MXPA01011445A - Proceso para la elaboracion de derivados de diazepina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la elaboracion de derivados de diazepina de formula general (I) (ver formula) en donde Rl es alquilo inferior y R2 es hidrogeno, o Rl y R2 juntos son -(CH2)n- y n es 2 o 3; R3 es halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y m es 0. 1 o 2; R4 es hidrogeno o alquilo inferior. Los compuestos de formula general (I) son productos intermediarios valiosos para la elaboracion de derivados de imidazo[1,5- a?[1,4]diazepina, como por ejemplo (7-cloro-3-(5-dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- 5-metil-4,5-dihidro-imidazo[1,5-a?[1,4]benzodiazepin-o-ona, donde los derivados de diazepina muestran excelentes propiedades sicofarmacologicas como agonistas de los receptores centrales de benzodiazepina.

Description

PROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE DERIVADOS DE DIAZEPINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la elaboración de derivados de diazepina de la fórmula general en donde R1 es alquilo inferior y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 son juntos -(CH2)n- y n es 2 ó 3; R3 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y m es 0, 1 ó 2; R4 es hidrógeno o alquilo inferior. Los compuestos de fórmula general I son productos valiosos intermediarios para la elaboración de derivados de imidazo [1, 5-a] [1, 4] diazepina, como por ejemplo 7-cloro-3- (5-dimetilaminómetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-6-ona, donde los derivados de diazepina muestra excelentes propiedades sicofarmacológicas como agonistas de los receptores centrales de benzodiazepina. REF 133966" i JafeÜ i>¿...kéi* xr t&Á-é. •^?¡.j Los compuestos de fórmula general I se obtienen por el proceso conocido que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula general en donde R3, R4 y m tienen el significado mencionado anteriormente, con un compuesto de fórmula general, H—N—CH—COOH III en donde R1 y R2 tienen el significado mencionado anteriormente. Esta etapa de reacción se lleva a cabo en un disolvente polar como por ejemplo DMF, bajo presión atmosférica y a una temperatura entre 110°C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Pueden obtenerse los compuestos de fórmula II, a su vez, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula gjKife|?=^^M^i^^^^^?^Ífe^^ en donde R3 y m tienen el significado mencionado anteriormente, con: a) fosgeno y ácido clorhídrico en THF; o b) haloformiato de etilo, por ejemplo cloroformiato de etilo, en dioxano y tratado posteriormente con cloruro de acetilo. Las etapas se llevan a cabo en un sistema de lote, bajo presión atmosférica y a la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción (ver por ejemplo G. M. Coppola, "The Chemistry of Isatoic Anhydre", Synthesis, Georg Thieme Verlag, (1980), páginas 505-535). La última etapa de la trayectoria de producción mencionada es caracterizada por los bajos rendimientos. Esto es principalmente debido a una baja conversión de los reactivos y, en ciertos casos, también a una pobre selectividad del producto deseado debido a la formación de un producto secundario de fórmula general ^^^^^^tí&^|^^^^^^^^^ Estos bajos rendimiento y selectividad implican costos elevados para la producción de los compuestos de fórmula I, lo que conduce a problemas importantes de disposición de los compuestos de fórmula V no pudiendo utilizarse para otros propósitos y debe por lo tanto eliminarse o reciclarse. La raíz del problema de la presente invención es por lo tanto proporcionar un proceso para elaborar los compuestos de fórmula general I que pueda superar las desventajas mencionadas anteriormente. El problema se resuelve, de acuerdo a la presente invención, por medio de un proceso para la elaboración de derivados de diazepina de fórmula general I, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula general II con un compuesto de fórmula general III, caracterizado porque el compuesto de fórmula general II y el compuesto de fórmula general III se someten a reacción química en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente apolar .

«.A-d *. „*«.| i -SU L Se ha encontrado sorprendentemente que la conversión, y en ciertos casos también la selectividad, del compuesto de fórmula I fuertemente aumenta si los componentes de reacción (es decir los compuestos de fórmula II y III) no son solvatados en la mezcla de reacción. Esta situación puede llevarse a cabo sólo si ningún disolvente se agrega en absoluto a la mezcla de reacción o si los reactivos y/o productos no son solubles en un disolvente dado. Estando presentes los compuestos de naturaleza polar, pueden utilizarse disolventes apolares en el proceso de la invención para lograr los resultados deseados. Los disolventes particularmente preferidos son anillos de benceno sustituidos, tal como xilenos, mesitileno, etilbenceno, isopropilbenceno, etc. Más preferiblemente, se usa p-xileno o una mezcla de xilenos como disolvente para realizar el proceso de acuerdo a la presente invención. La temperatura de reacción preferiblemente se establece de 0 a 30°C bajo la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. El proceso de la presente invención es particularmente conveniente para la elaboración de 6-cloro- 3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona. A manera de ejemplos, las modalidades preferidas de la presente invención serán descritas ahora. Las pruebas comparativas se ralizan en donde los compuestos de fórmula II y III son sometidos a reacción de la manera convencional, es decir utilizando DMF como disolvente (polar) . Los rendimientos del compuesto I (Y(CI)) descritos en la Tabla I fueron medidos en el producto purificado. Las proporciones de los compuestos I y V descritos en la Tabla 2 (R(CI) y R(CV)) se obtuvieron directamente de las medidas de HPLC (HP1050, columna CC70/4 nucleosil 100-5C18HD) , y se refiere al porcentaje molar de Cl y CV en el producto crudo de la reacción. Y(CI) = 100* [mol Cl/mol CU] Cl, CII, CV = compuesto de fórmula general I, II, V Ejemplo 1 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona. Se suspendieron 25.0 g (126 mMol) de 5-cloro-lH-benzo[d] [1, 3] xazin-2, 4-diona y 12.4 g (139 mMol) de sarcosina en 100 ml de p-xileno y se calentó a reflujo (temperatura del baño de aceite (Text) < 150°C) durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente (t.a.), la suspensión se agitó una hora más. Se filtró el precipitado, se lavó dos veces con 25 ml de p-xileno y se secó a 50°C bajo vacio. El sólido obtenido fue diluido en 75 ml de agua durante una hora a 0°C, se filtró, se lavó con 25 ml de agua y secó bajo vacío durante 18 horas a 80°C para rendir 25.2 g (88% mol) de 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4- benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona de punto de fusión = 230-232 °C. MS (El): 224 (M"\ 52); 153 (68); 44(100).

Ejemplo 2 6-metil-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin- 2, 5 (1H) -diona. Se suspendieron 1.0 g (5.6 mMol) de 5-metil-lH- benzo[d] [1, 3]xazin-2, 4-diona y 0.57 g (6.4 mMol) de sarcosina en 4 ml de p-xileno y se calentó a reflujo (Text < 150°C) durante 5.5 horas. Se retiró el p-xileno bajo presión reducida y el residuo sólido fue diluido en 5.0 ml de agua durante una hora a 0°C, se filtró, y secó bajo vacío durante 18 horas a 80°C para producir 0.93 g (81% mol) de 6- metil-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) diona de punto de fusión = 203.5-205°C. MS (El): 204 (M"+, 94); 175(38); 133(100); 44(100).

Ejemplo 3 7-fluoro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin- 2, 5 (1H) -diona. Se suspendieron 1.0 g (5.5 mMol) de 6-fluoro-lH- benzo [d] [1, 3]xazin-2, 4-diona y 0.54 g (6.1 mMol) de sarcosina en 4.0 ml de p-xileno y se calentó a reflujo durante 4 horas. La suspensión se enfrió temperatura ambiente y el precipitado se filtró. El sólido obtenido fue diluido durante 30 minutos a 0°C en 5 ml de agua deionisada, se filtró y secó durante 16 horas a 60°C bajo vacío para producir 0.92 g (80% mol) de 7-fluoro-3, -dihidro-4-metil- 2H-1, -benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona de punto de fusión > 250°C. MS (El): 208 (M'+, 94); 179(100); 137(92).

Ejemplo 4 7-cloro-6-fluoro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4- benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona. Se suspendieron 1.0 g (4.6 mMol) de 5-cloro-6- fluoro-lH-benzo[d] [1, 3] xazin-2, 4-diona y 0.45 g (5.0 mMol) de sarcosina en 4.0 ml de p-xileno y se calentó a reflujo (Text = 145°C) durante 7 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo fue diluido en 2.0 ml de agua deionisada durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de 10 ml de metanol y 10 ml de dietiléter para producir 0.63 g (56% mol) de 7-cloro-6-fluoro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, - benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona de punto de fusión > 250°C. La concentración de los licores madre y la cristalización de 3 ml de metanol y 9 ml de dietiléter produjo 0.13 g (11%) adicional de 7-cloro-6-fluoro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona de punto de fusión > 250°C. MS (El): 242 (M"+, 56); 213(58); 171(76); 44(100).

Ejemplo 5 (S) -6-cloro-l, 2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] -benzodiazepin-5, 11 (10H) -diona. Se suspendieron 0.50 g (2.5 mMol) de 5-cloro-lH-benzo[d] [1, 3] xazin-2, 4-diona y 0.32 g (2.8 mMol) de L-prolina en 4.0 ml de p-xileno y se calentó a reflujo (Text < 150°C) durante 2.5 horas (produciendo una solución amarilla) . Al enfriarse a temperatura ambiente, un precipitado formado se filtró y se secó a 60°C bajo vacío. El sólido obtenido fue diluido en 1.5 ml de agua durante 1 hora a 0°C, fue filtrado, lavado con 1.0 ml de agua y secado bajo vacío durante 16 horas a 60°C para producir 0.49 g (78% mol) de (5) -6-cloro-l, 2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ] -benzodiazepin-5, 11 (10H) -diona de punto de fusión > 250°C. MS (El): 250 (M"+, 40); 221(30); 70(100).

Ejemplo 6 (S) -1, 10a-5-Cloro-2H-azeto [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-4, 10 (9H) -diona. -fe*áí-!- -< e.Í *»-&~ •* *¿&i-* Se suspendieron 1.0 g (5.1 mMol) de 5-cloro-lH- benzo [d] [1, 3]xazin-2, 4-diona y 0.56 g (5.6 mMol) de ácido (S) -azetidin-2-carboxílico en 6.0 ml de p-xileno y se calentó a reflujo durante 24 horas. El p-xileno se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido café obtenido fue diluido en 5 ml de terc-butil-metiléter durante 16 horas a temperatura ambiente, fue filtrado y secado bajo presión reducida para producir 0.99 g (82% mol) de (S) -1, 10a-5-cloro-2H-azeto [2, 1- c] [1, 4]benzodiazepin-4, 10 (9H) diona como un polvo beige de punto de fusión = 180-198°C. MS (El): 236 (M"+, 44); 180(24); 153(62), 56(100).

Ejemplo 7 (S) -1-metil-l, 2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1- c] [1, 4] -benzodiazepin-5, 11 (10H) -diona. Se suspendieron 0.5 g (2.82 mMol) de N-metil-lH- benzo [d] [1, 3]xazin-2, 4-diona y 0.36 g (3.1 mMol) de L- prolina en 1.0 ml de p-xileno y se calentó a reflujo durante 1 hora (dentro de la solución hasta el calentamiento) . Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de diclorometano y 5 ml de agua desionisada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con 8 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron. El residuo fue diluido en 2 ml de terc-butil- etiléter durante 2 horas a temperatura -ambiente para producir 0.53 g (81.5% mol) de (S) -1-metil-l, 2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-5, 11 (10H) -diona como cristales beige de punto de fusión = 117-118.5°C. HS (El): 230 (M"+, 56); 161(99); 133(90); 105(88); 70(100) .

Ejemplo 8 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona. Se suspendieron 1.0 g (5.0 mMol) de 5-cloro-lH-benzo [d] [1, 3]xazin-2, -diona y 0.05 g (5.56 mMol) de sarcosina en 4.0 ml de una mezcla de xilenos y se calentó a reflujo (Te?t < 150°C) durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se agitó durante una hora más. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con 1.5 ml de hexano y se secó a 60°C bajo vacío. El sólido obtenido fue diluido en 3.0 ml de agua durante una hora a 0°C, se filtró, se lavó con 2.0 ml de agua y se secó bajo vacío durante 4 horas a 60°C para producir 0.86 g (74% mol) de 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona de punto de fusión = 235-237°C. MS (El): 224 (M'+, 48); 195(34); 153(60), 126(36), 44 (100) .

Ejemplo 9 7-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona. Se mezcló completamente y se calentó 1.0 g (5.06 mMol) de 6-cloro-lH-benzo [d] [1, 3]xazin-2, 4-diona y 0.67 g (7.59 mMol) de sarcosina a 140°C durante 2 horas después a 150°C durante 20 horas. El polvo café obtenido se enfrió a temperatura ambiente y fue diluido en 4.0 ml de agua a 0°C durante 1 hora, se filtró y lavó con 1.0 ml de agua. Después de secar bajo vacío, se obtuvo 1.0 g (88% mol) de 7-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona como un polvo beige de punto de fusión > 250°C. MS (El): 224 (M"+, 78); 195(86); 153(80), 44(100).

Ejemplo 10 (S) -6-cloro-l, 2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ] -benzodiazepin-5, 11 (10H) diona. Juntos se molieron finamente 0.50 g (2.5 mMol) 5-cloro-lH-benzo [d] [1, 3]xazin-2, 4-diona y 0.43 g (3.75 mMol) de L-prolina y se calentó a 15°C durante 18 horas. El polvo ft. „t t ^ é ? ílAcJ-. ^.ah^. ,..*&>-.,..- . - .aliaba^-» « e „ . .. café obtenido fue diluido en 2.0 ml de agua a 0°C durante 1 hora, se filtró y lavó con 2.0 ml de agua fría para producir, después de secar bajo vacío, 0.57 g (91% mol) de (S) -6-cloro-l, 2, 3, lla-tetrahidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4]- benzodiazepin-5, 11 (10H) -diona como un polvo beige de punto de fusión > 250°C. MS (El): 250 (M'+, 36); 221(28); 194(28), 153(32); 126(30) ; 70(100) .

Tabla 1: Rendimientos de reacción después de la purificación Tabla 2: Proporciones de Cl y CV en el producto crudo Como se muestra en las Tablas anteriores, el proceso de acuerdo a la presente invención conduce a los rendimientos en el producto deseado que son mucho mayores que los obtenidos con procesos convencionales. Por lo tanto, el proceso de acuerdo a la presente invención permitir un aumento de la productividad, por lo cual se disminuyen los costos y problemas presentes. Como se declaró anteriormente, pueden utilizarse los productos obtenidos con el proceso de acuerdo a la invención para elaborar los derivados de imidazol [1, 5- a] [1, 4] diazepina con excelentes propiedades sicofarmacológicas . El Ejemplo 11 ilustra un método posible para producir uno de los derivados de diazepina.

Ejemplo 11 7-cloro-3- (5-dimetilaminometil- [1,2,4] oxadiazo-3- il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-6- ona. l-cloro-5 , 6-dihidro-5-metil -6-oxo-4H-imidazo [l , 5-a] [l , 4]benzodiazepin-3-carboxilato de etilo. Se suspendieron 25.0 g de 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-l, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) -diona bajo agitación y una atmósfera de argón en 200 ml de tolueno y 32.1 ml de N, N-dimetil-p-toluidina . La suspensión se calentó a 100°C y se agregaron 11.2 ml de oxicloruro de fósforo durante 30 minutos y se continúo con agitación durante dos horas y media a 100°C. La solución de color naranja oscuro se enfrió a 40°C y el tolueno se eliminó bajo presión reducida para producir 82 g de un aceite naranja oscuro. Entretanto, se mezclaron y enfriaron a -35°C, 81.2 ml de hexametildisilazano y 265 ml de tetrahidrofuran. Se agregaron 229.5 ml de butillitio durante 45 minutos y, después se agitó durante 30 minutos a -35°C, se agregó una solución de 35.2 g de etil (dimetilamino-metilenamino) acetato en 70.4 ml de tetrahidrofuran durante 30 minutos. La solución anaranjada obtenida se agitó una hora más a -35°C y se agregó una solución de iminocloruro crudo en 100 ml de tetrahidrofuran durante una 1 hora a -15°C. La solución roja oscura se agitó durante una hora a -15°C, después durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron 75 ml de ácido acético durante 10 minutos, después se agregaron 75 ml de agua desionizada en una porción y se calentó la suspensión anaranjada a reflujo durante dos horas. Se ^gfcf»^itfc?A^^fc>g^fc^^ ¡»^i^ eliminó el tetrahidrofuran bajo presión reducida y el residuo se dividió entre 200 ml de diclorometano y 100 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 100 ml de HCl ÍN acuoso y con 100 ml de agua desionizada. Las fases acuosas se extrajeron dos veces con 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y evaporaron. El residuo fue diluido en 200 ml de n-heptano durante 30 minutos a temperatura ambiente y se filtró. Fueron diluidos los cristales pegajosos obtenidos a reflujo durante 30 minutos en 213.5 ml de etanol, después se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente y 2 horas a -20°C. Se filtró el precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato) , se lavó tres veces con 20 ml de etanol y se secó bajo presión reducida durante 16 horas a 60°C. Producto crudo: 23.4 g como un polvo beige. punto de fusión 225.5-226.5°C. l-cloro-5, 6-dihidro-5-metil -6-oxo-4H-imidazo [1 ,5-a] [1 , 4 ] benzodiazepin-3-carboxamida . Se suspendieron 22.8 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de etilo bajo agitación y una atmósfera de argón en 91.2 ml de 1,4-dioxano. Se agregaron sucesivamente 14.1 ml de formamida y 13.9 ml de metanolato de sodio para * fc tel producir una solución clara de color naranja claro, que se transformó a una suspensión blanca después de 10 minutos. Esta suspensión se agitó dos horas a 30°C. Se agregaron 200 ml de agua desionizada en una porción y se destilaron 1,4-dioxano a 40°C bajo presión reducida. Se agitó el resto de la suspensión blanca durante dos horas a 0°C y se filtró. El precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxamida) se lavó con 50 ml de agua desionizada tres veces y se secó bajo presión reducida durante 18 horas a 80°C. Producto crudo: 19.43 g como un polvo blanco, punto de fusión > 250°C l-cloro-5 , 6-dihidro-5-metil -6-oxo-4H-imidazo [1 ,5-a] [1 , 4] benzodinzepin-3-carboni trilo . Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de argón 19.0 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carboxamida en 95 ml de 1,4-dioxano y se agregaron 6.58 ml de oxicloruro fosforoso en una porción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora produciendo una solución amarilla, que se concentró a 50°C bajo presión reducida. El residuo fue diluido en 100 ml de agua desionizada durante dos horas a temperatura ambiente. El precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5-meti] -6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, ]benzodiazepin-3-carbonitrilo) se filtró, se lavó tres veces con 30 ml de •A l &x &« * Á. agua desionizada y se secó bajo vacío a 80°C durante 18 horas. Producto crudo: 17.3 g como un polvo amarillo claro, punto de fusión 238.5-239.5°C. 5 7-cloro-5 , 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1 ,5-a] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamidoxima . Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de argón 16.8 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H- i idazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3-carbonitrilo en 101 ml de 10 N, N-dimetilformamida y se agregaron en una porción 13.48 g de hidrocloruro de hidroxilamina. Luego se agregaron durante 60 minutos 34.2 ml de metanolato de sodio a la suspensión amarilla, que se transformó en una suspensión incolora. Se agitó una hora más a temperatura ambiente, 15 luego se enfrió de 0 a 2°C y se agregaron durante 30 minutos 202 ml de agua desionizada. Después de agitar una hora más a 0°C, se filtró el precipitado (7-cloro-5, 6-dihidro-5- metil-6-oxo-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-3- carboxamidoxi a (VIII), se lavó dos veces con 40 ml de agua 20 desionizada y secó bajo vacío a 70°C durante 18 horas. Producto crudo: 17.84 g como un polvo blanco, punto de fusión > 250°C. 7-cloro-3- (5-clorometil - [l ,2, 4]oxadiazol -3-il) -5-metil -4 , 5- 25 dihidro-imidazo [1 ,5-a] [ 1 , 4 ] benzodinzepin-6-ona .

Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de argón 8.0 g de 7-cloro-5, 6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H- imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepina-3-carboxamidoxima y 1.0 g de óxido de magnesio en 160 ml de 1,4-dioxano. Se agregaron 2.7 ml de cloruro de cloracetilo en una porción y el gel espeso blanco obtenido se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego 17 horas a reflujo para producir una suspensión fluida ligeramente anaranjada. Se destilaron 100 ml de dioxano y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 180 ml de agua desionizada dentro de 15 minutos y la suspensión se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado, se lavó con 50 ml de agua desionizada dos veces y se secó bajo vacío a 80°C durante 18 horas. Producto crudo: 8.3 g como un polvo rosa claro. Este producto crudo se disolvió en 120 ml de tetrahidrofuran a reflujo y se agregaron 0.83 g de carbón vegetal activo Darco G 60. El sistema se sometió a reflujo 1 hora, después se filtró en 25 g de Dicalit-Speedex y la torta de filtro se lavó con tres porciones de 50 ml de tetrahidrofuran caliente. El filtrado se concentró a 40°C bajo presión reducida. El residuo fue diluido en 80 ml de etanol durante 1 hora a reflujo, luego se agitó 16 horas a temperatura ambiente y finalmente 2 horas a 2°C. Se filtró el precipitado (7-cloro-3- (5-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-3- il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-6- ona (IX), se lavó con 2 porciones de 25 ml de metil-éter de terc-butilo frío y se secó bajo vacío durante 5 horas a 80°C. Producto crudo: 7.6 g como un polvo beige claro, punto de fusión 234-238°C. l-cloro-3- (5-dimetilaminometil-[l ,2, 4]oxadiazol-3-il) -5-metil-4 ,5-dihidro-imidazo[l ,5-a] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 6-ona . Se suspendieron bajo agitación y atmósfera de argón 7.0 g de 7-cloro-3- (5-clorometil- [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) -5-metil-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1,4] benzodiazepin-6-ona en 70 ml de 1,4-dioxano y se agregaron durante 60 minutos 25.7 ml de dimetilamina (33% en etanol) . La mezcla de reacción se agitó una hora más a temperatura ambiente y después los disolventes se retiraron bajo presión reducida a 35°C. El residuo se dividió entre 50 ml de diclorometano y 20 ml de agua desionizada. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 20 ml de agua desionizada. Las fases acuosas se extrajeron separadamente dos veces, con la misma porción de 25 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Producto crudo: 8.0 g como una espuma amarilla clara .

Purificación El producto crudo se disolvió en 40 ml de etanol a reflujo y se agregaron 400 mg de carbón vegetal activo Darco G 60. El sistema se agitó durante 1 hora a reflujo, después 5 se filtró en una almohadilla caliente de Dicalit Speedex, que se lavó con dos porciones de 40 ml de etanol caliente. El filtrado se concentró a 14 g bajo presión reducida, se calentó a reflujo y a esta temperatura se agregaron durante 5 minutos 40 ml de terc-butil-metiléter. La suspensión se 10 enfrió lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se enfrió adicionalmente a 2°C. Después de agitar durante 1 hora a 2°C, el precipitado se filtró, se lavó con 20 ml de terc-butil-metiléter y se secó por 1 hora a 60°C bajo vacío. El polvo así obtenido se disolvió a 15 reflujo en 26 ml de acetato de etilo. Luego se destilaron 6.5 ml de acetato de etilo y la solución turbia obtenida se enfrió lentamente a temperatura ambiente, y luego a 0°C. Después de 1 hora de agitación a 0°C, se filtró el precipitado, se lavó con 10 ml de terc-butil-metiléter frío 20 y se secó bajo vacío a 60°C durante 16 horas. El polvo así obtenido (7-cloro-3- (5-dimetilaminometil- [1,2, 4] oxadiazol-3- il) -5-meti1-4, 5-dihidro-imidazo [1, 5-a] [1, 4 ]benzodiazepin-6- ona (I)) se cristalizó una segunda vez en 24.3 ml de acetato de etilo de acuerdo al procedimiento descrito anteriormente. 25 Producto: 5.5 g como un polvo blanco, punto de fusión 151.5-153°C.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Í» & ? ^^^^^^^ i^

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El proceso para la elaboración de derivados de diazepina de la fórmula general I en donde R1 es alquilo inferior y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 juntos son -(CH2)n- y n es 2 ó 3; R3 es halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y m es 0, 1 ó 2; R4 es hidrógeno o alquilo inferior, que comprenden la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula general |< ^^|^^!^^¿&j| g ^^^^^^^^^^^^^^¡^^^ con un compuesto de fórmula general en donde R1, R2, R3, R4, m y n tienen los significados mencionado anteriormente, caracterizado porque el compuesto de fórmula general II y el compuesto de fórmula general III sufren una reacción química en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente apolar. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente es un anillo de benceno sustituido.
3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente es p-xileno .
4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el disolvente es una mezcla de xilenos.
5. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula I es 6-cloro-3, 4-dihidro-4-metil-2H-1, 4-benzodiazepin-2, 5 (1H) diona. 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la ¿»*|^fcá^*¿gjgg^^^^ggj^^ temperatura de reacción es de O a 30°C bajo la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. 7. El producto obtenido por el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6. 6. -«* fc A «A ágJfc í*-