MXPA97003288A - Oxazolil- y tiazolilimidazo-benzo- y tienodiacepinas y su uso como medicamentos - Google Patents
Oxazolil- y tiazolilimidazo-benzo- y tienodiacepinas y su uso como medicamentosInfo
- Publication number
- MXPA97003288A MXPA97003288A MXPA/A/1997/003288A MX9703288A MXPA97003288A MX PA97003288 A MXPA97003288 A MX PA97003288A MX 9703288 A MX9703288 A MX 9703288A MX PA97003288 A MXPA97003288 A MX PA97003288A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- imidazo
- dihydro
- methyl
- mol
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940035363 MUSCLE RELAXANTS Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229940083876 Muscle relaxants FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 5-dipropylaminomethyl-oxazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- IEZFHFAOJFVULZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-9-one Chemical compound C1=NC=CN=C2C(=O)C=CC=C21 IEZFHFAOJFVULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000001773 anti-convulsant Effects 0.000 claims description 7
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BAZJIXDSXDZJCE-UHFFFAOYSA-N 2H-imidazo[4,5-c]diazepin-3-one Chemical class N1C(=O)C=CC2=NC=NC2=N1 BAZJIXDSXDZJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- FEVNOOKAXYMLIP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[4-[(dipropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group CCCN(CCC)CC1=COC(C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N(C)C3)C=N2)=N1 FEVNOOKAXYMLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002897 diene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940005530 ANXIOLYTICS Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 abstract 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 306
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 128
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 27
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N Dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBBSCQFBTXPTRV-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-9-one Chemical compound C1=CC=NN=C2C(=O)C=CC=C21 XBBSCQFBTXPTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N Bis(chloromethyl) ketone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000000019 Diospyros kaki Species 0.000 description 7
- 235000011508 Diospyros virginiana Nutrition 0.000 description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N Burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N N-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000000147 hypnotic Effects 0.000 description 4
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- NVBIQLHPGVJBCA-UHFFFAOYSA-N N1C=CN=CC2=C1C(CS2)=O Chemical compound N1C=CN=CC2=C1C(CS2)=O NVBIQLHPGVJBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 3
- GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(C)(C)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 GJBRNHKUVLOCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- VEQIZQJZRIEFSI-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1N=CC=CC2=CC=CC=C12 VEQIZQJZRIEFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMDQXMUDOUHGFB-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=NNC2=CC=CC=C21 NMDQXMUDOUHGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFZWNMWLMAWOZ-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CNC2=CC=CC=C21 RIFZWNMWLMAWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(C(=O)O)N=CC2=C1 WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZAYKODHWCVNRL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(dibutylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-8-fluoro-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O1C(CN(CCCC)CCCC)=CN=C1C1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=C(F)C=2)N3C=N1 TZAYKODHWCVNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRVPVKWYBUASK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[4-[(dipropylamino)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCCN(CCC)CC1=CSC(C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N(C)C3)C=N2)=N1 BVRVPVKWYBUASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- KWYUZJRDLHNOOW-UHFFFAOYSA-N C1=NC(C(=O)N)=CNC2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CNC2=CC=CC=C21 KWYUZJRDLHNOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N Dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N Flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004381 Flumazenil Drugs 0.000 description 2
- SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N Lithium hydride Chemical compound [H-].[Li+] SRTHRWZAMDZJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940017219 METHYL PROPIONATE Drugs 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- QIMDWIBCKKVBRU-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-one Chemical compound N1=CC2=CN=CN2C2=CC(=O)C=CC2=C1 QIMDWIBCKKVBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2S)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N triethyl(methoxycarbonylsulfamoyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(=O)OC VHKIEYIESYMHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PJGAQXAWCLHVFM-ZDUSSCGKSA-N (S)-8-chloro-1-(4-chloromethyl-thiazol-2-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-9-one Chemical compound ClCC1=CSC(C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=N1 PJGAQXAWCLHVFM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WVFDUZNAUQLQQP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-a][1,3]diazepine Chemical compound N1CCCCN2CCCC=C21 WVFDUZNAUQLQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTALTZHBQDATB-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carbothioamide Chemical compound NC(=S)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 IFTALTZHBQDATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-ene Chemical compound CC=CCBr AVMHMVJVHYGDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FZJLREPRIOUQQO-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 FZJLREPRIOUQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrol-2-ol Chemical compound OC1=CC=CN1 WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UEVDHTHNCWGDQC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(chloromethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC=C3C(=O)N(C)CC2=C1C1=NC(CCl)=CO1 UEVDHTHNCWGDQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZERFSREFJSSKT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(diethylaminomethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-8-fluoro-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O1C(CN(CC)CC)=CN=C1C1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=C(F)C=2)N3C=N1 HZERFSREFJSSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVFVNTVHXGOFG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(dipropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O1C(CN(CCC)CCC)=CN=C1C1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=2)N3C=N1 QMVFVNTVHXGOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKKLHEHNUYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(dipropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-8-fluoro-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O1C(CN(CCC)CCC)=CN=C1C1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=C(F)C=2)N3C=N1 YKKLHEHNUYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPOKTZORRQGLK-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical group C[C](C)C=C ICPOKTZORRQGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSKXLUKPYFHGN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)CC2=CN=CN2C2=CC=CC=C21 YLSKXLUKPYFHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYQRHOAMCKMYSQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=CC=C21 OYQRHOAMCKMYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZRBUSCYSMHST-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[4-[(dipropylamino)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-8-fluoro-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCCN(CCC)CC1=CSC(C2=C3N(C4=CC=C(F)C(Cl)=C4C(=O)N(C)C3)C=N2)=N1 GTZRBUSCYSMHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYRSPAAKOITCJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[5-[(dipropylamino)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O1C(CN(CCC)CCC)=CN=C1C1=C(CN(C)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 VUYRSPAAKOITCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKDNVWGDDCZQU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbothioamide Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(N)=S)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 LYKDNVWGDDCZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFOCTVRSGIOV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbothioamide Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(N)=S)N=CN2C2=CC=C(F)C(Cl)=C21 RLJFOCTVRSGIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPVNVYCKGFDFAY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(N)=O)N=CN2C2=CC=C(F)C(Cl)=C21 NPVNVYCKGFDFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUMNBVCHBTLKH-UHFFFAOYSA-N 7H-thieno[3,2-e][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=NC2=CCSC2=C1 LIUMNBVCHBTLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWKBVVARNMRTH-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3-[5-(iodomethyl)-1,3-oxazol-2-yl]-5-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(F)C=C3C(=O)N(C)CC2=C1C1=NC=C(CI)O1 SJWKBVVARNMRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N Allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N Butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPUTDZMMMOYJO-UHFFFAOYSA-N C1(N=CC=2N1C1=C(C=NC=2)C=CC=C1)C#N Chemical compound C1(N=CC=2N1C1=C(C=NC=2)C=CC=C1)C#N ULPUTDZMMMOYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGXXFRLGLUHVQY-UHFFFAOYSA-N C1(N=CC=2N1C1=C(C=NC=2)C=CC=C1)C(=O)N Chemical compound C1(N=CC=2N1C1=C(C=NC=2)C=CC=C1)C(=O)N NGXXFRLGLUHVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIPDCVKPOSZCL-UHFFFAOYSA-N C1=NC=C2C=NC=C3C(N21)=CC(S3)=O Chemical compound C1=NC=C2C=NC=C3C(N21)=CC(S3)=O BOIPDCVKPOSZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L Copper(II) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AHJKRLASYNVKDZ-UHFFFAOYSA-N Dichlorodiphenyldichloroethane Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 AHJKRLASYNVKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L Disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N N-Propyl bromide Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N N-Propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDSILHDZSHFSQ-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)C(N)=S Chemical compound N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)C(N)=S HYDSILHDZSHFSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710027536 PRCP Proteins 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N Propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001438449 Silo Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNFPWQOIAUMBV-UHFFFAOYSA-M diethyl-(3-methoxy-3-oxopropyl)-sulfamoylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(S(N)(=O)=O)CCC(=O)OC GUNFPWQOIAUMBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-M diphenyl hydrogen phosphate;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 HXBZCHYDLURWIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- SDWDYYNZDCAYLF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=CC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 SDWDYYNZDCAYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]diazepine Chemical class C1=CN=NC2=NC=NC2=C1 BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JZSAEGOONAZWSA-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-oxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=COC=N1 JZSAEGOONAZWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic Effects 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical class CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
La invención se relaciona con imidazoidacepinas sustituidas básicamente de fórmula general (I). Esos compuestos pueden usarse como anxiolíticos y/o antoconvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sustancias activas sedantes-hipnóticas.
Description
OXAZOLIL- Y TIAZOLILIMIDAZO-BENZO- Y TIENODIACEPINAS Y SU USO COMO MEDICAMENTOS
La presente invención se relaciona con las imidazodiacepinonas de la fórmula general
en la cual A y los dos átomos de carbono denotados por a y ß juntos significan uno de los residuos
(A1) (A2)
Q significa uno de los residuos
(Q1) (Q2) (Q3)
R1 y R2 significan cada uno hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquimlo inferior, hidroxialquilo
REF: 24376 inferior-alquilo inferior, (C3-C6) -cicloalquilo, (C3-C6) -cicloalquil- alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior- alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior o arilalquilo inferior o junto con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo de 5 a 8 miembros que opcionalmente contiene un átomo adicional a éste o un anillo de benceno fusionado, R3 s igni f ica hidrógeno y R4 s i gni f ica a l qui lo inferior o R ' y R4 j untos significan un grupo di o trimet i leno y RJ y Rf signi fican cada uno hidrógeno, halógeno, tri flúorometilo, alcoxi inferior o nitro . con el átomo de carbono denotado por ? teniendo la configuración S cuando RJ es di ferente de hidrógeno , y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas . La Solicitud de Patente Europea EP-A-197282 se relaciona con derivados de oxadiazolil i idazobenzodiacepina y con los métodos para preparar tales compuestos . Esos compuestos son adecuados para usarse en preparaciones psicofarmacéuticas tales como anticonvulsionantes, anxiolíticos, hipnóticos y nootrópicos . La Solicitud de Patente Europea EP-A-519307 se refiere a imidazodiacepinas tetracíclicas útiles para la prevención de la epilepsia, ansiedad, y enfermedades relacionadas . Los compuestos de la presente invención son novedosos y tienen propiedades farmacodinám cas mejoradas . Por lo tanto son adecuados para propósitos terapéuticos, especialmente para propósitos anxiolíticos y/o antoconvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sedantes-hipnóticos. Los objetos de la presente invención son los compuestos mencionados de fórmula I y las sales de los mismos per se y como sustancias terapéuticamente activas, su manufactura y su uso para propósitos terapéuticos o para la producción de los medicamentos correspondientes así como los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal del mismo y la producción de tales medicamentos. El término "inferior" denota los residuos o compuestos con un máximo de 7, de manera preferible un máximo de 4, átomos de carbono. El término "alquilo" denota residuos de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada tales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terbutilo. El término "alcoxi" denota grupos alquilo unidos a un átomo de oxígeno, tales como el metoxi y etoxi. El término "cicloalquilo" denota residuos de hidrocarburo cíclico saturado tales como por ejemplo el ciclopropilo. Los términos "alquenilo" y "alqumilo" denotan residuos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada los cuales contienen un enlace C-C doble o, respectivamente, triple, tales como el alilo, but-2-enilo, 3-metil-but-2-enilo, propargilo y similares. El término "arilo" denota un residuo de fenilo cpcionalmente sustituido por halógeno, triflúorometilo, alquilo inferior o alcoxi inferior. El término "halógeno" abarca al flúoro, cloro, bromo y yodo. Cuando R1 y R junto con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo, entonces este es un residuo tal como el 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 4-metil-l-piperacinilo, isoindolin-2-ilo y similares. Cuando Q en la fórmula I significa un residuo de la fórmula Q1, existen compuestos especialmente preferidos en los cuales R1 y R2 significan cada uno alquilo inferior, A significa un residuo de fórmula A1 en la cual R5 y R* significan cada uno hidrógeno o halógeno o un residuo A2 en el cual R3 significa hidrógeno y R* significa metilo o R3 y R4 juntos significan un grupo revestimiento di o trimetileno. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son: 3- (5-Dipropilaminomet?l-oxazol-2-il) -8-f lúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5, a] [1, ] benzodiacepin-6-ona; (S) -1- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -11, 11a-dihidro-8H, lOH-aceto [1, 2, a] im?dazo(5, 1-c] tieno [3, 2-a] [1,4]-diacepin-8-sna; (S) -8-cloro-l- (5-diprcp?lam?nometil-oxazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, llH-aceto[2, 1-c] ?m?dazo.1, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-9-ona; 7-cloro-3- (5-diprop?l .-a?ncme ?l-oxazol-2-il) -8-flúor-5-met?l-5, 6-dihidro-4H- ipi-lázo [ 1, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-6-ona; 3- (5-dipropi laminóme ?i-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-? idazo [1, 5-a] [1,4] ber. cd?acepin-6-ona; 7 -cloro- 3- (5-diprop?l m?nc et?l-oxazol-2-il) -5-metil-5, ß-d? idro-4H-imida?o [ 1, 5-a ] [1, ¡ benzodiacepin-6-ona;
3- (5-dibutilaminometil-oxazol-2-il) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona y
3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-?*nidazo [1, 5-a] tieno [2,3-f] [1,4] diacepin-6-ona . Cuando Q en la fórmula I significa un residuo de fórmula Q'', existen compuestos especialmente preferidos en los cuales R1 y R2 significan cada uno alquilo inferior, A significa un residuo de fórmula A1, R' significa hidrógeno y R4 significa metilo o R3 y R4 juntos significan un residuo de di o trimetileno. Esos incluyen, por ejemplo, los siguientes compuestos: 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-di idro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-ß-ona; (S) -8-cloro-1- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H,llH-aceto[2, 1-c] amidazo [1, 5-a] [l,4]benzo-diacepin-9-ona; (S.) -3-cloro-l- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo[l, 5-a] pirrólo (2, 1-c] [1,4]-benzodiacep;.n-9-ona; y 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -8-fluor-5-met?l-5, 6-dihidro-4H-imidazo [ 1, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-6-ona . Cuando Q en la fórmula I significa un residuo de fórmula Q3, existen compuestos especialmente preferidos en los cuales R1 y R^ significan cada uno alquilo inferior, A significa un residuo de fórmula A1, R-1 significa hidrógeno y R*1 significa metilo. Esos incluyen, por ejemplo, el siguiente compuesto: 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, ß-dj hidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1,4] benzodiacepin-ß-ona. Les compuestos de fórmula I mencionados al principio y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden manufacturarse de acuerdo con la invención a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general
en la cual A, Q, R3 y R4 tienen los significados anteriores y Y significa un grupo saliente, con un amina de la fórmula general
en la cual R1 y R2 tienen los significados anteriores, o b) por la escición de los jrupos protectores de un compuesto de la fórmula general en la cual A, Q, R3 y R4 tienen los significados anteriores y R7 significa un grupo protector, hidroxialquilo inferior protegido, amino-alquilo inferior protegido o alquil inferior-amino-alquilo inferior protegido y Rtí significa hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alcoxi inferior-alquilo inferior, (C-C, ) -cicloalquilo, (C3- Cs) cicloalquilo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior protegido, alquilamino inferior-alquilo inferior protegido, dialquil inferior amino-alquilo inferior o aril-alquilo inferior o R y R" juntos significan un grupo protector, o c) la N-alquilación apropiada de un compuesto de la fórmula general
CH2-NH-R,J
en la cual A, Q, R3 y R4 tienen los significados anteriores y R1' significa hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (C.-C.) -cicloalquilo, (C3-C13) -cicloalquil-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, dialquil inferior amino-alquilo inferior o aril-alquilo inferior, o d) reducir un compuesto de la fórmula general
en la cual A, Q, R3 y R4 y R cieñen Los significados anteriores y R''2 significa alqueniio inferior o alquinilo inferior, y, si se desea, e) convertir un compuesto de la fcrmula general I en una sal de adición de ácido farmacéuticamente útil. Los compuestos de fórmula I en los cuales R1 y R" tienen los significados mencionados al principio se obtienen de acuerdo a la variante a) del prc eso. El grupo saliente denotado por Y en la fórmula II es convenientemente un átomo de halógeno, de manera preferible r*. -«tono de yodo o cloro.
La reacción de un compuesto de fórmula II con una amina de fórmula III se efectúa en presencia de un solvente inerte tal como la N,N-dimetilformamida y en presencia de una base, de manera conveniente una base orgánica, por ejemplo una amina terciaria tal como N-etildiisopropil amina o similar, por lo que un exceso de la amina de fórmula III también puede servir como base orgánica. Las siguientes son especialmente adecuadas como la amina de la fórmula III: dipropilamina, dialilmina, dietilamina, propilamina, diisopropilamina, dibutilamina, piperidina, dimetilamina, pirrolidina y similares. L s compuestos de fórmula I, en la cual R es hidrógeno, hidroxialquilo inferior, amino-alquilo inferior o alquilamino inferior-alquilo inferior y R2 significa hidrógeno, alquilo inferior, alquen lo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, . ( C -C(.) -cicloalqui lo, C.-C) -cicloalquil-alquilo inferior, alquilamino nte ; ;r-alqu?lo inferior, d -alquilamino inferior-alquilo ir.íßr er o aril-alquilo inferior se obtienen de acuerdo con 1^ virur- b) del proceso. Los grupos protectores y métodos i r: ?~S para su separación serán familiares en cualquier aspecto en la técnica, aunque por supues':o pueden usarse -m ar-ente aquellos grupos protectores que puedan ser separado» bajo las condiciones en las que los otros elementos estructurales en los compuestos de fórmula IV no sean afectados. El grupo ter-butoxicarbonilo (BOC) , el cual puede ser separado por medio de ácido trifluoroacético, es, por ejemplo, un grupo protector de N adecuado. El grupo ter-butilo (tBu), el cual también puede ser separado del ácido trifluoroacético, es, por ejemplo, un grupo protector de O adecuado. Les compuestos de fórmula I en la cual al menos uno de R1 y R' es diferente de hidrógeno se obtuvieron de acuerdo con la variante de procesos c) . Los agentes alquilantes y métodos alquilantes adecuados serán familiares a cualquier experto en la técnica. Loe agentes alquilantes particularmente adecuados son los que corresponden a los haluros tales como el bromuro de propilo, yoduro de propilo, yoduro de butilo, bromuro de alilo, bromuro de crotilo, 4-bromo-l-buteno, bromuro de 3,3-dimetilalilo bromuro de propargilo, bromuro de ciclopropilmetilo, bromuro de bencilo o c^a'-dibromo-o-xileno (por lo que por medio del último un grupo NH2 puede ser convertido en un isoindolin-2-ilo) . La alquilación se efectúa en presencia de una base, de manera conveniente una base orgánica tal como N-etildusopropilamina, 1,6-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1,5,5) o similar. Además, ia alquilación se efectúa de manera conveniente en un solvente inerte tal como la N, N-dimetilformam da.
Los compuestos de fórmula I en la cual al menos uno de Rl y R" significa un alquilo inferior se obtuvieron de acuerdo con la variante del proceso d) a partir de los compuestos correspondientes de fórmula I, en la cual al menos uno de Rl y R2 significa alquenilo inferior o alquinilo inferior, es decir, a partir de los compuestos de fórmula Ib, por reducción del doble o triple enlace C-C. Esta reducción se efectuó de manera conveniente por h drogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio tal como el Pd/C. Además, esta reducción se efectuó en un solvente inerte tal como el acetato de etilo. Los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la variante del proceso e) . No únicamente se consideran J.as sales con ácidos inorgánicos, sino que también las sales con ácidos orgánicos. Los ejemplos de tales sales son los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos y similares. Esas sales pueden manufacturarse de acuerdo a los métodos que son conocidos per se y que podrían- ser familiares a cualquier experto en la técnica. Los materiales de partida de las formulas lia, Ilb y lie puede*? prepararse de acuerdo a ios Esquemas 1 y 2 aquí posteriormente: icc
Esquema Ester metílico de L-sepna
XI R4
Reactivo de Burgess
"loruro de Tionilo A y R -R tienen los significados
Los materiales de partida se preparan de manera conveniente a partir de los compuestos de fórmula V los cuales son compuestos conocidos (véase la EP 0 150 040 A2 y la EP 0 027 214 Al) . Pi'-:de usarse el siguiente procedimiento: De manera conveniente, un compuesto de fórmula V se hace reaccionar con carbonildiimidazol bajo una atmósfera de gas protector en un solvente inerte, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. Después de completar la reacción, es decir, después de completar el desprendimiento de C02 y agitar subsecuentemente durante varias horas el compuesto de fórmula general VI puede ser convertido sin aislamiento a cualquiera de los compuestos de fórmulas generales lia o Ilb. Un compuesto de fórmula II se obtiene haciendo reaccionar esta solución obtenida con la propargilamina y posteriormente con yodosuccimmi a. Una descripción detallada de esta variante de proceso se l •?:*. .os ejemplos 1-17. Un compuesto de fórm .a er.eral Ilb se obtiene vía varios pasos de proceso como si^-e: La solución que contiene un compuesto de fórmula VI se -r^ a primero de manera conveniente con una corriente :e \H , re : lo que resulta en los compuestos de fórmula genera. '.'I II. Después de trabajar esos se hacen reaccionar cen ar.r.:.Jpao tpfluoroacético en presencia de dioxano y piridir. p?r-? lar los compuestos de fórmula general IX con la temperatura de reacción encontrándose en aproximadamente 0°C. Posteriormente, se conduce una corriente de sulfuro de hidrógeno a través de un compuesto IX resultante disuelto en piridina y trietilamina. De manera conveniente, esta solución se deja posteriormente reposar durante varias horas y a continuación se desgasifica en una corriente de nitrógeno. El compuesto así obtenido de fórmula X puede posteriormente ser convertido con 1, 3-dicloro-2-propanona en el compuesto de fórmula IIb. Una descripción detallada de los pasos del proceso se da en los Ejemplos 18-27. Una descripción detallada de la preparación de los compuestos de fórmula lie de acuerdo al Esquema 2 sigue en los Ejemplos 28-31. LÚS aminas de fórmula general III (variante del proceso a) ) .son productos comerciales o pueden prepararse de acuerdo a los métodos que será familiares a cualquier experto en la técnica. Los compuestos de fórmula general IV se obtienen mediante la introducción selectiva de grupos protectores de los compuestos correspondientes de fórmula general I usandc los reactivos de grupos protectores convencionales. Esos métodos también serán familiares a un experto en la técnica.
Como se mencionó al principio, los compuestos de fórmula I son novedosos. Ellos tienen propiedades farmacodinámicas valiosas y exhiben únicamente una baja toxicidad. Ellos tienen como característica común una afinidad pronunciada por los receptores de benzodiacepina centrales y, debido a su actividad agonista en esos receptores, tienen propiedades anxiolíticas, anticonvulsionantes, relajantes musculares, y sedantes-hipnóticas pronunciadas. Ellos forman sales de adición de ácido, las cuales tienen muy buena solubilidad en agua y por lo tanto son principalmente adecuados para la producción de soluciones inyectables acuosas. La afinidad de los compuestos de fórmula general I con los receptores de benzodiacepina centrales se ha establecido in vitro de acuerdo a los métodos descritos en
Nature 294, 763-765 (1981) y J. Neurochemistry 37^ 714-722
(1981) . De acuerdo a esos métodos, se determinó la inhibición de la unión del flumacenil tritiado a los receptores de benzodiacepma específicos en la corteza de ratas por las sustancias de prueba respectivas. La CIv, ("concentración inhibidora del 50%") denota la concentración de las sustancia de prueba respectiva que produce aproximadamente una inhibición del 50 por ciento de la unión específica de flumacenil tritiado a los receptores de benzodiacepina específicos en la corteza de las ratas.
Las propiedades sedantes/relajantes musculares de los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención puede determinarse, por ejemplo, en la prueba de la varilla giratoria. En esta prueba se usaron ratones con un peso de 19-21 g. Ellos tuvieron acceso libre al alimento y agua de beber hasta 1 hora antes de comenzar la prueba. Ellos se llevaron al laboratorio de prueba al menos 30 minutos antes de la prueba. En la prueba de la varilla giratoria los animales se colocaron sobre una varilla de metal, lisa, arreglada horizontalmente que tenía un diámetro de 3 cm, la cual se hizo girar a 2 revoluciones por minuto. Inicialmente, a los animales se les dio la oportunidad de familiarizarse por sí mismos con la situación de la prueba durante 30 segundos. Posteriormente, aquellos animales que tuvieron éxito en permanecer sobre la varilla durante al menos 1 minuto se seleccionaron. A esos animales se les llevan entonces las preparaciones de prueba intravenosa en diferentes dosis. A varios puntos en el tiempo se determinó entonces si los animales son capaces de permanecer sobre la varilla durante un periodo mínimo (periodo mínimo: 10 segundos; de 5 minuto después de la administración: 1 minuto) . Se determinó la dosis en la cual el 50% de los animales son capaces de permanecer sobre la varilla (DE50) . Los resultados que se obtuvieron con los miembros representativos de la clase de compuesto definido por l a fórmula general I en la prueba descrita anteriormente se recopilaron en la siguiente Tabla. Tabla
A: (S) -8-Cloro-l- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -12, 12a- dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo- diacepin-9-ona . B: 3- (5-Dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-fluoro-5-metil- 5, 6-dihidro-4H-imidazol[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona.
C: 7-Cloro-3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-fluoro-5- metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l , 5-aJ[l, 4]benzodiacepin-6- ona. D: (S) -1- (5-Dipropilaminometil-oxazol-2-il) -11, lla-dihidro- 8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e]diacepin-8- ona. E: (S) -8-Cloro-l- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -12, 12a- dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]?m?dazo[l, 5-a][l, 4]benzo- diacepin-9-ona. F: 3- (5-Dipropilaminometil-cxazci-2-il) -5-metil-5, 6- dihidro-4H-imidazo[l, 5-a)[l , 4]cenzodiacepin-6-ona. G: 7 -Clore -3- (5-dipropilapur.c.te': ?l-cxazol-2-il) -5-metil- 5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5- |[l, -iJbenzodiacepin-6-ona . H: 3- (5-Dibutilaminometil-cxazc -2-: 1 ) -8-f luoro-5-me il- 5, 6-dihidro-4H-imidazol[l, S-a)(l, ]benzodiacepin-6-ona.
I : 3- (5-Dipropilaminometil-cxazol-2-?l) -5-metil-5, 6- dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]t?er.c(2, 3-f][l, 4]diacepin-6-ona.
J: 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil- 5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l , 4]benzodiacepin- 6-ona . K: (S) -3-Cloro-l- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il ) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo[l , 5-a]pirrolo[2, l-c]benzo- diacepin-9-ona . L: 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -8-fluoro-5- metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l , 5-a][l , 4]benzodiacepin-6- ona . : 7-Clorc -3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil- 5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona.
De la Tabla anterior será evidente que los compuestos A a M presentan una actividad sedante la cual se establece muy rápidamente y que dura únicamente durante un tiempo relativamente corto. Con respecto a su actividad agonista sobre los receptores le la benzodiacepina, los compuestos de fórmula I pueden ser usados como sedantes/hipnóticos, anticonvulsionantes, relajantes musculares y anxiolíticos . Ellos son adecuados, por ejemplo, como hipnóticos que actúan rápido, pero brevemente para la administración peroral, pero especialmente - en forma de soluciones acuosas de sus sales de adición de ácido - como hipnóticos de corto plazo inyectables para la premedicación, sedación así como la inducción de narcosis y mantenimiento de la narcosis; las aplicaciones posibles preferidas son de este modo la premedicación antes de la inducción de la narcosis, antes de la sedación basal para diagnóstico o intervención quirúrgica con o sin anestesia local, sedación a largo plazo en unidades de cuidados intensivos, uso como un agente de inducción en narcosis por inhalación o como un componente inductor del sueño en combinación con narcosis (incluyendo anestesia intravenosa total), etc. Los compuestos de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también efectuarse rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede usarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como tales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina dura son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo usualmente no se requieren, sin embargo, portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Pueden usarse adyuvantes tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares para las soluciones inyectables acuosas de las sales de adición de ácido solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como regla no son necesarios. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener preservativos, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se mencionó al principio, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente farmacéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, como lo es un proceso para la producción de tales medicamentos, el cual comprende colocar uno o más compuestos de fórmula I o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración lenta junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes. Como se mencionó al principio, los compuestos de fórmula I y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse de acuerdo con la invención para propósitos terapéuticos, especialmente para propósitos anxiolíticos y/o anticonvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sedantes-hipnóticos. La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto deberá ajustarse a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, en ei caso de la administración intravenosa una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a lOO? mg podría ser apropiada. Finalmente, como se mencionó al principio, el uso de los compuestos de fórmula I y de las sales de adición de ácido farmacéuticamente útiles de los mismos para ia producción de medicamentos, especialmente de medicamentos anxiolíticos y/o anticonvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sedantes-hipnóticos, es también un objeto de la invención. Los siguientes Ejemplos pueden ilustrar la presente invención con más detalle, pero no limita su alcance de ninguna manera. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius .
Ejemplo 1
a) Una suspensión de 5.0 g (0.0194 mol) de ácido 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l , 4]benzodiacepin-3-carboxílico en 50 mi de dimet 11 formamida se trató r. porciones con 3.3 g (0.0204 molí de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de la adición de 50 mi adicionales de DMF y después de completar el desprendimiento de C02 la soiuciín amarilla obtenida se agitó a 70° durante 1 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató por goteo : n 1.66 mi (0.026 mol) de propargilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución amarilla se .ibero completamente de los solventes y el residuo cristalino se suspendió en 150 mi de agua caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo succión. Se obtuvieron 4.9 *?ó ) de prop-2-inilam?da del ácido 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]-[1, 4]benzodiacepin-3-carboxílico como cristales blanquecinos; p.f. 213-215°. b) Una solución de 2.94 g (0.010 mol) de prop-2-inilamida del ácido 5-metíl-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]-[1, 4]benzodiacepin-3-carboxílico en 60 mi de ácido acético se trató con 3.36 g (0.015 mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente ducante 46 hrs. la suspensión oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicapente varias veces con tolueno. El residuo sólido marrón oscuro se disolvió en 100 mi de THF, se trató con 13.7 mi (0.10 mol) de dipropilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. La suspensión obtenida se libero completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, el producto anaranjado rojizo se sometió a cromatografía sobre Alcx básico (grado III) con diclorometano/acetato de etilo 4:1 como eluyente y se recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvo 1.0 g (25^) de 3- (5-dipropilaminomet?l-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-6-ona como cristales amarillentos; p.f. 133-135°.
c) 1.0 g (0.00254 mol) de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona en 50 mi de acetato de etilo se trató con 0.76 mi (0.00279 mol; de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de agitar a 0o durante 1/2 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Los cristales amarillentos se disolvieron en acetonitrilo caliente y se recristalizaron mediante la adición de éter. Se obtuvieron 0.95 g (87?,) de clorhidrato de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales caqui claro; p.f. 228-231° (dec).
Ejemplo 2
a) Una suspensión de 8.14 g (0.0302 mol) de ácido (S)-9-oxo-12, 12a-d.íhidro-9H, HH-aceto[2, l-cJimidazo[l, 5-a][l, 4jbenzo-diacepin-1-carboxílico en 60 mi de dimetilformamida se trató por goteo con 5.14 g (0.0317 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la solución obtenida se agitó a 50° durante 15 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató por goteo con 3.9 mi (0.060 mol) de propargilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución anaranjada se trató con 200 mi de acetato de etilo, por lo que los cristales se separaron. La suspensión se filtró por succión y la solución obtenida se lavó con agua y se concentró. El residuo cristalino y los cristales se recristalizarcn juntos de acetonitrilo caliente. Su obtuvieron 6.31 g (68%) de prop-2-inilamida del ácido (S)-9-oxo-12, 12a-dxhidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-1-carboxílico como cristales blancos; p.f. 214-215° b) Una solución de 3.06 g (0.010 mol) de prop-2-inilamida del ácido (S) -9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, 1-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-l-carboxílico en 200 mi de ácido acético se trató con 3.36 g (0.015 mol) de N-yodosuccir.imida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 47 hrs. la suspensión marrón oscuro obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El sólido rojo marrón se disolvió en 100 mi de THF, se trató con 11.9 mi (0.0865 mol) de dipropila ina y se agitó a temperatura ambiente durante 17 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se concentró, el producto marrón se sometió a cromatografía sobre Alox básico
(grado III) con diclorometano/acetato de etilo 4:1 como eluyente y ce recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 1.09 g (27%) de (S) -1- (5-dipropilaminometil- oxazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a]- [1, 4]benzodia epin-9-ona como cristales amarillentos; p.f. 132-134° y [a]rj20= -187.8 (MeOH, c = 1%). c) 1.09 g (0.00269 mol) de (S) -1- ( 5-di?ro?ilaminometil- oxazol-2-il} -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a]- [1, 4]benzodiacepin-9-ona en 20 mi de acetato de etilo se trataron con 0.80 mi (0.00296 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3 a 0°. Después de agitar a 0° durante 1 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Los cristales caqui se recristalizaron de acetonitrilo caliente. Se obtuvieron 0.71 g (60?„) de clorhidrato de (S) -1- (5-dipropilaminometil- oxazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-aJ-r-> [1, ]benzodiacepin-9-ona (1:1) como cristales amarillos claros; p. f." 227-230° y [a]?/'= -168.8 (MeOH, c = 1*).
Ejemplo 3
0 a) Una suspensión de 8.70 g (0.0298 mol) de ácido 7-cloro- 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-?m?dazo(l, 5-a][l, 4]benzodiacepin- 3-carboxílico en 90 mi de aimetiiformamida en 90 mi de dimetilfor mida se trató en porciones con 5.1 g (0.0313 mol) de car onildiimidazol mientras .se gasificaba con argón.
Después de agregar 50 mi adicionales de DMF y después de completar el desprendimiento de C02 la solución amarilla obtenida se agitó a 50° durante 1 hr. Después de anfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató por goteo con 3.8 mi (0.060 mol) de propargilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 17 hrs. La solución amarilla se liberó completamente de los solventes y el residuo cristalino se suspendió en 150 mi de agua caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo succión. Su obtuvieron 9.40 g (96%) de prop-2-inilamida del ácido 7-cloro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-ip?idazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-3-carboxílico como cristales blancos; p.f. 241-243° (dec). b) Una solución de 3.28 g (0.010 mol) de prop-2-inilamida del ácido 7-cloro-5-metil-6-cxo-5, 6-dihidro-4H-?midazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-3-carboxíl?co en 60 mi de ácido acético se trató con 3.36 g (0.015 -mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasifical-a con argón. Despees e agitar a temperatura ambiente durante 67 hrs. la á-spensión oscura obtenida se liberó completamente de l~s solventes y se seco azeotrópicatuente varias veces zz n tolueno. El sólido oscuro se disolvió en 100 mi de THF, se trató con 13.7 mi (0.10 molj de dipropilamina y se ajitó a temperatura ambiente durante 3 hrs. La suspensión arrcn-anaranjada obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto caqui-marrón se sometió a cromatografía dos veces: primero sobre Alox básico (grado III) con diclorometano/acetato de etilo 4:1 como el eluyente, a continuación sobre gel de sílice ccn diclorometano/metanol 98:2 como el eluyente. Se obtuvieron 1.2 g (28%) de 7-cloro-3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-6-ona como un aceite viscoso amarillo. E : m/e (% del pico básico) = 427 1)
398 (9.5), ¿27 (100), 49 (14) c) 1.2 g (0.0028 mol) de 7-cloro-3- (5-dipropilaminometil-oxazonl-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-6-ona en 80 mi de acetato de etilo se trataron a 0° con 0.84 mi (0.0031 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de agitar a 0° durante 15 minutos la suspensión blanca se filtró por succión. Los cristales amarillentos se disolvieron en acetonitrilo caliente y se recristalizarcn mediante la adición de éter. Se obtuvieron 1.03 g (79%) de clorhidrato de 7-cloro-3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il ¡ -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacep?n-6-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 218-210° (dec).
Ejemplo 4
a) Una suspensión de 4.0 g (0.0132 mol) de ácido (S)-8-cloro-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a]-[1, 4]benzodiacepin-l-carboxílico en 50 mi de dimetilformamida se trató por goteo con 2.28 g (0.0138 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de CO la solución amarilla obtenida se agitó a 50° durante 1/2 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató por goteo con 1.7 mi (0.026 mol) de propargilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1/2 hr. La solución amarilla se liberó completamente de los solventes y el residuo cristalino se suspendió en 100 mi de agua caliente, se enfrió a 0° y se filtró bajo succión. Se obtuvieron 3.85 g (86%) de prop-2-inila ida del ácido (S) -8-cloro-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, 11H-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-l-carboxílico como cristales blancos; p.f. 244-247° (dec.) y [a]D¿0= +9.2 (DMF, c = 1%) . b) Una solución de 3.30 g (0.0098 mol) de prop-2-inilamida del ácido (S) -8-cloro-9-oxo-12, 12a-d?hidro-9H, HH-aceto[2, 1-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-l-carboxílico en 60 mi de ácido acético se trató con 3.30 g (0.0147 mol) de N-yodosuccirimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 hrs. la suspensión marrón oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo viscoso oscuro se disolvió en 60 mi de 5 THF, se trató con 11.9 mi (0.0865 mol) de dipropilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La suspensión obtenida se filtró y la solución se liberó completamente de los solventas, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo. La fase 0 acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 como el eluyente. Se obtuvieron 1.19 g (289 de (S)-8- cloro-1- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -12, 12a-dihidro- Lc. 9H, HH-acetc[2, l-c]imidazo[l , 5-a][l, 4]benzodiacepin-9-ona como cristales : carillos; p.f. 148-151° (dec.) y [a]D20= -101.7 c) 1.13 g (0.00257 mol) de (S) -8-cloro-l- ( 5- dipropilaminometil-oxazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto 0 [2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzod?acep?n-9-ona en 50 mi de etanol se trataron a 0° con 0.73 mi (0.00270 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Se obtuvo una suspensión después de agitar a 0° durante 1/4 hr. Esta se trató con 50 mi de éter y se filtró por succión. Se obtuvieron 1.0 g (82%) de
clorhidrato de (S) -8-cloro-l- ( 5-dipropilaminometil-oxazol-2- il ) - 12 , 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2 , l-c]imidazo[l , 5-a][l , 4]benzo-diacepin-9-c na ( 1 : 1 ) como cristales amari l los ; p . f . 237-240 ° (dec ) . y [a] ,?n= -163 . 4 ° (H:O, C = 1 ?, ) .
Ejemplo 5
a) Una solución de 1.07 g (0.003 mol) de prop-2-inilamida del ácido (S i -8-Cloro-9-oxo-ll, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo [1, 5-a]pirro-..o[2, 1-c] benzodiacepin-1-carboxílico en 10 mi de ácido acético se trató con 1.01 g (0.0045 mol) de N-yodosuccinimida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 hrs., la mezcla se calentó a 50° durante 4 hrs. adicionales. La suspensión oscura obtenida se liberó completamente de solvente al vacío y se secó azeotrópicamente varias vece.j con tolueno. El residuo marrón se disolvió en 10 mi de THF, ,-:e trató a temperatura ambiente con 10 mi (0.073 mol) de dipropilamina y se agitó a 50° durante 2 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, el producto marren pálido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 95:5 como t i eluyente y se digirió con éter dietílico. Se obtuvieron 0.65 g (48 } de (S) -8-cloro-l- ( 5- dipropilamir:ometil-oxazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H, llH-imidazo[l, 5-a]pirrolo[l, 4]benzodiacepin-9-ona; [ ]D:0= +11.5° (MeOH, c - ]?,) . EM: m/e (% del pico básico) = 453 (l, C,..,H^CIN50 ) 424 (10) , 353 (100) , 114 (9) . b) 0.375 g (0.00083 mol) de (S) -8-cloro-l- (5-dipropila ir.ometil-oxazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H, HH-imidazo l, 5-a]pirrolo[l, 4]benzodiacepin-9-ona en 7.85 mi de ácido clorhídrico acuoso 0.1N y se agitó durante 1/2 hr. Posteriornience, la mazcla se filtró y el filtrado se liofilizó. De este modo se obtuvieron 0.395 g de clorhidato de (S) -8-cloro-l- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetraric'ro-9H-imidazo[l, 5-a]pi rolol, 4]benzo-diacepin-9-ona (1:1) . LJS:: m/e (% del pico básico) = 424 (1, C-„H26CIN50 "- C2H5, 10), 3>3 (100), 114 (8).
Ejemplo 6
a) Una solución de 7.95 g ?3.; 24 mol) de prop-2-inilamida del ácido (S) -8-cloro-9- xc-ll, 2, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazofl, 5-a]pirrolol[2, l-c][l, 4]benzod?acepin-l-carDoxílico en 200 mi de ácido acético se trató con 7.56 g (0.0336 mol) de N-yodosuccir i ida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 19 hrs. y a 50° durante 4 hrs. La suspensión marrón oscura se obtuvo completamente liberada de solventes y se secó azeotrópici ente varias veces con tolueno. El residuo sólido rojo marrón se disolvió en 100 mi de THF, se trató con 23.9 mi (0.194 mol) de dialilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 48 hrs. La solución obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de otilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, el producto marrón oscuro se sometió a cromatografía sobre Alox básico (grado III) con diclorometano/acetato de etilo 4:1 como el eluyente y se recristalizó con éter ísopropílico. Se obtuvieron 2.89 g (29%) de (S) -8-cloro-l- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il > -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo[l, 5-a]pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzodiacep n-9-ona como una espuma amarilla; [ ]D:o= +11.3° (MeOH, c = 'i) . b) 1.15 g (0.00255 mol) de (S) -8-cloro-l- ( 5-dialilaminometil-oxazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazofl, 5-a]pirrolo[2, l-c][l, 4]benzodiacepin-9-ona en 20 mi de etanol se trataron con 0.53 mi (0.00253) de ácido clorhídrico etanólico 4.78N a 0°. Después de agitar a 0° durante 10 minutos 1. solución incolora se liberó completamente de les solientes. 7.1 residuo se disolvió en etanol caliente y se recristalizó mediante la adición de éter. Se obtuvieron 0.9 g (78%) de clorhidato de (S) -8-cloro-l- (5-dialilaminometil-oxazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo[l, 5-a]pirrolo [2, l-c][l, 4¡benzodiacepin-9-ona (1:1) como cristales caqui; p.f. 169-171" y [a]D20= +7.7° (MeOH, c = 1 ) .
Ejemplo 7
a) Una suspensión de 250 g (0.908 mol) de ácido 8-fluoro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-3-carboxílico en 2500 mi de dimetilformamida se trató por goteo con 155 g (0.953 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la suspensión blanca obtenida se agitó a 50° durante 1/2 hr. Deá ués de anfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató en 1/2 hr con 116 mi (1.82 mol) de propargilamina y se agitó a cemperatura ambiente durante 1 hr. La solución amarilla oscuro se liberó completamente de los solventes y los residuos cristalinos se suspendieron en 500 mi de etanol caliente, ee enfrió a 0° y se filtró bajo succión. Se obtuvieron 254 g (90%) de prop-2-inilamida del ácido 8-fluoro-5-met.il-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-3-carboxílico como cristales blancos; p.f. 205-206°.
b) Una solución de 15.6 g (0.050 mol) de prop-2-inilamida del ácido 8-fluoro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-3-carboxílico en 300 mi de ácido acético se trató cor 16.9 g (0.075 mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasifica a con argón. Después de agitar a temperatura ambiente dudante 106 hrs. la suspensión marrón oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo sólido marrón oscuro se disolvió en 500 mi de THF. 125 mi de esta solución cruda de 8-fluoro-3- (5-yodo-metil-cxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona se trataron con 11.3 mi (0.109 mol) de dietila?-?-_i;a y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 hrs. La ¿upensión obtenida se liberó completamente de los solventes, L residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, el producto marrón anaranjado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/metano L 17:3 como el eluyente y se recristalizó de acetato de -tilo caliente. Se obtuvieron 0.75 g (1 %) de 3- (5-dietil minometil-oxazol-2-?l) -8-fluoro-5-metil-oxazol-5, o-dihidro-4H-?midazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6- ona como cristales caqui claro; p.f. 182-184°. Se obtuvieron 0.39 g de cristales amarillos adicionales del licor madre. c) 0.89 g (0.00232 mol) de 3- (5-dietilaminometil-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1,4] -benzo-diacepin-6-ona en 50 mi de acetato de etilo se tratatron con 0.66 mi (0.00244 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de agitar a 0° durante 1/2 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Se- obtuvieron 0.94 g (97%) de clorhidrato de 3- (5-dietilaminometil-oxazol-2-il) -8-flúor-5-meti1-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1,4] -benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blancos; p. f. 247-250° (dec).
Ejemplo 8
a) Una solución de 10 g (0.032 mol) de prop-2-inilamida del ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-d?h?dro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]-benzodiacepin-3-carboxílico en 200 mi de ácido acético se trató con 10.8 g (0.048 mol) de Nt-yodosuccinimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 hrs. la suspensión oscura obtenida se liberó completamente de l..s solventes y se seco azeotrópicamente varias veces c n tolueno. El residuo oscuro se disolvió en 200 mi de THF, se trató con 23 mi (0.278 mol) de propilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 5 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de les solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto cristalino anaranjado se sometió a cromatografía dos veces; primero sobre Alox básico (grado III) con acetato de etilo/ etanol 4:1 como eluyente, a continuación sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 9:1 como eluyente. Se obtuvieron 1.17 g (10'/,) de 8-flúor-5-met i 1-3- ( 5-propi laminometil-oxazol-2-il) -5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales amarillentos; p. f. 134-136°. b) 1.14 g (0.0031 mol) de 8-flúor-5-metil-3- ( 5-propilaminometil-oxazol-2-il) -5, ó-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]-[1, 4]benzodiacepin-6-ona en 50 mi de etanol se trataron con 0.84 mi (0.0031 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de agitar a 0° durante 1/2 hr la suspensión blanca se filtró por succión. 3e atuvieron 0.93 g (74%) oe clorhidrato de 8-flúor-5-me ? . -.- - 5-prop?laminometil-oxazoi-2-il) -5, 6-dihidro-4H-imidazo[ , -^J|l , |benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blancos; ¡L . í . l"-í*-1810 (dec.) .
Ejemplo 9
a) Una solución de 3.12 g (0.010 mol) de prop-2-inilamida del ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-im?dazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-3-carboxílico en 200 mi de ácido acético se trató con 3.36 g (0.015 mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 39 hrs. la suspensión marrón oscuro obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo marrón se disolvió en 100 mi de THF, se trató con 11.9 mi (0.0865 mol) de dipropilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 22 hrs. La solución marrón obtenida se libero completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. ' La fase orgánica se concentró, el producto anaranjado-marrón se sometió a cromatografía sobre Alox básico (grado III) con diclorometano/acetato de etilo 4:1 como eluyente y se recristalizó de éter isopropílicc caliente. Se obtuvieron 1.0 g (24%) de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacep?n-6-ona como cristales amarillentos; p. f. 123-125°.
b) 1.0 g (0.00243 mol) de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodi-acepin-6-ona en 50 mi de acetato de etilo se trató con 0.56 mi (0.00267 mol) de ácido clorhídrico etanólico 4.78N. Después de agitar a 0° durante 1 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Se obtuvieron 0.96 g (88%) de clorhidrato de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-flúor- 5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiace?in-6-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 246-248°.
Ejemplo 10
a) 125 mi de una solución de 8-fluor-3-(5-yodo-metil-oxazol-2-il)-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona en THF, cruda, (preparada a partir de 15.6 g (0.050 mol) de prop-2-inilamida del ácido 8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro- 4H-imidazo [ 1', 5-a] [1, 4] -benzodiacep?n-3-carboxílico y 16.9 g
(0.075 mol) de N-yodosuccinimida en 300 mi de ácido acético, posteriormente liberada en su totalidad de los solventes, secada azeotrópicamente varias veces con tolueno y disuelta en 500 mi de THF) se trataron con 15.4 mi (0.109 mol) de diisopropilamina y se agitaron a temperatura ambiente durante 42 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorh'drico acuoso 1 N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto marrón se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 39:1 como eluyente. Se obtuvieron 0.83 g (162) de 3- (5-diisopropilaminometil-oxazol-2-il) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales amarillentos; p.f. 176-178°. b) 0.82 g (0.0020 mol) de 3- (5-diisopropilaminometil-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzcdiacepin-6-ona en 50 mi de acetato de etilo se trataron con 0.57 mi (0.0021 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7 N. Después de agitar a 0° durante 1/2 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Se obtuvieron 0.82 g (91%) ce clorhidrato de 3- (5-diisopropilaminometil-oxazol-2-il) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, ]benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blanquecinos; p.f. 232-235C (dec.) .
Ejemplo 11
a ) 125 mi de una solución de ?-fluor-3- (5-yodo-metil-oxazol- 2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [ l , 5-a] [1, 4] benzodiacepin-6-ona en THF, cruda, (preparada a partir de 15. 6 g ( 0. 050 mol ) de prop-2-inilr ida del ácido 8-fluor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [ 1 , 5-a] [ 1 , ] -benzodiacepin-3-carboxílico y 16. 9 g (0.075 mol) de N-yodosuccinimida posteriormente liberada en su totalidad de los solventes, secada azeotrópicamente varias veces con tolueno y disuelta en 500 mi de THF) -se trataron con 18.5 mi (0.109 mol) de dibutilamina y se agitaron a temperatura ambiente durante 42 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto anaranjado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice y diclorometano/metanol 39:1 como eluyente. Se obtuvieron 0.83 g (15%) ae 3- (5-dibutilaminometil-oxazol-2-il) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [l,4]benzodiacepin-6-ona como cristales amarillentos; p.f. 100-103° (dec) . b) 0.82 g (0.00187 mol) de 3- ( 5-dibutilaminomet? 1-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo(l, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona en 50 mi de ácido acético fue tratado cor: 0.53 mi (0.00196 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7 N. Después de agitar a 0" durante 1/2 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Se obtuvieron 0.84 g (94%) de clorhidrato de 3- (5-d?but?laminometil-oxazol-2-il) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-im?dazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiacep?n-ß-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 251-254°C (dec.) .
Ejemplo 12
a) 125 mi de una solución de 8-fl?íor-3- (5-yodo-m til-oxazol-2-il)-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, ]benzodiacepin-6-ona en THF, cruda, (preparada a partir de 15.6 g (0.050 mol) de prop-2-inilamida del ácido 3-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo(l, 5-a] [1, 4]-benzodiacepin-3-carboxílico y 16.9 g (0.075 mol) de N-yodosuccinimida, posteriormente liberada en su totalidad de los solventes, secada azeotrópicamente varias veces con tolueno y disuelta en 500 mi de THF) se trataron con 15.4 mi (0.109 mol) de piperidina y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto caqui -marrón se sometió a cromatografía sobre ^el de sílice con acetato de etilo/ etanol 4:1 como eluyente / se recristalizó de acétate de etilo caliente. Se obtuvieren 5.85 g (17%) de 8-flúor-5-metil-3- (5-piperidin-l-ilmet?l-cxazol-2-?l ) -5, 6-dihidro- H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacep?p-6-cr.a como cristales amarillentos; p.f. 191-193". b) 0.84 g (0.00212 mol; de 8-f luor-5-metil-3- ( 5-piperidin-l-ilmetil-oxazol-2-?i > -5, c-d h?dro-4H-imidazo [ 1 , 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona se disolvieron en 30 mi de etanol caliente y se trataron a 50°C con 0.60 mi (0.00227 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7 N. Después de agitar a 0J durante 1 hr. la suspensión blanca se filtró por succión. Se obtuvieron 0.80 g (87%) de clorhidrato de 8-flúor-5-metil-3- (5-piperidin-l-ilmetil-oxazol-2-il) -5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales amarillentos; p.f. 276-280°C (dec).
Ejemplo 13
a) Una suspensión de 3.72 g (0.012 mol) de ácido
7-cloro-8-f l?or-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, ]benz?diacepin-3-carboxílico en 40 mi de dimetilformamida se trató en porciones con 2.04 g (0.0126 mol) de carbonildiimidazol muientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimimento de C02, la suspensión obtenida se agitó a 60° durante 2 hrs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución, la cual ahora era amarilla, se trató por goteo con 1.14 mi (0.024 mol) de propargilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución amarilla se liberó completamente de los solventes y el residuo cristalino se suspendió en 150 mi de agua caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo succión. Se obtuvierion 3.49 g (84%) de pro-2-inilamida del áciae 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales caqui; p.f. 235-237°. b) Una solución de 3.49 g (0.010 mol) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1,4] benzodiacepm-3-carboxílico en 200 mi de ácido acético se trató con 3.38 g (0.0151 mol) de N-yodosuccinimida mientras es gasificada con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 53 hrs. La suspensión oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo rojo-marrón se disolvió en 100 mi de THF, se trató con 11.9 mi (0.087 mol) de dipropilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto amarillo-marrón se sometió a cromatografía sobre Alox básico (grado III) con diclorometano/acetato de etilo 17:3 como eluyente. Se obtuvieron 1.1 g (25%) de 7-cloro-3- (5-dipropil-aminometil-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [I, 5-a] [1, 4]benzodiacepm-6-ona como una espuma amarilla. Se recristalizó una muestra de éter isopropílico; p.f. 110-112".
c) 1.1 g (0.00247 mol) de 7-cloro-3- (5-dipropil-aminometil-oxazol-2-il) -8-f lúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona en 50 mi de aceto de etilo se trataron con 0.50 mi (0.00185 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7 N. Después de agitar a 0" durante 1 hr. La suspensión blanca se filtró por succión. Se obtuvieron 0.97 g (81%) de clorhidrato de 7-cloro-3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-f lúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 243-245°.
Ejemplo 14
a) Una suspensión de 4.35 g (0.0165 mol) de ácido 5-metil-o-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] tieno [2,3-f] [1,4] diacepin-3-carboxílico en 90 mi de dimetilformamida se trataron en porciones con 2.80 g (0.0173 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la solución amarilla obtenida se agitó a 50° durante 1/2 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se trató por goteo 2.1 mi (0.033 mol) de propargilamina y se agitó a 70" durante 1 hr. La solución amarilla se liberó completamente de los solventes y el residuo cristalino se suspendió el 150 mi de agua caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró por succión. Se obtuvieron 4.6 g (93%) de pro-2-inilamida del ácido 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] tieno [2, 3-f] [1, 4]benzodiacepin-3-carboxílico como cristales blancos; p.f. 275-277°. b) Una solución de 3.0 g (0.010 mol) de prop-2-inilamida del ácido 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]diacepin-3-carboxílico en 180 mi de ácido acético se trató con 3.36 g (Q .015 mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 hrs. la suspensión oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo sólido negro-marrón se suspendió en 200 mi de THF, se trató con 13.7 mi (0.10 mol) de dipropilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 17 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, el producto anaranjado-marrón se sometió a cromatografía sobre Alox básico (grado III) con diclorc etano/acetato de etilo 4:1 como eluyente y se recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 1.14 g (29%) de 3-(5-dipropilaminometil-oxazol-2-il ) -5-met?l-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]d?acep?n-6-ona como cristales amarillentos; p.f. 142-144°.
c) 1.13 g (0.00283 mol) de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]-diacepin-6-ona en 50 mi de acetato de etilo se trataron con 0.84 mi (0.00311 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de agitar a 0° durante 1/2 hr . la suspensión se filtró por succión. Los cristales amarillentos se disolvieron en acetonitrilo caliente y se recristalizaron mediante la adición de éter. Se obtuvieron 1.05 g (85%) de clorhidrato de 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]diace?in-6-ona (1:1) como cristales caqui claro; p.f. 237-241° (dec.).
Ejemplo 15
a) Una solución de 26.9 g '0.171 mol) de ácido 2H-tien -[3,2-d][l,3]-oxazin-2,4 (lH)-d?ona y 16.1 g (0.171 mol) de ácido L-acetidin-2-carboxílico en 2 mi de dimetilformamida en 40 mi de ácido acético se agito a 120° durante 3 hrs. la solución marrón se evaporó y el residuo marrón se cristalizó de etanol. Se obtuvieron 1 z . 2 j ¡43.,) de (S)-ó, < -dihidroaceto[l, 2-a]tieno[3, 2-e|(l,-íJd?aoe??n-5,9(4H,5aH) -diona como cristales incoloros; p.f. 2" 3. b) A una suspensión de 1.92 5 ,0.044 mol) de NaH (55?, lavado con hexano) en 5 mi de dimetilformamida se agregó per goteo a -30° una solución de 8.32 g (0.040 mol) de (S)-6,7-dihidroaceto[l, 2-a]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-5, 9 (4H, 5aH) -diona en 45 mi de dimetilformamida y la mezcla se agitó a -30° durante 40 minutos. Después de enfriar a -60° se agregó por goteo una solución de 8.26 mi de (0.040 mol) de cloruro del éster difenílico del ácido fosfórico en 3 mi de dimetilformamida de tal manera que la temperatura no se elevara por encima de -45°. Posteriormente, la mezcla se agitó durante 1/2 hr. adicional. Al mismo tiempo, se disolvieron 4.92 g (0.044 mol) de terbutilato de potasio en 20 mi de dimetilformamida y se trataron a -60° con 4.5 mi (0.0428 mol) de isocianoacetato de etilo (95%) . La solución resultante se trató por goteo a -70° con la mezcla de reacción obtenida anteriormente vía un embudo gotero enfriado a -40°. La solución viscosa marrar, oscura obtenida se agitó a -60° durante 1 hr. Después de ia neutralización con 4.8 mi de ácido acético a -40° la mezcla se vertió sobre 300 mi de agua de hielo y se extrajo cinco veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El residuo marrón pálido obtenido se recristalizó de etanol. Se obtuvieron 8.12 g (67%) de (S) -?-oxo-11, lla-dihidro-8H, 1 ^H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-l-carboxilato de etilo como cristales incoloros; p.f. 168-191°.
c) 13.9 mi (0.0556 mol) de solución de hidróxido de sodio 4N se agregaron por goteo a una suspensión de 13.5 g (0.0445 mol) de (S) -8-oxo-ll, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo
[5, l-c]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-l-carboxilato en 10 mi de etanol y 16 mi de agua y la mezcla se calentó a reflujo durante 1/2 hr. Posteriormente, el etanol se destiló. La fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano y se ajustó a pH = 3 con ácido clorhídrico 4N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, etanol y posteriormente con éter dietílico. Se obtuvieron 10.8 g (88%) de ácido (S)-8-oxo-11, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e] -[1, 4]diacepin-l-carboxílico como un polvo incoloro; p.f. 260°
(dec. ) . d) Una suspensión de 3.60 g (0.013 mol) de ácido (S)-8-oxo-11, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e]- [1, 4]diacepin-l-carboxílico en 40 mi de dimetilformamida se trataron en porciones con 2.22 g (0.0137 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de CO. la solución amarilla obtenida se agitó a 50° durante 1/2 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se trató por goteo con 1.66 mi (0.026 mol) de propargilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La solución amarilla se liberó completamen e de los solventes y el residuo cristalino se suspendió en 150 mi de agua caliente, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo succión. Se obtuvieron 2.7 g (67%) de prop-2-inilamida del ácido (S) -8-oxo-ll, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l,2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-l-carboxílico como cristales blancos; p.f. 233-235° y [cc][7L= -22.9° (DMF, c = 1%) . e) Una solución de 3.10 g (0.00992 mol) de prop-2-inilamida del ácido (S) -8-oxo-ll, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-l-carboxílico en 60 mi de ácido acético se trataron con 3.35 g (0.0149 mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 hrs. la suspensión oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo oscuro se disolvió en 60 mi de THF, se trató con 7.1 mi (0.0863 mol) de propilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 6 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el producto oscuro se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 49:1 como eluyente. Se obtuvieron 0.29 g (8%) de (S) -1- (5-propilaminometil-oxazol-2-il)-ll, lia- dihidro-8H,10H-aceto[l,2-a]imidazo[5,l-c]tieno[3,2-e][l,4]-diacepin-8-ona como cristales amarillentos; p.f. 145-147°. f) 0.23 g (0.00062 mol) de (S) -1- (5-propilaminometil-oxazol-2-il) 11, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]?midazo[5, 1-c] -tieno[3, 2-e][l, 4] diacepin-8-ona en 15 mi de etanol se trataron con 0.18 mi (0.00065 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. La solución amarilla se concentró a 5 mi y se trató con 15 mi de acetato de etilo. Después de agitar a 0° durante 1/2 hr. la suspensión se filtró por succión. Se obtuvieron 0.19 g (76%) de clorhidrato de (S) -1- (5-propilaminometil-oxazol-2-il) 11, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e]- [1, 4]diacepin-8-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 218-220° (dec.) y [a]D20= -285.3° (H:0, c = 3%) .
Ejemplo 16
a) Una solución de 2.60 g (0.0C832 mol) de prop-2-inilam?da del ácido de (S) -8-oxo-ll, lla-dihidro-8H, 10H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3,2-e][l, 4]d?acep?n-l-carboxílico en 60 mi de ácido acético se trató con 2.8 g (0.0125 mol) de N-yodosuccinimida mientras se gasificaba con argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 46 hrs. ía suspensión oscura obtenida se liberó completamente de los solventes y se secó azeotrópicamente varias veces con tolueno. El residuo sólido oscuro se suspendió en 100 mi de THF, se trató con 11.4 mi (0.0832 mol) de dipropilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 18 hrs. La suspensión obtenida se liberó completamente de los solventes, el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo. La fase acida acuosa se hizo básica y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, el producto anaranjado-marrón se sometió a cromatografía sobre Alox básico (grado III) con diclorometano/acetato de etilo 4:1 como eluyente y se recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 1.0 g (25%) de (S)-l-(5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) 11, lla-dihidro-8H, lOH-aceto
[1, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-8-ona como cristales amarillentos; p.f. 133-135° y [a]r = -32.3° (CHC1 , c = 1% ) . b) 0.92 g (0.00224 mol) de 'S) -1- ( 5-d?propilaminomet? 1-oxazol-2-il)'ll, lla-dihidro-8H, 1 ;H-aceto[l, 2-a]imidazo[5, 1-c]-tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-8-ona en 50 mi de acetato de etilo se trataron con 0.67 mi (0.00246 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de abi ar a 0° durante 1/2 hr. la suspensión se filtró por succión. Los cristales amarillentos se disolvieron en acetonitriio caliente y se recristalizarcn mediante la adición de éter. Se obtuvieron 0.88 g (88%) de clorhidrato de (S) -1- (5-diprcp?lam?r-.ometil-oxazol-2-il)-li, l la-dihidro-8H, 10H-aceto[l , 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3 , 2-e][l , 4] -diacepin-8-ona ( 1 : 1 ) como cristales blanquecinos ; p . f . 233-236° ( dec . ) [a]D20= -29. 2 ° ( H20, c = 1 % ) .
Ejemplo 17
a) Se hizo pasar una corriente de sulfuro de hidrógeno durante 1 hr. a través de una solución de 10.2 g (0.429 mol) de 5-netil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-3-carbonitrilo en 250 mi de piridina y 2.5 mi de trietilamina. La solución verde se dejó reposar durante 48 hrs., a continuación se desgasificó con una corriente de nitrógeno y posteriormente se liberó en su totalidad de íes solventes. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y la suspensión obtenida se filtró por succión. Se obtuvieren
9.0 g (87" de 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a|-[1, ]benzodiacepin-3-tiocarboxamida como cristales amarillea. Se recristalizó una muestra de metanol y dio cristales amarillo pálido; p.f. 295-297°. b) Una suspensión amarilla de 8.60 g (0.0316 mol) de 1-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-im?dazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiacepin- 3-tiocarboxamida en 200 mi de dioxano se trató con 4.41 -j (0.0347 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona. La suspensión se ebulló a reflujo durante 3 hrs., se enfrió y filtró. LJ solución se ebulló a reflujo durante 16 hrs. adicionales, se enfrió y se filtró por succión. El producto se recristalizó de acetonitrilo caliente. Se obtuvieron 5.4 g (65%) de 3- (4-clorometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]-[1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos. Pudo obtenerse una muestra analítica del licor madre después de la cromatografía (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 1:1) y la recristalización (acetonitrilo); p.f. 248-249°. c) Una solución de 1.0 g (0.0029 mol) de 3- (4-clorometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-6-ona en 60 mi de tetrahidrofurano se trató con 7.9 mi (0.058 mol) de dipropilamina. Después de agitar a reflujo durante 16 hrs. la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo y el eluyente y se recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 0.67 g (56%) de 3- (4-dipropilarainometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, ß-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos; p.f. 111-112°. b) 0.90 g (0.00219 mol) de 3- (4-d?prop?laminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-?m?dazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona en 25 mi de etanol se trataron con 0.59 mi (0.00218 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanol/éter. Se obtuvieron 0.90 g (92%) de clorhidrato de 3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 216-218°.
Ejemplo 18
a) 192 g (0.715 mol) de ácido (S) -9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, llH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-l-carboxílico se suspendieron en 900 mi de dimetilformamida, se trataron a temperatura ambiente con 116 g (0.715 mol) de carbonildiimidazol y se agitaron a 50° durante 1/2 hr. A continuación se vertieron 173 mi de amoniaco al 25% a 25-30° dentro de 1/2 hr. Después de agitar durante 1/2 hr la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en 500 mi de alcohol.' Después de la adición de 250 mi de éter la solución se enfrió a 0° y la suspensión se filtró ba o succión. Se obtuvieron 133.6 g (69*5) de (S) -9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-l-carboxamida; p.f. 228-230°. b) Una suspensión de 78 g (0.78 g mol) de (S)-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-1-carboxamida en una mezcla de 380 mi de dioxano y 68 mi de piridina se trató por goteo a 0° con 59 mi (0.424 mol) de anhídrido trifluroacético. La suspensión se agitó a 50° durante 2 hrs., se enfrió y vertió sobre 2 1 de agua de hielo. Después de agitar vigorosamente la suspensión se filtró por succión. Se obtuvieron 60 g (82%) de (S)-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-1-carbonitrilo; p.f. 232-234°. c) Se conaujo una corriente de sulfuro de hidrógeno durante 1/2 hr. a través de una solución de 5.0 g (0.020 mol) de (S)-9-0X0-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]-benzodiacepin-1-carbonitrilo en 100 mi de piridina y 1 mi de trietila ina. La solución marrón oscuro se dejó reposar durante 70 hrs., a continuación se desgasificó con una corriente de nitrógeno y posteriormente se liberó en su totalidad de los solventes. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y se extrajo. El producto amarillo pálido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, se agitó vigorosamente en éter durante 16 hrs. y posteriormente se filtró bajo succión. Se obtuvieron 3.8 g (67%) de (S) -9-oxc-12, 12a-dihidro-9H, 11H-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzcd?acep?n-l-tiocarboxamida como cristales amarillo pálido; p.f. 227-230° y [a]D*°= -473.7° (DMF, C = 1?) .
d) Una suspensión amarilla de 4.86 g (0.0171 mol) de (S)-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-1-tiocarboxamida en 120 mi de dioxano se trató con 2.38 g (0.0188 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona. La suspensión se ebulló a reflujo durante 48 hrs. La solución obtenida se enfrió y liberó completamente de los solventes. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo 1:1 como eluyente y se recristalizó de acetato de etilo caliente. Se obtuvieron 2.54 g (42%) de (S) -1- (4-clorometil-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-9-ona como cristales blancos; p.f. 248-249° y [a]¿0= -186.1 (DMF, c - I-i) . Se obtuvieron 1.8 g (30%) adicionales del producto puro del licor madre después de agitar vigorosamente en éter. e) Una solución de 1.0 g (0.0028 mol) de (S)-l-(4-clorometil-t- iazol-2-il) -12, 12a-d?h?dro-9H, HH-aceto[2, 1-c]-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacep?r.-9-er.a en 50 mi de tetrahidrofurano se trató ;;n A . ? mi (0.034 mol) de dipropilamipa. Después de abi ar 3 reflujo durante 16 hrs. la solución obtenida se liberó oompletamente de les solventes. El residuo se sc e ii a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etil /tetrahidrofurano 2:1 como eluyente. Se obtuvieron l.?4 i (951) de (S)-l->4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto-[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-9-ona como un aceite amarillo pálido; [a]D20= -253.8° (MeOH, c = 1?,). EM: m/e (% del pico básico) = 421 (C. H¿,N¡,OS' , 2) 392 (22), 322 (100), 321 (90), 293 (18), 265 (16), 223 (9.5), 196 (13), 100 (90), 71 (34) f) 0.97 g (0.0023 mol) de (S) -1- (4-dipropilaminomet?l-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto-[2, l-c]imidazo[l, 5-a]- [1, 4]benzodiecepin-9-ona en 30 mi de etanol se trataron con 0.43 mi (0.0023 mol) de ácido clorhídrico etanólico 4.78N. Después d-3 agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanol/éter. Se obtuvieron 0.77 g (82%) de clorhidrato de (S)-l-(4-dipropilamirometil-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto-[2, l-c]imida::o[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-9-ona como cristales blancos; p. f. 225-228° y [a]D' = -306.1° (MeOH, c = 1%).
Ejemplo 19
a) Se condujo una corriente de sulfuro de hidrógeno durante 1 hr. A través de una solución de 9.64 g (0.354 mol) de "-cloro-5-mat: l-ß-oxo-5, 6-dihidro-4H-im?dazo [1, 5-a] [1, 4]benzc-di • epin-3-c.3rbonitrilo en 210 mi de piridina y 2.1 mí : trietilamina. La solución verde se dejó reposar durante 64 hrs., a continuación se desgasificó con una corriente de nitrógeno y posteriormente se liberó en su totalidad de los solventes. El residuo sólido se repartió entre diclorometano y agua y la suspensión obtenida se filtró por succión. Se obtuvieron 9.41 g (87%) de 7-cloro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1 , 5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-tiocarboxamida como cristales amarillos. Se obtuvo una muestra analítica de la fase orgánica después de la recristalización en metanol. Cristales amarillos; p. f. 300-302°. b) Una suspensión amarilla de 0.3 g (0.0336 mol) de 7-cloro-5-meti l-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-3-tiocarboxamida en 220 mi de dioxano se trató con 4.69 g (0.0370 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona . La suspensión se ebulló a reflujo durante 16 hrs., se enfrió y filtró por succión. S.; obtuvieron 11.1 g (87%) de 7-cloro-3- (4-clorometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzudiacepin-6-ona como cristales marrón. Se recristalizó una muestra analítica de acetonitrilo caliente. Cristales blancos; p. f. 277-279°. c) Una suspensión de 1.0 g (0.00263 mol) de 7-cloro-3- (4-clorometi.l-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzc;diacepin-6-ona en 60 mi de tetrahidrofurano se trató con 7.2 mi (0.0527 mol) de dipropilamina y 5 mi de dimetilformamida. Después de agitar a reflujo durante 16 hrs. la solución obtenida se filtró y la suspensión se liberó completamente de los solventes. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente y se recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 0.52 g (44%) de 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-6-ona como cristales blancos; p. f. 121-123°. d) 0.86 g (0.00193 mol) de 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, ]benzo-diacepin-6-ona en 25 mi de etanol se trataron con 0.52 mi (0.00192 mol) de ácido clorhídrico etanolíco 3.7N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanol/éter. Se obtuvieron 0.83 g (89%) de clorhidrato de 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imida-zo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blancos; p. f. 227-229°.
Ejemplo 20
a) Una suspensión de 11.9 g (0.0394 mol) de (S) -8-cloro-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, llH-aceto'2, 1-c] imidazo [1, 5-a] [1,4]-benzodiacep.n-1-carboxamida en una mezcla de 85 mi de dioxano y 6.8 mi de piridina se trató por goteo a 0° con 7.1 mi (0.051 mol) de anhídrido trifluoroacético. La suspensión se agitó a 50° durante 3 hrs., se enfrió y vertió sobre agua de hielo. Después de agitar durante 1 1/2 hrs. la suspensión se filtró por succión. Se obtuvieron 11.2 g (100%) de (S)-8- 5 cloro-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, 1-c] imidazo [1, 5-a]- [1, ]benzodiacepin-l-carbonitrilo como cristales blancos; p. f. 130° (dec). b) Se condujo una corriente de sulfuro de hidrógeno durante 1 hr. a través de una solución de 11.3 g (0.0396 mol) de (SILO 8-cloro-9-oxo-12, 12a-dihidro-9H, llH-aceto [2, 1-c] imidazo [1, 5- a] [1, ]benzodiacepin-l-carbonitrilo en 230 mi de piridina y 2.3 mi de trietilamina. La solución verde se dejó reposar durante 48 hrs., a continuación se desgasificó con una corriente de nitrógeno y posteriormente se liberó en su
'5 totalidad e los solventes. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y se extrajo. El producto resultante amarillo pálido se recristaiizó en tetrahidrofurano y posteriormente en metanol. Se obtuvieron 4.44 g (35%) de
(S) -8-cloro-9-oxo-12, 12a-dih?dro-9H, llH-aceto[2, 1-c] imidazo- '0 [1, 5-a] - [1, 4 Jbenzodiacepin-1-t?ocarbcxamida como cristales amarillos pálidos; p. f. 250-253° y [a]c"= -330.6° (DMF, c = 1%) . c) Una suspensión amarilla de 7.91 (0.0248 mol) de (S)-r>- cloro-9-oxo- 12, 12a-dihidro-9H, 11H-aceto [2, 1-c] imidazo (1, 5-a' - 25 [1, 4]benzod- acepin-1-tiocarbcxam??a n 160 mi de dioxano ^ trató con 3.46 g (0.0273 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona. La suspensión ce ebulló a reflujo durante 24 hrs. La suspensión obtenida se enfrió y filtró. La solución se liberó completamente de los solventes. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:2 como eluyente y se recristalizó de acetonitrilo caliente. 3e obtuvieron 0.85 g (8.7%) de (S) -8-cloro-l- (4-clorometil-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto [2, 1-c] -imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-9-ona como cristales blancos; p. f. 221-223 y [a]t = -163.0° (MeOH, c = 1%). d) Una solución de 1.1 g (0.00281 mol) de (S) -8-cloro-l- (4-clorometil-tiazol-2-il)-12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, 1-c]-imidazo [1, 5-a] [1, ]benzodiacepin-9-óna en 70 mi de tetrahidrofurano se trató con 7.7 mi (0.0562 mol) de dipropilamina. Después de agitar a reflujo durante 16 hrs. la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. -El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente y se recristalizó de acetato de etilc/é er. Se obtuvieron 0.32 g (64%) de (S)-8-cloro-l-(4-d?prcp?ia*tunometil-tiazol-2-il) -12, 12a-dihidro-9H, HH-aceto[2, 1- ." -? ?dazo[l, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-9-ona como cristales blancos; p.f. 200-201° y [a]r- *
-181.2° (CHC13, C = 1%) . e) 0.91 g (0.0020 mol) ie (S) -8-cloro-l- ( 4-dipropilamir.ometil-tiazol-2-il ) -12, 12a-d?hidro-9H, HH-aceto-[2, 1-c] -imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-9-ona en 30 mi de diclorometano se trataron con 0.54 mi (0.0020 mol) de ácido clorhídrico etanolíco 3.7N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos la solución se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanol/éter. Se obtuvieron 0.85 g (87^) de clorhidrato de (S) -8-cloro-l- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -12, 12a-di-hidro-9H, HH-aceto [2, 1-c] -ímidazo [1, 5-a] [1, 4 ]benzodiacepin-9-ona (1:1) como cristales blancos; p. f. 221-223° y [a]? " --245.7° (MeOH, c = 1%) .
Ejemplo 21
a) Una suspensión de 6.8 g (0.0204 mol) de (S) -8-cloro-9-oxo-11, 12, 13.13a-tetrahidro-9H-imidazo [1, 5a] pirrólo [2, 1-c]- [1, 4] -benzodiacepin-tiocarboxamida en 100 mi de dioxano se trató con 2.-85 g (0.0224 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona y se ebulló a reflujo durante 48 hrs. Después de enfriar se agregaron 30 g de gel de sílice y la muestra se agitó durante 1 hr adicional. La mezcla se concentró en un vacío con chorro de agua y se seco al alto vacío. El producto crudo, absorbido sobre gel de sílice, se aplicó a una columna de gel de sílice equilibrada con acetato de etilo y a continuación se eluyó con acetato de etilo. Se obtuvieron 4.7 g (58%) de (S)-8-cloro-l- (4-clorometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo [1, 5a]pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiacepin-9-ona en forma de cristales blancos. EM: m/e (% del pico básico) = 404 (CltíHl,lCl: ,,OS,', 60) , 375 (100) , 71 (45) , 45 (50) . b) Una .'solución de 1.0 g (0.0025 mol) de (S) -8-cloro-l- (4-clorometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo-[1, 5-a]pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiacepin-9-ona en 20 mi de tetrahidrofurano se agregó por goteo dentro 1/2 hr. a 20 mi de solución de tetrahidrofurano saturada con dimetilamina. Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 hrs. A continuación, todos los volátiles se removieron en un vacío con chorro de agua y el residuo se cristalizó de acetato de etilo. La suspensión de cristales incoloros (0.546 g; 54%) se suspendió en 15 mi de éter dietílico y se trató con suficiente metanol para formar una solución clara. Después de la adición de 1.4 mi de ácido clorhídrico metanólico 0.83M (0.0011 mol) se recristalizaron lentamente 0.326 g (60%) de clorhidrato de (S) -8-cloro-l- (4-dimetilaminometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-?m?dazo-[l, 5-a] pirrólo [2, 1-c]- [1, 4]benzodiacepin-9-ona (1:1) en forma de cristales blancos; p.f. >280° y [a]D20= -93.9° (MeOH, c - 1%). EM: m/e (% del pico básico) = 413 (C:0H2„C1N5OS', 7), 370 (100) , 301 (10), 44 (9) .
Ejemplo 22
a) Una solución de 1.0 g (0.0025 mol) de (S) -8-cloro-l- (4- clorometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo- 5 [1, 5-a]pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiacepin-9-ona en 20 mi de tetrahidrofurano se trató con 5 mi (0.037 mol) de dipropilamina y se agitó a 50° durante 96 hrs. Todos los volátiles se removieron en un vacío con chorro de agua y el residuo se extrajo con de acetato de etilo y agua. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y el residuo restante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 95:5 como eluyente. Después de la recristalización de acetato de etilo se obtuvieron 0.67 g (58%) de (S) -8-cloro-l- (4- 15 dipropilaminometil-tiazol-2-?l) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H- imídazo [1, 5-a] pirrólo [2,l-c]-[l,4] benzodiacepin-9-ona en forma de cristales blancos; p.f. 213-214° y [a]D Q= -68.5° (MeOH, c = 0.8%) . b) 0.51 g (0.0011 mol) de (S) -8-cloro-l- (4-20 dipropilaminometil-tiazol-2-?l) -11,12,13, 13a-tetrahidro-9H- imidazo [1, 5-a]pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiacepin-9-ona se suspendieron en 10 mi y se trataron con 10.3 mi de ácido clorhídrico acuoso 0.1N (0.0010 mol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hr. la mezcla se filtró y e. '., filtrado s liofilizó. Se obtuvieron 0.50g (90V, ) Je clorhidrato de (S) -8-cloro-l- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il)-ll, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo[l, 5-a] pirrólo [2, 1-c]-[1,4] benzodiacepin-9-ona (1:1) . EM: m/e (% del pico básico) = 469 (C. H.,C1N,0S' , 1), 440 (19) , 370 (74) , 100 (100) .
Ejemplo 23
a) Una solución de 1.3 g (0.0032 mol) de (S) -8-cloro-l- (4-clorometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo- [1, 5-a]pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiacepin-9-ona en 15 mi de tetrahidrofurano se trató con 4 mi (0.048 mol) de pirrolidina y se agitó a 50° durante 96 hrs. Todos los volátiles se removieron en un vacío con chorro de agua y el residuo se extrajo con de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y el residuo restante se. sometió a cromatografía ¿obre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 95:5 como eluyente. Después de la recristalización de acetato de etilo se obtuvieron 0.62 g (44%) de (S) -8-cloro-l- (4-pirroi?d?n-l-ilmetil-tiazol-2-?l 1 -11,12,13, 13é.-tetrahidro-9H-im?dazo [l,5-a]pirrolo[2, 1-c] -[1, 4]benzodiacepin-9-ona en forma de cristales blancos; p.f.
213-214° y [a]D20= -71.2° (MeOH, c = 1"). b) 0.56 g (0.0012 mol) de (S) -3-cloro-l- (4-pirrolidm-ilmetil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-im? zo [ 1, 5-a]pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiacepin-9-ona se suspendieron en 10 mi de agua y se trató con 12 mi de ácido clorhídrico acuoso 0.1N (0.0012 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hr. la mezcla se filtró y el filtrado se liofilizó. Se obtuvieron 0.57 g (93V>) de clorhidrato de (S)-8-cloro-l- (4-pirrolidin-l-ilmetil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo- [1, 5-a] pirrólo [2, 1-c] - [1, 4]benzodiace-pin-9-ona (1:1) . EM: m/e (% del pico básico) = 439 (C^H-CI -OS', 1), 370 (100) , 301 (9) , 70 (33) .
Ejemplo 24
a) Una solución de 0.81,g (0.002 mol) de (S) -8-cloro-l- (4-clorometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo- [1, 5-a]pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzod?acepm-9-ona en 5 mi de tetrahidrofurano se trató con 3 mi ;0.024 mol) de dialilamina y se agitó a 50° durante ß r.rs. Todos los volátiles se removieron en un vacío con cr.crre ie agua y el residuo se sometió a cromatografía sobre ^el je sílice con cloruro de metileno/metanol 98:2 como e. - e te. Después de Id recristalización de éter dietiiiee se eotuvieron 0.52 g (5 : de (S) -8-cloro-l- ( -a?aii-apunometil-tiazol-2-?i ' - 11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-im?dazo[l, 5-a] pirrólo [2, 1-c]- [1, 4]benzodiacepin-9-ona en forma de cristales blancos; p.f. 186-187° y [a], °= -67.5° (MeOH, c = 1%). b) 0.50 g (0.0011 mol) de (S) -8-cloro-l- (4- dialilaminometil-tiazol-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H- imidazo [1, 5-a] pirrólo [2, 1-c] - [1, 4]benzodiacepin-9-ona se suspendieron en 10 mi de agua y se trataron con 10.6 mi de ácido clorhídrico acuoso 0.1N (0.00106 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hr. la mezcla se filtró y ei filtrado se liofilizó. Se obtuvieron 0.50 g (95%) de clorhidrato de (S) -8-cloro-l- (4-dialilammometil- tiazol-2-il ) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo- [1, 5-a] pirrólo [2, 1-c] - [1, 4]benzodiacepin-9-ona (1:1) . EM: m/e (% del pico básico) = 465 (C^H^CIN^OS', 11), 370 (100), 341 (14), 301 (14), 96 (65). i 5 Ejemplo 25
a) Se condujo una corriente de sulfuro de hidrógeno durante 1/2 hr. a través de una solución de 4.4 g (0.0172 mol) de 3- 20 flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-?m?dazo [1, 5-a] [1,4] benzo- diacepin-3-carbonitrilo en 100 mi de p ridina y 1 mi de trietilamina. La solución verde oscuro se dejó reposar durante 64 hrs., a continuación se desgasificó con r.a corriente de nitrógeno y posteriormente se liberó en su
?5 totalidad de los solventes. El residuo se repartió entre diclorometano/tetrahidrofurano y agua, se extrajo, se concentró, se agitó vigorosamente en éter y se filtró bajo succión. Se obtuvieron 4.55 g (91%) de 8-f lúor-5-metil-6-oxo-5, 6-d.L hidro- 4 H- imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiacepin-3-tiocar-boxamida como cristales amarillos. Se sometió a cromatografía una muestra analítica sobre gel sílice con diclorometano/metanol 19:1 como eluyente, se recristalizó de metanol y dio cristales caqui; p.f. 280-282° (dec). b) Una suspensión de 4.51 (0.0155 mmol) de 8-flúor-5-me ti 1-6-oxo- 5, 6-dihidro-4H- imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiacepin- 3-tiocarboxamida en 100 mi de dioxano se trató con 2.16 g (0.0171 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona. La suspensión se ebulló a reflujo durante 41 hrs. se enfrió y liberó completamente de los solventes. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo 1:1 como eluyente y se recristalizó de acetato de etilo caliente. Se obtuvieron 2.23 g (57%) de 3-(4-clorometil-tiazol-2-il ) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacep?n-6-ona como cristales blancos; p.f. 239-241°. Se obtuvieron 1.65 g (29* ) adicionales de producto puro del licor madre después de agitar vigorosamente en éter. c) Una suspensión de 1.0 g (0.00275 mol) de 3-(4-clorometil-tiazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiace?in-ó-cr.a en 50 mi de tetrahidrofurano se trató con 4.5 mi (0.033 mol) de dipropilamina. Después de agitar a 50° durante 12 hrs., la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con dic.lorometano/metanol 19:1 como eluyente y se recristalizó de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 0.34 g (29%) de 3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos; p.f. 134-136°. d) 0.85 g (0.0020 mol) de 3- ( 4-dipropilaminometil-tiazol-2-il )-8-flúor-5-meti 1-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]ben?odiacepin-6-ona en 30 mi de etanol se trataron con 0.42 mi (0.0020 mol) de ácido clorhídrico etanólico 4.78 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanol/éter. Se obtuvieron 0.58 g (63%) de clorhidrato de 3-(4-dipropilaminometil-tiazol-2-?l ) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacep?n-6-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 206-210 .
Ejemplo 26
a) Una suspensión de 1.0 g (0.00275 mol) de 3-(4-clorómetil- tiazol-2-il) -8-fl or-5-metil-5,6-dihidro-4H- imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona en 50 mi de tetrahidrofurano se trató con 4.1 mi (0.033 mol) de dialilamina. Después de agitar a reflujo durante 18 hrs. la solución obpenida se liberó completamente de los solventes. 5 El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 19:1 como eluyente y se recristalizo de éter isopropílico caliente. Se obtuvieron 0.76 g (66%) de 3- (4-dialilam:..nometil-tiazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro- 4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4 ]benzodiacepin-6-ona como cristales
L0 blancos; p.f. 125-127°. b) 0.90 g (0.00212 mol) de 3- (4-dialilaminometil- tiazol-2-il) -8-f luor-5-meti 1-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l,5- a] [1, 4]benzoriiacepin-6-ona en 40 mi de etanol se trataron con 0.45 mi (0.00215 mol) de ácido clorhídrico etanólico 4.78 N.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanoi/éter. Se obtuvieron 0.78 q (80%) de clorhidrato de 3- (4-d?ai?íam nometil-tiazol-2-il) -ß- f luor-5-metií-5, 6-dihidro-4H-im?dazo ¡ , 5-a ] [1,4] benzodiacepin-6-ona 0 (1:1) como cristales blancos; p.f. 152-155''.
Ejemplo 27
a) Una suspensión de 19.5 g (0.0639 mol) de ácido >:5 7-cloro- 8-fiuor-5-metil-6-oxc- -. , 6-d?hidro-4H-imidazo[l, e-a] [1, 4]benzodiacepin-3-carboxílico en 100 mi de dimetilforramida se trató en porciones con 10.9 g (0.0671 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la solución amarilla obtenida se agitó a 50" durante 1/2 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente se trató por goteo con 20 mi de solución de amoniaco acuoso al 25 por ciento y se agitó a temperatura ambiente durante 1/4 hr. La solución marrón se vertió sobre 600 mi de agua de hielo. Después de agitar vigorosamente la suspensión obtenida se filtró por succión. Se obtuvieron 14.4 g (73%) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiacepin-3-carboxamida como cristales caqui; p.f. 292-294.' b) Una suspensión de 14.4 g (0.0466 mol) de 7-cloro- 8-fluor-5-metil-6-oxo- 5, 6-d?hidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzocliacepin-3-carboxam?da en una mezcla de 60 mi de dioxano y 8 mi de piridina se trató por goteo a 0° con 6.8 mi (0.049 mol) de anhídrido trif l crcacético. La solución oscura se agitó a 50° durante 3 hrs., se enfrió, se vertió sobre 400 mi de agua de hielo, se trate een acetato de etilo y se extrajo. La solución orgánica se filtró en 100 g de gel de sílice y se enjuagó con 2C0 mi de acetato de etilo. ?l producto se recristalizó de acetato de etilo caliente. ?e obtuvieron 12 g (89%) de 7- lero-8-fluor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, ]benzodiacepin-3-carbonitrilo como cristales amarillo claro; p.f. 221-223°. c) Se condujo una corriente de sulfuro de hidrógeno durante 1/2 hora a través de una solución de 3.0 g (0.0103 mol) de 7-cloro-8-fluor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5~a] [1, 4]benzodiacepin-3-carbonitrilo en 10 mi de piridina y 1.0 mi de trietilamina. La solución verde se dejó reposar durante 64 horas, a continuación se desgasificó con una corriente de nitrógeno y posteriormente se liberó completamente1 de los solventes. El residuo se repartió entre diclorometano y agua y la suspensión obtenida se filtró por succión. Se obtuvieron 2.45 g (73%) de 7-cloro-8-fluor-5-metil-6-o?o--5, 6-dihidro-4H-im?dazo [1, 5-a] [1, 4 ] benzodiacepin-3-tiocarboxc'.mida . Se obtuvo una muestra analítica (0.66 g, 20«) después de extraer la fase líquida, agitando el residuo vigorosamente en éter y recristalizando el sólido de metar.ci caliente. Cristales caqui; p.f. 204-306"'. d) Una suspensión amarilla de 2.45 g (0.00754 molí de 7-cloro-8-fluor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-tiocarboxamida en 130 mi de dioxano = trató con 1.05 g (0.00829 mol) de 1, 3-dicloro-2-propanona. La suspensión se ebulló a reflujo durante 20 hrs. y se enfrio. Se agregaron 1.05 g (0.00829 mol) adicionales de 1,3-diclcre-2-propanona y 60 mi de dioxano y la solución se ebulló a reflujo durante 16 hrs. adicionales. La solución se enfrió y se liberó completamente de los solventes. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:2 como eluyente y se recristalizó de acetonitrilo caliente. Se obtuvieron 1.05 g (35%) de 7-cloro-8-flúor-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5~a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos; p.f. 234-235°. e) Una suspensión de 1.11 g (0.0028 mol) de 7-cloro-3- (4-clorometil-tiazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona en 80 mi de tetrahidrofurano se trataron con 7.6 mi (0.056 mol) de dipropilamina. Después de agitar a reflujo durante 24 hrs. la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetonitrilo como eluyente y se recristalizó de éter isopropílico. caliente. Se obtuvieron 0.50 g (39%) de 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepm-6-ona como cristales blancos; p.f. 123-125°. f) . 0.37 g (0.00188 mol) de 7-cloro-3- ( 4-dipropilamipometil-tiazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-dih?dro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4 ]benzodiacep?n-6-ona en 20 mi de etanol se trataron con 0.51 mi (0.00189 mol) de ácido clorhídrico etanólico 3.7 N. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos la solución obtenida se liberó completamente de los solventes. El residuo se recristalizó de etanol/éter. Se obtuvieron 0.89 g (95%) de clorhidrato de 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -8-fluor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imídazo [1, 5-a] [1, 4 ] benzodiacepin-6-ona (1:1) como cristales blancos; p.f. 216-218'.
Ejemplo 28
a) Una suspensión de 11.3 g (0.0437 mol) de ácido 5-metil-ß-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiacepin-3-carboxílico en 220 mi de dimetilformamida se trató en porciones con 7.80 g (0.048 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la mezcla se agitó a 55° durante 2 hrs. Después de enfriar a 0-5° la solución amarillo pálido obtenida se. trató con 7.48 g (0.0532 mol) de clorhidrato de éster metílico de L-serina y con 6.7 mi (0.048 mol) de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 70 hrs. La suspensión clara se liberó completamente de los solventes. El residuo se disolvió en agua caliente y se extrajo de manera continua con acetato de etilo. El residuo amarillo oleoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 10.7 g (68%) de (S) -3-hidroxi-2- ( 5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-ilcarbonilamina) propionato de metilo como un sólido blanco. Se recristalizó una muestra analítica de acetato de etilo/éter dietílico y dio cristales blancos; p.f. 180-181°. [a]D20 = +12.9J (CHC13, c=l%) . b) Una solución de 10.0 g (0.0279 mol) de (S)-3-hidroxi-2- ( 5-metil- 6-oxo- 5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-ilcarbonilamina) propionaato de metilo en 500 mi de tetrahidrofurano se trató mientras se gasificaba con argón con 7.25 g (0.0304 mol) de sal interna de hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio (reactivo de Burgess) de acuerdo al método descrito en Tetr. Letters 1992, 33, 907. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hr y se liberó completamente de los solventes. El residuo se disolvió en diclorometano y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol 9:1 como el eluyente. Se obtuvieron 4.4 g (46%) de metil (S) -2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzcd?acep?n-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de metilo ::nc un sólido blanco. Se recristalizó una muestra analítica de etanol/éter dietílico y dio cristales blancos; p.f. 190-152 . [a]: = +45.4 (CHC1., c = 1%) . c) Una solución de 4.34 g '0.0128 mol) de (S)-2-(5-metil-ß-oxo-5, 6-dihídro-4H- í lazo [ 1, 5-a] [1, 4]benzodiace-pin-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-4-carbox?lato de metilo en 160 mi de benceno caliente se trató con 2.D2 g (0.0141 mol) de bromuro de cobre1 y 3.75 mi (0.020 mol) de perbenzoato de ter-butilo de acuerdo al método descrito en Tetr. Letters 1994, 35, 2481. La mezcla se ebulló a reflujo durante 1 hr., se enfrió y trató con 100 mi de agua. La mezcla se filtró, se extrajo con benceno y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 1.36 g (32*>) de 2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1 , 5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-il) -oxazol-4-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Se recristalizo una muestra analítica de metanol caliente y dio cristales blancos; p.f. 264-265°. d) 1.2 g (0.0035 mol) de 2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepm-3-il) -oxazol-4-carboxilato de metilo se disolvió en 700 mi de tetrahidrofurano caliente y se enfrió a -78°C. La solución se trató por goteo con 10.5 mi (0.0105 mol) de una solución de hidruro de litio en tetrahidrofurano y se agitó a -78° durante 20 hrs. Se agregaron por goteo 100 mi de ic tato de etilo a -50° y se agreqaron por goteo 12 mi ae selución de sulfato de sodio saturada a 0°. La suspensión se secó con sulfato de sodio, se filtró por succión y el filtrado se liberó completamente de los solventes. El producto crudo se disolvió en 140 mi ele diclorometano. La solución se arjitó a temperatura ambiente con 1.3 mi (0.018 mol) de cloruro de tionilo y se agitó durante 1 hr. La solucicn se trató con solución ele bicarbonato de sodio saturada, se extrajo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 0.74 g (64%) de 3- (4-clorometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzo-diacepin-6-ona como un sólido blanco. Se recristalizó una muestra analítica de acetonitrilo caliente y dio cristales blancos; p.f. 196-198°. e) 0.30 g (0.00091 mol) de 3- (4-clorometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4 ] benzodiacepin-6-ona se disolvieron en 40 mi de tetrahidrofurano, se trataron con 2.5 mi (0.0183 mol) de dipropilamina y se ebulló a reflujo durante 20 hrs. La solución se liberó completamente de los solventes y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol 9:1 como eluyente. Se obtuvieron 0.24 g (67%) de 3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imida o- [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona como un sólido blanco. ¿e recristalizó una muestra analítica de éter diisopropílico y dio cristales blancos; p.f. 109-110". f) 0.24 g (0.00061 mol) de 3- (4-dipropilaminomet? 1-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, ]benzc-diacepin-6-ona se disolvieron en 30 mi de etanol y se trataron con 0.16 mi (0.00061 mol) de ácido clorhídpee etanólico 3.7N. La solución se liberó completamente de I z s solventes y se recristalizó de etanol/éter dietílico. Se obtuvieron 0.22 g (84%) de clorhidrato de 3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo-[1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos; p.f. 203-205°.
Ejemplo 29
a) Una suspensión de 14.1 g (0.0484 mol) de ácido 7-cloro-5-metil-6-o?o-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4 ] benzodiacepin-3-carboxílico en 150 mi de dimetilformamida se trató en porciones con 8.24 g (0.0508 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la mezcla se agitó a 65° durante 3 hrs. Después de enfriar a 0-5° la suspensión blanca obtenida se trató con 8.28 g (0.0532 mol) de clorhidrato de é=ter metílico de L-serina y con 7.452 mi (0.0532 mol) de trietilamina. y se agitó a temperatura ambiente durante 21 hrs. La suspensión blanca se filtró por succión y el filtrado se liberó completamente de los solventes. El residuo oleoso anaranjado se repartió entre acetato de etilo y agua,- se extrajo, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/ecanol 9:1 como eluyente y se recristalizó de acetato de etilo caliente, el licor madre se digirió entonces con éter dietílico. Se obtuvieron un total de 14.0 g '74%) (S) -2- (7-clorc-5-met?l-6-oxo-5, 6-d hidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-ilcarbonilamina) -3-hidroxi-propionato de metilo como cristales blancos; p.f. 178-180'. [a]D20 = +1.2" (CH2C12, c = 1%). b) Una solución de 14.0 g (0.0356 mol) de (S)-2-(7-cloro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzodi-acepin-3-ilcarbonilamina) -3-hidroxi-propionato de metilo en 250 mi de tetrahidrofurano se trató mientras se gasificaba con argón con 9.3 g (0.0392 mol) de una sal interna de hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil-trietil-amonio (reactivo de Burgess) de acuerdo al método descrito en Tetr. Letters 1992, 33, 907. La mezcla se ebulló a reflujo durante 3 1/2 hr., y se liberó completamente de los solventes. El residuo se repartió entre diclorometano y agua, se extrajo y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol 10:1 como eluyente. Se obtuvieron 6.80 g (51?) de (S) -2- (7-cloro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1, 4]benzodiacepin-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de metilo como cristales blancos; p.f. 216-218°. c) Una solución de 6.80 g (0.0181 mol) de (S)-2-(7-cloro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]benzod?-acepin-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de metilo en C0 mi de benceno caliente se trató con 2.86 g (0.0199 mol) e bromuro de cobre1 y 5.1 mi (0.0272 mol) de perbenzoato de ter-butil de acuerdo al método descrito en Tetr. Letters 1994, 35, 2481. La mezcla se ebulló a reflujo durante 2C min., se enfrió y trató com 300 mi de agua. La mezcla se filtró, se extrajo con diclorometano y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 3.15 g (47%) de 2- (7-cloro-S-metil-d-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiacepin-3-il) -oxazol-4-carboxilato de metilo como cristales blancos; p.f. 266-268". c) 2.90 g (0.00778 mol) de 2- (7-cloro-5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiacepin-3-il) -oxazol-4-carboxilato de metilo se disolvió en 900 mi de tetrahidrof?rano caliente y se enfrió a -78°C. La solución se trató por goteo con 29 mi (0.029 mol) de una solución de hidruro de litio y aluminio 1M en tetrahidrofurano y se agitó a -78° durante 20 hrs. Se agregaron por goteo 200 mi de acetato de etilo a -50° y se agregaron por goteo óü mi de solución de sulfato de sodio saturada a 0o. La suspensión se secó con sulfato de sodio, se filtró por succión y el filtrado se liberó completamente r.e ios solventes. El producto crudo se disolvió en 120 mi de diclorometano. La solución se irato a temperatura ambiente con 2.25 mi (0.031 mol) de cloruro de tiolilo y se agitó durante 1 hr. La solución se liberó completamente de ios solventes. El residuo se repartió entre diclorometano y solución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo, se sometió a cromatografía sobre gei de sílice con acetato etilo como eluyente y se recristalizó de acetonitrilo, el licor madre se digirió a continuación con éter dietílico. Se' obtuvieron un total de 1.93 g (68%) de 7-cloro-3- (4-clorometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] -[1, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos; p.f. 249-251°. e) 0.30 g (0.00082 mol) de 7-cloro-3- (4-clorometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1,4 j enzo-diacepin-6-ona se disolvieron en 40 mi de tetrahidrofurano, se trataron con 2.3 mi (0.0165 mol) de dipropilamina y se ebulló a reflujo durante 20 hrs. La solución se liberó completamente de los solventes, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol 9:1 como eluyente y se recnstalizó de acetato de etilo/n-hexano. Se obtuvieron 0.12 g (34 í) de 7-cloro-3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-met?I-5, 6-dihidro-4H-imidazo-[1, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona reme cristales blancos; p.t. 1*05-107'. e) 0.11 g (0.00026 mol) de ?- *. ; ro-3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-m til-5, 6-dihidre- H- m azo- [1, 5-aJ [1, 4]benzo-diacepin-6-ona se disolvieron •?.-. 1 mi de etanol y se trataron con 0.07 mi (0.00026 rol, de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. La solución se liberó completamente de los solventes y se recristalizó de etanol/eter dietílico. Se obtuvieron 0.11 g (91%) de :. rh dra:o de 7-c.loro-3- (4- dipropilaminometil-oxazol-2-il ) -5-meti l-5, 6-d?hidro-4H-?m?dazo-[1, 5-a] [l, 4]benzodiacepin-6-ona como cristales blancos ; p . f . 218-220\
Ejemplo 30
a) 0.30 g (0.00082 mol) de 7-cloro-3- (4-cloromet?l-oxazol-2-il) -5-met l-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]-benzodi acepin-6-ona se disolvieron en 40 mi de tetrahidrofurano, se trataron con 2.3 mi (0.0165 mol) de diisopropila ma y se ebulló a 150° en un autoclave durante 20 hrs. La solución se liberó completamente de los solventes, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol 9:1 como eluyente y se recristalizó de éter diisopropílico caliente. Se obtuvieron 0.11 g (31%) de 7-cloro-3- (4-diisopropilaminometil-oxazol-2-il) -5-met?l-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]-benzodiacepin-6-ona cerno cristales blancos; p.f. 164-166°. b) 0.10 g (0.00023 mol) de 7-cloro-3- < -diisopropilaminometil-oxazol-2-?l) -5-metil-5, 6-dih?dro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]-benzodiacepin-6-ona se disolvieron en 10 mi de etanol y se trataron con 0.063 mi (0.00023 mol) de acido clorhídrico etanólico 3.7N. La solución se liberó completamente de los solventes y se recristai zó de etanol/éter dietílico. Se obtuvieron 0.10 g (92*) z<* clorhidrato de 7-cloro-3- ( 4 -diisopropilaminometi l-oxazol-2-il ) -5-meti l-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l , 5-a][l , 4]-benzodiacepin- 6-ona ( 1 : 1 ) cristales blancos ; p . f . 228-230° .
Ejemplo 31
a) Una suspensión de 15.5 g (0.00493 mol) de ácido 5-met?i-6-OXO-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]diacepin-3-carboxílico en 200 mi de dimetilformamida se trató por porciones con 8.07 g (0.0498 mol) de carbonildiimidazol mientras se gasificaba con argón. Después de completar el desprendimiento de C02 la mezcla se agitó a 50° durante 1 hr. Después de enfriar a 0-5° la solución transparente obtenida se trató con 8.62 g (0.0554 mol) de clorhidrato del éster metílico de L-serina y con 12.3 mi (0.0554 mol) de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs. La suspensión se liberó completamente de los solventes. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo y se extrajo. El residuo oleoso amarillo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 17.09 g '95*) de (S) -3-hidroxi-2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-im?dazc[l , 5-a]t?eno[2, 3-f][l, 4]-diacepin-3-:* lcarbonilamino) -propionato de metilo como jn aceite amarillento. Se recristalizó una muestra analítica de acetato de etilo y dio cristales blancos; p.f. 158-160°. b) Una solución de 13.7 g (0.0377 mol) de (S) -3-hidroxi-2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]-díacepin-3-ilcarbonilamino) -propionato de metilo en 270 mi de tetrahidrofurano se trató mientras se gasificaba con argón con 9.87 g (0.0414 mol) de sal interna de hidróxido demetoxicarbonilsulfamoil-trietilamonio (reactivo de Burgess) de acuerdo al método descrito en Tetr. Letters 1992, 33, 907. La mezcla ¿>e ebulló a reflujo durante 2 hrs. y se liberó completamente de los solventes. El residuo se repartió entre agua y dic.lorometano, se extrajo, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente y se recristalizó de acetonitrilo. Se obtuvieron 2.94 g (22%) de (S) -2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-im?dazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f]- [1, 4j-diacep?n-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-4-carboxilato de metilo como cristales blancos; p.f. 215-217°. [ ]D20= +41.2° (CHCI3, c = 1%). Se recuperaron 3.25 g (25**) de cristales amarillentos del licor madre. C) una solución de 5.92 g (0.0171 nol) de (S) -2- (5-metil-ß-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]-diacepin-3-il) -4, 5-dihidro-oxazol-4-carbox?lato de metilo en 300 mi de benceno se trataron con 2.69 g (0.0188 mol) de bromuro de cobre1 y 4.97 mi (0.0256 mol) de perbenzoato de ter-butilo de acuerdo al método descrito en Tetr. Letters 1994, 35, 2481. La mezcla se ebulló a reflujo durante 1 hr., se enfrió y trató con 100 mi de agua. La mezcla se filtró, se extrajo con benceno y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 1.48 y (25%) de
2- (5-metil--ß-oxo-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f]-[1, 4]-diacep n-3-il) -oxazol-4-carboxilato de metilo co o un sólido amarillento. Se recristalizó una muestra analítica de acetato de etilo caliente y dio cristales blancos; p.f. 254-255°. d) 0.705 g (0.00205 mol) de 2- (5-metil-6-oxo-5, 6-dihidro-4H-ímidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]diacepin-3-il) -oxazol-4-carboxilato de metilo se disolvieron en 350 mi J-tetrahidrofurano caliente y se enfriaron a 78°. La jlucion se trató por goteo con 6.14 mi (0.00614 mol) de h drurc de litio aluminio 1M en tetrahidrofurano y se agitó a -''8° durante 20 hrs. Se agregaron por goteo 100 mi de acetato de etilo a -50° y 6 mi de solución de sulfato de sodio saturado saturada a 0°. La suspensión se seco con sulfato de sodio, se filtró por succión y el filtrado se liberó completamente ce los solventes. El producto crudo se disolvió en 7?" mí de diclorometano. La solución se trato a temperatura ambiente con 0.59 mi (0.00818 mol) de cloruro de tionilo y se agite durante 1 hr. La solución se trató con solución de bicarbonato de sodio saturado, se extrajo, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente y se recristalizó de acetonitrilo caliente. Se obtuvieron 0.217 g (32%) de 3- (4-cloromet?l-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]-d?acepin-6-ona como cristales blancos; p.f. 200-206°. e) 0.167 g (0.000498 mol) de 3- ( 4-clorometil-oxazol-2-?l) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a]t?eno[2, 3-f][l, 4]-d?acepm-6-ona se disolvieron en 20 mi de tetrahidrofurano, se trataron con 1.4 mi (0.0102 mol) de dipropilamma y se ebulleron a reflujo durante 20 hrs. La solución se libero completamente de los solventes, el residuo se bometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/etanol 1:1 como eluyente y se recnstalizó de éter diisopropílico. Se obtuvieron 0.075 g (38* > de 3- ( 4-d?prop?laminomet?l-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-d?h?dro--?H-?m?dazo[l, 5-a]t?eno[2, 3-f]-[1, 4]-diacep?n-6-ona como cristales blancos; p.f. 110-111°. f) 0.075 g (0.00019 mol) de J- -d:prop?laminomet l-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H- p edz;(l, 5-a]tieno[2, 3-í] [1, 4]-diacepin-6-ona se disolvieron r. L mi de etarol y se trataron con 0.05 mi (0.00L:* r * de ácido clorhídrico etanólico 3.7N. La solución <t ..cero completamente de La-solventes y se recristalizó ee tanoi/éter dietílico. Se obtuvieron 0.07 g (86%) de clorhidrato de 3- (4- dipropilaminometil-oxazol-2-il ) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l , 5-a]tieno[2 , 3-f][l, 4]-diacepin-6-ona como cristales amarillos blanquecinos ; p . f . 210-215° .
Ejemplo A
Puede usarse 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il ) -8-flúor-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzo-diacepin-6-ona como ingrediente activo para la producción de una solución inyectable de la siguiente composición:
Ingrediente activo HCl 1N 1 mg Acido acético 20 µl NaCl 0.5 mg Alcohol bencílico 10 mg NaOH 1N es. a pH 5 H20 c.s. en 1 mi
Se hace constar que con relación a esta fecha, e. mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (20)
- REIVINDICACIONES Las imidazodiacepinonas de ia fórmula jeneral caracterizada porque A y los dos átomos de carbono denotados por a y ß juntos significan uno de los re iduos (A1) (A2) Q significa uno de los residuos R1 y R2 significan cada uno hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (C.-C. )-cicloalquilo, (C3-C6) -cicloaiquil-alquilo inferior, ammo- alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, di-alquilamino inferior-alquilo inferior o aril-alquilo inferior o junto con el átomo de nitrógeno significan un heterociclo de 5 a 8 miembros que opcionalmente contiene un átomo adicional a éste o un anillo de benceno fusionado, R3 significa hidrógeno y R4 significa alquilo inferior o R' y R4 juntos significan un grupo di o trimetileno y R5 y R6 significan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o nitro, con el átomo de carbono denotado por ? teniendo la configuración S cuando R3 es diferente de hidrógeno, y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de las mismas.
- 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Q significa Q* o Q* y todos los otros sustituyentes corresponden al significado de conformidad con la reivindicación 1.
- 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Q significa el residuo Q1, R1 y R2 significan cada uno alquilo inferior, A significa un residuo de fórmula A" en la cual R" y R' significan cada uno hidrógeno o halógeno o un residuo A" en el cual R3 significa hidrógeno y R4 significa metilo o R' y R4 juntos significan un grupo di- o trimetileno.
- 4. El compuesto, caracterizado porque es 3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-f lúor-5-metil-5, 6-dih?dro- 4 H- imidazo l[l,.5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona.
- 5. El compuesto caracterizado porque es (S)-l-(5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -11, lla-dihidro-8H, IONaceto[l, 2-a]imidazo[5, l-c]tieno[3, 2-e][l, 4]diacepin-8-ona .
- 6. El compuesto caracterizado porque es (S)-8-cloro-1- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -12, 12a-dih?dro- 9H, HH-aceto[2, l-c]imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-9-ona.
- 7. Los compuestos, caracterizados porque son 7-cloro-3- (5-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -8-f lúor-5-met?l- 5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a] [1, 4]benzodiacepin-6-ona, 3- (5-dipropilaminomet?i-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzod?acep?n-6-ona; 7-Cloro-3- (5-dipropilam?nometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-d:.hidro-4H-imidazo[l, 5-a](l, 4]benzodiacep?n-ó-ona; 3- (5-Dibutilaminomet?l-oxazol-2-il) -8-flúor-5-metil-5, 6-d hidro-4H-imidazol[l , 5-a][l, 4]benzodiacep?n-ó-ona y 3- (5-Dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-?midazo[l, 5-a]tieno[2, 3-f][l, 4]diacepin-6-ona.
- 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Q significa el residuo Q1, R1 y R2 significan cada uno alquilo inferior, A significa un residuo de fórmula A1, RJ significa hidrógeno y R4 significa metilo o R3 y R4 juntos significan un grupo di-o trimetileno.
- 9. El compuesto, caracterizado porque es 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazofl, 5-a][l, 4]benzodiacepin-ó-ona .
- 10. El compuesto caracterizado porque es (S)-8- Cloro-1- (4-dipropilaminometil-t?azol-2-?l) -12, 12a-dihidro-9H, HH-acetd[2, l-c]imidazo[l, 5-a)(l, 4]benzodiacepin-9-ona.
- 11. Los compuestos caracterizados porque son (S)-6-Cloro-1- (4-dipropilamino-met?i- a-:el-2-il) -11, 12, 13, 13a-tetrahidro-9H-imidazo[l, 5-a]p?rroL[2, l-c]benzodiacepin-9-ona 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-tiazol-2-il) -8-fluoro-5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona.
- 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Q3 significa el residuo Q1, R1 y R¿ significan cada uno alquilo inferior, A significa un residuo de fórmula A1, RJ significa hidrógeno y R4 significa metilo.
- 13. El compuesto caracterizado porque es 7-Cloro-3- (4-dipropilaminometil-oxazol-2-il) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo[l, 5-a][l, 4]benzodiacepin-6-ona.
- 14. Un medicamento, especialmente un anxiolítiC y/o anticonvulsionante y/o relajante muscular y/o medicamer.t. -sedante-hipnótico, caracterizado porque comprende .:. compuesto de conformidad con cualquiera de .ai reivindicaciones 1-13 y un portador terapéuticamente inerte.
- 15. Un proceso para la manufactura de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 J, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general en la cual A, Q, R3 y R4 tienen los significados anteriores y Y significa un grupo saliente, con un amina de la fórmula general en la cual R1 y R2 tienen los significados anteriores, o b) por la escisión de los grupos protectores de un compuesto de la fórmula general en la cual A, Q, R3 y R4 tienen .os significados anteriores y R7 significa un grupo protector, hidroxialqui inferior protegido, amino-alquilo inferior protegido o alquil inferior-amino-alquilo inferior protegido y R significa hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, alcoxi inferior-alquilo inferior, (C-i-Ce) -cicloalquilo, (Cj- Cs) cicloalquilo-alquilo inferior, amino-alquilo inferior protegido, alquilamino inferior-alquilo inferior protegido, dialquil inferior amino-alquilo inferior o aril-alquilo inferior o R7 y R" juntos significan un grupo protector, o c) la N-alquilación apropiada de un compuesto de la fórmula general en la cual A, Q, R3 y R4 tienen los significados anteriores y R12 significa hidrógeno, alquilo inferior, alquemlc inferior, alquinilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (C-C- -cicloalquilo, (C3-C6) -cicloalquil-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alquilamino inferior-alquilo inferior, dialquii inferior amino-alquilo inferior o aril-alquilo inferior, o d) reducir un compuesto de la fórmula general en la cual A, Q, R3 y R4 y R:- tienen los significados anteriores y R22 significa alquenilo inferior o alquinilo inferior, y, si se desea, e) convertir un compuesto de la fórmula general I en una sal de adición de ácido farmacéuticamente útil.
- 16. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque se manufacturan por el proceso de conformidad con la reivindicación 15 o un proceso equivalente a este.
- 17. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas, especialmente come sustancias anxiolíticas y/c u.-.ticonvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sedantes-hipnóticas activas.
- 18. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicac er.es 1-13 para propósitos anxiolíticos y/o anticonvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sedantes-hipnóticos para la producción de los medicamentos correspondientes.
- 19. La invención, caracterizada porque es como se describió aquí, anteriormente.
- 20. Un método para el tratamiento de pacientes con sustancias terapéuticamente activas, especialmente con sustancias anxiolíticas y/o anticonvulsionantes y/o relajantes musculares y/o sedantes-hipnóticas, caracterizado porque comprende el tratamiento con una dosis efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 junto con un portador terapéuticamente inerte.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH338694 | 1994-11-11 | ||
| CH2261/95 | 1995-08-04 | ||
| CH3386/94 | 1995-08-04 | ||
| CH226195 | 1995-08-04 | ||
| PCT/EP1995/004393 WO1996015129A1 (en) | 1994-11-11 | 1995-11-08 | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA97003288A true MXPA97003288A (es) | 1997-08-01 |
| MX9703288A MX9703288A (es) | 1997-08-30 |
Family
ID=25689945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX9703288A MX9703288A (es) | 1994-11-11 | 1995-11-08 | Oxazolil- y tiazolilimidazo-benzo- y tienodiacepinas y su uso como medicamentos. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5885986A (es) |
| EP (1) | EP0790999A1 (es) |
| JP (1) | JP2989013B2 (es) |
| CN (1) | CN1046519C (es) |
| AU (1) | AU3982695A (es) |
| BR (1) | BR9509711A (es) |
| FI (1) | FI971990A0 (es) |
| IL (1) | IL115882A (es) |
| MA (1) | MA23716A1 (es) |
| MX (1) | MX9703288A (es) |
| TW (1) | TW349100B (es) |
| WO (1) | WO1996015129A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2534639C (en) * | 2003-07-31 | 2013-07-30 | Immunomedics, Inc. | Anti-cd19 antibodies |
| WO2009024325A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Evotec Neurosciences Gmbh | Treatment of sleep disorders |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| JP7013446B2 (ja) * | 2016-08-16 | 2022-02-15 | ユーダブリューエム・リサーチ・ファウンデーション，インコーポレーテッド | Ｇａｂａ（ａ）受容体モジュレーター、及び、喘息における気道過敏及び炎症を抑制するための方法 |
| CN111285878B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-05-13 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 二氮杂卓类化合物及制法与其药用盐、前药和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| IL74070A (en) * | 1984-01-19 | 1988-12-30 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepine derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| AU587802B2 (en) * | 1985-03-08 | 1989-08-31 | Ferrosan A/S | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| TW201311B (es) * | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
-
1995
- 1995-10-11 TW TW084110653A patent/TW349100B/zh active
- 1995-11-06 IL IL11588295A patent/IL115882A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-08 AU AU39826/95A patent/AU3982695A/en not_active Abandoned
- 1995-11-08 MA MA24061A patent/MA23716A1/fr unknown
- 1995-11-08 EP EP95938437A patent/EP0790999A1/en not_active Withdrawn
- 1995-11-08 BR BR9509711A patent/BR9509711A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 CN CN95196171A patent/CN1046519C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-08 JP JP8515709A patent/JP2989013B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-08 WO PCT/EP1995/004393 patent/WO1996015129A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-11-08 US US08/817,665 patent/US5885986A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-08 MX MX9703288A patent/MX9703288A/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-05-09 FI FI971990A patent/FI971990A0/fi unknown
- 1997-11-25 US US08/978,351 patent/US5962450A/en not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6174881B1 (en) | Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters | |
| CA2143246C (en) | Imidazodiazepines | |
| CA1252462A (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| US5612334A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| NZ199793A (en) | Tetracyclic imidazodiazepines | |
| CA1067491A (en) | Diazepine derivatives | |
| US5700796A (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| FI58129C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat | |
| Gerecke et al. | New tetracyclic derivatives of imidazo-[1, 5-a][1, 4] benzodiazepines and of imidazo-[1, 5-a] thieno [3, 2-f][1, 4] diazepines | |
| MXPA97003288A (es) | Oxazolil- y tiazolilimidazo-benzo- y tienodiacepinas y su uso como medicamentos | |
| US5962450A (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
| IE53693B1 (en) | Triazolobenzaepines, process and intermediate compounds for their manufacture and medicaments containing them | |
| CA2204030A1 (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
| GB2174695A (en) | Heteroanalogs of imidazobenzodiazepines | |
| Moffett et al. | Central nervous system depressants. 15. 1, 4‐benzodiazepines | |
| Tanaka et al. | Synthesis of tricyclic and tetracyclic thieno [3, 2‐f]‐1, 4‐thiazepines | |
| HRP950125A2 (en) | Imidazodiazepines | |
| MXPA97005061A (es) | Hidroximetilimidazodiazepinas y sus esteres |