AGENTES ENDOPARASITICIDAS. Campo de la invención La presente invención se refiere a agentes de aplicación transdérmica. que contienen depsipéptidos cíclicos, a su obtención y a su empleo para la lucha contra los endoparásitos. Descripción de la técnica anterior Se conoce un depsipéptido cíclico PF1022 y su efecto contra los endoparásitos por la EP-A 382 173. Otros depsipéptidos cíclicos y su efecto endoparasiticida constituyen el objeto de las solicitudes de patente alemanas DE-A 4 317 432.9; DE-A 4 317 457.4; DE-A 4 317 458.2. En la memoria descriptiva de la patente US 3 004 894 se describen agentes que contienen productos activos antibióticos para el empleo mediante inyección. Estos agentes se diferencian por lo tanto básicamente de los agentes según la invención. Se describen reforzadores para la penetración transdérmica en la solicitud de patente EP-A 0 268 460. Sin embargo estos productos no son adecuados como disolventes para los depsipéptidos y por lo tanto pueden entrar en consideración como máximo a modo de aditivos tensioactivos para agentes transdérmicos. Sin embargo el nivel de actividad y/o la duración de la actividad de los agentes conocidos con anterioridad, especialmente contra determinados organismos y/o a bajas concentraciones de aplicación, no son completamente satisfactorios para todos los campos de aplicación. Debido a los múltiples requisitos que se exigen a los medicamentos modernos, por ejemplo en lo que se refiere al nivel de actividad, a la duración de la actividad, al espectro de actividad, al espectro de aplicación, a la toxicidad, a la
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combinación de productos activos, a la combinación con agentes auxiliares de la formulación y debido a la posible aparición de resistencias, no puede considerarse nunca como concluido el desarrollo de nuevos medicamentos y existe permanentemente una gran necesidad de nuevos agentes, que proporcionen ventajas al menos en aspectos parciales frente a los agentes conocidos. Con el fin de posibilitar al criador de animales una aplicación de productos activos endoparasiticidas tan sencilla como sea posible es deseable, además, poner a disposición, un agente de aplicación transdérmica. Tal como se sabe por la literatura, las moléculas con pesos moleculares >1000 u tienen una penetración extraordinariamente mala a través de la piel cuando se aplican de manera tópica. Los péptidos o las proteínas con pesos moleculares grandes tienen una penetración especialmente mala (Cevc et al, Exp. Opin. Invest Drugs 1997 6, 12; Pharmazeutische Technologie, Bauer, Fromming, Führer. 1993, página 364, Thieme Verlag; Gurny, Teubner, Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, página 131, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft). Sin embargo la penetración es una condición previa en el caso de los productos activos endoparasiticidas puesto que deben ser activos frente a endoparásitos en el tracto gastrointestinal. Descripción detallada de la invención El objeto de la presente invención son agentes endoparasiticidas, de aplicación tópica y transdérmica, que contienen depsipéptidos cíclicos, constituidos por aminoácidos y por ácidos hidroxicarboxílicos como componentes, y con 6 hasta 30 átomos en el anillo o en la cadena. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que los depsipéptidos citados anteriormente (con pesos moleculares >1000 u, cuando se aplican de manera tópica en forma de los agentes según la invención, presentan en los animales, tales como
por ejemplo perros o gatos, una actividad farmacéutica completa. Además fue sorprendente el que los depsipéptidos mostrasen una estabilidad a largo plazo en los agentes según la invención, mientras que en las formulaciones tópicas conocidas (como las que se han descrito por ejemplo en la EP A 0 682 869) se verifica una degradación extraordinariamente rápida. Además los agentes según la invención presentan, en contra de lo que ocurre en el caso de los agentes conocidos, una actividad biológica completa. El objeto de la presente invención son: 1. Agentes que contienen depsipéptidos cíclicos solos o en mezcla con otros productos activos, caracterizados porque contienen un disolvente o una mezcla de disolventes y estos agentes son adecuados para la aplicación tópica en los animales. 2. Agentes según el punto 1, caracterizados porque contienen 1,2- isopropilidenglicerina. 3. Agentes según el punto 1, caracterizados porque contienen 1,2- isopropilidenglicerina así como alcohol bencílico y/o diacetato de propilenglicol. 4. Agentes según la reivindicación 1, caracterizados porque contienen alcohol bencílico y diacetato de propilenglicol. El objeto de la presente invención es además la fabricación de agentes endoparasiticidas, aplicables de manera tópica, que contienen depsipéptidos cíclicos, constituidos por aminoácidos y por ácidos hidroxicarboxílicos como componentes del anillo y con 6 a 30 átomos en el anillo o en la cadena. Los depsipéptidos cíclicos preferentes son aquellos con 18 a 24 átomos en el anillo, especialmente con 24 átomos en el anillo. A los depsipéptidos con 18 átomos en el anillo pertenecen compuestos de la
fórmula general (I):
en la que R1, RJ y R5 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, alcanoilalcoxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, mercapto-alquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfmilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, guanidinoalquilo que puede estar substituido en caso dado por uno o dos restos de benciloxicarbonilo o por uno, dos, tres o cuatro restos alquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, 9-flúorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) aminoalquilo, alquenilo, ciclo- alquilo, cicloalquilalquilo así como arilalquilo substituido en caso dado, citándose como substituyentes halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi, R2, R4 y R6 significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con hasta 8 átomos de carbono, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, alcanoiloxialquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, arilalcoxicarbonilalquilo, carbamoil-alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
alcoxicarbonilaminoalquilo. alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o arilalquilo substituidos en caso dado, citándose como substituyentes halógeno, hidroxi. alquilo, alcoxi, asi como sus isómeros ópticos y racematos. 5 Son preferentes los compuestos de la fórmula (I)
en la que R1, RJ y R5 significan, independientemente entre sí, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec- heptilo, terc.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, alcanoiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
especialmente acetoximetilo, 1-acetox?etilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metoximetilo, 1 - metoxietilo, aril-alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloximetilo, 1 -benciloxi-etilo, n r mercapto-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente mercaptometilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, especialmente metiltioetilo, alquilsulfinil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilsulfilniletilo, alquilsulfonilo con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente carboximetilo, carboxietilo, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente carbamoilmetilo, carbamoiletilo, aminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aminopropilo, aminobutilo, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, guanidino-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente guanidinopropilo, alcoxicarbonilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente terc.-butoxicarbonilaminopropilo, terc-butoxicarbonilaminobutilo, 9-flúorenilmetoxicarbonil (Fmoc)amino-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente 9-flúorenil-metoxicarbonil (Fmoc)aminopropilo, 9-flúorenilmetoxicarbonil (Fmoc)aminobutilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, cicloalquil con 3 a 7 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente
fenilmetilo que puede estar substituido en caso dado por restos de la serie formada por halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi. alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metoxi o etoxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, R2, R4 y R significan, independientemente entre sí, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, sec.-pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec- heptilo, terc.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, alcanoiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente acetoximetilo, 1-acetoxietilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metoximetilo, 1- metoxietilo, aril-alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloximetilo, 1-benciloxi-etilo, mercapto-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente mercaptometilo, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metiltioetilo, alquilsulfinil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, especialmente metilsulfiniletilo, alquilsulfonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilsulfoniletilo, carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente carboximetilo, carboxietilo, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloxicarbonilmetilo, carbamoil-alquilo con 1 a 6
átomos de carbono, especialmente carbamoilmetilo, carbamoiletilo, aminoalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente aminopropilo, aminobutilo, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilaminopropilo, metilaminobutilo, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, cicloalquil con 3 a 7 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente fenilmetilo que puede estar substituido en caso dado por restos de la serie formada por halógeno, especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metoxi o etoxi, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo, así como sus isómeros ópticos y racematos. Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula (I), en la que R1, RJ y R5 significan, independientemente entre sí, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo, sec- pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, alcanoiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente acetoximetilo, 1- acetoxietilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metoximetilo, 1 -metoxietilo, aril-alquiloxi con 1 a 4
átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloximetilo, 1 -benciloxietilo, alcoxicarbonilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente terc- butoxicarbonilaminopropilo, terc.-butoxicarbonilaminobutilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente vinilo, alilo, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, cicloalquil con 3 a 7 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptilmetilo, fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente fenilmetilo, que puede estar substituido en caso dado por uno o varios restos iguales o diferentes de los anteriormente indicados, R2, R4 y R6 significan, independientemente entre sí, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, sec. -pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, sec- heptilo, terc.-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, hidroxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente hidroximetilo, aril-alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloximetilo, 1 -benciloxietilo, carboxi-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente carboximetilo, carboxietilo, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, arilalcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente benciloxicarbonilmetilo, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilaminopropilo, metilamino- butilo, dialquilamino con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, especialmente dimetilaminopropilo, dimetilaminobutilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente vinilo, alilo, butenilo, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, especialmente ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, cicloalquil con 3 a 7 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ciclopentilmetilo, ciciohexilmetilo, cicloheptil-metilo, fenilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente fenilmetilo que puede estar substituido en caso dado por uno o varios restos iguales o diferentes de los anteriormente indicados, así como sus isómeros ópticos y racematos. Son muy especialmente preferentes los compuestos de la fórmula (I), en la que R1. R3 y R5 significan, independientemente entre sí, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, pentilo, isopentilo, see- pentilo, hexilo, isohexilo, sec. -hexilo, heptilo, isoheptilo, sec. -heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente alilo, cicloalquil con 3 a 7 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ciciohexilmetilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente fenilmetilo, R2, R4 y R6 significan, independientemente entre sí, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, see-butilo, pentilo, isopentilo, see- pentilo, hexilo, isohexilo, sec.-hexilo, heptilo, isoheptilo, see-heptilo, octilo, isooctilo, sec.-octilo, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, especialmente vinilo, alilo, cicloalquil con 3 a 7 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente ciciohexilmetilo, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono. especialmente fenilmetilo que puede estar substituido en caso dado por uno o varios restos iguales o diferentes de los anteriormente citados, así como sus isómeros ópticos y racematos. En el sentido de la presente invención pueden emplearse todos los compuestos de la fórmula general (I) que puedan presentarse en formas ópticamente activas, estereoisómeras o a modo de mezclas racémicas. Sin embargo se emplearán preferentemente las formas ópticamente activas, estereoisómeras de los compuestos de la fórmula general (I). En particular pueden citarse los compuestos siguientes de la fórmula general (I), en la que los restos R1 a R tienen el significado siguiente:
Me = Metilo; Phe = Fenilo; Cyclohexyl = Ciciohexilo. Además puede citarse como depsipéptidos el compuesto PF 1022 conocido por la EP-OS 382 173 de la fórmula siguiente:
Además debe citarse como depsipéptido el compuesto conocido por la solicitud PCT WO 93/19053. Especialmente deben citarse los compuestos de la WO 93/19053 de la fórmula siguiente:
en la que Z significa N-morfolinilo, amino, mono- o dimetilamino. A su vez entre éstos es especialmente preferente el derivado bis-morfolino (Z = N-morfolinilo). Además deben citarse los compuestos de la fórmula siguiente:
en la que R , R~, RJ, R significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo con
1 a 10 átomos de carbono o arilo, especialmente fenilo, que están substituidos
en caso dado por hidroxi, por alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono o por halógeno. Los compuestos de la fórmula general (I) son conocidos y pueden obtenerse según los procedimientos descritos en las EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A- 865 498, EP-A-903 347. A los depsipéptidos cíclicos con 24 átomos en el anillo pertenecen también los compuestos de la fórmula general (la)
en la que Rla, R2a, Rl la y Rl2a significan, independientemente entre sí, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, halógenoalquilo con 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo, arilo. Rja, R5a, R7a, R9a significan, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, que puede estar substituido en caso por hidroxi, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
por carboxi, por O O
(-COH), por carboxamida, por (-O-C-NH2), por
imidazolilo, por indolilo, por guanidino, por -SH o por alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y además significan arilo o aralquilo que puede estar substituidos por halógeno, por hidroxi, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, R4a, R6a, R8a, R10a significan, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de cadena lineal con 1 a 5 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, que pueden estar substituidos en caso dado por hidroxi, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, por carboxi, por carboxamida, por imidazolilo, por indolilo, por guanidino, por SH o por alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, así como significan arilo o aralquilo que pueden estar substituidos por halógeno, por hidroxi, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, así como sus isómeros ópticos y racematos. Preferentemente se emplearán los compuestos de la fórmula (la), en la que Rla, R2a, Rl la y R12a significan, independientemente entre sí, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-, s-, t-butilo o fenilo, que está substituido en caso dado pe halógeno, por alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, por OH, por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, así como significan bencilo o fenilo que pueden estar substituidos en caso dado por los restos que se han indicado para fenilo;
Rja hasta R10a tienen el significado anteriormente indicado. Son especialmente preferentes los compuestos de la fórmula (la) en la que Rla, R2a, Rl la y R12a significan, independientemente entre sí. metilo, etilo, propilo, isopropilo o n-, s-, t-butilo, Rja, R5a, R7a, R9a significan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, especialmente metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-, s-, t-butilo, que pueden estar substituidos en caso dado por alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente por metoxi, etoxi, imidazolilo, indolilo o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metiltio, etiltio, además significan fenilo, bencilo o fenetilo, que pueden estar substituidos en caso dado por halógeno, especialmente por cloro. R4a, R6a, R8a, R10a significan, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, vinilo, ciciohexilo, que pueden estar substituidos en caso dado por metoxi, por etoxi, por imidazolilo, por indolilo, por metiltio, por etiltio, así como significan isopropilo, s-butilo, además significan fenilo, bencilo o feniletilo substituidos en caso dado por halógeno. Los compuestos de la fórmula (la) pueden obtenerse igualmente según los procedimientos descritos en las EP-A-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, EP-A-634 408, EP-A-718 293, EP-A-872 481, EP-A-685 469, EP-A-626 375, EP-A-664 297, EP-A-669 343, EP-A-787 141, EP-A-865 498, EP-A-903 347. Los agentes según la invención son adecuados, con una toxicidad favorable para los animales de sangre caliente, para la lucha contra endoparásitos patógenos en el hombre y en el mantenimiento y la cría de animales útiles, de cría, de zoológico, de laboratorio, de ensayo y de compañía. En este caso son activos contra todos los estadios de desarrollo o contra estadios individuales de desarrollo de las pestes así
como contra tipos resistentes y normalmente sensibles. Mediante la lucha contra los endoparásitos patógenos se reducen las enfermedades, los casos de fallecimiento y las pérdidas de rendimiento (por ejemplo en la producción de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel, etc.), de tal manera que, mediante el empleo de los productos activos es posible un mantenimiento de los animales más económico y sencillo. A los endoparásitos patógenos pertenecen cestodos, tremátodos, nematodos, acantocéfalos, especialmente del orden de los Pseudofilidios por ejemplo: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Lígula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp. Del orden de los Ciclofilideos por ejemplo: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.. De la subclase de los Monogéneos por ejemplo: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.. De la subclase de los Digéneos, por ejemplo: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp.,
Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.. Del orden de los Enoplídeos, por ejemplo: Trichuris spp.. Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.. Del orden de los Rhabditios, por ejemplo: Micronema spp.,
Strongyloides spp.. Del orden de los Estrongílidos, por ejemplo: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp. Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.. Del orden de los Oxiuridos por ejemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.. Del orden de los Ascáridos por ejemplo: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.. Del orden de los Spiruridos por ejemplo: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..
Del orden de los Filiáridos, por ejemplo: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp.. Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.. Del orden de los Gigantohinquídeos por ejemplo: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.. A los animales útiles y de cria pertenecen mamíferos tales como por ejemplo vacas, caballos, cabras, cerdos, cabras, camellos, hipopótamos, asnos, conejos, gamos, renos, animales para la producción de piel tales como por ejemplo visones, chinchillas, mapaches, aves tales como por ejemplo gallinas, gansos, patos, pavos, peces de agua dulce y de agua salada tales como, por ejemplo truchas, carpas, anguilas, reptiles, insectos tales como, por ejemplo, abejas de miel y gusanos de seda. A los animales de laboratorio y de ensayo pertenecen ratones, ratas, conejillos de India, hámsters dorados, perros y gatos. A los animales de compañía pertenecen perros y gatos. La aplicación puede llevarse a cabo tanto de forma profiláctica como terapéutica. Como disolventes entran en consideración todos los disolventes orgánicos, por ejemplo etanol, dietilenglicolmonometiléter, dipropilenglicol-monometiléter, benzoato de bencilo, lactato de butilo, 1,2-isopropilidenglicerina, alcohol bencílico y diacetato de propilenglicol, de forma especialmente preferente 1,2-isopropilidenglicerina, alcohol bencílico y diacetato de propilenglicol, individualmente o como mezclas. Los agentes según la invención contienen disolventes o mezclas de disolventes, en cantidades de 95 v% en peso hasta 50 % en peso, preferentemente de 95 % en peso hasta 70 % en peso, así como de forma especialmente preferente de 95 % en peso hasta 80 % en peso.
Son preferentes los agentes según la invención, que contengan al menos un 60 % en peso (referido al peso total del agente acabado), preferentemente al menos un 65 % en peso, de 1,2-isopropilidenglicerina. De manera especialmente preferente este agente contiene alcohol bencílico, a modo de otro disolvente, en proporciones de hasta un 40 % en peso, preferentemente de un 10 hasta un 30 % en peso. En este caso se elegirá la proporción del disolvente de tal manera que se complemente hasta el 100 % con el producto activo y, en caso dado, con los productos auxiliares empleados. Puede ser ventajoso agregar a los agentes según la invención otros productos auxiliares usuales en la medicina veterinaria, tales como, por ejemplo, espesantes. Ejemplos de espesantes son: espesantes inorgánicos tales como bentonita, ácido silícico coloidal, monoestearato de aluminio, espesantes orgánicos tales cómo derivados de la celulosa (especialmente hidroxipropilcelulosa), alcoholes polivinílicos y sus copolímeros, acrilatos y metacrilatos. Además pueden emplearse a modo de productos auxiliares conservantes, especialmente estabilizantes contra la oxidación. Ejemplos son butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT) y ácido ascórbico. Los productos activos pueden estar presentes en los agentes según la invención también en mezcla con sinérgicos o con otros productos activos, que actúen contra los endoparásitos patógenos. Tales productos activos son, por ejemplo L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imodazotiazol, benzimidazolcarbamatos tal como Febantel, además
Pyrantel, Praziquantel e Ivermectin. Las preparaciones listas para su empleo contienen los productos activos en concentraciones de 0,0001 hasta 25 por ciento en peso, preferentemente de 0,1 hasta 20 por ciento en peso. Los agentes se preparan por mezclado de los componentes en las cantidades correspondientes en dispositivos adecuados.
En general se ha revelado como ventajosa la administración de cantidades de la mezcla según la invención desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg de producto activo por kg de peso corporal por día para conseguir resultados eficaces. Son preferentes de 1 hasta 10 mg de producto activo por kg de peso corporal. Los ejemplos siguientes explican la invención sin limitarla. Ejemplo 1. Se disuelven 5 partes en peso de depsipéptidos en 66,5 partes en peso de isopropilidenglicerina y 28,5 partes en peso de alcohol bencílico bajo agitación. Se forma una solución clara incolora. Ejemplo 2. Se disuelven 5 partes en peso de depsipéptido en 66,5 partes en peso de diacetato de propilenglicol y 28,5 partes en peso de alcohol bencílico bajo agitación. Se forma una solución clara incolora. Ejemplo 3. Se disuelven, en una solución del ejemplo 1, además 2 partes en peso de hidroxipropilcelulosa. Eiemplo 4. Las soluciones de los ejemplos 1 o 2 se aplican sobre la piel del lomo de animales infectados con parásitos, a una dosis de 5 mg de depsipéptidos por kg de peso corporal. Al cabo de 2 a 4 días los animales están libres de parásitos.
Eiemplo 5. La solución del ejemplo 3 se aplica sobre los lomos de vacas infectadas con Cooperia oncophara a una dosis de 5 mg de producto activo/kg de peso corporal. La reducción de la infección vúrmica fue del 99 %. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido poi- la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.