MXPA02006233A - Oxazolidinonas que tienen un grupo funcional sulfoximina y su uso como agentes antimicrobianos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en donde: A es una estructura i, ii, iii, o iv; B es (a), (b), (c); W es NHC(=X)R1, o -Y-het; con la condicion de que cuando A sea una estructura iv, W no sea -Y-het; Z es S (=O) (=N-R5) y R2 y R3 son independientemente H, F, CI, metilo o etilo; que tienen potentes actividades contra bacterias Grampositivas y Gramnegativas.

Description

*%5 OXAZOLIDINONAS QUE TIENEN UN GRUPO FUNCIONAL SULFOXIMINA Y SU USO COMO AGENTES ANTIMICROBIANOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con oxazolidinonas novedosas que tienen un grupo funcional sulfoximina y sus preparaciones. Estos compuestos tienen potentes actividades contra bacterias Grampositivas y Gramnegativas. 10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN * Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una clase sintética novedosa de antimicrobianos con potente actividad contra varios patógenos humanos 15 y veterinarios, entre los que se incluyen las bacterias aeróbicas Grampositivas tales como por ejemplo, s taphyl ococci y s trep tococci resistentes de múltiples capas, organismos anaeróbicos tales como por ejemplo, especies ba cteroides y cl os tridia , y 20 organismos ácidorresistentes tales como por ejemplo, Mycoba c teri um t ubercul osi s y Mycoba cteri um a vi um . Sin embargo, las oxazolidinonas generalmente no demuestran una actividad a un nivel útil contra organismos Gramnegat ivos aeróbicos. De esta forma, 25 el uso de estos agentes antibacterianos de - - "^^- ^^ItilÉftiiWifMiimiiritriíiMlli oxazolidinona se limita a estados infecciosos debidos a bacterias gramposit ivas . Por consiguiente, entre los objetivos de la presente invención está el proporcionar compuestos farmacéuticos que tengan una actividad antibacteriana más amplia incluyendo la actividad contra organismos Gramnegativos aeróbicos. Actualmente se ha descubierto que las oxazolidinonas de la presente invención aumentan el espectro de actividad para incluir organismos gramnegativos tales como por ejemplo, Ha emophi l us infl uen za y Moraxel la ca ta rrhal i s .

EXPOSICIÓN DE LA INFORMACIÓN La patente de los Estados Unidos 5,688,792 expone oxazina sustituida y tiazina oxazolidinona útiles como antibacterianos. La Publicación Internacional del PCT W098/54161 expone agentes antibacterianos de oxazolidinona que tienen un grupo funcional tiocarbonilo . La patente de los Estados Unidos 5,968,962 y la Publicación Internacional del PCT 099/29688 exponen feniloxazolidinonas que tienen un enlace C-C a anillos heterociclicos de 4-8 miembros.

La patente de los Estados Unidos 5,952,324 expone oxazina biciclica y tiazina oxazolidinona útiles como antibacterianos. Las publicaciones del PCT, 099/64416, W099/64417, y O00/21960 exponen derivados de oxazolidinona útiles como agentes antibacterianos. La publicación del PCT, O00/10566 expone isoxazolinonas útiles como agentes antibacterianos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I I o una sal f rmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv B es i?? ?n? iili?1??ai r??t?r.?^íil^ia¡i aÍMiaá^ Á W es NHC(=X)R?, o -Y-het; con la condición de que cuando A sea una estructura ív, W no sea -Y-het; X es 0, o S ; con la condición de que cuando X sea 0, B no sea la subsección (b) . Y es NH, 0, o S; Z es S (=0) (=N-R5) ; Ri es (a) H, (b) NH2, (c) NHC?_4alquilo, (d) C1_ alquilo, (e) C2.4alquenilo, (f) OC?_4alquilo, (g) SC?_4alquilo , o (h) (CH2)P C3-6c?cloalqu?lo ; en cada caso, el alquilo o cicloalquilo en Ri se sustituye opcionalmente con uno o más F, Cl o CN; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl, metilo o etilo; R4 es H, CH3, o F; R5 es (a) H, (b) C?-4alquilo, (c) C (=0) C?-4alquilo, (d) C (=0) 0C?_4alquilo, (e) C(=0)NHR6, o (f) C(=S)NHR6.

Rd es H, C?_4alquilo, o fenilo; en cada caso, el alquilo en R5 y R6 se sustituye opcionalmente con uno o más halo, CN, N02, fenilo, C3.6cicloalquilo, 0R7, C(=0)R7, 0C(=0)R7, C(=0)0R7, S(=0)mR7, S(=0)mNR7R7, NR7S02R7, NR7S02NR7R7, NR7C(=0)R7 C(=0)NR7R7, NR7R7, oxo, u oxima; R7 es H, C?_4alquilo, o fenilo; en cada caso, el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más halo, CN, N02, fenilo, C3_6CÍcloalquilo , 0R7, C(=0)R7, OC(=0)R7, C(=0)0R7, S(=0)mR7, S ( =0 ) raNR7R7 , NR7S02R7, NR7S02NR7R7, NR7C(=0)R7, C(=0)NR7R7, o NR7R7; het es un anillo de heteroarilo de cinco (5) miembros enlazado a C que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno, o het es un anillo de heteroarilo de seis (6) miembros enlazado a C que tiene 1-3 átomos de nitrógeno; p es 0 , 1 , o 2 ; j es 1, 2, 3, 4, o 5; con la condición de que p y j tomados juntos sean 2, 3, 4 ó 5; m es 0 , 1 , o 2 ; n es 2 ó 3; y en la estructura iii es ya sea un doble enlace o un enlace simple. En otro aspecto, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente aceptable, un método para tratar infecciones microbianas grampositivas en seres humanos o otros animales de sangre caliente al administrar al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y I . ,j J«A.AAtÍ,tt,.1....,^iMá^.lfer-Ai. un método para tratar infecciones microbianas gramnegativas en seres humanos u otros animales de sangre caliente al administrar al sujeto en necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La invención también proporciona algunos intermediarios y procesos novedosos que son útiles para preparar los compuestos de la fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA LA INVENCIÓN Se utilizan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra manera. El término alquilo, alquenilo, etc. se refiere a grupos tanto rectos y ramificados, aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" que abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo, "isopropilo" al que se está haciendo referencia específicamente. El contenido de átomos de carbono de diversas entidades que contienen hidrocarburo se indica por un prefijo que designa el número minimo y máximo de átomos de carbono en la entidad, es decir, el prefijo Cj.--, indica los átomos de carbono de una entidad del . ?lff .J.. ,?Í¡,^lß .? ?. ?&áte^ká&e &&??u£v fe í ¡F? número entero "i" al número entero "j", inclusive. De esta forma, por ejemplo, C?-7alquilo se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive. El término "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I). El término "het" se refiere a un anillo heteroarilo de cinco (5) miembros enlazado por C que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno, o het es un anillo heteroarilo de seis (6) miembros enlazado por C que tiene 1-3 átomos de nitrógeno. Ejemplos de "het" incluyen piridina, tiofeno, furano, pirazol, pirimidina, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo , 4 -pirimidinilo , 5- pirimidinilo, 3-piridacinilo , 4 -piridacinilo , 3- piracinilo, 4 -oxo-2-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5- isoxazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5- pirazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-oxo-2- oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 , 2 , 3-oxatiazol , 1,2,3- oxadiazol, 1 , 2 , 4-oxadiazol , 1 , 2 , 5-oxadiazol , 1,3,4- oxadiazol, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3- isotiazol, 4-isotiazol, 5-isotiazol, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 3-isopirrol ilo , 4 -isopi rrolilo , 5- isopirrolilo, 1 , 2 , 3-oxat ?azol-1-óx?do , 1,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-5-ilo , 5-oxo-l,2,4- oxadiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 -t ?adiazol-3-ilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, 3-oxo-l , 2 , 4-t iadiazol-5-ilo, 1,3,4- tiadiazol-5-ilo, 2-oxo-l, 3 , 4-tiadiazol-5-?lo, 1,2,4- triazol-3-ilo, 1 , 2 , 4 -triazol-5-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tet razol- 5-ilo, 5-oxazolilo, 3-isot iazolilo, 4 -isotiazolilo y 5-isotiazolilo, 1 , 3, 4 , -oxadiazol , 4-oxo-2- tiazolinilo, o 5-metil-l , 3, 4 -t iadiazol-2-ilo, tiazoldiona, 1 , 2 , 3 , 4-tiatriazol , o 1 , 2 , 4 -dit iazolona . Mamífero se refiere a un ser humano o animales . En general, los compuestos de la presente invención se denominan de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden utilizar las abreviaturas que con bien conocidas para alguien con experiencia normal en la técnica (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas y "rt" para temperatura ambiente) . Los valores específicos y preferidos listados posteriormente para radicales, sustituyentes, y variaciones, son únicamente para ilustración; los mismos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de las variaciones definidas para los radicales y sustituyentes.

Específicamente, alquilo denota los grupos tanto rectos como ramificados; aunque se hace referencia a un radical individual tal como por ejemplo, "propilo" que abarca únicamente el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como por ejemplo "isopropilo" al que se hace referencia específicamente. Específicamente, C?_ alquilo puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, y sus formas isoméricas de los mismos. Específicamente, C2_4 alquenilo puede ser vinilo, propenilo, alilo, butenilo, y sus formas isoméricas de la misma; C3_6 cicloalquilo puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y sus formas isoméricas de los mismos. Un valor especifico para A es la estructura ii como se definió anteriormente. Un valor especifico para X es un átomo de azufre Un valor especifico para X es un átomo de oxigeno Un valor especifico para Ri es C?-4alquilo. Un valor más especifico para Ri es metilo o etilo Un valor especifico para Rx es ciclopropilo .M.1.1 A á.l .pAím tm**..m.?¡m iim „.*.. .

Un valor específico para Ri es NH2. Un valor especifico para R2 y R3 son independientemente H o F. Un valor específico para R2 y R3 es aquel en donde uno de los mismos es H, el otro es F. Un valor específico para R es H o CH3. Un valor específico para R5 es H. Un valor específico para R5 es C?-4alquilo, sustituido opcionalmente con OH. Un valor específico para R5 es CH3, o etilo. Un valor específico para R5 es C?-4alquilo sustituido con C (=0) NHC?-4alquilo, o C(=0)NH2. Un valor específico para R5 es C?_4alquilo sustituido con fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con OH, metilo, N02, CF3, o CN. Un valor específico para R5 es C?-4alquilo sustituido con fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con N02. Un valor específico para R5 es C(=0)NH2, o C (=0)NHC?-4alquilo. Un valor específico para R5 es C(=0)NHCH3, o C (=0) NHCH2CH3. Un valor específico para R5 es C (=0) C?_4alquilo.

Un valor específico para R5 es C(=0)CH3. Un valor específico para R5 es C (=0) OC?-4alquilo. Un valor específico para R5 es C(=0)0CH3. Un valor específico para het es isoxazol-3- ilo, isoxazol-5-?lo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo, 1 , 2 , 4-t ?adiazol-3-ilo o 1,2,5- tiadiazol-3-ilo. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en donde la estructura i, ii, o iii tiene la siguiente configuración óptica: Los compuestos más preferidos de la presente invención son los compuestos de la fórmula IA: IA Estas configuraciones absolutas se denominan configuración (S), de acuerdo con el sistema de nomenclatura Cahn-Ingold- Prelog . Se apreciará by aquellos expertos en la técnica que los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales adicionales y estar aislados en formas ópticamente activas y racémicas. La presente invención abarca cualquier forma racémica, tautomérica, o estereoisomérica ópticamente-activa, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención. Ejemplos de la presente invención son: (1) N-({(5S)-3-[3-Fluoro-4- ( 1-imino- 1-óxido- l?4 , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il}metil) etantioamida; (2) N-({ (5S) -3- [3-Fluoro-4- ( 1-imino-l-óxido- l?4 , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida ; (3) N- ( { (5S) -3-[3-Fluoro-4- ( 1-imino- 1-óxido-l?4 , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }met il ) ciclopropancarbotioamida ; (4) (E)-isómero de N- ( { 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1-imino-l- óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il } metil) acetamida ; (5) (E)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) etantioamida; ^^^.¿..^j^^^*,».^^^»*^.^^ (6) (E)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3 - Fluoro-4 - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-il}metil)propantioamida; (7) (E)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4 - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) ciclopropancarbotio- amida ; (8) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4 - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il } metil) acetamida; (9) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il }metil ) etantioamida ; (10) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4 - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida ; (11) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il } metil) cielopropantioamida; (12) (Z)-isómero de N- ( { ( 5 ) -3- [ 3-Fluoro-4 - [ 1- (acetilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) acetamida ; (13) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) - 3- [ 3-Fluoro- 4 - [ 1- (metilimino) -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il] í^i ^. ¿glml^ fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il}metil)propantioamida ; (14) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3- Fluoro- 4 - [ 1- (acetilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il }met il ) propantioamida; (15) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- [ 1- (etilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il] fenil] -2-ox'o-l, 3-oxazolidin-5- il }metil ) propantioamida ; (16) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro- 4 - [ 1- [ ( fenilmetil ) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il] metil) propantioamida; (17) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- [ 1- [ ( 3- fenilpropil) imino] -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran- 4-il] fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida; (18) Z-isómero. de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1- { [ (metilamino) carbonil] imino } -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida ; (19) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3- Fluoro- - ( 1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- ***** ^.^~ *****. **~*>*~?- ^ÁL lT tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida; (20) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3- Fluoro- 4 - ( 1- t [ (etoxicarbonil) metil] imino] -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il }metil ) propantioamida; (21) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4 - ( 1- { [ [ ( 4 • nitrofenil) amino] carbonil] imino }- 1- óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il } metil) propantioamida ; (22) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4 - [ 1- [ (aminocarbonil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }metil ) propantioamida ; (23) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4 - [ 1- [ [ (aminocarbonil ) metil] imino ] -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida ; (24) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- [ 1- [ ( 2- hidroxietil) imino] -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran- 4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }met il ) propantioamida ; (25) N-[((5S)-3-{3-Fluoro-4-[l- (metilimino) -1-óxido- l?4,4-tiazinan-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il ) met il ] propantioamida ; . M?*. tol Lájfii?l^m táto??áiá (26) N-(((5S)-3-{ 3 -Fluoro- 4- [l-(metilimino)-l-óxido- 1 ?4,4-tiazinan-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il ) me til ] ciclopropancarbotio amida ; (27) N- [ ( (5S) -3-{3-Fluoro-4- (1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxido-l?4, 4 -tiazinan-4- il) fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ) metil ] propantioamida; (28) N-[ ( (5S)-3-{3-Fluoro-4-(l-[ (metoxicarbonil) - imino] -l-óxido-l? -tiazinan-4-il) fenil }-2-oxo- l,3-oxazolidin-5-il)metil]ciclopropancarbotio- amida ; (29) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- [ 1- (metilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il}metil) ciclo- propancarbot ioamida ; (30) Z-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-Fluoro-4 - [ 1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ) metil ] ciclopropancarbotioamida ; (31) E-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-Fluoro-4 - [ 1- (metilimino) -1-óxidohexahidro-l? -tiopiran-4 - il] fenil }-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il) metil] ciclo- propancarbotioamida; (32) E-isómero de N- [ ( ( 5S ) - 3- { 3- Fluoro-4 - [ 1 - (metilimino) -1 -óxidohexahidro-l?4-t iopi ran- - ¡^^gj^f jgm il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ) metil] propantioamida; (33) Z-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3- Fluoro- 4 - [ 1- [ [ ( fenilmetoxi) carbonil] imino] -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il) metil] acetamida; o (34) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1- { [ (bencilamino ) carbonil] imino } -1-óxidohexahidro- l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }met il ) acetamida. Los siguientes Esquemas describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se preparan mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante los procedimientos que podrían ser bien conocidos para alguien con experiencia normal en la química orgánica. Las variables utilizadas en los Esquemas son como se definirán posteriormente o como en las reivindicaciones. Los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los Esquemas analizados posteriormente. El material ópticamente puro se podría obtener ya sea mediante alguno de ?&wj^jm k^£¡M ¡m varias de las sintesis asimétricas o alternati amente mediante la resolución de una mezcla racémica. En el Esquema I, los materiales de partida de 1-a se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos 5,688,792 o la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161. Un compuesto de 1-a se deja reaccionar con azida de sodio en ácido polifosfórico a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente 40°C y 70°C para proporcionar el compuesto 1-b. El compuesto 1-b se puede alquilar mediante la reacción con aldehidos o cetonas y ácido fórmico utilizando condiciones de reacción Leuckart-Wallach o Eschweiler-Clarke para proporcionar 1-c (R'= C?-4alquilo) . Una ilustración de este método para la metilación del compuesto 1-b se describe en la Preparación 3 de la presente invención. En un método alternativo para esta alquilación, un compuesto de 1-b o 1-e (R'= H) se deja reaccionar con un aldehido o cetona, trietilsilano y ácido trifluoroacético. Para-formaldehído es una conveniente fuente de formaldehído para esta reacción y también se pueden emplear los aldehidos protegidos como acétales. Se pueden utilizar solventes tales como tolueno, diclorometano, THF, y de preferencia a«g-A*mMJj*JAA.Ari»1? -M.-i.it > £ ¡ acetonitrilo con temperaturas, dependiendo del solvente, en el intervalo de 10°-120°C. Este método se ilustra en los Ejemplos 13 y 16. También se pueden emplear en esta reacción aldehidos con diversos grupos funcionales como se ilustra por el uso de glioxalato de etilo en el Ejemplo 20. El éster preparado en este ejemplo se puede reducir a un alcohol con borohidruro de litio (Ejemplo 24) o se puede convertir a una amida con hidróxido de amonio (Ejemplo 23) . Los compuestos, en donde R5 es C?_4alquilo sustituido por NH2 o NHalquilo se pueden obtener al emplear un grupo protector de amina tal como por ejemplo, benciloxicarbonilo o ter-but iloxicarbonilo que se pueden eliminar posteriormente. Otros compuestos, en donde R5 es alquilo sustituido, se pueden obtener con modificaciones adecuadas de este procedimiento de alquilación reductiva. La acetamida 1-c se hidroliza a la amina correspondiente, 1-d, con ácido clorhídrico en un solvente tal como por ejemplo, metanol a la temperatura de reflujo. La acilación de la amina con ditioésteres adecuados y una base de amina terciaria tal como por ejemplo, trietilamina proporciona el compuesto 1-e correspondiente. Los solventes tales f^-A^.fr.Jfja|^|^l^.. ^^ como por ejemplo, CH2C12, THF o de preferencia MeOH y las temperaturas de 24°C a la temperatura de reflujo del solvente son adecuados para esta reacción. Las preparaciones de otros compuestos de tiocarbonilo 1-e 5 se describen en la Publicación Internacional del PCT WO 98/54161. En donde R1 es hidrógeno, 1-e se puede convertir al compuesto 1-f con grupos funcionales adicionales en el átomo de nitrógeno de sulfoximina. Las reacciones con cloruros o anhídridos de ácido 10 carboxílico en solventes tales como por ejemplo, piridina a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente 24-100°C proporcionan los derivados de acilo correspondientes (R5 es C (=0) C?_4alquilo) . Los anhídridos de ácido carboxílico en el 15 ácido carboxílico correspondiente como solvente también se pueden utilizar como se ilustra para el anhídrido acético en ácido acético en la Preparación 2. Los carbamatos (R5 es C ( =0) OC?-4alquilo) se preparan mediante las reacciones de 1-e (R' es H) con 20 cloroformiatos de alquilo adecuados en piridina entre 0°C y 100°C. Además, se puede utilizar 4- (dimetilamino) piridina para catalizar esta reacción como se ilustra en el Ejemplo 19. Las ureas de alquilo y las tioureas de alquilo (R6 es C?-4alquilo) 25 se preparan al calentar 1-e (R' es H) con el .«£5.£^&i .......>.i?fc.^,,^..a^.a¿^^jk.^6^^^.»-^.---^»^^^-1|A^*i.»>- isocianato de alquilo o isotiocianato de alquilo adecuado a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente 30°C y 100°C. La DMF es un solvente preferido para esta reacción. Los compuestos en donde R6 es fenilo o fenilo sustituido se preparan de manera similar. Los compuestos en donde Re es hidrógeno se preparan mediante las reacciones de 1-e (R' es H) con cianato de sodio o tiocianato de sodio en ácido acético a una temperatura en un intervalo de entre aproximadamente 24°C y 100°C. Para la preparación de un compuesto, en donde X es oxígeno, la amina 1-d se puede acilar con derivados de carbonilo adecuados tales co o por ejemplo, anhídridos de ácido carboxílico, cloroformiatos de alquilo, isocianatos de alquilo y cianato de sodio en una solución de ácido acético. Los compuestos de la fórmula I, en donde B es la subsección (c) se pueden preparar mediante los métodos mostrados en el Esquema I con el material de partida, los sulfóxidos. Los sulfóxidos se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento expuesto en la patente de los Estados Unidos 5,952,324. El Esquema II ilustra la preparación de los compuestos de 2-e y 2-f. El material de partida 2-a se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos 5,968,962, la Publicación Internacional del PCT W099/29688 y la Publicación Internacional del PCT W098/54161. En esta serie los sulfóxidos pueden ser ya sea cis o trans para la unión con el anillo de benceno. La reacción de los compuestos 2-a con O-mesitilensulfonilhidroxilamina (MSH) prosigue con la retención de la estereoquímica del sulfóxido en los productos 2-b. Esta reacción se lleva a cabo usualmente a temperatura ambiente en solventes tales como por ejemplo, cloruro de metileno. Las reacciones subsiguientes en el Esquema II se llevan a cabo como se analiza para los pasos correspondientes en el Esquema 1. Los compuestos 2-e en donde X=0 se preparan mediante la acilación de los compuestos 2-d con derivados de carbonilo adecuados tales como por ejemplo, anhídridos de ácido carboxílico, cloroformiatos de alquilo, isocianatos de alquilo y cianato de sodio en ácido acético.

ESQUEMA I 1-d 1-c \ ESQUEMA I o. /(CH J n3 2-b I I «-..». «..^¡to.,.^...^».» mm^m...M ^^íMt*?J?AtlAl^^*m¡??tl^J^^ Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar al combinar los compuestos de la fórmula I de esta invención con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que emplean técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersibles, cápsulas, sellos y supositorios. Un portador sólido puede ser al menos una sustancia que también pueda funcionar como un diluyente, agente saborizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente desintegrante de tabletas y agente encapsulante. Los sólidos portadores inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca de cacao, y lo semejante. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de agua-propilenglicol y agua- poliet ilenglicol , que contienen opcionalmente agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes estabilizantes y espesantes convencionales y adecuados . De preferencia, se proporciona la composición farmacéutica que emplea técnicas convencionales en forma dosis unitaria que contiene cantidades eficaces o adecuadas del componente activo, es decir, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con esta invención . La cantidad del componente activo, es decir el compuesto de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, en la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria de la misma se pueden variar o adjustar ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. En general, la cantidad del componente activo variará entre 0.5% y 90% en peso de la composición. En uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la misma se administrarán oral, tópica, transdérmica, y/o parenteralmente a una dosis para obtener y mantener una concentración, es decir, una cantidad, o nivel sanguíneo del componente activo en el animal que está experimentando el tratamiento .**.. *,* ?m. a^ Vmmm que será antibacterianamente eficaz. En general, esta cantidad de dosis antibacterianamente eficaz del componente activo estará en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 100, de mayor preferencia entre aproximadamente 1.0 y 50 mg/kg de peso corporal /día . Se debe entender que las dosis se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la infección bacteriana que será tratada, y el compuesto particular que se utilizará. También, se debe entender que la dosis inicial administrada se puede aumentar más allá del nivel superior anterior con el fin de alcanzar rápidamente el nivel sanguíneo deseado o la dosis inicial se puede ser más pequeña que la óptima y la dosis diaria se puede aumentar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en dosis múltiples para su administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día. Los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, se administran parenteralmente, es decir, mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o mediante otras vías de administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral en general contendrán una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto, de acuerdo con la fórmula I, como una sal soluble (sal de adición de ácido o sal base) disuelta en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo, agua para inyección y un amortiguador para proporcionar una solución isotónica amortiguada de forma adecuada, por ejemplo, que tiene un pH de aproximadamente 3.5-6. Los agentes amortiguantes adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina , L(+)-lisina y L (+) -arginina por nombrar sólo algunos agentes amortiguantes representativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I en general se disolverán en el portador en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de entre aproximadamente 1 mg/ml y 400 mg/ml de la solución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará para obtener la cantidad de dosis antibacterianamente eficaz mencionada anteriormente. Los compuestos de la fórmula I, de acuerdo con esta invención, se administran ventajosamente de manera oral en formas de dosis sólida y líquida. ** .m t. * **. * r».^,*^*^-^--. ^^-^^--^>?**>llt? Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de esta invención tienen actividad útil contra una variedad de organismos. La actividad in vitro de los compuestos de esta invención se puede valorar mediante procedimientos de prueba estándar tales como por ejemplo, la determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) mediante dilución en agar como se describe en "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically" , 3ra. ed., publicada en 1993 por el National Committe for Clinical Laboratory Standars, Villanova, Pennsylvania, USA. La actividad de los compuestos de esta invención contra Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis , Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Enterococcus faecalis , Moraxella catarrhalis y H. influenzae se muestra en la Tabla 1. ^.^a^^^^-i^^.^.^^..^A^^ m ii?i M TABLA 1 fE,. «.~mmmU*f~"--->lff?1lrttf-'*f»-'< *** * EJEMPLOS Preparación 1: N- ( { (5) -3- [ 3-Fluoro-4- ( 1-imino-l-óxido-l?4, 4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l , 3 -oxazolidin-5-il }metil) acetamida (2) La ((S)-N-[[3-[3-fluoro-4-( 1-oxot iomor folin-4-il) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida, (compuesto 1, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO95/07271, Ejemplo 3) (1.01 g, 2.73 mmol) y azida de sodio (0.38g, 5.8 mmol) se agregaron a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, con agitación para ácido polifosfórico (40 g) y la mezcla se calentó a 50-55°C durante 6 horas y a 60°C durante 4 horas, se enfrió lentamente a 0°C y se trató, gota a gota con agua (20 ml) y lo suficiente para 50% (p/p) de hidróxido de sodio para aumentar el pH a 10.5-11.0. Esta mezcla se diluyó con bastante agua para proporcionar una solución que se extrajo con CHC13. El extracto se secó (NaS0 ) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de MeOH-CHCl3 que contenía MeOH ^jggpl^i^«^tM»^-MdafajA.>lia«IU»?a.,iMi^- *- -. ^.m...j?JJm..? *--. ^^«A-l^i-^fajft* al 2-3% proporcionó 691 mg del producto. La cristalización de este material a partir de acetona- hexano proporcionó el compuesto 2. p.f. 165-166°C; HRMS (FAB) calculado para C16H22FN404S (M+H+) 385.1346, encontrado 385.1352. Análisis Calculado para C16H21FN404S : C.49.99; H, 5.51; N, 14.57. Encontrado: C, 50.01; H, 5.56; N, 14.49.

Preparación 2: N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- acetilimino-1-óxido-l?4, 4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il }metil) acetamida (7) Una solución agitada de 2 (100 mg, 0.26 mmol) en ácido acético (1 ml), bajo nitrógeno, se trató con anhídrido acético (55 µL, 0.58 mmol), se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 66 horas y se concentró i n va cuo . La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 3% proporcionó el producto que se recristalizó a partir de MeOH para proporcionar 68 mg de 7. p.f. 219.5-221.0°C; HRMS (FAB) calculado para C?8H24FN405S (M+H+) 427.1451, encontrado 427.1458. Análisis Calculado para C?8H23FN405S : C, 50.69; H, 5.44; N, 13.14. Encontrado: 50.64; H, 5.49; N, 13.12.

Preparación 3: N- ( { (5S) -3- [3-Fl oro-4- (1- meti1imino-1 -óxido-l?4 , 4-tiazinan-4-il) fenil] -2 -oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il }metil) acetamida (8) Una mezcla agitada de 2 (230 mg, 0.60 mmol), 37.5% de formaldehído acuoso (75 µL), 1.0 mmol) y ácido fórmico (75 µL, 2.0 mmol) se calentó a 80°C durante 4 horas, se trató con formaldehído adicional (75 µL) y ácido fórmico (75 µL) y se calentó a 80°C durante unas 4 horas adicionales. La mezcla enfriada se disolvió en CHC13 y agua y se trató con NaOH ÍN a un pH de 10. Se extrajo con CHC13 y el extracto se secó (Na2S0 ) y se concentró. El residuo se combinó con el producto crudo proveniente de una reacción similar con 53 mg de 2 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con mezclas de MeOH-CHCl3 que contenían MeOH al 24% para proporcionar 140 mg de 8. HRMS (ESI) calculado para C17H24FN404S (M+H+) 399.1502, encontrado 399.1498.

Ejemplo 1 N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- ( 1-imino-1-óxido- l?4, 4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il }metil) etantioamida (4) Paso 1 : Una mezcla agitada de 2 (691 mg, 1.80 mmol), MeOH (30 ml) y ácido clorhídrico 6N (10 mL) se llevó a reflujo lentamente durante 21 horas, se enfrió y neutralizó (pH7) con NaOH ÍN. Se concentró in va cuo y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de agua, se ajustó a pH 11 con NaOH y se extrajo con CHC13 y MeOH-CH2Cl2 al 5%. Los extractos se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar 535 mg de 3.

Paso 2 : Una solución agitada de 3 (371 mg, 1.08 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con trietilamina (302 µL, 2.17 mmol) y ditioacetato de etilo (162 µL, 1.41 mmol) y se calentó a 40°C, bajo nitrógeno, durante 17 horas. El producto sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 2% y el producto resultante se cristalizó a partir de EtOH- CH3CN para proporcionar 298 mg de 4. p.f. 197-198°C; HRMS (FAB) calculado para C?6H22FN403S2 (M+H+) 401.1117, encontrado 401.1115. Análisis Calculado para d6H21FN403S2: C, 47.98; H, 5.28; N, 13.99. Encontrado: C, 47.98; H, 5.34; N, 14.01.

Ejemplo 2 N- ( { (5S) -3- [3-Fl oro-4- (1-imino-l-óxido- l?4 , 4-tiazinan-4-il) feni1-2 -oxo-1 , 3- oxazolidin-5-il}metil) propantioamida (5) F r * 1-N ...HT-CI-CH2CH3 Como se describe en el Ejemplo 1, Paso 2, la reacción de 3 con dit iopropionato de etilo y trietilamina en metanol proporcionó 5 que se cristalizó a partir de MeOH. p.f. 189-190°C; HRMS (FAB) calculado para C17H24FN403S2 (M+H+) 415.1273, encontrado 415.1278. Análisis calculado para Ci7H23FN403S2 : C, 49.26; H, 5.59; N, 13.52. Encontrado: C, 49.89; H, 5.81; N, 13.18.

Ejemplo 3 N- ({ (5S) -3- [3-Fluoro-4- ( 1-imino-1-óxido- l? ,4-tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il }metil) ciclopropancarbo- tioamida (6) Et3N H/ TI H8 Como se describió en el Ejemplo 1, Paso 2, la reacción de 3 con ditiociclopropan-carboxilato de etilo y trietilamina en MeOH proporcionó 6 que se cristalizó a partir de MeOH. p.f. 209-210°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C?8H24FN403S2 (M+H+) 427.1273, encontrado 427.1289.

Análisis Calculado para d8H23FN403S2 : C, 50.69; H, 5.43; N, 13.14. Encontrado: C, 50.70; H, 5.50; N, 13.00.

Ejemplo 4 E-Isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- imino-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il }metil) acetamida (10) 10 Paso 1 : Una solución enfriada con hielo, agitada, de O- (mesitilensulfonil ) acetohidroxamato de etilo (1.28 g, 4.49 mmol) en dioxano (3 ml ) , bajo nitrógeno, se trató gota a gota durante 5 minutos con ácido perclórico al 70% (0.48 ml, 5.57 mmol) y se mantuvo en el baño helado durante 4 horas. Luego se vació con agitación en agua helada (30 ml), se agitó durante 30 minutos a 0°C y se filtró. El sólido se lavó con agua fría y se disolvió en una pequeña cantidad de dietiléter. La solución se lavó con agua, se secó (K2C03) y el producto (0- mesitilensulfonil-hidroxilamina, MSH) se cristalizó, bajo nitrógeno a partir de Et20-pentano frío. En el Paso 2 se utilizó una solución CH2C12 de este producto .

Paso 2 : Una solución agitada de 9 ({ S )- trans- (-) -N- [ [3- [3-fluoro-4- (tetrahidro-l-óxido-2H-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil ] acetamida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en WO95/07271, Ejemplo 9, Paso 1) (470 mg, 1.28 mmol) en CH2C12 (5 ml ) se trató con una solución CH2C12 de la MSH preparada en el Paso 1 y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 19 horas. Se mezcló con agua and MeOH-CH2Cl2 al 5%, se trató con NaOH 1N a pH 11 y se extrajo con MeOH-CH2Cl2 al 5%. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH al 2.5%-NH4OH-CH2Cl2 al 0.1% proporcionó 10 que se puede cristalizar a partir de MeOH: P.f. 225-226°C; HRMS (FAB) calculado para C?7H23FN304S (M+H+) 384.1393, encontrado 384.1398. Análisis calculado para C17H22FN30 S : C, 53.25; H, 5.78; N, 10.96. Encontrado: C, 53.18; H, 5.90; N, 10.79. i t?.^Jiii Ejemplo 5 E-Isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1 imino-l-óxidohexahidro-l? -tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il }metil) etantioamida (12) Paso 1 Una mezcla agitada de 10 (586 mg, 1.53 mmol), MeOH (24 ml) y agua (4 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (4 ml), se llevó a reflujo durante 22 horas, se neutralizó con NaOH al 50% y se concentró in va cuo para eliminar el MeOH. El residuo se diluyó con salmuera, se trató con NaOH ÍN a pH 11 y se extrajo con MeOH-CH2Cl2 al 5%. El extracto se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar 464 mg de 11.

Paso 2 : 11 12 ' f H???.rt-" - - - ií¡ttÉ^ÉÉá^É^_Éfi-iÉüí ^?IÉÉ^=l Una solución agitada de 11 (159 mg, 0.47 mmol) en MeOH (5 ml) se trató con ditioacetato de etilo (73 µL, 0.64 mmol) y trietilamina (130 µL, 0.93 mmol), se mantuvo a aproximadamente 40°C durante 24 horas, se enfrió y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice primero con MeOH al 2%-Et3N-CHCl3 al 0.1%, y luego con EtOH al 4%-Et3N-CHCl3 al 0.1% y la cristalización del producto a partir de acetona proporcionó 94 mg del compuesto del título 12. P.f. 193-194°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C17H23FN303S2 (M+H+) 400.1165, encontrado 400.1157. Análisis calculado para C?7H22FN303S2 : C, 51.11; H, 5.55; N, 10.52. Encontrado: C, 51.07; H, 5.61; N, 10.37.

Ejemplo 6 E-Isómero de N- ( { (5S) -3 - [3-Fluoro-4 - ( 1 - imino-l -óxidohexahidro-l -l? -tiopiran-4 - il ) fenil ] -2 -oxo-l , 3-oxazolidin-5 - il }metil ) propantioamida ( 13 ) 13 , ..~?*?ftA* tm , .« a,.- ..ftffm?tjt?taA Como se describió en el Ejemplo 5, Paso 2, la reacción de 11 con ditiopropionato de etilo y trietilamina en MeOH a 40°C proporcionó 13 que se cristalizó a partir de acetona. P.f. 191-192°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C18H25FN303S2 : (M+H+) 414.1321, encontrado 414.1329. Análisis Calculado para C?8H24FN303S2 : C, 52.28; H, 5.85; N, 10.16. Encontrado: C, 52.30; H, 5.90; N, 10.14.

Ejemplo 7 E-Isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- imino-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il}metil) ciclopropancarbotioamida (14) 14 Como se describió en el Ejemplo 5, Paso 2, la reacción de 11 con ditiociclopropancarboxilato de etilo y trietilamina en MeOH a 40°C proporcionó 14 que se cristalizó a partir de acetona-MeOH . P.f. 210-211°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C?9H25FN303S2 : (M+H+) 426.1321, encontrado 426.1309. Análisis Calculado para C?9H24FN303S2 : C, 53.63; H, 5.68; N, 9.87. Encontrado: C, 53.68; H, 5.74; N, 9.84.

Ejemplo 8 Z-isómero de N- ( { (5) -3- [3-Fluoro-4- (1 imino-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il}metil) acetamida (15) 15 Como se describió en el Ejemplo 4, la reacción de ( S ) -cis- (-) -N- [[ 3- [ 3-fluoro- - (tetrahidro-l-óxido-2H-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-5- oxazolidinil]metil] acetamida (véase W098/54161, Ejemplo 7, Paso 1) con MSH proporcionó 15 que se cristalizó a partir de EtOAc. p.f. 189.5-190.5°C; HRMS (FAB) calculado para C?7H23FN304S (M+H+) 384.1393, encontrado 384.1389. Análisis Calculado para C?7H22FN304S : C, 53.25; H, 5.78; N, 10.96. Encontrado: C, 53.21; H, 5.82; N, 10.88.

Ejemplo 9 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1 imino-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il }metil) etantioamida (17) 17 Como se describió en el Ejemplo 5, el compuesto 15 se hidroliza con ácido clorhídrico 6N en metanol y la amina resultante (16) se condensó con ditioacetato de etilo y trietilamina en metanol para proporcionar 17 que se cristalizó a partir de MeOH. P.f. 206-207°C: HRMS (FAB) calculado para C?7H23FN303S2 (M+H+) 400.1165, encontrado 400.1171. Análisis Calculado para C? H22FN303S2 : C, 51.11; H, 5.55; N, 10.52. Encontrado: C, 51.65; H, 5.77; N, 10.28.

Ejemplo 10 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- imino-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il }metil) propantioamida (18) 18 Como se describió en el Ejemplo 9, la amina (16) se dejó reaccionar con ditiopropionato de etilo y trietilamina en metanol para proporcionar 18 que se recristalizó a partir de metanol. P.f. 211-213°C; HRMS (FAB) calculado para C?8H25FN303S2 (M+H+) 414.1321, encontrado 414.1313.

Análisis Calculado para C?8H24FN303S2 : C, 52.28; H, 5.85; H, 10.16. Encontrado: C, 52.33; H, 5.95; H, 10.11.

Ejemplo 11 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- imino-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il) fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il}metil) ciclopropantioamida (19) 19 Como se describió en el Ejemplo 9, la amina (16) se dejó reaccionar con di t iociclopropan- IfUftf f - -**°í? f - fpf*f f ¡ftiPrfi carboxilato de etilo y trietilamina en metanol para proporcionar 19 que se recristalizó a partir de metanol . P.f. 220-221°C; HRMS (FAB) calculado para C?9H25FN303S2 (M+H+) 426.1321, encontrado 426.1317. Análisis Calculado para C?9H24FN303S2 • 0.55 MeOH: C, 52.99; H, 5.96; N, 9.48. Encontrado: C, 52.50; H, 5.80; N, 9.49.

Ejemplo 12 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- [ 1 (acetilimino) -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il }metil) acetamida (20) . 20 Como se describió en la Preparación 2, el compuesto 15 (Ejemplo 8) se dejó reaccionar con anhídrido acético en ácido acético para proporcionar 20 que se recristalizó a partir de CH2Cl2-MeOH. P.f. 237.5-239°C; HRMS (FAB) calculado para C19H25FN305S (M+H+) 426.1499, encontrado 426.1508. Análisis calculado para C19H24FN305S : C, 53.63; H, 5.68; N, 9.88. Encontrado: C, 53.69; H, 5.74; N, 9.89.

Ejemplo 13 Z-isómero de N- ( { (5) -3- [3-Fluoro-4- [1- (metilimino) -1-óxidohexahidro-l-tiopiran- 4-il] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il }metil) propantioamida (21).

Una suspensión agitada de 18 (Ejemplo 10) (50 mg, 0.12 mmol) y paraformaldehído (11 mg , 0.37 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se trató con trietilsilano (60 µL, 0.38 mmol) y ácido trifluoroacético (28 µL, 0.36 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 5 horas. Luego se diluyó con agua, se neutralizó a pH 11 y se extrajo con MeOH-CH2C12 al 5%. Los extractos se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo, combinado con el producto de una segunda reacción de 0.30 mmol, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 3%. La cristalización del producto a partir de MeOH proporcionó 130 mg de 21. HRMS (FAB) calculado para C?9H27FN303S2 (M + H + ) 428.1478, encontrado 428.1481. Análisis calculado para C?9H26FN303S2 : C, 53.37; H, 6.13; N.9.83.

Encontrado: C, 53.34; H, 6.15; N, 9.83.

Ejemplo 14 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- [1- (acetilimino) -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il}metil) propantioamida (22). 22 Como se describió en la Preparación 2, Compuesto 18 (Ejemplo 10) se dejó reaccionar con anhídrido acético en ácido acético para proporcionar 22 que se recristalizó a partir de MeOH. P.f. 214.0-214.5°C (desc), HRMS (FAB) calculado para C20H27FN3O4S2 (M+H+) 456.1427, encontrado 456.1430. Análisis calculado para C20H26FN3O4S2: C, 52.73; H, 5.75; N, 9.22. Encontrado: C, 52.57; H, 5.76; N, 9.20.

Ejemplo 15 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- [ 1- (etilimino) -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran- 4-il] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il}metil) propantioamida (23) . 23 i^B^^n^,... ^^lhí~a>^^ju£*.. ^ ?j^.u ?^e^^ El compuesto 23 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 al sustituir paraformaldehído por acetaldehído. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 2% y la recristalización a partir de MeOH. P.f. 200-201°C; HRMS (FAB) calculado para C20H29FN3O3S2 (M+H+) 442.1634, encontrado 442.1645.

Ejemplo 16 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [ 3-Fluoro-4- [1- t (fenilmetil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l , 3-oxazolidin- 5-il ) etil) propantioamida (24).

Una suspensión agitada de 18 (Ejemplo 10) (151 mg, 0.37 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se trató con benzaldehído (115 µL, 1.13 mmol), ácido trifluoroacético (85 µL, 1.10 mmol) y trietilsi laño (175 µL, 1.10 mmol) y se mantuvo a 50°C, bajo nitrógeno, durante 20 horas. Luego se mezcló con agua, se neutralizó a pH 11 y se extrajo con MeOH-CH2C12 al 5%. El extracto se secó (NaS0 ) y se ,»- ^*¡.^ mmt ^???j?k concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice primero con MeOH-CHCl3 al 2% y luego con acetona al 15%-MeOH-CHCl3 al 1% y la cristalización del producto resultante a partir de MeOH proporcionó 24. P.f. 207-208°C; HRMS (FAB) calculado para C25H31FN303S2 (M+H+) 504.1790, encontrado 504.1796. Análisis calculado para C25H30FN3O3S2 : C, 59.62; H, 6.00; N, 8.34. Encontrado: C, 59.55; H, 6.03; N, 8.33.

Ejemplo 17 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fl oro-4- [ 1- [ (3-fenilpropil) imino] -1-óxidohexahidro- l? -tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il}metil) propantioamida (25) . 25 El compuesto 25 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 al sustituir benzaldehído por 3-fenilpropionaldehído . P.f. 165.5-167°C; HRMS (FAB) calculado para C27H35FN303S2 (M+H+) 532.2104, encontrado 532.2114. _ *»v- J*#** Análisis calculado para C27H34FN303S2 : C, 60.99; H, 6.45; N, 7.90. Encontrado: 60.65; H, 6.53; N, 7.78.

Ejemplo 18 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- { [ (metilamino) carbonil] imino } -1-óxido- hexahidro-l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-il)metil) propantioamida (26) .

Una solución agitada de 18 (Ejemplo 10) (152 mg, 0.37 mmol) en dimetilformamida (3 mL), bajo nitrógeno, se trató con metilisocianato (24 µL, 0.41 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 67 horas. Se concentró in vacuo y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetona al 30%-MeOH-CHCl3 al 1%. La cristalización del producto a partir de MeOH proporcionó 133 mg de 26. P.f. 203-204°C; HRMS (FAB) calculado para C20H28FN4O4S2 (M+H+) 471.1536, encontrado 471.1538. Análisis calculado para C2oH27FN404S2 : C, 51.05; H, 5.78; N, 11.91. Encontrado: C, 51.01; H, 5.83; N, 11.88.

Ej emplo 19 Z-isómerd! de N- ( { ( 5S) -3 - [ 3-Fluoro-4 - ( 1 - [ (metoxicarbonil ) imino] -1 -óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4 -il ) fenil ] -2 -oxo-l , 3- oxazolidin-5-il }metil) propantioamida (27) .

Una solución agitada de 18 (Ejemplo 10) (151 mg, 0.365 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (5.3 mg, 0.043 mol) en piridina (3 mL) , bajo nitrógeno, se trató con cloroformiato de metilo (56 µL, 0.72 mmol) y se mantuvo a temperatura ambiente (24°C) durante 5 horas. Se agregó cloroformiato de metilo adicional (56 µL) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró i n va cuo . La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 2% y la cristalización del producto a partir de acetonitrilo- MeOH proporcionó 132 mg de 27. P.f. 217-218°C; HRMS (FAB) calculado para C2oH27FN305S2 (M+H+) 472.1376, encontrado 472.1385. Análisis calculado para C20H26FN3O5S2 : C, 50.92; H, 5.56; N, 8.91. Encontrado: C, 51.02; H, 5.59; N, 8.90.

Ejemplo 20 Z-isómero de N- ( { 5S ) - 3 - [ 3-Fluoro-4 - (1 [ [ (etoxicarbonil ) metil ] imino ] -1 -óxido- hexahidro- l?4-tiopiran-4 -il ) fenil ] -2 -oxo- l , 3-oxazolidin-5-il) metil) propantioamida (28) . 28 El compuesto 28 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 al sustituir benzaldehído por glioxalato de etilo. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetona al 20%-MeOH-CHCl3 al 1% y la cristalización a partir de MeOH. P.f. 183.5-184.5°C; HRMS (FAB) calculado para C22H31FN305S2 (M+H+) 500.1689, encontrado 500.1699. Análisis calculado para C22H30FN3O5S2 : C, 52.89; H, 6.05; N, 8.41. Encontrado: C, 52.76; H, 6.04; N, 8.39.

Ejemplo 21 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- { [ [ (4-nitrofenil) amino] carbonil] imino} -1- óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] - 2-oxo-l , 3-oxazolidin-5-ilo metil) propantioamida (29) .

Una mezcla agitada de 18 (Ejemplo 10) (151 mg, 0.37 mmol), 4-nitrofenilisocianato (79 mg, 0.48 mmol) y dimet iloformamida (3 mL) se mantuvo, bajo nitrógeno, durante 18 horas y se concentró in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice primero con MeOH-CHCl3 al 4% y luego con acetona al 12.5%-MeOH-CHCl3 1% proporcionó el producto que se trituró con MeOH-CH2Cl2 para proporcionar 166 mg de 29. P.f. 222-228°C; HRMS (FAB) calculado para C25H29FN5?6S2 (M+H+) 578.1543, encontrado 578.1534. Análisis calculado para C25H28FN5?6S2 ; C, 51.98; H, 4.89; N, 12.12. Encontrado: C, 51.83; H, 4.91; N, 12.01.

Ejemplo 22 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- [1- [ (aminocarbonil) imino] -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il }metil) propantioamida (30) .

Una solución agitada de 18 (Ejemplo 10) (151 mg, 0.365 mmol) en ácido acético (5 mL) se trató con isocianato de sodio (245 mg, 3.77 mmol) y se mantuvo, bajo nitrógeno, a temperatura ambiente durante 19 horas. Luego se concentró in va cuo . Una mezcla del residuo en agua y MeOH-CH2Cl2 al 5% se neutralizó a pH5 con NaOH ÍN y luego se concentró in va cuo . Una mezcla del residuo, MeOH y gel de sílice se concentró y el residuo se extrajo con MeOH-CHCl3 al 5%. El extracto se concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice primero con MeOH-CHC13 al 5% y luego con MeOH-CHCl3 al 4%. La cristalización del producto a partir de MeOH-CHCl3 proporcionó 50 mg de 30. P.f. 236-238°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C?9H26FN404S2 (M+H+) 457.1379, encontrado 457, 1382. Análisis calculado para C?9H25FN404S2 : C, 49.98; H, 5.52; N, 12.27. Encontrado: C, 49.65; H, 5.61; N, 12.05.

»..«J^, ...mA.* ^-f. i*. ** *..i,m¿^M.r±í. Á^^tt£WÍ£ ¡ á* Ejemplo 23 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [ 3-Fluoro-4- [ 1- [ [ (aminocarbonil)metil] imino] -1-óxido- hexahidro-l? -tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-il) metil) propantioamida (31) .

Una suspensión agitada de 28 (Ejemplo 20) (161 mg, 0.322 mmol) en MeOH (13 mL) se trató con hidróxido de amonio al 28% (3.2 mL), se mantuvo a temperatura ambiente durante 65 horas y se concentró in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 6% y la cristalización del producto a partir de MeOH proporcionó 98 mg de 31. P.f. 221-222°C; HRMS (FAB) calculado para C20H28FN4O4S2 (M+H+) 471.1536, encontrado 471.1540. Análisis calculado para C20H27FN4O4S2 : C, 51.05; H, 5.78; N, 11.91. Encontrado: C, 51.02; H, 5.80; N, 11.90.

Ejemplo 24 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- [1- t (2-hidroxietil) imino] -1-óxidohexahidro- l? -tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l,3- oxazolidin-5-il}metil) propantioamida (32) . 2ß 32 Una solución agitada de 28 (Ejemplo 20) (240 mg, 0.48 mmol) en THF (5 mL ) se trató con una solución 2.0 M de borohidruro de litio en THF (0.24 mL, 0.48 mmol) y se mantuvo, bajo nitrógeno, a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se mezcló con poca agua, se trató, gota a gota con bastante NaHS04 acuoso al 10% para proporcionar pH 2, se agitó durante 5 minutos y se vació en NaHC03 acuoso saturado. El pH se aumentó a 10 con NaOH ÍN y la mezcla se extrajo con MeOH-CH2Cl2 al 5%. El extracto se secó (NaS04) y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 5% y la cristalización del producto a partir de MeOH proporcionó 73 mg de 32. P.f. 180-181°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C20H29FN3O4S2 (M+H+) 458.1583, encontrado 458.1580. Análisis calculado para C20H28FN3O4S2 : C, 52.50; H, 6.17; N, 9.18. Encontrado: C, 52.64; H, 6.34, N, 8.98.

^^M v?k^?^^??**** ** Ejemplo 25 N- [ ( (5S) *-£-{ 3-Fluoro-4- [1- (metilimino) -1- óxido-l?4, 4-tiazinan-4il] fenil } -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il) metil] propantioamida (33) . 33 El compuesto 33 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 5 (Ejemplo 2) . Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice primero con acetona al 20%-MeOH-CHCl3 al 1% y luego con MeOH-CHCl3 al 4%. HRMS (FAB) calculado para C?8H26FN403S2 (M+H+) 429.1430, encontrado 429.1436.

Ejemplo 26 N-[ ({5S) -3-{3-Fluoro-4-[l- (metilimino) -1 óxido-l?4 , 4-tiazinan-4-il] fenil } -2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il) metil] ciclopropan- carbotioamida (34) .

El compuesto 34 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 6 (Ejemplo 3) . Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CH2Cl2 al 3%. HRMS (FAB) calculado para C?9H26FN403S2 (M+H+) 441.1430, encontrado 441.1425. Análisis calculado para C?9H25FN403S2 : C, 51.80, H, 5.72; N, 12.72. Encontrado: C, 51.60; H, 6.03; N, 12.34.

Ejemplo 27 N- [ ({5S) -3-{3-Fluoro-4- (1- [ (metoxicarbonil) imino] -1 -óxido- l?4 , 4-tiazinan-4- il) fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il) metil] propantioamida (35) .

El compuesto 35 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 5 (Ejemplo 2). Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 3% y la cristalización a partir de acetonitrilo-MeOH. ! ß K P.f. 211-212°C (desc) ; HRMS (FAB) calculado para C?9H26FN405S2 (M+H+) 473.1328, encontrado 473.1329. Análisis calculado para C?9H25FN405S2 : C.48.29; H, 5.33; N, 11.86. Encontrado: C, 48.34; H, 5.41; N, 11.87.

Ejemplo 28 N-[ ({5S) -3-{3-Fluoro-4- (l-[ (metoxicarbonil) imino] -1-óxido-l? , 4-tiazinan-4- il) fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-5- il) metil] ciclopropancarbotioamida (36) . 36 El compuesto 36 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 6 (Ejemplo 3). Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice primero con MeOH-CHCl3 al 2.5% y luego con acetona-CHC13 al 10% y la cristalización a partir de acetonitrilo-MeOH. P.f. 208-209°C (desc). Análisis calculado para C2oH25FN405S2 ; C, 49.57; H, 5.20; N, 11.56. Encontrado: C, 49.55; H, 5.22; N, 11.58. f*"1?,"*"ir""ir'^'i,tfta'*f,^;t1 Ejemplo 29 Z-isómeBo de N- ( { (5S) -3- [ 3-Fluoro-4- [ 1 (metilimino) -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il } me til) ciclopropancarbo- tioamida (37) . 37 El compuesto 37 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 19 (Ejemplo 11) . Se purificó mediante la cristalización a partir de MeOH- CH2C13. P.f. 201-202°C (desc) ; HRMS (FAB) calculado para C20H27FN3O3S2 (M+H+) 440.1478, encontrado 440.1475. Análisis calculado para C2oH26FN303S2 : C.54.65; H, 5.96; N, 9.56. Encontrado: C, 54.12; H, 6.16; N, 9.44.

Ejemplo 30 Z-isómero de N- [ ( { 5S) -3- { 3-Fluoro-4- [1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxidohexahidro- l? -tiopiran-4-il] fenil }-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-il) metil] ciclopropancarbo- tioamida (38) . .^.j^^MH .

El compuesto 38 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 19 (Ejemplo 11) . Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetona al 7.5%-MeOH-CHCl3 al 1% y cristalización a partir de MeOH-CH2Cl2. P.f. 219-220°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C2?H27FN305S2 (M+H+) 484.1376, encontrado 484.1389. Análisis calculado para C2?H26FN305S2 : C.52.16; H, 5.42; N, 8.69. Encontrado: C, 52.35; H, 5.50; N, 8.58.

Ejemplo 31 E-isómero de N- [ ( { 5S) -3- { 3-Fluoro-4- [1- (metilimino) -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil} -2-oxo-l , 3- oxazolidin-5-il) metil] ciclopropancarbo- tioamida (39) . 39 Hüliim r i ii - ?a>JII*"rtu"-"> k- **•*'>*»*— ^****^^ El compuesto 39 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 14 (Ejemplo 7). Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice primero con MeOH-CHCl3 al 3% y luego con MeOH-EtOAc al 1%. HRMS (FAB) calculado para C20H27FN3O3S2 (M+H+) 440.1478, encontrado 440.1473.

Ejemplo 32 E-isómero de N- [ ( { 5S) -3- { 3-Fluoro-4- [1- (metilimino) -l-óxidohexahidro-l?4-tio- piran-4-il] fenil } -2-oxo-l , 3-oxazolidin-Sil) metil] propantioamida (40) . 40 El compuesto 40 se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 13 (Ejemplo 6). Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-EtOAc al 1%. HRMS (FAB) calculado para C?9H27FN303S2 (M + H + ) 428.1478, encontrado 428.1484.

Ejemplo 33 Z-isómero de N- [ ( (5S) -3- (3-Fluoro-4- [ 1 [ [ (fenilme^toxi) carbonil] imino] -1-óxido- hexahidro-l?4-tiopiran-4-il] fenil}-2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il)metil] acetamida (41) . 41 El compuesto 41 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 15 (Ejemplo 8) y cloroformiato de metilo por cloroformiato de bencilo. Se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH-CHCl3 al 3% y recristalización a partir de MeOH. P.f. 213-214°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C25H29FN306S (M+H+) 518.1761, encontrado 518.1763. Análisis calculado para C25H28FN306S : C, 58.01; H, 5.45; N, 8.12. Encontrado: C, 57.91; H, 5.63; N, 8.11.

Ejemplo 34 Z-isómero de N- ( { (5S) -3- [3-Fluoro-4- (1- { t (bencilamino) carbonil] imino } -1 -óxido- hexahidro-l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1 , 3-oxazolidin-5-il }metil) acetamida (42) . iM|MÉ ^^tf¡¡íÍMMKßí _M É É 42 El compuesto 42 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 18 al sustituir el compuesto 18 por el compuesto 15 (Ejemplo 8) y metilisocianato por bencilisocianato . Se purificó mediante cristalización a partir de MeOH. P.f. 238.5-239.5°C (desc); HRMS (FAB) calculado para C25H3oFN405S (M+H+) 517.1921, encontrado 517.1927. Análisis calculado para C25H29FN405S : C, 58.13; H, 5.66; N, 10.85. Encontrado: C, 57.96; H, 5.80; N, 10.90.

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Claims (37)

1. REÍ VIND I CAC I ONE S Un compuesto de la fórmula I I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde : A es una estructura i, ii, iii, o iv B es ..******,*.. « ^..^^.^lyi^^^i ^t^., W es NHC(=X)R?, o -Y-het; con la condición de que cuando A sea una estructura iv, W no sea -Y-het; X es 0, o S; con la condición de que cuando X sea 0, B no sea la subsección (b) . Y es NH, 0, o S; Z es S (=0) (=N-R5) ; Ri es (a) H, (b) NH2, (c) NHC?_4alquilo, (d) C?_4alquilo, (e) C2- alquenilo, (f) OC?-4alquilo, (g) SC?_4alquilo, o (h) (CH2)P C3_6CÍcloalquilo; en cada caso, el alquilo o cicloalquilo en Ri se sustituye opcionalmente con uno o más F, Cl o CN; R2 y R3 son independientemente H, F, Cl, metilo o etilo; R4 es H, CH3, o F; Rs es (a) H, (b) C?-4alquilo, (c) C (=0) C?-4alquilo, (d) C (=0) OC?-4alquilo, ^«*^^^^^i? ¡??t?t?rag?aii?iÉ.it?i i? (e) C(=0)NHR6, o (f) C(=S)NHR6; R6 es H, C?_4alquilo, o fenilo; en cada caso, el alquilo en R5 y R6 se sustituye opcionalmente con uno o más halo, CN, N02, fenilo, C3-6cicloalquilo, 0R7, C(=0)R7, OC(=0)R7, C(=0)OR7, S(=0)mR7, S(=0)mNR7R7, NR7S02R7, NR7S02NR7R7, NR7C(=0)R7, C(=0)NR7R7, NR7R7, oxo, u oxima; R7 es H, C?-4alquilo, o fenilo; en cada caso, el fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más halo, CN, N02, fenilo, C3-6CÍcloalquilo, OR7, C(=0)R7, OC(=0)R7, C(=0)OR7, S(=0)mR7, S (=0)mNR7R7, NR7S02R7, NR7S02NR7R7, NR7C(=0)R7, C(=0)NR7R7, o NR7R7; het es un anillo de heteroarilo de cinco (5) miembros enlazado a C que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno, o het es un anillo de heteroarilo de seis (6) miembros enlazado a C que tiene 1-3 átomos de nitrógeno; p es 0, 1, o 2; j es 1, 2, 3, 4, o 5; con la condición de que k y j tomados juntos sean 2, 3, 4 ó 5; m es 0 , 1 , o 2 ; n es 2 ó 3; y en la estructura iii es ya sea un doble enlace o un enlace simple.
2. 2. Un compuesto de la fórmula I que es un compuesto de la fórmula IA: IA.
3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde Ri es C?- alquilo.
4. 4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde Ri es etilo.
5. 5. El compuesto según la reivindicación 2, en donde Ri es metilo.
6. 6. El compuesto según la reivindicación 2, en donde Ri es C3-6cicloalquilo .
7. 7. El compuesto según la reivindicación 2, en donde Ri es ciclopropilo.
8. 8. El compuesto según las reivindicaciones 2-7, en donde X es un átomo de azufre. f llíiilfll Í ÜW ' »*^*^^>^'**^^^^^^ ^M^^a^?>^fc*i?^MMt.
9. 9. El compuesto según las reivindicaciones 2-7, en donde X es un átomo de oxígeno.
10. 10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde un R2 y R3 es H, el otro es F.
11. 11. El compuesto según la reivindicación 9, en donde un R2 y R3 es H, el otro es F.
12. 12. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R4 es H.
13. 13. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R4 es H.
14. 14. El compuesto según la reivindicación 8, -en donde la estructura B es en donde Z es S(=0) (=NR5)
15. 15. El compuesto según la reivindicación 9, en donde la estructura B es íá^ ?^ .. AU ^..^ JÉ>ii....^i^^mM h?^ en donde Z es S(=0) (=NR5).
16. 16. El compuesto según la reivindicación en donde la estructura B es -N en donde Z es S(=0) (=NR5)
17. 17. El compuesto según la reivindicación en donde la estructura B es en donde Z es S(=0) (=NR5).
18. 18. El compuesto según las reivindicaciones 15-18, en donde R5 es H.
19. 19. El compuesto según las reivindicaciones 15-18, en donde R5 es C?_ alquilo, sustituido opcionalmente con OH; o C?-4alquilo sustituido con C (=0) NHC?_4alquilo, C(=0)NH2 o fenilo; en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con OH, metilo, N02, CF3, o CN.
20. 20. El compuesto según la reivindicación 20, en donde Rs es CH3, o etilo.
21. 21. El compuesto según la reivindicación 20, en donde R5 es C?_4alquilo sustituido con fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con N02 •
22. 22. El compuesto según las reivindicaciones 15-18, en donde R5 es C (=0) C?- alquilo, C (=0)OC?_4alquilo, C(=0)NH2, o C (=0) NHC?-4alquilo .
23. 23. El compuesto según la reivindicación 23, en donde R5 es C(=0)NHCH3, o C (=0) NHCH2CH3.
24. 24. El compuesto según las reivindicaciones 15-18, en donde R5 es C(=0)CH3.
25. 25. El compuesto según las reivindicaciones 15-18, en donde R5 es C(=0)0CH3.
26. 26. El compuesto según la reivindicación 2 que es : (1) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 1-imino- 1 -óxido- l?4 , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }metil ) etantioamida ; (2) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 1-imino- 1 -óxido- l?4 , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida; (3) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 1-imino- 1-óxido-l?4 , 4- tia zinan-4-il) fenil ]-2-oxo-l, 3-oxazolidín-5- il }metil ) ciclopropancarbotioamida ; (4) (E)-isómero de N- ( { 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1-imino-l- óxidohexahidro-l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il } metil ) acetamida ; (5) (E)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro- - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il} metil) etantioamida; (6) (E)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l? -tiopiran-4-il ) fenil] -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-il } metil ) propantioamida; (7) (E)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il} metil) ciclopropancarbotio- amida ; \ú¿mm mmm? mm\?^f^-^~~ -^ (8) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1 -imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il ) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) acetamida; (9) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S) -3- [ 3-fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) etantioamida; (10) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- ( 1-imins- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il }metil) propantioamida; (11) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) ciclopropantioamida ; (12) (Z)-isómero de N- ( { ( 5 ) -3- [ 3-fluoro-4 - [ 1- (acetilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) acetamida; (13) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- (metilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il Jmetil ) propantioamida; (14) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- (acetilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida; (15) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3- fluoro-4 - [ 1 < (etilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida; (16) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3- fluoro- 4 - [ 1 - [ (fenilmetil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ] metil ) propantioamida; (17) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- [ ( 3- fenilpropil) imino] -l-óxidohexahidro-l?4-t iopiran- 4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida ; (18) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1- { [ (metilamino) carbonil] imino } -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida ; (19) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- ( 1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }met il ) propantioamida ; (20) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1- [ [ ( etoxicarbonil ) metil] imino ] -1-óxidohexahidro- l? -tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } meti 1 ) propantioamida; (21) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1- { [ [ ( 4 nitrofenil) amino] carbonil] imino }- 1- óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida ; (22) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - [ 1- [ (aminocarbonil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida ; (23) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- [ [ (aminocarbonil ) metil ] imino] -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida; (24) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - [ 1- [ ( 2 - hidroxietil) imino] -l-óxidohexahidro-l?4-t iopiran- 4-il] fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il } metil) propantioamida; (25) N- [ ( (5S) -3-{3-fluoro-4-[l- (metilimino) -1-óxido- l?4, 4-tiazinan-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il) metil] propantioamida ; (26) N-[ ( (5S) -3-{3-fluoro-4-[l- (metilimino) -1-óxido- l?4,4-tiazinan-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il ) metil ] ciclopropancarbotioamida ; (27) N-[((5S) -3-{3-fluoro-4- (1- [ (metoxicarbonil) - imino] -1-óxido-l?4, 4-tiazinan-4-il) fenil) -2-oxo- l,3-oxazolidin-5-il) metil] propantioamida ; •.?iaí.???m.St ^ ^u^Jt mmúS3¡?.?tAb??Ji?mtí?t?? (28) N-[((5S)-3-{ 3-fluoro - 4:<f¡ i - [ (metoxicarbonil ) - imino] -l-óxido-l?4-tiazinan-4-il) fenil }-2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il) metil] ciclopropancarbotioamida ; (29) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- (metilimino ) -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran- - il ] fenil ]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il} metil) ciclopropancarbotioamida ; (30) Z-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-fluoro-4- [ 1- [ (metoxicarbonil ) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil } -2 -oxo- 1, 3-oxazolidin-5- il ) metil ] cielopropancarbotioamida; '(31) E-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-fluoro-4- { 1- (metilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil }-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il) metil] ciclopropancarbotioamida ; (32) E-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-fluoro-4- [ 1- (metilimino) -l-óxidohexahidro-l? -tiopiran-4- il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ) metil ] propantioamida; (33) Z-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-fluoro-4- [ 1- [ [ (fenilmetoxi) carbonil] imino] -1-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il ) metil ] acetamida ; o ¿Á^^^||jW^^^U ^ ^ k^| (34) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3- fluoro- - ( 1- { [ (bencilamino ) carbonil] imino } -1-óxidohexahidro- 1?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } met il ) acetamida.
27. 27. El compuesto según la reivindicación 2 que es : (1) N-({ (5S) -3- [3-fluoro-4-(l-imino-l-óxido-l?4, 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }metil) etantioamida; (2 N- ( { (5S) -3- [3- fluoro- 4- ( 1 -imino- 1-óxido- l? , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida ; (3) N- ( { (5S) -3- [3 -fluoro- 4- ( 1 -imino- 1-óxido- l?4 , 4- tiazinan-4-il) fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il }metil) ciclopropancarbotioamida ; (4) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S) -3- [ 3-fluoro-4- ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) etantioamida; (5) (Z)-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1-imino- l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il}metil) propantioamida; o (6) (Z)-isómero de N- ( { 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1-imino- 1 - óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo- 1, 3-oxazolidin-5-il) metil) ciclopropant ioamida. H l-miÉflilir*^-"**-*—»>«^«*^^«^..^*»-J^-*..^.^--^-^-*^^^»*É>Í á.
28. 28. El compuesto según la reivindicación 2 que es : (1) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro- 4 - [ 1 - (metilimino) -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il }met il ) propantioamida ; (2) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- (acetilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }metil ) propantioamida ; (3) Z esómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxidohexahidro- l?4- tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida ; (4) Z-isómero de N- ( { ( SS ) -3- [ 3-fluoro-4 - ( 1- { [ [ ( 4- nitrofenil) amino] carbonil] imino) -1-óxido- hexahidro-l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3- oxazolidin-5-il} metil) propantioamida ; (5) Z esómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - [ 1- (metilimino) -l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }met il ) ciclopropancarbotioamida ; o (6) Z-isómero de N- [ ( ( 5S ) -3- { 3-fluoro-4 - [ 1- [ (metoxicarbonil) imino] -1-óxidohexahidro-l?4- tiopiran-4-il] fenil J-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il) metil ]ciclopropancarbotioamida.
29. 29. El compuesto según la reivindicación 2 que es: (1) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4 - [ 1- (metilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il}metil) propantioamida,• (2) Z-isómero de N- ( { ( 5S ) -3- [ 3-fluoro-4- [ 1- (etilimino)-l-óxidohexahidro-l?4-tiopiran-4- il] fenil] -2-oxo-l,3-oxazolidin-5- il } metil ) propantioamida; (3) Z esómero de N- ( { (5S) -3- [3-fluoro-4- ( 1- { [ (metilamino) carbonil] imino }-l-óxidohexahidro- l?4-tiopiran-4-il) fenil] -2-oxo-l, 3-oxazolidin-5- il }metil) propantioamida; (4) N-[ ( {5S)-3-{3-fluoro-4-[l- (metilimino) -1 -óxido- l?4,4-tiazinan-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il ) metil ] propantioamida ; o (5) N-[ ( {5S) -3-{3-fluoro-4-[l- (metilimino) -1-óxido- l?4, 4-tiazinan-4-il] fenil }-2-oxo-l, 3-oxazolidin- 5-il) metil ]ciclopro?ancarbotioamida. ¡tm??
30. 30. Un uso de un compuesto de la fórmula I, como se muestra en la Reivindicación 1, para la fabricación de productos medicinales para el tratamiento de infecciones microbianas.
31. * 31. El uso según la reivindicación 30, en donde el compuesto de la fórmula I se administra oral, parenteral, transdérmica, o tópicamente en una composición farmacéutica.
32. 32. El uso según la reivindicación 30, en donde el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal/día .
33. 33. El uso según la reivindicación 30, en donde el compuesto se administra en una cantidad de entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal/día .
34. 34. Un uso para tratar infecciones microbianas según la reivindicación 30, en donde la infección es una infección cutánea. t^*A ^-a¿,^ÍÍM m?? lí11tlÉÍ IIÍ??iti??r1r
35. 35. Un uso para tratar infecciones microbianas según la reivindicación 30, en donde la infección es una infección ocular.
36. 36. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
37. 37. El compuesto según la reivindicación 1, en donde la estructura i, o iii es: lll