonina; lisina, arginina; y fenilalanina, tirosina. Se considera que las secuencias homologas de aminoácidos incluyen variaciones alélicas naturales y variaciones entre especies en la secuencia de citocina. Proteínas o péptidos homólogos típicos tendrán 50-100% de homología (si se pueden introducir huecos), a 60-100% de homología (si se incluyen sustituciones conservativas), con un segmento de secuencia de aminoácidos del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. Las mediciones de homología serán de por lo menos aproximadamente 70%, en general por lo menos 76%, más generalmente de por lo menos 81%, frecuentemente por lo menos 85%, más frecuentemente de por lo menos 88%, típicamente por lo menos 90%, más típicamente de por lo menos 92%, usualmente por lo menos 94%, más usualmente de por lo menos 95%, de preferencia por lo menos 96%, y muy de preferencia de por lo menos 97%, y en modalidades particularmente preferidas, de por lo menos 98% o más. El grado de homología varía con la longitud de los segmentos comparados. Proteínas o péptidos homólogos, tales como las variantes alélicas, compartirán la mayoría de las actividades biológicas con las modalidades descritas en el cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. Regiones particularmente interesantes de comparación, a los niveles de aminoácido o nucleótido, corresponden a aquellas dentro de cada uno de los bloques 1-10 o las regiones intrabloques, que corresponden a las indicadas en las figuras 2A-2B. Como se usa aquí, el término "actividad biológica" se usa para describir, sin limitación, efectos sobre respuestas inflamatorias, inmunidad innata, y/o desarrollo morfogénico por medio de ligandos respectivos. Por ejemplo, estos receptores, como receptores de IL-1 , deben mediar actividades de fosfatasa o fosforilasa; dichas actividades se miden fácilmente mediante procedimientos estándares. Véase, por ejemplo, Hardie y otros (eds. 1995) The Protein Kinase FactBook" Vols. I y II, Academic Press, San Diego, California; Hanks y otros (1991) Meth. Enzymol. 200:38-62; Hunter y otros (1992) Cell 70:375-388; Lewin (1990) Cell 61 :743-752; Pines y otros (1991 ) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 56:449-463; y Parker y otros (1993) Nature 363:736-738. Los receptores exhiben actividades biológicas muy parecidas a enzimas regulables, reguladas por la unión de ligandos. Sin embargo, el número de recambio de enzima es más cercano a una enzima que a un complejo de receptor. Además, el número de receptores ocupados necesarios para inducir dicha actividad enzimática es menor que en la mayoría de los sistemas de receptor, y puede ascender a cerca de docenas por célula, a diferencia de la mayoría de los receptores que se activarán en números de miles por célula. Los receptores, o porciones de los mismos, pueden ser útiles como enzimas de marcación de fosfato para marcar substratos generales o específicos. Los términos ligando, agonista, antagonista y análogo de, por ejemplo, un DTLR, incluyen moléculas que modulan las respuestas celulares características a proteínas similares a ligando de Toll, así como también moléculas que poseen las características más normales de competencia de unión estructural de interacciones ligando-receptor, por ejemplo, en donde el receptor es un receptor natural o un anticuefo. Las respuestas celulares probablemente son mediadas a través de la unión de varios ligandos de Toll a receptores celulares relacionados con los receptores de IL-1 de tipo I o de tipo II, pero posiblemente distintos de los mismos. Véase, por ejemplo, Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 12:393-416; Morisato y Anderson (1995) Ann. Rev. Genetics 29:371-391 y Hultmark (1994) Nature 367:116-117. También, un ligando es una molécula que sirve ya sea como un ligando natural al cual se une dicho receptor, o un análogo del mismo; o una molécula que es un análogo funcional del ligando natural. El análogo funcional puede ser un ligando con modificaciones estructurales, o puede ser una molécula completamente no relacionada que tiene una forma molecular que interacciona con los determinantes apropiados de unión de ligando. Los ligandos pueden servir como agonistas o antagonistas, véase, por ejemplo, Goodman y otros (eds., 1990) "Goodman & Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics", Pergamon Press, New York. El diseño racional de fármacos también se puede basar en estudios estructurales de las formas moleculares de un receptor o anticuerpo y otros efectores o ligandos. Los efectores pueden ser otras proteínas que median otras funciones en respuesta a la unión de ligando, u otras proteínas que normalmente interaccionan con el receptor. Un medio para determinar los sitios que interaccionan con otras proteínas específicas, es una determinación de la estructura física, por ejemplo, cristalografía de rayos X o técnicas de RMN bidimensional. Estas darán una guía sobre cuales son los residuos de aminoácido que forman regiones de contacto molecular. Para una descripción detallada de determinación estructural de proteínas, véase, por ejemplo, Blundell y Johnson (1976) "Protein Crystalography", Academic Press, New York, que se incorpora aquí como referencia.

II. Actividades Las proteínas de receptor de tipo Toll tendrán varias actividades biológicas diferentes, por ejemplo en el metabolismo de fosfato, siendo agregado o removido de substratos específicos, típicamente proteínas. Esto generalmente resultará en la modulación de una función inflamatoria, otra respuesta inmune innata, o un efecto morfológico. Las proteínas DTLR2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, son homologas a otras proteínas de receptor de tipo Toll pero cada una tiene diferencias estructurales. Por ejemplo, una secuencia codificadora del gen DTLR2 de humano tiene probablemente alrededor de 70% de identidad con la secuencia codificadora de nucleótido de DTLR2 de ratón. A nivel de aminoácidos, probablemente también hay identidad razonable. Las actividades biológicas de los DTLRs estarán relacionadas con la adición o remoción de porciones de fosfato a substratos, típicamente de manera específica, pero ocasionalmente de manera no específica. Los substratos pueden ser identificados, o las condiciones para la actividad enzimática se pueden ensayar por medio de métodos estándares, por ejemplo como lo describen Hardie y otros (eds. 1995) "The Protein Kinase FactBook" vols, I y II, Academic Press, San Diego, California; Hanks y otros (1991) Meth. Enzymol. 200:38-62; Hunter y otros (1992) Cell 70:375-388; Lewin (1990), Cell 61 :743-752; Pines y otros (1991) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 56:449-463; y Parker y otros (1993) Nature 363:736-738. lll. Ácidos Nucleicos Esta invención contempla el uso de ácido nucleico aislado o fragmentos, por ejemplo que codifican estas proteínas o proteínas estrechamente relacionadas, o fragmentos de las mismas, por ejemplo para codificar un péptido correspondiente, preferiblemente uno que sea biológicamente activo. Además, esta invención cubre ADN aislado o recombinante que codifica dichas proteínas o polipéptidos que tienen secuencias características de los DTLRs respectivos, individualmente o como un grupo. Típicamente, el ácido nucleico es capaz de hibridar, bajo condiciones apropiadas, con un segmento de secuencia de ácido nucleico mostrado en los cuadros 2-10, pero preferiblemente no con un segmento correspondiente del cuadro 1. Dicha proteína o polipéptido biológicamente activa puede ser una proteína de longitud completa o un fragmento, y tendrá típicamente un segmento de secuencia de aminoácidos altamente homólogo con el que se muestra en los cuadros 2-10. Además, esta invención cubre el uso de ácido nucleico aislado o recombinante, o fragmentos del mismo, que codifican proteínas que tienen fragmentos que son equivalentes a las proteínas DTLR2-10. Los ácidos nucleicos aislados pueden tener las secuencias reguladoras respectivas en los flancos 5' y 3', por ejemplo promotores, incrementadores, señales de adición de poli-A, y otras del gen natural. Un ácido nucleico "aislado" es un ácido nucleico, por ejemplo un ARN, ADN o un polímero mixto, que está sustancialmente puro, por ejemplo separado de otros componentes que acompañan naturalmente una secuencia natural, tales como ribosomas, polimerasas y secuencias genómicas flanqueadoras de las especies donde se originan. El término abarca una secuencia de ácido nucleico que ha sido removida de su medio natural e incluye aislados de ADN recombinante o clonado, que son así distinguibles de composiciones naturales, y análogos sintetizados químicamente o análogos sintetizados biológicamente por sistemas heterólogos. Una molécula sustancialmente pura incluye formas aisladas de la molécula, ya sea completamente o sustancialmente pura. Un ácido nucleico aislado será generalmente una composición homogénea de moléculas, pero en algunas modalidades contiene heterogeneidad, preferiblemente menor. Esta heterogeneidad se encuentra típicamente en los extremos del polímero o en porciones no críticas para una función o actividad biológica deseada. Un ácido nucleico "recombinante" se define típicamente por su método de producción o su estructura. En referencia a su método de producción, por ejemplo un producto hecho por medio de un procedimiento, el procedimiento es el uso de técnicas de recombinación de ácido nucleico, que incluyen por ejemplo la intervención humana en la secuencia de nucleótidos. Típicamente, esta intervención incluye manipulación in vitro, aunque bajo ciertas circunstancias puede incluir técnicas de reproducción animal más clásicas. Alternativamente, puede ser un ácido nucleico hecho generando una secuencia que comprende la fusión de dos fragmentos que no son naturalmente contiguos entre sí, pero se entiende que excluye productos naturales, por ejemplo mutantes naturales como se encuentran en su estado natural. De esta manera, por ejemplo, se abarcan productos hechos transformando células con un vector no natural, como son ácidos nucleicos que comprenden una secuencia derivada usando cualquier procedimiento sintético de oligonucleótido. Dicho procedimiento a menudo se hace para reemplazar, por ejemplo, un codón con un codón redundante que codifica el mismo aminoácido o un aminoácido conservativo, típicamente mientras se introduce o remueve un sitio de reconocimiento de secuencia de enzima de restricción. Alternativamente, el procedimiento se realiza para unir segmentos de ácido nucleico de funciones deseadas, para generar una sola entidad genética que comprende una combinación deseada de funciones no encontrada en las formas naturales comúnmente disponibles, por ejemplo codificar una proteína de fusión. Los sitios de reconocimiento de enzima de restricción son a menudo el blanco de dichas manipulaciones artificiales, pero se pueden incorporar en el diseño otros blancos específicos de sitio, por ejemplo promotores, sitios de replicación de ADN, secuencias de regulación, secuencias de control u otros rasgos característicos útiles. Se considera un concepto similar para un polipéptido recombinante, por ejemplo de fusión. Esto incluirá una repetición dimérica. Se incluyen específicamente ácidos nucleicos sintéticos que, por redundancia del código genético, codifican polipéptidos equivalentes a fragmentos de DTLR2-5 y fusiones de secuencias de varias moléculas relacionadas diferentes, por ejemplo otros miembros de la familia de receptores de IL-1. . Un "fragmento" en el contexto de un ácido nucleico es un segmento contiguo de por lo menos aproximadamente 17 nucleótidos, por lo general por lo menos 21 nucleótidos, más generalmente por lo menos 25 nucleótidos, ordinariamente por lo menos 30 nucleótidos, más ordinariamente por lo menos 35 nucleótidos, a menudo por lo menos 39 nucleótidos, más frecuentemente por lo menos 45 nucleótidos, típicamente por lo menos 50 nucleótidos, más típicamente por lo menos 55 nucleótidos, usualmente por lo menos 60 nucleótidos, más usualmente por lo menos 66 nucleótidos, preferiblemente por lo menos 72 nucleótidos, más preferiblemente por lo menos 79 nucleótidos, y en modalidades particularmente preferidas, será de por lo menos 85 nucleótidos o más. Típicamente, se pueden comparar fragmentos de diferentes secuencias genéticas unos con otros sobre tramos de longitud apropiada, particularmente segmentos definidos tales como los dominios descritos más abajo. Un ácido nucleico que codifica para un DTLR2-10 será particularmente útil para identificar genes, ARNm y especies de ADNc que codifican para las mismas proteínas o proteínas estrechamente relacionadas, así como también ADNs que codifican para variantes polimórficas, alélicas u otras variantes genéticas, por ejemplo de diferentes individuos o especies relacionadas. Las sondas preferidas para dichas selecciones son aquellas regiones de la interleucina que están conservadas entre diferentes variantes polimórficas, o que contienen nucleótidos que carecen de especificidad, y serán preferiblemente de longitud completa o casi completa. En otras situaciones serán más útiles las secuencias específicas de variantes polimórficas. Esta invención cubre además moléculas y fragmentos de ácido nucleico recombinante que tienen una secuencia de ácido nucleico idéntica o altamente homologa al ADN aislado que se indica en la presente. En particular, frecuentemente las secuencias estarán ligadas operativamente a segmentos de ADN que controlan la transcripción, traducción y replicación de ADN. Típicamente, estos segmentos adicionales ayudan a la expresión del segmento de ácido nucleico deseado. Las secuencias de ácido nucleico homologas o altamente idénticas, cuando se comparan entre sí o con las secuencias de los cuadros 2-10, exhiben similitud significativa. Los estándares de homología en ácidos nucleicos son medidas de homología usadas generalmente en la técnica por comparación de secuencias, o están basados en las condiciones de hibridación. Más abajo se describen en mayor detalle condiciones de hibridación comparativas. Identidad sustancial en el contexto de comparación de secuencias de ácido nucleico, significa que los segmentos o sus cadenas complementarias sean idénticos cuando se comparan al estar alineadas óptimamente, con las inserciones o supresiones apropiadas de nucleótidos, en por lo menos aproximadamente 60% de los nucleótidos, generalmente por lo menos 66%, ordinariamente por lo menos 71%, frecuentemente por lo menos 76%, más frecuentemente por lo menos 80%, usualmente por lo menos 84%, más usualmente por lo menos 88%, típicamente por lo menos 91 %, más típicamente por lo menos alrededor de 93%, preferiblemente por lo menos alrededor de 95%, más preferiblemente por lo menos alrededor de 96 a 98% o más, y en modalidades particulares, hasta aproximadamente 99% o más de los nucleótidos, incluyendo por ejemplo segmentos que codifican dominios estructurales tales como los que se describen abajo. Alternativamente, existirá identidad sustancial cuando los segmentos hibriden bajo condiciones de hibridación selectivas con una cadena o su complemento, usando típicamente una secuencia derivada de los cuadros 2-10. Típicamente ocurrirá hibridación selectiva cuando haya por lo menos aproximadamente 55% de homología sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 14 nucleótidos, más típicamente por lo menos alrededor de 65%, preferiblemente por lo menos alrededor de 75%, y más preferiblemente por lo menos alrededor de 90%. Véase Kanehisa (1984) Nucí. Acids Res. 12:203-213, que se incofora aquí como referencia. La longitud de comparación de homología, como se describe, puede ser sobre tramos más largos, y en ciertas modalidades será sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 17 nucleótidos, generalmente por lo menos alrededor de 20 nucleótidos, ordinariamente por lo menos alrededor de 24 nucleótidos, usualmente por lo menos alrededor de 28 nucieótidos, típicamente por lo menos alrededor de 32 nucleótidos, más típicamente por lo menos alrededor de 40 nucleótidos, preferiblemente por lo menos alrededor de 50 nucleótidos, y de preferencia por lo menos alrededor de 75 a 100 nucleótidos o más. Condiciones severas, en referencia a homología en el contexto de hibridación, serán condiciones severas combinadas de sal, temperatura, solventes orgánicos y otros parámetros controlados típicamente en reacciones de hibridación. Las condiciones severas de temperatura usualmente incluirán temperatura de más de aproximadamente 30°C, más usualmente más de aproximadamente 37°C, típicamente más de aproximadamente 45°C, más típicamente más de aproximadamente 55°C, de preferencia más de aproximadamente 65°C, y es muy preferido más de aproximadamente 70°C. Las condiciones severas de sal ordinariamente serán de menos de aproximadamente 500 mM, usualmente menos de aproximadamente 400 mM, más usualmente menos de aproximadamente 300 mM, por lo regular menos de aproximadamente 200 mM, de preferencia menos de aproximadamente 100 mM, y muy de preferencia menos de aproximadamente 80 mM, incluso más baja, hasta menos de aproximadamente 20 mM. Sin embargo, la combinación de parámetros es mucho más importante que la medida de cualquier parámetro solo. Véase, por ejemplo, Wetmur y Davidson (1968) J. Mol. Biol. 31 :349-370, que se incorpora aquí como referencia. Alternativamente, para comparación de secuencia, típicamente una secuencia actúa como una secuencia de referencia, con la cual se comparan secuencias de prueba. Cuando se usa un algoritmo de comparación de secuencia, se introducen secuencias de prueba y de referencia en una computadora; son designadas coordenadas de subsecuencia, si es necesario, y son designados parámetros de programa de algoritmo de secuencia. El algoritmo de comparación de secuencia calcula entonces el porcentaje de identidad de secuencia para la secuencia de prueba con respecto a la secuencia de referencia, en base a los parámetros designados del programa. Se puede realizar alineación óptica de secuencias para su comparación, por ejemplo mediante el algoritmo de homología local de Smith y Waterman (1981 ) Adv. Appl. Math. 2:482; mediante el algoritmo de alineación de homología de Needlman y Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443; mediante la búsqueda por el método de similitud de Pearson y Limpman (1988) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 85:2444; por medio de implementaciones computarizadas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en el paquete de software Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wisconsin); o mediante inspección visual (véase en general Ausubel y otros, arriba citados). Un ejemplo de un algoritmo útil es PILEUP. PILEUP crea una alineación de secuencia múltiple de un grupo de secuencias relacionadas usando alineaciones progresivas en pares para mostrar relación y porcentaje de identidad de secuencia. También gráfica un árbol o dendograma que muestra las relaciones de agrupamiento usadas para crear la alineación. El PILEUP utiliza una simplificación del método de alineación progresiva de Feng y Doolittle (1987), J. Mol. Evol. 35:351-360. El método usado es similar al método descrito por Higgins y Sharp (1989), CABIOS 5:151-153. El programa puede alinear hasta 300 secuencias, cada una de una longitud máxima de 5,000 nucleótidos o aminoácidos. El procedimiento de alineación múltiple empieza con la alineación en pares de ias dos secuencias más similares, produciendo un racimo de 2 secuencias alineadas. Después, este racimo es alineado con la siguiente secuencia o racimo de secuencias alineadas mas relacionada. Dos racimos de secuencias son alineadas por una simple extensión de ia alineación en pares de dos secuencias individuales. Se obtiene la alineación final mediante una serie de alineaciones progresivas en pares. El programa es ejecutado diseñando secuencias específicas y sus coordenadas de aminoácido o nucieótido para regiones de secuencia/comparación y designando los parámetros de programa. Por ejemplo, se puede comparar una secuencia de referencia con otras secuencias de prueba para determinar el porcentaje de relación de identidad de secuencia usando los siguientes parámetros: valor relativo de hueco por omisión (3.00), valor relativo de longitud de hueco por omisión (0.10), y huecos de extremo ponderados. Otro ejemplo de un algoritmo que es adecuado para determinar el porcentaje de identidad de secuencia y la similitud de secuencia, es el algoritmo BLAST que describen Altschul y otros (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410. El software para realizar análisis BLAST está públicamente disponible a través del National Center for Biotechnology Information (http:www. ncbi.nlm.nih.gov/). Este algoritmo incluye identificar primero pares de secuencia de alta puntuación (HSPs) identificando palabras cortas de longitud W en la secuencia de consulta, que igualan o satisfacen alguna puntuación T de umbral de valor positivo cuando se alinean con una palabra de la misma longitud en una secuencia de base de datos. T es referida como el umbral de puntuación de palabra de proximidad (Altschul y otros, arriba citados). Estos aciertos de palabra inicial de proximidad actúan como semillas para iniciar búsquedas para encontrar HSPs mas grandes que las contienen. Los aciertos de palabra son extendidos entonces en ambas direcciones a lo largo de cada secuencia, tanto como pueda ser incrementada la puntuación de alineación acumulativa. La extensión de los aciertos de palabra en cada dirección es interrumpida cuando: la puntuación de alineación acumulativa cae fuera una cantidad X de su valor máximo alcanzado; la puntuación acumulativa va a cero o más abajo debido a la acumulación de una o más alineaciones de residuo de puntuación negativa; o cuando se alcanza el final de cualquier secuencia. Los parámetros W, T y X del algoritmo BLAST determinan la sensibilidad y velocidad de la alineación. El programa BLAST utiliza como omisiones una longitud de palabra (W) de 11 , la matriz de puntuación BLOSUM62 (véase Henikoff y Henikoff (1989) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 89:10915), alineaciones (B) de 50, expectativa (E) de 10, M=5, N=4, y una comparación de ambas cadenas. Además de calcular el porcentaje de identidad de secuencia, el algoritmo BLAST también realiza un análisis estadístico de la similitud entre las dos secuencias (véase por ejemplo Karlin y Altschul (1993), Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90:5873-5787). Una medida de similitud provista por el algoritmo BLAST es la probabilidad de la suma más pequeña (P(N)), que provee una indicación de la probabilidad a la cual ocurriría por azar una igualación entre dos secuencias de nucleótido o aminoácido. Por ejemplo, se considera un ácido nucleico similar a una secuencia de referencia si la probabilidad de la suma más pequeña en una comparación del ácido nucleico de prueba con el ácido nucleico de referencia, es menor de aproximadamente 0.1 , de preferencia menor de aproximadamente 0.01 , y muy de preferencia menor de aproximadamente 0.001. Una indicación adicional de que dos secuencias de ácido nucleico de polipéptidos son sustancialmente idénticas, es que el polipéptido codificado por el primer ácido nucleico tiene reactividad inmunológica cruzada con el polipéptido codificado por el segundo ácido nucleico, como se describe mas abajo. De esta manera, un polipéptido por lo regular es sustancialmente idéntico a un segundo polipéptido, por ejemplo cuando los dos polipéptidos difieren solamente por sustituciones conservativas. Otra indicación de que dos secuencias de ácidos nucleicos son sustancialmente idénticas, es que las dos moléculas hibridan una con otra bajo condiciones severas, como se describe mas abajo. El ADN aislado se puede modificar fácilmente mediante sustituciones de nucleótido, supresiones de nucleótido, inserciones de nucleótido e inversiones de tramos de nucleótido. Estas modificaciones dan como resultado secuencias novedosas de ADN que codifican esta proteína o sus derivados. Estas secuencias modificadas se pueden usar para producir proteínas mutantes (muteínas) o incrementar la expresión de especies variantes. El incremento de expresión puede incluir amplificación de gen, incremento de transcripción, incremento de traducción y otros mecanismos. Dichos derivados mutantes de tipo DTLR incluyen mutaciones predeterminadas o específicas de sitio de la proteína o sus fragmentos, incluyendo mutaciones silenciosas usando degeneración del código genético.

"Mutante DTLR", como se usa aquí, abarca un polipéptido que por lo demás entra en la definición de homología del DTLR como se indicó arriba, pero tiene una secuencia de aminoácidos que difiere de la de otras proteínas de tipo DTLR como se encuentran en la naturaleza, por supresión, sustitución o inserción. En particular, "DTLR mutante específica de sitio" abarca una proteína que tiene homología sustancial con una proteína de los cuadros 2-10, y típicamente comparte la mayor parte de las actividades o efectos biológicos de las formas aquí descritas. Aunque los sitios de mutación específica de sitio son predeterminados, no se requiere que los mutantes sean específicos de sitio. Se puede lograr mutagénesis de DTLR de mamífero haciendo inserciones o supresiones de aminoácido en el gen, acoplado con expresión. Se pueden generar sustituciones, supresiones, inserciones o cualquier combinación para llegar a una construcción final. Las inserciones incluyen fusiones terminales amino o carboxi. Se puede realizar mutagénesis aleatoria en un codón blanco y después se pueden seleccionar los mutantes expresados de DTLR de mamífero de acuerdo con la actividad deseada. Los métodos para hacer mutaciones de sustitución en sitios predeterminados en ADN que tiene una secuencia conocida, son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de mutagénesis de iniciador M13. Véase también Sambrook y otros (1989) y Ausubel y otros (1987 y los suplementos periódicos). Las mutaciones en el ADN normalmente no deben colocar secuencias fuera de los marcos de lectura y preferiblemente no crearán regiones complementarias que se pudieran hibridar para producir estructura secundaria de ARNm, tal como lazos o horquillas. El método de fosforamidita descrito por Beaucage y Carruthers (1981), Tetra. Letts. 22:1859-1862, producirá fragmentos sintéticos de ADN adecuados. Frecuentemente se obtendrá un fragmento de doble cadena sintetizando la cadena complementaria y apareando la cadena bajo condiciones apropiadas o añadiendo la cadena complementaria usando ADN polimerasa con una secuencia iniciadora apropiada. Frecuentemente se pueden aplicar en mutagénesis técnicas de reacción en cadena de polimerasa (PCR). Alternativamente, los iniciadores de mutagénesis son métodos usados comúnmente para generar mutaciones definidas en sitios predeterminados. Véase, por ejemplo, Innis y otros (eds., 1990), "PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications", Academic Press, San Diego, California; y Dieffenbach y Dveksler (1995, eds.) "PCR Primer: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Press, CSH, New York.

IV. Proteínas. Péptidos Como se describió arriba, la presente invención abarca DTLR2-10 de primate, por ejemplo cuyas secuencias se describen en los cuadros 2-10, y como se describió arriba. También se contemplan variantes alélicas y otras variantes, incluyendo por ejemplo proteínas de fusión que combinan porciones de dichas secuencias con otras, incluyendo marcas de epítope y dominios funcionales.

La presente invención también provee proteínas recombinantes, por ejemplo proteínas de fusión heterólogas, usando segmentos de estas proteínas de roedor. Una proteína de fusión heteróloga es una fusión de proteínas o segmentos que naturalmente no están fusionadas normalmente de la misma forma. De esta manera, el producto de fusión de un DTLR con un receptor de IL-1 es una molécula de proteína continua que tiene secuencias fusionadas en un enlace peptídico típico, hecho por lo regular como un solo producto de traducción y exhibiendo propiedades tales como secuencia o antigenicidad derivadas de cada péptido fuente. Se aplica un concepto similar a secuencias de ácido nucleico heterólogas. Además, se pueden hacer construcciones nuevas combinando dominios funcionales o estructurales similares de otras proteínas relacionadas, por ejemplo receptores de I L-1 u otros DTLRs, incluyendo variantes de especies. Por ejemplo, se pueden "intercambiar" segmentos de unión de ligando u otros segmentos entre diferentes polipéptidos o fragmentos de fusión nuevos. Véase, por ejemplo, Cunningham y otros (1989) Science 243:1330-1336; y O'Dowd y otros (1988) J. Biol. Chem. 263:15985-15992, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. De esta manera, del enlace funcional de especificidad de unión de receptor, resultarán polipéptidos quiméricos nuevos que exhiben nuevas combinaciones de especificidad. Por ejemplo, se pueden agregar los dominios de unión de ligando de otras moléculas de receptor relacionadas, o pueden reemplazar otros dominios de esta proteína u otras proteínas relacionadas. La proteína resultante tendrá a menudo función y propiedades híbridas. Por ejemplo, una proteína de fusión puede incluir un dominio de dirección que puede servir para secuestrar la proteína de fusión y llevarla a un organeio subcelular particular. Socios y secuencias de fusión candidatos se pueden seleccionar de varias bases de datos de secuencias, por ejemplo GenBank, también IntelliGenetics, Mountain View, California; y BCG, Biotechnology Computing Group de la University of Wisconsin, Madison, Wisconsin, que se incorporan aquí como referencia. La presente invención provee particularmente muteínas que se unen a ligandos Toll, y/o que son afectadas en la transducción de señal. La alineación estructural de DTLR1-10 de humano con otros miembros de la familia IL-1 muestra rasgos característicos/residuos conservados. Véase por ejemplo la figura 3A. La alineación de las secuencias de DTLR de humano con otros miembros de la familia IL-1 indica varias características estructural y funcionalmente compartidas. Véase también Bazan y otros (1996) Nature 379:591 ; Lodi y otros (1994) Science 263:1762-1766; Sayle y Milner-White (1995) TIBS 20:374-376; y Gronenberg y otros (1991) Protein Engineering 4:263-269. Los ligandos lL-1a y IL-1 ß se unen a un receptor de IL-1 de tipo I como el receptor primario, y este complejo después forma un complejo de receptor de alta afinidad con el receptor de IL-1 de tipo lll. Tales subunldades de receptor son probablemente compartidas con los nuevos miembros de la familia IL-1.

Variaciones similares en contrapartes de otras especies de secuencias DTLR2-10, por ejemplo en las regiones correspondientes, deben proveer interacciones similares con ligando o substrato. Las sustituciones con secuencias de ratón o secuencias de humano son particularmente preferidas. A la inversa, las sustituciones conservativas lejos de las regiones de interacción de unión de ligando, probablemente conservarán la mayoría de las actividades de señalización. Los "derivados" de los DTLR2-10 de primate incluyen mutantes de secuencia de aminoácidos, variantes de glicosilación, derivados metabólicos y conjugados covalentes o agregados con otras porciones químicas. Los derivados covalentes se pueden preparar mediante enlace de funcionalidades a grupos que se encuentran en las cadenas laterales o en los extremos N de los aminoácidos de DTLR, por ejemplo por medios que son bien conocidos en la técnica. Estos derivados pueden incluir, sin limitación, esteres alifáticos o amidas del extremo carboxilo, o de residuos que contienen cadenas laterales carboxilo, derivados O-acilo de residuos que contienen grupos hidroxilo, y derivados N-acilo de residuos que contienen grupos amino terminal, aminoácido o amino, por ejemplo lisina o arginina. Los grupos acilo se seleccionan del grupo de porciones alquilo que incluyen alquilo normal de C3 a C18, formando así especies alcanoil aroilo. En particular, se incluyen alteraciones de glicosilación hechas por ejemplo modificando los patrones de glicosilación de un polipéptido durante su síntesis y procesamiento, o en pasos de procesamiento ulteriores.

Los medios particularmente preferidos para llevar a cabo esto son exponiendo el polipéptido a enzimas de glicosilación derivadas de células, que normalmente proveen dicho procesamiento, por ejemplo enzimas de glicosilación de mamífero. También se contemplan enzimas de desglicosilación. También se abarcan versiones de la misma secuencia primaria de aminoácidos que tienen otras modificaciones menores, incluyendo residuos de aminoácido fosforilado, por ejemplo fosfotirosina, fosfoserina o fosfotreonina. Un grupo mayor de derivados son los conjugados covalentes de los receptores o fragmentos de los mismos con otras proteínas o polipéptidos. Estros derivados se pueden sintetizar en cultivo recombinante tal como fusiones N- o C-terminales, o mediante el uso de agentes conocidos en la técnica por su utilidad en entrelazamiento de proteínas a través de grupos laterales reactivos. Sitios de derivación preferidos con agentes de entrelazamiento están en grupos amino libres, porciones de carbohidrato y residuos de cisteína. También se proveen polipéptidos de fusión entre los receptores y otras proteínas homologas o heterólogas. Los polipéptidos homólogos pueden ser fusiones entre diferentes receptores, dando como resultado, por ejemplo, una proteína híbrida que exhibe especificidad de unión para múltiples ligandos de Toll diferentes, o un receptor que puede tener especificidad ampliada o debilitada de efecto de substrato. Asimismo, se pueden construir fusiones heterólogas que exhibirían una combinación de propiedades o actividades de las proteínas derivadas. Ejemplos típicos son fusiones de un polipéptido reportero, por ejemplo luciferasa, con un segmento o dominio de un receptor, por ejemplo un segmento de unión a ligando, de modo que se pueda determinar fácilmente la presencia o localización de un ligando deseado. Véase por ejemplo Dull y otros, patente de E.U.A. No. 4,859,609, que se incorpora en la presente como referencia. Otros socios de fusión de gen incluyen glutatión-S-transferasa (GST), ß-galactosidasa bacteriana, trpE, Proteína A, ß-lactamasa, alfa-amilasa, alcohol deshidrogenasa y factor de apareamiento alfa de levadura. Véase, por ejemplo, Godowski y otros (1988) Science 241 :812-816. El método de fosforoamidita descrito por Beaucage y Carruthers (1981), Tetra. Letts. 22:1859-1862, producirá fragmentos sintéticos de ADN adecuados. Frecuentemente se obtendrá un fragmento de doble cadena sintetizando la cadena complementaria y apareando la cadena bajo condiciones apropiadas o añadiendo la cadena complementaria usando ADN polimerasa con una secuencia iniciadora apropiada. Dichos poiipéptidos también pueden tener residuos de aminoácido que se han modificado químicamente por fosforilación, sulfonación, biotinilación, o la adición o remoción de otras porciones, particularmente aquellas que tienen formas moleculares similares a grupos fosfato. En algunas modalidades, las modificaciones serán reactivos de marcación útiles, o servirán como blancos de purificación, por ejemplo ligandos de afinidad.

Las proteínas de fusión típicamente serán hechas por métodos de ácido nucleico recombinante o por métodos sintéticos de polipéptido. Técnicas para manipulación y expresión de ácido nucleico se describen en general, por ejemplo, en Sambrook y otros (1989), "Molecular Cloning: A Laboratory Manual" (2a edición) vols. 1 3, Cold Spring Harbor Laboratory, y Ausubel y otros (1987 y suplementos periódicos) "Current Protocols in Molecular Biology", Greene/Wiley, New York, que se incorporan aquí como referencia. Las técnicas para la síntesis de poiipéptidos se describen por ejemplo en Merrifield (1963), J. Amer. Chem. Soc. 85:2149-2156; Merrifield (1986) Science 232:341-347; y Atherton y otros (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach" IRL Press, Oxford; cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia. Véase también Dawson y otros (1994), Science 266:776-779 para métodos de preparación de polipéptidos más grandes. Esta invención también contempla el uso de derivados de un DTLR2-10 diferentes de variaciones en la secuencia de aminoácidos o glicosilación. Dichos derivados pueden incluir asociación covalente o de agregación con porciones químicas. Estos derivados se clasifican generalmente en tres clases: (1) sales, (2) modificaciones covalentes terminales y de cadena lateral, y (3) complejos de adsorción, por ejemplo con membranas celulares. Dichos derivados covalentes o de agregación son útiles como inmunógenos, como reactivos en inmunoensayos o en métodos de purificación, tales como purificación de afinidad de un receptor u otra molécula de unión, por ejemplo un anticuerpo. Por ejemplo, un ligando de Toll se puede inmovilizar mediante unión covalente a un soporte sólido tal como Sepharose activado con bromuro de cianógeno, mediante métodos que son bien conocidos en la técnica, o se puede adsorber sobre superficies de poliolefina, con o sin entrelazamiento de glutaraldehído, para usar en el ensayo o purificación de un receptor DTLR, anticuerpos u otras moléculas similares. El ligando también se puede marcar con un grupo detectable, por ejemplo se puede radioyodar por medio del procedimiento de cloramina T, se puede unir covalentemente a quelatos de tierras raras, o se puede conjugar con otra porción fluorescente para usar en ensayos diagnósticos. Un DTLR de esta invención se puede usar como un inmunógeno para la producción de antisuero o anticuefos específicos, por ejemplo, capaces de distinguir entre otros miembros de la familia de receptores de I L-1 , para el DTLR o varios fragmentos del mismo. El DTLR purificado se puede usar para seleccionar anticuerpos monoclonales o fragmentos de unión de antígeno preparados por inmunización con varias formas de preparaciones impuras que contienen la proteína. En particular, el término "anticuerpos" también abarca fragmentos de unión de antígeno de anticuerpos naturales, por ejemplo Fab, Fab2, Fv, etc. El DTLR purificado también se puede usar como un reactivo para detectar anticuerpos generados en respuesta a la presencia de niveles elevados de expresión, o a trastornos inmunológicos que conducen a la producción de anticuerpo para el receptor endógeno. Adicionalmente, los fragmentos de DTLR también pueden servir como inmunógenos para producir los anticuerpos de la presente invención, como se describe inmediatamente abajo. Por ejemplo, esta invención contempla anticuerpos que tienen afinidad de unión para las secuencias de aminoácidos mostradas en los cuadros 2-10, fragmentos de las mismas, o varios péptidos homólogos, o que son desarrollados contra dichas secuencias. En particular, esta invención contempla anticuerpos que tienen afinidad de unión a fragmentos específicos, o que se han desarrollado contra dichos fragmentos, que se espera, o que en realidad están, expuestos en la superficie exterior de proteína del DTLR nativo. El bloqueo de ia respuesta fisiológica a los ligandos de receptor puede resultar de la inhibición de unión del ligando al receptor, probablemente a través de inhibición competitiva. De esta manera, los ensayos in vitro de la presente invención frecuentemente usarán anticuerpos o segmentos de unión de antígeno de estos anticuefos, o fragmentos unidos a substratos de fase sólida. Estos ensayos también permitirán la determinación diagnóstica de los efectos de mutaciones y modificaciones de la región de unión a ligando, u otras mutaciones y modificaciones, por ejemplo que afectan ia señalización o función enzimática. Esta invención también contempla el uso de ensayos de selección competitiva de fármaco, por ejemplo en donde anticuerpos neutralizantes para los complejos o fragmentos de receptor compiten con un compuesto de prueba para unirse a un ligando u otro anticuerpo. De esta manera, los anticuerpos neutralizantes o fragmentos se pueden usar para detectar la presencia de un polipéptido que comparte uno o más sitios de unión para un receptor, y también pueden ser usados para ocupar sitios de unión sobre un receptor, que de otra manera se podrían unir a un ligando.

V. Preparación de Ácidos Nucleicos y Proteína Se puede obtener ADN que codifica la proteína o fragmentos de la misma mediante síntesis química, seleccionando de colecciones de ADNc, o seleccionando de colecciones genómicas preparadas de una amplia variedad de líneas celulares o muestras de tejido. Se pueden aislar secuencias naturales usando métodos estándares y las secuencias provistas en la presente, por ejemplo en los cuadros 2-10. Las contrapartes de otras especies se pueden identificar mediante técnicas de hibridación, o mediante varias técnicas de PCR, combinadas con, o buscando en bases de datos de secuencias, por ejemplo GenBank. Este ADN se puede expresar en una amplia variedad de células hospederas para la síntesis de un receptor de longitud completa, o fragmentos, que a su vez, por ejemplo, se pueden usar para generar anticuerpos policlonales o monoclonales; para estudios de unión; para construcción y expresión de unión de ligando modificada o dominios de cinasa/fosfatasa; y para estudios de estructura/función. Las variantes o fragmentos pueden ser expresadas en células hospederas que son transformadas o transfectadas con vectores de expresión apropiados. Estas moléculas pueden estar sustancialmente libres de proteína o contaminantes celulares, aparte de los derivados del hospedero recombinante, y por lo tanto son particularmente útiles en composiciones farmacéuticas cuando se combinan con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. La proteína o porciones de la misma, puede ser expresada como fusiones con otras proteínas. Los vectores de expresión son típicamente construcciones de ADN o ARN autorreplicantes que contienen el gen del receptor deseado, o sus fragmentos, usualmente ligados operativamente a elementos de control genético adecuados que son reconocidos en una célula hospedera adecuada. Estos elementos de control son capaces de efectuar la expresión dentro de un hospedero adecuado. El tipo específico de los elementos de control necesarios para efectuar la expresión dependerá de la célula hospedera final utilizada. Generalmente, los elementos de control genético pueden incluir un sistema de promotor procariótico o un sistema de control de expresión de promotor eucariótico, e incluyen típicamente un promotor de transcripción, un operador opcional para controlar el inicio de transcripción, incrementadores de transcripción para elevar el nivel de expresión de ARNm, una secuencia que codifica un sitio de unión de ribosoma adecuado, y secuencias que terminan la transcripción y la traducción. Los vectores de expresión también contienen usualmente un origen de repiicación que permite al vector replicarse independientemente de la célula hospedera. Los vectores de esta invención incluyen aquellos que contienen ADN que codifica una proteína como la que se describió, o un fragmento del mismo que codifica un polipéptido equivalente biológicamente activo. El ADN puede estar bajo el control de un promotor viral y puede codificar un marcador de selección. Esta invención contempla además el uso de dichos vectores de expresión que son capaces de expresar ADNc eucariótico que codifica para dicha proteína en un hospedero procariótico o eucariótico, en donde el vector es compatible con el hospedero y en donde el ADNc eucariótico que codifica para el receptor es insertado en el vector, de modo que el crecimiento del hospedero que contiene el vector expresa el ADNc en cuestión. Usualmente, los vectores de expresión están diseñados para replicación estable en sus células hospederas, o para amplificación para incrementar en gran medida el número total de copias de los genes deseados por célula. No siempre es necesario que un vector de expresión se replique en una célula hospedera, por ejemplo, es posible efectuar expresión transitoria de la proteína o sus fragmentos en varios hospederos usando vectores que no contienen un origen de replicación que sea reconocido por la célula hospedera. Por recombinación también es posible usar vectores que ocasionen la integración de la porción que codifica la proteína o sus fragmentos en el ADN del hospedero. Los vectores, como se usa aquí, comprenden plásmidos, virus, bacteriófago, fragmentos integrables de ADN y otros vehículos que permiten la integración de fragmentos de ADN en el genoma del hospedero. Los vectores de expresión son vectores especializados que contienen elementos de control genético que efectúan la expresión de genes ligados operativamente. Los plásmidos son la forma usada mas comúnmente de vector, pero todas las otras formas de vectores que sirven para una función equivalente y que son conocidas en la técnica o se lleguen a conocer, son adecuadas para usar aquí. Por ejemplo, véase Pouwels y otros (1985 y suplementos) "Cloning Vectors: A Laboratory Manual", Elsevier, New York, y Rodríguez y otros (eds. 1988) "Vectors: A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses", Buttersworth, Boston, 1988, que se incorporan aquí como referencia. Las células transformadas son células, preferiblemente de mamífero, que han sido transformadas o transfectadas con vectores de receptor construidos usando técnicas de ADN recombinante. Las células hospederas transformadas, usualmente expresan la proteína deseada o su fragmento, pero para fines de clonación, amplificación y manipulación de su ADN, no es necesario que expresen la proteína presente. Esta invención también contempla cultivar las células transformadas en un medio nutriente, permitiendo así la acumulación del receptor en la membrana celular. La proteína se puede recuperar, ya sea del cultivo o en ciertos casos del medio de cultivo. Para los fines de esta invención, las secuencias de ácido nucleico están ligadas operativamente cuando están relacionadas funcionalmente entre sí. Por ejemplo, un ADN para una presecuencia o secuencia guía secretora se liga operativamente a un polipéptido si este es expresado como una preproteína o participa en la dirección del polipéptido hacia la membrana celular o en la secreción del polipéptido. Un promotor se liga operativamente a una secuencia codificadora si controla la transcripción del polipéptido; un sitio de unión de ribosoma se liga operativamente a una secuencia codificadora si está colocado para permitir la traducción. Usualmente, ligado operativamente significa contiguo y en el marco de lectura; sin embargo, ciertos elementos genéticos tales como genes represores no están ligados contiguamente pero aun así se unen a secuencias operadoras que a su vez controlan la expresión. Las células hospederas adecuadas incluyen procariotes, eucariotes inferiores y eucariotes superiores. Los procariotes incluyen organismos tanto gram negativos como gram positivos, por ejemplo E. coli y B. subtilis. Los eucariotes inferiores incluyen levaduras, por ejemplo S. cerevisiae y Pichia, y especies del género Dictyostelium. Eucariotes superiores incluyen líneas de células de cultivo de tejido establecidas de células animales, tanto de origen no mamífero, por ejemplo células de insecto y aves, como de origen mamífero, por ejemplo humanos, primates y roedores. Los sistemas de vector de hospedero procariótico incluyen una amplia variedad de vectores para muchas especies diferentes. Como se usa aquí, E. coli y sus vectores se usarán genéricamente para incluir vectores equivalentes usados en otros procariotes. Un vector representativo para amplificar ADN es pBR322 o muchos de sus derivados. Los vectores que se pueden usar para expresar el receptor o sus fragmentos incluyen, sin limitación, vectores tales como los que contienen el promotor lac (serie pUC); promotor tf (pBR322trp); promotor Ipp (la serie pIN); promotores lambda pP o pR (pOTS); o promotores híbridos tales como ptac (pDR540). Véase Brosius y otros (1988) "Expression Vectors Employing Lambda, and Ipp derived Promoters", en "Vectors: A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses", (eds. Rodríguez y Denhardt), Buttersworth, Boston, Capítulo 10, pp. 205-236, que se incorpora aquí como referencia. Los eucariotes inferiores, por ejemplo levaduras y Dictyostelium, pueden ser transformados con vectores que contienen la secuencia DTLR. Para los fines de esta invención, el hospedero eucariótico inferior más común es la levadura de pan, Saccharomyces cerevisiae. Será usada para representar genéricamente eucariotes inferiores, aunque también están disponibles varias otras cepas y especies. Los vectores de levadura consisten típicamente de un origen de replicación (excepto de tipo de integración), un gen de selección, un promotor, ADN que codifica el receptor o sus fragmentos, y secuencias para terminación de traducción, poliadenilación, y terminación de transcripción. Los vectores de expresión adecuados para levadura incluyen promotores constitutivos tales como 3-fosfoglicerato cinasa y varios otros promotores de gen de enzima glicolítica o promotores inducibles tales como el promotor de alcohol deshidrogenasa 2 o promotor de metalotionina. Los vectores adecuados incluyen derivados de los siguientes tipos: auto-repiicativos de bajo número de copias (tales como la serie YRp), auto-replicativos de alto número de copias (tales como la serie YEp); tipos de integración (tales como la serie Ylp), o minicromosomas (tales como la serie YCp).

Las células eucarióticas superiores de cultivos de tejido son normalmente las células hospederas preferidas para la expresión de la proteína interleucina funcionalmente activa. En principio, funciona cualquier línea celular eucariótica superior en cultivo de tejido, por ejemplo sistemas de expresión de baculovirus de insecto, ya sea de una fuente de invertebrado o vertebrado. Sin embargo, se prefieren las células de mamífero. La transformación o transfección y propagación de dichas células se ha hecho un procedimiento de rutina. Ejemplos de líneas celulares útiles incluyen células HeLa, líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO), líneas celulares de riñon de rata infantil (BRK), líneas celulares de insecto, líneas celulares de ave, y líneas celulares de mono (COS). Los vectores de expresión para dichas líneas celulares incluyen usualmente un origen de replicación, un promotor, un sitio de iniciación de traducción, sitios de empalme de ARN (si se usa ADN genómico), un sitio de poliadenilación, y un sitio de terminación de transcripción. Usualmente estos vectores también contienen un gen de selección o un gen de amplificación. Los vectores de expresión adecuados pueden ser plásmidos, virus o retrovirus, que llevan promotores derivados por ejemplo de fuentes tales como adenovirus, SV40, parvovirus, virus de vaccinia o citomegalovirus. Ejemplos representativos de vectores de expresión adecuados incluyen pCDNAl ; pCD, véase Okayama y otros (1985) Mol. Cell Biol. 5:1142; pMCI neo PoIyA, véase Thomas y otros (1987) Cell 51 :503 512; y un vector de baculovirus tal como pAC 373 o pAC 610.

Para proteínas secretadas, un marco de lectura abierto usualmente codifica un polipéptido que consiste de un producto maduro o secretado enlazado covalentemente en su extremo N con un péptido de señal. El péptido de señal es cortado antes de la secreción del polipéptido maduro o activo. El sitio de corte puede ser predicho con un alto grado de exactitud a partir de reglas empíricas, por ejemplo von-Heine (1986) Nucleic Acids Research 14:4683-4690; y la composición precisa de aminoácidos del péptido señal no parece ser crítica para su función, por ejemplo véase Randall y otros (1989) Science 243:1156-1159; Kaiser y otros (1987) Science 235:310-317. Frecuentemente se buscara expresar estos polipéptidos en un sistema que provea un patrón de glicosilación específico o definido. En este caso, el patrón usual será el provisto naturalmente por el sistema de expresión. Sin embargo, el patrón será modificable exponiendo el polipéptido, por ejemplo una forma no glicosilada, a proteínas de giicosilación apropiadas introducidas en un sistema de expresión heterólogo. Por ejemplo, el gen del receptor puede ser cotransformado con uno o más genes que codifican enzimas de glicosilación de mamífero u otras. Usando este enfoque, serán obtenibles ciertos patrones de glicosilación de mamífero en células de procariote u otras células. La fuente de DTLR puede ser un hospedero eucariótico o procariótico que expresa DTLR recombinante, tal como se describe arriba. La fuente puede ser también una línea celular tal como fibroblastos de ratón Swiss 3T3, pero también están contempladas por esta invención otras líneas celulares de mamífero, siendo la línea celular preferida la de especie humana. Ahora que se conocen las secuencias, se pueden preparar los DTLRs de primate, fragmentos o derivados de los mismos, por medio de procedimientos convencionales para síntesis de péptido. Estos incluyen procedimientos como los que describen Stewart y Young (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis", Pierce Chemical Co, Rockford, Illinois; Bodanszky y Bodanszky (1984) "The Practice of Peptide Synthesis", Springer Verlag, New York; y Brodanszky (1984) "The Principies of Peptide Synthesis", Springer Verlag, New York; todas las cuales se incorporan aquí como referencia. Por ejemplo, se puede usar un procedimiento de azida, un procedimiento de cloruro de ácido, un procedimiento de anhídrido de ácido, un procedimiento de anhídrido mixto, un procedimiento de éster activo (por ejemplo éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida, o éster de cianometilo), un procedimiento de carbodiimidazol, un procedimiento de óxido-reducción o un procedimiento aditivo de diciciohexilcarbodiimida (DCCD). Las síntesis en fase sólida y en fase de solución son aplicables a los procedimientos anteriores. Se pueden usar técnicas similares con secuencias parciales de DTLR. Las proteínas de DTLR, sus fragmentos o sus derivados, son preparados adecuadamente de acuerdo con los procedimientos anteriores, como se usan típicamente en la síntesis de péptidos, generalmente mediante un procedimiento denominado por pasos, que comprende condensar un aminoácido con el aminoácido terminal, uno a uno en secuencia, o acoplando fragmentos de péptido al aminoácido terminal. Por lo regular, los grupos amino que no están siendo usados en la reacción de acoplamiento se deben proteger para impedir acoplamiento en una localización incorrecta. Si se adopta una síntesis en fase sólida, el aminoácido C-terminal se enlaza a un vehículo o soporte insoluble a través de su grupo carboxilo. El vehículo insoluble no está limitado particularmente en tanto tenga una capacidad de unión con un grupo carboxilo reactivo. Ejemplos de dichos vehículos insolubles ¡ncluyen resinas de halometilo, tales como resina de clorometilo o resina de bromometilo, resinas de hidroximetilo, resinas de fenol, resinas de ter-alquiloxicarbonilhidrazida, y similares. Para sintetizar el péptido paso a paso, un grupo aminoácido protegido se enlaza en secuencia por condensación de su grupo carboxilo activado y el grupo amino reactivo del péptido o cadena previamente formado. Después de sintetizar la secuencia completa, el péptido se separa del vehículo insoluble para producir el péptido. Este enfoque de fase sólida lo describen en general Merrifield y otros (1963) en J. Am. Chem. Soc. 85:2149 2156, que se incofora en la presente como referencia. La proteína preparada y sus fragmentos se pueden aislar y purificar de la mezcla de reacción por medio de separación de péptido, por ejemplo, por extracción, precipitación, electroforesis, varias formas de cromatografía, inmunoafinidad y similares. Los receptores de esta invención se pueden obtener en varios grados de pureza, dependiendo de los usos deseados. La purificación se puede llevar a cabo mediante el uso de las técnicas de purificación de proteína que aquí se describen, véanse mas adelante, o mediante el uso de los anticuerpos que se describen en los métodos de cromatografía de afinidad de inmunoabsorbente. Esta cromatografía de afinidad de inmunoabsorbente se lleva a cabo enlazando primero los anticuerpos a un soporte sólido y después poniendo en contacto los anticuefos enlazados con lisados solubilizados de células apropiadas, lisados de otras células que expresan el receptor, o lisados o sobrenadantes de células que producen la proteína como resultado de técnicas de ADN, véase mas adelante. Generalmente, la proteína purificada será por lo menos aproximadamente 40% pura, por lo regular por lo menos aproximadamente 50% pura, usualmente por lo menos alrededor de 60% pura, típicamente por lo menos alrededor de 70% pura, mas regularmente por io menos alrededor de 80% pura, de preferencia por lo menos alrededor de 90% pura, y de preferencia por lo menos alrededor de 95% pura, y en modalidades particulares 97%-99% o más. La pureza usualmente será en base al peso, pero también puede estar en una base molar. Se aplicarán diferentes ensayos según sea apropiado.

VI. Anticuerpos Se pueden desarrollar anticuerpos para las varias proteínas de DTLR de mamífero, por ejemplo de primate, y fragmentos de la mismas, tanto en formas naturales como en sus formas recombinantes, siendo la diferencia que los anticuerpos para el receptor activo mas probablemente reconocen epítopes que están presentes solamente en las conformaciones naturales. La detección de antígeno desnaturalizado también puede ser útil por ejemplo en análisis Western. También se contemplan anticuerpos anti-idiotípicos, que pueden ser útiles como agonistas o antagonistas de un receptor natural o un anticuerpo. Los anticuefos preferidos exhibirán propiedades tanto de afinidad como de selectividad. Se prefiere en general alta afinidad, mientras que la selectividad permitirá la distinción entre varias subclases de modalidades. En particular, será conveniente poseer preparaciones de anticuerpo caracterizadas para unión, por ejemplo, a varias combinaciones específicas de miembros relacionados, mientras que no se unan a otras. Dichas varias subclases combinatorias están habilitadas específicamente; por ejemplo, estos reactivos pueden ser generados o seleccionados usando métodos estándares de inmunoafinidad, selección, etc. Se pueden desarrollar anticuerpos, incluyendo fragmentos de unión y versiones de una sola cadena, contra fragmentos predeterminados de la proteína, por medio de inmunización de animales con conjugados de los fragmentos con proteínas inmunogénicas. Se preparan anticuerpos monoclonales de células que secretan el anticuefo deseado. Estos anticuerpos se pueden seleccionar para unión a proteína normal o defectuosa, o se pueden seleccionar para actividad agonista o antagonista. Estos anticuerpos monoclonales usualmente se unirán por lo menos con una KD de aproximadamente 1 mM, mas usualmente por lo menos alrededor de 300 µM, típicamente por lo menos alrededor de 100 µM, mas típicamente por lo menos alrededor de 30 µM, de preferencia por lo menos alrededor de 10 µM, y de preferencia por lo menos alrededor de 3 µM, o más. Los anticuerpos de esta invención, incluyendo fragmentos de unión de antígeno, pueden tener valor diagnóstico o terapéutico significativo. Pueden ser potentes antagonistas que se unen al receptor e inhiben la unión con el ligando, o inhiben la capacidad del receptor para provocar una respuesta biológica, por ejemplo actuar sobre su substrato. También pueden ser útiles como anticuerpos no neutralizantes y se pueden acoplar a toxinas o radionúclidos para unirse a células productoras, o células localizadas para la fuente de la interleucina. Además, estos anticuerpos se pueden conjugar con fármacos u otros agentes terapéuticos directamente o indirectamente por medio de un enlazador. Los anticuefos de esta invención también pueden ser útiles en aplicaciones diagnósticas. Como anticuefos de captura o no neutralizantes, se podrían unir al receptor sin inhibir la unión de ligando o substrato. Como anticuerpos neutralizantes, pueden ser útiles en ensayos de unión competitiva. También pueden ser útiles en la detección o cuantificación de ligando. Se pueden usar como reactivos para análisis de Western blot, o para inmunoprecipitación o inmunopurificación de la proteína respectiva.

Los fragmentos de proteína se pueden unir a otros materiales, particularmente polipéptidos, como polipéptidos fusionados o unidos covalentemente, para usar como inmunógenos. Los DTLR de mamífero y sus fragmentos se pueden fusionar o enlazar covalentemente con una variedad de inmunógenos, tales como hemocianina de lapa, seroalbúmina de bovino, toxoide del tétanos, etc.; véase "Microbiology", Hoeber Medical División, Harper and Row, 1969; Landsteiner (1962), "Specificity of Serological Reactions", Dover Publications, New York; y Williams y otros (1967) "Methods in Immunology and Immunochemistry", Vol. 1 , Academic Press, New York; cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia para descripciones de métodos de preparación de antisuero poiiclonal. Un método típico implica hiperinmunización de un animal con un aniígeno. Después, la sangre del animal se extrae brevemente después de las inmunizaciones repetidas y se aisla la gamma-globulina. En algunos casos es conveniente preparar anticuerpos monoclonales de varios hospederos mamíferos, tales como ratones, roedores, primates, humanos, etc. Se puede encontrar una descripción de las técnicas para preparar dichos anticuefos monoclonales, por ejemplo, en Stites y otros (eds.) "Basic and Clinical Immunology" (4a ed.), Lange Medical Publications, Los Altos, California, y referencias ahí citadas; Harlow y Lañe (1988) "Antibodies: A Laboratory Manual", CSH Press; Goding (1986), "Monoclonal Antibodies: Principies and Practice" (2a ed.) Academic Press, New York; y particularmente en Kohier y Miltein (1975) en Nature 256:495 497, que expone un método general para generar anticuerpos monoclonales. Cada una de estas referencias se incorpora aquí como referencia. Resumido brevemente, este método incluye inyectar un inmunógeno a un animal. Después se sacrifica el animal y se toman células de su bazo, que después se fusionan con células de mieloma. El resultado es una célula híbrida o "hibridoma" que es capaz de reproducirse in vitro. Después se examina la población de hibridomas para aislar clonas individuales, cada una de las cuales secreta una sola especie de anticuefo para el inmunógeno. De esta manera, las especies de anticuerpo individual obtenidas son los productos de células B individuales inmortalizadas y clonadas del animal inmune, generados en respuesta a un sitio específico reconocido en la sustancia inmunogénica. Otras técnicas adecuadas incluyen la exposición in vitro de linfocitos a ios polipéptidos antigénicos, o alternativamente la selección de colecciones de anticuerpos en fagos o vectores similares. Véase Huse y otros (1989) "Generation of a Large Combinatorial Library of the Immunoglobulin Repertoire in Phage Lambda", Science 246: 1275-1281 ; y Ward y otros (1989) Nature 341 :544-546, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Los polipéptidos y anticuerpos de la presente invención se pueden usar con o sin modificación, incluyendo anticuerpos quiméricos o humanizados. Frecuentemente, los polipéptidos y anticuerpos estarán marcados mediante unión, covalente o no covalente, de una sustancia que provee una señal detectable. Se conoce una amplia variedad de marcas y técnicas de conjugación, y se reportan extensamente en la literatura científica y de patentes. Las marcas adecuadas incluyen radionúclidos, enzimas, substratos, cofactores, inhibidores, porciones fluorescentes, porciones quimioluminiscentes, partículas magnéticas y similares. Las patentes que enseñan el uso de dichas marcas incluyen las patentes de los E.U.A. Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,227,437; 4,275,149; y 4,366,241. También se pueden producir inmunoglobulinas recombinantes o quiméricas; véase Cabilly, patente de los E.U.A. No. 4,816,567; o se pueden preparar en ratones transgénicos, véase Méndez y otros (1997) Nature Genetics 15:146-156. Estas referencias se incorporan aquí como referencia. Los anticuerpos de esta invención también se pueden usar para cromatografía de afinidad en el aislamiento de los DTLRs. Se pueden preparar columnas en donde los anticuerpos se enlazan a un soporte sólido, por ejemplo partículas tales como agarosa, Sephadex, o similares, en donde un lisado celular se puede pasar a través de la columna, la columna se lava, seguido por concentraciones crecientes de un desnaturalizante suave, por medio de lo cual se puede liberar la proteína purificada. La proteína se puede utilizar para purificar anticuerpo. Los anticuefos también se pueden usar para examinar colecciones de expresión para seleccionar productos de expresión particulares. Usualmente, los anticuerpos usados en dicho procedimiento serán marcados con una porción que permite fácil detección de la presencia de antígeno por unión de anticuerpo.

Los anticuerpos desarrollados contra un DTLR también serán utilizados para desarrollar anticuerpos anti-idiotípicos. Esto será de utilidad en la detección o diagnosis de varias condiciones inmunológicas relacionadas con la expresión de la proteína o células que expresan la proteína. También serán de utilidad como agonistas o antagonistas del ligando, los cuales pueden ser inhibidores competitivos o sustitutos de ligandos naturales. Una proteína de DTLR que se une específicamente o que es específicamente inmunorreactiva con un anticuerpo generado contra un inmunógeno definido, tal como un inmunógeno que consiste de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24, es determinada típicamente en un inmunoensayo. El inmunoensayo típicamente utiliza un antisuero policlonal que fue desarrollado, por ejemplo para una proteína de SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24. Este antisuero se selecciona para tener baja reactividad cruzada contra otros miembros de la familia de IL-1 R, por ejemplo DTLR1 , de preferencia de la misma especie, y cualquiera de tales reactividades cruzadas es eliminada por inmunoabsorción antes de usar en el inmunoensayo. Para producir antisuero para usar en un inmunoensayo, la proteína de SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24, o una combinación de las mismas, se aisla como se describe aquí. Por ejemplo, puede ser producida proteína recombinante en una línea celular de mamífero. Un hospedero apropiado, por ejemplo una especie endogámica de ratones tal como Balb/c, se inmuniza con la proteína seleccionada, típicamente usando un adyuvante estándar tal como adyuvante de Freund, y un protocolo estándar de inmunización de ratón (véase Hariow y Lañe, arriba citados). Alternativamente, se puede usar como inmunógeno un péptido sintético derivado de las secuencias que aquí se describen y conjugado con una proteína vehículo. Se recolecta suero policlonal y se titula contra la proteína inmunogénica en un inmunoensayo, por ejemplo un inmunoensayo de fase sólida con el inmunógeno inmovilizado sobre un soporte sólido. Se selecciona antisuero policional con un título de 104 o mayor, y se prueba su reactividad cruzada contra otros miembros de la familia IL-1R, por ejemplo DTLRs de ratón o DTLR1 de humano, usando un inmunoensayo de unión competitiva tal como el que describen Harlow y Lañe, arriba citados, en las páginas 570-573. Preferiblemente se usan por lo menos dos miembros de la familia de DTLR en esta determinación, en conjunto con algunos o varios de los DTLR2-10 de humano. Estos miembros de la familia IL-1 R pueden ser producidos como proteínas recombinantes y se pueden aislar usando técnicas estándares de biología molecular y química de proteínas como se describe en la presente. Los inmunoensayos en el formato de unión competitiva se pueden usar para determinaciones de reactividad cruzada. Por ejemplo, se pueden inmovilizar a un soporte sólido las proteínas de SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, y/o 24, o varios fragmentos de las mismas. Las proteínas agregadas a la prueba compiten con la unión del antisuero al antígeno inmovilizado. La capacidad de las proteínas anteriores para competir con la unión del antisuero con la proteína inmovilizada, se compara con la proteína de SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, y/o 24. El porcentaje de reactividad cruzada para las proteínas anteriores se calcula usando los cálculos estándares. Se seleccionan y concentran aquellos antisueros con menos de 10% de reactividad cruzada con cada una de las proteínas arriba mencionadas. Después, los anticuerpos que reaccionan cruzadamente son removidos del antisuero concentrado por inmunoabsorción con las proteínas arriba mencionadas. El antisuero inmunoabsorbido y concentrado se usa entonces en un inmunoensayo de unión competitiva como se describió arriba para comparar una segunda proteína con la proteína inmunogénica (por ejemplo la proteína de tipo IL-1 R de SEQ ID NO: 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, y/o 24). Para hacer esta comparación, las dos proteínas se analizan en una amplia gama de concentraciones, y se determina la cantidad de cada proteína requerida para inhibir 50% de la unión del antisuero con la proteína inmovilizada. Si la cantidad de la segunda proteína requerida es menor a dos veces la cantidad de la proteína o proteínas seleccionadas que se requieren, entonces se dice que la segunda proteína se une específicamente a un anticuerpo generado para el inmunógeno. Se entiende que estas proteínas de DTLR son miembros de una familia de proteínas homologas que comprenden por lo menos 10 genes identificados hasta ahora. Para un producto gen particular, tal como los DTLR2-10, el término se refiere no solo a las secuencias de aminoácidos descritas en la presente, sino también a otras proteínas que son variantes alélicas, no alélicas o de especies. También se entiende que los términos incluyen mutaciones no naturales introducidas por mutación deliberada usando tecnología recombinante convencional, tal como mutación en un solo sitio, o extirpando secciones cortas de ADN que codifican las proteínas respectivas, o sustituyendo con aminoácidos nuevos, o añadiendo nuevos aminoácidos. Dichas alteraciones menores típicamente mantienen sustancialmente la inmunoidentidad de la molécula original y/o su actividad biológica. De esta manera, estas alteraciones incluyen proteínas que son específicamente inmunorreactivas con una proteína relacionada con IL-1R natural designada, por ejemplo las proteínas de DTLR mostradas en SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 o 24. Las propiedades biológicas de las proteínas alteradas se pueden determinar expresando la proteína en una línea celular apropiada y midiendo el efecto apropiado sobre linfocitos. Las modificaciones particulares de proteína consideradas como menores incluirían sustitución conservativa de aminoácidos con propiedades químicas similares, como se describe arriba para la familia de IL-1 R en su conjunto. Alineando óptimamente una proteína con la proteína de DTLR2-10 y usando ios inmunoensayos convencionales descritos en la presente para determinar la inmunoidentidad, se pueden determinar las composiciones de proteína de la invención.

Vil. Equipos v Cuantificación Tanto las formas naturales como las formas recombinantes de las moléculas de tipo IL-1 R de esta invención son particularmente útiles en equipos y métodos de ensayo. Por ejemplo, estos métodos serían aplicados también para examinar la actividad de unión, por ejemplo, ligandos para estas proteínas. Se han desarrollado varios métodos de ensayos automáticos en los últimos años a fin de permitir el examen de decenas de miles de compuestos por año. Véase por ejemplo una estación de trabajo automática BIOMEK, de Beckman Instruments, Palo Alto, California, y Fodor y otros (1991) Science 251 :767-773, que se incorpora aquí como referencia. Esta última describe medios para probar la unión por medio de una pluralidad de polímeros definidos sintetizados sobre un substrato sólido. El desarrollo de ensayos adecuados para examinar y seleccionar un ligando o proteínas homologas agonistas/antagonistas, puede facilitarse mucho por la disponibilidad de grandes cantidades de DTLRs solubles purificados en un estado activo, tales como los que son provistos por esta invención. El DTLR purificado se puede depositar directamente sobre placas para usar en las técnicas de selección de ligando antes mencionadas.

Sin embargo, se pueden usar anticuerpos no neutralizantes para estas proteínas como anticuefos de captura para inmovilizar el receptor respectivo sobre la fase sólida, útiles por ejemplo en usos diagnósticos. Esta invención también contempla el uso de DTLR2-10, fragmentos de los mismas, péptidos y sus productos de fusión, en una variedad de equipos diagnósticos y métodos para detectar la presencia de la proteína o su ligando. Alternativamente, o adicionalmente, se pueden incorporar anticuefos contra las moléculas en los equipos y métodos. Típicamente, el equipo tendrá un compartimiento que contiene un péptido DTLR definido o un segmento de gen o un reactivo que reconoce uno o el otro. Típicamente, los reactivos de reconocimiento, en el caso de péptidos, serían un receptor o anticuerpo, o en el caso de un segmento de gen, usualmente sería una sonda de hibridación. Un equipo preferido para determinar en una muestra la concentración de, por ejemplo, DTLR4, comprendería típicamente un compuesto marcado, por ejemplo ligando o anticuerpo, que tiene afinidad de unión conocida por DTLR4, una fuente de DTLR4 (natural o recombinante) como control positivo, y un medio para separar el compuesto marcado enlazado del compuesto marcado libre, por ejemplo una fase sólida para inmovilizar el DTLR4 en la muestra de prueba. Normalmente se proveerán compartimientos que contienen reactivos e instrucciones. Los anticuerpos, incluyendo fragmentos de unión de antígeno, específicos para DTLR de mamífero, o un fragmento de péptido, o fragmentos de receptor, son útiles en aplicaciones diagnósticas para detectar la presencia de niveles elevados de ligando y/o sus fragmentos. Los ensayos diagnósticos pueden ser homogéneos (sin un paso de separación entre el reactivo libre y el complejo anticuerpo-antígeno) o heterogéneos (con un paso de separación). Existen varios ensayos comerciales, tales como radioinmunoensayo (RÍA), ensayo de inmunosorbente ligado a enzima (ELISA), inmunoensayo de enzima (ElA), técnica de inmunoensayo multiplicado de enzima (EMIT), inmunoensayo fluorescente de substrato marcado (SLFIA) y similares. Por ejemplo, se pueden emplear anticuerpos no marcados usando un segundo anticuerpo que está marcado y que reconoce el anticuerpo para DTLR4 o para un fragmento particular del mismo. Estos ensayos también se han expuesto extensamente en la literatura. Véase por ejemplo Harlow y Lañe (1988) "Antibodies: A Laboratory Manual", CCSH, and Coligan (ed. 1991, y suplementos periódicos) "Current Protocols In Immunology" Greene/Wiley, New York. Anticuerpos anti-idiotípicos pueden tener uso similar para servir como agonistas o antagonistas de DTLR4. Estos deben ser útiles como reactivos terapéuticos bajo circunstancias apropiadas. Frecuentemente, los reactivos para ensayos diagnósticos son suministrados en equipos, a fin de optimizar la sensibilidad del ensayo. Para la presente invención, dependiendo de la naturaleza del ensayo, el protocolo y la marcación, se provee anticuerpo marcado o no marcado, o ligando marcado. Esto es usualmente en conjunto con otros aditivos, tales como amortiguadores, estabilizadores, materiales necesarios para la producción de señal tales como substratos para enzimas, y similares. Preferiblemente, el equipo también contendrá instrucciones para uso y desecho apropiado del contenido después de usar. Típicamente, el equipo tiene compartimientos para cada reactivo útil, y contendrá instrucciones para el uso y desecho apropiado de los reactivos. Convenientemente, los reactivos están provistos como un polvo liofilizado seco, en donde los reactivos pueden ser reconstituidos en un medio acuoso que tiene concentraciones apropiadas para realizar el ensayo. Los constituyentes antes mencionados de los ensayos diagnósticos se pueden usar sin modificación o pueden ser modificados de diferentes formas. Por ejemplo, se puede lograr marcación uniendo covalentemente o no covalentemente una porción que provea directamente o indirectamente una señal detectable. En cualquiera de estos ensayos, se puede marcar un compuesto de prueba, DTLR, o anticuerpos para el mismo, ya sea directamente o indirectamente. Las posibilidades para marcación directa incluyen grupos de marcación: radiomarcas tales como 125l, enzimas (patente de los E.U.A. No. 3,645,090) tales como peroxidasa y fosfatasa alcalina, y marcas fluorescentes (patente de los E.U.A. No. 3,940,475) capaces de monitorear el cambio de intensidad de fluorescencia, desviación de longitud de onda o polarización de fluorescencia. Ambas patentes se incoforan aquí como referencia. Las posibilidades para marcación indirecta incluyen biotinilación del constituyente, seguido por unión a avidina acoplada a uno de los grupos de marcación anteriores. También hay muchos métodos de separación del ligando enlazado del ligando libre, o alternativamente el ligando enlazado del compuesto de prueba libre. El DTLR se puede inmovilizar sobre varias matrices, seguido por lavado. Las matrices adecuadas incluyen plástico tal como una placa de ELISA, filtros y glóbulos. Los métodos para inmovilizar el receptor a una matriz incluyen, sin limitación, adhesión directa a plástico, el uso de un anticuefo de captura, acoplamiento químico y biotina-avidina. El último paso en este enfoque incluye la precipitación de complejo anticuerpo/antígeno por medio de cualquiera de varios métodos que ¡ncluyen los que utilizan, por ejemplo, un solvente orgánico tal como polietilenglicol o una sal tal como sulfato de amonio. Otras técnicas de separación adecuadas incluyen, sin limitación, el método de partícula magnetizable de anticuerpo de fluoresceína, descrito por Rattle y otros (1984) Clin. Chem. 30(9):1457 1461 , y la doble separación de partícula magnética de anticuefo como se describe en la patente de los E.U.A. No. 4,659,678, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Los métodos para enlazar proteínas o fragmentos a varias marcas han sido reportados extensamente en la literatura y no requieren exposición detallada en ia presente. Muchas de las técnicas incluyen el uso de grupos carboxilo activos, ya sea través del uso de carbodiimida o de esteres activos para formar enlaces peptídicos; la formación de tioéteres por reacción de un grupo mercapto con un halógeno activado tal como cloroacetilo; o una olefina activada tal como maleimida para enlace, o similares. Las proteínas de fusión también encontrarán uso en estas aplicaciones. Otro aspecto diagnóstico de esta invención incluye el uso de secuencias de oligonucleótido o polinucleótido tomadas de las secuencias de un DTLR. Estas secuencias se pueden usar como sondas para detectar niveles del DTLR respectivo en pacientes sospechosos de tener un trastorno inmunológico. La preparación de secuencias de nucleótidos de ARN y ADN, la marcación de las secuencias y el tamaño preferido de las secuencias, han recibido amplia descripción y exposición en la literatura. Normalmente, una sonda de oligonucleótido tendría por lo menos alrededor de 14 nucleótidos, usualmente por lo menos alrededor de 18 nucleótidos, y las sondas de polinucleótido pueden ser de hasta varias kilobases. Se pueden emplear varias marcas, mas comúnmente radionúclidos, particularmente 32P. Sin embargo, también se pueden emplear otras técnicas, por ejemplo usando nucleótidos modificados con biotina para introducción en un poiinucleótido. La biotina sirve entonces como el sitio de unión de avidina o anticuerpos, que puede ser marcado con una amplia variedad de marcas, tales como radionúclidos, fluorescentes, enzimas o similares. Alternativamente, se pueden emplear anticuerpos que pueden reconocer cadenas dobles específicas, incluyendo cadenas dobles de ADN, cadenas dobles de ARN, cadenas dobles híbridas de ADN y ARN, o cadenas dobles de ADN y proteína. Los anticuerpos a su vez se pueden marcar y el ensayo se puede llevar a cabo cuando la cadena doble se enlaza a una superficie, a fin de que después de la formación de la cadena doble en la superficie, pueda ser detectada la presencia de anticuerpo enlazado a la cadena doble. El uso de sondas para el ARN de antisentido novedoso se puede llevar a cabo mediante cualquier técnica convencional tal como hibridación de ácido nucleico, selección mas y menos, sondeo recombinante, traducción de híbrido liberado (HRT), y traducción de híbrido detenida (HART). Esto incluye también técnicas de amplificación tales como reacción en cadena de polimerasa (PCR). También están contemplados los equipos diagnósticos que también analizan la presencia cualitativa o cuantitativa de otros marcadores. La diagnosis o prognosis puede depender de la combinación de indicaciones múltiples usadas como marcadores. De esta manera, los equipos pueden probar combinaciones de marcadores. Véase por ejemplo Viallet y otros (1989) "Progress in Growth Factor Res." 1 :89-97.

VIH. Utilidad Terapéutica Esta invención provee reactivos con significativo valor terapéutico. Los DTLRs (naturales o recombinantes), sus fragmentos, receptores de muteína y anticuefos, junto con compuestos identificados por tener afinidad de unión con los receptores o anticuerpos, serían útiles en el tratamiento de condiciones que exhiben expresión anormal de los receptores o sus ligandos. Dicha anormalidad típicamente sería manifestada por trastornos inmunológicos. Adicionaimente, esta invención proveería valor terapéutico en varios estados patológicos o enfermedades asociadas con expresión anormal o activación anormal de respuesta al ligando. Se ha sugerido que los ligandos Toll están implicados en el desarrollo morfológico, por ejemplo en la determinación de la polaridad dorso-ventral, y en respuestas inmunes, particularmente las respuestas innatas primitivas. Véase por ejemplo Sun y otros (1991) Eur. J. Biochem. 196:247-254; Hultmark (1994) Nature 367:116-117. DTLRs recombinantes, muteínas, anticuerpos agonistas o antagonistas para los mismos, o anticuerpos, se pueden purificar y después administrar a un paciente. Estos reactivos se pueden combinar para uso terapéutico con ingredientes activos adicionales, por ejemplo en vehículos o diluyentes convencionales farmacéuticamente aceptables, junto con estabilizadores y excipientes fisiológicamente innocuos. Estas combinaciones pueden ser estériles, por ejemplo filtradas, y se pueden colocar en formas dosificadas para liofilización en frascos de dosis o almacenarse en preparaciones acuosas estabilizadas. Esta invención también contempla el uso de anticuefos o fragmentos de unión de los mismos que no son de unión de complemento. Se puede realizar selección de ligando usando DTLR o fragmentos del mismo para identificar moléculas que tienen afinidad de unión para los receptores. Después se pueden utilizar ensayos biológicos subsecuentes para determinar si un ligando putativo puede proveer unión competitiva, que puede bloquear actividad estimuladora intrínseca. Se pueden usar fragmentos de receptor como un bloqueador o antagonista que bloquea la actividad del ligando. Asimismo, un compuesto que tiene actividad estimuladora intrínseca puede activar el receptor y de esta manera es un agonista, ya que estimula la actividad de ligando, por ejemplo induciendo señalización. Esta invención contempla además el uso terapéutico de anticuerpos para DTLRs como antagonistas. Las cantidades necesarias de reactivos para terapia efectiva dependerán de muchos factores diferentes, incluyendo los medios de administración, el sitio objetivo, la vida fisiológica del reactivo, la vida farmacológica, el estado fisiológico del paciente y otros medicamentos administrados. De esta manera, las dosis de tratamiento deben ser tituladas para optimizar la seguridad y eficacia. Típicamente, las dosis usadas in vitro pueden proveer una guía útil de las cantidades útiles para administración in situ de estos reactivos. El análisis en animales de dosis efectivas para tratamiento de trastornos particulares, proveerá indicación predictiva adicional de la dosificación para humanos. Se describen varias consideraciones, por ejemplo, en Gilman y otros (eds., 1990) "Godman and Gilman's The Pharmacological Bases of Therapeutics", 8a edición, Pergamon Press; y "Remington's Pharmaceutical Sciences" (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Métodos para administración se exponen ahí mismo y más adelante, por ejemplo para administración oral, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular, difusión transdérmica y otros. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agua, solución salina, soluciones amortiguadoras y otros compuestos que se describen por ejemplo en el "Merck Index", Merck & Co., Rahway, New Jersey. Debido a la afinidad de unión o números de recambio probablemente altos entre un ligando putativo y sus receptores, sería de esperar inicialmente que dosis bajas de estos reactivos fueran efectivas. Y ia ruta de señalización sugiere que cantidades extremadamente bajas de ligando pueden tener efecto. De esta manera, ordinariamente se esperaría que las escalas de dosificación estén en cantidades menores de 1 mM, típicamente concentraciones menores de aproximadamente 10 µM, usualmente menores de aproximadamente 100 nM, de preferencia menores de aproximadamente 10 pM (picomolar), y muy preferiblemente menores de aproximadamente 1 fM (femtomolar), con un vehículo apropiado. Las formulaciones de liberación lenta, o aparatos de liberación lenta serán utilizadas frecuentemente para administración continua. Los DTLRs, fragmentos de los mismos y anticuerpos o sus fragmentos, antagonistas y agonistas, se pueden administrar directamente al hospedero por tratar o, dependiendo del tamaño de los compuestos, puede ser conveniente conjugarlos con proteínas vehículo tales como ovoalbúmina o seroalbúmina antes de su administración. Las formulaciones terapéuticas se pueden administrar en muchas formulaciones de dosis convencionales. Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, de preferencia está presente como una formulación farmacéutica. Las formulaciones comprenden por lo menos un ingrediente activo, como se definió arriba, junto con un o más vehículos aceptables del mismo. Cada vehículo debe ser tanto farmacéuticamente como fisiológicamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes y no nocivo para el paciente. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Véase por ejemplo Gilman y otros (eds. 1990) "Goodman and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics", 8a ed., Pergamon Press; y "Remington's Pharmaceutical Sciences" (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; Avis y otros (eds. 1993) "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications" Dekker, New York; Lieberman y otros (eds. 1990) "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets" Dekker, New York; y Lieberman y otros (eds. 1990) "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems" Dekker, New York. La terapia de esta invención puede ser combinada o usada en asociación con otros agentes terapéuticos, particularmente agonistas o antagonistas de otros miembros de la familia IL-1.

IX. Ligandos La descripción de los receptores Toll de la presente provee medios para identificar ligandos como se describió arriba. Dicho ligando se uniría específicamente al receptor específico con afinidad razonablemente alta. Se hacen disponibles varias construcciones que permiten la marcación del receptor para detectar su ligando. Por ejemplo, la marcación directa de DTLR, fusionando sobre el mismo marcadores para marcación secundaria, por ejemplo FLAG u otras marcas de epítope, etc., permitirá la detección del receptor. Esto puede ser histológico, como un método de afinidad para purificación bioquímica, o marcación o selección en un enfoque de clonación de expresión. También se puede aplicar un sistema de selección de dos híbridos haciendo las construcciones apropiadas con las secuencias DTLR disponibles. Véase por ejemplo Fields y Song (1989), Nature 340:245-246. Generalmente, las descripciones de DTLRs serán análogamente aplicables a modalidades específicas individuales dirigidas a reactivos y composiciones de DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9, y/o DTLR10. El amplio alcance de esta invención se entiende mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar la invención a las modalidades específicas.

EJEMPLOS l. Métodos generales Algunos de los métodos estándares se describen o refieren por ejemplo en Maniatis y otros (1982) "Molecular Cloning, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Press; Sambrook y otros (1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", (2a ed.), vols. 1-3, CSH Press, New York; Ausubel y otros, "Biology" Greene Publishing Associates, Brookiyn, New York; o Ausubel y otros (1987 y suplementos) "Current Protocols in Molecular Biology", Greene/Wiley, New York. Los métodos para purificación de proteína incluyen métodos tales como precipitación con sulfato de amonio, cromatografía en columna, electroforesis, centrifugación, cristalización y otros. Véase por ejemplo Ausubel y otros (1987 y suplementos periódicos); Coligan y otros (ed. 1996), y suplementos periódicos, "Current Protocols In Protein Science" Greene/Wiley, New York; Deutscher (1990) "Guide to Protein Purification" en Methods in Enzymology, vol 182, y otros volúmenes de esta serie; y la literatura de los fabricantes sobre el uso de productos de purificación de proteína, por ejemplo Pharmacia, Piscataway, New Jersey, o Bio-Rad, Richmond, California. La combinación con técnicas recombinantes permite la fusión con segmentos apropiados, por ejemplo a una secuencia FLAG o un equivalente, que se puede fusionar mediante una secuencia de proteasa removible. Véase por ejemplo Hochuli (1989) Chemische Industrie 12:69-70; Hochuli (1990) "Purification of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent" en Setlow (ed.) "Genetic Engineering, Principie and Methods" 12:87-98, Plenum Press, New York; y Crowe y otros (1992) "QIAexpress: The High Level Expression & Protein Purification System" QUIAGEN, Inc., Chastsworth, California. Técnicas y ensayos inmunológicas estándares se describen por ejemplo en Hertzenberg y otros (eds. 1996) "Weir's Handbook of Experimental immunology" vols. 1-4, Blackwell Science; Coligan (1991 ) "Current Protocols in Immunology" Wiley/Greene, New York; y "Methods in Enzymology" vols. 70, 73, 74, 84, 92, 93, 108, 116, 121 , 132, 150, 162 y 163. Los ensayos para actividades biológicas vasculares son bien conocidos en la técnica. Cubrirán actividades angiogénicas y angioestáticas en tumor u otros tejidos, por ejemplo proliferación de músculo liso arterial (véase por ejemplo Koyoma y otros (1996), Cell 87:1069-1078), adhesión de monocitos al epitelio vascular (véase McEvoy y otros (1997) J. Exp. Med. 185:2069-2077), etc. Véase también Ross (1993) Nature 362:801-809; Rekhter y Gordon (1995), Am. J. Pathol. 147:668-677; Thyberg y otros (1990) Atherosclerosis 10:966-990; y Gumbiner (1996) Cell 84:345-357. Los ensayos para actividades biológicas de células neurales se describen por ejemplo en Wouteriood (ed. 1995) "Neuroscience Protocols" módulo 10, Elsevier; "Methods in Neurosciences" Academic Press; y "Neuromethods" Humana Press, Totowa, New Jersey. La metodología para sistemas de desarrollo se describe por ejemplo en Meisami (ed.) "Handbook of Human Growth and Developmental Biology" CRC Press; y Chrispeels (ed.) "Molecular Techniques and Approaches in Developmental Biology" interscience. El análisis de secuencia en computadora se realiza por ejemplo usando programas de software disponibles, que incluyen los de las fuentes GCG (U. Wisconsin) y GenBank. También se usan bases de datos públicas de secuencias, por ejemplo de GenBank, NCBI, EMBO, y otras. La determinación de motivos de transmembrana y otros motivos importantes puede ser predicha usando dichas herramientas bioinformáticas. Muchas técnicas aplicables a los receptores de IL-10 pueden ser aplicadas a DTLRs , como se describe por ejemplo en USSN 08/110, 683 (receptor de IL-10), que se incorpora aquí como referencia para todos los propósitos.

II, Familia novedosa de receptores humanos Abreviaciones: DTLR, receptor de tipo DNAX Toll; IL-1 R, receptor de interleucina 1 ; TH, homología con Toll; LRR, repetición rica en leuclna; EST, marca de secuencia expresada; STS, sitio marcado de secuencia; FISH, hibridación de fluorescencia in situ. El descubrimiento de homología de secuencia entre los dominios citoplásmicos de Toll de Drosophila y receptores de interleucina 1 (IL-1) de humano, ha sembrado la convicción de que ambas moléculas activan rutas de señalización relacionadas, vinculadas con la translocación nuclear de factores de transcripción de tipo Reí. Este esquema de señalización conservado gobierna una respuesta inmune evolutivamente antigua tanto en insectos como en vertebrados. Los autores de la presente reportan la clonación molecular de una clase novedosa de receptores humanos putativos con una arquitectura de proteína que es muy similar a Toll de Drosophila, tanto en segmentos intracelulares como extracelulares. Cinco receptores humanos de tipo Toll, designados como DTLRs 1-5, son probablemente los homólogos directos de la molécula de la mosca, y como tales, podrían constituir un componente importante y no reconocido de inmunidad innata en los humanos; de manera intrigante, la retención evolutiva de los DTLRs en vertebrados puede indicar otra función, parecida a Toll en la dorso-ventralización del embrión de Drosophila, como reguladores de la modelación morfogenética temprana. Blots de ARNm de tejidos múltiples indican patrones marcadamente diferentes de expresión para los DTLRs de humano. Usando hibridación de fluorescencia in situ y análisis de bases de datos de sitio marcado de secuencia, los autores de la presente también muestran que los genes DTLR afines residen sobre los cromosomas 4 (DTLRs 1, 2, y 3), 9 (DTLR4), y 1 (DTLR5). La predicción de estructura de los dominios alineados de homología con Toll (TH) de DTLRs variados de insectos y humanos, receptores de IL-1 de vertebrados y factores MyD88, y proteínas vegetales de resistencia a enfermedad, reconoce un pliegue paralelo ß/a con un sitio activo ácido; una estructura similar recurre notablemente en una clase de reguladores de respuesta involucrados ampliamente en la traducción de información sensorial en bacterias. Las semillas del golfo morfogenético que así separan dramáticamente a las moscas de los humanos, son plantadas en formas y patrones embriónicos familiares, pero producen complejidades celulares muy diferentes. DeRobertis y Sasai (1996) Nature 380:37-40; y Arendt y Nübler-Jung (1997) Mech. Develop. 61 :7-21. Esta divergencia de planes de desarrollo entre insectos y vertebrados es coreografiada por rutas de señalización notablemente similares, recalcando una mayor conservación de redes de proteína y mecanismos bioquímicos de repertorios genéticos desiguales. Miklos y Rubin (1996) Cell 86:521-529; y Chothia (1994) Develop. 1994 Suppl., 27-33. Una forma poderosa de proyectar el diseño evolutivo de estas rutas reguladoras es infiriendo sus probables componentes moleculares (y funciones biológicas) a través de comparaciones interespecies de secuencias y estructuras de proteína. Miklos y Rubin (1996) Cell 86:521-529; Chothia (1994) Develop. 1994 Suppl., 27-33 (3-5); y Banfi y otros (1996) Nature Genet. 13:167-174. Un paso umversalmente crítico en el desarrollo embriogénico es la especificación de los ejes del cuerpo, ya sea nacidos de asimetrías innatas o activados por claves externas. DeRobertis y Sasai (1996) Nature 380:37-40; y Arendt y Nubler-Jung (1997) Mech. Develop. 61 : 7-21. Como un sistema modelo, se ha enfocado atención particular a la base filogenética y los mecanismos celulares de polarización dorsoventral. DeRobertis y Sasai (1996) Nature 380:37-40; Arendt y Nübler-Jong (1997) Mech. Develop. 61 :7-21. Una estrategia molecular prototipo para esta transformación ha surgido del embrión de Drosophila, en donde la acción secuencial de un pequeño número de genes resulta en un gradiente de ventralización del factor de transcripción Dorsal. St. Johnston y Nussiein-Volhard (1992) Cell 68:201 -219; y Morisato y Anderson (1995) Ann. Rev. Genet. 29:371-399. Esta ruta de señalización se centra sobre Toll, un receptor de transmembrana que traduce la unión de un factor ventral secretado matemalmente, Spátzle, en el acoplamiento citoplásmico de Tube, una molécula accesoria, y la activación de Pelle, una Ser/Thr cinasa que cataliza la disociación de Dorsal del inhibidor Cactus y permite la emigración de Dorsal a núcleos ventrales (Morisato y Anderson (1995) Ann. Rev. Genet. 29:371-399; y Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416. La ruta de Toll también controla la inducción de potentes factores antimicrobianos en la mosca adulta (Lemaitre y otros (1996) Cell 86:973-983); esta función en la defensa inmune de Drosophila refuerza los paralelos mecanísticos con las rutas de IL-1 que gobiernan una multitud de respuestas inmunes e inflamatorias en los vertebrados. Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; y Wasserman (1993) Molec. Biol. Cell 4:767-771. Un dominio citoplásmico relacionado con Toll en receptores de IL-1 dirige la unión de una cinasa de tipo Pelle, IRAK, y la activación de un complejo latente NF-?B/l-?B que refleja la aceptación de Dorsal y Cactus. Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; y Wasserman (1993) Molec. Biol. Cell 4:767-771. Los autores de la presente describen la clonación y caracterización molecular de cuatro nuevas moléculas de tipo Toll en humanos, designadas cono DTLRs 2-5 (siguiendo a Chiang y Beachy (1994) Mech. Develop. 47:225-239), que revelan una familia de receptores mas estrechamente ligados a homólogos Toll de Drosophila que los receptores de IL-1 de vertebrado. Las secuencias DTLR derivan de ESTs de humano; estos ADNcs parciales se usaron para dibujar perfiles de expresión completos en tejidos humanos para los cinco DTLRs, mapear las localizaciones cromosómicas de genes conocidos, y reducir la elección de colecciones de ADNc para recuperaciones de ADNc de longitud completa. Estimulados por otros esfuerzos (Banfi y otros (1996) Nature Genet. 13:167-174; y Wang y otros (1996) J. Biol. Chem. 271 :4468-4476), los autores de la presente están ensamblando, por concentración estructural y parsimonia molecular, un sistema biológico en humanos que es la contraparte de un esquema regulador obligatorio en Drosophila. Además, se sugiere un mecanismo bioquímico que maneja la señalización de Toll, por medio del pliegue terciario propuesto del dominio de homología Toll (TH), un módulo de núcleo compartido por DTLRs, una amplia familia de receptores de IL-1 , factores de mamífero MyD88 y proteínas vegetales de resistencia a enfermedad. Mitcham y otros (1996) J. Biol. Chem. 271 :5777-5783; y Hardiman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475. Los autores proponen que una ruta de señalización que acopla morfogénesis e inmunidad primitiva en insectos, plantas y animales (Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-41.6; y Wilson y otros (1997) Curr. Biol. 7:175-178) puede tener raíces en rutas bacterianas de dos componentes.

Análisis Computacional Las secuencias humanas relacionadas con DTLRs de insecto se identificaron de la base de datos EST (dbEST) en el National Center for Biotechnology Information (NCBI) utilizando el servidor BLAST (Altschul y otros (1994) Nature Genet. 6:119-129). Se usaron métodos más sensibles basados en patrón y basados en perfil (Bork y Gibson (1996) Meth. Enzymol. 266:162-184) para aislar los dominios de señalización de la familia DTLR que son compartidos con proteínas de vertebrados y de plantas presentes en bases de datos no redundantes. La alineación progresiva de secuencias de dominio intra- o extra-celular de DTLR fue llevada a cabo por medio de ClustalW (Thompson y otros (1994) Nucleic Acids Res. 22:4673-4680); este programa también calcula el orden de ramificación de secuencias alineadas por medio del algoritmo de la unión de vecino (5000 replicaciones por esfuerzo propio suministraron valores de confianza para las tres agrupaciones). Patrones de alineación conservados, distinguidos en varios grados de severidad, se dibujaron por medio del programa de consenso (internet URL http://www.bork.embl-heidelberg.de/alignment/consensus.html). La colección PRINTS de huellas digitales de proteínas (http://www.biochem.ucl.ac.uk/bsm/dbbrowser/PRINTS/PRINTS.html; Attwood y otros (1997) Nucleic Acids Res. 25:212-217), identificó confiablemente la gran cantidad de repeticiones ricas en leucina (LRRs) presentes en los segmentos extracelulares de DTLRs con un motivo compuesto (código PRINTS Leurichrpt), que coincide flexiblemente con rasgos N- y C-terminales de LRRs divergentes. Se usaron dos algoritmos de predicción cuya exactitud de tres estados está por encima de 72%, para derivar una estructura secundaria de consenso para la alineación del dominio intracelular, como un puente para doblar los esfuerzos de reconocimiento (Fischer y otros (1996) FASEB J. 10:126-136). Tanto el programa de red neural PHD (Rost y Sander (1994) Proteins 19:55-72) como el método de predicción estadística DSC (King y Sternberg (1996) Protein Sci. 5:2298-2310), tienen servidores de internet (URLs http://www.embl-heidelberg.de/predictprotein/phd_pred.html, y http://bonsai.lif.icnet.uk/bmm/dsc/dsc_read_align.html, respectivamente). La región íntracelular codifica la región THD expuesta por ejemplo por Hardiman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475; y Rock y otros (1998) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:588-593, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Este dominio es muy importante en el mecanismo de señalización por los receptores, que transfieren un grupo fosfato a un substrato.

Clonación de ADNcs de DTLR de humano de longitud completa Se usaron iniciadores de PCR derivados de la secuencia Humrsc786 típica de Toll (código de acceso GenBank D13637, Nomura y otros (1994) DNA Res. 1 :27-35), para sondear una colección de ADNc derivado de línea celular TF-1 eritroleucémica de humano (Kitamura y otros (1998) Blood 73:375-380) para producir la secuencia de ADNc de DTLR1. Las secuencias DTLR restantes se marcaron con bandera desde dbEST, y las clonas EST relevantes se obtuvieron del consorcio I.M.A.G.E. (Lennon y otros (1996) Genomics 33:151-152) por medio de Research Genetics (Huntsville, Alabama): # ID Clona: 80633 y 117262 (DTLR2), 144675 (DTLR3), 202057 (DTLR4) y 277229 (DTLR5). ADNcs de longitud completa para los DTLRs 2-4 se clonaron por medio de selección de hibridación de ADN de colecciones de ADNc de fago ?gt10, pulmón de humano adulto, placenta y tramo 5' de hígado fetal (Clontech), respectivamente; la secuencia DTLR5 deriva de un EST de placa de esclerosis múltiple de humano. Todas las clonas positivas se secuenciaron y alinearon para identificar ORFs de DTLR individuales: DTLR1 (clona de 2366 pb, ORF 786 aa), DTLR2 (2600 pb, 784 aa), DTLR3 (3029 pb, 904 aa), DTLR4 (3811 pb, 879 aa) y DTLR5 (1275 pb, 370 aa). Se usan métodos similares para DTLRs 6-10. Se generaron sondas para hibridaciones de DTLR3 y DTLR4 por medio de PCR usando como moldes colecciones de ADNc de placenta humana (Stratagene) y de hígado de adulto (Clontech), respectivamente; se derivaron pares de iniciadores de las secuencias EST respectivas. Las reacciones de PCR se realizaron usando ADN polimerasa Taqplus de T. aquaticus (Stratagene) bajo las siguientes condiciones: 1 x (94 °C, 2 min) 30 x (55 °C, 20 seg; 72 °C 30 seg; 94 °C 20 seg), 1 x (72 °C, 8 min). Para selección de ADNc de longitud completa de DTLR2, se usó como sonda un fragmento de 900 pb generado por digestión con EcoRI/Xbal de la primera clona EST (# ID 80633).

Blots de ARNm v localización cromosómica Se compraron blots de tejido múltiple de humano (Cat# 1 ,2) y blots de línea celular de cáncer (Cat# 7757-1), conteniendo aproximadamente 2 µg de ARN poli (A)+ por carril, de Clontech (Palo Alto, California). Para los DTLRs 1-4 los ADNcs de longitud completa aislados sirvieron como sondas; para DTLR5 se usó el inserto de plásmido de la clona EST (# ID 277229). Brevemente, las sondas se radiomarcaron con [a-32P]dATP, utilizando el equipo de marcación de iniciador aleatorio Amersham Rediprime (RPN1633). Se realizó prehibridación e hibridaciones a 65 °C en Na2HPO4 0.5 M, SDS 7%, EDTA 0.5 M (pH 8.0). Todos los lavados severos se realizaron a 65 °C con . dos lavados iniciales en SSC 2 x, SDS 0.1% durante 40 minutos, seguido por un lavado subsecuente en SSC 0.1 x, SDS 0.1 % durante 20 minutos. Después se expusieron las membranas a -70 °C a película de rayos X (Kodak) en presencia de pantallas intensificadoras. Se realizaron estudios mas detallados por medio de Southems de colección de ADNc (14) con clonas de DTLR de humano seleccionadas para examinar su expresión en subgrupos de células hematopoyéticas. Se realizó mapeo cromosómico humano por medio del método de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) como lo describen Heng y Tsui (1994) Meth. Molec. Biol. 33:109-122, usando como sondas las varias clonas de ADNc de longitud completa (DTLRs 2-4) o parcial (DTLR5). Estos análisis fueron realizados como un servicio por SeeDNA Biotech Inc. (Ontario, Canadá). Se realizó una búsqueda de síndromes de humano (o defectos de ratón en locus sintónicos) asociados con los genes DTLR mapeados, en la base de datos de homología dismórfica humano-ratón mediante el servidor de Internet (http://www.hgmp.mrc.ac.uk/DHMHD/hum_chromel.htmI). Métodos similares son aplicables a los DTLRs 6-10.

Arquitectura conservada de ectodominios de DTLR de insecto y humano La familia Toll en Drosophila comprende por lo menos cuatro productos distintos de gen: Toll, el receptor prototipo implicado en la modelación dorsoventral del embrión de mosca (Morisato y Anderson (1995) Ann. Rev. Genet. 29:371-399), y un segundo denominado '18 Wheeler' (18w), que también puede estar implicado en el desarrollo embriónico temprano (Chiang y Beachy (1994) Mech. Develop. 47:225-239; Eldon y otros (1994) Develop. 120:885-899); se predicen dos receptores adicionales mediante ORFs incompletos de tipo Toll, hacia el extremo 3' del locus del transcrito específico de macho (Mst) (código GenBank X67703), o codificado por el "sitio marcado de secuencia" (STS) Dm2245 (código GenBank G01378) (Mitcham y otros (1996) J. Biol. Chem. 271 :5777-5783). Los segmentos extracelulares de Toll y 18w están compuestos distintivamente de motivos LRR imperfectos de alrededor de 24 aminoácidos (Chiang y Beachy (1994) Mech. Develop. 47:225-239; y Eldon y otros (1994) Develop. 120:885-899). Disposiciones en tándem similares de LRRS forman comúnmente las antenas adhesivas de varias moléculas de superficie celular, y se presume que su estructura terciaria genérica imita la cuna en forma de herradura de un pliegue de inhibidor de ribonucleasa, en donde 17 LRRs muestran un motivo repetido de 28 residuos de horquilla ß/a (Buchanan y Gay (1996) Prog. Biophys. Molec. Biol. 65:1-44). El reconocimiento específico de Spátzle por Toll puede seguir un modelo propuesto para la unión de hormonas de glicoproteína de pliegue de nudo de cisteína por medio de los ectodominios de multi-LRR de receptores de serpentina, usando el lado cóncavo de la lámina ß curva (Kajava y otros (1995) Structure 3:867-877); de manera intrigante, el patrón de cisteínas en Spátzle, y en un ligando huérfano de Drosophila, Trunk, predice una estructura terciaria similar de nudo de cisteína (Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; y Casanova y otros (1995) Genes Develop. 9:2539-2544). Los ectodominios 22 y 31 de LRR de Toll y 18w, respectivamente (el fragmento Mst ORF exhibe 16 LRRs), están relacionados mas estrechamente con las disposiciones de LRR 18, 19, 24 y 22 comparables de DTLRs 1-4 (la cadena DTLR5 incompleta incluye actualmente cuatro LRRs próximos a la membrana) según análisis de secuencia y modelación (Altsuchul y otros (1994) Nature Genet. 6:119-129; y Bork y Gibson (1996) Meth. Enzymol. 266:162-184) (figura 1 ). Sin embargo, una diferencia sorprendente en las cadenas DTLR de humano es ia pérdida común de una región rica en cisteína de aproximadamente 90 residuos, que está incrustada variablemente en los ectodominios de Toll, 18w y el Mst ORF (distanciado 4, 6 y 2 LLRs, respectivamente, del límite de la membrana). Estos racimos de cisteína son bipartitas, con mitades diferentes "superior" (terminando un LRR) e "inferior" (apilado encima de un LRR) (Chiang y Beachy (1994) Mech. Develop. 47:225-239; Eldon y otros (1994) Develop. 120:885-899; y Buchanan y Gay (1996) Prog. Biophys. Molec. Biol. 65:1-4); el módulo "superior" recurre en DTLRs tanto de Drosophila como de humano como un separador de juxtamembrana conservado (figural ). Los autores de la presente sugieren que los racimos de cisteína localizados flexiblemente en los receptores de Drosophila (y otras proteínas LRR), cuando se emparejan de "superior" a "inferior", forman un módulo compacto con extremos apareados que puede ser insertado entre cualquier par de LRRs sin alterar el pliegue total de los ectodominios de DTLR; dominios análogos "extruidos" decoran las estructuras de otras proteínas (Russell (1994) Protein Engin. 7:1407-1410).

Diseño molecular del dominio de señalización TH La comparación de secuencias de los receptores Toll y IL-1 tipo I (IL-1R1) ha revelado una semejanza distante de un dominio citoplásmico de aproximadamente 200 aminoácidos que presumiblemente interviene en la señalización mediante factores de transcripción similares típicos de Reí. Belvin y Anderson (1996), Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; y Wasserman (1993), Molec. Biol. Cell. 4:767-771. Adiciones más recientes a este paradigma funcional incluyen un par de proteínas vegetales de resistencia a enfermedad de tabaco y lino, que caracterizan un módulo TH N-termínal seguido por segmentos de unión de nucleótido (NTPasa) y segmentos LRR (Wilson y otros (1997) Curr. Biol. 7:175-178); en contraste, un "dominio de muerte" precede la cadena TH de MyD88, un marcador de diferenciación mieloide intracelular (Mitchman y otros (1996) J. Biol. Chem. 271 :5777-5783; y Hardiman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475) (figura 1). Los receptores de tipo IL-1 incluyen IL-1 R3, una molécula de señalización accesoria, y receptores huérfanos IL-1 R4 (también denominados ST2/Fit-1/T1 ), IL-1R5 (proteína relacionada con IL-1 R), y IL-1 R6 (proteína 2 relacionada con IL-1 R) (Mitcham y otros (1996), J. Biol. Chem. 271:5777-5783; Hardiman y otros (1996), Oncogene 13:2467-2475). Con las nuevas secuencias DTLR de humano, los autores de la presente han buscado una definición estructural de esta cadena evolutiva analizando la conformación del módulo TH común: 10 bloques de secuencia conservada que comprenden 128 aminoácidos, forman el pliegue mínimo del dominio TH; huecos en la alineación marcan la localización probable de secuencia y lazos de longitud variable (figuras 2A-2B). Dos algoritmos de predicción que toman ventaja de los patrones de conservación y variación en secuencias alineadas de forma múltiple, PHD (Rost y Sander (1994) Proteins 19:55-72) y DSC (King y Sternberg (1996) Protein Sci. 5:2298-2310), produjeron resultados fuertes, concordantes, para el módulo de señalización TH (figuras 2A-2B). Cada bloque contiene un elemento estructural secundario discreto: la impresión de cadenas ß alternantes (marcadas A-E) y hélices a (numeradas 1-5) es diagnóstica de un pliegue de clase ß/a con hélices a sobre ambas caras de una lámina ß paralela. Se predice que las cadenas ß hidrofóbicas A, C y D forman estacas "interiores" en la lámina ß, mientras que las cadenas ß anfipáticas más cortas, B y E, asemejan unidades típicas de "borde" (figuras 2A-2B). Esta asignación es consistente con un orden de cadena de B-A-C-D-E en la lámina ß de núcleo (figura 2C); la comparación de pliegues ("mapeo") y programas de reconocimiento ("enroscamiento") (Fischer y otros (1996) FASEB J. 10:126-136) retorna fuertemente esta topología ß/a doblemente enrollada. Una predicción funcional sorprendente de esta estructura delineada para el dominio TH, es que muchos de los residuos cargados conservados en la alineación múltiple se proyectan al extremo C terminal de la lámina ß: el residuo Asp16 (esquema de numeración de bloque -figuras 2A-2B) en el extremo de ßA, Arg39 y Asp40 después de ßB, Glu75 en la primera vuelta de a3, y los residuos Glu/Asp conservados mas débilmente en el lazo ßD-a4, o después de ßE (figuras 2A-2B). La localización de otros cuatros residuos conservados (Asp7, Glu28, y el par Arg57-Arg/Lys58) es compatible con una red de puente de sal en el extremo N-terminal opuesto de la lámina ß (figuras 2A-2B). La alineación de otras modalidades de DTLR exhibe características similares, y segmentos de péptido que comprenden estas características, por ejemplo segmentos de 20 aminoácidos que los contienen, son particularmente importantes. La función de señalización depende de la integridad estructural del dominio TH. Se han catalogado mutaciones de inactivación o supresiones dentro de las fronteras del módulo (figuras 2A-2B) para IL-1 R1 y Toll. Heguy y otros (1992) J. Biol. Chem. 267:2605-2609; Croston y otros (1995) J. Biol. Chem. 270: 16514-16517; Schneider y otros (1991 ) Genes Develop. 5:797-807; Norris y Manley (1992) Genes Develop. 6:16554-1667; Norris y Manley (1995) Genes Develop. 9:358-369; y Norris y Manley (1996) Genes Develop. 10:862-872. Las cadenas de DTLR1-5 de humano que se extienden después del dominio TH mínimo (longitudes de 8, 0, 6, 22 y 18 residuos, respectivamente) son mucho más similares a la "cola" corta de 4 aa, del Mst ORF. Toll y 18w exhiben colas no relacionadas 102 y 207 residuos (figuras 2A-2B) que pueden regular negativamente la señalización de los dominios TH fusionados. Norris y Manley (1995) Genes Develop. 9:358-369; y Norris y Manley (1996) Genes Develop. 10:862-872. La relación evolutiva entre las proteínas desiguales que llevan el dominio TH puede ser diferenciada mejor por medio de un árbol filogenético derivado de la alineación múltiple (figuras 3). Cuatro ramas principales separan las proteínas vegetales, los factores MyD88, receptores IL-1 , y moléculas de tipo Toll; la última rama agrupa los DTLRs de Drosophila y de humano.

Dispersión cromosómica de genes DTLR de humano Para investigar el enlace genético de la familia naciente de genes DTLR de humano, los autores de la presente mapearon los locus cromosómicos de cuatro de los cinco genes por medio de FISH (figura 4). El gen DTLR1 ha sido mapeado previamente por el proyecto del genoma humano: existe un locus de la base de datos STS (número de acceso dbSTS G06709, que corresponde a STS WI-7804 o SHGC-12827) para el ADNc Humrsc786 (Nomura y otros, (1994) DNA Res. 1 :27-35) y fija el gen en el intervalo D4S1587-D42405 de marcador del cromosoma 4 (50-56 cM), cerca de 4p14. Esta asignación ha sido corroborada recientemente por medio de análisis FISH; Taguchi y otros, (1996), Genomics 32:486-488. En el presente trabajo, los autores han asignado confiablemente los genes DTLRs restantes a locus sobre el cromosoma 4q32 (DTLR2), 4q35 (DTLR3), 9q32-33 (DTLR4) y 1q33.3 (DTLR5). En el transcurso de este trabajo, se ha generado un STS para el EST de DTLR2 original (# ID clona 80633; número de acceso dbSTS T57791 para STS SHGC-33147) y mapas para el intervalo D4S424-D4S1548 de marcador de cromosoma 4 (143-153 cM) en 4q32 -de acuerdo con los hallazgos de los presentes inventores. Existe un hueco de aproximadamente 50 cM entre los genes DTLR2 y DTLR3 en el brazo largo del cromosoma 4.

Los genes DTLR se expresan diferencialmente Tanto Toll como 18w tienen patrones espaciales y temporales complejos de expresión en Drosophila que pueden indicar funciones mas allá de la modelación embriónica, St. Johnston y Nüssiein-Volhard (1992) Cell 68:201-219; Morisato y Anderson (1995), Ann. Rev. Genet. 29:371-399; Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; Lemaitre y otros, (1996) Cell 86:973-983; Chiang y Beachy (1994) Mech. Develop. 47:225-239; y Eldon y otros (1994) Develop. 120:885-899. Los autores de la presente han examinado la distribución espacial de transcritos DTLR por medio de análisis de blot de ARNm con líneas celulares humanas de varios tejidos y de cáncer, usando ADNcs de DTLR radiomarcados (figura 5). Se encontró que DTLR1 está expresado ubicuamente y a niveles mas altos que los otros receptores. Reflejando presumiblemente empalme alternativo, están presentes formas de transcrito de DTLR1 "cortas" de 3.0 kB y "largas" de 8.0 kB en ovario y bazo, respectivamente (figuras 5, paneles A y B). Un panel de ARNm de célula de cáncer también muestra la sobreexpresión prominente de DTLR1 en una línea celular Raji de Linfoma de Burkitt (figura 5, panel c). El ARNm de DTLR2 es expresado menos ampliamente que DTLR1 , con una especie de 4.0 kB detectada en pulmón y un transcrito de 4.4 kB evidente en corazón, cerebro y músculo. El patrón de distribución en tejido de DTLR3 refleja el de DTLR2 (figura 5, panel E). DTLR3 también está presente como dos transcritos principales de aproximadamente 4.0 y 6.0 de kB de tamaño, y los niveles mas altos de expresión se observan en placenta y páncreas. En contraste, los mensajes DTLR4 y DTLR5 parecen ser muy específicos de tejido. DTLR4 fue detectado solamente en placenta como un solo transcrito de aproximadamente 7.0 kB de tamaño. Se observó una ligera señal de 4.0 kB para DTLR5 en ovario y monocitos de sangre periférica.

Componentes de un sistema regulador evolutivamente antiguo Las copias moleculares originales y destinos divergentes de las rutas de señalización pueden ser reconstruidas mediante enfoques genómicos comparativos. Mikios y Rubin (1996), Cell 86:521-529; Chothia (1994) Develop. 1994 Supl., 27-33; Banfi y otros (1996), Nature Genet. 13:167-174; y Wang y otros (1996), J. Biol. Chem. 271 :4468-4476. Los autores de la presente han usado esta lógica para identificar una familia emergente de genes en humanos, que codifican cinco parálogos de receptor en el presente, DTLRs 1-5, que son las contrapartes evolutivas directas de una familia de genes de Drosophila encabezada por Toll (figuras 1-3). La arquitectura conservada de los DTLRs de humano y de mosca, los ectodominios de LRR conservados, y los módulos TH intracelulares (Figura 1 ), sugieren que la ruta fuerte acoplada a Toll en Drosophila (6, 7) sobrevive en los vertebrados. La mejor evidencia se apropia de una ruta reiterada: el sistema múltiple de IL-1 y su repertorio de dominios de TH fusionados con receptor, IRAK, y homólogos NF- B y l- B (Belvin y Anderson (1996), Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; Wasserman (1993) Molec. Biol. Cell 4:767-771 ; Hardiman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475; Cao y otros (1996) Science 271 :1128-1131 ); también se ha caracterizado un factor típico de Tube. No se sabe si los DTLRs pueden acoplarse productivamente a la maquinaria de señalización IL-1R o en su lugar es usada una serie paralela de proteínas. A diferencia de los receptores de IL-1 , se predice que la cuna LRR de DTLRs humanos retiene una afinidad por factores de nudo de cisteína relacionados con Spátzle/Trunk; se han aislado ligandos de DTLR candidatos (denominados PENs) que se ajustan a este molde. Los mecanismos bioquímicos para la transducción de señal pueden ser medidos por la conservación de pliegues de proteína en interacción en una ruta. Mikios y Rubin (1996) Cell 86:521-529; Chothia (1994) Develop. (1994) Supl., 27-33. En el presente, el paradigma de señalización de Toll involucra algunas moléculas cuyas funciones están definidas limitadamente por sus estructuras, acciones o destinos: Pelle es una Ser/Thr cinasa (fosforilación), Dorsal es un factor de transcripción de tipo NF- B (unión de ADN) y Cactus es un inhibidor de repetición de anquirina (unión, degradación de Dorsal). Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416. En contraste, las funciones del dominio TH de Toll y Tube siguen siendo enigmáticas. Como otros receptores de citocina (Heldin (1995) Cell 80:213-223), la dimerización de Toll mediada por ligando parece ser el evento activador: cisteínas libres en la región de juxtamembrana de Toll crean pares de receptores constitutivamente activos (Schneider y otros (1991 ) Genes Develop. 5:797-807), y receptores Torso-Toll quiméricos señalizan como dímeros (Galindo y otros (1995) Develop. 121 :2209-2218); sin embargo, truncados severos o pérdidas en masa del ectodominio Toll dan como resultado señalización intracelular promiscua (Norris y Manley (1995) Genes Develop. 9:358-369; y Winans y Hashimoto (1995) Molec. Biol. Cell 6:587-596), reminiscencia de receptores oncogénicos con dominios catalíticos (Heldin (1995) Cell 80:213-223). Tube es localizado en membrana, se acopla al dominio N-terminal (de muerte) de Pelle y es fosforilado, pero no se registran interacciones ni Toll-Tube ni Toll-Pelle por análisis de dos híbridos (Galindo y otros (1995) Develop. 121:2209-2218, y Großhans y otros (1994) Nature 372:563-566); este último resultado sugiere que el "estado" conformacional del dominio TH de Toll de alguna manera afecta el reclutamiento del factor. Borris y Manley (1996) Genes Develop. 10:862-872; y Galindo y otros (1995) Develop. 121 :2209-2218. En el corazón de estas cuestiones inquietantes está la naturaleza estructural del módulo TH de Toll. Para manejar este asunto, los autores de la presente han tomado ventaja de la diversidad evolutiva de las secuencias TH de insectos, plantas y vertebrados, incoforando las cadenas DTLR de humano y extrayendo el núcleo mínimo conservado de proteína para predicción de estructura y reconocimiento de pliegue (figura 2). El pliegue del dominio de TH (ß/a)5 fuertemente predicho con su racimo asimétrico de residuos ácidos, es topológicamente idéntico a las estructuras de reguladores de respuesta en rutas de señalización bacterianas de dos componentes (Volz (1993) Biochemistry 32:11741-11753; y Parkinson (1993) Cell 73:857-871) (Figuras 2A-2C). El regulador de quimiotaxis prototipo, CheY, se une transitoriamente a un catión divalente en una "cavidad de aspartato" en el extremo C de la lámina ß de núcleo; este catión provee estabilidad electrostática y facilita la fosforilación de activación en una Asp. invariante; Volz (1993), Biochemistry 32: 11741 -11753. Igualmente, el dominio TH puede capturar cationes en su nido ácido, pero la activación y la señalización hacia el extremo 3', podrían depender de la unión específica de una porción cargada negativamente: ligandos aniónicos pueden superar potenciales de sitio de unión intensamente negativos, cerrando en redes precisas de enlaces de hidrógeno. Ledvina y otros (1996), Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93:6786-6791. De manera intrigante, el dominio TH puede no actuar simplemente como un andamiaje pasivo para el ensamble de un complejo Tube/Pelle para Toll, o sistemas homólogos en plantas y vertebrados, sino que más bien puede participar activamente como un activador conformacional verdadero en ia maquinaria de transducción de señal. Quizás explicando la unión condicional de un complejo Tube/Pelle, la dimerización de Toll podría promover desenmascaramiento por medio de colas de receptor reguladoras (Norris y Manley (1995), Genes Develop. 9:358-369; Norris y Manley (1996) Genes Develop. 10:862-872), o unión por medio de activadores de molécula pequeña de la cavidad TH. Sin embargo, módulos TH "libres" dentro de la célula (Norris y Manley (1995) Genes Develop. 9:358-369; Winans y Hashimoto (1995) Molec. Biol. Cell 6:587-596) podrían actuar como activadores de tipo CheY catalíticos, activando y acoplándose con complejos Tube/Pelle errantes.

Receptores morfogenéticos v defensa inmune El enlace evolutivo entre los sistemas inmunes de insecto y de vertebrado está estampado en el ADN: genes que codifican factores antimicrobianos en insectos exhiben motivos hacia el extremo 5' similares a los elementos de respuesta de fase aguda conocidos que se unen a factores de transcripción NF-?B en mamíferos. Hultmark (1993) Trends Genet. 9:178-183. Dorsal y dos factores relacionados con Dorsal, Dif y Relish, ayudan a inducir estas proteínas de defensa después de exposición bacteriana (Reichhart y otros (1993) C. R. Acad. Sci. Paris 316:1218-1224; lp y otros (1993) Cell 75:753-763; y Dushay y otros (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93:10343-10347); Toll u otros DTLRs, probablemente modulan estas respuestas inmunes rápidas en Drosophila adulta (Lemaitre y otros (1996) Cell 86:973-983; y Rosetto y otros (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 209:111-116). Estos paralelos mecanísticos a la respuesta inflamatoria de IL-1 en vertebrados es evidencia de la versatilidad funcional de la ruta de señalización Toll, y sugiere una sinergia ancestral entre ia modelación embriónica y la inmunidad innata (Belvin y Anderson (1996) Ann. Rev. Cell Develop. Biol. 12:393-416; Lemaitre y otros (1996) Cell 86:973-983; Wasserman (1993) Molec. Biol. Cell 4:767-771 ; Wilson y otros (1997) Curr. Biol. 7:175-178; Hultmark (1993) Trends Genet. 9:178-183; Reichhart y otros (1993) C. R. Acad. Sci. Paris 316:1218-1224; Ip y otros (1993) Cell 75:753-763; Dushay y otros (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93:10343-10347; Rosetto y otros (1995), Biochem. Biophys. Res. Commun. 209:111 -116; Medzhitov y Janeway (1997) Curr. Opin. Immunol. 9:4-9; y Medzhitov y Janeway (1997) Curr. Opin. Immunol. 9:4-9). La homología más cercana de proteínas DTLR de insecto y de humano sugiere un traslape aún mas fuerte de funciones biológicas que hace innecesarios los paralelos puramente inmunes a los sistemas de IL-1 , y conduce a reguladores moleculares potenciales para transformación dorso-ventral y otras transformaciones de embriones de vertebrados. DeRobertis y Sasai (1996) Nature 380:37-40; y Arendt y Nübler-Jung (1997) Mech. Develop. 61 :7-21. La presente descripción de una familia emergente robusta de receptores en humanos refleja el descubrimiento reciente de los receptores de vertebrado Frizzled para factores de modelación Wnt. Wang y otros (1996), J. Biol. Chem. 271 :4468-4476. Como muchos otros sistemas de receptor de citocina tienen funciones en el desarrollo temprano (Lemaire y Kodjabachian (1996) Trends Genet. 12:525-531), quizás los diferentes contextos celulares de embriones compactos y ganglios adultos simplemente resultan en rutas de señalización familiares y sus activadores difundibles que tienen diferentes resultados biológicos en diferentes momentos, por ejemplo morfogénesis con respecto a defensa inmune para DTLRs. Para sistemas relacionados con Toll de insecto, planta y humano (Hardlman y otros (1996) Oncogene 13:2467-2475; Wilson y otros (1997), Curr. Biol. 7:175-178), estas señales cursan a través de un dominio TH regulador que asemeja de manera intrigante una máquina de transducción bacteriana (Parkinson (1993), Cell 73:857-871 ). En particular, el DTLR6 exhibe características estructurales que establecen su membresía en la familia. Además, los miembros de la familia han sido implicados en varias condiciones de enfermedad del desarrollo significativas, y con la función del sistema inmune innato. En particular, se ha mapeado DTLR6 para el cromosoma X a una localización que es un punto caliente para las principales anormalidades del desarrollo. Véase por ejemplo el centro Sanger: sitio web del cromosa humano X http://www.sanger.ac.uk/HGP/ChrX/index.shtml; y el sitio web de secuenciación del genoma humano de Baylor College of Medicine, http://gc.bcm.tmc.edu:8088/cgi-bin/seq/home. El número de acceso para el PAC depositado es AC003046. Este número de acceso contiene la secuencia de dos PACs: RPC-164K3 y RPC-263P4. Estas dos secuencias PAC se mapearon sobre el cromosoma humano Xp22 en el sitio web Baylor entre los marcadores STS DXS704 y DXS7166. Esta región es un "punto callente" para varias anormalidades severas del desarrollo. lli. Amplificación del fragmento DTLR por medio de PCR Se seleccionan dos secuencias de iniciador apropiadas (véanse los cuadros 1 a 10). Se usa RT-PCR en una muestra apropiada de ARNm seleccionado para la presencia de mensaje, para producir un ADNc de longitud parcial o completa, por ejemplo una muestra que expresa el gen. Véase por ejemplo Innis y otros (eds. 1990) "PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications" Academic Press, San Diego, California; y Dieffenbach y Dvksler (eds. 1995) "PCR Primer: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Press, CSH, New York. Esto permitirá la determinación de una secuencia útil para sondear un gen de longitud completa en una colección de ADNc. El DTLR6 es una secuencia contigua en el genoma, que puede sugerir que los otros DTLRs también los son. De esta manera, el PCR sobre ADN genómico puede producir secuencia contigua de longitud completa y entonces podría ser aplicable la metodología de paseo de cromosoma. Alternativamente, las bases de datos de secuencias contendrán una secuencia correspondiente a las porciones de las modalidades descritas, o formas estrechamente relacionadas, por ejemplo de empalme alternativo, etc. Técnicas de clonación de expresión también pueden ser aplicadas en colecciones de ADNc.

IV, Distribución en tejidos de DTLRs El mensaje para cada gen que codifica estos DTLRs ha sido detectado. Véanse las figuras 5A-5F. Serán ensayadas otras células y tejidos mediante la tecnología apropiada, por ejemplo PCR, inmunoensayo, hibridación u otras. Están disponibles preparaciones de ADNc de tejido y órgano, por ejemplo de Clontech, Mountain View, California. La identificación de las fuentes de expresión natural son útiles, como se describió. Análisis Southern: Se digiere ADN (5 µg) de una colección de ADNc amplificado primario con enzimas de restricción apropiadas para liberar los insertos; se efectúa sobre un gel de agarosa al 1 % y se transfiere a una membrana de nylon (Schieicher y Schuell, Keene, New Hampshire). Las muestras para aislamiento de ARNm de humano incluirían típicamente, por ejemplo: células mononucleares de sangre periférica (monocitos, células T, células NK, granulocitos, células B) en reposo (T100); células mononucleares de sangre periférica activadas con anti-CD3 concentradas 2, 6, 12 h (T101); clona Mot72 de células T THO en reposo (T102); clona Mot72 de células T THO, activadas con anti-CD28 y anti-CD3 concentradas 3, 6, 12 h (T103); clona Mot72 de células T THO, tratadas anérgicamente con péptido específico, concentradas 2, 7, 12 h (T104); clona HY06 de células T TH1 , en reposo (T107); clona HY06 de células T TH1 , activada con anti-CD28 y anti-CD3, concentradas 3, 6, 12 horas (T108); clona HY06 de células T TH1 , anérgica tratada con péptido específico concentrada 2, 6, 12 h (T109); clona HY935 de células T TH2, en reposo (T110); clona HY935 de células T, TH2, activada con anti-CD28, y anti-CD3 concentrada 2, 7, 12 h (T111); células T CD4+CD45RO polarizadas 27 días en anti-CD28 y anti-IFN?, polarizadas con TH2, activadas con anti-CD3 y anti-CD28 4 h (T116); líneas de tumor de células T Jurkat y Hut78, en reposo (T117); clonas de células T, concentradas AD130.2, Tc783.12, Tc783.13, Tc783.58, Tc 782.69, en reposo (T118); clonas de células T aleatorias ?d T en reposo (T119); esplenocitos en reposo (B100); esplenocitos activados con anti-CD40 y IL-4 (B101); líneas EBV de células B concentradas WT49, RSB, JY, CVIR, 721.221, RM3, HSY, en reposo (B102); línea JY de células B activadas con PMA y ionomicina concentrada 1 , 6 h (B103); clonas NK 20 concentradas, en reposo (K100); clonas NK 20 concentradas, activadas con PMA y ionomicina durante 6 h (K101); clona NKL derivada de sangre periférica de paciente con leucemia LGL, tratado con IL-2 (K106); clona citotóxica de NK 640-A30-1 , en reposo (K107); línea TF1 precursora hematopoyética, activada con PMA y ionomicina, concentrada 1 , 6 h (C100); línea premonocítica U937, en reposo (M100); línea de premonocito U937 activada con PMA y ionomicina concentrada 1 , 6 h (M101); monocitos elutritiados, activados con LPS, IFN?, anti-IL-10, concentrados 1 , 2, 6, 12, 24 h (M102); monocitos elutritiados activados con LPS, IFN?, IL-10 concentrados 1 , 2, 6, 12, 24 h (M103); monocitos elutritiados, activados con LPS, IFN?, anti-IL-10 concentrados 4, 16 h (M106); monocitos elutritiados activados por LPS, IFN?, IL-10 concentrados 4, 16 h (M107); monocitos elutritiados, activados con LPS por 1 h (M108); monocitos elutritiados, activados por LPS durante 6 h (M109); DC 70% CD1a+, de CD34+GM-CSF, TNFa de 12 días, en reposo (D101 ); DC 70% CD1a+, de CD34+GM-CSF, TNFa de 12 días, activado con PMA y ionomicina durante 1 hora (D102); DC 70% CD1a+, de CD34+GM-CSF, TNFa 12 días activado con PMA y ionomicina durante 6 horas (D103); DC 95% CD1a+, de CD34+GM-CSF, TNFa separado por FACS 12 días, activado con PMA y ionomicina, concentrado 1 , 6 horas (D104); DC 95% CD14+, ex CD34+GM-CSF, TNFa separado por FACS 12 días, activado con PMA y ionomicina, concentrado 1 , 6 horas (D105); DC CD1a+CD86+, de CD34+GM-CSF, TNFa separado por FACS 12 días, activado con PMA y ionomicina, concentrado 1 , 6 h (D106); DC de monocitos GM-CSF, IL-4 de 5 días, en reposo (D107); DC de monocitos GM-CSF, IL-4 de 5 días en reposo (D108); DC de monocitos GMCSF, IL-4 de 5 días, activado con LPS concentrado 4, 16 h (D109); DC de monocitos GM-CSF, IL-4 de 5 días, activado con TNFa, mezcla de monocitos concentrada 4, 16 h (D110); tumor benigno L11 de leiomioma (X101 ); miometrio normal M5 (0115); GS1 de leiomiosarcoma maligno (X103); línea MRC5 de sarcoma de fibrolasto de pulmón, activado con PMA y ionomicina, concentrado 1 , 6 h (C101); línea celular CHA de carcinoma epitelial de riñon, activado con PMA y ionomicina concentrado 1 , 6 h (C102); riñon fetal de macho de 28 semanas (0100); pulmón fetal de macho de 28 semanas (O101); hígado fetal de macho de 28 semanas (0102); corazón fetal de macho de 28 semanas (O103); cerebro fetal de macho de 28 semanas (0104); vesícula biliar fetal de macho de 28 semanas (0106); intestino delgado fetal de macho de 28 semanas (0107); tejido adiposo fetal de macho de 28 semanas (0108); ovario fetal de hembra de 25 semanas (0109); útero fetal de hembra de 25 semanas (0110); testículos fetales de macho de 28 semanas (0111); bazo fetal de macho de 28 semanas (0112); placenta de adulto de 28 semanas (0113); y amígdalas inflamadas de 12 años de edad (X100). Las muestras para aislamiento de ARNm de ratón pueden incluir, por ejemplo: línea de células L fibroblásticas de ratón en reposo (C200); células transfectadas con Braf:ER (fusión de Braf a receptor de estrógeno), control (C201); células T polarizadas con TH1 (Mell4 bright, células CD4+ de bazo, polarizadas durante 7 días con IFN-? y anti-IL-4; T200); células T polarizadas con TH2 (Mell4 bright, células CD4+ de bazo, polarizadas durante 7 días con IL-4 y anti-IFN-?; T201 ); células T altamente polarizadas con TH1 (véase Openshaw y otros 1995) J. Exp. Med. 182:1357-1367; activadas con anti-CD3 concentradas 2, 6, 16 h; T202); células T altamente polarizadas con TH2 (véase Openshaw y otros (1995) J. Exp. Med. 182:1357-1367; activadas con anti-CD3 concentradas 2, 6, 16 h; T203); células CD44-CD25+pre T separadas de timo (T204); clona D1.1 de células TH1 , en reposo durante 3 semanas después de la última estimulación con antígeno (T205); clona D1.1 de células T TH1 , estimuladas 15 h con ConA 10 µg/ml (T206); clona CDC35 de células T TH2, en reposo 3 semanas después de la última estimulación con antígeno (T207); clona CDC35 de células T TH2, estimuladas 15 h con ConA 10 µg/ml (T208); células T intactas Mel14+ de bazo, en reposo (T209); células T Mell4+, polarizadas a Th1 con IFN-?/IL-12/anti-IL-4 concentradas 6, 12, 24h (T210); células T Mell4, polarizadas a Th2 con IL-4/anti-IFN-? concentradas 6, 13, 24 h (T211); línea celular A20 de leucemia de células B maduras no estimuladas (B200); línea CH12 de células B no estimuladas (B201); células B grandes no estimuladas de bazo (B202); células B de bazo total, activadas con LPS (B203); células dendríticas enriquecidas con metrizamida de bazo, en reposo (D200); células dendríticas de médula ósea, en reposo (D201 ); línea celular de monocitos RAW 264.7 activadas con LPS 4 h, (M200); macrófagos de médula ósea derivados con GM y M-CSF (M201); línea celular de macrófago J774, en reposo (M202); línea de células de macrófago J774+LPS+anti-IL-10 concentradas a 0.5, 1 , 3, 6, 12 h (M203); línea celular de macrófago J774+LPS+IL-10, concentradas 0.5, 1 , 3, 5, 12 h (M204); tejido de pulmón de ratón expuesto a aerosol, iniciadores Th2, expuestos a aerosol OVA concentrados 7, 14, 23 h (véase Gariisi y otros (1995) Clinical Immunology and Immunopathology 75:75-83; X206); tejido de pulmón infectado con nipostrongulo (véase Coffman y otros (1989) Science 245:308-310; X200); pulmón total de adulto normal (O200); pulmón total, rag-1 (véase Schwarz y otros (1993) Immunodeficiency 4:249-252; O205); bazo IL-10-K.O (véase Kuhn y otros (1991) Cell 75:263-274; X201); bazo total de adulto normal (O201 ); bazo total rag-1 (O207); placas de Peyer IL-10-K.O. (O202); placas de Peyer totales, normales (0210); nodos linfáticos mesentéricos IL-10-K.O. (X203); nodos linfáticos totales mesentéricos, normales (0211); colon IL-10-K.O. (X203); colon total normal (0212); páncreas de ratón NOD (véase Makino y otros (1980) Jikken Dobutsu 29:1-13; X205); timo total rag-1 (O208); riñon total, rag-1 (O209); corazón total, rag-1 (O202); cerebro total, rag-1 (O203); testículos totales, rag-1 (O204); hígado total, rag-1 (O206); tejido de articulación normal de rata (O300); y tejido de articulación artrítica de rata (X300). Se ha encontrado que DTLR10 es altamente expresado en célula dendrítica precursora de tipo 2 (pDC2). Véase por ejemplo Rissoan y otros (1999) Science 283:1183-1186; y Siegal y otros (1999) Science 284:1835-1837. Sin embargo, no es expresado en monocitos. La expresión restringida de DTLR10 refuerza la sugerencia de una función para el receptor en la defensa inmune del hospedero. Las células pCD2 son células naturales productoras de interferón (NIPC), que producen grandes cantidades de IFNa en respuesta a infección por virus de hefes simple.

V. Clonación de contrapartes de especies de DTLRs Se usan varias estrategias para obtener contrapartes de especies de estas DTLRs, preferiblemente de otros primates. Un método es mediante hibridación cruzada usando sondas de ADN de especies estrechamente relacionadas. Puede ser útil ir a través de especies evolutivamente similares como pasos intermedios. Otro método es usando indicadores de PCR específicos basados en la identificación de bloques de similitud o diferencia entre genes de especies particulares, por ejemplo de humano, por ejemplo áreas de secuencia de polipéptido o nucleótido altamente conservadas o no conservadas. Alternativamente, se pueden usar anticuerpos para clonación de expresión.

VI. Producción de proteína DTLR de mamífero Se diseña una construcción de fusión apropiada, por ejemplo GST, para la expresión por ejemplo en E. coll. Por ejemplo, se construye un plásmido IGIF pGex de ratón y se transforma en E. coll. Se desarrollan células recientemente transformadas en medio LB conteniendo 50 µg/ml de ampicilina y se inducen con IPTG (Sigma, St. Louis, Missouri). Después de inducción durante la noche, las bacterias se cosechan y se aislan las pellas que contienen la proteína DTLR. Las pellas se homogeneizan en amortiguador TE (Tris-base 50 mM pH 8.0, EDTA 10 mM y pefabloc 2 mM) en dos litros. Este material se pasa tres veces a través de un microfluidizador (Microfluidics, Newton, Massachusetts). El sobrenadante fluidizado se hace girar en un rotor Sorvall GS-3 durante 1 hora a 13,000 rpm. El sobrenadante resultante que contiene la proteína DTLR se filtra y se pasa sobre una columna de glutation-SEPHAROSE, equilibrada con tris-base 50 mM pH 8.0. Las fracciones que contienen la proteína de fusión DTLR-GST se reúnen y se cortan con trombina (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, Indiana). El producto reunido cortado se pasa entonces sobre una columna Q-SEPHAROSE equilibrada en Tris-base 50 mM. Las fracciones que contienen DTLR se reúnen y diluyen en H20 destilada fría, para reducir la conductividad, y se vuelven a pasar sobre una columna nueva de Q-Sepharose, sola o en sucesión con una columna de anticuerpo de inmunoafinidad. Se reúnen las fracciones que contienen la proteína DTLR, se toman alícuotas y se guardan en el congelador a -70 °C.

La comparación dei espectro CD con proteína DTLR1 puede sugerir que la proteína se ha plegado correctamente. Véase Hazuda y otros (1969) J. Biol. Chem. 264:1689-1693.

Vil. Ensavos biológicos con DTLRs Los ensayos biológicos generalmente estarán dirigidos a la característica de unión de ligando de la proteína, o a la actividad cinasa/fosfatasa del receptor. La actividad típicamente será reversible, como son muchas otras acciones de la enzima, y mediarán actividades fosfatasa o fosforilasa; dichas actividades son medidas fácilmente mediante procedimientos estándares. Véase, por ejemplo, Hardi y otros (eds. 1995) 'The Protein Kinase FactBook" vols I y II, Academic Press, San Diego, California; Hanks y otros (1991 ) Meth. Enzymol. 200-38-62; Hunter y otros (1992) Cell 70:375-388; Lewin (1990) Cell 61 :743-752; Pines y otros (1991 ) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 56:449-463; y Parker y otros (1993) Nature 363:736-738. La familia de interleucina 1s contiene moléculas, cada una de las cuales es un mediador importante de enfermedad inflamatoria. Para una revisión comprensiva, véase Dinarello (1996) "Biologic basis for interleukin-1 ¡n disease" Blood 87:2095-2147. Existen sugerencias de que varios ligandos de Toll pueden desempeñar funciones importantes en la iniciación de la enfermedad, particularmente las respuestas inflamatorias. El hallazgo de proteínas novedosas relacionadas con la familia IL-1 , adelanta la identificación de moléculas que proveen la base molecular del Inicio de una enfermedad, y permite el desarrollo de estrategias terapéuticas de mayor alcance y eficacia.

V H. Preparación de anticuerpos específicos, por ejemplo, para DTLR4 Se inmunizan intraperitonealmente ratones Balb/c endogámicos con formas recombinantes de la proteína, por ejemplo DTLR4 purificada o células NIH-3T3 transfectadas establemente. Se aplican refuerzos de la proteína a los animales en puntos de tiempo apropiados, con o sin adyuvante adicional, para estimular mas la producción de anticuefo. Se recolecta suero o hibridomas producidos con bazos cosechados. Alternativamente, se inmunizan ratones Balb/c con células transformadas con el gen o fragmentos del mismo, ya sea células endógenas o exógenas, o con membranas aisladas enriquecidas para la expresión del antígeno. Se recolecta suero en el tiempo apropiado, típicamente después de numerosas administraciones adicionales. Pueden ser útiles varias técnicas de terapia de genes, por ejemplo en la producción in situ de proteína, para generar una respuesta inmune. Se pueden preparar anticuefos monocionales. Por ejemplo, se fusionan esplenocitos con un socio de fusión apropiado y se seleccionan hibridomas en un medio de crecimiento mediante procedimientos estándares.

Los sobrenadantes de hibridoma se examinan para detectar la presencia de anticuerpos que se unen al DTLR deseado, por ejemplo mediante ELISA u otro ensayo. También se pueden seleccionar o preparar anticuerpos que reconocen específicamente modalidades específicas de DTLR. En otro método se presentan péptidos sintéticos o proteína purificada a un sistema inmune para generar anticuerpos monoclonales o policlonales. Véase por ejemplo Coligan (ed. 1991 ) "Current Protocols in immunology" Wiley/Greene; y Harlow y Lañe (1989) "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Press. En situaciones apropiadas, el reactivo de unión se marca como se describió arriba, por ejemplo con florescencia o de otra manera, o se inmoviliza con un substrato para métodos de purificación. También se pueden introducir ácidos nucleicos en las células en un animal para producir el antígeno, que sirve para provocar una respuesta inmune.

Véase por ejemplo Wang y otros (1993) Proc. Nat'l. Acad. Sci. 90:4156-4160; Barry y otros (1994) BioTechniques 16:616-619; y Xiang y otros (1995) /m/77í n/'fy 2:129-135.

IX. Producción de proteínas de fusión, por ejemplo, con DTLR5 Se hacen varias construcciones de fusión con DTLR5. Esta porción del gen se fusiona con una marca de epítope, por ejemplo una marca FLAG, o con una construcción de sistema de dos híbridos. Véase por ejemplo Fields y Song (1989) Nature 340:245-246. La marca de epítope se puede usar en un procedimiento de clonación de expresión con detección con anticuerpos anti-FLAG para detectar un socio de unión, por ejemplo un ligando, para el DTLR5 respectivo.

El sistema de dos híbridos también se puede usar para aislar proteínas que se unen específicamente a DTLR5.

X. Mapeo cromosómico de DTLRs. Se preparan extensiones de cromosoma. Se realiza hibridación in situ sobre preparaciones de cromosoma obtenidas de linfocitos estimulados con fitohemaglutinina cultivados durante 72 h. Se le agrega 5-bromodesoxiuridina durante las 7 horas finales de cultivo (60 µg/ml de medio), para asegurar una formación de bandas cromosómicas de buena calidad posteriormente a la hibridación. Un fragmento apropiado, por ejemplo un fragmento de PCR, amplificado con la ayuda de iniciadores sobre molde de ADNc total de células B, se clona en un vector apropiado. El vector se marca mediante corte-traducción con 3H. La sonda radiomarcada se hibrida con extensiones de metafase como describen Mattei y otros (1985) Hum. Genet. 69:327-331. Después de cubrir con emulsión de rastreo nuclear (KODAK NTB2), se exponen secciones, por ejemplo durante 18 días a 4 °C. Para evitar cualquier resbalamiento de granos de plata durante el procedimiento de formación de bandas, las extensiones de cromosoma se marcan primero con solución amortiguadora Giemsa y se fotografía la metafase. Después se realiza la formación de bandas en R mediante el método de fiuorocromo-fotóüsis-Giemsa (FPG), y las metafases se vuelven a fotografiar antes de análisis.

Alternativamente se puede realizar FISH como se describió arriba. Los genes DTLR están localizados en diferentes cromosomas. DTLR2 y DTLR3 están localizados en el cromosoma 4 humano; DTLR4 está localizado en el cromosoma 9 humano, y DTLR5 está localizado en el cromosoma 1 humano. Véanse las figuras 4A-4B.

XI. Relación estructura-actividad Se determina información sobre la parte crítica de residuos particulares usando procedimientos y análisis estándares. Se realiza análisis de mutagénesis estándar, por ejemplo generando muchas variantes diferentes en posiciones determinadas, por ejemplo en las posiciones arriba identificadas, y se evalúan las actividades biológicas de las variantes. Esto se puede realizar al grado de determinar posiciones que modifican la actividad, o para enfocarse sobre posiciones específicas para determinar los residuos que pueden ser sustituidos para retener, bloquear o modular la actividad biológica. Alternativamente, el análisis de variantes naturales puede indicar cuales posiciones toleran mutaciones naturales. Esto puede resultar de análisis poblacional de variación entre individuos, o a través de cepas o especies. Se analizan muestras de individuos seleccionados, por ejemplo mediante análisis de PCR y secuenciación. Esto permite la evaluación de polimorfismos de población.

XII. Aislamiento de un ligando para un DTLR Se puede usar un DTLR como un reactivo de unión específico para identificar su socio de unión, tomando ventaja de su especificidad de unión, tanto como un anticuerpo se usaría. Un reactivo de unión se marca como se describió arriba, por ejemplo por fluorescencia, o de otra manera, o se inmoviliza a un substrato para métodos de lavado. La composición de unión se usa para examinar una colección de expresión hecha de una línea celular que expresa un socio de unión, esto es, ligando, preferiblemente asociado a membrana. Se usan técnicas estándares de marcación para detectar o clasificar ligandos expresados en superficie, o se seleccionan células transformadas de expresión en superficie por medio de lavado. El examen y selección de expresión intracelular se realiza por medio de varios procedimientos de marcación o inmunofluorescencia. Véase también a McMahan y otros (1991) EMBO J. 10:2821-2832. Por ejemplo, el día 0, precubrir portaobjetos permanox de 2 cámaras con 1 ml por cámara de fibronectina, 10 ng/ml en PBS, durante 30 minutos a temperatura ambiente. Enjuagar una vez con PBS. Después plaquear células COS a 2-3 x105 células por cámara en 1.5 ml de medio de crecimiento. Incubar durante la noche a 37°C. El día 1 , preparar para cada muestra 0.5 ml de una solución de DEAE-dextrano 66 µg/ml, cloroquina 66 µM y ADN 4 µg en DME libre de suero. Para cada serie se prepara un control positivo, por ejemplo de ADNc DTLR-FLAG a dilución 1 y 1/200, y un falso negativo. Enjuagar las células con DME libre de suero. Añadir la solución de ADN e incubar 5 h a 37°C. Remover el medio y añadir 0.5 ml de DMSO 10% en DME durante 2.5 minutos. Remover y lavar una vez con DME. Agregar 1.5 ml de medio de crecimiento e incubar durante la noche. El día 2 cambiar el medio. Los días 3, o 4, fijar y marcar las células. Enjuagar las células dos veces con solución salina amortiguadora de Hank (HBSS) y fijar en paraformaldehído al 4% (PFA)/glucosa durante 5 minutos. Lavar 3X con HBSS. Los portaobjetos se pueden guardar a -80°C después de remover todo el líquido. Para cada cámara se realizan incubaciones de 0.5 mi como sigue. Añadir HBSS/saponina (0.1%) con 32 µl/ml de NaN3 1 M durante 20 minutos. Después lavar las células con HBSS/saponina 1X. Añadir DTLR o complejo DTLR/anticuerpo apropiados e incubar durante 30 minutos. Lavar las células dos veces con HBSS/saponina. Si es apropiado, agregar un primer anticuerpo durante 30 minutos. Agregar un segundo anticuerpo, por ejemplo anticuefo anti-ratón Vector, a dilución de 1/200, e incubar 30 minutos. Preparar una solución de ELISA, por ejemplo solución de peroxidasa de rábano Vector Élite ABC, y preincubar 30 minutos. Usar por ejemplo 1 gota de solución A (avidina) y 1 gota de solución B (biotina) por 2.5 ml de HBSS/saponina. Lavar las células dos veces con HBSS/saponina. Añadir solución ABC HRP e incubar 30 minutos. Lavar las células dos veces con HBSS; segundo lavado de 2 minutos, lo que cierra las células. Después agregar ácido diaminobenzoico Vector (DAB) durante 5 a 10 minutos. Usar 2 gotas de amortiguador mas 4 gotas de DAB mas 2 gotas de H2O2 por 5 ml de agua destilada cristalina. Retirar cuidadosamente la cámara y enjuagar el portaobjetos en agua. Secar al aire unos cuantos minutos y después agregar 1 gota de Crystal Mount y un cubreobjetos. Meter al homo 5 minutos a 85-90°C. Evaluar la marcación positiva de los concentrados y subclonar progresivamente para aislar los genes individuales responsables de la unión. Alternativamente se usan reactivos de DTLR para purificar o clasificar por afinidad las células que expresan un ligando putativo. Véase, por ejemplo, Sambrook y otros, o Ausubel y otros. Otra estrategia es seleccionar un receptor ligado a membrana por lavado. Se construye el ADNc del receptor como se describió arriba. El ligando se puede inmovilizar y usar para inmovilizar células de expresión. La inmovilización se puede lograr usando anticuerpos apropiados que reconocen, por ejemplo, una secuencia FLAG de una construcción de fusión de DTLR, o usando anticuerpos desarrollados contra los primeros anticuefos. Ciclos repetidos de selección y amplificación conducen al enriquecimiento de clonas apropiadas y al aislamiento final de clonas que expresan el receptor. Se pueden examinar colecciones de expresión de fagos con DTLRs de mamífero. Las técnicas de marcación apropiadas, por ejemplo anticuefos anti-FLAG, permitirán la marcación específica de clonas apropiadas. Todas las citas se incorporan en la presente como referencia en la misma extensión como si se indicara específicamente e individualmente que cada publicación o solicitud de patente individual se incorpora como referencia. Se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para el experto en la materia. Las modalidades especificas aquí descritas se ofrecen a manera de ejemplo solamente, y la invención se limita por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes que pertenecen dichas reivindicaciones; y la invención no está limitada por las modalidades específicas que se han presentado aquí a manera de ejemplo. Los humanos tienen dos tipos distintos de precursores de células dendríticas (DC). Los monocitos de sangre periférica (pDC1) dan origen a DCs mieloides inmaduros después de cultivo con GMCSF y IL-4. Estas células inmaduras se convierten en DCs mieloides maduras (DC1) después de estimulación con ligando de CD40 (CD40L). Las células plasmacitoides CD4+CD3-CD11c- (pDC2) de sangre o amígdalas dan origen a un tipo distinto de DC inmadura después de cultivo con IL-3, y se diferencian en DCs maduras (DC2) después de estimulación con CD40L. Rissoan y otros (1999), Science 283:1183-1186. Siegal y otros (1999), Science 284:1835-1837, muestran que pDC2 es la "célula natural productora de interferón" (IPC). Los interferones (IFNs) son las citocinas más importantes en las respuestas inmunes antivirales. Las "células naturales productoras de IFN" (NIPCs) en sangre humana expresan CD4 y proteínas del complejo de histocompatibilidad mayor de clase II, pero no se han aislado ni caracterizado debido a su rareza, rápida apoptosis y falta de marcadores de linaje. Se muestra aquí que las NIPCs purificadas son los precursores de células dendríticas CD4(+)CD11c- de tipo 2 (pDC2s), que producen 200 a 1000 veces más IFN que otras células de la sangre después de exposición a microbios. Así, los pDC2 son un tipo de célula efectora del sistema inmune, crítica para respuestas inmunes antivirales y antitumorales. Están implicadas como células importantes en pacientes infectados con VIH. Las moléculas de receptor de tipo Toll (TLR) pertenecen a la familia de receptores IL-1/Toll. Se han identificado ligandos para TLR2 y TLR4, y sus funcionales se relacionan con la respuesta inmune del hospedero a un antígeno microbiano o una lesión. Takeuchi y otros (1999) Immunity 11 :443-451 ; y Noshino y otros (1999) J. Immunol. 162:3749-3752. El patrón de expresión de TLRs parece ser restringido. Muzio y otros (2000) J. Immunol. 164:5998-6004. Con estos hallazgos de que: (i) TLR10 es altamente expresado y restringido en pDC2s, y (ii) pDC2 es la NIPC, es probable que TLR10 desempeñe una función importante en la respuesta inmune innata del hospedero.

PRESENTACIÓN DE SECUENCIAS SEQ ID NO: 1 provee secuencia der nucleótido DTLR1 de primate. SEQ ID NO: 2 provee secuencia de polipéptido DTLR1 de primate. SEQ ID NO: 3 provee secuencia de nucleótido DTLR2 de primate. SEQ ID NO: 4 provee secuencia de polipéptido DTLR2 de primate. SEQ ID NO: 5 provee secuencia de nucleótido DTLR3 de primate. SEQ ID NO: 6 provee secuencia de polipéptido de DTLR3 de primate. SEQ ID NO: 7 provee secuencia de nucleótido DTLR4 de primate. SEQ ID NO: 8 provee secuencia de polipéptido DTLR4 de primate. SEQ ID NO: 9 provee secuencia de nucleótido DTLR5 de primate. SEQ ID NO: 10 provee secuencia de polipéptido DTLR5 de primate. SEQ ID NO: 11 provee secuencia de nucleótido DTLR6 de primate. SEQ ID NO: 12 provee secuencia de polipéptido DTLR6 de primate. SEQ ID NO: 13 provee secuencia de nucleótido DTLR6 de roedor. SEQ ID NO: 14 provee secuencia de polipéptido DTLR6 de roedor. SEQ ID NO: 15 provee secuencia de nucleótido DTLR7 de primate. SEQ ID NO: 16 provee secuencia de polipéptido DTLR7 de primate. SEQ ID NO: 17 provee secuencia de nucleótido DTLR7 de primate. SEQ ID NO: 18 provee secuencia de polipéptido DTLR7 de primate. SEQ ID NO: 19 provee secuencia de nucleótido DTLR8 de primate. SEQ ID NO: 20 provee secuencia de polipéptido DTLR8 de primate. SEQ ID NO: 21 provee secuencia de nucleótido DTLR9 de primate. SEQ ID NO: 22 provee secuencia de polipéptido DTLR9 de primate. SEQ ID NO: 23 provee secuencia de nucleótido DTLRIO de primate. SEQ ID NO: 24 provee secuencia de polipéptido DTLRIO de primate. SEQ ID NO: 25 provee secuencia de nucleótido DTLR4 de primate. SEQ ID NO: 26 provee secuencia de polipéptido DTLR4 de primate. SEQ ID NO: 27 provee secuencia de nucleótido DTLR6 de roedor. SEQ ID NO: 28 provee secuencia de polipéptido DTLR6 de roedor. SEQ ID NO: 29 provee secuencia de nucleótido DTLR6 de roedor. SEQ ID NO: 30 provee secuencia de polipéptido DTLR6 de roedor. SEQ ID NO: 31 provee secuencia de nucleótido DTLR8 de primate. SEQ ID NO: 32 provee secuencia de polipéptido DTLR8 de primate. SEQ ID NO: 33 provee secuencia de nucleótido DTLRIO de primate. SEQ ID NO: 34 provee secuencia de polipéptido DTLRIO de primate. SEQ ID NO: 35 provee secuencia de nucleótido DTLRIO de roedor. SEQ ID NO: 36 provee secuencia de nucleótido DTLR7 de primate. SEQ ID NO: 37 provee secuencia de polipéptido DTLR7 de primate. SEQ ID NO: 38 provee secuencia de nucleótido DTLR8 de primate. SEQ ID NO: 39 provee secuencia de polipéptido DTLR8 de primate. SEQ ID NO: 40 provee secuencia de nucleótido DTLR9 de primate. SEQ ID NO: 41 provee secuencia de polipéptido DTLR9 de primate. SEQ ID NO: 42 provee secuencia de nucleótido DTLRIO de primate. SEQ ID NO: 43 provee secuencia de polipéptido DTLRIO de primate. SEQ ID NO: 44 provee secuencia de nucleótido DTLRIO de roedor. SEQ ID NO: 45 provee secuencia de polipéptido DTLRIO de roedor. <110> Schering Corp. <120> Proteinas de receptor de humano; reactivos y métodos relacionados <130> DX0724XKP <140> <141> <160> 45 <170> Patentln Ver. 2.0 <210> 1 <211> 2367 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (2358) <220> <221> mat_peptide <222> (67) .. (2358) <400r> 1 atg act age ate ttc cat ttt gcc att ate ttc atg tta ata ctt cag 48 Met Thr Ser He Phe His Phe Ala He He Phe Met Leu He Leu Gln -20 -15 -10 ate aga ata caa tta tet gaa gaa agt gaa ttt tta gtt gat agg tca 96 He Arg He Gln Leu Ser Glu Glu Ser Glu Phe Leu Val Asp Arg Ser -5 -1 1 5 10 aaa aac ggt ctc ate cae gtt cct aaa gac cta tec cag aaa aca aca 144 Lys Asn Gly Leu He His Val Pro Lys Asp Leu Ser GLn Lys Thr Thr 15 20 25 ate tta aat ata tcg caa aat tat ata tet gag ctt tgg act tet gac 192 He Leu Asn He Ser Gln Asn Tyr He Ser Glu Leu Trp Thr Ser Asp 30 35 40 ate tta tca ctg tca aaa ctg agg att ttg ata att tet cat aat aga 240 He Leu Ser Leu Ser Lys Leu Arg He Leu He He Ser His Asn Arg 45 50 55 ate cag tat ctt gat ate agt gtt ttc aaa ttc aac cag gaa ttg gaa 288 He Gln Tyr Leu Asp He Ser Val Phe Lys Phe Asn Gln Glu Leu Glu 60 65 70 tac ttg gat ttg tec cae aac aag ttg gtg aag att tet tgc cae cct 336 Tyr Leu Asp Leu Ser His Asn Lys Leu Val Lys He Ser Cys His Pro 75 80 85 90 act 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305 310 cgc atg gtc cae atg ctt tgc cea tec aaa att age ccg ttc ctg cat 1056 Arg Met Val His Met Leu Cys Pro Ser Lys He Ser Pro Phe Leu His 315 320 325 330 ttg gat ttt tec aat aat ctc tta aca gac acg gtt ttt gaa aat tgt 1104 Leu Asp Phe Ser Asn Asn Leu Leu Thr Asp Thr Val Phe Glu Asn Cys 335 340 345 ggg cae ctt act gag ttg gag aca ctt att tta caa atg aat caa tta 1152 Gly His Leu Thr Glu Leu Glu Thr Leu He Leu Gln Met Asn Gln Leu 350 355 360 aaa gaa ctt tca aaa ata gct gaa atg act aca cag atg aag tet ctg 1200 Lys Glu Leu Ser Lys He Ala Glu Met Thr Thr Gln Met Lys Ser Leu 365 370 375 caa eaa ttg gat att age cag aat tet gta age tat gat gaa aag aaa 1248 Gln Gln Leu Asp He Ser Gln Asn Ser Val Ser Tyr Asp Glu Lys Lys 380 385 390 gga gac tgt tet tgg act aaa agt tta tta agt tta aat atg tet tca 1296 Gly Asp Cys Ser Trp Thr Lys Ser Leu Leu Ser Leu Asn Met Ser Ser 395 400 405 410 aat ata ctt act gac act att ttc aga tgt tta cct ccc agg ate aag 1344 Asn He Leu Thr Asp Thr He Phe Arg Cys Leu Pro Pro Arg He Lys 415 420 425 gta ctt gat ctt cae age aat aaa ata aag age att cct aaa caa gtc 1392 Val Leu Asp Leu His Ser Asn Lys He Lys Ser He Pro Lys Gln Val 430 435 440 gta aaa ctg gaa gct ttg caa gaa ctc aat gtt gct ttc aat tet tta 1440 Val Lys Leu Glu Ala Leu Gln Glu Leu Asn Val Ala Phe Asn Ser Leu 445 450 455 act gac ctt cct gga tgt ggc age ttt age age ctt tet gta ttg ate 1488 Thr Asp Leu Pro Gly Cys Gly Ser Phe Ser Ser Leu Ser Val Leu He 460 465 470 att gat cae aat tca gtt tec cae cea tca gct gat ttc ttc cag age 1536 He Asp His Asn Ser Val Ser His Pro Ser Ala Asp Phe Phe Gln Ser 475 480 485 490 tgc cag aag atg agg tca ata aaa gca ggg gac aat cea ttc caa tgt 1584 Cys Gln Lys Met Arg Ser He Lys Ala Gly Asp Asn Pro Phe Gln Cys 495 500 505 acc tgt gag ctc gga gaa ttt gtc aaa aat ata gac caa gta tca agt 1632 Thr Cys Glu Leu Gly Glu Phe Val Lys Asn He Asp Gln Val Ser Ser 510 515 520 gaa gtg tta gag ggc tgg cct gat tet tat aag tgt gac tac ccg gaa 1680 Glu Val Leu Glu Gly Trp Pro Asp Ser Tyr Lys Cys Asp Tyr Pro Glu 525 530 535 agt tat aga gga acc cta cta aag gac ttt cae atg tet gaa tta tec 1728 Ser Tyr Arg Gly Thr Leu Leu Lys Asp Phe His Met Ser Glu Leu Ser 540 545 550 tgc aac ata act ctg ctg ate gtc acc ate gtt gcc acc atg ctg gtg 1776 Cys Asn He Thr Leu Leu He Val Thr He Val Ala Thr Met Leu Val 555 560 565 570 ttg gct gtg act gtg acc tec ctc tgc ate tac ttg gat ctg ccc tgg 1824 Leu Ala Val Thr Val Thr Ser Leu Cys He Tyr Leu Asp Leu Pro Trp 575 580 585 tat ctc agg atg gtg tgc cag tgg acc cag acc cgg cgc agg gcc agg 1872 Tyr Leu Arg Met Val Cys Gln Trp Thr Gln Thr Arg Arg Arg Ala Arg 590 595 600 aac ata ccc tta gaa gaa ctc caa aga aat ctc cag ttt cat gca ttt 1920 Asn He Pro Leu Glu Glu Leu Gln Arg Asn Leu Gln Phe His Ala. Phe 605 610 615 att tca tat agt ggg cae gat tet ttc tgg gtg aag aat gaa tta ttg 1968 He Ser Tyr Ser Gly His Asp Ser Phe Trp Val Lys Asn Glu Leu Leu 620 625 630 cea aac cta gag aaa gaa ggt atg cag att tgc ctt cat gag aga aac 2016 Pro Asn Leu Glu Lys Glu Gly Met Gln He Cys Leu His Glu Arg Asn 635 640 645 650 ttt gtt cct ggc aag age att gtg gaa aat ate ate acc tgc att gag 2064 Phe Val Pro Gly Lys Ser He Val Glu Asn He He Thr Cys He Glu 655 660 665 aag agt tac aag tec ate ttt gtt ttg tet ccc aac ttt gtc cag agt 2112 Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Ser 670 675 680 gaa tgg tgc cat tat gaa ctc tac ttt gcc cat cae -aat ctc ttt cat 2160 Glu Trp Cys His Tyr Glu Leu Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His 685 690 695 gaa gga tet aat age tta ate ctg ate ttg ctg gaa ccc att ccg cag 2208 Glu Gly Ser Asn Ser Leu He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Gln 700 705 710 tac tec att cct age agt tat cae aag ctc aaa agt ctc atg gcc agg 2256 Tyr Ser He Pro Ser Ser Tyr His Lys Leu Lys Ser Leu Met Ala Arg 715 720 725 730 agg act tat ttg gaa tgg ccc aag gaa aag age aaa cgt ggc ctt ttt 2304 Arg Thr Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Glu Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe 735 740 745 tgg gct aac tta agg gca gcc att aat att aag ctg aca gag caa gca 2352 Trp Ala Asn Leu Arg Ala Ala He Asn He Lys Leu Thr Glu Gln Ala 750 755 760 aag aaa tagtctaga 2367 Lys Lys <210> 2 <211> 786 <212> PRT <213> Desconocido <400> 2 Met Thr Ser He Phe His Phe Ala He He Phe Met Leu He Leu Gln -20 -15 -10 He Arg He Gln Leu Ser Glu Glu Ser Glu Phe Leu Val Asp Arg Ser -5 -1 1 5 10 Lys Asn Gly Leu He His Val Pro Lys Asp Leu Ser Gln Lys Thr Thr 15 20 25 He Leu Asn He Ser Gln Asn Tyr He Ser Glu Leu Trp Thr Ser Asp 30 35 40 He Leu Ser Leu Ser Lys Leu Arg He Leu He He Ser His Asn Arg 45 50 _ 55 He Gln Tyr Leu Asp He Ser Val Phe Lys Phe Asn Gln Glu Leu Glu 60 65 70 Tyr Leu Asp Leu Ser His Asn Lys Leu Val Lys He Ser Cys His Pro 75 80 85 90 Thr Val Asn Leu Lys His Leu Asp Leu Ser Phe Asn Ala Phe Asp Ala 95 100 105 Leu Pro He Cys Lys Glu Phe Gly Asn Met Ser Gln Leu Lys Phe Leu 110 115 120 Gly Leu Ser Thr Thr His Leu Glu Lys Ser Ser Val Leu Pro He Ala 125 130 135 His Leu Asn He Ser Lys Val Leu Leu Val Leu Gly Glu Thr Tyr Gly 140 145 15Q Glu Lys Glu Asp Pro Glu Gly Leu Gln Asp Phe Asn Thr Glu Ser Leu 155 160 165 170 His He Val Phe Pro Thr Asn Lys Glu Phe His Phe He Leu Asp Val 175 180 185 Ser Val Lys Thr Val Ala Asn Leu Glu Leu Ser Asn He Lys Cys Val 190 195 200 Leu Glu Asp Asn Lys Cys Ser Tyr Phe Leu Ser He Leu Ala Lys Leu 205 210 215 Gln Thr Asn Pro Lys Leu Ser Ser Leu Thr Leu Asn Asn He Glu Thr 220 225 230 Thr Trp Asn Ser Phe He Arg He Leu Gln Leu Val Trp His Thr Thr 235 240 245 250 Val Trp Tyr Phe Ser He Ser Asn Val Lys Leu Gln Gly Gln Leu Asp 255 260 265 Phe Arg Asp Phe Asp Tyr Ser Gly Thr Ser Leu Lys Ala Leu Ser He 270 275 280 His Gln Val Val Ser Asp Val Phe Gly Phe Pro Gln Ser Tyr He Tyr 285 290 295 Glu He Phe Ser Asn Met Asn He Lys Asn Phe Thr Val Ser Gly Thr 300 305 _ 31Q Arg Met Val His Met Leu Cys Pro Ser Lys He Ser Pro Phe Leu His 315 320 325 330 Leu Asp Phe Ser Asn Asn Leu Leu Thr Asp Thr Val Phe Glu Asn Cys 335 340 345 Gly His Leu T r Glu Leu Glu Thr Leu He Leu Gln Met Asn Gln Leu 350 355 360 Lys Glu Leu Ser Lys He Ala Glu Met Thr Thr Gln Met Lys Ser Leu 365 370 375 Gln Gln Leu Asp lie Ser Gln Asn Ser Val Ser Tyr Asp Glu Lys Lys 380 385 390 Gly Asp Cys Ser Trp Thr Lys Ser Leu Leu Ser Leu Asn Met Ser Ser 395 400 405 410 Asn He Leu Thr Asp Thr He Phe Arg Cys Leu Pro Pro Arg He Lys 415 420 425 Val Leu Asp Leu His Ser Asn Lys He Lys Ser He Pro Lys Gln Val 430. 435 440 Val Lys Leu Glu Ala Leu Gln Glu Leu Asn Val Ala Phe Asn Ser Leu 445 450 455 Thr Asp Leu Pro Gly Cys Gly Ser Phe Ser Ser Leu Ser Val Leu He 460 465 470 He Asp His Asn Ser Val Ser His Pro Ser Ala Asp Phe Phe Gln Ser 475 480 485 - 490 Cys Gln Lys Met Arg Ser He Lys Ala Gly Asp Asn Pro Phe Gln Cys 495 500 505 Thr Cys Glu Leu Gly Glu Phe Val Lys Asn He Asp Gln Val Ser Ser 510 515 520 Glu Val Leu Glu Gly Trp Pro Asp Ser Tyr Lys Cys Asp Tyr Pro Glu 525 530 535 Ser Tyr Arg Gly Thr Leu Leu Lys Asp Phe His Met Ser Glu Leu Ser 540 545 550 Cys Asn He Thr Leu Leu He Val Thr He Val Ala Thr Met Leu Val 555 560 565 570 Leu Ala Val Thr Val Thr Ser Leu Cys He Tyr Leu Asp Leu Pro Trp 575 580 585 Tyr Leu Arg Met Val Cys Gln Trp Thr Gln Thr Arg Arg Arg Ala Arg 590 595 600 Asn He Pro Leu Glu Glu Leu Gln Arg Asn Leu Gln Phe His Ala Phe 605 610 515 He Ser Tyr Ser Gly His Asp Ser Phe Trp Val Lys Asn Glu Leu Leu 620 625 630 Pro Asn Leu Glu Lys Glu Gly Met Gln He Cys Leu His Glu Arg Asn 635 640 645 650 Phe Val Pro Gly Lys Ser He Val Glu Asn He He Thr Cys He Glu 655 660 665 Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Ser 670 675 680 Glu Trp Cys His Tyr Glu Leu Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His 685 690 695 Glu Gly Ser Asn Ser Leu He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Gln 700 705 710 Tyr Ser He Pro Ser Ser Tyr His Lys Leu Lys Ser Leu Met Ala Arg 715 720 725 730 Arg Thr Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Glu Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe 735 740 745 Trp Ala Asn Leu Arg Ala Ala He Asn He Lys Leu Thr Glu Gln Ala 750 755 760 Lys Lys <210> 3 <211> 2355 <212> MN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1). (2352) <220> <221> mat__peptide <222> (67) .. (2352) <400> 3 atg cea cat act ttg tgg atg gtg tgg gtc ttg ggg _gtc ate ate age 48 Met Pro His Thr Leu Trp Met Val Trp Val Leu Gly Val He He Ser -20 -15 -10 ctc tec aag gaa gaa tec tec aat cag gct tet ctg tet tgt gac^ege 96 Leu Ser Lys Glu Glu Ser Ser Asn Gln Ala Ser Leu Ser Cys Asp Arg -5 -1 1 5 10 aat ggt ate tgc aag ggc age tca gga tet tta aac tec att eco, tca 144 Asn Gly He Cys Lys Gly Ser Ser Gly Ser Leu Asn Ser He Pro Ser 15 20 25 ggg ctc aca gaa gct gta aaa age ctt gac ctg tec aac aac agg ate 192 Gly Leu Thr Glu Ala Val Lys Ser Leu Asp Leu Ser Asn Asn Arg He 30 35 40 acc tac att age aac agt gac cta cag agg tgt gtg aac ctc cag gct 240 Thr Tyr He Ser Asn Ser Asp Leu Gln Arg Cys Val Asn Leu Gln Ala 45 50 55 ctg gtg ctg aca tec aat gga att aac aca ata gag gaa gat tet ttt 288 Leu Val Leu Thr Ser Asn Gly He Asn Thr He Glu Glu Asp Ser Phe 60 65 70 tet tec ctg ggc agt ctt gaa cat tta gac tta tec tat aat tac tta 336 Ser Ser Leu Gly Ser Leu Glu His Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Tyr Leu 75 80 85 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195 200 gaa tgt ttg gaa ctg cga gat act gat ttg gac act ttc cat ttt tca 720 Glu Cys Leu Glu Leu Arg Asp Thr Asp Leu Asp Thr Phe His Phe Ser 205 210 215 gaa cta tec act ggt gaa aca aat tca ttg att aaa aag ttt aca ttt 768 Glu Leu Ser Thr Gly Glu Thr Asn Ser Leu He Lys Lys Phe Thr Phe 220 225 230 aga aat gtg aaa ate acc gat gaa agt ttg ttt cag gtt atg aaa ctt 816 Arg Asn Val Lys He Thr Asp Glu Ser Leu Phe Gln Val Met Lys Leu 235 240 " 245 " " 250 ttg aat cag att tet gga ttg tta gaa tta gag ttt gat gac tgt acc 864 Leu Asn Gln He Ser Gly Leu Leu Glu Leu Glu Phe Asp Asp Cys Thr 255 260 265 ctt aat gga gtt ggt aat ttt aga gca tet gat aat gac aga gtt ata 912 Leu Asn Gly Val Gly Asn Phe Arg Ala Ser Asp Asn Asp Arg Val He 270 275 280 gat cea ggt aaa gtg gaa acg tta aca ate cgg agg ctg cat att cea 960 Asp Pro Gly Lys Val Glu Thr Leu Thr He Arg Arg Leu His He Pro 285 290 295 agg ttt tac tta ttt tat gat ctg age act tta tat tca ctt aca gaa 1008 Arg Phe Tyr Leu Phe Tyr Asp Leu Ser Thr Leu Tyr Ser Leu Thr Glu 300 305 310 aga gtt aaa aga ate aca gta gaa aac agt aaa gtt ttt ctg gtt cct 1056 Arg Val Lys Arg He Thr Val Glu Asn Ser Lys Val Phe Leu Val Pro 315 320 325 330 tgt tta ctt tca caa cat tta aaa tca tta gaa tac ttg gat ctc agt 1104 Cys Leu Leu Ser Gln His Leu Lys Ser Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser 335 340 345 gaa aat ttg atg gtt gaa gaa tac ttg aaa aat tca gcc tgt gag gat 1152 Glu Asn Leu Met Val Glu Glu Tyr Leu Lys Asn Ser Ala Cys Glu Asp 350 355 360 gcc tgg ccc tet cta caa act tta att tta agg caa _aat cat ttg gca 1200 Ala Trp Pro Ser Leu Gln Thr Leu He Leu Arg Gln Asn His Leu Ala 365 370 375 tea ttg gaa aaa acc gga gag act ttg ctc act ctg aaa aac ttg act 1248 Ser Leu Glu Lys Thr Gly Glu Thr Leu Leu Thr Leu Lys Asn Leu Thr 380 385 390 aac att gat ate agt aag aat agt ttt cat tet atg cct gaa act tgt 1296 Asn He Asp He Ser Lys Asn Ser Phe His Ser Met Pro Glu Thr Cys 395 400 405 410 cag tgg cea gaa aag atg aaa tat ttg aac tta tec age aca cga ata 1344 Gln Trp Pro Glu Lys Met Lys Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Thr Arg He 415 420 425 cae agt gta aca ggc tgc att ccc aag aca ctg gaa att tta gat gtt 1392 His Ser Val Thr Gly Cys He Pro Lys Thr Leu Glu He Leu Asp Val 430 435 440 age aac aac aat ctc aat tta ttt tet ttg aat ttg ccg caa ctc aaa 1440 Ser Asn Asn Asn Leu Asn Leu Phe Ser Leu Asn Leu Pro Gln Leu Lys 445 450 455 gaa ctt tat att tec aga aat aag ttg atg act cta cea gat gcc tec 1488 Glu Leu Tyr He Ser Arg Asn Lys Leu Met Thr Leu Pro Asp Ala Ser 460 465 470 ctc tta ccc atg tta cta gta ttg aaa ate agt agg aat gca ata act 1536 Leu Leu Pro Met Leu Leu Val Leu Lys He Ser Arg Asn Ala He Thr 475 480 485 490 acg ttt tet aag gag caa ctt gac tca ttt cae aca ctg aag act ttg 1584 Thr Phe Ser Lys Glu Gln Leu Asp Ser Phe His Thr Leu Lys Thr Leu 495 500 505 gaa gct ggt ggc aat aac ttc att tgc tec tgt gaa ttc ctc tec ttc 1632 Glu Ala Gly Gly Asn Asn Phe He Cys Ser Cys Glu Phe Leu Ser Phe 510 515 520 act cag gag cag caa gca ctg gcc aaa gtc ttg att gat tgg cea gca 1680 Thr Gln Glu Gln Gln Ala Leu Ala Lys Val Leu He Asp Trp Pro Ala 525 530 535 aat tac ctg tgt gac tet oca tec cat gtg cgt ggc cag cag gtt cag 1728 Asn Tyr Leu Cys Asp Ser Pro Ser His Val Arg Gly Gln Gln Val Gln 540 545 550 gat gtc cgc ctc tcg gtg tcg gaa tgt cae agg aca gca ctg gtg tet 1776 Asp Val Arg Leu Ser Val Ser Glu Cys His Arg Thr Ala Leu Val Ser 555 560 565 570 ggc atg tgc tgt gct ctg ttc ctg ctg ate ctg ctc acg ggg gtc ctg 1824 Gly Met Cys Cys Ala Leu Phe Leu Leu He Leu Leu Thr Gly Val Leu 575 580 585 tgc cae cgt ttc cat ggc ctg tgg tat atg aaa atg atg tgg gcc tgg 1872 Cys His Arg Phe His Gly Leu Trp Tyr Met Lys Met Met Trp Ala Trp 590 595 600 ctc cag gcc aaa agg aag ccc agg aaa gct ccc age agg aac ate tgc 1920 Leu Gln Ala Lys Arg Lys Pro Arg Lys Ala Pro Ser Arg Asn He Cys 605 610 615 tat gat gca ttt gtt tet tac agt gag cgg gat gcc tac tgg gtg gag 1968 Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Ser Glu Arg Asp Ala Tyr Trp Val Glu 620 625 630 aac ctt atg gtc cag gag ctg gag aac ttc aat ccc ccc ttc aag ttg 2016 Asn Leu Met Val Gln Glu Leu Glu Asn Phe Asn Pro Pro Phe Lys Leu 635 640 645 650 tgt ctt cat aag cgg gac ttc att cct ggc aag tgg ate att gac aat 2064 Cys Leu His Lys Arg Asp Phe He Pro Gly Lys Trp He He Asp Asn 655 660 665 ate att gac tec att gaa aag age cae aaa act gtc ttt gtg ctt tet 2112 He He Asp Ser He Glu Lys Ser His Lys Thr Val Phe Val Leu Ser 670 675 680 gaa aac ttt gtg aag agt gag tgg tgc aag tat gaa ctg gac ttc tec 2160 Glu Asn Phe Val Lys Ser Glu Trp Cys Lys Tyr Glu Leu Asp Phe Ser 685 690 695 cat ttc egt ctt ttt gaa gag aac aat gat gct gcc att ctc att ctt 2208 His Phe Arg Leu Phe Glu Glu Asn Asn Asp Ala Ala He Leu He Leu 700 705 710 ctg gag ccc att gag aaa aaa gcc att ccc cag cgc ttc tgc aag ctg 2256 Leu Glu Pro He Glu Lys Lys Ala He Pro Gln Arg Phe Cys Lys Leu 715 720 725 730 cgg aag ata atg aac acc aag acc tac ctg gag tgg ccc atg gac gag 2304 Arg Lys He Met Asn Thr Lys Thr Tyr Leu Glu Trp Pro Met Asp Glu 735 740 745 gct cag cgg gaa gga ttt tgg gta aat ctg aga gct geg ata aag tec 2352 Ala Gln Arg Glu Gly Phe Trp Val Asn Leu Arg Ala Ala He Lys Ser 750 755 760 tag 2355 <210> 4 <211> 784 <212> PRT <213> Desconocido <400> 4 Met Pro His Thr Leu Trp Met Val Trp Val Leu Gly Val He He Ser -20 -15 -10 Leu Ser Lys Glu Glu Ser Ser Asn Gln Ala Ser Leu Ser Cys Asp Arg -5 -1 1 5 10 Asn Gly He Cys Lys Gly Ser Ser Gly Ser Leu Asn Ser He Pro Ser 15 20 25 Gly Leu Thr Glu Ala Val Lys Ser Leu Asp Leu Ser Asn Asn Arg He 30 35 40 Thr Tyr He Ser Asn Ser Asp Leu Gln Arg Cys Val Asn Leu Gln Ala 45 50 55 Leu Val Leu Thr Ser Asn Gly He Asn Thr He Glu Glu Asp Ser Phe 60 65 70 Ser Ser Leu Gly Ser Leu Glu His Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Tyr Leu 75 80 85 90 Ser Asn Leu Ser Ser Ser Trp Phe Lys Pro Leu Ser Ser Leu Thr Phe 95 100 105 Leu Asn Leu Leu Gly Asn Pro Tyr Lys Thr Leu Gly Glu Thr Ser Leu 110 115 120 Phe Ser His Leu Thr Lys Leu Gln He Leu Arg Val Gly Asn Met Asp 125 130 135 Thr Phe Thr Lys He Gln Arg Lys Asp Phe Ala Gly Leu Thr Phe Leu 140 145 150 Glu Glu Leu Glu He Asp Ala Ser Asp Leu Gln Ser Tyr Glu Pro Lys 155 160 165 170 Ser Leu Lys Ser He Gln Asn Val Ser His Leu He Leu His Met Lys 175 180 185 Gln His He Leu Leu Leu Glu He Phe Val Asp Val Thr Ser Ser Val 190 195 200 Glu Cys Leu Glu Leu Arg Asp Thr Asp Leu Asp Thr Phe His Phe Ser 205 210 215 Glu Leu Ser Thr Gly Glu Thr Asn Ser Leu He Lys Lys Phe Thr Phe 220 225 230 Arg Asn Val Lys He Thr Asp Glu Ser Leu Phe Gln Val Met Lys Leu 235 240 245 250 Leu Asn Gln He Ser Gly Leu Leu Glu Leu Glu Phe Asp Asp Cys Thr 255 260 265 Leu Asn Gly Val Gly Asn Phe Arg Ala Ser Asp Asn Asp Arg Val He 270 275 280 Asp Pro Gly Lys Val Glu Thr Leu Thr He Arg Arg Leu His He Pro 285 290 295 Arg Phe Tyr Leu Phe Tyr Asp Leu Ser Thr Leu Tyr Ser Leu Thr Glu 300 305 310 Arg Val Lys Arg He Thr Val Glu Asn Ser Lys Val Phe Leu Val Pro 315 320 325 330 Cys Leu Leu Ser Gln His Leu Lys Ser Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser 335 340 345 Glu Asn Leu Met Val Glu Glu Tyr Leu Lys Asn Ser Ala Cys Glu Asp 350 355 360 Ala Trp Pro Ser Leu Gln Thr Leu He Leu Arg Gln Asn His Leu Ala 365 370 375 Ser Leu Glu Lys Thr Gly Glu Thr Leu Leu Thr Leu Lys Asn Leu Thr 380 385 390 Asn He Asp He Ser Lys Asn Ser Phe His Ser Met Pro Glu Thr Cys 395 400 405 410 Gln Trp Pro Glu Lys Met Lys Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Thr Arg He 415 420 425 His Ser Val Thr Gly Cys He Pro Lys Thr Leu Glu He Leu Asp Val 430 435 440 Ser Asn Asn Asn Leu Asn Leu Phe Ser Leu Asn Leu Pro Gln Leu Lys 445 450 455 Glu Leu Tyr He Ser Arg Asn Lys Leu Met Thr Leu Pro Asp Ala Ser 460 465 470 Leu Leu Pro Met Leu Leu Val Leu Lys He Ser Arg Asn Ala He Thr 475 480 485 490 Thr Phe Ser Lys Glu Gln Leu Asp Ser Phe His Thr Leu Lys Thr Leu 495 500 505 Glu Ala Gly Gly Asn Asn Phe He Cys Ser Cys Glu Phe Leu Ser Phe 510 515 520 Thr Gln Glu Gln Gln Ala Leu Ala Lys Val Leu He Asp Trp Pro Ala 525 530 535 Asn Tyr Leu Cys Asp Ser Pro Ser His Val Arg Gly Gln Gln Val Gln 540 545 550 Asp Val Arg Leu Ser Val Ser Glu Cys His Arg Thr Ala Leu Val Ser 555 560 565 - 570 Gly Met Cys Cys Ala Leu Phe Leu Leu He Leu Leu Thr Gly Val Leu 575 580 585 Cys His Arg Phe His Gly Leu Trp Tyr Met Lys Met Met Trp Ala Trp 590 595 600 Leu Gln Ala Lys Arg Lys Pro Arg Lys Ala Pro Ser Arg Asn He Cys 605 610 ' 615 Tyr Asp Ala Phe Val Ser Tyr Ser Glu Arg Asp Ala Tyr Trp Val Glu 620 625 630 Asn Leu Met Val Gln Glu Leu Glu Asn Phe Asn Pro Pro Phe Lys Leu 635 640 645 650 Cys Leu His Lys Arg Asp Phe He Pro Gly Lys Trp He He Asp Asn 655 660 665 He He Asp Ser He Glu Lys Ser His Lys Thr Val Phe Val Leu Ser 670 675 680 Glu Asn Phe Val Lys Ser Glu Trp Cys Lys Tyr Glu Leu Asp Phe Ser 685 690 695 His Phe Arg Leu Phe Glu Glu Asn Asn Asp Ala Ala He Leu He Leu 700 705 710 Leu Glu Pro He Glu Lys Lys Ala He Pro Gln Arg Phe Cys Lys Leu 715 720 725 730 Arg Lys He Met Asn Thr Lys Thr Tyr Leu Glu Trp Pro Met Asp Glu 735 740 745 Ala Gln Arg Glu Gly Phe Trp Val Asn Leu Arg Ala Ala He Lys Ser 750 755 760 <210> 5 <211> 2715 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (2712) <220> <221> mat_peptide <222> (64) .. (2712) <400> 5 atg aga cag act ttg cct tgt ate tac ttt tgg ggg ggc ctt ttg ccc Met Arg Gln Thr Leu Pro Cys He Tyr Phe Trp Gly Gly Leu Leu Pro -20 -15 -10 ttt ggg atg ctg tgt gca tec tec acc acc aag tgc act gtt age eat 96 Phe Gly Met Leu Cys Ala Ser Ser Thr Thr Lys Cys Thr Val Ser His -5 -1 1 5 10 gaa gtt gct gac tgc age cae ctg aag ttg act cag gta ccc gat gat 144 Glu Val Ala Asp Cys Ser His Leu Lys Leu Thr Gln Val Pro Asp Asp 15 20 25 cta ccc aca aac ata aca gtg ttg aac ctt acc cat aat caa ctc aga 192 Leu Pro Thr Asn He Thr Val Leu Asn Leu Thr His Asn Gln Leu Arg 30 35 40 aga tta cea gcc gcc aac ttc aca agg tat age cag cta act age ttg 240 Arg Leu Pro Ala Ala Asn Phe Thr Arg Tyr Ser Gln Leu Thr Ser Leu 45 50 55 gat gta gga ttt aac acc ate tca aaa ctg gag cea gaa ttg tgc cag 288 Asp Val Gly Phe Asn Thr He Ser Lys Leu Glu Pro Glu Leu Cys Gln 60 65 70 75 aaa ctt ccc atg tta aaa gtt ttg aac ctc cag cae aat gag cta tet 336 Lys Leu Pro Met Leu Lys Val Leu Asn Leu Gln His Asn Glu Leu Ser 80 85 90 caa ctt tet gat aaa acc ttt gcc ttc tgc acg aat ttg act gaa ctc 384 Gln Leu Ser Asp Lys Thr Phe Ala Phe Cys Thr Asn Leu Thr Glu Leu 95 100 105 cat ctc atg tec aac tca ate cag aaa att aaa aat aat ccc ttt gtc 432 His Leu Met Ser Asn Ser He Gln Lys He Lys Asn Asn Pro Phe Val 110 115 120 aag cag aag aat tta ate aca tta gat ctg tet cat aat ggc ttg tca 480 Lys Gln Lys Asn Leu He Thr Leu Asp Leu Ser His Asn Gly Leu Ser 125 130 135 tet aca aaa tta gga act cag gtt cag ctg gaa aat ctc caa gag ctt 528 Ser Thr Lys Leu Gly Thr Gln Val Gln Leu Glu Asn Leu Gln Glu Leu 140 145 150 155 cta tta tca aac aat aaa att caa gcg cta aaa agt gaa gaa ctg gat 576 Leu Leu Ser Asn Asn Lys He Gln Ala Leu Lys Ser Glu Glu Leu Asp 160 165 170 ate ttt gcc aat tca tet tta aaa aaa tta gag ttg tca tcg aat caa 624 He Phe Ala Asn Ser Ser Leu Lys Lys Leu Glu Leu Ser Ser Asn Gln 175 180 185 att aaa gag ttt tet cea ggg tgt ttt cae gca att gga aga tta ttt 672 He Lys Glu Phe Ser Pro Gly Cys Phe His Ala He Gly Arg Leu Phe 190 195 200 ggc ctc ttt ctg aac aat gtc cag ctg ggt ccc age ctt aca gag aag 720 Gly Leu Phe Leu Asn Asn Val Gln Leu Gly Pro Ser Leu Thr Glu Lys 205 210 215 cta tgt ttg gaa tta gca aac aca age att cgg aat ctg tet ctg agt 768 Leu Cys Leu Glu Leu Ala Asn Thr Ser He Arg Asn Leu Ser Leu Ser 220 225 230 235 aac age cag ctg tec acc acc age aat aca act ttc ttg gga cta aag 816 Asn Ser Gln Leu Ser Thr Thr Ser Asn Thr Thr Phe Leu Gly Leu Lys 240 245 250 tgg aca aat ctc act atg ctc gat ctt tec tac aac aac tta aat gtg 864 Trp Thr Asn Leu Thr Met Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Asn Leu Asn Val 255 260 265 gtt ggt aac gat tec ttt gct tgg ctt cea caa cta gaa tat ttc ttc 912 Val Gly Asn Asp Ser Phe Ala Trp Leu Pro Gln Leu Glu Tyr Phe Phe 270 275 280 cta gag tat aat aat ata cag cat ttg ttt tet cae tet ttg cae ggg 960 Leu Glu Tyr Asn Asn He Gln His Leu Phe Ser His Ser Leu His Gly 285 290 295 ctt ttc aat gtg agg tac ctg aat ttg aaa cgg tet ttt act aaa caa 100 Leu Phe Asn Val Arg Tyr Leu Asn Leu Lys Arg Ser Phe Thr Lys Gln 300 305 310 315 agt att tec ctt gcc tca ctc ccc aag att gat gat ttt tet ttt cag 105 Ser He Ser Leu Ala Ser Leu Pro Lys He Asp Asp Phe Ser Phe Gln 320 325 330 tgg cta aaa tgt ttg gag cae ctt aac atg gaa gat aat gat att cea 110 Trp Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Asn Met Glu Asp Asn Asp He Pro 335 340 345 ggc ata aaa age aat atg ttc aca gga ttg ata aac ctg aaa tac tta 115 Gly He Lys Ser Asn Met Phe Thr Gly Leu He Asn Leu Lys Tyr Leu 350 355 360 agt cta tec aac tec ttt aca agt ttg cga act ttg aca aat gaa aca 120 Ser Leu Ser Asn Ser Phe Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Asn Glu Thr 365 370 375 ttt gta tca ctt gct cat tet ccc tta cae ata ctc aac cta acc aag 124 Phe Val Ser Leu Ala His Ser Pro Leu His He Leu Asn Leu Thr Lys 380 385 390 _ 395 aat aaa ate tca aaa ata gag agt gat gct ttc tet tgg ttg ggc cae 129 Asn Lys He Ser Lys He Glu Ser Asp Ala Phe Ser Trp Leu Gly His 400 405 410 cta gaa gta ctt gac ctg ggc ctt aat gaa att ggg caa gaa ctc aca 134 Leu Glu Val Leu Asp Leu Gly Leu Asn Glu He Gly Gln Glu Leu Thr 415 420 425 ggc cag gaa tgg aga ggt cta gaa aat att ttc gaa ate tat ctt tec 139 Gly Gln Glu Trp Arg Gly Leu Glu Asn He Phe Glu He Tyr Leu Ser 430 435 _ 440 tac aac aag tac ctg cag ctg act agg aac tec ttt gcc ttg gtc cea 144 Tyr Asn Lys Tyr Leu Gln Leu Thr Arg Asn Ser Phe Ala Leu Val Pro 445 450 455 age ctt caa cga ctg atg ctc cga agg gtg gcc ctt aaa aat gtg gat 1488 Ser Leu Gln Arg Leu Met Leu Arg Arg Val Ala Leu Lys Asn Val Asp 460 465 470 475 age tet ect tca cea ttc cag cct ctt cgt aac ttg acc att ctg gat 1536 Ser Ser Pro Ser Pro Phe Gln Pro Leu Arg Asn Leu Thr He Leu Asp 480 485 490 cta age aac aac aac ata gcc aac ata aat gat gac atg ttg gag ggt 1584 Leu Ser Asn Asn Asn He Ala Asn He Asn Asp Asp Met Leu Glu Gly 495 500 505 ctt gag aaa cta gaa att ctc gat ttg cag cat aac aac tta gca cgg 1632 Leu Glu Lys Leu Glu He Leu Asp Leu Gln His Asn Asn Leu Ala Arg 510 515 520 ctc tgg aaa cae gca aac cct ggt ggt ccc att tat ttc cta aag ggt 1680 Leu Trp Lys His Ala Asn Pro Gly Gly Pro He Tyr Phe Leu Lys Gly 525 530 535 ctg tet cae ctc cae ate ctt aac ttg gag tec aac ggc ttt gac gag 1728 Leu Ser His Leu His He Leu Asn Leu Glu Ser Asn Gly Phe Asp Glu 540 545 550 555 ate cea gtt gag gtc ttc aag gat tta ttt gaa cta aag ate ate gat 1776 He Pro Val Glu Val Phe Lys Asp Leu Phe Glu Leu Lys He He Asp 560 565 570 tta gga ttg aat aat tta aac aca ctt cea gca tet gtc ttt aat aat 1824 Leu Gly Leu Asn Asn Leu Asn Thr Leu Pro Ala Ser Val Phe Asn Asn 575 580 585 cag gtg tet cta aag tca ttg aac ctt cag aag aat ctc ata aca tec 1872 Gln Val Ser Leu Lys Ser Leu Asn Leu Gln Lys Asn Leu He Thr Ser 590 595 600 gtt gag aag aag gtt ttc ggg cea gct ttc agg aac ctg act gag tta 1920 Val Glu Lys Lys Val Phe Gly Pro Ala Phe Arg Asn Leu Thr Glu Leu 605 610 615 gat atg cgc ttt aat ccc ttt gat tgc acg tgt gaa agt att gcc tgg 1968 Asp Met Arg Phe Asn Pro Phe Asp Cys Thr Cys Glu Ser He Ala Trp 620 625 630 635 ttt gtt aat tgg att aac gag acc cat acc aac ate cct gag ctg tca 2016 Phe Val Asn Trp He Asn Glu Thr His Thr Asn He Pro Glu Leu Ser 640 645 650 age cae tac ctt tgc aac act cea cct cae tat cat ggg ttc cea gtg 2064 Ser His Tyr Leu Cys Asn Thr Pro Pro His Tyr His Gly Phe Pro Val 655 660 665 aga ctt ttt gat aca tca tet tgc aaa gac agt gcc ccc ttt gaa ctc 2112 Arg Leu Phe Asp Thr Ser Ser Cys Lys Asp Ser Ala Pro Phe Glu Leu 670 675 680 ttt ttc atg ate aat acc agt ate ctg ttg att ttt ate ttt att gta 2160 Phe Phe Met He Asn Thr Ser lie Leu Leu He Phe He Phe He Val 685 690 695 ctt ctc ate cae ttt gag ggc tgg agg ata tet ttt tat tgg aat gtt 2208 Leu Leu He His Phe Glu Gly Trp Arg He Ser Phe Tyr Trp Asn Val 700 705 710 715 tca gta cat cga gtt ctt ggt ttc aaa gaa ata gac aga cag aca gaa 2256 Ser Val His Arg Val Leu Gly Phe Lys Glu He Asp Arg Gln Thr Glu 720 725 730 cag ttt gaa tat gca gca tat ata att cat gcc tat aaa gat aag gat 2304 Gln Phe Glu Tyr Ala Ala Tyr He He His Ala Tyr Lys Asp Lys Asp 735 740 745 tgg gtc tgg gaa cat ttc tet tca atg gaa aag gaa gac caa tet ctc 2352 Trp Val Trp Glu His Phe Ser Ser Met Glu Lys Glu Asp Gln Ser Leu 750 755 760 aaa ttt tgt ctg gaa gaa agg gac ttt gag gcg ggt gtt ttt gaa cta 2400 Lys Phe Cys Leu Glu Glu Arg Asp Phe Glu Ala Gly Val Phe Glu Leu 765 770 775 gaa gca att gtt aac age ate aaa aga age aga aaa att att ttt gtt 2448 Glu Ala He Val Asn Ser He Lys Arg Ser Arg Lys He He Phe Val 780 785 790 795 ata aca cae cat cta tta aaa gac cea tta tgc aaa aga ttc aag gta 2496 He Thr His His Leu Leu Lys Asp Pro Leu Cys Lys Arg Phe Lys Val 800 805 810 cat cat gca gtt caa caa gct att gaa caa aat ctg gat tec att ata 2544 His His Ala Val Gln Gln Ala He Glu Gln Asn Leu Asp Ser He He 815 820 825 ttg gtt ttc ctt gag gag att cea gat tat aaa ctg aac cat gca ctc 2592 Leu Val Phe Leu Glu Glu He Pro Asp Tyr Lys Leu Asn His Ala Leu 830 835 840 tgt ttg cga aga gga atg ttt aaa tet cae tgc ate ttg aac tgg oca 2640 Cys Leu Arg Arg Gly Met Phe Lys Ser His Cys He Leu Asn Trp Pro 845 850 855 gtt cag aaa gaa cgg ata ggt gcc ttt cgt cat aaa ttg caa gta gca 2688 Val Gln Lys Glu Arg He Gly Ala Phe Arg His Lys Leu Gln Val Ala 860 865 870 875 ctt gga tec aaa aac tet gta cat taa 2715 Leu Gly Ser Lys Asn Ser Val His 880 <210> 6 <211> 904 <212> PRT <213> Desconocido <400> 6 Met Arg Gln Thr Leu Pro Cys He Tyr Phe Trp Gly Gly Leu Leu Pro -20 -15 -10 Phe Gly Met Leu Cys Ala Ser Ser Thr Thr Lys Cys Thr Val Ser His -5 -1 1 5 10 5 Glu Val Ala Asp Cys Ser His Leu Lys Leu Thr Gln Val Pro Asp Asp 15 20 25 Leu Pro Thr Asn He Thr Val Leu Asn Leu Thr His Asn Gln Leu Arg 30 35 40 Arg Leu Pro Ala Ala Asn Phe Thr Arg Tyr Ser Gln Leu Thr Ser Leu 45 50 55 Asp Val Gly Phe Asn Thr He Ser Lys Leu Glu Pro Glu Leu Cys Gln 60 65 70 75 0 Lys Leu Pro Met Leu Lys Val Leu Asn Leu Gln His Asn Glu Leu Ser 80 85 90 Gln Leu Ser Asp Lys Thr Phe Ala Phe Cys Thr Asn Leu Thr Glu Leu 95 100 105 His Leu Met Ser Asn Ser He Gln Lys He Lys Asn Asn Pro Phe Val 110 115 120 Lys Gln Lys Asn Leu He Thr Leu Asp Leu Ser His Asn Gly Leu Ser 125 130 135 ? C Ser Thr Lys Leu Gly Thr Gln Val Gln Leu Glu Asn Leu Gln Glu Leu 140 145 150 155 Leu Leu Ser Asn Asn Lys He Gln Ala Leu Lys Ser Glu Glu Leu Asp 160 165 170 He Phe Ala Asn Ser Ser Leu Lys Lys Leu Glu Leu Ser Ser Asn Gln 175 180 185 He Lys Glu Phe Ser Pro Gly Cys Phe His Ala He Gly Arg Leu Phe 190 195 200 20 Gly Leu Phe Leu Asn Asn Val Gln Leu Gly Pro Ser Leu Thr Glu Lys 205 210 215 Leu Cys Leu Glu Leu Ala Asn Thr Ser He Arg Asn Leu Ser Leu Ser 220 225 230 235 Asn Ser Gln Leu Ser Thr Thr Ser Asn Thr Thr Phe Leu Gly Leu Lys 240 245 250 Trp Thr Asn Leu Thr Met Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Asn Leu Asn Val 255 260 265 Val Gly Asn Asp Ser Phe Ala Trp Leu Pro Gln Leu Glu Tyr Phe Phe 270 275 280 Leu Glu Tyr Asn Asn He Gln His Leu Phe Ser His Ser Leu His Gly 285 290 295 Leu Phe Asn Val Arg Tyr Leu Asn Leu Lys Arg Ser Phe Thr Lys Gln 300 305 310 315 Ser He Ser Leu Ala Ser Leu Pro Lys He Asp Asp Phe Ser Phe Gln 320 325 330 Trp Leu Lys Cys Leu Glu His Leu Asn Met Glu Asp Asn Asp He Pro 335 340 345 Gly He Lys Ser Asn Met Phe Thr Gly Leu He Asn Leu Lys Tyr Leu 350 355 360 Ser Leu Ser Asn Ser Phe Thr Ser Leu Arg Thr Leu Thr Asn Glu Thr 365 370 375 Phe Val Ser Leu Ala His Ser Pro Leu His He Leu Asn Leu Thr Lys 380 385 390 395 Asn Lys He Ser Lys He Glu Ser Asp Ala Phe Ser Trp Leu Gly His 400 405 410 Leu Glu Val Leu Asp Leu Gly Leu Asn Glu He Gly Gln Glu Leu Thr 415 420 425 Gly Gln Glu Trp Arg Gly Leu Glu Asn He Phe Glu He Tyr Leu Ser 430 435 440 Tyr Asn Lys Tyr Leu Gln Leu Thr Arg Asn Ser Phe Ala Leu Val Pro 445 450 455 Ser Leu Gln Arg Leu Met Leu Arg Arg Val Ala Leu Lys Asn Val Asp 460 465 470 475 Ser Ser Pro Ser Pro Phe Gln Pro Leu Arg Asn Leu Thr He Leu Asp 480 485 490 Leu Ser Asn Asn Asn He Ala Asn He Asn Asp Asp Met Leu Glu Gly 495 500 505 Leu Glu Lys Leu Glu He Leu Asp Leu Gln His Asn Asn Leu Ala Arg 510 515 520 Leu Trp Lys His Ala Asn Pro Gly Gly Pro He Tyr Phe Leu Lys Gly 525 530 535 Leu Ser His Leu His He Leu Asn Leu Glu Ser Asn Gly Phe Asp Glu 540 545 550 555 He Pro Val Glu Val Phe Lys Asp Leu Phe Glu Leu Lys He He Asp 560 565 570 Leu Gly Leu Asn Asn Leu Asn Thr Leu Pro Ala Ser Val Phe Asn Asn 575 580 585 Gln Val Ser Leu Lys Ser Leu Asn Leu Gln Lys Asn Leu He Thr Ser 590 595 600 Val Glu Lys Lys Val Phe Gly Pro Ala Phe Arg Asn Leu Thr Glu Leu 605 610 615 Asp Met Arg Phe Asn Pro Phe Asp Cys Thr Cys Glu Ser He Ala Trp 620 625 630 635 Phe Val Asn Trp He Asn Glu Thr His Thr Asn He Pro Glu Leu Ser 640 645 650.

Ser His Tyr Leu Cys Asn Thr Pro Pro His Tyr His Gly Phe Pro Val 655 660 665 Arg Leu Phe Asp Thr Ser Ser Cys Lys Asp Ser Ala Pro Phe Glu Leu 670 675 680 Phe Phe Met He Asn Thr Ser He Leu Leu He Phe He Phe He Val 685 690 695 Leu Leu He His Phe Glu Gly Trp Arg He Ser Phe Tyr Trp Asn Val 700 705 ~ 710 "" 715 Ser Val His Arg Val Leu Gly Phe Lys Glu He Asp Arg Gln Thr Glu 720 725 730 Gln Phe Glu Tyr Ala Ala Tyr He He His Ala Tyr Lys Asp Lys Asp 735 740 745 Trp Val Trp Glu His Phe Ser Ser Met Glu Lys Glu Asp Gln Ser Leu 750 755 760 Lys Phe Cys Leu Glu Glu Arg Asp Phe Glu Ala Gly Val Phe Glu Leu 765 770 775 Glu Ala He Val Asn Ser He Lys Arg Ser Arg Lys He He Phe Val 780 785 790 795 He Thr His His Leu Leu Lys Asp Pro Leu Cys Lys Arg Phe Lys Val 800 805 810 His His Ala Val Gln Gln Ala He Glu Gln Asn Leu Asp Ser He He 815 820 825 Leu Val Phe Leu Glu Glu He Pro Asp Tyr Lys Leu Asn His Ala Leu 830 835 840 Cys Leu Arg Arg Gly Met Phe Lys Ser His Cys He Leu Asn Trp Pro 845 850 855 Val Gln Lys Glu Arg He Gly Ala Phe Arg His Lys Leu Gln Val Ala 860 865 870 875 Leu Gly Ser Lys Asn Ser Val His 880 <210> 7 <211> 2400 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) . (2397 ) <400> 7 atg gag ctg aat ttc tac aaa ate ccc gac aac ctc ccc ttc tca acc 48 Met Glu Leu Asn Phe Tyr Lys He Pro Asp Asn Leu Pro Phe Ser Thr 1 5 10 15 aag aac ctg gac ctg age ttt aat ccc ctg agg cat tta ggc age tat 96 Lys Asn Leu Asp Leu Ser Phe Asn Pro Leu Arg His Leu Gly Ser Tyr 20 25 30 age ttc ttc agt ttc cea gaa ctg cag gtg ctg gat tta tec agg tgt 144 Ser Phe Phe Ser Phe Pro Glu Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser Arg Cys 35 40 45 gaa ate cag aca att gaa gat ggg gca tat cag age cta age cae ctc 192 Glu He Gln Thr He Glu Asp Gly Ala Tyr Gln Ser Leu Ser His Leu 50 55 60 tet acc tta ata ttg aca gga aac ccc ate cag agt tta gcc ctg gga 240 Ser Thr Leu He Leu Thr Gly Asn Pro He Gln Ser Leu Ala Leu Gly 65 70 75 80 gcc ttt tet gga cta tca agt tta cag aag ctg gtg gct gtg gag aca 288 Ala Phe Ser Gly Leu Ser Ser Leu Gln Lys Leu Val Ala Val Glu Thr 85 90 95 aat cta gca tet cta gag aac ttc ccc att gga cat ctc aaa act ttg 336 Asn Leu Ala Ser Leu Glu Asn Phe Pro He Gly His Leu Lys Thr Leu 100 105 110 aaa gaa ctt aat gtg gct cae aat ctt ate caa tet ttc aaa tta cct 384 Lys Glu Leu Asn Val Ala His Asn Leu He Gln Ser Phe Lys Leu Pro 115 120 125 gag tat ttt tet aat ctg acc aat cta gag cae ttg gac ctt tec age 432 Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Thr Asn Leu Glu His Leu Asp Leu Ser Ser 130 135 140 aac aag att caa agt att tat tgc aca gac ttg cgg gtt cta cat caa 480 Asn Lys He Gln Ser He Tyr Cys Thr Asp Leu Arg Val Leu His Gln 145 150 155 160 atg ccc cta ctc aat ctc tet tta gac ctg tec ctg aac cct atg aac 528 Met Pro Leu Leu Asn Leu Ser Leu Asp Leu Ser Leu Asn Pro Met Asn 165 170 175 ttt ate caa oca ggt gca ttt aaa gaa att agg ctt cat aag ctg act 576 Phe He Gln Pro Gly Ala Phe Lys Glu He Arg Leu His Lys Leu Thr 180 185 190 tta aga aat aat ttt gat agt tta aat gta atg aaa act tgt att caa 624 Leu Arg Asn Asn Phe Asp Ser Leu Asn Val Met Lys Thr Cys He Gln 195 200 205 ggt ctg gct ggt tta gaa gtc cat cgt ttg gtt ctg gga gaa ttt aga 672 Gly Leu Ala Gly Leu Glu Val His Arg Leu Val Leu Gly Glu Phe Arg 210 215 220 aat gaa gga aac ttg gaa aag ttt gac aaa tet gct cta gag ggc ctg 720 Asn Glu Gly Asn Leu Glu Lys Phe Asp Lys Ser Ala Leu Glu Gly Leu 225 230 235 240 tgc aat ttg acc att gaa gaa ttc cga tta gea tac tta gac tac tac 768 Cys Asn Leu Thr He Glu Glu Phe Arg Leu Ala Tyr Leu Asp Tyr Tyr 245 250 255 ctc gat gat att att gac tta ttt aat tgt ttg aca aat gtt tet tca 816 Leu Asp Asp He He Asp Leu Phe Asn Cys Leu Thr Asn Val Ser Ser 260 265 270 ttt tec ctg gtg agt gtg act att gaa agg gta aaa gac ttt tet tat 864 Phe Ser Leu Val Ser Val Thr He Glu Arg Val Lys Asp Phe Ser Tyr 275 280 285 aat ttc gga tgg caa cat tta gaa tta gtt aac tgt aaa ttt gga cag 912 Asn Phe Gly Trp Gln His Leu Glu Leu Val Asn Cys Lys Phe Gly Gln 290 295 300 ttt ccc aca ttg aaa ctc aaa tet ctc aaa agg ctt act ttc act tec 960 Phe Pro Thr Leu Lys Leu Lys Ser Leu Lys Arg Leu Thr Phe Thr Ser 305 310 315 320 aac aaa ggt ggg aat gct ttt tca gaa gtt gat cta cea age ctt gag 1008 Asn Lys Gly Gly Asn Ala Phe Ser Glu Val Asp Leu Pro Ser Leu Glu 325 330 335 ttt cta gat ctc agt aga aat ggc ttg agt ttc aaa ggt tgc tgt tet 1056 Phe Leu Asp Leu Ser Arg Asn Gly Leu Ser Phe Lys Gly Cys Cys Ser 340 345 350 caa agt gat ttt ggg aca acc age cta aag tat tta gat ctg age ttc 1104 Gln Ser Asp Phe Gly Thr Thr Ser Leu Lys Tyr Leu Asp Leu Ser Phe 355 360 365 aat ggt gtt att acc atg agt tca aac ttc ttg ggc tta gaa caa cta 1152 Asn Gly Val He Thr Met Ser Ser Asn Phe Leu Gly Leu Glu Gln Leu 370 375 380 gaa cat ctg gat ttc cag cat tec aat ttg aaa caa atg agt gag ttt 1200 Glu His Leu Asp Phe Gln His Ser Asn Leu Lys Gln Met Ser Glu Phe 385 390 395 400 tca gta ttc cta tca ctc aga aac ctc att tac ctt gac att tet cat 1248 Ser Val Phe Leu Ser Leu Arg Asn Leu He Tyr Leu Asp He Ser His 405 410 415 act cae acc aga gtt gct ttc aat ggc ate ttc aat ggc ttg tec agt 1296 Thr His Thr Arg Val Ala Phe Asn Gly He Phe Asn Gly Leu Ser Ser 420 425 430 ctc gaa gtc ttg aaa atg gct ggc aat tet ttc cag gaa aac ttc ctt 1344 Leu Glu Val Leu Lys Met Ala Gly Asn Ser Phe Gln Glu Asn Phe Leu 435 440 445 cea gat ate ttc aca gag ctg aga aac ttg acc ttc ctg gac ctc tet 1392 Pro Asp He Phe Thr Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Leu Asp Leu Ser 450 455 460 cag tgt caa ctg gag cag ttg tet cea aca gca ttt aac tca ctc tec 1440 Gln Cys Gln Leu Glu Gln Leu Ser Pro Thr Ala Phe Asn Ser Leu Ser 465 470 475 480 agt ctt cag gta cta aat atg age cae aac aac ttc ttt tca ttg gat 1488 Ser Leu Gln Val Leu Asn Met Ser His Asn Asn Phe Phe Ser Leu Asp 485 490 495 acg ttt cct tat aag tgt ctg aac tec ctc cag gtt ctt gat tac agt 1536 Thr Phe Pro Tyr Lys Cys Leu Asn Ser Leu Gln Val Leu Asp Tyr Ser 500 505 510 ctc aat cae ata atg act tec aaa aaa cag gaa cta cag cat ttt cea 1584 Leu Asn His He Met Thr Ser Lys Lys Gln Glu Leu Gln His Phe Pro 515 520 525 agt agt cta gct ttc tta aat ctt act cag aat gac ttt gct tgt act 1632 Ser Ser Leu Ala Phe Leu Asn Leu Thr Gln Asn Asp Phe Ala Cys Thr 530 535 540 tgt gaa cae cag agt ttc ctg caa tgg ate aag gac cag agg cag ctc 1680 Cys Glu His Gln Ser Phe Leu Gln Trp He Lys Asp Gln Arg Gln Leu 545 550 555 560 ttg gtg gaa gtt gaa cga atg gaa tgt gca aca cct tca gat aag cag 1728 Leu Val Glu Val Glu Arg Met Glu Cys Ala Thr Pro Ser Asp Lys Gln 565 570 * 575 ggc atg cct gtg ctg agt ttg aat ate acc tgt cag atg aat aag acc 1776 Gly Met Pro Val Leu Ser Leu Asn He Thr Cys Gln Met Asn Lys Thr 580 585 590 ate att ggt gtg tcg gtc ctc agt gtg ctt gta gta tet gtt gta gca 1824 He He Gly Val Ser Val Leu Ser Val Leu Val Val Ser Val Val Ala 595 600 " 605 gtt ctg gtc tat aag ttc tat ttt cae ctg atg ctt ctt gct ggc tgc 1872 Val Leu Val Tyr Lys Phe Tyr Phe His Leu Met Leu Leu Ala Gly Cys 610 615 620 ata aag tat ggt aga ggt gaa aac ate tat gat gcc ttt gtt ate tac 1920 He Lys Tyr Gly Arg Gly Glu Asn -He Tyr Asp Ala Phe Val He Tyr 625 630 635 640 tca age cag gat gag gac tgg gta agg aat gag cta gta aag aat tta 1968 Ser Ser Gln Asp Glu Asp Trp Val Arg Asn Glu Leu Val Lys Asn Leu 645 650 655 gaa gaa ggg gtg cct cea ttt cag ctc tgc ctt cae tac aga gac ttt 2016 Glu Glu Gly Val Pro Pro Phe Gln Leu Cys Leu His Tyr Arg Asp Phe 660 665 670 att ccc ggt gtg gcc att gct gcc aac ate ate cat gaa ggt ttc cat 2064 He Pro Gly Val Ala He Ala Ala Asn He He His Glu Gly Phe His 675 680 685 aaa age cga aag gtg att gtt gtg gtg tec cag cae ttc ate cag age 2112 Lys Ser Arg Lys Val He Val Val Val Ser Gln His Phe He Gln Ser 690 695 700 " cgc tgg tgt ate ttt gaa tat gag att gct cag acc tgg cag ttt ctg 2160 Arg Trp Cys He Phe Glu Tyr Glu He Ala Gln Thr Trp Gln Phe Leu 705 710 715 720 age agt cgt gct ggt ate ate ttc att gtc ctg cag aag gtg gag aag 2208 Ser Ser Arg Ala Gly He He Phe He Val Leu Gln Lys Val Glu Lys 725 730 735 acc ctg ctc agg cag cag gtg gag ctg tac cgc ctt ctc age agg aac 2256 Thr Leu Leu Arg Gln Gln Val Glu Leu Tyr Arg Leu Leu Ser Arg Asn 740 745 750 act tac ctg gag tgg gag gac agt gtc ctg ggg cgg cae ate ttc tgg 2304 Thr Tyr Leu Glu Trp Glu Asp Ser Val Leu Gly Arg His He Phe Trp 755 760 765 aga cga ctc aga aaa gcc ctg ctg gat ggt aaa tca tgg aat cea gaa 2352 Arg Arg Leu Arg Lys Ala Leu Leu Asp Gly Lys Ser Trp Asn Pro Glu 770 775 780 gga aca gtg ggt aca gga tgc aat tgg cag gaa gca aca tet ate tga 2400 Gly Thr Val Gly Thr Gly Cys Asn Trp Gln Glu Ala Thr Ser He 785 790 795 <210> 8 <211> 799 <212> PRT <213> Desconocido <400> 8 Met Glu Leu Asn Phe Tyr Lys He Pro Asp Asn Leu Pro Phe Ser Thr 1 5 10 15 Lys Asn Leu Asp Leu Ser Phe Asn Pro Leu Arg His Leu Gly Ser Tyr 20 25 30 Ser Phe Phe Ser Phe Pro Glu Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser Arg Cys 35 40 45 Glu He Gln Thr He Glu Asp Gly Ala Tyr Gln Ser Leu Ser His Leu 50 55 60 Ser Thr Leu He Leu Thr Gly Asn Pro He Gln Ser Leu Ala Leu Gly 65 70 75 80 Ala Phe Ser Gly Leu Ser Ser Leu Gln Lys Leu Val Ala Val Glu Thr 85 90 95 Asn Leu Ala Ser Leu Glu Asn Phe Pro He Gly His Leu Lys Thr Leu 100 ID5 110 Lys Glu Leu Asn Val Ala His Asn Leu He Gln Ser Phe Lys Leu Pro 115 120 125 Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Thr Asn Leu Glu His Leu Asp Leu Ser Ser 130 135 140 Asn Lys He Gln Ser He Tyr Cys Thr Asp Leu Arg Val Leu His Gln 145 150 155 160 Met Pro Leu Leu Asn Leu Ser Leu Asp Leu Ser Leu Asn Pro Met Asn 165 170 175 Phe He Gln Pro Gly Ala Phe Lys Glu He Arg Leu His Lys Leu Thr 180 185 190 Leu Arg Asn Asn Phe Asp Ser Leu Asn Val Met Lys Thr Cys He Gln 195 200 205 Gly Leu Ala Gly Leu Glu Val His Arg Leu Val Leu Gly Glu Phe Arg 210 215 220 Asn Glu Gly Asn Leu Glu Lys Phe Asp Lys Ser Ala Leu Glu Gly Leu 225 230 235 240 Cys Asn Leu Thr He Glu Glu Phe Arg Leu Ala Tyr Leu Asp Tyr Tyr 245 250 255 Leu Asp Asp He He Asp Leu Phe Asn Cys Leu Thr Asn Val Ser Ser 260 265 270 Phe Ser Leu Val Ser Val Thr He Glu Arg Val Lys Asp Phe Ser Tyr 275 280 285 Asn Phe Gly Trp Gln His Leu Glu Leu Val Asn Cys Lys Phe Gly Gln 290 295 300 Phe Pro Thr Leu Lys Leu Lys Ser Leu Lys Arg Leu Thr Phe Thr Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Gly Asn Ala Phe Ser Glu Val Asp Leu Pro Ser Leu Glu 325 330 335 Phe Leu Asp Leu Ser Arg Asn Gly Leu Ser Phe Lys Gly Cys Cys Ser 340 345 350 Gln Ser Asp Phe Gly Thr Thr Ser Leu Lys Tyr Leu Asp Leu Ser Phe 355 360 365 Asn Gly Val He Thr Met Ser Ser Asn Phe Leu Gly Leu Glu Gln Leu 370 375 380 Glu His Leu Asp Phe Gln His Ser Asn Leu Lys Gln Met Ser Glu Phe 385 390 395 400 Ser Val Phe Leu Ser Leu Arg Asn Leu He Tyr Leu Asp He Ser His 405 . 410 415 Thr His Thr Arg Val Ala Phe Asn Gly He Phe Asn Gly Leu Ser Ser 420 425 430 Leu Glu Val Leu Lys Met Ala Gly Asn Ser Phe Gln Glu Asn Phe Leu 435 440 445 Pro Asp He Phe Thr Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Leu Asp Leu Ser 450 455 460 Gln Cys Gln Leu Glu Gln Leu Ser Pro Thr Ala Phe Asn Ser Leu Ser 465 470 475 480 Ser Leu Gln Val Leu Asn Met Ser His Asn Asn Phe Phe Ser Leu Asp 485 490 495 Thr Phe Pro Tyr Lys Cys Leu Asn Ser Leu Gln Val Leu Asp Tyr Ser 500 505 510 Leu Asn His He Met Thr Ser Lys Lys Gln Glu Leu Gln His Phe Pro 515 520 525 Ser Ser Leu Ala Phe Leu Asn Leu Thr Gln Asn Asp Phe Ala Cys Thr 530 535 540 Cys Glu His Gln Ser Phe Leu Gln Trp He Lys Asp Gln Arg Gln Leu 545 550 555 560 Leu Val Glu Val Glu Arg Met Glu Cys Ala Thr Pro Ser Asp Lys Gln 565 570 575 Gly Met Pro Val Leu Ser Leu Asn He Thr Cys Gln Met Asn Lys Thr 580 585 590 He He Gly Val Ser Val Leu Ser Val Leu Val Val Ser Val Val Ala 595 600 605 Val Leu Val Tyr Lys Phe Tyr Phe His Leu Met Leu Leu Ala Gly Cys 610 615 620 He Lys Tyr Gly Arg Gly Glu Asn He Tyr Asp Ala Phe Val He Tyr 625 630 635 640 Ser Ser Gln Asp Glu Asp Trp Val Arg Asn Glu Leu Val Lys Asn Leu 645 650 655 Glu Glu Gly Val Pro Pro Phe Gln Leu Cys Leu His Tyr Arg Asp Phe 660 665 670 He Pro Gly Val Ala He Ala Ala Asn He He His Glu Gly Phe His 675 680 685 Lys Ser Arg Lys Val He Val Val Val Ser Gln His Phe lie Gln Ser 690 695 700 Arg Trp Cys He Phe Glu Tyr Glu He Ala Gln Thr Trp Gln Phe Leu 705 710 715 720 Ser Ser Arg Ala Gly He He Phe He Val Leu Gln Lys Val Glu Lys 725 730 735 Thr Leu Leu Arg Gln Gln Val Glu Leu Tyr Arg Leu Leu Ser Arg Asn 740 745 750 Thr Tyr Leu Glu Trp Glu Asp Ser Val Leu Gly Arg His He Phe Trp 755 760 765 Arg Arg Leu Arg Lys Ala Leu Leu Asp Gly Lys Ser Trp Asn Pro Glu 770 775 780 Gly Thr Val Gly Thr Gly Cys Asn Trp Gln Glu Ala Thr Ser He 785 790 795 <210> 9 <211> 1275 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (1095) <400> 9 tgt tgg gat gtt ttt gag gga ctt tet cat ctt caa gtt ctg tat ttg 48 Cys Trp Asp Val Phe Glu Gly Leu Ser His Leu Gln Val Leu Tyr Leu 1 5 10 15 aat cat aac tat ctt aat tec ctt cea cea gga gta ttt age cat ctg 96 Asn His Asn Tyr Leu Asn Ser Leu Pro Pro Gly Val Phe Ser His Leu 20 25 30 act gca tta agg gga cta age ctc aac tec aac agg ctg aca gtt ctt 144 Thr Ala Leu Arg Gly Leu Ser Leu Asn Ser Asn Arg Leu Thr Val Leu 35 40 45 tet cae aat gat tta cct gct aat tta gag ate ctg gac ata tec agg 192 Ser His Asn Asp Leu Pro Ala Asn Leu Glu He Leu Asp He Ser Arg 50 55 60 aac cag ctc cta gct cct aat cct gat gta ttt gta tca ctt agt gtc 240 Asn Gln Leu Leu Ala Pro Asn Pro Asp Val Phe Val Ser Leu Ser Val 65 70 75 80 ttg gat ata act cat aac aag ttc att tgt gaa tgt gaa ctt age act 288 10 Leu Asp He Thr His Asn Lys Phe He Cys Glu Cys Glu Leu Ser Thr 85 90 95 ttt ate aat tgg ctt aat cae acc aat gtc act ata gct ggg cct cct 336 Phe He Asn Trp Leu Asn His Thr Asn Val Thr He Ala Gly Pro Pro 100 105 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Asp~Val Gly Trp Phe Leu 325 330 335 cat aaa ctc tet caa cag ata cta aag aaa gaa aag gaa aag aag aaa 1056 His Lys Leu Ser Gln Gln He Leu Lys Lys Glu Lys Glu Lys Lys Lys 340 345 350 gac aat aac att ccg ttg caa act gta gca acc ate tec taatcaaagg 1105 Asp Asn Asn He Pro Leu Gln Thr Val Ala Thr He Ser 355 360 365 agcaatttcc aaettatetc aagccacaaa taactcttca etttgtattt gcaccaagtt 1165 atcattttgg ggtcctctct ggaggttttt tttttctttt tgetactatg aaaacaacat 1225 aaatetetca attttcgtat caaaaaaaaa aaaaaaaaaa tggcggccgc 1275 <210> 10 <211> 365 <212> PRT <213> Desconocido <400> 10 Cys Trp Asp Val Phe Glu Gly Leu Ser His Leu Gln Val Leu Tyr Leu 1 5 10 15 Asn His Asn Tyr Leu Asn Ser Leu Pro Pro Gly Val Phe Ser His Leu 20 25 ' 30 Thr Ala Leu Arg Gly Leu Ser Leu Asn Ser Asn Arg Leu Thr Val Leu 35 40 45 Ser His Asn Asp Leu Pro Ala Asn Leu Glu He Leu Asp He Ser Arg 50 55 60 Asn Gln Leu Leu Ala Pro Asn Pro Asp Val Phe Val Ser Leu Ser Val 65 70 75 80 Leu Asp He Thr His Asn Lys Phe He Cys Glu Cys Glu Leu Ser Thr 85 90 95 Phe He Asn Trp Leu Asn His Thr Asn Val Thr He Ala Gly Pro Pro 100 105 110 Ala Asp He Tyr Cys Val Tyr Pro Asp Ser Phe Ser Gly Val Ser Leu 115 120 125 Phe Ser Leu Ser Thr Glu Gly Cys Asp Glu Glu Glu Val Leu Lys Ser 130 135 140 Leu Lys Phe Ser Leu Phe He Val Cys Thr Val Thr Leu Thr Leu Phe 145 150 155 160 Leu Met Thr He Leu Thr Val Thr Lys Phe Arg Gly Phe Cys Phe He 165 170 175 Cys Tyr Lys Thr Ala Gln Arg Leu Val Phe Lys Asp His Pro Gln Gly 180 185 190 Thr Glu Pro Asp Met Tyr Lys Tyr Asp Ala Tyr Leu Cys Phe Ser Ser 195 200 205 Lys Asp Phe Thr Trp Val Gln Asn Ala Leu Leu Lys His Leu Asp Thr 210 215 220 Gln Tyr Ser Asp Gln Asn Arg Phe Asn Leu Cys Phe Glu Glu Arg Asp 225 230 235 240 Phe Val Pro Gly Glu Asn Arg He Ala Asn He Gln Asp Ala He Trp 245 250 255 Asn Ser Arg Lys He Val Cys Leu Val Ser Arg His Phe Leu Arg Asp 260 265 270 Gly Trp Cys Leu Glu Ala Phe Ser Tyr Ala Gln Gly Arg Cys Leu Ser 275 280 285 Asp Leu Asn Ser Ala Leu He Met Val Val Val Gly Ser Leu Ser Gln 290 295 300 Tyr Gln Leu Met Lys His Gln Ser He Arg Gly Phe Val Gln Lys Gln 305 310 315 320 Gln Tyr Leu Arg Trp Pro Glu Asp Leu Gln Asp Val Gly Trp Phe Leu 325 330 335 His Lys Leu Ser Gln Gln He Leu Lys Lys Glu Lys Glu Lys Lys Lys 340 345 350 Asp Asn Asn He Pro Leu Gln Thr Val Ala Thr He Ser 355 360 365 <210> 11 <211> 3138 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (3135) <220> <221> mat^peptide •JO <222> (67) .. (3135) <400> 11 atg tgg aca ctg aag aga cta att ctt ate ctt ttt aac ata ate cta 48 Met Trp Thr Leu Lys Arg Leu He Leu He Leu Phe Asn He He Leu -20 -15 -10 att tec aaa ctc ctt ggg gct aga tgg ttt cct aaa act ctg ccc tgt 96 He Ser Lys Leu Leu Gly Ala Arg Trp Phe Pro Lys Thr Leu Pro Cys -5 -1 1 5 10 gat gtc act ctg gat gtt cea aag aac cat gtg ate gtg gac tgc aca 144 ? C Asp Val Thr Leu Asp Val Pro Lys Asn His Val He Val Asp Cys Thr 15 20 25 gac aag cat ttg aca gaa att cct gga ggt att ccc acg aac acc acg 192 Asp Lys His Leu Thr Glu He Pro Gly Gly He Pro Thr Asn Thr Thr 30 35 40 aac ctc acc ctc acc att aac cae ata cea gac ate tec cea gcg tec 240 Asn Leu Thr Leu Thr He Asn His He Pro Asp He Ser Pro Ala Ser 45 50 55 ttt cae aga ctg gac cat ctg gta gag ate gat ttc aga tgc aac tgt 288 20 Phe His Arg Leu Asp His Leu Val Glu He Asp Phe Arg Cys Asn Cys 60 65 70 gta cct att cea ctg ggg tca aaa aac aac atg tgc ate aag agg ctg 336 Val Pro He Pro Leu Gly Ser Lys Asn Asn Met Cys He Lys Arg Leu 75 80 85 90 cag att aaa ccc aga age ttt agt gga ctc act tat tta aaa tec ctt 384 Gln He Lys Pro Arg Ser Phe Ser Gly Leu Thr Tyr Leu Lys Ser Leu 95 100 105 tac ctg gat gga aac cag cta cta gag ata ccg cag ggc ctc ccg cct 432 Tyr Leu Asp Gly Asn Gln Leu Leu Glu He Pro Gln Gly Leu Pro Pro 110 115 120 age tta cag ctt ctc age ctt gag gcc aac aac ate ttt tec ate aga 480 Ser Leu Gln Leu Leu Ser Leu Glu Ala Asn Asn He Phe Ser He Arg 125 130 135 aaa gag aat cta aca gaa ctg gcc aac ata gaa ata ctc tac ctg ggc 528 Lys Glu Asn Leu Thr Glu Leu Ala Asn He Glu He Leu Tyr Leu Gly 140 145 150 caa aac tgt tat tat cga aat cct tgt tat gtt tca tat tca ata gag 576 Gln Asn Cys Tyr Tyr Arg Asn Pro Cys Tyr Val Ser Tyr Ser He Glu 155 160 165 170 aaa gat gcc ttc cta aac ttg aca aag tta aaa gtg ctc tec ctg aaa 624 Lys Asp Ala Phe Leu Asn Leu Thr Lys Leu Lys Val Leu Ser Le\T Lys 175 180 185 gat aac aat gtc aca gcc gtc cct act gtt ttg cca„tet act tta aca 672 Asp Asn Asn Val Thr Ala Val Pro Thr Val Leu Pro Ser Thr Leu Thr 190 195 ' 200 gaa cta tat ctc tac aac aac atg att gca aaa ate caa gaa gat gat 720 Glu Leu Tyr Leu Tyr Asn Asn Met He Ala Lys He Gln Glu Asp Asp 205 210 215 ttt aat aac ctc aac caa tta caa att ctt gac cta agt gga aat tgc 768 Phe Asn Asn Leu Asn Gln Leu Gln He Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys 220 225 230 cct cgt tgt tat aat gcc cea ttt cct tgt gcg ccg tgt aaa aat aat 816 Pro Arg Cys Tyr Asn Ala Pro Phe Pro Cys Ala Pro Cys Lys Asn Asn 235 240 245 250 tet ccc cta cag ate cct gta aat gct ttt gat gcg ctg aca gaa tta 864 Ser Pro Leu Gln He Pro Val Asn Ala Phe Asp Ala Leu Thr Glu Leu 255 260 265 aaa gtt tta cgt cta cae agt aac tet ctt cag cat gtg ccc cea aga 912 Lys Val Leu Arg Leu His Ser Asn Ser Leu Gln His Val Pro Pro Arg 270 275 280 tgg ttt aag aac ate aac aaa ctc cag gaa ctg gat ctg tec caa aac 960 Trp Phe Lys Asn He Asn Lys Leu Gln Glu Leu Asp Leu Ser Gln Asn 285 290 295 ttc ttg gcc aaa gaa att ggg gat gct aaa ttt ctg cat ttt ctc ccc 100E Phe Leu Ala Lys Glu He Gly Asp Ala Lys Phe Leu His Phe Leu Pro 300 305 31D -age ctc ate caa ttg gat ctg tet ttc aat ttt gaa ctt cag gtc tat 1056 Ser Leu He Gln Leu Asp Leu Ser Phe Asn Phe Glu Leu Gln Val Tyr 315 320 325 330 cgt gca tet atg aat cta tca caa gca ttt tet tca ctg aaa age ctg 1104 Arg Ala Ser Met Asn Leu Ser Gln Ala Phe Ser Ser Leu Lys Ser Leu 335 340 345 aaa att ctg cgg ate aga gga tat gtc ttt aaa gag ttg aaa 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ggg cag acc ttg gat cta 1488 Met Ser Val Asn Glu Ser Cys Tyr Lys Tyr Gly Gln Thr Leu Asp Leu 460 465 470 agt aaa aat agt ata ttt ttt gtc aag tec tet gat ttt cag cat ctt 1536 Ser Lys Asn Ser He Phe Phe Val Lys Ser Ser Asp Phe Gln His Leu 475 480 485 490 tet ttc ctc aaa tgc ctg aat ctg tca gga aat ctc att age caa act 1584 Ser Phe Leu Lys Cys Leu Asn Leu Ser Gly Asn Leu He Ser Gln Thr 495 500 505 ctt aat ggc agt gaa ttc caa cct tta gca gag ctg aga tat ttg gac 1632 Leu Asn Gly Ser Glu Phe Gln Pro Leu Ala Glu Leu Arg Tyr Leu Asp 510 515 520 ttc tec aac aac cgg ctt gat tta ctc cat tca aca gca ttt gaa gag 1680 Phe Ser Asn Asn Arg Leu Asp Leu Leu His Ser Thr Ala Phe Glu Glu 525 530 535 ctt cae aaa ctg gaa gtt ctg gat ata age agt aat age cat tat ttt 1728 Leu His Lys Leu Glu Val Leu Asp He Ser Ser Asn Ser His Tyr Phe 540 545 550 caa tca gaa gga att act cat atg cta aac ttt acc aag aac cta aag 1776 Gln Ser Glu Gly He Thr His Met Leu Asn Phe Thr Lys Asn Leu Lys 555 560 565 570 gtt ctg cag aaa ctg atg atg aac gac aat gac ate tet tec tec acc 1824 Val Leu Gln Lys Leu Met Met Asn Asp Asn Asp He Ser Ser Ser Thr 575 580 585 age agg acc atg gag agt gag tet ctt aga act ctg gaa ttc aga gga 1872 Ser Arg Thr Met Glu Ser Glu Ser Leu Arg Thr Leu Glu Phe Arg Gly 590 595 600 aat cae tta gat gtt tta tgg aga gaa ggt gat aac aga tac tta caa 1920 Asn His Leu Asp Val Leu Trp Arg Glu Gly Asp Asn Arg Tyr Leu Gln 605 610 615 tta ttc aag aat ctg cta aaa tta gag gaa tta gac ate tet aaa aat 1968 Leu Phe Lys Asn Leu Leu Lys Leu Glu Glu Leu Asp He Ser Lys Asn 620 625 630 tec cta agt ttc ttg cct tet gga gtt ttt gat ggt atg cct cea aat 2016 Ser Leu Ser Phe Leu Pro Ser Gly Val Phe Asp Gly Met Pro Pro Asn 635 640 645 650 cta aag aat ctc tet ttg gcc aaa aat ggg ctc aaa tet ttc agt tgg 2064 Leu Lys Asn Leu^ Ser Leu Ala Lys Asn Gly Leu Lys Ser Phe Ser Trp' 655 660 665 aag aaa ctc cag tgt cta aag aac ctg gaa act ttg gac ctc age cae 2112 Lys Lys Leu Gln Cys Leu Lys Asn Leu Glu Thr Leu Asp Leu Ser His 670 675 680 aac caa ctg acc act gtc cct gag aga tta tec aac tgt tec aga age 2160 Asn Gln Leu Thr Thr Val Pro Glu Arg Leu Ser Asn Cys Ser Arg Ser 685 690 695 ctc aag aat ctg att ctt aag aat aat caa ate agg agt ctg acg aag 2208 Leu Lys Asn Leu He Leu Lys Asn Asn Gln He Arg Ser Leu Thr Lys 700 705 710 tat ttt cta caa gat gcc ttc cag ttg cga tat ctg gat ctc age tca 2256 Tyr Phe Leu Gln Asp Ala Phe Gln Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Ser 715 720 725 730 aat aaa ate cag atg ate caa aag acc age ttc cea gaa aat gtc ctc 2304 Asn Lys He Gln Met He Gln Lys Thr Ser Phe Pro Glu Asn Val Leu 735 740 745 aac aat ctg aag atg ttg ctt ttg cat cat aat cgg ttt ctg tgc acc 2352 Asn Asn Leu Lys Met Leu Leu Leu His His Asn Arg Phe Leu Cys Thr 750 755 760 tgt gat gct gtg tgg ttt gtc tgg tgg gtt aac cat acg gag gtg act 2400 Cys Asp Ala Val Trp Phe Val Trp Trp Val Asn His Thr Glu Val Thr 765 770 775 att cct tac ctg gcc aca gat gtg act tgt gtg ggg cea gga gca cae 2448 He Pro Tyr Leu Ala Thr Asp Val Thr Cys Val Gly Pro Gly Ala His 780 785 790 aag ggc caa agt gtg ate tec ctg gat ctg tac acc tgt gag tta gat 2496 Lys Gly Gln Ser Val He Ser Leu Asp Leu Tyr Thr Cys Glu Leu Asp 795 800 805 810 ctg act aac ctg att ctg ttc tca ctt tec ata tet gta tet ctc ttt 2544 Leu Thr Asn Leu He Leu Phe Ser Leu Ser He Ser Val Ser Leu Phe 815 820 825 ctc atg gtg atg atg aca gca agt cae ctc tat ttc tgg gat gtg tgg 2592 Leu Met Val Met Met Thr Ala Ser His Leu Tyr Phe Trp Asp Val Trp 830 835 840 tat att tac cat ttc tgt aag gcc aag ata aag ggg tat cag cgt cta 2640 Tyr He Tyr His Phe Cys Lys Ala Lys He Lys Gly Tyr Gln Arg Leu 845 850 855 ata tca cea gac tgt tgc tat gat gct ttt att gtg tat gac act aaa 2688 He Ser Pro Asp Cys Cys Tyr Asp Ala Phe He Val Tyr Asp Thr Lys 860 865 870 gac cea gct gtg acc gag tgg gtt ttg gct gag ctg gtg gcc aaa ctg 2736 Asp Pro Ala Val Thr Glu Trp Val Leu Ala Glu Leu Val Ala Lys Leu 875 880 885 890 gaa gac cea aga gag aaa cat ttt aat tta tgt ctc gag gaa agg gac 2784 Glu Asp Pro Arg Glu Lys His Phe Asn Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp 895 900 905 tgg tta cea ggg cag cea gtt ctg gaa aac ctt tec cag age ata cag 2832 Trp Leu Pro Gly Gln Pro Val Leu Glu Asn Leu Ser Gln Ser He Gln 910 915 920 ctt age aaa aag aca gtg ttt gtg atg aca gac aag tat gca aag act 2880 Leu Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Met Thr Asp Lys Tyr Ala Lys Thr 925 930 935 gaa aat ttt aag ata gca ttt tac ttg tec cat cag agg ctc atg gat 2928 Glu Asn Phe Lys He Ala Phe Tyr Leu Ser His Gln Arg Leu Met Asp 940 945 950 gaa aaa gtt gat gtg att ate ttg ata ttt ctt gag aag ccc ttt cag 2976 Glu Lys Val Asp Val He He Leu He Phe Leu Glu Lys Pro Phe Gln 955 960 965 970 aag tec aag ttc ctc cag ctc cgg aaa agg ctc tgt ggg agt tet gtc 3024 Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg Leu Cys Gly Ser Ser Val 975 980 985 ctt gag tgg cea aca aac ccg caa gct cae cea tac ttc tgg cag tgt 3072 Leu Glu Trp Pro Thr Asn Pro Gln Ala His Pro Tyr Phe Trp Gln Cys 990 995 1000 cta aag aac gcc ctg gcc aca gac aat cat gtg gcc tat agt cag gtg 3120 Leu Lys Asn Ala Leu Ala Thr Asp Asn His Val Ala Tyr Ser Gln Val 1005 1010 1015 ttc aag gaa acg gtc tag 3138 Phe Lys Glu Thr Val 1020 <210> 12 <211> 1045 <212> PRT <213> Desconocido <400> 12 Met Trp Thr Leu Lys Arg Leu He Leu He Leu Phe Asn He He Leu -20 -15 -10 He Ser Lys Leu Leu Gly Ala Arg Trp Phe Pro Lys Thr Leu Pro Cys -5 -1 1 5 10 Asp Val Thr Leu Asp Val Pro Lys Asn His Val He Val Asp Cys Thr 15 20 25 Asp Lys His Leu Thr Glu He Pro Gly Gly He Pro Thr Asn Thr Thr 30 35 40 Asn Leu Thr Leu Thr He Asn His He Pro Asp He Ser Pro Ala Ser 45 50 55 Phe His Arg Leu Asp His Leu Val Glu He Asp Phe Arg Cys Asn Cys 60 65 70 Val Pro He Pro Leu Gly Ser Lys Asn Asn Met Cys He Lys Arg Leu 75 80 85 90 Gln He Lys Pro Arg Ser Phe Ser Gly Leu Thr Tyr Leu Lys Ser Leu 95 100 105 Tyr Leu Asp Gly Asn Gln Leu Leu Glu He Pro Gln Gly Leu Pro Pro 110 115 * 120 Ser Leu Gln Leu Leu Ser Leu Glu Ala Asn Asn He Phe Ser He Arg 125 130 135 Lys Glu Asn Leu Thr Glu Leu Ala Asn He Glu He Leu Tyr Leu Gly 140 145 150 Gln Asn Cys Tyr Tyr Arg Asn Pro Cys Tyr Val Ser Tyr Ser He Glu 155 160 165 170 Lys Asp Ala Phe Leu Asn Leu Thr Lys Leu Lys Val Leu Ser Leu Lys 175 180 185 Asp Asn Asn Val Thr Ala Val Pro Thr Val Leu Pro Ser Thr Leu Thr 190 195 200 Glu Leu Tyr Leu Tyr Asn Asn Met He Ala Lys He Gln Glu Asp Asp 205 210 215 Phe Asn Asn Leu Asn Gln Leu Gln He Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys 220 225 230 Pro Arg Cys Tyr Asn Ala Pro Phe Pro Cys Ala Pro Cys Lys Asn Asn 235 240 245 250 Ser Pro Leu Gln He Pro Val Asn Ala Phe Asp Ala Leu Thr Glu Leu 255 260 265 Lys Val Leu Arg Leu His Ser Asn Ser Leu Gln His Val Pro Pro Arg 270 275 280 Trp Phe Lys Asn He Asn Lys Leu Gln Glu Leu Asp Leu Ser Gln Asn 285 290 295 Phe Leu Ala Lys Glu He Gly Asp Ala Lys Phe Leu His Phe Leu Pro 300 305 310 Ser Leu He Gln Leu Asp Leu Ser Phe Asn Phe Glu Leu Gln Val Tyr 315 320 325 330 Arg Ala Ser Met Asn Leu Ser Gln Ala Phe Ser Ser Leu Lys Ser Leu 335 340 345 Lys He Leu Arg He Arg Gly Tyr Val Phe Lys Glu Leu Lys Ser Phe 350 355 360 Asn Leu Ser Pro Leu His Asn Leu Gln Asn Leu Glu Val Leu Asp Leu 365 370 375 Gly Thr Asn Phe He Lys He Ala Asn Leu Ser Met Phe Lys Gln Phe 380 385 390 Lys Arg Leu Lys Val He Asp Leu Ser Val Asn Lys He Ser Pro Ser 395 400 405 410 Gly Asp Ser Ser Glu Val Gly Phe Cys Ser Asn Ala Arg Thr Ser Val 415 420 425 Glu Ser Tyr Glu Pro Gln Val Leu Glu Gln Leu His Tyr Phe Arg Tyr 430 435 440 Asp Lys Tyr Ala Arg Ser Cys Arg Phe Lys Asn Lys Glu Ala Ser Phe 445 450 455 Met Ser Val Asn Glu Ser Cys Tyr Lys Tyr Gly Gln Thr Leu Asp Leu 460 465 470 Ser Lys Asn Ser He Phe Phe Val Lys Ser Ser Asp Phe Gln His Leu 475 480 485 490 Ser Phe Leu Lys Cys Leu Asn Leu Ser Gly Asn Leu He Ser Gln Thr 495 500 505 Leu Asn Gly Ser Glu Phe Gln Pro Leu Ala Glu Leu Arg Tyr Leu Asp 510 515 520 Phe Ser Asn Asn Arg Leu Asp Leu Leu His Ser Thr Ala Phe Glu Glu 525 530 535 Leu His Lys Leu Glu Val Leu Asp He Ser Ser Asn Ser His Tyr Phe 540 545 550 Gln Ser Glu Gly He Thr His Met Leu Asn Phe Thr Lys Asn Leu Lys 555 560 565 570 Val Leu Gln Lys Leu Met Met Asn Asp Asn Asp He Ser Ser Ser Thr 575 580 585 Ser Arg Thr Met Glu Ser Glu Ser Leu Arg Thr Leu Glu Phe Arg Gly 590 595 600 Asn His Leu Asp Val Leu Trp Arg Glu Gly Asp Asn Arg Tyr Leu Gln 605 ' 610 615 Leu Phe Lys Asn Leu Leu Lys Leu Glu Glu Leu Asp He Ser Lys Asn 620 625 630 _ Ser Leu Ser Phe Leu Pro Ser Gly Val Phe Asp Gly Met Pro Pro Asn 635 640 645 650 Leu Lys Asn Leu Ser Leu Ala Lys Asn Gly Leu Lys Ser Phe Ser Trp 655 660 665 Lys Lys Leu Gln Cys Leu Lys Asn Leu Glu Thr Leu Asp Leu Ser His 670 675 680 Asn Gln Leu Thr Thr Val Pro Glu Arg Leu Ser Asn Cys Ser Arg Ser 685 690 695 Leu Lys Asn Leu He Leu Lys Asn Asn Gln He Arg Ser Leu Thr Lys 700 705 710 Tyr Phe Leu Gln Asp Ala Phe Gln Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Ser 715 720 725 730 Asn Lys He Gln Met He Gln Lys Thr Ser Phe Pro Glu Asn Val Leu 735 740 745 Asn Asn Leu Lys Met Leu Leu Leu His His Asn Arg Phe Leu Cys Thr 750 755 760 Cys Asp Ala Val Trp Phe Val Trp Trp Val Asn His Thr Glu Val Thr 765 770 775 He Pro Tyr Leu Ala Thr Asp Val Thr Cys Val Gly Pro Gly Ala His 780 785 790 Lys Gly Gln Ser Val He Ser Leu Asp Leu Tyr Thr Cys Glu Leu Asp 795 800 805 810 Leu Thr Asn Leu He Leu Phe Ser Leu Ser He Ser Val Ser Leu Phe 815 820 ' 825 Leu Met Val Met Met Thr Ala Ser His Leu Tyr Phe Trp Asp Val Trp 830 835 840 Tyr He Tyr His Phe Cys Lys Ala Lys He Lys Gly Tyr Gln Arg Leu 845 850 855 He Ser Pro Asp Cys Cys Tyr Asp Ala Phe He Val Tyr Asp Thr Lys 860 865 870 Asp Pro Ala Val Thr Glu Trp Val Leu Ala Glu Leu Val Ala Lys Leu 875 880 885 890 Glu Asp Pro Arg Glu Lys His Phe Asn Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp 895 900 905 Trp Leu Pro Gly Gln Pro Val Leu Glu Asn Leu Ser Gln Ser He Gln 910 915 920 Leu Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Met Thr Asp Lys Tyr Ala Lys Thr 925 930 935 Glu Asn Phe Lys He Ala Phe Tyr Leu Ser His Gln Arg Leu Met Asp 940 945 950 „ Glu Lys Val Asp Val He He Leu He Phe Leu Glu Lys Pro Phe Gln 955 960 965 970 Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg Leu Cys Gly Ser Ser Val 975 980 985 Leu Glu Trp Pro Thr Asn Pro Gln Ala His Pro Tyr Phe Trp Gln Cys 990 995 1000 Leu Lys Asn Ala Leu Ala Thr Asp Asn His Val Ala Tyr Ser Gln Val 1005 1010 1015 Phe Lys Glu Thr Val 1020 <210> 13 <211> 180 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido: roedor; se presume de Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1) .. (177) <400> 13 ctt gga aaa cct ctt cag aag tet aag ttt ctt cag ctc agg aag aga 48 Leu Gly Lys Pro Leu Gln Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg 1 5 10 15 ctc tgc agg age tet gtc ctt gag tgg cct gca aat cea cag gct cae 96 Leu Cys Arg Ser Ser Val Leu Glu Trp Pro Ala Asn Pro Gln Ala His 20 25 30 cea tac ttc tgg cag tgc ctg aaa aat gcc ctg acc aca gac aat cat 144 Pro Tyr Phe Trp Gln Cys Leu Lys Asn Ala Leu Thr Thr Asp Asn His 35 40 45 gtg gct tat agt caa atg ttc aag gaa aca gtc tag 180 Val Ala Tyr Ser Gln Met Phe Lys Glu Thr Val 50 55 <210> 14 <211> 59 <212> PRT <213> Desconocido <400> 14 Leu Gly Lys Pro Leu Gln Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg 1 5 10 15 Leu Cys Arg Ser Ser Val Leu Glu Trp Pro Ala Asn' Pro Gln Ala His 20 25 30 Pro Tyr Phe Trp Gln Cys Leu Lys Asn Ala Leu Thr Thr Asp Asn His 35 40 45 Val Ala Tyr Ser Gln Met Phe Lys Glu Thr Val 50 55 <210> 15 <211> 990 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (2) .. (988) <400> 15 g aat tec aga ctt ata aac ttg aaa aat ctc tat ttg gcc tgg aac tgc 49 Asn Ser Arg Leu He Asn Leu Lys Asn Leu Tyr Leu Ala Trp Asn Cys 1 5 10 15 tat ttt aac aaa gtt tgc gag aaa act aac ata gaa gat gga gta ttt 97 Tyr Phe Asn Lys Val Cys Glu Lys Thr Asn He Glu Asp Gly Val Phe 20 25 30 gaa acg ctg aca aat ttg gag ttg cta tca cta tet ttc aat tet ctt 145 Glu Thr Leu Thr Asn Leu Glu Leu Leu Ser Leu Ser Phe Asn Ser Leu 35 40 45 tca cat gtg cea ccc aaa ctg cea age tec cta cgc aaa ctt ttt ctg 193 Ser His Val Pro Pro Lys Leu Pro Ser Ser Leu Arg Lys Leu Phe Leu 50 55 60 age aac acc cag ate aaa tac att agt gaa gaa gat ttc aag gga ttg 241 Ser Asn Thr Gln He Lys Tyr He Ser Glu Glu Asp Phe Lys Gly Leu 65 70 75 80 ata aat tta aca tta cta gat tta age ggg aac tgt ccg agg tgc ttc 289 He Asn Leu Thr Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys Pro Arg Cys Phe 85 90 95 aat gcc cea ttt cea tgc gtg cct tgt gat ggt ggt gct tca att aat 337 Asn Ala Pro Phe Pro Cys Val Pro Cys Asp Gly Gly Ala Ser He Asn 100 105 110 ata gat cgt ttt gct ttt caa aac ttg acc caa ctt cga tac cta aac 385 He Asp Arg Phe Ala Phe Gln Asn Leu Thr Gln Leu Arg Tyr Leu Asn 115 120 125 ctc tet age act tec ctc agg aag att aat gct gcc tgg ttt aaa aat 433 Leu Ser Ser Thr Ser Leu Arg Lys He Asn Ala Ala Trp Phe Lys Asn 130 135 140 atg cct cat ctg aag gtg ctg gat ctt gaa ttc aac tat tta gtg gga 481 Met Pro His Leu Lys Val Leu Asp Leu Glu Phe Asn Tyr Leu Val Gly 145 150 155 160 gaa ata gcc tet ggg gca ttt tta acg atg ctg ccc cgc tta gaa ata 529 Glu He Ala Ser Gly Ala Phe Leu Thr Met Leu Pro Arg Leu Glu He 165 170 175 ctt gac ttg tet ttt aac tat ata aag ggg agt tat cea cag cat att 577 Leu Asp Leu Ser Phe Asn Tyr He Lys Gly Ser Tyr Pro Gln His He 180 185 190 aat att tec aga aac ttc tet aaa ctt ttg tet cta cgg gca ttg cat 625 Asn He Ser Arg Asn Phe Ser Lys Leu Leu Ser Leu Arg Ala Leu His 195 200 205 tta aga ggt tat gtg ttc cag gaa ctc aga gaa gat gat ttc cag ccc 673 Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gln Glu Leu Arg Glu Asp Asp Phe Gln Pro 210 215 220 ctg atg cag ctt cea aac tta tcg act ate aac ttg ggt att aat ttt 721 Leu Met Gln Leu Pro Asn Leu Ser Thr He Asn Leu Gly He Asn Phe 225 230 235 240 att aag caa ate gat ttc aaa ctt ttc caa aat ttc tec aat ctg gaa 769 He Lys Gln He Asp Phe Lys Leu Phe Gln Asn Phe Ser Asn Leu Glu 245 250 255 att att tac ttg tca gaa aac aga ata tca ccg ttg gta aaa gat acc 817 He He Tyr Leu Ser Glu Asn Arg He Ser Pro Leu Val Lys Asp Thr 260 265 270 cgg cag agt tat gca aat agt tec tet ttt caa cgt cat ate cgg aaa 865 Arg Gln Ser Tyr Ala Asn Ser Ser Ser Phe Gln Arg His He Arg Lys 275 280 285 cga cgc tca aca gat ttt gag ttt gac cea cat tcg aac ttt tat cat 913 Arg Arg Ser Thr Asp Phe Glu Phe Asp Pro His Ser Asn Phe Tyr His 290 295 300 ttc acc cgt cct tta ata aag cea caa tgt gct gct tat gga aaa gcc 961 Phe Thr Arg Pro Leu He Lys Pro Gln Cys Ala Ala Tyr Gly Lys Ala 305 310 315 320 tta gat tta age ctc aac agt att ttc tt 990 Leu Asp Leu Ser Leu Asn Ser He Phe 325 <210> 16 <211> 329 <212> PRT <213> Desconocido <400> 16 Asn Ser Arg Leu He Asn Leu Lys Asn Leu Tyr Leu Ala Trp Asn Cys 1 5 10 15 Tyr Phe Asn Lys Val Cys Glu Lys Thr Asn He Glu Asp Gly Val Phe 20 25 30 Glu Thr Leu Thr Asn Leu Glu Leu Leu Ser Leu Ser Phe Asn Ser Leu 35 40 45 Ser His Val Pro Pro Lys Leu Pro Ser Ser Leu Arg Lys Leu Phe Leu 50 55 60 Ser Asn Thr Gln He Lys Tyr He Ser Glu Glu Asp Phe Lys Gly Leu 65 70 75 80 He Asn Leu Thr Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys Pro Arg Cys Phe 85 90 95 Asn Ala Pro Phe Pro Cys Val Pro Cys Asp Gly Gly Ala Ser He Asn 100 105 110 He Asp Arg Phe Ala Phe Gln Asn Leu Thr Gln Leu Arg Tyr Leu Asn 115 120 125 Leu Ser Ser Thr Ser Leu Arg Lys He Asn Ala Ala Trp Phe Lys Asn 130 135 140 Met Pro His Leu Lys Val Leu Asp Leu Glu Phe Asn Tyr Leu Val Gly 145 150 155 160 Glu He Ala Ser Gly Ala Phe Leu Thr Met Leu Pro Arg Leu Glu He 165 170 175 Leu Asp Leu Ser Phe Asn Tyr He Lys Gly Ser Tyr Pro Gln His He 180 185 190 Asn He Ser Arg Asn Phe Ser Lys Leu Leu Ser Leu Arg Ala Leu His 195 200 -205 Leu Arg Gly Tyr Val Phe Gln Glu Leu Arg Glu Asp Asp Phe Gln Pro 210 215 220 Leu Met Gln Leu Pro Asn Leu Ser Thr He Asn Leu Gly He Asn Phe 225 230 235 240 He Lys Gln He Asp Phe Lys' Leu Phe Gln Asn Phe Ser Asn Leu Glu 245 250 . 255 He He Tyr Leu Ser Glu Asn Arg He Ser Pro Leu Val Lys Asp Thr 260 265 270 Arg Gln Ser Tyr Ala Asn Ser Ser Ser Phe Gln Arg His He Arg Lys 275 280 285 Arg Arg Ser Thr Asp Phe Glu Phe Asp Pro His Ser Asn Phe Tyr His 290 295 30Q Phe Thr Arg Pro Leu He Lys Pro Gln Cys Ala Ala Tyr Gly Lys Ala 305 310 315 320 Leu Asp Leu Ser Leu Asn Ser He Phe 325 <210> 17 <211> 1557 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1). [513) <220> <221> misc_feature <222> (93) .. (149) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 17 cag tet ctt tec aca tec caa act ttc tat gat gct tac att tet tat 48 Gln Ser Leu Ser Thr Ser Gln Thr Phe Tyr Asp Ala Tyr He Ser Tyr 1 5 10 15 gac acc aaa gat gcc tet gtt act gac tgg gtg ata aat gag ctg cgc 96 Asp Thr Lys Asp Ala Ser Val Thr Asp Trp Val He Asn Glu Leu Arg 20 25 30 tac cae ctt gaa gag age cga gac aaa aac gtt ctc ctt tgt cta gag 144 Tyr His Leu Glu Glu Ser Arg Asp Lys Asn Val Leu Leu Cys Leu Glu 35 40 45 gag agg gat tgg gac ccg gga ttg gcc ate ate gac aac ctc atg cag 192 Glu Arg Asp Trp Asp Pro Gly Leu Ala He He Asp Asn Leu Met Gln 50 55 60 age ate aac caa age aag aaa aea gta ttt gtt tta acc aaa aaa tat 240 Ser He Asn Gln Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Leu Thr Lys Lys Tyr 65 70 75 80 gca aaa age tgg aac ttt aaa aca gct ttt tac ttg gsc ttg cag agg 288 Ala Lys Ser Trp Asn Phe Lys Thr Ala Phe Tyr Leu Xaa Leu Gln Arg 85 90 95 cta atg ggt gag aac atg gat gtg att ata ttt ate ctg ctg gag cea 336 Leu Met Gly Glu Asn Met Asp Val He He Phe He Leu Leu Glu Pro 100 105 110 gtg tta cag cat tet ccg tat ttg agg cta cgg cag cgg ate tgt aag 384 Val Leu Gln His Ser Pro Tyr Leu Arg Leu Arg Gln Arg He Cys Lys 115 120 125 age tec ate ctc cag tgg cct gac aac ccg aag gca gaa agg ttg ttt 432 Ser Ser He Leu Gln Trp Pro Asp Asn Pro Lys Ala Glu Arg Leu Phe 130 135 140 tgg caa act ctg ga aat gtg gtc ttg act gaa aat gat tca cgg tat 480 Trp Gln Thr Leu Xaa Asn Val Val Leu Thr Glu Asn Asp Ser Arg Tyr 145 150 155 160 aac aat atg tat gtc gat tec att aag caa tac taactgacgt taagtcatga 533 Asn Asn Met Tyr Val Asp Ser He Lys Gln Tyr 165 170 tttcgcgcca taataaagat gcaaaggaat gacatttcng tattagttat etattgetan 593 ggtaacnaaa ttantcccaa aaancttang tnggtttnaa aacaacnaca ttntgctggn 653 cccacagttt ttgagggtca ggagtccagg cccagcataa ctgggtcttc tgcttcaggg 713 tgtctncaga ggctgcaatg taggtgttca ccagagacat aggcatcact ggggtcacac 773 tncatgtggt tgttttctgg attcaattcc tcctgggcta ttggccaaag getataetca 833 tgtaagccat gcgagcctat cccacaangg cagcttgctt catcagaget agcaaaaaag 893 agaggttgct agcaagatga agtcacaatc ttttgtaatc gaatcaaaaa agtgatatct 953 catcactttg gccatattct atttgttaga agtaaaccac aggtcccacc agetecatgg 1013 gagtgaccac ctcagtccag ggaaaacagc tgaagaccaa gatggtgagc tctgattgct 1073 tcagttggtc atcaactatt ttcccttgac tgctgtectg ggatggccgg ctatcttgat 1133 ggatagattg tgaatatcag gaggccaggg atcactgtgg accatettag cagttgacct 1193 aacacatctt cttttcaata tctaagaact tttgccactg tgactaatgg tectaatatt 1253 aagctgttgt ttatatttat catatatcta tggctacatg gttatattat gctgtggttg 1313 cgttcggttt tatttacagt tgcttttaca aatatttgct gtaacatttg acttctaagg 1373 tttagatgcc atttaagaac tgagatggat agcttttaaa geatctttta cttcttacca 1433 ttttttaaaa gtatgcagct aaattcgaag ettttggtet atattgttaa ttgccattgc 1493 tgtaaatctt aaaatgaatg aataaaaatg tttcatttta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1553 aaaa 1557 <210> 18 <2H> 171 <212> PRT <213> Desconocido <400> 18 Gln Ser Leu Ser Thr Ser Gln Thr Phe Tyr Asp Ala Tyr He Ser Tyr 1 5 10 15 Asp Thr Lys Asp Ala Ser Val Thr Asp Trp Val He Asn Glu Leu Arg 20 25 30 Tyr His Leu Glu Glu Ser Arg Asp Lys Asn Val Leu Leu Cys Leu Glu 35 40 45 Glu Arg Asp Trp Asp Pro Gly Leu Ala He He Asp Asn Leu Met Gln 50 55 60 Ser He Asn Gln Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Leu Thr Lys Lys Tyr 65 70 75 80 Ala Lys Ser Trp Asn Phe Lys Thr Ala Phe Tyr Leu Xaa Leu Gln Arg 85 90 95 Leu Met Gly Glu Asn Met Asp Val He He Phe He Leu Leu Glu Pro 100 105 110 Val Leu Gln His Ser Pro Tyr Leu Arg Leu Arg Gln Arg He Cys Lys 115 120 125 Ser Ser He Leu Gln Trp Pro Asp Asn Pro Lys Ala Glu Arg Leu Phe 130 135 140 Trp Gln Thr Leu Xaa Asn Val Val Leu Thr Glu Asn Asp Ser Arg Tyr 145 150 155 160 Asn Asn Met Tyr Val Asp Ser He Lys Gln Tyr 165 170 <210> 19 <211> 629 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..{486) <220> <221> misc_feature <222> (48) .. (75) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 19 aat gaa ttg ate ccc aat cta gag aag gaa gat ggt tet ate ttg att 48 Asn Glu Leu He Pro Asn Leu Glu Lys Glu Asp Gly Ser He Leu He 1 5 10 15 tgc ctt tat gaa age tac ttt gac cct ggc aaa age att agt gaa aat 96 Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe Asp Pro Gly Lys Ser He Ser Glu Asn 20 25 30 att gta age ttc att gag aaa age tat aag tec ate ttt gtt ttg tey 144 He Val Ser Phe He Glu Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Xaa 35 40 45 ccc aac ttt gtc cag aat gag tgg tgc cat tat gaa ttc tac ttt gcc 192 Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu Trp Cys His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala 50 55 60 cae cae aat ctc ttc cat gaa aat tet gat cay ata att ctt ate tta 240 His His Asn Leu Phe His Glu Asn Ser Asp Xaa He He Leu He Leu 65 70 75 80 ctg gaa ccc att cea ttc tat tgc att ccc acc agg tat cat aaa ctg 288 Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr Cys He Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu 85 90 95 gaa gct ctc ctg gaa aaa aaa gca tac ttg gaa tgg ccc aag gat agg 336 Glu Ala Leu Leu Glu Lys Lys Ala Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg 100 105 " 110 cgt aaa tgt ggg ctt ttc tgg gca aac ctt cga gct gct gtt aat gtt 384 Arg Lys Cys Gly Leu Phe Trp Ala Asn Leu Arg Ala Ala Val Asn Val 115 120 125 aat gta tta gcc acc aga gaa atg tat gaa ctg cag aca ttc aca gag 432 Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met Tyr Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu 130 135 140 tta aat gaa gag tet cga ggt tet aca ate tet ctg atg aga aca gac 480 Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser Thr He Ser Leu Met Arg Thr Asp 145 150 155 160 tgt cta taaaatccca cagtccttgg gaagttgggg accacataca ctgttgggat 536 Cys Leu gtacattgat acaacettta tgatggcaat ttgacaatat ttattaaaat aaaaaatggt 596 tattcccttc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 629 <210> 20 <211> 162 <212> PRT <213> Desconocido <400> 20 Asn Glu Leu He Pro Asn Leu Glu Lys Glu Asp Gly Ser He Leu He 1 5 10 ' 15 Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe Asp Pro Gly Lys Ser He Ser Glu Asn 20 25 30 He Val Ser Phe He Glu Lys Ser Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Xaa 35 40 45 Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu Trp Cys His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala 50 55 60 His His Asn Leu Phe His Glu Asn Ser Asp Xaa He He Leu He Leu 65 70 75 80 Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr Cys He Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu 85 90 95 Glu Ala Leu Leu Glu Lys Lys Ala Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg 100 105 110 Arg Lys Cys Gly Leu Phe Trp Ala Asn Leu Arg Ala Ala Val Asn Val 115 120 125 Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met Tyr Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu 130 135 140 Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser Thr He Ser Leu Met Arg Thr Asp 145 150 155 160 Cys Leu <210> 21 <211> 427 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (426) <400> 21 aag aac tec aaa gaa aac ctc cag ttt cat gct ttt att tca tat agt 48 Lys Asn Ser Lys Glu Asn Leu Gln Phe His Ala Phe He Ser Tyr Ser 1 5 10 15 gaa cat gat tet gcc tgg gtg aaa agt gaa ttg gta cct tac cta gaa 96 Glu His Asp Ser Ala Trp Val Lys Ser Glu Leu Val Pro Tyr Leu Glu 20 25 30 aaa gaa gat ata cag att tgt ctt cat gag aga aac ttt gtc cct ggc 144 Lys Glu Asp He Gln He Cys Leu His Glu Arg Asn Phe Val Pro Gly 35 40 45 aag age att gtg gaa aat ate ate aac tgc att gag aag agt tac aag 192 Lys Ser He Val Glu Asn He He Asn Cys He Glu Lys Ser Tyr Lys 50 55 60 tec ate ttt gtt ttg tet ccc aac ttt gtc cag agt gag tgg tgc cat 240 Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Ser Glu Trp Cys His 65 70 75 80 tac gaa ctc tat ttt gcc cat cae aat ctc ttt cat gaa gga tet aat 288 Tyr Glu Leu Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu Gly Ser Asn 85 90 95 aac tta ate ctc ate tta ctg gaa ccc att cea cag aac age att ccc 336 Asn Leu He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Gln Asn Ser He Pro 100 105 110 aac aag tac cae aag ctg aag gct ctc atg acg cag cgg act tat ttg 384 Asn Lys Tyr His Lys Leu Lys Ala Leu Met Thr Gln Arg Thr Tyr Leu 115 120 125 cag tgg ccc aag gag aaa age aaa cgt ggg ctc ttt tgg gct a 427 Gln Trp Pro Lys Glu Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe Trp Ala 130 135 140 <210> 22 <211> 142 <212> PRT <213> Desconocido <400> 22 Lys Asn Ser Lys Glu Asn Leu Gln Phe His Ala Phe He Ser Tyr Ser 1 5 10 15 10 Glu His Asp Ser Ala Trp Val Lys Ser Glu Leu Val Pro Tyr Leu Glu 20 25 30 Lys Glu Asp He Gln He Cys Leu His Glu Arg Asn Phe Val Pro Gly 35 40 45 Lys Ser He Val Glu Asn He He Asn Cys He Glu Lys Ser Tyr Lys 50 55 60 Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Ser Glu Trp Cys His 65 70 75 80 A C Tyr Glu Leu Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu Gly Ser Asn 85 90 95 Asn Leu He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Gln Asn Ser He Pro 100 105 110 Asn Lys Tyr His Lys Leu Lys Ala Leu Met Thr Gln Arg Thr Tyr Leu 115 120 125 Gln Trp Pro Lys Glu Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe Trp Ala 130 135 140 20 <210> 23 <211> 662 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido: primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) . ¡627) <220> <221> misc_feature <222> (18) .. (136) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 23 gct tec acc tgt gcc tgg cct ggc ttc cct ggc ggg ggc ggc aaa gtg 48 Ala Ser Thr Cys Ala Trp Pro Gly Phe Pro Gly Gly Gly Gly Lys Val 1 5 10 15 ggc gar atg agg atg ccc tgc cct acg atg cct tcg tgg tet tcg aca 96 Gly Xaa Met Arg Met Pro Cys Pro Thr Met Pro Ser Trp Ser Ser Thr 20 25 30 aaa cgc rga gcg cag tgg cag act ggg tgt aca acg age ttc ggg ggc 144 Lys Arg Xaa Ala Gln Trp Gln Thr Gly Cys Thr Thr Ser Phe Gly Gly 35 40 45 age tgg agg agt gcc gtg ggc gct ggg cae tec gcc tgt gcc tgg agg 192 Ser Trp Arg Ser Ala Val Gly Ala Gly His Ser Ala Cys Ala Trp Arg 50 55 60 aac gcg act ggc tgc ctg gca aaa ccc tet ttg aga acc tgt ggg cct 240 Asn Ala Thr Gly Cys Leu Ala Lys Pro Ser Leu Arg Thr Cys Gly Pro 65 70 75 80 cgg tet atg gca gcc gca aga cgc tgt ttg tgc tgg ccc aca cgg acc 288 Arg Ser Met Ala Ala Ala Arg Arg Cys Leu Cys Trp Pro Thr Arg Thr 85 90 95 ggg tca gtg gtc tet tgc gcg cea tt ntc ctg ctg gcc cag cag cgc 336 Gly Ser Val Val Ser Cys Ala Pro Xaa Xaa Leu Leu Ala Gln Gln Arg 100 105 110 ctg ctg gar gac cgc aag gac gtc gtg gtg ctg gtg ate cta ang cct 384 Leu Leu Xaa Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu Val He Leu Xaa Pro 115 120 125 gac ggc caa gcc tec cga cta enn gat gcg ctg acc age gcc tet gcc 432 Asp Gly Gln Ala Ser Arg Leu Xaa Asp Ala Leu Thr Ser Ala Ser Ala 130 ^ 135 140 gcc aga gtg tec tec tet ggc ccc acc age cea gtg gtc gcg cag ctt 480 Ala Arg Val Ser Ser Ser Gly Pro Thr Ser Pro Val Val Ala Gln Leu 145 150 155 160 ctg agg cea gca tgc atg gcc ctg acc agg gac aac cae cae ttc tat 528 Leu Arg Pro Ala Cys Met Ala Leu Thr Arg Asp Asn His His Phe Tyr 165 170 175 aac cgg aac ttc tgc cag gga acc cae ggc cga ata gcc gtg age cgg 576 Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Thr His Gly Arg He Ala Val Ser Arg 180 185 190 aat cct gca cgg tgc cae ctc cae aca cae cta aca tat gcc tgc ctg 624 Asn Pro Ala Arg Cys His Leu His Thr His Leu Thr Tyr Ala Cys Leu 195 200 205 ate tgaccaacac atgctcgcca ccctcaccac acacc 662 He <210> 24 <211> 209 <212> PRT <213> Desconocido <400> 24 Ala Ser Thr Cys Ala Trp Pro Gly Phe Pro Gly Gly Gly Gly Lys Val 1 5 10 15 Gly Xaa Met Arg Met Pro Cys Pro Thr Met Pro Ser Trp Ser Ser Thr 20 25 30 Lys Arg Xaa Ala Gln Trp Gln Thr Gly Cys Thr Thr Ser Phe Gly Gly 35 40 45 Ser Trp Arg Ser Ala Val Gly Ala Gly His Ser Ala Cys Ala Trp Arg 50 55 60 Asn Ala Thr Gly Cys Leu Ala Lys Pro Ser Leu Arg Thr Cys Gly Pro 65 70 75 80 Arg Ser Met Ala Ala Ala Arg Arg Cys Leu Cys Trp Pro Thr Arg Thr 85 90 95 Gly Ser Val Val Ser Cys Ala Pro Xaa Xaa Leu Leu Ala Gln Gln Arg 100 105 110 Leu Leu Xaa Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu Val He Leu Xaa Pro 115 120 125 Asp Gly Gln Ala Ser Arg Leu Xaa Asp Ala Leu Thr Ser Ala Ser Ala 130 135 140 Ala Arg Val Ser Ser Ser Gly Pro Thr Ser Pro Val Val Ala Gln Leu 145 150 155 160 Leu Arg Pro Ala Cys Met Ala Leu Thr Arg Asp Asn His His Phe Tyr 165 170 175 Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Thr His Gly Arg He Ala Val Ser Arg 180 185 190 Asn Pro Ala Arg Cys His Leu His Thr His Leu Thr Tyr Ala Cys Leu 195 200 _ 205 He <210> 25 <211> 4865 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (107) (2617) <220> <221> mat^peptide <222> (173) .. (2617) <220> <221> misc_feature <222> (189) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 25 aaaatactec cttgcctcaa aaactgctcg gtcaaaeggt gatagcaaac cacgcattca 60 cagggccact gctgctcaca naascagtga ggatgatgcc aggatg atg tet gcc 115 Met Ser Ala -20 tcg cgc ctg gct ggg act ctg ate cea gcc atg gcc ttc ctc tec tgc 163 Ser Arg Leu Ala Gly Thr Leu He Pro Ala Met Ala Phe Leu Ser Cys -15 -10 -5 gtg aga oca gaa age tgg gag ccc tgc gtg gag gtt gct aat att act 211 Val Arg Pro Glu Ser Trp Glu Pro Cys Val Glu Val Pro Asn He Thr -1 1 5 10 tat caa tgc atg gag ctg aat ttc tac aaa ate ccc gac aac ctc ccc 259 Tyr Gln Cys Met Glu Leu Asn Phe Tyr Lys He Pro Asp Asn Leu Pro 15 20 25 ttc tca acc aag aac ctg gac ctg age ttt aat ccc ctg agg cat tta 307 Phe Ser Thr Lys Asn Leu Asp Leu Ser Phe Asn Pro Leu Arg His Leu 30 35 40 45 ggc age tat age ttc ttc agt ttc cea gaa ctg cag gtg ctg gat tta 355 Gly Ser Tyr Ser Phe Phe Ser Phe Pro Glu Leu Gln Val Leu Asp Leu 50 55 60 tec agg tgt gaa ate cag aca att gaa gat ggg gca tat cag age cta 403 Ser Arg Cys Glu He Gln Thr He Glu Asp Gly Ala Tyr Gln Ser Leu 65 70 75 age cae ctc tet acc tta ata ttg aca gga aac ccc ate cag agt tta 451 Ser His Leu Ser Thr Leu He Leu Thr Gly Asn Pro He Gln Ser Leu 80 85 90 gcc ctg gga gcc ttt tet gga cta tca agt tta cag aag ctg gtg gct 499 Ala Leu Gly Ala Phe Ser Gly Leu Ser Ser Leu Gln Lys Leu Val Ala 95 100 105 gtg gag aca aat cta gca tet cta gag aac ttc ccc att gga cat ctc 547 Val Glu Thr Asn Leu Ala Ser Leu Glu Asn Phe Pro He Gly His Leu 110 115 120 125 aaa act ttg aaa gaa ctt aat gtg gct cae aat ctt ate caa tet ttc 595 Lys Thr Leu Lys Glu Leu Asn Val Ala His Asn Leu He Gln Ser Phe 130 135 140 aaa tta cct gag tat ttt tet aat ctg acc aat cta gag cae ttg gac 643 Lys Leu Pro Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Thr Asn Leu Glu His Leu Asp 145 150 155 ctt tec age aac aag att caa agt att tat tgc aca gac ttg cgg gtt 691 Leu Ser Ser Asn Lys He Gln Ser He Tyr Cys Thr Asp Leu Arg Val 160 165 170 cta cat caa atg ccc cta ctc aat ctc tet tta gac ctg tec ctg aay 739 Leu His Gln Met Pro Leu Leu Asn Leu Ser Leu Asp Leu Ser Leu Xaa 175 180 185 ect atg aac ttt ate caa cea ggt gca ttt aaa gaa att agg ctt cat 787 Pro Met Asn Phe He Gln Pro Gly Ala Phe Lys Glu He Arg Leu His 190 195 200 205 aag ctg act tta aga aat aat ttt gat agt tta aat gta atg aaa act 835 Lys Leu Thr Leu Arg Asn Asn Phe Asp Ser Leu Asn Val Met Lys Thr 210 215 220 tgt att caa ggt ctg gct ggt tta gaa gtc cat cgt ttg gtt ctg gga 883 Cys He Gln Gly Leu Ala Gly Leu Glu Val His Arg Leu Val Leu Gly 225 230 235 gaa ttt aga aat gaa gga aac ttg gaa aag ttt gac aaa tet gct cta 931 Glu Phe Arg Asn Glu Gly Asn Leu Glu Lys Phe Asp Lys Ser Ala Leu 240 245 250 gag ggc ctg tgc aat ttg acc att gaa gaa ttc cga tta gca tac tta 979 Glu Gly Leu Cys Asn Leu Thr He Glu Glu Phe Arg Leu Ala Tyr Leu 255 260 265 gac tac tac ctc gat gat att att gac tta ttt aat tgt ttg aca aat 1027 Asp Tyr Tyr Leu Asp Asp He He Asp Leu Phe Asn Cys Leu Thr Asn 270 275 280 285 gtt tet tca ttt tec ctg gtg agt gtg act att gaa agg gta aaa gac 1075 Val Ser Ser Phe Ser Leu Val Ser Val Thr He Glu Arg Val Lys Asp 290 295 300 ttt tet tat aat ttc gga tgg caa cat tta gaa tta gtt aac tgt aaa 1123 Phe Ser Tyr Asn Phe Gly Trp Gln His Leu Glu Leu Val Asn Cys Lys 305 310 315 ttt gga cag ttt ccc aca ttg aaa ctc aaa tet ctc aaa agg ctt act 1171 Phe Gly Gln Phe Pro Thr Leu Lys Leu Lys Ser Leu Lys Arg Leu Thr 320 325 330 ttc act tec aac aaa ggt ggg aat gct ttt tca gaa gtt gat cta cea 1219 Phe Thr Ser Asn Lys Gly Gly Asn Ala Phe Ser Glu Val Asp Leu Pro 335 340 345 age ctt gag ttt cta gat ctc agt aga aat ggc ttg agt ttc aaa ggt 1267 Ser Leu Glu Phe Leu Asp Leu Ser Arg Asn Gly Leu Ser Phe Lys Gly 350 355 360 365 tgc tgt tet caa agt gat ttt ggg aca acc age eta aag tat tta gat 1315 Cys Cys Ser Gln Ser Asp Phe Gly Thr Thr Ser Leu Lys Tyr Leu Asp 370 375 380 ctg age ttc aat ggt gtt att acc atg agt tca aac ttc ttg ggc tta 1363 Leu Ser Phe Asn Gly Val He Thr Met Ser Ser Asn Phe Leu Gly Leu 385 390 395 gaa caa cta gaa cat ctg gat ttc cag cat tec aat ttg aaa caa atg 1411 Glu Gln Leu Glu His Leu Asp Phe Gln His Ser Asn Leu Lys Gln Met 400 405 410 agt gag ttt tca gta ttc cta tca ctc aga aac ctc att tac ctt gac 1459 Ser Glu Phe Ser Val Phe Leu Ser Leu Arg Asn Leu He Tyr Leu Asp 415 420 425 att tet cat act cae acc aga gtt gct ttc aat ggc ate ttc aat ggc 1507 He Ser His Thr His Thr Arg Val Ala Phe Asn Gly He Phe Asn Gly 430 435 440 445 ttg tec agt ctc gaa gtc ttg aaa atg gct ggc aat tet ttc cag gaa 1555 Leu Ser Ser Leu Glu Val Leu Lys Met Ala Gly Asn Ser Phe Gln Glu 450 455 460 aac ttc ctt cea gat ate ttc aca gag ctg aga aac ttg acc ttc ctg 1603 Asn Phe Leu Pro Asp He Phe Thr Glu Leu Arg Asn Leu Thr Phe Leu 465 470 475 gac ctc tet cag tgt caa ctg gag cag ttg tet cea aca gca ttt aac 1651 Asp Leu Ser Gln Cys Gln Leu Glu Gln Leu Ser Pro Thrr Ala Phe Asn 480 485 490 tca ctc tec agt ctt cag gta cta aat atg age cae aac aac ttc_ttt 1699 Ser Leu Ser Ser Leu Gln Val Leu Asn Met Ser His Asn Asn Phe Phe 495 500 505 tea ttg gat acg ttt cct tat aag tgt ctg aac tec ctc cag gtt ctt 1747 Ser Leu Asp Thr Phe Pro Tyr Lys Cys Leu Asn Ser Leu Gln Val Leu 510 515 520 525 gat tac agt ctc aat cae ata atg act tec aaa aaa cag gaa cta cag 1795 Asp Tyr Ser Leu Asn His He Met Thr Ser Lys Lys Gln Glu Leu Gln 530 535 540 cat ttt cea agt agt cta gct ttc tta aat ctt act cag aat gac ttt 1843 His Phe Pro Ser Ser Leu Ala Phe Leu Asn Leu Thr Gln Asn Asp Phe 545 550 555 gct tgt act tgt gaa cae cag agt ttc ctg caa tgg ate aag gac cag 1891 Ala Cys Thr Cys Glu His Gln Ser Phe Leu Gln Trp He Lys Asp Gln 560 565 570 agg cag ctc ttg gtg gaa gtt gaa cga atg gaa tgt gca aca cct tca 1939 Arg Gln Leu Leu Val Glu Val Glu Arg Met Glu Cys Ala Thr Pro Ser 575 580 585 gat aag cag ggc atg cct gtg ctg agt ttg aat ate acc tgt cag atg 1987 Asp Lys Gln Gly Met Pro Val Leu Ser Leu Asn He Thr Cys Gln Met 590 595 600 605 aat aag acc ate att ggt gtg tcg gtc ctc agt gtg ctt gta gta tet 2035 Asn Lys Thr He He Gly Val Ser Val Leu Ser Val Leu Val Val Ser 610 615 620 gtt gta gca gtt ctg gtc tat aag ttc tat ttt cae ctg atg ctt ctt 2083 Val Val Ala Val Leu Val Tyr Lys Phe Tyr Phe His Leu Met Leu Leu 625 630 635 gct ggc tgc ata aag tat ggt aga ggt gaa aac ate tat gat gcc ttt 2131 Ala Gly Cys He Lys Tyr Gly Arg Gly Glu Asn He Tyr Asp Ala Phe 640 645 650 gtt ate tac tca age cag gat gag gac tgg gta agg aat gag cta gta 2179 Val He Tyr Ser Ser Gln Asp Glu Asp Trp Val Arg Asn Glu Leu Val 655 660 665 aag aat tta gaa gaa ggg gtg cct cea ttt cag ctc tgc ctt cae tac 2227 Lys Asn Leu Glu Glu Gly Val Pro Pro Phe Gln Leu Cys Leu His Tyr 670 675 680 685 aga gac ttt att ccc ggt gtg gcc att gct gcc aac ate ate cat gaa 2275 Arg Asp Phe He Pro Gly Val Ala He Ala Ala Asn He He His Glu 690 695 700 ggt ttc cat aaa age cga aag gtg att gtt gtg gtg tec cag cae ttc 2323 Gly Phe His Lys Ser Arg Lys Val He Val Val Val Ser Gln His Phe 705 710 715 ate cag age cgc tgg tgt ate ttt gaa tat gag att gct cag acc tgg 2371 He Gln Ser Arg Trp Cys He Phe Glu Tyr Glu He Ala Gln Thr Trp 720 725 730 cag ttt ctg age agt cgt gct ggt ate ate ttc att gtc ctg cag aag 2419 Gln Phe Leu Ser Ser Arg Ala Gly He He Phe He Val Leu Gln Lys 735 740 745 gtg gag aag acc ctg ctc agg cag cag gtg gag ctg tac cgc ctt ctc 2467 Val Glu Lys Thr Leu Leu Arg Gln Gln Val Glu Leu Tyr Arg Leu Leu 750 755 760 765 age agg aac act tac ctg gag tgg gag gac agt gtc ctg ggg cgg cae 2515 Ser Arg Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Glu Asp Ser Val Leu Gly Arg His 770 775 780 ate ttc tgg aga cga ctc aga aaa gcc ctg ctg gat ggt aaa tca tgg 2563 He Phe Trp Arg Arg Leu Arg Lys Ala Leu Leu Asp Gly Lys Ser Trp 785 790 795 aat cea gaa gga aca gtg ggt aca gga tgc aat tgg cag gaa gca aca 2611 Asn Pro Glu Gly Thr Val Gly Thr Gly Cys Asn Trp Gln Glu Ala Thr 800 805 810 tet ate tgaagaggaa aaataaaaac ctcctgaggc atttcttgcc cagctgggtc 2667 Ser He 815 caacacttgt tcagttaata agtattaaat gctgccacat gtcaggcctt atgctaaggg 2727 tgagtaattc catggtgcac tagatatgea gggctgctaa tctcaaggag cttccagtgc 2787 agagggaata aatgctagac taaaatacag agtcttccag gtgggcattt caaccaactc 2847 agtcaaggaa cccatgacaa agaaagtcat ttcaactctt acctcatcaa gttgaataaa 2907 gacagagaaa acagaaagag acattgttct tttcctgagt cttttgaatg gaaattgtat 2967 tatgttatag ccatcataaa accattttgg tagttttgac tgaactgggt gttcactttt 3027 tcctttttga ttgaatacaa tttaaattct acttgatgac tgcagtcgtc aaggggctcc 3087 tgatgcaaga tgccccttcc attttaagtc tgtctcctta cagakgttaa agtctantgg 3147 etaattecta aggaaacctg attaacacat gctcacaacc atcctggtca tteteganca 3207 tgttetattt tttaactaat cacccctgat atatttttat ttttatatat ccagttttca 3267 tttttttacg tettgectat aagetaatat cataaataag gttgtttaag acgtgcttca 3327 aatatecata ttaaccacta tttttcaagg aagtatggaa aagtacactc tgtcactttg 3387 teactegatg teattecaaa gttattgcct actaagtaat gactgtcatg aaagcagcat 3447 tgaaataatt tgtttaaagg gggcactctt ttaaacggga agaaaatttc cgcttcctgg 3507 tettatcatg gacaatttgg gctakaggca kgaaggaagt gggatkacct caggangtca 3567 ccttttcttg attccagaaa catatgggct gataaacccg gggtgacctc atgaaatgag 3627 ttgcagcaga wgtttatttt ttteagaaca agtgatgttt gatggacctm tgaatctmtt 3687 tagggagaca cagatggctg ggatccctcc cctgtaccct tctcactgmc aggagaacta 3747 cgtgtgaagg tattcaaggc agggagtata cattgctgtt tcctgttggg caatgctcct 3807 tgaccacatt ttgggaagag tggatgttat cattgagaaa acaatgtgtc tggaattaat 3867 ggggttctta taaagaaggt tcccagaaaa gaatgttcat tccagcttct tcaggaaaca 3927 ggaacattca aggaaaagga caatcaggat gtcatcaggg aaatgaaaat aaaaaccaca 3987 atgagatatc accttatacc aggtagatgg ctactataaa aaaatgaagt gtcatcaagg 4047 atatagagaa attggaaccc ttcttcactg ctggagggaa tggaaaatgg tgtagccgtt 4107 atgaaaaaca gtacggaggt ttctcaaaaa ttaaaaatag aactgctata tgatecagea 4167 atctcacttc tgtatatata cccaaaataa ttgaaatcag aatttcaaga aaatatttac 4227 actcccatgt tcattgtggc actcttcaca atcactgttt ccaaagttat ggaaacaacc 4287 caaatttcca ttggaaaata aatggacaaa ggaaatgtgc atataacgta caatggggat 4347 attattcagc ctaaaaaaag gggggatcct gttatttatg acaacatgaa taaacccgga 4407 ggccattatg ctatgtaaaa tgagcaagta acagaaagac aaatactgcc tgatttcatt 4467 tatatgaggt tctaaaatag tcaaactcat agaagcagag aatagaacag tggttcctag 4527 ggaaaaggag gaagggagaa atgaggaaat agggagttgt ctaattggta taaaattata 4587 gtatgcaaga tgaattagct ctaaagatca gctgtatagc agagttcgta taatgaacaa 4647 tactgtatta tgeaettaac attttgttaa gagggtacct etcatgttaa gtgttcttac 4707 catatacata tacacaagga agcttttgga ggtgatggat atatttatta ccttgattgt 4767 ggtgatggtt tgacaggtat gtgactatgt etaaaetcat caaattgtat acattaaata 4827 tatgcagttt tataatatsa aaaaaaaaaa aaaaaaaa 4865 <210> 26 <211> 837 <212> PRT <213> Desconocido <400> 26 Met Ser Ala Ser Arg Leu Ala Gly Thr Leu He Pro Ala Met Ala Phe -20 -15 -10 Leu Ser Cys Val Arg Pro Glu Ser Trp Glu Pro Cys Val Glu Val Pro -5 -1 1 5 10 Asn He Thr Tyr Gln Cys Met Glu Leu Asn Phe Tyr Lys He Pro Asp 15 20 25 Asn Leu Pro Phe Ser Thr Lys Asn Leu Asp Leu Ser Phe Asn Pro Leu 30 35 40 Arg His Leu Gly Ser Tyr Ser Phe Phe Ser Phe Pro Glu Leu Gln Val 45 50 55 Leu Asp Leu Ser Arg Cys Glu He Gln Thr He Glu Asp Gly Ala Tyr 60 65 70 Gln Ser Leu Ser His, Leu Ser Thr Leu He Leu Thr Gly Asn Pro He 75 80 85 90 Gln Ser Leu Ala Leu Gly Ala Phe Ser Gly Leu Ser Ser Leu Gln Lys 95 100 105 Leu Val Ala Val Glu Thr Asn Leu Ala Ser Leu Glu Asn Phe Pro He 110 115 120 Gly His Leu Lys Thr Leu Lys Glu Leu Asn Val Ala His Asn Leu He 125 130 135 Gln Ser Phe Lys Leu Pro Glu Tyr Phe Ser Asn Leu Thr Asn Leu Glu 140 145 150 His Leu Asp Leu Ser Ser Asn Lys He Gln Ser He Tyr Cys Thr Asp 155 160 165 170 Leu Arg Val Leu His Gln Met Pro Leu Leu Asn Leu Ser Leu Asp Leu 175 180 185 Ser Leu Xaa Pro Met Asn Phe He Gln Pro Gly Ala Phe Lys Glu He 190 195 200 Arg Leu Hxs Lys Leu Thr Leu Arg Asn Asn Phe Asp Ser Leu Asn Val 205 210 215 Met Lys Thr Cys He Gln Gly Leu Ala Gly Leu Glu Val His Arg Leu 220 225 230 Val Leu Gly Glu Phe Arg Asn Glu Gly Asn Leu Glu Lys Phe Asp Lys 235 240 245 250 Ser Ala Leu Glu Gly Leu Cys Asn Leu Thr He Glu Glu Phe Arg Leu 255 260 265 Ala Tyr Leu Asp Tyr Tyr Leu Asp Asp He He Asp Leu Phe Asn Cys 270 275 280 Leu Thr Asn Val Ser Ser Phe Ser Leu Val Ser Val Thr He Glu Arg 285 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He Gln Ser Arg Trp Cys He Phe Glu Tyr Glu He Ala 715 720 725 730 Gln Thr Trp Gln Phe Leu Ser Ser Arg Ala Gly He He Phe He Val 735 740 745 Leu Gln Lys Val Glu Lys Thr Leu Leu Arg Gln Gln Val Glu Leu Tyr 750 755 760 Arg Leu Leu Ser Arg Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Glu Asp Ser Val Leu 765 770 775 Gly Arg His He Phe Trp Arg Arg Leu Arg Lys Ala Leu Leu Asp Gly 780 785 790 Lys Ser Trp Asn Pro Glu Gly Thr Val Gly Thr Gly Cys Asn Trp Gln 795 800 805 810 Glu Ala Thr Ser He 815 <210> 27 <211> 300 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido: roedor; se presume de Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1) .. (300) <220> <221> misc_feature <222> (62) .. (100) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 27 tec tat tet atg gaa aaa gat gct ttc cta ttt atg aga aat ttg aag 48 Ser Tyr Ser Met Glu Lys Asp Ala Phe Leu Phe Met Arg Asn Leu Lys 1 5 10 15 gtt ctc tca cta aaa gat aac aat gtc aca gct gtc ccc acc act ttg 96 Val Leu Ser Leu Lys Asp Asn Asn Val Thr Ala Val Pro Thr Thr Leu 20 25 30 cea cct aat tta cta gag ctc tat ctt tat aac aat ate att aag aaa 144 Pro Pro Asn Leu Leu Glu Leu Tyr Leu Tyr Asn Asn He He Lys Lys 35 40 45 ate caa gaa aat gat ttc aat aac ctc aat gag ttg caa gtn ctt gac 192 He Gln Glu Asn Asp Phe Asn Asn Leu Asn Glu Leu Gln Xaa Leu Asp 50 55 60 cta ngt gga aat tgc cct cga tgt nat aat gtc cea tat ccg tgt aca 240 Leu Xaa Gly Asn Cys Pro Arg Cys Xaa Asn Val Pro Tyr Pro Cys Thr 65 70 75 80 ccg tgt gaa aat aat tec eco tta cag ate cat gan aat gct ttc aat 288 Pro Cys Glu Asn Asn Ser Pro Leu Gln He His Xaa Asn Ala Phe Asn 85 90 95 tca tcg aca gan 300 Ser Ser Thx Xaa 100 <210> 28 <211> 100 <212> PRT <213> Desconocido <400> 28 Ser Tyr Ser Met Glu Lys Asp Ala Phe Leu Phe Met Arg Asn Leu Lys 1 5 10 15 Val Leu Ser Leu Lys Asp Asn Asn Val Thr Ala Val Pro Thr Thr Leu 20 25 30 Pro Pro Asn Leu Leu Glu Leu Tyr Leu Tyr Asn Asn He He Lys Lys 35 40 45 He Gln Glu Asn Asp Phe Asn Asn Leu Asn Glu Leu Gln Xaa Leu Asp 50 55 60 Leu Xaa Gly Asn Cys Pro Arg Cys Xaa Asn Val Pro Tyr Pro Cys Thr 65 70 75 80 Pro Cys Glu Asn Asn Ser Pro Leu Gln He His Xaa Asn Ala Phe Asn 85 90 95 Ser Ser Thr Xaa 100 <210> 29 <211> 1756 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido: roedor; se presume de Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1) . (1182) <400> 29 tet cea gaa att ccc tgg aat tec ttg cct cct gag gtt ttt gag ggt 48 Ser Pro Glu He Pro Trp Asn Ser Leu Pro Pro Glu Val Phe Glu Gly 1 5 10 15 atg ccg cea aat cta aag aat ctc tec ttg gcc aaa aat ggg ctc aaa 96 Met Pro Pro Asn Leu Lys Asn Leu Ser Leu Ala Lys Asn Gly Leu Lys 20 25 30 tet ttc ttt tgg gac aga ctc cag tta ctg aag cat ttg gaa att ttg 144 Ser Phe Phe Trp Asp Arg Leu Gln Leu Leu Lys His Leu Glu He Leu 35 40 45 gac ctc age cat aac cag ctg aca aaa gta cct gag aga ttg gcc aac 192 Asp Leu Ser His Asn Gln Leu Thr Lys Val Pro Glu Arg Leu Ala Asn 50 55 60 tgt tec aaa agt ctc aca aca ctg att ctt aag cat aat caa ate agg 240 Cys Ser Lys Ser Leu Thr Thr Leu He Leu Lys His Asn Gln He Arg 65 70 75 80 caa ttg aca aaa tat ttt cta gaa gat gct ttg caa ttg cgc tat cta 288 Gln Leu Thr Lys Tyr Phe Leu Glu Asp Ala Leu Gln Leu Arg Tyr Leu 85 90 95 gac ate agt tca aat aaa ate cag gtc att cag aag act age ttc cea 336 Asp He Ser Ser Asn Lys He Gln Val He Gln Lys Thr Ser Phe Pro 100 105 110 gaa aat gtc ctc aac aat ctg gag atg ttg gtt tta cat cae aat cgc 384 Glu Asn Val Leu Asn Asn Leu Glu Met Leu Val Leu His His Asn Arg 115 120 125 ttt ctt tgc aac tgt gat gct gtg tgg ttt gtc tgg tgg gtt aac cat 432 Phe Leu Cys Asn Cys Asp Ala Val Trp Phe Val Trp Trp Val Asn His 130 135 140 aca gat gtt act att oca tac ctg gcc act gat gtg act tgt gta ggt 480 Thr Asp Val Thr He Pro Tyr Leu Ala Thr Asp Val Thr Cys Val Gly 145 150 155 160 cea gga gca cae aaa ggt caa agt gtc ata tec ctt gat ctg tat acg 528 Pro Gly Ala His Lys Gly Gln Ser Val He Ser Leu Asp Leu Tyr Thr 165 170 175 tgt gag tta gat ctc aca aac ctg att ctg ttc tca gtt tec ata tca 576 Cys Glu Leu Asp Leu Thr Asn Leu He Leu Phe Ser Val Ser He Ser 180 185 190 tca gtc ctc ttt ctt atg gta gtt atg aca aca agt cae ctc ttt ttc 624 Ser Val Leu Phe Leu Met Val Val Met Thr Thr Ser His Leu Phe Phe 195 200 205 tgg gat atg tgg tac att tat tat ttt tgg aaa gca aag ata aag ggg 672 Trp Asp Met Trp Tyr He Tyr Tyr Phe Trp Lys Ala Lys He Lys Gly 210 215 220 tat cea gca tet gca ate cea tgg agt cct tgt tat gat gct ttt att 720 Tyr Pro Ala Ser Ala He Pro Trp Ser Pro Cys Tyr Asp Ala Phe He 225 230 235 240 gtg tat gac act aaa aac tca gct gtg aca gaa tgg gtt ttg cag gag 768 Val Tyr Asp Thr Lys Asn Ser Ala Val Thr Glu Trp Val Leu Gln Glu 245 250 255 ctg gtg gca aaa ttg gaa gat cea aga gaa aaa cae ttc aat ttg tgt 816 Leu Val Ala Lys Leu Glu Asp Pro Arg Glu Lys His Phe Asn Leu Cys 260 265 270 cta gaa gaa aga gac tgg cta cea gga cag cea gtt cta gaa aac ctt 864 Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Gln Pro Val Leu Glu Asn Leu 275 280 285 tec cag age ata cag ctc age aaa aag aca gtg ttt gtg atg aca cag 912 Ser Gln Ser He Gln Leu Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Met Thr Gln 290 295 300 aaa tat gct aag act gag agt ttt aag atg gca ttt tat ttg tet cat 960 Lys Tyr Ala Lys Thr Glu Ser Phe Lys Met Ala Phe Tyr Leu Ser His 305 310 315 320 cag agg ctc ctg gat gaa aaa gtg gat gtg att ate ttg ata ttc ttg 1008 Gln Arg Leu Leu Asp Glu Lys Val Asp Val He He Leu He Phe Leu 325 330 335 gaa aga cct ctt cag aag tet aag ttt ctt cag ctc agg aag aga ctc 1056 Glu Arg Pro Leu Gln Lys Ser Lys Phe Leu Gln Leu Arg Lys Arg Leu 340 345 350 tgc agg age tet gtc ctt gag tgg cct gca aat cea cag gct cae cea 1104 Cys Arg Ser Ser Val Leu Glu Trp Pro Ala Asn Pro Gln Ala His Pro 355 360 365 tac ttc tgg cag tgc ctg aaa aat gcc ctg acc aca gac aat cat gtg 1152 Tyr Phe Trp Gln Cys Leu Lys Asn Ala Leu Thr Thr Asp Asn His Val 370 375 380 gct tat agt caa atg ttc aag gaa aca gtc tagctctctg aagaatgtca 1202 Ala Tyr Ser Gln Met Phe Lys Glu Thr Val 385 390 ccacctagga catgccttgg tacctgaagt tttcataaag gtttccataa atgaaggtct 1262 gaatttttcc taacagttgt catggctcag attggtggga aatcatcaat atatggctaa 1322 gaaattaaga aggggagact gatagaagat aatttctttc ttcatgtgcc atgctcagtt 1382 aaatatttcc cctagctcaa atctgaaaaa ctgtgcctag gagacaacac aaggctttga 1442 tttatctgca tacaattgat aagagccaca catctgccct gaagaagtac tagtagtttt 1502 agtagtaggg taaaaattac acaagctttc tctctctctg atactgaact gtaccagagt 1562 tcaatgaaat aaaageccag agaaettetc agtaaatggt ttcattatca tgtagtatec 1622 accatgcaat atgccacaaa rccgctactg gtacaggaca gntggtagct gcttcaakgc 1682 etettatcat tttettgggg cccatggagg ggttctytgg gaaadaggga agkttttttt 1742 tggccatcca tgaa 1756 <210> 30 <211> 394 <212> PRT <213> Desconocido <400> 30 Ser Pro Glu He Pro Trp Asn Ser Leu Pro Pro Glu Val Phe Glu Gly 1 5 10 15 Met Pro Pro Asn Leu Lys Asn Leu Ser Leu Ala Lys Asn Gly Leu Lys 20 25 30 Ser Phe Phe Trp Asp Arg Leu Gln Leu Leu Lys His Leu Glu He Leu 35 40 45 Asp Leu Ser His Asn Gln Leu Thr Lys Val Pro Glu Arg Leu Ala Asn 50 55 60 Cys Ser Lys Ser Leu Thr Thr Leu He Leu Lys His Asn Gln He Arg 65 70 75 80 Gln Leu Thr Lys Tyr Phe Leu Glu Asp Ala Leu Gln Leu Arg Tyr Leu 85 90 95 Asp He Ser Ser Asn Lys He Gln Val He Gln Lys Thr Ser Phe Pro 100 105 110 Glu Asn Val Leu Asn Asn Leu Glu Met Leu Val Leu His His Asn Arg 115 120 125 Phe Leu Cys Asn Cys Asp Ala Val Trp Phe Val Trp Trp Val Asn His 130 135 140 Thr Asp Val Thr He Pro Tyr Leu Ala Thr Asp Val 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His Pro 355 360 365 Tyr Phe Trp Gln Cys Leu Lys Asn Ala Leu Thr Thr Asp Asn His Val 370 375 380 Ala Tyr Ser Gln Met Phe Lys Glu Thr Val 385 390 <210> 31 <211> 999 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (2) .. (847) <220> <221> misc_feature <222> (1) .. (282) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 31 c ten gat gcc aag att cgg cae nag gca tat tca gag gtc atg atg gtt 49 Xaa Asp Ala Lys He Arg His Xaa Ala Tyr Ser Glu Val Met Met Val 1 5 10 15 gga tgg tca gat tca tac acc tgt gaa tac cct tta aac cta agg gga 97 Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Thr Cys Glu Tyr Pro Leu Asn Leu Arg Gly 20 25 30 act agg tta aaa gac gtt cat ctc cae gaa tta tet tgc aac aca gct 145 Thr Arg Leu Lys Asp Val His Leu His Glu Leu Ser Cys Asn Thr Ala 35 40 45 ctg ttg att gtc acc att gtg gtt att atg cta gtt ctg ggg ttg gct 193 Leu Leu He Val Thr He Val Val He Met Leu Val Leu Gly Leu Ala 50 55 60 gtg gcc ttc tgc tgt ctc cae ttt gat ctg cec tgg tat ctc agg atg 241 Val Ala Phe Cys Cys Leu His Phe Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Arg Met 65 70 75 80 cta ggt caa tgc aca caa aca tgg cae agg gtt agg aaa aca acc caa 289 Leu Gly Gln Cys Thr Gln Thr Trp His Arg Val Arg Lys Thr Thr Gln 85 90 95 gaa caa ctc aag aga aat gtc cga ttc cae gca ttt att tca tac agt 337 Glu Gln Leu Lys Arg Asn Val Arg Phe His Ala Phe He Ser Tyr Ser 100 105 110 gaa cat gat tet ctg tgg gtg aag aat gaa ttg ate ccc aat cta gag 385 Glu His Asp Ser Leu Trp Val Lys Asn Glu Leu He Pro Asn Leu Glu 115 120 125 aag gaa gat ggt tet ate ttg att tgc ctt tat gaa age tae ttt gac 433 Lys Glu Asp Gly Ser He Leu He Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe Asp 130 135 140 cct ggc aaa age att agt gaa aat att gta age ttc att gag aaa age 481 Pro Gly Lys Ser He Ser Glu Asn He Val Ser Phe He Glu Lys Ser 145 150 155 160 tat aag tec ate ttt gtt ttg tet ccc aac ttt gtc cag aat gag tgg 529 Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu Trp 165 170 175 tgc cat tat gaa ttc tac ttt gcc cae cae aat ctc ttc cat gaa aat 577 Cys His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu Asn 180 185 190 tet gat cae ata att ctt ate tta ctg gaa ccc att cea ttc tat tgc 625 Ser Asp His He He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr Cys 195 200 205 att ccc acc agg tat cat aaa ctg raa gct ctc ctg gaa aaa aaa gca 673 He Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu Xaa Ala Leu Leu Glu Lys Lys Ala 210 215 220 tac ttg gaa tgg ccc aag gat agg cgt aaa tgt ggg ett tty tgg gca 721 Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg Arg Lys Cys Gly Leu Xaa Trp Ala 225 230 235 240 aac ctt cga gct gct gtt aat gtt aat gta tta gcc acc aga gaa atg 769 Asn Leu Arg Ala Ala Val Asn Val Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met 245 250 255 tat gaa ctg cag aca ttc aca gag tta aat gaa gag tet cga ggt tet 817 Tyr Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser 260 265 270 aca ate tyt ctg atg aga aca gac tgt yta taaaatceca cagtccttgg 867 Thr He Xaa Leu Met Arg Thr Asp Cys Xaa 275 280 gaagttgggg accacataca ctgttgggat gtacattgat acaacettta tgatggcaat 927 ttgacaatat ttattaaaat aaaaaatggt tattcccttc aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 987 aaaaaaaaaa aa 999 <210> 32 <211> 282 <212> PRT <213> Desconocido <400> 32 Xaa Asp Ala Lys He Arg His Xaa Ala Tyr Ser Glu Val Met Met Val 1 5 10 15 Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Thr Cys Glu Tyr Pro Leu Asn Leu Arg Gly 20 25 30 Thr Arg Leu Lys Asp Val His Leu His Glu Leu Ser Cys Asn Thr Ala 35 40 45 Leu Leu He Val Thr He Val Val He Met Leu Val Leu Gly Leu Ala 50 55 60 Val Ala Phe Cys Cys Leu His Phe Asp Leu Pro Trp Tyr Leu Arg Met 65 70 75 80 Leu Gly Gln Cys Thr Gln Thr Trp His Arg Val Arg Lys Thr Thr Gln 85 90 95 Glu Gln Leu Lys Arg Asn Val Arg Phe His Ala Phe He Ser Tyr Ser 100 105 110 Glu His Asp Ser Leu Trp Val Lys Asn Glu Leu He Pro Asn Leu Glu 115 120 125 Lys Glu Asp Gly Ser He Leu He Cys Leu Tyr Glu Ser Tyr Phe Asp 130 135 140 Pro Gly Lys Ser He Ser Glu Asn He Val Ser Phe He Glu Lys Ser 145 150 155 160 Tyr Lys Ser He Phe Val Leu Ser Pro Asn Phe Val Gln Asn Glu Trp 165 170 175 Cys His Tyr Glu Phe Tyr Phe Ala His His Asn Leu Phe His Glu Asn 180 185 190 Ser Asp His He He Leu He Leu Leu Glu Pro He Pro Phe Tyr Cys 195 200 " 205 He Pro Thr Arg Tyr His Lys Leu Xaa Ala Leu Leu Glu Lys Lys Ala 210 215 220 Tyr Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg Arg Lys Cys Gly Leu Xaa Trp Ala 225 230 235 240 Asn Leu Arg Ala Ala Val Asn Val Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met 245 250 255 Tyr Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser 260 265 270 Thr He Xaa Leu Met Arg Thr Asp Cys Xaa 275 280 <210> 33 <211> 1173 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (1008) <220> <221> misc_feature <222> (285) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 33 ctg cct gct ggc acc cgg ctc cgg agg ctg gat gtc age tgc aac age 48 Leu Pro Ala Gly Thr Arg Leu Arg Arg Leu Asp Val Ser Cys Asn Ser 1 5 10 15 ate age ttc gtg gcc ccc ggc ttc ttt tec aag gcc aag gag ctg cga 96 He Ser Phe Val Ala Pro Gly Phe Phe Ser Lys Ala Lys Glu Leu Arg 20 25 30 gag ctc aac ctt age gcc aac gcc ctc aag aca gtg gac cae tec tgg 144 Glu Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ala Leu Lys Thr Val Asp His Ser Trp 35 40 45 ttt ggg ccc ctg gcg agt gcc ctg caa ata cta gat gta age gcc aae 192 Phe Gly Pro Leu Ala Ser Ala Leu Gln He Leu Asp Val Ser Ala Asn 50 55 .60 cct ctg cae tgc gcc tgt ggg gcg gcc ttt atg gac ttc ctg ctg gag 240 Pro Leu His Cys Ala Cys Gly Ala Ala Phe Met Asp Phe Leu Leu Glu 65 70 75 80 gtg cag gct gcc gtg ccc ggt ctg ccc age cgg gtg aag tgt ggc agt 288 Val Gln Ala Ala Val Pro Gly Leu Pro Ser Arg Val Lys Cys Gly Ser 85 90 95 ccg ggc cag ctc cag ggc ctc age ate ttt gca cag gac ctg cgc ctc 336 Pro Gly Gln Leu Gln Gly Leu Ser He Phe Ala Gln Asp Leu Arg Leu 100 105 110 tgc ctg gat gag gcc ctc tec tgg gac tgt ttc gcc ctc tcg ctg ctg 384 Cys Leu Asp Glu Ala Leu Ser Trp Asp Cys Phe Ala Leu Ser Leu Leu 115 120 125 gct gtg gct ctg ggc ctg ggt gtg ccc atg ctg cat cae ctc tgt ggc 432 Ala Val Ala Leu Gly Leu Gly Val Pro Met Leu His His Leu Cys Gly 130 135 140 tgg gac ctc tgg tac tgc ttc cae ctg tgc ctg gcc tgg ctt ccc tgg 480 Trp Asp Leu Trp Tyr Cys Phe His Leu Cys Leu Ala Trp Leu Pro Trp 145 150 155 160 cgg cgg caa agt ggg cga gat gag gat gcc ctg ccc tac gat gcc 528 Arg Gly Arg Gln Ser Gly Arg Asp Glu Asp Ala Leu Pro Tyr Asp Ala 165 170 175 ttc gtg gtc ttc gac aaa acg cag age gca gtg gca gac tgg gtg tac 576 Phe Val Val Phe Asp Lys Thr Gln Ser Ala Val Ala Asp Trp Val Tyr 180 185 190 aac gag ctt cgg ggg cag ctg gag gag tgc cgt ggg cgc tgg gca ctc 624 Asn Glu Leu Arg Gly Gln Leu Glu Glu Cys Arg Gly Arg Trp Ala Leu 195 200 205 cgc ctg tgc ctg gag gaa cgc gac tgg ctg cct ggc aaa acc ctc ttt 672 Arg Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Lys Thr Leu Phe 210 215 220 gag aac ctg tgg gcc tcg gtc tat ggc age cgc aag- acg ctg ttt gtg 720 Glu Asn Leu Trp Ala Ser Val Tyr Gly Ser Arg Lys Thr Leu Phe Val 225 230 235 240 ctg gcc cae acg gac cgg gtc agt ggt ctc ttg cgc gcc age ttc ctg 768 Leu Ala His Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu Arg Ala Ser Phe Leu 245 250 255 ctg gcc cag cag cgc ctg ctg gag gac cgc aag gac gtc gtg gtg ctg 816 Leu Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu 260 265 270 gtg ate ctg age cct gac ggc cgc cgc tec cgc tac gkg cgg ctg; cgc 864 Val He Leu Ser Pro Asp Gly Arg Arg Ser Arg Tyr Xaa Arg Leu Arg 275 280 285 cag cgc ctc tgc cgc cag agt gtc ctc ctc tgg eco cae cag ccc agt 912 Gln Arg Leu Cys Arg Gln Ser Val Leu Leu Trp Pro His Gln Pro Ser 290 295 300 ggt cag cgc age ttc tgg gcc cag ctg ggc atg gcc ctg ace agg gac 960 Gly Gln Arg Ser Phe Trp Ala Gln Leu Gly Met Ala Leu Thr Arg Asp 305 310 315 320 aac cae cae ttc tat aac cgg aac ttc tgc cag gga ccc acg gcc gaa 1008 Asn His His Phe Tyr Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Pro Thr Ala Glu 325 - 330 335 tagccgtgag ccggaatcct gcacggtgcc acctccacac tcacctcacc tctgcctgcc 1068 tggtctgacc ctcccctgct cgcctccctc accccacacc tgacacagag caggcactca 1128 ataaatgeta ccgaaggcta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aanna 1173 <210> 34 <211> 336 <212> PRT <213> Desconocido <400> 34 Leu Pro Ala Gly Thr Arg Leu Arg Arg Leu Asp Val Ser Cys Asn Ser 1 5 10 15 He Ser Phe Val Ala Pro Gly Phe Phe Ser Lys Ala Lys Glu Leu Arg 20 25 30 Glu Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ala Leu Lys Thr Val Asp His Ser Trp 35 40 45 Phe Gly Pro Leu Ala Ser Ala Leu Gln He Leu Asp_ Val Ser Ala Asn 50 55 60 Pro Leu His Cys Ala Cys Gly Ala Ala Phe Met Asp Phe Leu Leu Glu 65 70 75 80 Val Gln Ala Ala Val Pro Gly Leu Pro Ser Arg Val -Lys Cys Gly Ser 85 90 95 Pro Gly Gln Leu Gln Gly Leu Ser He Phe Ala Gln Asp Leu Arg Leu 100 105 110 Cys Leu Asp Glu Ala Leu Ser Trp Asp Cys Phe Ala Leu Ser Leu Leu 115 120 125 Ala Val Ala Leu Gly Leu Gly Val Pro Met Leu His His Leu Cys Gly 130 135 140 . Trp Asp Leu Trp Tyr Cys Phe His Leu Cys Leu Ala Trp Leu Pro Trp 145 150 - 155 160 Arg Gly Arg Gln Ser Gly Arg Asp Glu Asp Ala Leu Pro Tyr Asp Ala 165 170 175 Phe Val Val Phe Asp Lys Thr Gln Ser Ala Val Ala Asp Trp Val Tyr 180 185 190 Asn Glu Leu Arg Gly Gln Leu Glu Glu Cys Arg Gly Arg Trp Ala Leu 195 200 205 Arg Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Lys Thr Leu Phe 210 215 220 Glu Asn Leu Trp Ala Ser Val Tyr Gly Ser Arg Lys Thr Leu Phe Val 225 230 235 240 Leu Ala His Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu Arg Ala Ser Phe Leu 245 250 255 Leu Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu 260 265 270 Val He Leu Ser Pro Asp Gly Arg Arg Ser Arg Tyr Xaa Arg Leu Arg 275 280 285 Gln Arg Leu Cys Arg Gln Ser Val Leu Leu Trp Pro His Gln Pro Ser 290 295 300 Gly Gln Arg Ser Phe Trp Ala Gln Leu Gly Met Ala Leu Thr Arg Asp 305 310 315 320 Asn His His Phe Tyr Asn Arg Asn Phe Cys Gln Gly Pro Thr Ala Glu 325 330 335 <210> 35 <211> 497 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223r> Descripción de organismo desconocido : roedor; se presume de Mus musculus <400> 35 tggcccacac ggaccgcgtc agtggcctcc tgcgcaccag cttcctgctg gctcagcagc 60 gcctgttgga agacegeaag gaegtggtgg tgttggtgat cctgcgtccg gatgccecac 120 cgtcccgcta tgtgcgactg cgccagcgtc tctgccgcca gagtgtgctc ttctggcccc 180 agcgacccaa cgggcagggg ggcttctggg cccagctgag tacagccctg actagggaca 240 accgccactt ctataaccag aacttctgcc ggggacctac ageagaatag etcagageaa 300 cagctggaaa cagctgcatc ttcatgtctg gttcccgagt tgctctgcct gccttgctct 360 gtettactac acegetattt ggcaagtgcg caatatatgc taccaagcca ccaggcccac 420 ggageaaagg ttggctgtaa agggtagttt tcttcccatg catctttcag gagagtgaag 480 atagacacca aacccac 497 <210> 36 <211> 3099 <212> ADN <213> Desconocido <220> <223> Descripción de organismo desconocido:primate; se presume de Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1) .. (3096) <220> <221> mat_jpeptide <222> (52) .. (3096) <220> <221> misc_feature <222> (725) <223> Traducción de Xaa depende del código genético <400> 36 atg ctg acc tgc att ttc ctg cta ata tet ggt tec tgt gag tta tgc 48 Met Leu Thr Cys He Phe Leu Leu He Ser Gly Ser Cys Glu Leu Cys -15 -10 -5 gcc gaa gaa aat ttt tet aga age tat cct tgt gat gag aaa aag caa 96 Ala Glu Glu Asn Phe Ser Arg Ser Tyr Pro Cys Asp Glu Lys Lys Gln -1 1 5 10 15 aat gac tca gtt att gca gag tgc age aat cgt cga cta cag gaa gtt 144 Asn Asp Ser Val He Ala Glu Cys Ser Asn Arg Arg Leu Gln Glu Val 20 25 30 10 ccc caa acg gtg ggc aaa tat gtg aca gaa cta gac ctg tet gat aat 192 Pro Gln Thr Val Gly Lys Tyr Val Thr Glu Leu Asp Leu Ser Asp Asn 35 40 45 ttc ate aca cae ata acg aat gaa tca ttt caa ggg ctg caa aat ctc 240 Phe He Thr His He Thr Asn Glu Ser Phe Gln Gly Leu Gln Asn Leu 50 55 60 act aaa ata aat cta aac cae aac ccc aat gta cag cae cag aac gga 288 Thr Lys He Asn Leu Asn His Asn Pro Asn Val Gln His Gln Asn Gly 65 70 75 -JE aat ccc ggt ata caa tca aat ggc ttg aat ate aca gac ggg gca ttc 336 Asn Pro Gly He Gln Ser Asn Gly Leu Asn He Thr Asp Gly Ala Phe 80 85 90 95 ctc aac cta aaa aac cta agg gag tta ctg ctt gaa gac aac cag tta 384 Leu Asn Leu Lys Asn Leu Arg Glu Leu Leu Leu Glu Asp Asn Gln Leu 100 105 110 ccc caa ata ccc tet ggt ttg cea gag tet ttg aea gaa ctt agt cta 432 Pro Gln He Pro Ser Gly Leu Pro Glu Ser Leu Thr Glu Leu Ser Leu 115 120 125 att caa aac aat ata tac aac ata act aaa gag ggc att tca aga ctt 480 20 He Gln Asn Asn He Tyr Asn He Thr Lys Glu Gly He Ser Arg Leu 130 135 140 ata aac ttg aaa aat ctc tat ttg gcc tgg aac tgc tat ttt aac aaa 528 He Asn Leu Lys Asn Leu Tyr Leu Ala Trp Asn Cys Tyr Phe Asn Lys 145 150 155 gtt tgc gag aaa act aac ata gaa gat gga gta ttt gaa acg ctg aca 576 Val Cys Glu Lys Thr Asn He Glu Asp Gly Val Phe Glu Thr Leu Thr 160 165 170 175 aat ttg gag ttg cta tca cta tet ttc aat tet ctt tca cat gtg cea 624 Asn Leu Glu Leu Leu Ser Leu Ser Phe Asn Ser Leu Ser His Val Pro 180 185 190 ccc aaa ctg cea age tec cta cgc aaa ctt ttt ctg age aac acc cag 672 Pro Lys Leu Pro Ser Ser Leu Arg Lys Leu Phe Leu Ser Asn Thr Gln 195 200 205 ate aaa tac att agt gaa gaa gat ttc aag gga ttg ata aat tta aca 720 He Lys Tyr He Ser Glu Glu Asp Phe Lys Gly Leu He Asn Leu Thr 210 215 220 tta cta gat tta age ggg aac tgt ccg agg tgc ttc aat gcc cea ttt 768 Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys Pro Arg Cys Phe Asn Ala Pro Phe 225 230 235 cea tgc gtg cct tgt gat ggt ggt gct tca att aat ata gat cgt ttt 816 Pro Cys Val Pro Cys Asp Gly Gly Ala Ser He Asn He Asp Arg Phe 240 245 250 255 gct ttt caa aac ttg acc caa ctt cga tac cta aac ctc tet age act 864 Ala Phe Gln Asn Leu Thr Gln Leu Arg Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Thr 260 265 270 tec ctc agg aag att aat gct gcc tgg ttt aaa aat atg cct cat ctg 912 Ser Leu Arg Lys He Asn Ala Ala Trp Phe Lys Asn Met Pro His Leu 275 280 285 aag gtg ctg gat ctt gaa ttc aac tat tta gtg gga gaa ata gcc tet 960 Lys Val Leu Asp Leu Glu Phe Asn Tyr Leu Val Gly Glu He Ala Ser 290 295 300 ggg goa ttt tta acg atg ctg ccc cgc tta gaa ata ctt gac ttg tet 1008 Gly Ala Phe Leu Thr Met Leu Pro Arg Leu Glu He Leu Asp Leu Ser 305 310 315 ttt aac tat ata aag ggg agt tat cea cag cat att aat att tec aga 1056 Phe Asn Tyr He Lys Gly Ser Tyr Pro Gln His He Asn He Ser Arg 320 325 330 335 aac ttc tet aaa ctt ttg tet cta cgg gca ttg cat tta aga ggt tat 1104 Asn Phe Ser Lys Leu Leu Ser Leu Arg Ala Leu His Leu Arg Gly Tyr 340 345 350 gtg ttc cag gaa ctc aga gaa gat gat ttc cag ccc ctg atg cag ctt 1152 Val Phe Gln Glu Leu Arg Glu Asp Asp Phe Gln Pro Leu Met Gln Leu 355 360 365 cea aac tta tcg act ate aac ttg ggt att aat ttt att aag caa ate 1200 Pro Asn Leu Ser Thr He Asn Leu Gly He Asn Phe He Lys Gln He 370 375 380 gat ttc aaa ctt ttc caa aat ttc tec aat ctg gaa att att tac ttg 1248 Asp Phe Lys Leu Phe Gln Asn Phe Ser Asn Leu Glu He He Tyr Leu 385 390 395 tca gaa aac aga ata tca ccg ttg gta aaa gat acc cgg cag agt tat 1296 Ser Glu Asn Arg He Ser Pro Leu Val Lys Asp Thr Arg Gln Ser Tyr 400 405 410 415 gca aat agt tec tet ttt caa cgt cat ate cgg aaa cga cgc tca aca 1344 Ala Asn Ser Ser Ser Phe Gln Arg His He Arg Lys Arg Arg Ser Thr 420 425 430 gat ttt gag ttt gac cea cat tcg aac ttt tat cat ttc acc cgt cct 1392 Asp Phe Glu Phe Asp Pro His Ser Asn Phe Tyr His Phe Thr Arg Pro 435 440 445 tta ata aag cea caa tgt gct gct tat gga aaa gcc tta gat tta age 1440 Leu He Lys Pro Gln Cys Ala Ala Tyr Gly Lys Ala Leu Asp Leu Ser 450 455 460 ctc aac agt att ttc ttc att ggg cea aac caa ttt gaa aat ctt cct 1488 Leu Asn Ser He Phe Phe lie Gly Pro Asn Gln Phe Glu Asn Leu Pro 465 470 475 gac att gcc tgt tta aat ctg tet gca aat age aat gct caa gtg tta 1536 Asp He Ala Cys Leu Asn Leu Ser Ala Asn Ser Asn Ala Gln Val Leu 480 485 490 495 agt gga act gaa ttt tca gcc att cct cat gtc aaa tat ttg gat ttg 1584 Ser Gly Thr Glu Phe Ser Ala He Pro His Val Lys Tyr Leu Asp Leu 500 505 510 aca aac aat aga cta gac ttt gat aat gct agt gct ctt act gaa ttg 1632 Thr Asn Asn Arg Leu Asp Phe Asp Asn Ala Ser Ala Leu Thr Glu Leu 515 520 525 tec gac ttg gaa gtt cta gat ctc age tat aat tca cae tat ttc aga 1680 Ser Asp Leu Glu Val Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Ser His Tyr Phe Arg 530 535 540 ata gca gge gta aca cat cat cta gaa ttt att caa aat ttc aca aat 1728 He Ala Gly Val Thr His His Leu Glu Phe He Gln Asn Phe Thr Asn 545 550 555 cta aaa gtt tta aac ttg age cae aac aac att tat act tta aca gat 1776 Leu Lys Val Leu Asn Leu Ser His Asn Asn He Tyr Thr Leu Thr Asp 560 565 570 575 aag tat aac ctg gaa age aag tec ctg gta gaa tta gtt ttc agt ggc 1824 Lys Tyr Asn Leu Glu Ser Lys Ser Leu Val Glu Leu Val Phe Ser Gly 580 585 " 590 aat cgc ctt gac att ttg tgg aat gat gat gac aac agg tat ate tec 1872 Asn Arg Leu Asp He Leu Trp Asn Asp Asp Asp Asn Arg Tyr He Ser 595 600 605 att ttc aaa ggt ctc aag aat ctg aca cgt ctg gat tta tec ctt aat 1920 He Phe Lys Gly Leu Lys Asn Leu Thr Arg Leu Asp Leu Ser Leu Asn 610 615 620 agg ctc aag cae ate cea aat gaa gca ttc ctt aat ttg cea gcg agt 1968 Arg Leu Lys His He Pro Asn Glu Ala Phe Leu Asn Leu Pro Ala Ser 625 630 635 ctc act gaa cta cat ata aat gat aat atg tta aag ttt ttt aac tgg 2016 Leu Thr Glu Leu His He Asn Asp Asn Met Leu Lys Phe Phe Asn Trp 640 645 650 655 aca tta ctc cag cag ttt cct cgt ctc gag ttg ctt gac tta cgt gga 2064 Thr Leu Leu Gln Gln Phe Pro Arg Leu Glu Leu Leu Asp Leu Arg Gly 660 665 67Q aac aaa cta ctc ttt tta act gat age cta tet gac ttt aca tet tec 2112 Asn Lys Leu Leu Phe Leu Thr Asp Ser Leu Ser Asp Phe Thr Ser Ser 675 680 685 ctt cgg aca ctg ctg ctg agt cat aac agg att tec cae cta ccc tet 2160 Leu Arg Thr Leu Leu Leu Ser His Asn Arg He Ser Hxs Leu Pro Ser 690 695 700 ggc ttt ctt tet gaa gtc agt agt ctg aag cae ctc gat tta agt tec 2208 Gly Phe Leu Ser Glu Val Ser Ser Leu Lys His Leu Asp Leu Ser Ser 705 710 715 aat ctg cta aaa aca atm aac aaa tec gca ctt gaa act aag acc acc 2256 Asn Leu Leu Lys Thr Xaa Asn Lys Ser Ala Leu Glu Thr Lys Thr Thr 720 725 730 735 acc aaa tta tet atg ttg gaa cta cae gga aac ccc ttt gaa tgc acc 2304 Thr Lys Leu Ser Met Leu Glu Leu His Gly Asn Pro Phe Glu Cys Thr 740 745 750 tgt gac att gga gat ttc cga aga tgg atg gat gaa cat ctg aat gtc 2352 Cys Asp He Gly Asp Phe Arg Arg Trp Met Asp Glu His Leu Asn Val 755 760 765 aaa att ccc aga ctg gta gat gtc att tgt gcc agt cct ggg gat caa 2400 Lys He Pro Arg Leu Val Asp Val He Cys Ala Ser Pro Gly Asp Gln 770 775 780 aga ggg aag agt att gtg agt ctg gag cta aca act tgt gtt tca gat 2448 Arg Gly Lys Ser He Val Ser Leu Glu Leu Thr Thr Cys Val Ser Asp 785 790 795 gtc act gca gtg ata tta ttt ttc ttc acg ttc ttt ate acc ace atg 2496 Val Thr Ala Val He Leu Phe Phe Phe Thr Phe Phe He Thr Thr Met 800 805 810 815 gtt atg ttg gct gcc ctg gct cae cat ttg ttt tac tgg gat gtt tgg 2544 Val Met Leu Ala Ala Leu Ala His His Leu Phe Tyr Trp Asp Val Trp 820 825 830 ttt ata tat aat gtg tgt tta gct aag tta aaa ggc tac agg te _ctt 2592 Phe He Tyr Asn Val Cys Leu Ala Lys Leu Lys Gly Tyr Arg Ser Leu 835 840 845 tec aca tec caa act ttc tat gat gct tac att tet tat gac acc aaa 2640 Ser Thr Ser Gln Thr Phe Tyr Asp Ala Tyr He Ser Tyr Asp Thr Lys 850 855 860 gat gcc tet gtt act gac tgg gtg ata aat gag ctg cgc tac cae ctt 2688 Asp Ala Ser Val Thr Asp Trp Val He Asn Glu Leu Arg Tyr His Leu 865 870 875 gaa gag age cga gac aaa aac gtt ctc ctt tgt cta gag gag agg gat 2736 Glu Glu Ser Arg Asp Lys Asn Val Leu Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp 880 885 890 895 tgg gac ccg gga ttg gcc ate ate gac aac ctc atg cag age ate aac 2784 Trp Asp Pro Gly Leu Ala He He Asp Asn Leu Met Gln Ser He Asn 900 905 910 caa age aag aaa aca gta ttt gtt tta acc aaa aaa tat gca aaa age 2832 Gln Ser Lys Lys Thr Val Phe Val Leu Thr Lys Lys Tyr Ala Lys Ser 915 920 925 tgg aac ttt aaa aca gct ttt tac ttg gcc ttg cag agg cta atg ggt 2880 Trp Asn Phe Lys Thr Ala Phe Tyr Leu Ala Leu Gln Arg Leu Met Gly 930 935 940 gag aac atg gat gtg att ata ttt ate ctg ctg gag cea gtg tta cag 2928 Glu Asn Met Asp Val He He Phe He Leu Leu Glu Pro Val Leu Gln 945 950 955 cat tet ccg tat ttg agg cta cgg cag cgg ate tgt aag age tec ate 2976 His Ser Pro Tyr Leu Arg Leu Arg Gln Arg He Cys Lys Ser Ser He 960 965 970 975 ctc cag tgg cct gac aac ccg aag gca gaa ggc ttg ttt tgg caa act 3024 Leu Gln Trp Pro Asp Asn Pro Lys Ala Glu Gly Leu Phe Trp Gln Thr 980 985 990 ctg aga aat gtg gtc ttg act gaa aat gat tca cgg tat aac aat atg 3072 Leu Arg Asn Val Val Leu Thr Glu Asn Asp Ser Arg Tyr Asn Asn Met 995 1000 1005 tat gtc gat tec att aag caa tac taa 3099 Tyr Val Asp Ser He Lys Gln Tyr 1010 1015 <210> 37 <211> 1032 <212> PRT <213> Desconocido <400> 37 Met Leu Thr Cys He Phe Leu Leu He Ser Gly Ser Cys Glu Leu Cys -15 -10 -5 Ala Glu Glu Asn Phe Ser Arg Ser Tyr Pro Cys Asp Glu Lys Lys Gln -1 1 5 10 15 Asn Asp Ser Val He Ala Glu Cys Ser Asn Arg Arg Leu Gln Glu Val 20 25 30 Pro Gln Thr Val Gly Lys Tyr Val Thr Glu Leu Asp Leu Ser Asp Asn 35 40 45 Phe He Thr His He Thr Asn Glu Ser Phe Gln Gly Leu Gln Asn Leu 50 55 60 Thr Lys He Asn Leu Asn His Asn Pro Asn Val Gln His Gln Asn Gly 65 70 75 Asn Pro Gly He Gln Ser Asn Gly Leu Asn He Thr Asp Gly Ala Phe 80 85 90 95 Leu Asn Leu Lys Asn Leu Arg Glu Leu Leu Leu Glu Tlsp Asn Gln Leu 100 105 110 Pro Gln He Pro Ser Gly Leu Pro Glu Ser Leu Thr Glu Leu Ser Leu 115 120 125 He Gln Asn Asn He Tyr Asn He Thr Lys Glu Gly He Ser Arg Leu 130 135 140 He Asn Leu Lys Asn Leu Tyr Leu Ala Trp Asn Cys Tyr Phe Asn Lys 145 150 155 Val Cys Glu Lys Thr Asn He Glu Asp Gly Val Phe Glu Thr Leu Thr 160 165 170 175 Asn Leu Glu Leu Leu Ser Leu Ser Phe Asn Ser Leu Ser His Val Pro 180 185 19Q Pro Lys Leu Pro Ser Ser Leu Arg Lys Leu Phe Leu Ser Asn Thr Gln 195 200 205 He Lys Tyr He Ser Glu Glu Asp Phe Lys Gly Leu He Asn Leu Thr 210 215 220 Leu Leu Asp Leu Ser Gly Asn Cys Pro Arg Cys Phe Asn Ala Pro Phe 225 230 235 Pro Cys Val Pro Cys Asp Gly Gly Ala Ser He Asn He Asp Arg Phe 240 245 250 255 Ala Phe Gln Asn Leu Thr Gln Leu Arg Tyr Leu Asn Leu Ser Ser Thr 260 265 270 Ser Leu Arg Lys He Asn Ala Ala Trp Phe Lys Asn Met Pro His Leu 275 280 285 Lys Val Leu Asp Leu Glu Phe Asn Tyr Leu Val Gly Glu He Ala Ser 290 295 300 Gly Ala Phe Leu 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(2543) <400> 38 gaatcatcca cgcacctgca gctctgctga gagagtgeaa gccgtggggg ttttgagctc 60 atcttcatca ttcatatgag gaaataagtg gtaaaatcct tggaaataca atg aga 116 Met Arg ctc ate aga aac att tac ata ttt tgt agt att gtt atg aca gca gag 164 Leu He Arg Asn He Tyr He Phe Cys Ser He Val Met Thr Ala Glu -15 -10 -5 ggt gat gct cea gag ctg cea gaa gaa agg gaa ctg atg acc aac tgc 212 Gly Asp Ala Pro Glu Leu Pro Glu Glu Arg Glu Leu Met Thr Asn Cys -1 1 5 10 15 tec aac atg tet cta aga aag gtt ccc gca gac ttg acc cea gcc aca 260 Ser Asn Met Ser Leu Arg Lys Val Pro Ala Asp Leu Thr Pro Ala Thr 20 25 30 acg aca ctg gat tta tec tat aac ctc ctt ttt caa ctc cag agt tca 308 Thr Thr Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Leu Leu Phe Gln Leu Gln Ser Ser 35 40 45 gat ttt cat tet gtc tec aaa ctg aga gtt ttg att cta tgc cat aac 356 Asp Phe His Ser Val Ser Lys Leu Arg Val Leu He Leu Cys His Asn 50 55 60 aga att caa cag ctg gat ctc aaa acc ttt gaa ttc aac aag gag_ tta 404 Arg He Gln Gln Leu Asp Leu Lys Thr Phe Glu Phe Asn Lys Glu Leu 65 70 75 aga tat tta gat ttg tet aat aae aga ctg aag agt gta act tgg; tat 452 Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Asn Asn Arg Leu Lys Ser Val Thr Trp Tyr 80 85 90 95 tta ctg gca ggt ctc agg tat tta gat ctt tet ttt aat gac ttt gac 500 Leu Leu Ala Gly Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Phe Asn Asp Phe Asp 100 105 110 acc atg cct ate tgt gag gaa gct ggc aac atg tca cae ctg gaa ate 548 Thr Met Pro He Cys Glu Glu Ala Gly Asn Met Ser His Leu Glu He 115 120 125 cta ggt ttg agt ggg gca aaa ata caa aaa tca gat ttc cag aaa att 596 Leu Gly Leu Ser Gly Ala Lys He Gln Lys Ser Asp Phe Gln Lys He 130 135 140 gct cat ctg cat cta aat act gtc ttc tta gga ttc aga act ctt cct 644 Ala His Leu His Leu Asn Thr Val Phe Leu Gly Phe Arg Thr Leu Pro 145 150 155 cat tat gaa gaa ggt age ctg ccc ate tta aac aca aca aaa ctg cae 692 His Tyr Glu Glu Gly Ser Leu Pro He Leu Asn Thr Thr Lys Leu His 160 165 170 175 att gtt tta cea atg gac aca aat ttc tgg gtt ctt ttg cgt gat gga 740 He Val Leu Pro Met Asp Thr Asn Phe Trp Val Leu Leu Arg Asp Gly 180 185 190 ate aag act tca aaa ata tta gaa atg aca aat ata gat ggc aaa age He Lys Thr Ser Lys He Leu Glu Met Thr Asn He Asp Gly Lys Ser 195 200 205 caa ttt gta agt tat gaa atg caa cga aat ctt agt tta gaa aat gct 836 Gln Phe Val Ser Tyr Glu Met Gln Arg Asn Leu Ser Leu Glu Asn Ala 210 215 220 aag aca tcg gtt cta ttg ctt aat aaa gtt gat tta ctc tgg gac gac 884 Lys Thr Ser Val Leu Leu Leu Asn Lys Val Asp Leu Leu Trp Asp Asp 225 230 235 ~ ctt ttc ctt ate tta caa ttt gtt tgg cat aca tca gtg gaa cae ttt 932 Leu Phe Leu He Leu Gln Phe Val Trp His Thr Ser Val Glu His Phe 240 245 250 255 cag: aire cga aat gtg act ttt ggt ggt aag gct tat ctt gac cae aat 980 Gln He Arg Asn Val Thr Phe Gly Gly Lys Ala Tyr Leu Asp His Asn 260 265 270 tca ttt gac tac tca aat act gta atg aga act ata aaa ttg gag cat 1028 Ser Phe Asp Tyr Ser Asn Thr Val Met Arg Thr He Lys Leu Glu His 275 280 285 gta cat ttc aga gtg ttt tac att caa cag gat aaa ate tat ttg ctt 1076 Val His Phe Arg Val Phe Tyr He Gln Gln Asp Lys He Tyr 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2420 Leu Glu Trp Pro Lys Asp Arg Arg Lys Cys Gly Leu Phe Trp Ala Asn 740 745 750 ctt cga gct gct att aat gtt aat gta tta gcc acc aga gaa atg tat 2468 Leu Arg Ala Ala He Asn Val Asn Val Leu Ala Thr Arg Glu Met Tyr 755 760 765 gaa ctg cag aca ttc aca gag tta aat gaa gag tet ega ggt tet aca 2516 Glu Leu Gln Thr Phe Thr Glu Leu Asn Glu Glu Ser Arg Gly Ser Thr 770 775 780 ate tet ctg atg aga aea gat tgt cta taaaatccca eagtccttgg _ 2563 He Ser Leu Met Arg Thr Asp Cys Leu 785 790 gaagttgggg accacataca ctgttgggat gtacattgat acaacettta tgatggcaat 2623 ttgacaatat ttattaaaat aaaaaatggt tattcccttc atatcagttt ctagaaggat 2683 ttctaagaat gtatectata gaaacacctt cacaagttta taagggctta tggaaaaagg 2743 tgttcatccc aggattgttt ataatcatga aaaatgtggc caggtgeagt ggctcactct 2803 tgtaatccca gcactatggg aggccaaggt gggtgaccca cgaggtcaag agatggagac 2863 catcctggcc aacatggtga aaccctgtct ctactaaaaa tacaaaaatt agctgggcgt 2923 gatggtgcac gcctgtagtc ccagctactt gggaggctga ggcaggagaa tcgcttgaac 2983 ccgggaggtg gcagttgcag tgagctgaga tcgagccact gcactccagc ctggtgacag 3043 age 3046 <210> 39 <211> 811 <212> PRT <213> Desconocido <400> 39 Met Arg Leu He Arg Asn He Tyr He Phe Cys Ser He Val Met Thr -15 -10 -5 Ala Glu Gly Asp Ala Pro Glu Leu Pro Glu Glu Arg Glu Leu Met Thr -1 1 5 10 Asn Cys Ser Asn Met Ser Leu Arg Lys Val Pro Ala Asp Leu Thr Pro 15 20 25 Ala Thr Thr Thr Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Leu Leu Phe Gln Leu Gln 30 35 40 45 Ser Ser Asp Phe His Ser Val Ser Lys Leu Arg Val Leu He Leu Cys 50 55 60 His Asn Arg He Gln Gln Leu Asp Leu Lys Thr Phe Glu Phe Asn Lys 65 70 75 Glu Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Asn Asn Arg Leu Lys Ser Val Thr 80 85 90 Trp Tyr Leu Leu Ala Gly Leu Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Phe Asn Asp 95 100 105 Phe Asp Thr Met Pro He Cys Glu Glu Ala Gly Asn Met Ser His Leu 110 115 120 125 Glu He Leu Gly Leu Ser Gly Ala Lys He Gln Lys Ser Asp Phe Gln 130 135 140 Lys He Ala His Leu His Leu Asn Thr Val Phe Leu Gly Phe Arg Thr 145 150 155 Leu Pro His Tyr Glu Glu Gly Ser Leu Pro He Leu Asn Thr Thr Lys 160 165 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ttc aac cag gat tta gaa tat ttg gat tta tet cat aat 397 Val Phe Lys Phe Asn Gln Asp Leu Glu Tyr Leu Asp Leu Ser His Asn 65 70 75 cag ttg caa aag ata tec tgc cat cct att 'gtg agt ttc agg cat tta 445 Gln Leu Gln Lys He Ser Cys His Pro He Val Ser Phe Arg His Leu 80 85 90 95 gat etc tca ttc aat gat ttc aag gcc ctg ccc ate tgt aag gaa ttt 493 Asp Leu Ser Phe Asn Asp Phe Lys Ala Leu Pro He Cys Lys Glu Phe 100 105 110 ggc aac tta tca caa ctg aat ttc ttg gga ttg agt gct atg aag ctg 541 Gly Asn Leu Ser Gln Leu Asn Phe Leu Gly Leu Ser Ala Met Lys Leu 115 120 125 caa aaa tta gat ttg ctg cea att gct cae ttg cat cta agt tat ate 589 Gln Lys Leu Asp Leu Leu Pro He Ala His Leu His Leu Ser Tyr He 130 135 140 ctt ctg gat tta aga aat tat tat ata aaa gaa aat gag aca gaa agt 637 Leu Leu Asp Leu Arg Asn Tyr Tyr He Lys Glu Asn Glu Thr Glu Ser 145 150 155 cta caa att ctg aat gca aaa acc ctt cae ctt gtt ttt cae cea act 685 Leu Gln He Leu Asn Ala Lys Thr Leu His Leu Val Phe His Pro Thr 160 165 170 175 agt tta ttc gct ate caa gtg aac ata tca gtt aat act tta ggg tgc 733 Ser Leu Phe Ala He Gln Val Asn He Ser Val Asn Thr Leu Gly Cys 180 185 190 tta caa ctg act aat att aaa ttg aat gat gac aac tgt caa gtt ttc 781 Leu Gln Leu Thr Asn He Lys Leu Asn Asp Asp Asn Cys Gln Val Phe 195 200 205 att aaa ttt tta tca gaa ctc acc aga ggt cea acc tta ctg aat ttt 829 He Lys Phe Leu Ser Glu Leu Thr Arg Gly Pro Thr Leu Leu Asn Phe 210 215 220 acc ctc aac cae ata gaa acg act tgg aaa tgc ctg gtc aga gtc ttt 377 Thr Leu Asn His He Glu Thr Thr Trp Lys Cys Leu Val Arg Val Phe 225 230 - 235 caa ttt ctt tgg ccc aaa cct gtg gaa tat ctc aat att tac aat tta 925 Gln Phe Leu Trp Pro Lys Pro Val Glu Tyr Leu Asn He Tyr Asn Leu 240 245 250 255 aca ata att gaa age att cgt gaa gaa gat ttt act tat tet aaa acg 973 Thr He He Glu Ser He Arg Glu Glu Asp Phe Thr Tyr Ser Lys Thr 260 265 270 aca ttg aaa gca ttg aca ata gaa cat ate acg aac caa gtt ttt ctg 1021 Thr Leu Lys Ala Leu Thr He Glu His He Thr Asn Gln Val Phe Leu 275 280 285 ttt tea cag aca gct ttg tac acc gtg ttt tet gag atg aac att atg 1069 Phe Ser Gln Thr Ala Leu Tyr Thr Val Phe Ser Glu Met Asn He Met 290 295 300 atg tta acc att tca gat aca cct ttt ata cae atg ctg tgt cct cat 1117 Met Leu Thr He Ser Asp Thr Pro Phe He His Met Leu Cys Pro His 305 310 315 gca cea age aca ttc aag ttt ttg aac ttt acc cag aac gtt ttc aca 1165 Ala Pro Ser Thr Phe Lys Phe Leu Asn Phe Thr Gln Asn Val Phe Thr 320 325 330 335 gat agt att ttt gaa aaa tgt tec acg tta gtt aaa ttg gag aca ctt 1213 Asp Ser He Phe Glu Lys Cys Ser Thr Leu Val Lys Leu Glu Thr Leu 340 345 350 ate tta caa aag aat gga tta aaa gac ctt ttc aaa gta ggt ctc atg 1261 He Leu Gln Lys Asn Gly Leu Lys Asp Leu Phe Lys Val Gly Leu Met 355 360 365 acg aag gat atg cct tet ttg gaa ata ctg gat gtt age tgg aat tet 1309 Thr Lys Asp Met Pro Ser Leu Glu He Leu Asp Val Ser Trp Asn Ser 370 375 380 ttg gaa tet ggt aga cat aaa gaa aac tgc act tgg gtt gag agt ata 1357 Leu Glu Ser Gly Arg His Lys Glu Asn Cys Thr Trp Val Glu Ser He 385 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Arg Thr Tyr Leu Gln Trp Pro Lys Glu 720 725 730 735 aaa age aaa cgt ggg ctc ttt tgg gct aac att aga gcc gct ttt aat 2413 Lys Ser Lys Arg Gly Leu Phe Trp Ala Asn He Arg Ala Ala Phe Asn 740 745 750 atg aaa tta aca cta gtc act gaa aac aat gat gtg aaa tet 2455 Met Lys Leu Thr Leu Val Thr Glu Asn Asn Asp Val Lys Ser 755 760 ' 765 taaaaaaatt taggaaatte aacttaagaa accattattt acttggatga tggtgaatag 2515 tacagtcgta agtnactgtc tggaggtgcc tccattatcc tcatgccttc aggaaagact 2575 taacaaaaac aatgtttcat ctggggaact gagctaggcg gtgaggttag cctgccagtt 2635 agagacagcc cagtctcttc tggtttaatc attatgtttc aaattgaaac agtetetttt 2695 gagtaaatgc tcagtttttc agctcctctc cactctgctt tcccaaatgg attctgttgg 2755 tgaag 2760 <210> 41 <211> 796 <212> PRT <213> Desconocido <400> 41 Met Thr Lys Asp Lys Glu Pro He Val Lys Ser Phe His Phe Val Cys -30 -25 -20 Leu Met He He He Val Gly Thr Arg He Gln Phe Ser Asp Gly Asn -15 -10 -5 -1 1 Glu Phe Ala Val Asp Lys Ser Lys Arg Gly Leu He His Val Pro Lys 5 10 15 Asp Leu Pro Leu Lys Thr Lys 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Asn Leu 165 170 175 acc cae ctg tca ctc aag tac aac aac ctc act gtg gtg ccc cgc aac 720 Thr His Leu Ser Leu Lys Tyr Asn Asn Leu Thr Val Val Pro Arg Asn 180 185 190 ctg cct tec age ctg gag tat ctg ctg ttg tec tac aac cgc ate gtc 768 Leu Pro Ser Ser Leu Glu Tyr Leu Leu Leu Ser Tyr Asn Arg He Val 195 200 205 aaa ctg gcg cct gag gac ctg gcc aat ctg acc gcc ctg cgt gtg ctc 816 Lys Leu Ala Pro Glu Asp Leu Ala Asn Leu Thr Ala Leu Arg Val Leu 210 215 220 gat gtg ggc gga aat tgc cgc cgc tgc gac cae gct ccc aac ccc tgc 864 Asp Val Gly Gly Asn Cys Arg Arg Cys Asp His Ala Pro Asn Pra-Cys 225 230 235 " 240 atg gag tgc cct cgt cae ttc ccc cag cta cat ccc gat acc ttc age 912 Met Glu Cys Pro Arg His Phe Pro G?n Leu His Pro Asp Thr Phe Ser 245 250 255 cae ctg age cgt ctt gaa ggc ctg gtg ttg aag gac agt tet ctc tec 960 His Leu Ser Arg Leu Glu Gly Leu Val Leu Lys Asp Ser Ser Leu Ser 260 265 270 tgg ctg aat gcc agt tgg ttc cgt ggg ctg gga aac ctc cga gtg ctg 1008 Trp Leu Asn Ala Ser Trp Phe Arg Gly Leu 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1680 Gly Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser His Asn Lys Leu Asp Leu Tyr His 500 505 510 gag cae tca ttc acg gag cta cea cga ctg gag gcc ctg gac ctc age 1728 Glu His Ser Phe Thr Glu Leu Pro Arg Leu Glu Ala Leu Asp Leu Ser 515 520 525 tac aac age cag ccc ttt ggc atg cag ggc gtg ggc cae aac ttc age 1776 Tyr Asn Ser Gln Pro Phe Gly Met Gln Gly Val Gly His Asn Phe Ser 530 535 540 ttc gtg gct cae ctg cgc acc ctg cgc cae ctc age ctg gcc cae aac 1824 Phe Val Ala His Leu Arg Thr Leu Arg His Leu Ser Leu Ala His Asn 545 550 555 560 aac ate cae age caa gtg tec cag cag ctc tgc agt acg tcg ctg cgg 1872 Asn He His Ser Gln Val Ser Gln Gln Leu Cys Ser Thr Ser Leu Arg 565 570 575 gcc ctg gac ttc age ggc aat gca ctg ggc cat atg tgg gcc gag gga 1920 Ala Leu Asp Phe Ser Gly Asn Ala Leu Gly His Met Trp Ala Glu Gly 580 585 590 gac ctc tat ctg cae ttc ttc caa ggc ctg age ggt ttg ate tgg ctg 1968 Asp Leu Tyr Leu His Phe Phe Gln Gly Leu Ser Gly Leu He Trp Leu 595 600 605 gac ttg tec cag aac cgc ctg cae acc ctc ctg ccc 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ctg caa ata cta gat gta age gcc aac cct 2352 Gly Pro Leu Ala Ser Ala Leu Gln He Leu Asp Val Ser Ala Asn Pro 725 730 735 ctg cae tgc gcc tgt ggg gcg gcc ttt atg gac ttc ctg ctg gag gtg 2400 Leu His Cys Ala Cys Gly Ala Ala Phe Met Asp Phe Leu Leu Glu Val 740 745 750 cag gct gcc gtg ccc ggt ctg ccc age cgg gtg aag tgt ggc agt ccg 2448 Gln Ala Ala Val Pro Gly Leu Pro Ser Arg Val Lys Cys Gly Ser Pro 755 760 765 ggc cag ctc cag ggc ctc age ate ttt gca cag gac ctg cgc ctc tgc 2496 Gly Gln Leu Gln Gly Leu Ser He Phe Ala Gln Asp Leu Arg Leu Cys 770 775 780 ctg gat gag gcc ctc tec tgg gac tgt ttc gcc ctc tcg ctg ctg gct 2544 Leu Asp Glu Ala Leu Ser Trp Asp Cys Phe Ala Leu Ser Leu Leu Ala 785 790 795 800 gtg gct ctg ggc ctg ggt gtg ccc atg ctg cat cae ctc tgt ggc tgg 2592 Val Ala Leu Gly Leu Gly Val Pro Met Leu His His Leu Cys Gly Trp 805 810 815 gac ctc tgg tac tgc ttc cae ctg tgc ctg gcc tgg ctt ccc tgg cgg 2640 Asp Leu Trp Tyr Cys Phe His Leu Cys Leu Ala Trp Leu Pro Trp Arg 820 825 830 ggg cgg caa agt ggg cga gat gag gat gcc ctg ccc tac gat gcc ttc 2688 Gly Arg Gln Ser Gly Arg Asp Glu Asp Ala Leu Pro Tyr Asp Ala Phe 835 840 845 gtg gtc ttc gac aaa acg cag age gca gtg gca gac tgg gtg tac aac 2736 Val Val Phe Asp Lys Thr Gln Ser Ala Val Ala Asp Trp Val Tyr Asn 850 855 860 gag ctt cgg ggg cag ctg gag gag tgc cgt ggg _cgc .t gca ctc cgc 2784 Glu Leu Arg Gly Gln Leu Glu Glu Cys Arg Gly Arg Trp Ala Leu Arg 865 870 875 880 ctg tgc ctg gag gaa cgc gac tgg ctg cct ggc aaa acc ctc ttt_gag 2832 Leu Cys Leu Glu Glu Arg Asp Trp Leu Pro Gly Lys Thr Leu Phe Glu 885 890 895 aac ctg tgg gcc tcg gtc tat ggc age cgc aag acg ctg ttt gtg ctg 2880 Asn Leu Trp Ala Ser Val Tyr Gly Ser Arg Lys Thr Leu Phe Val Leu 900 905 910 gcc cae acg gac cgg gtc agt ggt ctc ttg cgc gcc age ttc ctg ctg 2928 Ala His Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu Arg Ala Ser Phe Leu Leu 915 920 925 gcc cag cag cgc ctg ctg gag gac cgc aag gac gtc gtg gtg ctg gtg 2976 Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys Asp Val Val Val Leu Val 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(2079) <400> 44 aac ctg tec ttc aat tac cgc aag aag gta tec ttt gcc cgc ctc cae 48 Asn Leu Ser Phe Asn Tyr Arg Lys Lys Val Ser Phe Ala Arg Leu His 1 5 10 _ 15 ctg gca agt tec ttt aag aac ctg gtg tca ctg cag gag ctg aac atg 96 Leu Ala Ser Ser Phe Lys Asn Leu Val Ser Leu Gln Glu Leu Asn Met 20 25 30 aac ggc ate ttc ttc cgc ttg ctc aac aag tac acg ctc aga tgg ctg 144 Asn Gly He Phe Phe Arg Leu Leu Asn Lys Tyr Thr Leu Arg Trp Leu 35 40 45 gcc gat ctg ccc aaa ctc cae act ctg cat ctt caa atg aac ttc ate 192 Ala Asp Leu Pro Lys Leu His Thr Leu His Leu Gln Met Asn Phe He 50 55 60 aae cag gca cag ctc age ate ttt ggt acc ttc cga gcc ctt cgc- ttt 240 0 Asn Gln Ala Gln Leu Ser He Phe Gly Thr Phe Arg Ala Leu Arg Phe 65 70 75 80 gtg gac ttg tca gac aat cgc ate agt ggg cct tca acg ctg tca gaa 288 Val Asp Leu Ser Asp Asn Arg He Ser Gly Pro Ser Thr Leu Ser Glu 85 90 95 gcc acc cct gaa gag gca gat gat gca gag cag gag gag ctg ttg tet 336 Ala Thr Pro Glu Glu Ala Asp Asp Ala Glu Gln Glu Glu Leu Leu Ser 100 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1680 Ala Asp Trp Val Tyr Asn Glu Leu Arg Val Arg Leu Glu Glu Arg Arg 545 550 555 560 ggc cgc tgg gca ctc cgc ctg tgc ctg gag gac cga gat tgg ctg cct 1728 Gly Arg Trp Ala Leu Arg Leu Cys Leu Glu Asp Arg Asp Trp Leu Pro 565 570 575 ggc cag acg ctc ttc gag aac ctc tgg gct tec ate tat ggg age cgc 1776 Gly Gln Thr Leu Phe Glu Asn Leu Trp Ala Ser He Tyr Gly Ser Arg 580 585 590 aag act cta ttt gtg ctg gcc cae acg gac cgc gtc agt ggc ctc ctg 1824 Lys Thr Leu Phe Val Leu Ala His Thr Asp Arg Val Ser Gly Leu Leu 595 600 605 cgc acc age ttc ctg ctg gct cag cag cgc ctg ttg gaa gac cgc aag 1872 Arg Thr Ser Phe Leu Leu Ala Gln Gln Arg Leu Leu Glu Asp Arg Lys 610 615 620 gac gtg gtg gtg ttg gtg ate ctg cgt ccg gat gcc cae cgc tec cgc 1920 Asp Val Val Val Leu Val He Leu Arg Pro Asp Ala His Arg Ser Arg 625 630 635 640 tat gtg cga ctg cgc cag cgt ctc tgc cgc cag agt gtg ctc ttc tgg 1968 Tyr Val Arg Leu Arg Gln Arg Leu Cys Arg Gln Ser Val Leu Phe Trp 645 650 655 ccc cag cag ccc aac ggg cag ggg ggc ttc tgg 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Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición de materia seleccionada del grupo que consiste de: (a) una proteína o péptido DTLR2 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 4; (b) una secuencia natural DTLR2 de SEQ ID NO: 4; (c) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR2; (d) una proteína o péptido DTLR3 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 6; (e) una secuencia natural DTLR3 de SEQ ID NO: 6; (f) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR3; (g) una proteína o péptido DTLR4 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID No: 8; (h) una secuencia natural DTLR4 de SEQ ID NO: 8; (i) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTRL4; (j) una proteína o péptido DTLR5 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 10; (k) una secuencia natural DTLR5 de SEQ ID NO: 10; (I) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR5; (m) una proteína o péptido DTLR6 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por io menos aproximadamente 12 aminoácidos con SÉQ ID NO: 12, 28, o 30; (n) una secuencia natural DTLR6 que comprende la SEQ ID NO: 12, 28 o 30; (o) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR6; (p) una proteína o péptido DTLR7 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 16, 18 o 37; (q) una secuencia natural DTLR7 que comprende la SEQ ID NO: 16, 18 o 37; (r) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR7; (s) una proteína o péptido DT R8 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 32 o 39; (t) una secuencia natural DTLR8 que comprende la SEQ ID NO: 32 o 39; (u) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR8; (v) una proteína o péptido DT R9 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 22 o 41; (w) una secuencia natural DTLR9 que comprende SEQ ID NO: 22 o 41 ; (x) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR9; (y) una proteína o péptido DTLR10 sustancialmente puro o recombinante que exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 12 aminoácidos con SEQ ID NO: 34, 43, o 45; (z) una secuencia natural DTRL10 que comprende la SEQ ID NO: 34, 43 o 45; (zz) una proteína de fusión que comprende la secuencia DTLR10.

2.- Una proteína sustancialmente pura o aislada que comprende un segmento que exhibe identidad de secuencia con una porción correspondiente de un: (a) DTLR2 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (b) DTLR3 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (c) DTLR4 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (d) DTLR5 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (e) DTLR6 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (f) DTLR7 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (g) DTLR8 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (h) DTLR9 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos; (i) DTLR10 como el que se reclama en la reivindicación 1 , y dicha identidad es sobre por lo menos: (a) aproximadamente 15 aminoácidos; (b) aproximadamente 19 aminoácidos; o (c) aproximadamente 25 aminoácidos.

3.- La composición de materia de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho: (a) DTLR2: (i) comprende una secuencia madura del cuadro 2; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (b) DTLR3: (i) comprende una secuencia madura del cuadro 3; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (c) DTLR4: (i) comprende una secuencia madura del cuadro 4; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (d) DTLR5: (i) comprende una secuencia madura del cuadro 5; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (e) DTLR6: (i) comprende una secuencia madura del cuadro 6; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; ( ) DTLR7: (i) comprende una secuencia del cuadro 7; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (g) DTLR8: (i) comprende una secuencia del cuadro 8; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (h) DTLR9: (i) comprende una secuencia del cuadro 9; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; (/) DTLR10: (i) comprende una secuencia del cuadro 10; o (ii) carece de modificación posterior a la traducción; o (/) proteína o péptido: (i) es de un animal de sangre caliente seleccionado de un mamífero, incluyendo un primate tal como humano; (¡i) comprende por lo menos un segmento de polipéptido de SEQ ID NO: 4, 6, 26, 10, 12, 28, 30, 16, 18, 37, 39, 32, 22, 34, 43 o 45; (iii) exhibe una pluralidad de dichos segmentos de identidad; (iv) es una variante alélica natural de DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10; (v) tiene una longitud de por lo menos aproximadamente 30 aminoácidos; (vi) exhibe por lo menos dos epítopes no traslapantes que son específicos para un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de primate; (vii) exhibe identidad de secuencia sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 35 aminoácidos con un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de primate; (viii) exhibe además por lo menos dos epítopes no traslapantes que son específicos para DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de primate; (ix) exhibe identidad sobre una longitud de por lo menos aproximadamente 20 aminoácidos con un DTLR6 de roedor; (x) está glicosilado; (xi) tiene un peso molecular de por lo menos 100 kD con glicosilación natural; (xii) es un polipéptido sintético; (xiii) está unido a un substrato sólido; (xiv) está conjugado con otra porción química; (xv) es una sustitución de 5 veces o menos de la secuencia natural; o (xvi) es una variante de supresión o inserción de una secuencia natural.

4.- Una composición que comprende: (a) una proteína o péptido DTLR2 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (£>) dicha proteína o péptido DTLR2 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (c) una proteína o péptido DTLR3 como el que se reclama en la reivindicación 1, estéril; (d) dicha proteína o péptido DTLR3 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (e) una proteína o péptido DTLR4 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (r) dicha proteína o péptido DTLR4 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (¡i) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (g) una proteína o péptido DTLR5 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (h) dicha proteína o péptido DTLR5 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; ( ) una proteína o péptido DTLR6 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (/) dicha proteína o péptido DTLR6 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (k) una proteína o péptido DTLR7 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (/) dicha proteína o péptido DTLR7 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (m) una proteína o péptido DTLR8 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (n) dicha proteína o péptido DTLR8 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (o) una proteína o péptido DTLR9 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (p) dicha proteína o péptido DTLR9 que se reclama eri la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral; (q) una proteína o péptido DTLR10 como el que se reclama en la reivindicación 1 , estéril; (r) dicha proteína o péptido DTLR10 que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo, en donde dicho vehículo es: (i) un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina, y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral.

5.- La proteína de fusión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende: (a) una proteína madura que comprende la secuencia del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; (b) una marca de detección o purificación, que incluye una secuencia FLAG, His6 o Ig; o (c) la secuencia de otra proteína de receptor.

6.- Un equipo que comprende una proteína o polipéptido como el que se reclama en la reivindicación 1 , y: (a) un compartimiento que comprende dicha proteína o polipéptido; y/o (b) instrucciones para usar o desechar los reactivos de dicho equipo.

7.- Un compuesto de unión que comprende un sitio de unión de antígeno de un anticuerpo, que se une específicamente a una proteína DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 natural como la que se reclama en la reivindicación 1 , en donde: (a) dicha proteína es una proteína de primate; (b) dicho compuesto de unión es un fragmento Fv, Fab o Fab2; (c) dicho compuesto de unión está conjugado con otra porción química; o (d) dicho anticuerpo: (i) está desarrollado contra una secuencia de péptido de un polipéptido maduro del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; (ii) está desarrollado contra un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 maduro (iii) está desarrollado para un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 humano purificado; (iv) es inmunoseleccionado; (v) es un anticuerpo policlonal; (vi) se une a un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 desnaturalizado; (vii) exhibe una Kd para antígeno de por lo menos 30 µM; (viii) está unido a un substrato sólido, que incluye un glóbulo o membrana de plástico; (x) está en una composición estéril; o (x) está marcado detectablemente, incluyendo una marca radioactiva o fluorescente.

8.- Un equipo que comprende el compuesto de unión que se reclama en la reivindicación 7, y: (a) un compartimiento que comprende dicho compuesto de unión; y/o (b) instrucciones para usar o desechar los reactivos de dicho equipo.

9.- Un método de: (A) preparación de un anticuerpo como el que se reclama en la reivindicación 7, que comprende inmunizar un sistema inmune con una cantidad inmunogénica de: (a) un DTLR2 de primate; (b) un DTLR3 de primate; (c) un DTLR4 de primate; (d) un DTLR5 de primate; (e) un DTLR6 de primate; (f) un DTLR7 de primate; (g) un DTLR8 de primate; (h) un DTLR9 de primate; o (i) un DTLR10 de primate; causando así la producción de dicho anticuerpo; o (B) producir un complejo antígeno:anticuerpo, que comprende poner en contacto un anticuefo como el que se reclama en la reivindicación 7 con: (a) una proteína o péptido DTLR2 de mamífero; (b) una proteína o péptido DTLR3 de mamífero; (c) una proteína o péptido DTLR4 de mamífero; (d) una proteína o péptido DTLR5 de mamífero; (e) una proteína o péptido DTLR6 de mamífero; (f) una proteína o péptido DTLR7 de mamífero; (g) una proteína o péptido DTLR8 de mamífero; (h) una proteína o péptido DTLR9 de mamífero; (i) una proteína o péptido DTLR10 de mamífero; permitiendo así la formación de dicho compiejo.

10.- Una composición que comprende: (a) un compuesto de unión como el que se reclama en la reivindicación 7, estéril, o (b) dicho compuesto de unión que se reclama en la reivindicación 7 y un vehículo, en donde dicho vehículo: (i) es un compuesto acuoso que incluye agua, solución salina y/o solución amortiguadora; y/o (ii) está formulado para administración oral, rectal, nasal, tópica o parenteral.

11.- Un ácido nucleico aislado o recombinante que codifica una proteína o péptido o proteína de fusión como se reclaman en la reivindicación 1, en donde: (a) dicho DTLR es de un mamífero; o (b) dicho ácido nucleico: (i) codifica una secuencia de péptido antigénico del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; (ii) codifica una pluralidad de secuencias de de péptido antigénico del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; (iii) exhibe por lo menos aproximadamente 80% de identidad con un ADNc natural que codifica dicho segmento; (iv) es un vector de expresión; (v) comprende además un origen de replicación; (vi) es de una fuente natural; (vii) comprende una marca detectable; (viii) comprende una secuencia de nucleótido sintética; (ix) es de menos de 6 kb, de preferencia de menos de 3 kb; (x) es de un mamífero, incluyendo un primate; (xi) comprende una secuencia codificadora natural de longitud completa; (xi¡) es una sonda de hibridación para un gen que codifica dicho DTLR; (xiii) comprende por lo menos 17 nucleótidos contiguos del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; (xiv) comprende una pluralidad de segmentos no traslapantes de por lo menos 17 nucleótidos contiguos del cuadro 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; o (xv) es un iniciador de PCR, producto de PCR o iniciador de mutagénesis.

12.- Una célula, tejido u órgano que comprende un ácido nucleico recombinante como el que se reclama en la reivindicación 11.

13.- La célula de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque es: (a) una célula procariótica; (b) una célula eucariótica; (c) una célula bacteriana; (d) una célula de levadura; (e) una célula de insecto; (f) una célula de mamífero; (g) una célula de ratón; (h) una célula de primate; o (i) una célula de humano.

14.- Un equipo que comprende el ácido nucleico que se reclama en la reivindicación 11 y: (a) un compartimiento que comprende dicho ácido nucleico; (b) un compartimiento que comprende además una proteína o polipéptido DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10; y/o (c) instrucciones para usar o desechar los reactivos de dicho equipo.

15.- Un método: (A) de preparación de un polipéptido, que comprende expresar dicho ácido nucleico que se reclama en la reivindicación 11, produciendo así dicho polipéptido; o (B) de preparación de un ácido nucleico de cadena doble, que comprende poner en contacto dicho ácido nucleico que se reclama en la reivindicación 11 con un ácido nucleico complementario, permitiendo así la formación de dicha cadena doble.

16.- Un ácido nucleico caracterizado porque: (a) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 3; (b) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 5; (c) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 25; (d) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2 M de sal con SEQ ID NO: 9; (e) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 11 , 27 o 29; (f) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 15, 17 o 36; (g) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 31 o 38; (h) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 21 o 40; (i) hibrida bajo condiciones de lavado de 30°C y menos de 2M de sal con SEQ ID NO: 33, 35, 42 o 44; ) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR2 de primate; (k) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR3 de primate; (I) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR4 de primate; (m) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR5 de primate; (n) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR6 de primate; (o) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR7 de primate; (p) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR8 de primate; (q) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR9 de primate; o (r) exhibe por lo menos aproximadamente 85% de identidad sobre un tramo de por lo menos aproximadamente 30 nucleótidos con un DTLR10 de primate.

17.- El ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque: (a) dichas condiciones de lavado son a 45°C y/o 500 mM de sal; o (b) dicha identidad es de por lo menos 90% y/o dicho tramo es de por lo menos 55 nucleótidos.

18.- El ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque: (a) dichas condiciones de lavado son a 55°C y/o 150 mM de sal; o (b) dicha identidad es de por lo menos 95% y/o dicho tramo es de por lo menos 75 nucleótidos.

19.- Un método de producción de un complejo ligandoxeceptor, que comprende poner en contacto: (a) un DTLR2 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (b) un DTLR3 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (c) un DTLR4 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (d) un DTLR5 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (e) un DTLR6 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (f) un DTLR7 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (g) un DTLR8 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (h) un DTLR9 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; (i) un DTLR10 de primate sustancialmente puro, incluyendo una proteína recombinante o producida sintéticamente, con un ligando de Toll candidato; permitiendo así la formación de dicho complejo.

20.- Un método para modular la fisiología o desarrollo de una célula o de células de cultivo de tejido, que comprende poner en contacto dicha célula con un agonista o antagonista de un DTLR2, DTLR3, DTLR4, DTLR5, DTLR6, DTLR7, DTLR8, DTLR9 o DTLR10 de mamífero.

21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque dicho agonista o antagonista es de DTLR10, y dicha célula es una célula pDC2.