상기 과제는 본 발명에 의해, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 디아제핀 유도체의 제조 방법에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매의 부재하에 또는 비극성 용매의 존재하에 화학 반응시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 해결된다.
본 발명자는 놀랍게도 화학식 I의 화합물로의 전환, 및 또한 어떤 경우는 그에 대한 선택성이 반응 성분들(즉, 화학식 II 및 III의 화합물)이 반응 혼합물중에서 용매화되지 않는 경우 현저히 증가된다는 사실을 발견하였다. 이러한 상태는 반응 혼합물에 용매를 전혀 첨가하지 않거나 반응물 및/또는 생성물이 사용 용매중에서 불용성인 경우에만 일어난다. 본 발명의 화합물은 극성특성을 가지므로, 소망하는 결과를 얻기 위하여 본 발명의 방법에서는 비극성 용매가 사용될 수 있다.
특히 바람직한 용매는 자일렌류, 메시틸렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 등과 같은 치환된 벤젠 고리류이다. 가장 바람직하게는, p-자일렌 또는 자일렌류의 혼합물이 본 발명에 따른 방법을 수행하는 데 용매로서 사용된다.
반응온도는 바람직하게는 반응 혼합물의 비점온도 이하에서 0 내지 30℃ 범위로 설정된다.
본 발명의 방법은 특히 6-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온의 제조에 적합하다.
이하 실시예로 본 발명의 바람직한 실시형태를 설명한다. 비교시험은 통상의 방법, 즉 (극성) 용매로서 DMF를 사용하여 화학식 II와 화학식 III의 화합물을 반응하게 하여 실시하였다.
표 1에 나타낸 화합물 I의 수율(Y(CI))은 정제된 생성물로 측정하였다. 표 2에 나타낸 화합물 I과 V의 비율(R(CI) 및 R(CV))은 HPLC (HP1050, 칼럼 CC70/4 뉴클레오실(nucleosil) 100-5C18HD) 측정으로 직접 구하였으며, 반응의 조(crude) 생성물에서 CI과 CV의 몰 백분율로 표시하였다(하기 수학식 1 참조):
이때, CI, CII 및 CV는 각각 화학식 I, II 및 V의 화합물을 나타낸다.
실시예 1
6-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온
5-클로로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 25.0g (126mMol)과 사르코신(sarcosine) 12.4g (139mMol)을 p-자일렌 100ml에 현탁시키고 2시간동안 가열, 환류(오일배쓰 온도(Text) : 150℃ 미만) 하였다. 실온으로 냉각한 후 현탁액을 1시간동안 더 교반하였다. 침전물을 여과해내고 p-자일렌 25ml로 두 번 세척하고 50℃에서 진공건조시켰다. 수득한 고형물을 0℃에서 1시간동안 물 75ml에 침지(digest), 여과하고, 물 25ml로 세척하고 80℃에서 18시간동안 진공건조하여 6-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 25.2g (88%mol)을 수득하였다. 융점 = 230-232℃.
MS(EI): 224(M+, 52); 153(68); 44(100).
실시예 2
6-메틸-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온
5-메틸-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 1.0g (5.6mMol)과 사르코신 0.57g (6.4mMol)을 p-자일렌 4ml중에 현탁시키고 5.5시간동안 가열, 환류(Text: 150℃ 미만) 하였다. p-자일렌을 감압제거하고 고형 잔류물을 0℃에서 1시간동안 물 5.0ml에 침지, 여과하고 80℃에서 18시간동안 진공건조하여 6-메틸-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 0.93g (81%mol)을 수득하였다. 융점 = 203.5-205℃.
MS(EI): 204(M+, 94); 175(38); 133(100); 44(100).
실시예 3
7-플루오로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온
6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 1.0g (5.5mMol)과 사르코신 0.54g (6.1mMol)을 p-자일렌 4.0ml에 현탁시키고 4시간동안 가열, 환류하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과해냈다. 수득한 고형물을 0℃에서 탈이온수 5ml중에 30분간 침지하고, 여과하고 60℃에서 16시간동안 진공건조하여 7-플루오로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 0.92g (80%mol)을 수득하였다. 융점 > 250℃.
MS(EI): 208(M+, 94); 179(100); 137(92).
실시예 4
7-클로로-6-플루오로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온
5-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 1.0g (4.6mMol)과 사르코신 0.45g (5.0mMol)을 p-자일렌 4.0ml중에 현탁시키고 7시간동안 가열, 환류하였다(Text=145℃). 용매를 감압제거하고 잔류물을 실온에서 1시간동안 탈이온수 2.0ml에 침지하였다. 침전물을 여과해내고 메탄올 10ml와 디에틸에테르 10ml로 결정화하여 7-클로로-6-플루오로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 0.63g (56%mol)을 수득하였다. 융점 > 250℃.
모(母) 액을 농축하고 메탄올 3ml와 디에틸에테르 9ml로 결정화하여 7-클로로-6-플루오로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 0.13g (11%mol)을 추가로 수득하였다. 융점 > 250℃.
MS(EI): 242(M+, 56); 213(58); 171(76); 44(100).
실시예 5
(S)-6-클로로-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11(10H)-디온
5-클로로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 0.50g (2.5mMol)과 L-프롤린 0.32g (2.8mMol)을 p-자일렌 4.0ml에 현탁시키고 2.5시간동안 가열, 환류하였다(Text: 150℃ 미만)(황색 용액을 생성함). 실온으로 냉각한 후 여과하여 형성된 침전물을 60℃에서 진공건조하였다. 수득한 고형물을 0℃에서 1시간동안 물 1.5ml 중에 침지, 여과하고 물 1.0ml로 세척하고 60℃에서 16시간동안 진공건조하여 (S)-6-클로로-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11(10H)-디온 0.49g (78%mol)을 수득하였다. 융점 > 250℃.
MS(EI): 250(M+, 40); 221(30); 70(100).
실시예 6
(S)-1,10a-5-클로로-2H-아제토[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10(9H)-디온
5-클로로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 1.0g (5.1mMol)과 (S)-아제티딘-2-카르복실산 0.56g (5.6mMol)을 p-자일렌 6.0ml에 현탁시키고 24시간동안 가열, 환류하였다. p-자일렌을 감압제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 용매를감압제거하였다. 수득한 갈색 고형물을 실온에서 16시간동안 tert-부틸-메틸에테르 5ml에 침지, 여과하고 감압건조하여 베이지색 분말로서 (S)-1,10a-5-클로로-2H-아제토[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10(9H)-디온 0.99g (82%mol)을 수득하였다. 융점 = 180-198℃.
MS(EI): 236(M+, 44); 180(24); 153(62), 56(100).
실시예 7
(S)-1-메틸-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11(10H)-디온
N-메틸-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 0.5g (2.82mMol)과 L-프롤린 0.36g (3.1mMol)을 p-자일렌 1.0ml에 현탁시키고 1시간동안 가열, 환류하였다(가열시 용액으로 됨). 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 10ml와 탈이온수 5ml로 희석하고 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 8ml로 두 번 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 2시간동안 tert-부틸-메틸에테르 2ml에 침지하여 베이지색 결정의 (S)-1-메틸-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11(10H)-디온 0.53g (81.5% mol)을 수득하였다. 융점 = 117-118.5℃.
MS(EI): 230(M+, 56); 161(99); 133(90); 105(88); 70(100).
실시예 8
6-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온
5-클로로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 1.0g (5.0mMol)과 사르코신 0.50g (5.56mMol)을 자일렌류 혼합물 4.0ml에 현탁시키고 4시간동안 가열, 환류하였다(Text: 150℃ 미만). 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 1시간동안 더 교반하였다. 침전물을 여과하고 헥산 1.5ml로 두 번 세척하고 60℃에서 진공건조하였다. 생성된 고형물을 0℃에서 1시간동안 물 3.0ml에 침지, 여과하고, 물 2.0ml로 세척하고 60℃에서 4시간동안 진공건조하여 6-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 0.86g (74%mol)을 수득하였다. 융점 = 235-237℃.
MS(EI): 224(M+, 48); 195(34); 153(60); 126(36); 44(100).
실시예 9
7-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온
6-클로로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 1.0g (5.0mMol)과 사르코신 0.67g (7.59mMol)을 완전히 혼합하고 2시간동안 140℃로 가열한 다음 20시간동안 150℃로 가열하였다. 수득한 갈색 분말을 실온으로 냉각하고 1시간동안 0℃에서 물 4.0ml에 침지, 여과하고 물 1.0ml로 세척하였다. 진공건조하여 베이지색 분말의 7-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 1.0g (88%mol)을 수득하였다. 융점 > 250℃.
MS(EI): 224(M+, 78); 195(86); 153(80); 44(100).
실시예 10
(S)-6-클로로-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11(10H)-디온
5-클로로-1H-벤조[d][1,3]사진-2,4-디온 0.50g (2.5mMol)과 L-프롤린 0.43g (3.75mMol)을 함께 미세하게 분쇄하고 18시간동안 150℃로 가열하였다. 수득한 갈색 분말을 1시간동안 0℃에서 물 2.0ml에 침지, 여과하고 냉수 2.0ml로 세척하고 진공건조하여 베이지색 분말로서 (S)-6-클로로-1,2,3,11a-테트라하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11(10H)-디온 0.57g (91%mol)을 수득하였다. 융점 > 250℃.
MS(EI): 250(M+, 36); 221(28); 194(28); 153(32); 126(30); 70(100).
정제후 반응 수율
실시예 번호 |
본 발명의 방법 |
비교예 |
|
Y(CI) |
Y(CI) |
1 |
88.0 |
65.0 |
2 |
81.0 |
58.0 |
3 |
80.0 |
74.5 |
4 |
67.0 |
40.0 |
5 |
78.0 |
71.0 |
6 |
82.0 |
10.0 |
7 |
81.5 |
측정하지 않음 |
8 |
74.0 |
65.0 |
9 |
88.0 |
69.0 |
10 |
91.0 |
71.0 |
조 생성물에서 CI과 CV의 비율
실시예 번호 |
본 발명의 방법 |
비교예 |
|
R(CI) |
R(CV) |
R(CI) |
R(CV) |
1 |
96.7 |
2.7 |
76.0 |
20.0 |
2 |
97.7 |
- |
86.0 |
12.0 |
상기 표들에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 통상의 방법에 의한 경우보다 훨씬 더 높은 수율로 목적 물질을 제조할 수 있게 한다. 그러므로, 본 발명에 따른 방법은 생산성의 증가를 가능케 하고 따라서 비용과 배출처리문제를 감소시킨다.
위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 수득한 생성물은 탁월한 신경약리학적 특성을 갖는 이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀 유도체의 제조에 사용될 수 있다. 실시예 11은 그러한 디아제핀 유도체의 한 가지를 제조하는 가능한 방법을 예시한다.
실시예 11
7-클로로-3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온
에틸 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트:
6-클로로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온 25.0g을 아르곤 환경에서 교반하면서 톨루엔 200ml와 N,N-디메틸-p-톨루이딘 32.1ml에 현탁시켰다. 현탁액을 100℃로 가열하고 포스포러스 옥시클로라이드 11.2ml를 30분에 걸쳐 가하고 100℃에서 두시간 반동안 교반을 계속하였다. 생성된 짙은 오렌지색 용액을 40℃로 냉각하고 톨루엔을 감압제거하여 짙은 오렌지색 오일 82g을 생성하였다.
한편, 헥사메틸디실라잔 81.2ml와 테트라하이드로퓨란 265ml를 혼합하고 -35℃로 냉각하였다. 부틸리튬 229.5ml를 45분에 걸쳐 가하고 -35℃에서 30분간 교반한 후 테트라하이드로퓨란 70.4ml중의 에틸(디메틸아미노-메틸렌아미노)아세테이트 35.2g 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 수득한 오렌지색 용액을 -35℃에서 1시간동안 더 교반하고 테트라하이드로퓨란 100ml중의 조 이미노클로라이드 용액을 -15℃에서 1시간동안에 걸쳐 가하였다. 암적색 용액을 -15℃에서 1시간동안 교반한 후 실온에서 18시간동안 교반하였다. 아세트산 75ml를 10분 내에 가한 후 탈이온수 75ml를 한 번에 가하고 오렌지색 현탁액을 2시간동안 가열, 환류하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압제거하고 잔류물을 디클로로메탄 200ml와 탈이온수 100ml에 분배하였다. 상을 분리하고 유기상을 1N 염산 수용액 100ml로 두 번 세척하고 탈이온수 100ml로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄 100ml로 두 번 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 30분간 n-헵탄 200ml에 침지하고 여과하였다. 수득한 점성 결정체를 30분간 환류조건에서 에탄올 213.5ml에 침지한 후, 실온에서 3시간동안, -20℃에서 2시간동안 교반하였다. 침전물(에틸 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트)를 여과하고 에탄올 20ml로 세 번 세척하고 60℃에서 16시간동안 감압건조하였다. 조 생성물 : 베이지색 분말 23.4g. 융점 = 225.5-226.5℃.
7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복사미드:
에틸 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복실레이트 22.8g을 아르곤 환경에서 교반하면서 1,4-디옥산 91.2ml중에 현탁하였다. 포름아미드 14.1ml와 소디움 메타놀레이트 13.9ml를 연속적으로 가하여 맑은 엷은 오렌지색 용액을 생성하였고, 이것은 10분후 백색 현탁액으로 변하였다. 상기 현탁액을 30℃에서 2시간동안 교반하였다. 탈이온수 200ml를 한 번에 가하고 1,4-디옥산을 40℃에서 감압증류시켰다. 잔류 백색 현탁액을 0℃에서 2시간동안 교반하고 여과하였다. 침전물(7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복사미드)을 탈이온수 50ml로 세 번 세척하고 80℃에서 18시간동안 감압건조하였다. 조 생성물 : 백색 분말 19.43g. 융점 > 250℃.
7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르보나이트릴:
7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복사미드 19.0g을 아르곤 환경에서 교반하면서 1,4-디옥산 95ml에 현탁시키고 포스포러스 옥시클로라이드 6.58ml를 한 번에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 가열, 환류하여 황색 용액을 얻고, 이것을 50℃에서 감압농축하였다. 잔류물을 실온에서 2시간동안 탈이온수 100ml에 침지하였다. 침전물(7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르보나이트릴)을 여과하고, 탈이온수 30ml로 세 번 세척하고 80℃에서 18시간동안 진공건조하였다. 조 생성물 : 밝은 황색 분말 17.3g. 융점 = 238.5-239.5℃.
7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복사미드옥심:
7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르보나이트릴 16.8g을 아르곤 환경에서 교반하면서 N,N-디메틸포름아미드 101ml에 현탁시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 13.48g을 한 번에 가하였다. 황색 현탁액에 소디움 메타놀레이트 34.2ml를 60분에 걸쳐 가하여 무색의 현탁액을 생성하였다. 실온에서 1시간동안 더 교반한 후 0 내지 2℃로 냉각하고 탈이온수 202ml를 30분에 걸쳐 가하였다. 0℃에서 1시간동안 더 교반한 후 침전물(7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복사미드옥심(VIII))을 여과하고 탈이온수 40ml로 두 번 세척하고 70℃에서 18시간동안 진공건조하였다. 조 생성물 : 백색 분말 17.84g. 융점 > 250℃.
7-클로로-3-(5-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온:
7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복사미드옥심 8.0g과 마그네슘 옥사이드 1.0g을 아르곤 환경에서 교반하면서 1,4-디옥산 160ml에 현탁시켰다. 클로르아세틸 클로라이드 2.7ml를 한 번에 가하고 수득한 백색의 진한 겔을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 17시간동안 환류교반하여 밝은 오렌지색 유동(fluid) 현탁액을 생성하였다. 디옥산 100ml를 증류하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 탈이온수 180ml를 15분내에 가하고 현탁액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 탈이온수 50ml로 두번 세척하고 80℃에서 18시간동안 진공건조하였다. 조 생성물 : 밝은 핑크색 분말 8.3g.
상기 조 생성물을 테트라하이드로퓨란 120ml에 환류, 용해시키고 활성탄(Darco G 60) 0.83g을 가하였다. 반응시스템을 1시간동안 환류한 다음 여과(Dicalit Speedex 25g)하고 여과 케이크를 따뜻한 테트라하이드로퓨란 50ml씩으로 3회 세척하였다. 여과물을 40℃에서 감압농축하였다. 잔류물을 환류조건에서 에탄올 80ml에 1시간동안 침지한 후 실온에서 16시간동안 교반하고 최종적으로 2℃에서 2시간동안 교반하였다. 침전물(7-클로로-3-(5-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아 졸-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온(IX))을 여과하고 차가운 tert-부틸메틸-에테르 25ml씩으로 두 번 세척하고 80℃에서 5시간동안 진공건조하였다. 조 생성물 : 밝은 베이지색 분말 7.6g. 융점 = 234-238℃.
7-클로로-3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온:
7-클로로-3-(5-클로로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 7.0g을 아르곤 환경에서 교반하면서 1,4-디옥산 70ml에 현탁시키고 디메틸아민 25.7ml(에탄올중 33% 용액)를 60분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 더 교반한 후 35℃에서 용매를 감압제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 50ml와 탈이온수 20ml에 분배하였다. 상분리를 행하고 유기상을 탈이온수 20ml로 두 번 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄25ml씩의 동량으로 두 번 별도로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 용매를 감압제거하였다. 조 생성물 : 밝은 황색 포말 8.0g.
정제
상기 조 생성물을 환류하 에탄올 40ml에 용해하고 활성탄(Darco G 60) 400mg을 가하였다. 반응시스템을 환류하 1시간동안 교반하고 핫패드(Dicalit Speedex)에 여과하고, 뜨거운 에탄올 40ml씩으로 두 번 세척하였다. 여과물을 감압하 14g으로 농축하고 가열, 환류하고 그 온도에서 tert-부틸-메틸에테르 40ml를 5분에 걸쳐 가하였다. 현탁액을 서서히 실온으로 냉각하고, 16시간동안 교반하고, 2℃로 더 냉각하였다. 2℃에서 1시간동안 교반한 후, 침전물을 여과해내고, tert-부틸-메틸에테르 20ml로 세척하고 60℃에서 1시간동안 진공건조하였다. 그렇게 수득한 분말을 에틸 아세테이트 26ml에 환류하 용해하였다. 에틸 아세테이트 6.5ml를 증류해내고 수득한 탁한 용액을 서서히 실온으로 냉각한 다음 0℃로 냉각하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 침전물을 여과해내고 차가운 tert-부틸-메틸에테르 10ml로 세척하고 60℃에서 16시간동안 진공건조하였다. 수득한 분말(7-클로로-3-(5-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-5-메틸-4,5-디하이드로-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온(I))을 위에서 기술한 공정에 따라 에틸 아세테이트 24.3ml중에서 2차로 결정화하였다. 생성물 : 백색 분말 5.5g. 융점 = 151.5-153℃.