MXPA01008724A - Compuesto de anillo fundido y uso farmaceutico del mismo - Google Patents
Compuesto de anillo fundido y uso farmaceutico del mismoInfo
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Abstract
La presente invención provee un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [1](ver fórmula) en donde cada símbolo es tal como se definióen la especificación, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico para la hepatitis C, el cual contiene este compuesto;el compuesto de la presente invención muestra una acción anti-HCV (HCV=virus de la hepatitis C) basada en la actividad inhibidora de la polimerasa del HCV, y esútil como agente terapéutico o agente profiláctico para la hepatitis C.
Description
COMPUESTOS DE ANILLO FUNDIDO Y USO FARMACÉUTICO DEL MISMO
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de anillo fundido y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que resulta de utilidad como un agente terapéutico para la hepatitis C. La presente invención también se refiere a un nuevo uso de un cierto compuesto de anillo fundido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente terapéutico para la hepatitis C, que contiene un nuevo compuesto de anillo fundido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que resulta efectivo para la profilaxis o el tratamiento de la hepatitis C y que muestra una actividad contra el virus de la hepatitis C (HCV, del inglés Hepatitis C Virus), en particular una actividad anti-HCV que se basa en una actividad inhibidora de la ARN polimerasa, ARN- dependiente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En 1989, se descubrió uno de los principales virus causantes de la hepatitis postransfusión no A, no B, al cual se denominó virus de la hepatitis C (HCV). Desde entonces, se han descubierto varios tipos de virus de la
¡^¡ ^w 3|fe^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ hepatitis, además el tipo A, tipo B, y tipo C, donde la hepatitis causada por el HCV se denomina hepatitis C. Se considera que el porcentaje de pacientes infectados con el HCV en la población mundial es muy variable y que la infección con HCV, por lo general, se torna crónica. El HCV es un virus de ARN envolvente, donde el genoma es un ARN de una hebra más una hebra y pertenece al género Hepacivirus de Flavivirus (de la Comisión Internacional sobre Taxonomía de los Virus, Unión Internacional de las Sociedades Microbiológicas). De los mismos virus de la hepatitis, por ejemplo el virus de la hepatitis B (HBV), que es un virus de ADN, es eliminado por el sistema inmunológico y la infección causada por este virus termina en una infección aguda, excepto para los neonatos y los niños muy pequeños que todavía presentan una competencia inmunológica inmadura. En contraposición, el HCV elude de alguna manera al sistema inmunológico del huésped, debido a un mecanismo desconocido. Una vez infectado con este virus, incluso un adulto que tenga un sistema inmunológico maduro, a menudo desarrolla una infección persistente. Cuando la hepatitis crónica se asocia con la infección persistente por HCV, avanza hasta transformarse en cirrosis o cáncer hepático en un alto porcentaje. La enucleación del tumor mediante una operación no resulta de gran ayuda, dado que con frecuencia el paciente desarrolla un cáncer hepático recurrente, debido a la secuela de inflamación en las partes no cancerosas.
De este modo, resulta conveniente encontrar un método terapéutico efectivo contra la hepatitis C. Además de la terapia sintomática para suprimir la inflamación con un agente antiinflamatorio, ha habido una gran demanda por el desarrollo de un agente terapéutico que reduzca el HCV a un nivel bajo, sin inflamación, y que erradique el HCV. En la actualidad, un tratamiento con interferón es el único método efectivo conocido para la erradicación del HCV. Sin embargo, el interferón puede erradicar el virus sólo en aproximadamente un tercio de la población de pacientes. En el resto de los pacientes no tiene efecto, o bien, sólo brinda un efecto temporal. Por lo tanto, se aguarda con gran expectativa un fármaco anti-HCV que se utilice en lugar o en forma concurrente con el interferón. En los últimos años, se ha comercializado Ribavirin (1-ß-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida) como agente terapéutico contra la hepatitis C, el cual debe usarse en forma concurrente con el interferón. Aumenta la eficacia del interferón pero sólo en un bajo porcentaje, por lo que se pretende hallar un nuevo agente terapéutico diferente contra la hepatitis C. También se ha intentado potenciar la inmunocompetencia del paciente con un agonista del interferón, un agonista de la interleucina 12 y similares, para erradicar de esta manera al virus. Sin embargo, todavía no se ha descubierto un agente farmacéutico efectivo.
Por otro lado, la inhibición del desarrollo del HCV, donde el blanco es la proteína específica del HCV, ha llamado la atención en los últimos tiempos. El gen del HCV codifica una proteína tal como la proteasa de la serina, helicasa de ARN, la ARN polimerasa ARN dependiente y similares. Estas proteínas funcionan como proteína específica, esencial para el desarrollo del HCV. Una de las proteínas específicas, la ARN polimerasa ARN dependiente (en adelante, por cuestiones de brevedad, también denominada polimerasa del HCV), es una enzima esencial para el crecimiento del virus. Se considera que la replicación genética del HCV que tiene un gen de ARN más una hebra, participa en la síntesis de un ARN complementario que tiene una hebra menos, mediante el uso de un ARN con una hebra más como plantilla y a través del uso del ARN con una hebra menos obtenido, como molde o plantilla, amplificando el ARN con una hebra más. Se ha descubierto que la porción denominada NS5B de un precursor de proteína, para el que HCV codifica, denota una actividad de la ARN polimerasa ARN dependiente (EMBO J., 15, 12-22, 1996) y se considera que desempeña un papel central en la replicación genética del HCV. Por lo tanto, un inhibidor de polimerasa del HCV puede ser un objetivo en el desarrollo de un fármaco anti-HCV, desarrollo que se espera con un gran interés. Sin embargo, todavía no se ha desarrollado un inhibidor efectivo de la polimerasa del HCV, al igual que en otros intentos por desarrollar un fármaco anti-HCV basado en otros mecanismos de acción. Tal como se encuentra la situación, ningún agente farmacéutico puede tratar la hepatitis C en forma satisfactoria. Los siguientes documentos describen compuestos conocidos relativamente similares al compuesto de la presente invención. Un agente terapéutico conocido para la hepatitis C que tiene una estructura de benzimidazol se revela en WO 97/36866, Solicitud de patente Japonesa de conformidad con el PCT, disponible públicamente según kohyo No. 2000-511899 (EP 906097) y WO 99/51619. WO 97/36866 revela el siguiente compuesto D y similares, y la actividad inhibidora de la helicasa del HCV de los compuestos. La solicitud de la patente Japonesa de conformidad con el PCT, disponible públicamente según kohyo No. 2000-511899 (EP 906097) releva el siguiente compuesto E y similares y la WO 99/51619 revela el siguiente compuesto F y similares, mencionándose en ambas la posibilidad de que estos compuestos sean efectivos como inhibidores del HCV. Sin embargo, estas publicaciones no incluyen el compuesto revelado en la presente especificación, ni una revelación que sugiera al mismo.
H H compuesto D
compuesto E compuesto F
Un agente anti-virus de la hepatitis conocido, que tiene una estructura de benzimidazol se revela en la solicitud de patente Japonesa de conformidad con el PCT, disponible públicamente según kohyo No. 2000-503017 (WO 97/25316) y en la solicitud de patente Japonesa de conformidad con el PCT, disponible públicamente según kohyo No. 10-505092 (WO 96/7646). WO 97/25316 presenta el siguiente compuesto A y similares, donde el uso del mismo es para un tratamiento de la infección viral. El virus
objetivo es un virus de ADN, tal como el virus de la hepatitis B y similares. No obstante, esta publicación no incluye el compuesto que se revela en la presente especificación ni una descripción que se relacione con él o que sugiera al HCV. La solicitud de patente Japonesa de conformidad con el PCT, disponible públicamente según kohyo No. 10-505092 revela el siguiente compuesto B y similares, donde el uso del mismo es para un tratamiento de la infección viral. El virus objetivo es un virus de ADN tal como el virus del herpes y el virus de la hepatitis B. Sin embargo, esta publicación no incluye el compuesto revelado en la presente especificación ni una descripción concerniente al HCV o que sugiera al mismo.
compuesto A compuesto B
Los derivados de benzimidazol que presentan una actividad antiviral se han revelado en la JP-A- 3-21264, en US3644382 y en US3778504. Por otro lado, la WO 98/37072 revela, como inhibidor de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) y la AMP cíclica, un derivado de benzimidazol para su uso como un agente anti-virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y un agente antiinflamación. El documento WO 98/05327 presenta, como un inhibidor de la transcriptasa inversa, un derivado de benzimidazol para usar como un agente anti-VIH. J. Med. Chem. (13 (4), 697-704, 1970) presenta un inhibidor de la neuraminidasa, un derivado de benzimidazol para usar como un agente antivirus de la influenza. Sin embargo, ninguna de estas publicaciones incluye el compuesto de la presente invención ni una descripción que se relacione o que sugiera un efecto anti-HCV. Los derivados de benzimidazol conocidos que tienen uso farmacéutico, que no es el de un agente antiviral, se revelan en JP-A-8 501318 (US5824651 ) y en JP-A-8-134073(US5563243). Estas publicaciones revelan el siguiente compuesto C y similares, como un compuesto de diéter de catecol y el uso del mismo como un agente antiinflamatorio. No obstante, ninguna de las publicaciones incluye el compuesto de la presente invención; como el mecanismo de acción, la primera presenta a la fosfodiesterasa IV y la segunda revela al TNF. Estas publicaciones no incluyen una descripción que se relacione con un efecto anti-HCV, ni que sugiera dicho efecto. La solicitud de patente Japonesa de conformidad con el PCT, disponible públicamente según kohyo No. 2000-159749 (EP 882718) revela el siguiente compuesto G y similares y el uso del mismo para el tratamiento de la bronquitis, la glomerulonefritis y similares. Sin embargo, esta publicación no incluye el compuesto de la presente invención, aunque revela sólo una acción hipoglucémica e inhibidora de la fosfodiesterasa IV. Esta publicación no incluye una descripción que se relacione con un efecto anti-HCV, ni que sugiera dicho efecto.
El documento WO 98/50029, WO 98/50030 y WO 98/50031 revelan derivados de benzimidazol como un agente antitumoral que tiene una acción de transferasa proteína isoprenilo. Si bien dichas publicaciones revelan un amplio alcance de las reivindicaciones, cuando menos no incluye un compuesto análogo al compuesto de la presente invención ni una descripción que se refiera a un efecto anti-HCV, ni que los sugiera. El documento JP-A-8-109169 (EP 694535) revela la aplicación de un antagonista del receptor de la taquicina para tratar una enfermedad inflamatoria y WO 96/35713 revela la aplicación del mismo como un promotor de la liberación de la hormona de crecimiento para tratar una enfermedad relacionada con la hormona de crecimiento, tal como la osteoporosis y similares. Sin embargo, ninguna de estas publicaciones incluye una descripción que se relacione con o que sugiera un efecto anti-HCV. EL documento JP-A-53-14735 presenta un derivado de benzimidazol como un abrillantador, además de su uso farmacéutico, pero esta publicación no incluye el compuesto de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Sobre la base de los hallazgos obtenidos a partir de los estudios precedentes, se ha dilucidado que un agente farmacéutico que tiene una actividad anti-HCV resulta efectivo para la profilaxis y el tratamiento de la hepatitis C y, en particular, que un agente anti-HCV que tiene una actividad inhibidora sobre la ARN polimerasa ARN dependiente del HCV, puede ser un agente profiláctico y terapéutico efectivo contra la hepatitis C y un agente profiláctico y terapéutico efectivo contra la hepatitis C y un agente profiláctico y terapéutico contra la enfermedad causada por la hepatitis C. En consecuencia, la presente invención provee un agente farmacéutico que tiene una actividad anti-HCV, en particular, un agente farmacéutico que tiene una actividad inhibidora de la ARN polimerasa ARN dependiente. Los inventores de la presente han realizado un estudio profundo de los compuestos que tienen una actividad anti-HCV, en particular, una actividad inhibidora sobre la ARN polimerasa ARN dependiente, y complementaron la presente invención. De esta manera, la presente invención provee los siguientes puntos (1) al (43). (1 ) un agente terapéutico para la hepatitis C, el cual comprende un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un ingrediente activo:
donde una línea punteada es un enlace simple o un enlace doble, G1 es C(-R1) o un átomo de nitrógeno, G2 es C(-R2) o un átomo de nitrógeno, G3 es C(-R3) o un átomo de nitrógeno, G4 es C(-R4) o un átomo de nitrógeno, G5, G6, G8 y G9 son cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno. G7 es C(-R7), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por R8, donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, (1) átomo de hidrógeno, (2) alcanoilo de C-i-ß, (3) carboxilo, (4) ciano, (5) nitro, (6) alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A, grupo A: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, carboxilo, amino, alcoxi de C-?_6, alcoxicarbonilo de C?_ß y alquilamino de C?_6, (7) -COORal donde Ral es alquilo de d-e opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de C-?_? , alquilo de C-?_6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, grupo B, un átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-ß, alquilo de d-ß halogenado, alcanoilo de Ci-ß, -(CH2),-COORb\ -(CH2)^ CONRb1Rb2, -(CH2),-NRb1Rb2, -(CH2),-NRb1-CORb2, -(CH2),-NHS02Rb1, -(CH2)r-O b1, -(CH2),-SR 1, -(CH2)r-S02Rb1 y -(CH2)r-S02NRb1R 2, donde Rb1 y Rb2 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß y r es 0 o un número entero de 1 a 6, (8) -CONRa2Ra3 donde Ra2 y Ra3 con cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcoxi de d-ß o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (9) -C(=Naa4)NH2 donde Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, (10) -NHRa5 donde Ra5 es un átomo de hidrógeno, alcanoilo de C1-6 o alquilsulfonilo d-ß. (11 ) -ORa6 donde Ra6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (12) -SO2Ra7 donde Ra7 es un grupo hidroxilo, amino, alquilo de C^-6 o alquilamino de C-?-6 o (13) -P(=0)(ORa31)2 donde Ra31 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de Ci— u alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, y R7 y R8 son cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo de d-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), El anillo Cy es (1 ) cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo C, grupo C; un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, alquilo de C1-6 y alcoxi de C1-6, (2) cicloalquenilo C3-8, opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior C, o (3)
donde u y v son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 3, el anillo A es (1 ) arilo de Ce— 1 , (2) cicloalquilo de C3-8, (3) cicloalquenilo C3-s o (4) un grupo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, R5 y R6 son cada uno, independientemente, (1 ) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (4) -ORa8 donde Ra8 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-6 o arilo de
Cff-14, alquilo de d-6, y X es (1 ) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) amino, alcanoiloamino de C1-6, (6) alquilsulfonilo de d-6, (7) alquilo de C1-6, opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (8) alquenilo de C2-6, opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo anterior A, (9) -COORa9 donde Ra9 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?-6, (lOJ -CONH-ÍCH^-R310 donde Ra ° es alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), alcoxicarbonilo de d-6 o alcanoilamino de C1-6 y 1 es 0 o un número entero de 1 a 6, (11 ) -ORa11 donde Ra11 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (12)
donde el anillo B es (1 ') arilo de C?-6, (2') cicloalquilo de C3-ß o (3') un grupo heterocíclico (tal como se definió con anterioridad), cada Z es, independientemente, (1 ') un grupo seleccionado del siguiente grupo D, (2') arilo de C6-H opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D, (3') cicloalquilo de C3-8 opr'onalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D, (4') arilo de C6- alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D, (5') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D donde el grupo heterocíclico tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, grupo D: (a) átomo de hidrógeno, (b) átomo de halógeno, (c) ciano, (d) nitro, (e) alquilo de d-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (f) -(CH2)^CORa18 (de ahora en adelante, cada t significa independientemente, 0 o un número entero de 1 a 6), donde Ra18 es (1 ") alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (2") arilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados el grupo anterior B, o (3") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, donde el grupo heterocíclíco tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, (g) -(CH2)r-COORa19 donde Ra19 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß, opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de CT-H alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (h) -(CH2),-CONRa27Ra28 donde Ra27 y Ra28 son cada uno, independientemente, (1 ") átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C?-6, opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") arilo de Cß- opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (4") arilo de Cß-u alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (5") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (6") alquilo de d-ß heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, donde el alquilo de d-ß heterocíclíco es alquilo de C-?-6 sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, tal como se definió con anterioridad, (7") cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, u (8") cícloalquilo de C3-8 alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (i) -(CH2)r-C-(=NRa33)NH2 donde Ra33 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C-?-6, (j) _(CH2) ORa20, donde Ra20 es (1 ") átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") alquenilo de C.r-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (4") alquinilo de C -6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo anterior A, (5") arilo de Ce— 14 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustítuyentes seleccionados del grupo anterior B, (6") arilo de Cß-u alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (7") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (8") alquilo de d-6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (9") cicloalquilo de C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, o (10") cicloalquil C3-ß alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (k) -(CH2)t-O-(CH2)p — CORa21 donde Ra21 es alquilamino de C1-6 o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, y p es 0 o un número entero de 1 a 6, donde Ra22 y Ra23 son cada uno, independientemente, (1") átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C1-6, opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") arilo de Cß- , opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (4") arilo de C6-u alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o (5") alquilo de d-6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (m) -(CH2)^NRa29CO-Ra24 donde Ra29 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?-6 o alcanoilo de d-6, Ra24 es alquilo de d-6, opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, donde Ra25 es un átomo de hidrógeno, alquilo .d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de CT-U opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (o) -(CH2)t-S-(0)q-Ra25 donde Ra25 es tal como se definió con anterioridad, y q es 0, 1 ó 2, y (p) -(CH2)^S02-NHRa26 donde Ra26 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o un grupo heterocíclíco opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, w es un número entero de 1 a 3, e Y es (1 ') un enlace simple, (2') alquileno de d-ß, (3') alquenileno de d-6, (4') -(CH2)m-O-(CH2)n-, (de ahora en adelante, m y n son de cada uno, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 6), (5') -CO- (ß'j -COz- ÍCHz)*-, (7') -CONH-(CH2)n,-NH- (8') -NHC02-, (9') -NHCONH-, (10') -O-(CH2)n-CO-, (11 ') -0-(CH2)n-0-, (12') -S?2-, (13') -(CH2)m-NRa12-(CH2)n-, donde Ra12 es (1 ") átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") arilo de Cß-u alquilo de d-6 opcíonalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (4") arilo de C6-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (5") -CORb5 donde Rb5 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o arilo de CT-U alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (6") -COOR 5 (R 5 es tal como se definió con anterioridad) o (7") -S02Rb5 (R 5 es tal como se definió con anterioridad), (14') -NRa12CO- (Ra 2 es tal como se definió con anterioridad), (15') -CONRa13-(CH2)n- donde Ra13 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de Cß-u alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (16') -CONH-CHRa14- donde Ra14 es arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (17') -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- donde Ra15 y Ra16 son cada uno, independientemente, (1 ") átomo de hidrógeno, (2") carboxilo, (3") alquilo de d-6, (4") -ORb6 donde Rb6 es alquilo de d-ß o arilo de Cß-u alquilo de Ci-ß, o (5") -NHRb7 donde Rb7 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?-6, alcanoilo de C-i-ß o arilo de Cß-u alquiloxicarbonilo C?-6,o Ra15 es opcionalmente (6")
donde n', el anillo B', Z' y w' son los mismos que n, el anillo B, Z y w antes mencionados, respectivamente, y pueden ser iguales o diferentes a sus respectivas contrapartes, (18') -(CH2)n-NRa12-CHa15-(Ra12 y Ra15 son cada uno tal como se definió con anterioridad), (19') -NRa17S?2- donde Ra17 es un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß o (20') -S(0)e-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- (e es 0, 1 ó 2, Ra15 y Ra16 son cada uno tal como se definió con anterioridad). (2) El agente terapéutico del punto anterior (1 ), donde 1 a 4 de G\ G2, G3, G4 G5, G6, G7, G7 y G9 son un átomo de nitrógeno.
(3) El agente terapéutico del punto anterior (2), donde G2 es C (-R2) y G6 es un átomo de carbono. (4) El agente terapéutico de los puntos anteriores (1 ), donde G5 es un átomo de nitrógeno. (5) El agente terapéutico del punto anterior (1 ), donde, en la fórmula [I], la parte
es un anillo fundido seleccionado de
(6) El agente terapéutico del punto anterior (5), donde, en la fórmula [I], la parte
es un anillo seleccionado de
(7) El agente terapéutico del punto anterior (6), el cual comprende un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [1-1]
donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (8) El agente terapéutico del punto anterior (6), el cual comprende donde cada símbolo es tal como se define en el punto (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (9) El agente terapéutico del punto anterior (6), el cual comprende un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [I-3]
donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (10) El agente terapéutico del punto anterior (6), el cual comprende un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [I-4]
[W]
donde cada símbolo es tal como se define en el punto (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (11 ) El agente terapéutico de cualquiera de los puntos anteriores (1 ) a (10), donde por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es carboxilo, -COORa1 - CONRa2Ra3 o -SO2Ra7 donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra7 son tal como se definieron en el punto (1 ). (13) El agente terapéutico de cualquiera de los puntos anteriores (1 ) a (11 ), donde el anillo Cy es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o tetrahidrotiopiranilo. (13) El agente terapéutico de cualquiera de los puntos anteriores
(1 ) a (12), donde el anillo A es arilo de Cß-u. (14) Un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [II]
donde la parte
GV G8- \ es un anillo fundido seleccionado de
donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, (1 ) átomo de hidrógeno, (2) alcanoilo de d-ß, (3) carboxilo, (4) ciano, (5) nitro, (6) alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A, grupo A; un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, carboxilo, amino, alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de d-ß y alquilamino de C?-6, (7) -COOR31 donde Ra1 es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de Cß-u alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo B, grupo B; un átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-ß, alquilo de C?-6 halogenado, alcanoilo de d-6, -(CH2),~COORb1, -(CH2)r-CONRb1Rb2, -(CH2) -NRb1-CORb2, -(CH2),-NHSO2Rb1, -(CH2)r-ORb1, -(CH2)r-SRb1, -(CH2)r-SO2Rb1 y -(CH2)r- SO2NRb1Rb2, donde Rb1 y Rb2 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de d-6 y r es 0 o un número entero de 1 a 6, (8) -CONRa2Ra3 donde Ra2 y Ra3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alcoxi de d-6 o alquilo de d-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (9) -C(=NRa4)NH2 donde Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, (10) -NHR35 donde Ra5 es un átomo de hidrógeno, alcanoilo de C-i-ß o alquilsulfonilo de Ci-ß, (11 ) -OR36 donde Ra6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (12) -S02Ra7 donde R37 es un grupo hidroxilo, amino, alquilo de C-?-6 o alquilamino de d-ß o (13) -P(=O)(ORa31)2 donde Ra31 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de C?-6 alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, y R7 es un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes (como se definió anteriormente), anillo Cy' es (1 ) cicloalquilo de C3.8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo C, grupo C; un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, alquilo de C-?-6 y alcoxi de d-ß, o
donde u y v son cada uno, independientemente un número entero de 1 a 3, el anillo A' es un grupo seleccionado de un grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, furilo y tienilo, R5 y R6 son cada uno independientemente, (1) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (4) un grupo hidroxilo el anillo B es (1 ) arilo de Cß-u, (2) cícloalquilo de C3-8 o (3) un grupo heterocíclico que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada Z es, independientemente (1 ) un grupo seleccionado del siguiente grupo D, (2) arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D, (3) cicloalquilo de C3_s opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D, (4) arilo de Cß-u alquilo de d-C6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D o (5) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo D, donde el grupo heterocíclico tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, grupo D: (a) átomo de hidrógeno, (b) átomo de halógeno, (c) ciano (d) nitro, (e) alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (f) -(CH2)^CORa18 (a partir de ahora, cada t significa independientemente, 0 o un número entero de 1 a 6), donde Ra18 es (1') alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (2') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o (3') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, donde el grupo heterocíclico tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, (g) -(CH2)t-COORa19 donde Ra19 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de Cß-u alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (h) -(CH2)t - CONRa27Ra28 en donde Ra27 y R328 son cada uno independientemente, (1") átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (3") arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (4") arilo de Cß-u alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (5") grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (6") alquilo de C?_ß heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, donde el alquilo de C1_6 heterocíclico es alquilo de C1_6 sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, tal como se definió con anterioridad, (7") cicloalquilo de Qj-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, u (8") cicloalquilo de alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (i) -(CH2)t - C(=NRa33)NH2, donde Ra33 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?_ß, (j) -(CH2)t -ORa2° donde R320 es (1 ') átomo de hidrógeno, (2') alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3') alquenilo de C2_ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (4') alquinilo de C2_6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo anterior A, (5') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (6') arilo de Cß-u alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (7') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (8') alquilo de C?_ß heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (9') cicloalquilo de C;3_8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, o (10') cicloalquilo de d_8 alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (k) -(CH2), -O- (CH2)P -COR321 donde Ra21 es alquilamino de C?_ß o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, y p es 0 o un número entero de 1 a 6, (l) -(CH2)t- NRa22Ra23 (1') átomo de hidrógeno, (2') alquilo de C-?_6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (4') arilo de Cß-u alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a
sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, o (5') alquilo de C?_ß heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (m) -(CH2)t -NR329 CO-R324 donde Ra29 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1_6 o alcanoilo de C-?-6, Ra24 es alquilo de d_6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (n) -(CH2)t -NHSO2 - Ra25 donde Ra25 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-Cß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (o) -(CH2), -S(O)q - Ra25 donde R325 es tal como se definió con anterioridad, y q es 0, 1 ó
2, y (p)-(CH2)t-S02-NHRa26 donde R326 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, w es un número entero de 1 a 3, e Yes (1) un enlace simple, (2) alquileno de C?_ß, (3) alquenileno de C2_ß (4)-(CH2)m-O-(CH2)n-, (de ahora en adelante, m y n son cada uno, independientemente,
0 o un número entero de 1 a 6), (5)-CO- (6)-C02-(CH2)n-, (7) -CONH-(CH2)n -NH-, (8) -NHCO2-, (9) -NHCONH- (10)-O-(CH2)n-CO-, (11)-O-(CH2)n-O-, (12) -SO,-, (13) -(CH2)m-NRa12- (CH2)n- donde R312 es (1') átomo de hidrógeno, (2') alquilo de C1_6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3') arilo de Cß-u alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (4') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (5') -CORb5 donde Rb5 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?_e opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B o arilo de Cß_u alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (6') -COORb5 (Rb5 es tal como se definió con anterioridad) o (7') -SO2Rb5 (Rb5 es tal como se definió con anterioridad), (14) -NRa12CO -(R312 es tal como se definió con anterioridad), (15) -CORa13-(CH2)n- donde Ra13 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de Cß-u alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (16) -CONH- CHR314 donde R314 es arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B, (17) -O- (CH2)m -CRa15R316 -(CH2)n- donde R315 y Ra16 son cada uno, independientemente, (1') átomo de hidrógeno, (2') carboxilo, (3') alquilo de C?-ß, (4') -ORb6 donde Rb6 es alquilo de C?_6 o arilo de Cß-u alquilo de C?_ß, o (5') -NHRb7 donde Rb7 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß, alcanoilo d_6 o arilo de Cß-u alquiloxicarbonilo de d-ß, o Ra15 es opcionalmente (6')
donde n', el anillo B', 71 y w' son iguales a n, el anillo B, Z y w antes mencionados, respectivamente, y pueden ser iguales o diferentes a las respectivas contrapartes, (18) -(CH2)n -NRa12-CHR315 -(R312 y R315 son cada uno tal como se definió con anterioridad), (19) -NRa17SO2- donde Ra17 es un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß, o (20) -S(O)e-(CH2)m-CRa15R316 -(CH2)n-(e es 0, 1 ó 2, Ra15 y Ra1d son cada uno tal como se definió con anterioridad), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (15) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (14), el cual está representado por la siguiente fórmula [11-1]
donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (16) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (14), el cual está representado por la siguiente fórmula [II-2]
donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(17) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (14), el cual está representado por la siguiente fórmula [II-3]
donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (18) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (14), el cual está representado por la siguiente fórmula [II — 4]
donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (19) El compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (14) a (18) antes mencionados, donde por lo menos uno de R1, R2, R3, y R4 es carboxilo, -COORal o -S02R37, donde Ral y Ra7 son tal como se definieron en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(20) El compuesto de anillos fundido del punto anterior (19), donde por lo menos uno de R1, R2, R3, y R4 es carboxilo, -C00R3', donde Ral es tal como se definió en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (21 ) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (20), donde R2 es carboxilo y R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (22) El compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (14) a (21 ) antes mencionados, donde el anillo Cy' es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o tetrahidrotiopiranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (23) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (22), donde el anillo Cy' es ciclopentilo, ciciohexilo o cícloheptilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (24) El compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos
(14) a (23) antes mencionados, donde el anillo A' es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (25) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (24), donde el anillo A' es fenilo o piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (26) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (25), donde el anillo A' es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(27) El compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (14) a (26) antes mencionados, donde Y es -(CH2)m-O-(CH2)n-, -NHCO;?-, -CONH-CHR314-, -(CH2)m-NRa12-(CH2)n. -CONRa13-(CH2)n-, -O-(CH2)m-CRa15Ra16_(CH2)n ó -(CH2)n-NR312 -CHR315- (donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14) ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (28) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (27), donde Y es -(CH2)m-0-(CH2)n- u -0-(CH2)m-CRa15Ra16 -(CH2)n- (donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14)), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (29) El compuesto de anillo fundido del punto anterior (27), donde Y es -(CH )m-O-(CH2)n-, donde cada símbolo es tal como se definió en el punto (14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (30) El compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (14) a (29) antes mencionados, donde R2 es carboxilo, R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, el anillo Cy' es ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, y el anillo A' es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (31 ) El compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado del grupo que consiste en 2-[4-(3-bromofenoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 1 ), ácido 2-[4-(3-bromofenoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 2), 1-ciclohexil-2-(4-hidroxifenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 3), 2-[4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclohexibenzimidazol- 5-carboxilato de etilo (ejemplo 4), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-clorobenciloxi] fenil}— 1— ciclohexibenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 5), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil}-5-clorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 6), 2-[4-(2-bromo-5-metoxibenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 7), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 8), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi] fenil}— 1— ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 9), 1-ciclohexíl-2-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}benzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 10), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[(E)-2-fenilv¡nil]fen¡l}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 11 ), Acido 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 12), 2-(4-benciloxifenil)-1-c¡clopentilbenz¡midazol-5-carboxamida (ejemplo 13), 2-(4-benciloxifenil)-5-ciano-1-ciclopentilbenzimidazol (ejemplo 14), Oxima de 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxamida (ejemplo 15), 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 16), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolil}-metoxi]fenil}benzimidazol-5-carbox¡lico (ejemplo 17), 1-ciclohexil-2-(2-fluoro-4-hidroxifenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 18), 2-{4-[bis(3-fluorofenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 19), Acido 2-{4-[bis(3-fluorofenil)metox¡]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 20), 1-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 21 ), 2-(4-aminofenil)-1-ciclopentilbenz¡midazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 22), 2-(4-benzoilaminofenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 23), Acido 2-(4-benzoilaminofenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 24), 2— (4-[3-(3-clorofen¡l)fenoxi]fenil}-1-ciclohex¡lbenzim¡dazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 25), Acido 2-{4-[3-(3-clorofenil)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 26), 2-[4-(3-acetoxifeniloxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 27), 1-ciclohexil-2-[4-(3-hidroxifeniloxi)fenil]benzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 28), 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piridilmetoxi)feniloxi]fen¡l}benzim¡dazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 29), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piridilmetoxi)feniloxi]fenil)-benzimídazol-5-carboxílíco (ejemplo 30), 2-(4-benciloxifenil)-1-c¡clopentilbenzimidazol (ejemplo 31 ), 2-(4-benciloxifenil)-1 -ciclopentilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 32), 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentil-N,N-d¡metilbenz¡midazol-5-carboxamida (ejemplo 33), 2-(4-benciloxifenil)-1-c¡clopentil-N-metoxi-N-metilbenzimidazol-5-carboxamida (ejemplo 34), 2-(4-benciloxifenil)-1-c¡clopentil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)benzimidazol (ejemplo 35), 5— acetil— 2— (4— benciloxifenil)— 1—ciclopentilbenzimidazol (ejemplo 36), diclorhidrato de 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentil-N-(2-dimetilaminoetil)-benzimidazol-5-carboxamida (ejemplo 37), 2-(4-benciloxifeníl)-1 -ciclopentil-5-nitrobenzimidazol (ejemplo
38), Clorhidrato de 5-amino-2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol (ejemplo 39), 5-acetilamino-2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenz¡midazol (ejemplo 40), 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentil-5-metansulfonil-aminobenzimídazol (ejemplo 41), 5-sulfamoil-2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol (ejemplo 42), Acido 2-[4-(4-tert-butilbenciloxi)fenil]-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 43), Acido 2-[4-(4-carboxibenciloxi)fenil]-1 -ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 44), ácido 2-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 45), Acido 2-{4-[(2-cloro-5-tienil)metoxi]fenil}-1 -ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 46), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(4-trifluorometilbenciloxi)fenil]-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 47), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 48), Clorhidrato de ácido 1-ciclopentil-2-[4-(4-piridilmetoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 49), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(4-metilbenciloxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 50), Acido 1-ciclopentil-2-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 51 ), Acido 1— ciclopentil— 2— (4— hidroxifenil) benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 52), Acido [2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carbonilaminoacético (ejemplo 53), Acido 2-[4-(2-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclopentibenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 54), Acido 2-[4-(3-clorobenciloxi)fenil]-1-cíclopentilbenzim¡dazol-5-carboxílico (ejemplo 55), Acido 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 56), Acido 2-[4-(bencensulfonilamino)fenil]-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 57), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(3,5-diclorofenilcarbonilamino)fenil]-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 58), Acido 2-{4-[(4-clorofenil)carbonilamino]fenil}-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 59), Acido 2-{4-[(4-tert-butilfenil)carbonilamino]fenil}-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 60), Acido 2-{4-[(4-benciloxifenil)carbonilamino]fenil}-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 61 ), Trans-4-[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibenz¡midazol-1-il]ciclohexan-1-ol (ejemplo 62), Trans-1-[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibenzimidazol-1-il]-4-metoxiciclohexano (ejemplo 63), 2-(4-benciloxifenil)-5-carboximetil-1-c¡clopentilbenzimidazol (ejemplo 64), Acido 2-[1-benciloxicarbonil-4-piperidil]-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 65), Acido 2-[(4-ciclohexilfenil)carbonilamino]-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 66), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(3,5-diclorobencilox¡), fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 67), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(3,4-diclorobenciloxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 68), Acido 1-ciclopentil-2-[4- (fenilcarbamoilamino)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 69), Acido 1-ciclopentil-2-[4-(difenilmetoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 70), Acido 1-ciclopentil-2-(4-fenetiloxifenil)benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 71 ), Trans-1-[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibenz¡midazol-1-il]-4-tert-butilciclohexano (ejemplo 72), 2-(4-benciloxifenil)-5-carboximetoxi-1-ciclopentilbenzim¡dazol (ejemplo 73), Acido 2-(4-bencilaminofenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 74), Acido 2-[4-(N-bencensulfoníl-N-metilamino)fenil]-1-ciclopentílbenzimidazol-5-caboxílico (ejemplo 75), Acido 2-[4-(N-bencíl-N-metilamíno)fenil]-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 76), Acido 1-ciclohexil-2-(4-fenetilfenil)benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 77), Acido 2-(1-benci -piperidil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 78), Acido 2-(1-benzoi -piperidil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 79), Acido 1-ciclopentil-2-[1-(p-toluensulfonil)-4-piperidil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 80), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3,5-diclorobenciloxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 81 ), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(difenilmetoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 82), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3,5-di-tert-butilbenciloxi)fenil]-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 83), Acido 2-(4-benciloxifenil)-1-(4-metilciclohexil)benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 84), Acido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(2-naftil)etoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 85), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(1-naftil)metoxifenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 86), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(dibencilamino)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 87), Acido 2-[4-(2-bifenililmetoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 88), Acido 2-(4-benciloxifeníl)-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 89), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(dibencilmetoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 90), Acido 2-(4-benzoilmetoxifenil)-1-c¡clohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 91 ), Diclorhidrato de ácido 2— (4— bencil— 1— piperazinil)— 1— ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 92), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3,3-difenilpropiloxi)fenil]benzimidazol- 5-carboxílico (ejemplo 93), Acido 2-[4-(3-cloro-6-fenilbenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 94), Acido 2-(4-benciloxipiperidino)-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 95), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(fenoxi)etoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 96), Acido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-fenilpropiloxi)fen¡l]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 97), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 98), Acido 2-(3-benciloxi-5-isoxazolil)-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 99), Acido 2-(2-benciloxi-5-piridil)-1-ciclohexilbenzim¡dazol-5-carboxílico (ejemplo 100), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 101 ), Acido 2-(4-benciloxifenil)-1-(4,4-dimetilciclohexil)benz¡midazol-5-carboxílico (ejemplo 102), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 103), Acido 2-[4-(2-benciloxifenoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 104), Acido 2-[4-(3-benciloxifenoxi)fenil]-1-ciclohexibenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 105), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(2-hidroxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 106), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3-hidroxifenoxi)fenil]benzímidazol-5-carboxílico (ejemplo 107), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 108), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 109), Acido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-propoxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 110), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3-propoxifenoxí)fenil]benzimidazol-5-carboxíl¡co (ejemplo 111 ), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(3-metil-2-buteniloxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 112), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(3-metil-2-buteniloxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 113), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(2-isopentiloxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 114), Acido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-isopentiloxifenoxi)fenil]benzimidazol- 5-carboxílico (ejemplo 115), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)etoxi]fen¡l}benzimidazol-5-carboxíl¡co (ejemplo 116),
Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]-fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 117), Acido 2-{4-[bis(4-clorofenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 118), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(4-metoxifenil)etox¡]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 119), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(2-metoxifen¡l)etoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 120), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 121 ), Acido 2-(4-benciloxifenil)-1-cicloheptilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 122), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(2-fenetiloxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 123), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3-fenetiloxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 124), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(2,2-difeniletoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 125), Acido 2-(4-benciloxifenil)-1-(3-ciclohexenil)benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 126), Cis-1 -[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibenzim¡dazol-1 -il]-4-fluorociclohexano (ejemplo 127), Acido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-fenoxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 128), Acido 1-ciclohexil-2-[4-(3-fenoxifenoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 129), Acido 2-{4-[(2R)-2-benciloxicarbonilamino-2-feniletoxi]fenil}-1-ciclohex¡lbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 130), Acido 1-ciclohexil-2-{2-fluoro-4-[2-(4-trifluorometilfeníl)benciloxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 131 ), Acido 2-[4-(4-benciloxifenoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 132), Acido 2-{4-[bis(4-metilfenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 133), Acido 2-{4-[bis(4-fluorofenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 134), Acido 1-ciclohexil-6-metoxi-2-[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 135), Acido 1-ciclohexil-6-hidroxi-2-[4-(3-fenilpropoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 136), Acido 1-ciclohexil-6-metil-2-[4-(3-fenilpropoxi)fenil]benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 137), Acido 2-{4-[2-(2-benciloxifenil)etoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzímidazol-5-carboxílico (ejemplo 138), Acido 2-{4-[2-(3-benc¡loxifenil)etoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 139), Acido 2-[4-(2-carboximetiloxifenoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 140), Acido 2-[4-(3-carboximetiloxifenoxi)fenil]-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 141), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 142), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metoxifenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexibenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 143), Acido 1-ciclohexil-2— (2-metil-4-[2-(4-trifluoromet¡lfenil)-benciloxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 144), Acido 2-{4-[2-(4-tert-butilfenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexibenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 145), Acido 2-{4-(3-cloro-6-fenilbenciloxi)-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 146), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(3,5-diclorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 147), Acido 2-{4-[bis(4-fluorofenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 148), Acido 2-{4-(4-benciloxifenoxi)-2-clorofenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 149), Acido 2-{4-(4-benciloxifenoxi)-2-trifluorometilfenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 150), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(2-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 151 ), Acido 2-{4-[(2R)-2-amino-2-feniletoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 152), Acido 2-[4-(2-bifenililoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 153), Acido 2-[4-(3-bifenililoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 154), Acido 2-{4-[2-{(1-tert-butoxicarbonil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]-fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 155), Acido 2-{4-[3-{(1-tert-butox¡carbonil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]fenil}-1-ciclohex¡lbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo Acido 2-{4-[3-cloro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimdazol-5-carboxílico (ejemplo 157), Acido 2-{4-[2-(2-bifenilil)etoxi]fenil}-1-ciclohexilbenz¡midazol-5-carboxílico (ejemplo 158), Acido 2-[4-(2-bifenililmetoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 159), Clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2— (4-[2-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 160), Clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 161 ), Acido 2-{4-[(2R)-2-acetilamino-2-feniletoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 162), Acido 1-cíclohexil-2-{4-[3-(4-metil-3-penteniloxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 163), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(3-metil-3-buteniloxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 164), Clorhidrato de ácido 2-{4-[{(2S)-1-bencil-2-pirrolidinil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 165),
Acido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metiltiofenil)benciloxi]feníl}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 166), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metansulfonilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 167), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(2-tienil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 168), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(3-clorofenil)benciloxi]fenil-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 169), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(3-piridil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 170), Acido 2-{4-[3-cloro-6-(4-fluorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexibenzimídazol-5-carboxílico (ejemplo 171 ), Acido 2-[4-(4-benciloxifenoxi)-3-fluorofenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 172), Acido 2-[4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 173), Acido 2-(4-[3-cloro-6-(4-clorofenil)benciloxi]-2-fluorofenil)-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 174), Acido 2-{4-[2-{(1-acetil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]fen¡l}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 175), Acido 2-{4-[3-{(1-acetil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]fen¡l}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 176), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(2-propiniloxi)fenoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 177), Acido 1-c¡clohex¡l-2-{4-[3-(3-pirid¡lmetoxi)fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 178), Acido 2-(4-benciloxi-2-metoxifenil)-1-c¡clohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 179), Acido 2-[4-(2-bromo-5-metoxibenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 180), Acido 2-[4-(carboxidifenilmetoxi)fenil]-1-ciclohexilbenzimidazol- 5-carboxílico (ejemplo 181 ), Acido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-nitrobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 182), Acido 2-{4-[3-acetilamino-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 183), Acido 2-{4-[2-(4-carboxifenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 184), Acido 2-{4-[{(2S)-1-benciloxicarbonil-2-pirrolid¡nil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 185), Acido 2-{2-cloro-4-[2-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 186), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(2-piridilmetoxi)fenoxi]fen¡l}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 187), Acido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-fluorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 188), Acido 2-{4-[3-carboxi-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 189), Acido 2-{4-[3-carbamoil-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 190), Acido 1-ciclohexil-2- 4-[2-(dimetilcarbamoilmetoxi)fenox¡]-fenil}benzimidazol-5-carboxíl¡co (ejemplo 191 ), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(piperidinocarbonilmetoxi)fenoxi]-fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 192), Acido 2-{4-[{(2S)-1 -bencensulfonil-2-pirrolidinil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 193), Acido 2-{4-[{(2S)-1-benzo¡l-2-pirrol¡dinil}metoxi]fenil}-1-ciclohexibenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 194), Acido 2-{4-[2-(4-carbamoilfenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 195), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(dimetilcarbamoilmetox¡)fenoxi]-fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 196), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(piperidinocarbonilmetoxi)fenoxi]-fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 197), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-{(1-metansulfonil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 198), Acido 1 -ciclohexil-2-(4-[{2-metil-5-(4-clorofenil)-4-oxazolil>-metoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 199), Acido 2-{4-[3-(3-clorobenciloxi)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 200), Acido 2-{4-[3-(4-clorobenciloxi)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 201 ), Acido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-fluorobenciloxi)fenoxi]fen¡l}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 202), Acido 1-ciclohexil-2—[4[{(2S)-1-(4-nitrofenil)— 2— pirrolidinil}— metoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 203), Clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{(2S)-1-fenil-2-pirrolídinil}metoxi]-fen¡l}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 204), Acido 2-{4-[{(2S)-1-(4-acetilaminofenil)-2-pirrolidinil}metoxi]-fenil}-1-ciclohexilbenz¡midazol-5-carboxíl¡co (ejemplo 205), Acido 2-{4-[{5-(4-clorofenil)-2-metil-4-tiazolil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 206), ácido 2-{4-[bis (3-fluorofenil) metoxi] fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 207), ácido 1-cíclohexil-2-{4-[2-(4-clorofenil)-3-nitrobenciloxi] fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 208), ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(4-tetrahidropiraniloxi] fenoxi]fenil}-benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 209), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-trifluorometilbenciloxi) fenoxi] fenil}-benzimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 210), ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-{(1 -metil-4-piperidil) metoxi} fenoxi]-fenil} benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 211 ), ácido 2-{4-[3-(4-tert-butilbenciloxi) fenoxi]-fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 212), ácido 2-{4-[3-(2-clorobenciloxi) fenoxi]-fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 213), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(3-piridil) fenoxi]-fenil} benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 214), ácido 2-{4-[3-(4-clorofenil) fenoxi]-fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 215), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-metoxifenil) fenoxij-fenil} benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 216), ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[{4-(4-metansulfonilmetil)-2-metil-tiazolil}metoxi] fenil}benzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 217), ácido 2-{4-[{4-(4-clorofenil)-2-metil-5-tiazolil} metoxi] fen¡l}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 218), ácido 2-{4-[1-(4-clorobencil)-3-piperidiloxi] fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 219), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-{(2-metil-4-tiazolil) metoxi} fenoxi]-fenil}-bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 220), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-{(2,4-dimeitl-5-tiazolil) metoxi) fenoxi]-fenil} bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 221 ), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(3,5-diclorofenil) fenoxi]-fenil} bencimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 222), ácido 2-{4-[1-(4-clorobencil)-4-piperidiloxi] fenil} ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 223), ácido 2-{4-[3-(4-clorobenciloxi)piperidino]fenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 224), ácido 2-{4-[4-carbamoil-2-(4-clorofenil) benciloxi] fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 225), ácido 2-{4-[4-(4-clorobenciloxi) piperidino]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 226), ácido 2-{4-[3-{(2-cloro-4-piridil) metoxi} fenoxi] fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 227) ácido 2-{4-[{(2S)-1 -(4-dimetilcarbamoilfenil)-2-pirrolidinil}-metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 228) ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-etoxicarbonilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 229), ácido 1-ciclohexil-2-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil] bencimidazol- 5-carboxílico (ejemplo 230), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-dimetilcarbamoílfenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 231 ), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 232), clorhidrato de ácido 2-{4-[{4-(4-clorofenil)-2-metil-5-pirimidil}metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 233), clorhidrato de ácido 2-{4-[{2-(4-clorofenil)-3-piridil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 234), ácido 2-{4-[(3-(4-clorofenil)-2-piridil}metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxíIico (ejemplo 235), trifluoroacetato de ácido 2-{4-[2-(3-clorofenil)-4-metilamino-1 ,3,5-triazin-6-iloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 236), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-4-(5-tetrazolil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 237), ácido 2-[4-(4-benciloxi-6-pirimidiniloxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 238), ácido 1-ciclohex¡l-2-{4-[4-(4-piridilmetoxi)-6-pirimidiniloxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 239), ácido 2-{4-[4-(3-clorofenil)-6-pirimidiniloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 240), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 241 ), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 242), 2-{4-[3-(4-clorofenil)piridin-2-ilmetoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 243), 2-[4-(2-bromo-5-tert-butoxicarbonilbenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 244), 2-{4-[5-tert-butoxicarbonil-2-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 245), clorhidrato de 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 246), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 247), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohex¡Ibencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 248), ácido 2-{4-[3-(tert-butilsulfamoil)-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 249), trifluoroacetato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-sulfamoilbenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 250), clorhidrato de ácido 2-(4-benciloxiciclohexil)-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 251 ), ácido 2-[2-(2-bifenililoximetil)-5-tienil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 252), ácido 2-[2-(2-bifenililoximetil)-5-furil]-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 253), ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-fluorofenil)-2-hidroximetil-5-tiazolil}metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 254), clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-carboxifenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]feníl}bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 255), ácido 1 -ciclohexil-2-{2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-fluorobenzoil)-benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 256), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-sulfónico (ejemplo 257), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-3-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 258), diclorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-dimetilcarbamoil-5-(4-piridilmetoxi)-fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 259), diclorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-carboxi-5-(4-piridilmetoxi)fenoxi]fen¡l}bencim¡dazol-5-carboxílico (ejemplo 260), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-2-metoxibenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-4-carboxílico (ejemplo 261 ), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-carbamoil-6-(4-clorofeníl)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 262), ácido 2-{4-[{2-(4-carboxifenil)-3-piridil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 263), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -(4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 264), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dímetilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 265), clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxíl¡co (ejemplo 266), clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-metiltiofenil)-benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 267), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-cíclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 268), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 269), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-carbamoil-6-(4-clorofenil) benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 270), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-metansulfonilfenil)benciloxi]-fenil}-1-ciclohexílbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 271), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(3-piridil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 272), ácido 2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-dimetilcarbamoilfenil)-benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 273), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -(1 -oxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 274), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-(1 ,1-dioxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico ácido (ejemplo 275), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]-2-fluorofenil}-1-(4-tetrahidropíranil)bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 276), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]-2-fluorofenil}-1 -(1 -oxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 277), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fIuorofenil}-1-(1 ,1-dioxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 278), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilsulfamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 279), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metansulfonilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 280), clorhidrato de 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílato de metilo (ejemplo 281 ), diclorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilaminobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenz¡midazol-5-carboxílico (ejemplo 282), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metansulfonilaminobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 283), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dietilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 284), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-isopropilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 285), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-piperidinocarbonilbenciloxi]-2-fIuorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 286), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorfenil)-5-(1-pirrolidinil)carbonílbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohex¡lbenzimidazol-5-carboxílico (ejemplo 287), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(2-hidroxietil)carbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenz¡midazol-5-carboxílico (ejemplo 288), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxipiperidino)-carbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 289), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-morfolinocarbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 290), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-tiomorfolinocarbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 291 ), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-(carboximetilcarbamoil)-6-(4-clorofenil) benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico
(ejemplo 292), ácido 2-{4-[2-{4-(2-carboxietil)fenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 293), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-hidroximetilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 294), clorhidrato de ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metoximetilfenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 295), ácido 2-{4-[2-(3-carboxifeníl)-5-clorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 296), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metiltiobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 297), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilsulfinilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 298), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-cianobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 299), ácido 2-{4-[bis(3-piridil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 300), ácido 2-{4-[bis(4-dimetilcarbamoilfenil)metox¡]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 301 ), 2-{4-[2-tienil-3-tienilmetoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de sodio (ejemplo 302), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(dimetilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofeníl}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 303), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(dimetilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}- 1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de sodio (ejemplo 304), ácido 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 305), ácido 2-{4-[2-(4-carboxifenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 306), ácido 2-{4-[2-(4-carbamoilfenil)-5- (dimetilcarbamoil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenc¡midazol-5-carboxíl¡co (ejemplo 307), ácido 2-{4-[5-amino-2-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 308), clorhidrato de ácido 2-{4-[5-(4-clorofenil)-2-metoxíbencilsulfinil]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 309), clorhidrato de ácido 2-{4-[5-(4-clorofenil)-2-metoxibencilsulfonil]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 310), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciltio]fenil}- 1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 311 ), ácido 2-{4-[bis(4-carboxifenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 312), ácido 2-[4-(fenil-3-piridilmetoxi)-2-fluorofenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 313), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(metilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 314), clorhidrato de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(4-piridil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 315), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5- (bencilcarbamoil)benciloxi]-2-flurorfenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 316), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5- (ciclohexilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílíco (ejemplo 317), diclorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(4-p¡ridilmetilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 318), clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(N-bencil-N-metilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico (ejemplo 319), 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexíl-1 H-indol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 501 ), ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexil-1 H-indol-5-carboxílico (ejemplo 502), ácido 2-(4-benciloxifenil)-1 -ciclopentil-1 H-indol-5-carboxílíco
(ejemplo 503), 2-(4-bencilox¡fenil)-3-ciclohexilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (ejemplo 601), ácido 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexilim¡dazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxílico (ejemplo 602), y ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-3-ciclohexil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico (ejemplo 701 ). (32) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (14) a (31 ) antes mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (33) Un inhibidor de la polimerasa del virus de la hepatitis C que comprende un compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (1) a (31 ) antes mencionados , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y portador farmacéuticamente aceptable. (34) Un agente del virus de anti-hepatitis C que comprende un compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (1 ) a (31 ) antes mencionados, a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (35) Un agente terapéutico para la hepatitis C que comprende un compuesto de anillo fundido de cualquiera de los puntos (14) a (31 ) antes mencionados, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (36) Un método para tratar la hepatitis C, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de anillo fundido de la fórmula [i] mencionada con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (37) Un método para inhibir la polimerasa del virus de la hepatitis C, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] mencionada con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (38) Utilización de un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] mencionada con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un agente farmacéutico para tratar la hepatitis C. (39) Utilización de un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] mencionada con anterioridad o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un inhibidor de la polimerasa del virus de la hepatitis C. (40) Una composición farmacéutica para el tratamiento de la hepatitis C, la cual comprende un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] antes mencionada a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (41 ) Una composición farmacéutica para inhibir la polimerasa del virus de la hepatitis C, la cual comprende un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] antes mencionada a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. (42) Un envase comercial que comprende una composición farmacéutica del punto (40) antes mencionado y un material impreso asociado con ella, estableciendo dicho material impreso que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para tratar la hepatitis C. (43) Un envase comercial que comprende una composición farmacéutica del punto (41 ) antes mencionado y un material impreso asociado con ella, estableciendo dicho material impreso que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para inhibir la polimerasa del virus de la hepatitis C. Las definiciones de los sustituyentes y de las porciones respectivas utilizadas en la presente especificación son las siguientes Un átomo de halógeno es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. De preferencia particular, el átomo de halógeno es un átomo de flúor en R5, R5 , R6, R6 , grupo A y grupo C, y un átomo de flúor a un átomo de cloro en X, Z, Z', grupos B y grupo D. El alquilo C?.6 es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y está ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, tert-pentilo, hexilo y otros.
Preferentemente, es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y es, de particular preferencia, metilo en Ra7, R38, R39, R315, Ra16, Ra17, R329, Ra33, Rb6,y Rb7 y metilo o tert-butilo en Rb1, Rb2' grupo B y grupo C. El alquilo C?-ß halogenado antes mencionado es alquilo C1.6 excepto porque está sustituido por el átomo de halógeno antes mencionado. Preferentemente, es un alquilo halogenado en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplo del mismo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, clorometilo, 1 ,2-diclorometilo, 2,2,-diclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y otros. El alquilo d-ß halogenado es, de particular preferencia, trifluorometilo en el grupo B. El alquileno Ci-ß es un alquileno de cadena recta que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y está ejemplificado por metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno o hexametileno. El alquileno C-i-ß es preferiblemente metileno o etileno en Y. El alquenileno C2.6 es un alquenileno de cadena recta que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y esta ejemplificado por viníleno, propenileno, 1-buteníleno, 1 ,3-butadienileno y otros. El alquenileno C2.6 es preferentemente vinileno en Y. El alcoxi C-?-6 es alquiloxi donde la porción del alquilo del mismo es el alquilo d-ß antes mencionado. Preferentemente, es alcoxi donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, tert-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi y otros. El alcoxi C-|.6 es, de particular preferencia, metoxi en Ra2, Ra3, grupo A y grupo C. El alcanoilo d-ß es alquilcarbonilo donde la porción del alquilo del mismo es alquilo d-ß antes mencionado. Preferentemente, es alcanoilo en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo y otros. El alcanoilo C1-6 es, de particular preferencia, acetilo en R1, R2, R3, R4, Ra5, Ra29, Rb7 y grupo B. El alcoxicarbonilo C-i-ß es un alquiloxicarbonilo en donde la porción del alcoxi del mismo es el alcoxi C?.6 antes mencionado. Preferentemente, es el alcoxicarbonilo en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopopiloxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y otros. El alcoxicarbonilo Ci-ß es, de particular preferencia, metoxicarbonilo o etoxicarbonílo en Ra1° y grupo A.
El alquilamino d-ß es alquilamino o dialquilamino en donde la porción del alquilo del mismo es el alquilo d.6 antes mencionado. Preferentemente, es alquilamino o dialquilamino en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, tert-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, N-isopropil-N-isobutilamino y otros. El alquilamino C?.6 es de particular preferencia metilamino en Ra7, y de particular preferencia, dimetilamino en R321 y grupo A. El alcanoilamino C1-6 es alquilcarbonilamino en donde la porción del alcanoilo del mismo es el antes mencionado alcanoilo C?-6-Preferentemente, es alquilcarbonilamino en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino y otros. El alcanoilamino d-ß es, de particular preferencia, acetilamino en X y Ra1°. El alquilsulfonilo C?-ß es alquilsulfonilo en donde la porción del alquilo del mismo es el alquilo -ß antes mencionado. Preferentemente, es alquilsulfonilo en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, tert-butilsulfonilo, pentilsulfonilo, hexilsulfonilo y otros. El alquilsulfonilo d-ß, es de particular preferencia, metiisulfonilo en X y Ra5. El arilo Cß- es un hidrocarburo aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen fenilo, naftilo, antrilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, fenantrilo y otros. El arilo Cß-u es preferentemente fenilo o naftilo, de particular preferencia fenílo en el anillo A, anillo A', anillo B y anillo B'. El cicloalquilo C3.8 es un cicloalquilo saturado que tiene 3 a 8, preferentemente 5 a 7, átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. El cicloalquílo C3.8 es, de particular preferencia, ciciohexilo en el anillo A, el anillo A', el anillo B y el anillo B'. El cicloalquenilo C3.ß es un cicloalquenilo que tiene 3 a 8, preferentemente 5 a 7, átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 , preferentemente 1 ó 2, enlace(s) doble(s). Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo y otros, pero no incluyen arilo (por ejemplo, fenilo) o cicloalquilo completamente saturado. El cicloalquenilo C3.ß es preferentemente ciciohexenilo en el anillo A y el anillo A'.
El grupo heterocíclico tiene, como átomo que constituye el anillo,
1 a 4 heteroátomos(s) seleccionado(s) de una átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, además un átomo de carbono, e incluye un anillo saturado y un anillo insaturado, un anillo monocíclico y un anillo fundido que tiene el número de átomos del anillo constituyendo el anillo de 3 a 14. El grupo heterocíclico como un anillo monocíclico incluye, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolílo, tetrazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo y otros. Los ejemplos del grupo heterocíclico como un anillo fundido incluyen quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y otros. Preferentemente, es un grupo heterocíclico que es un grupo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos del mismo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo y otros.
El grupo heterocíclico es preferentemente piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo que es un grupo aromático, y de preferencia particular piridilo en el anillo A y en el anillo A'. El grupo heterocíclico es, de particular preferencia, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o tiadiazolilo, que es un grupo aromático, en el anillo B y en el anillo B'. Más preferentemente es piridilo o tiazolilo, de máxima preferencia tiazolilo. El aril Cß-u alquilo d-ß es un arilalquilo en donde la porción del alquilo del mismo es el alquilo d-ß antes mencionado y la porción del arilo es el arilo CT-U antes mencionado. Preferentemente, es el arilalquilo en donde la porción del alquilo del mismo es una alquilo de cadena recta que tiene 1 a 4 átomos de carbono y la porción del arilo es fenilo. Los ejemplos del mismo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y otros. El aril Cß-u alquilo d-6 es de particular preferencia, bencilo en R38 y Rb6. El aril Cß-u alquiloxicarbonilo d-ß es una arilalquiloxicarbonilo en donde la porción del aril Cß-ualquilo d-ß del mismo es el aril Cß-u alquilo d-6 antes mencionado. Preferentemente, es arilalquiloxicarbonilo en donde la porción del alquilo del mismo es un alquilo de cadena recta que tiene 1 a 4 átomos de carbono y la porción del arilo es fenilo. Los ejemplos del mismo ¡ncluyen benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 3-fenilpropiloxicarbonilo, 2-fenilpropiloxicarbonilo, 4-fenilbutiloxicarbonilo y otros. El aril Cß-u alquiloxicarbonilo C?.6 es, de particular preferencia, benciloxicarbonilo en Rb7. El alquilo C?-6 opcionalmente sustituido es el alquilo d-ß antes mencionado, preferentemente aquél donde el alquilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente(s), e incluye alquilo insustituido. El (los)sustituyentes(s) es (son) seleccionado(s) del átomo de halógeno antes definido, un grupo hidroxilo, carboxilo, amino, el alcoxi d-ß antes definido, el alcoxicarbonilo Ci-ß antes definido y el alquilamino C-i-ß antes definido. Los ejemplos del alquilo d-ß opcionalmente sustituido incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, tert-pentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxi-1 -metiletilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoximetilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicqarboniletilo, 2-dimetilaminoetilo y otros. Preferentemente, el alquilo C?.6 opcionalmente sustituido es metilo, 1-hidroxi-1 -metiletilo, carboximetilo ó 2-dimetilaminoetilo en R1, R2, R3, R4, metilo o trifluorometilo en R5, R5, R6 y R6, metilo en R7, R8, Ra18, R324, R325, Ra3i y Rb5f met¡|0 0 etj|0 en Rai y pai?^ metN?? carboxilmetilo ó 2- dimetilamínoetilo en Ra2 y Ra3, metilo o carboximetilo en Ra6, metilo, etilo, isopropilo, butilo o trifluorometilo en X, metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo o carboxilmetilo en Ra1°, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, ¡sobutilo, trifluorometilo, 2-hidroxietilo o carboxilmetilo en R311, metilo o 4-hidroxibutilo en Ra12, metilo, etilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 4-hidroxibutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-(etoxicarbonil) etilo o 2-dimetilaminoetilo en Ra13, metilo, propilo, butilo, isopentilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo o carboximetilo en R320, metilo o etilo en R322 y Ra23, metilo o tert-butilo en R326, metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxietilo o carboxilmetilo en R327 y R328, y metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-carboxietilo, metoximetilo o etoxicarbonilmetílo en Z, Z' y grupo D. Es de particular preferencia, trifluorometilo en R5, R5, R6 y R6 , metilo o tert-butilo en Ra26, metilo, tert-butilo, trifluorometilo o hidroximetilo en Z, Z' y grupo D, y metilo en otros sustituyentes. El alquenilo C2_6 opcionalmente sustituido es aquél en donde el alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s), e incluye alquenilo insustituído. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionado(s) del átomo de halógeno antes definido, un grupo hidroxilo, carboxilo, amino, el alcoxi C?.6, antes definido, el alcoxicarbonilo C?.6 antes definido y el alquilamino C?-6 antes definido. Los ejemplos del alquenilo C2.ß opcionalmente sustituido ¡ncluyen vinilo, alilo, 1 -propenilo, isopropenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 1 ,3-butadienilo, 2-isopentenilo, 3-isohexenilo, 4-metil-3-pentenilo, 2-carboxiletenilo y otros.
El alquenilo C2-ß opcionalmente sustituido es preferentemente 2-carboxiletenilo en X, y preferentemente 2-¡sopentenilo, 3-¡sohexenilo ó 4-metil-3-pentenilo en Ra20. El alquinilo C2-ß opcionalmente sustituido es aquél en donde el alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada que tiene 2 ó 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s), e incluye alquinilo insustituido. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionado(s) del átomo de halógeno antes definido, un grupo hidroxilo, carboxilo, amino, el alcoxi Ci-ß antes definido, el alcoxicarbonilo d-ß antes definido y el alquilamino C-i-ß antes definido. Los ejemplos del mismo incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo y otros. El alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido es preferentemente 2-propínilo en R320. El arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B es aquel en donde el arilo Cß-u antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye arilo insustituido. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionados del átomo de halógeno antes definido, ciano, nitro, el alquilo C-i-ß antes definido, el alquilo C-i-ß halogenado antes definido, el alcanoilo C?.6 antes definido, -(CH2)r-COORb1, -(CH2) r -CONR 1R 2, -(CH2) r -NRb1Rb2, -(CH2) r -NRb1-COR 2, -(CH2) r-NHSO2Rb1, -(CH2)rOR 1, -(CH2)rSRb1, -(CH2)r-S02Rb1 y -(CH2)rS02NRb1Rb2 (donde Rb1y Rb2 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o el alquilo Ci-ß antes mencionado y r es 0 o un número entero de 1 a 6).
Los ejemplos del mismo ¡ncluyen fenilo, naftilo, antrilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, fenantrilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, pentafluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-acetilfenilo, 4-carboxilfenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-(metilsulfonilamino) fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-aminosulfonilfenilo, 3-nitro-4-metoxifenilo y 4-nitro-3-metoxifenilo. La porción del arilo es preferentemente fenilo, el grupo B es aquí preferentemente el átomo del halógeno antes definido, nitro, el alquilo d-ß antes definido, el alquilo d-ß halogenado antes definido o -(CH2)rORb1. Los ejemplos del grupo ¡ncluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, nitro metilo, tert-butilo, trifluorometilo y metoxi. De preferencia particular, es un átomo de flúor a un átomo de cloro. Respecto del "arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccíonado(s) del grupo B", es preferiblemente fenilo, 4-tert-butilfenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo o 4-trifluorometilfenil en R312, Ra27 y Ra28, fenílo en R314, R322, Ra23, Ra26 y R 5, fenilo o 3-fluorofenilo en R318, fenilo ó 2,4-diclorofenilo en Ra2°, fenilo, 4-clorofenilo 4-trifluorometilfenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-nitro-4-metoxifenilo ó 4-nitro-3-metoxifenilo en R324, y fenilo ó 4-metilfenílo en Ra25. Es de particular preferencia, fenilo en los otros sustituyentes.
El arilo Cß- opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D es aquél en donde el arilo Cß-u antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes (s), e incluye arilo insustituido mencionado. El sustituyente (s) se selecciona del grupo D antes mencionado (sustituyentes indicados en (a) a (p)). Los ejemplo del grupo D incluyen aquí un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, hídroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-carboxiletilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonimetilo, acetilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, (2-hidroxietil) aminocarbonilo, (carboxilmetil) aminocarbonilo, un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, isopentiloxi, 2-¡sopenteniloxi, 3-isohexeniloxi, 4-metil-3-penteniloxi, 2-propiniloxi, hidroximetiloxi, carboxilmetiloxi, (dimetilaminocarbonil) metiloxi, amino, metilamino, dimetilamíno, dietilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, metiltio, metiisulfonilo, metilsulfinilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo. Los ejemplos del arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D incluyen fenilo, naftilo, antrilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, fenantrilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, pentafluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 2- trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-(hidroximetil) fenilo, 4-(metoximetil) fenilo, 4-(2-carboxiletil) fenilo, 3-carboxilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4- (dimetilaminocarbonil) fenilo, 4-metilsulfonilmetilo, 4-acetilaminofenilo, 4-cianofenilo, 4-acetilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-(metilsulfonilamino) fenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-aminosulfonilfenilo y 3-nitro-4-metoxifenilo y 4-nitro-3-metoxifenilo. En Z y Z', la porción de arilo es preferentemente fenilo, y el grupo D es aquí, preferentemente, el átomo de halógeno antes definido, nitro, el alquilo C?-6 opcionalmente sustituido antes definido, -(CH2)t-CORRa19, (CH2)t -CONRa27R328, -(CH2)t-OR320, -(CH2)rNRa29CO-R324, -(CH2)rS(O)q-Ra25 o -(CH2)t-SO2-NHRa26. Los ejemplos de arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D preferentemente incluyen fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofeniio, 4-metilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-triflurometilfenilo, 4-(hidroximetil) fenilo, 4-(metoxifenil) fenilo, 4-(2-carboxietil) fenilo, 3-carboxilfenílo, 4-carboxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-(dimetilaminocarbonil) fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 4-acetilaminofenilo, 4-metilsulfinilfenilo y 4-aminosulfonilfenilo. De preferencia particular, es el átomo del halógeno antes definido, el alquilo d-ß opcionalmente sustituido antes definido, -(CH2)t- COOR319, -(CH2)rCONRa27R328, -(CH2),-ORa20 o -(CH2),-S(O)q-Ra25, que es específicamente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, metilo, tert-butilo, carboxilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-carboxiletilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo, metiisulfonilo o acetilamino. Más preferentemente, es un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, tert-butilo, carboxilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo, metiisulfonilo o acetilamino, de máxima preferencia un átomo de flúor o un átomo de cloro. El grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B es aquél en donde el grupo heterocíclico antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye grupo heterocíclíco ¡nsustituido. El(los) sustituyente(s) es (son) seleccionados del átomo del halógeno antes definido, ciano, nitro, el alquilo C1.6 antes definido, el alquilo Ci-ß halogenado antes definido, el alcanoilo antes definido, -(CH2)r-COORb1, -(CH2)rCONRb1Rb2, -(CH2)rNRb1Rb2, -(CH2) NR 1-CORb2, -(CH2)r-NHSO2Rb1, -(CH2)r-ORb1, -(CH2)r-SRb1, -(CH2)rS02Rb1 y -(CH2)r-SO2NR 1Rb2, donde R 1 y Rb2 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o el alquilo d-ß antes mencionado y r es 0 o un número entero de 1 a 6. Los ejemplos del mismo incluyen 2-piridilo, 3-pirídilo, 4-piridilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, pirazinilo, pirimídinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imídazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, furilo, oxazolílo, 2-metiloxazol-4-ilo, isoxazolilo, tiazolilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 3,4-dihidroxipiperidino, 4-metoxipiperidino, 4-carboxipiperidino, 4-(hidroximetil)piperidino, 2-oxopiperidino, 4-oxopiperidino, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino, 2,2,6,6,-tetrametil-4-hidroxipiperidino, N-metilpiperidin-4-ilo, N-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, N-acetilpiperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, piperazinilo, 4-metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfol¡n-4-ilo, 1 ,1-dioxotiomorfol¡n-4-ilo, tetrahídropiranilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, indolilo, benzimidazolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y otros. La porción heterocíclica es preferentemente un grupo heterocíclico que es un grupo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos del mismo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolino, tiomorfolinilo, y tetrahidropiranilo, y el grupo B es aquí preferentemente el átomo de halógeno antes definido, el alquilo Ci-ß antes definido, el alquilo d-ßo halogenado antes definido, el alcanoilo d.6 antes definido, -(CH2)rCOORb1, -(CH2)r-CONRb1Rb2 o -(CH2)rOR 1.
Los ejemplos del grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B ¡ncluyen preferentemente piperidino, 4-hidroxipiperidino, 1 -piperazinilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1 -pirrolidinilo, morfolino, 4-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo y tiazolilo. De preferencia, particular, es piperidino, 4-hidroxipiperidino, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, morfolino ó 4-tiomorfolinilo en Ra18, tetrahidropiranilo ó 4-hidroxipiperidino en Ra20, piperidino en R321, piridilo en Ra24 y R325, piridilo o tiazolilo en Ra26 y en Ra27 y Ra28 es 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, 3,4-dihidroxipiperidino, 4-metoxipiperidino, 4-carboxipiperidino, 4-(hidroximetil)piperidino, 2-oxopiperidino, 4-oxopiperidino, 2,2,6,6-tetrametilpiperidino, 2,2,6,6-tetrametil-4-hidroxip¡per¡dino, 4-metilsulfonilpiperazinilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo ó 1 ,1-dioxotiomorfolin-4-ilo. El grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D es aquél en donde el grupo heterocíclico antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye el grupo heterocíclico insustituido. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionados del (de los) sustituyente(s) del grupo D antes mencionado (sustituyentes indicados en (a) a (p)). Los ejemplos del grupo D incluyen aquí el (los) sustituyente(s) ejemplificado(s) para arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D.
Los ejemplos del grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-fluoropiridin-4-¡lo, 3-cloropiridin-4-ilo, 4-cloropiridin-3-ilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, furilo, oxazolilo, 2-metiloxazol 4-ilo, isoxazolilo, tiazolilo, 2-metiltiazol-4-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, N-metilpiperidin-4-ilo, N-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, N-acetilpiperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ílo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalilo, ftalazinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolílo, indolinilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y otros. Además el grupo heterocíclico puede estar sustituido en la posición 3, 4, 5 ó 6 del 2-piridilo, en la posición 2- ,4- ,5- ó 6- del 3-píridilo, en la posición 2- ,3-, 4- ó 6- del 4-piridinilo, en la posición 3-, 4- ó 5- del 2-tienilo, o en la posición 2-, 4- ó 5 del 3-tienilo, por un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, metilo, tert-butilo, carboxilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-carboxiletilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo, metiisulfonilo o acetilamino. En Z y Z', la porción heterocíclica es preferentemente un grupo heterocíclico que es un grupo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos del mismo ¡ncluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolílo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolinilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino y tetrahidropiranilo. El grupo D es aquí preferentemente el átomo de halógeno antes definido, nitro, el alquilo C-i-ß opcionalmente sustituido antes definido, -(CH2) -COORa19, -(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2),-OR320, -(CH2)rNRa29CO-Ra24, -(CH2)rS(O)q-Ra25 o -(CH2),-SO2-NHRa26. Los ejemplos del grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D preferentemente incluyen piperidino, 4-hidroxipiperidino, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, morfolino, 4-tiomorfolino, 4-tetrahidropiranilo, 3-piridilo, 2-pirimidinilo, 5-tetrazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo y 2-tienilo. De preferencia particular, es piridilo, pirimidinilo, tetrazolilo, tienilo o piperidilo. El cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo C es aquél donde el cicloalquilo C3.8 antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) de un grupo hídroxilo, el átomo de halógeno antes definido, el alquilo d-ß antes definido y el alcoxi d-ß antes definido, que puede estar insustituido. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-fluorociclohexilo, 2-metilciclopentilo, 3-metilcíclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilcíclohexilo, 3,5-dimetilciclohexilo, 4-tert-butilciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo y 2,3,4,5,6-pentafluorociclohexilo. La porción del cicloalquilo es preferentemente ciclopentilo o ciciohexilo, de preferencia particular ciciohexilo. El anillo Cy y el anillo Cy', el cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo C es preferentemente ciclopentilo, ciciohexilo, 4-fluorociclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 4-tert-butilciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo ó 4-metoxiciclohexilo, más preferentemente ciclopentilo o ciciohexilo de preferencia particular ciciohexilo. El cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionados del grupo anterior B es aquél en donde el cícloalquilo C3-8 antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye el cicloalquilo ¡nsustituido. Los sustituyentes son seleccionados del grupo anterior B. Los ejemplos específicos del mismo ¡ncluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo cicioheptilo, 4-fluorociclohexilo, 2-metilciclopentilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo,
3,5-dimetilciclohexilo, 4-tert-butilciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo y 2,3,4,5,6-pentafluorociclohexilo. También están ejemplificados aquellos donde el ciclopentilo o el ciciohexilo está sustituido por átomo de fluir, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, metilo, tert-butilo, carboxilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-carboxiletilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo, metiisulfonilo o acetilamino. En la porción del cicloalquilo, es preferentemente ciclopentilo o ciciohexilo. Como el cicloalquilo C3.s opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo anterior B, es de particular preferencia ciciohexilo o 4-hidroxiciclohexilo en R327 y R328. El cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D es aquél en donde el cicloalquilo C3.8 antes mencionado es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente (s), e incluye el cicloalquilo insustituido. El (los) sustituyente (s) es (son) seleccionados del (de los) sustituyente(s) del grupo D antes mencionado (sustituyentes indicados en (a) a (p)). El grupo D incluye aquí los sustituyentes citados respecto del arilo Cß-u opcionalmente sustituidos por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, 4-fluorociclohexilo, 2-metilciclopentilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, 4,4-dimetilciclohexilo, 3,5-dimetilciclohexilo,
4-tert-butilciclohexilo, 4-hidroxicíclohexilo, 4-metoxíciclohexilo y 2,3,4,5,6-pentafluorociclohexilo. El grupo D puede ser, por ejemplo, ciclopentilo o ciciohexilo sustituido por un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, metilo, tert-butilo, carboxilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2- carboxiletilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo, metiisulfonilo o acetilamino. La porción del cicloalquilo es preferentemente ciclopentilo o ciciohexilo, y en Z y Z', es, de particular preferencia, ciciohexilo. El cicloalquenilo C3.8 opcionalmente sustituido es aquél donde el cicloalquenilo C3.8 antes definido está opcionalmente sustituido por sustituyentes(s) seleccionado(s) de un grupo hidroxilo, el átomo de halógeno antes definido, el alquilo C?-6 antes definido y el alcoxi Ci-ß antes definido, que puede ser insustituido. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, 4-fluoro-2-ciclohexenilo, 4-metil-3-cíclohexenilo, 2,4-ciclohexadien-1-ilo, 2,5-ciclohexadien-1-ilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo y similares, pero no incluyen arilo (por ejemplo, fenilo) o cicloalquilo completamente saturado. El cicloalquenilo C3.8 opcionalmente sustituido es de preferencia particularmente ciciohexenilo en el anillo Cy. El arilo Cß-u alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B es aquél donde el arilo Cß-u alquilo C?.6 antes definido es opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye arilalquilo insustituido. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionados del grupo B antes mencionado. Los ejemplos del mismo incluyen bencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenílpropilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,5- diclorobencilo, pentafluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-ter-butilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4-nitrobencilo, 4-cianobencilo, 4-acetilbencilo, 4-carboxilbencílo, 4-carbamoilbencilo, 4-aminobencilo, 4-dimetilamínobencilo, 4-acetilaminobencilo, 4-(metilsulfonilamino)bencilo, 4-metoxibencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 4-metiltiobencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 4-aminosulfonilbencilo, 3-nitro-4-metoxibencilo y 4-nitro-3-metoxibencilo. La porción del arilo Cß-u alquilo C?.6 es preferiblemente bencilo o fenetilo, de preferencia particularmente bencilo. El grupo B es preferentemente el átomo de halógeno antes definido, nitro, el alquilo Ci-ß antes definido, el alquilo C1-6 halogenado antes definido o -(CH2)rORb1. Los ejemplos del mismo incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, nitro, metilo, ter-butilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometiloxi, de preferencia particularmente un átomo de flúor o un átomo de cloro. El arilo Cß-u alquilo d-ß específico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B en R312 y R313 es preferiblemente bencilo, fenetilo, 3-clorobencilo, 4-ter-butilbencilo o 3-trifluorometilbencilo, es preferentemente bencilo en Ra1, Ra 9, R328, R331 y Rb5, es preferentemente bencilo, fenetilo, 3-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-ter-butílbencilo o 4-trifluorometilbencilo en R320 y 4-clorobencilo, 3,5-diclorobencilo o 4-trifluorometilbencilo en R322 y R323. Es, de particular preferencia, bencilo en otros sustituyentes.
El arilo C6-u alquilo d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo D es aquél donde el arilo Cß-u alquilo C?.6 antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye arilo insustituido. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionado(s) del (de los) sustituyente(s) del grupo D antes mencionados (sustituyentes indicados en (a) a (p)). Los ejemplos del grupo D ¡ncluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, terbutilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, acetilo, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonílo, carbamoilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietílaminocarbonilo, (2-hidroxietil)aminocarbonilo, (carboximetil)aminocarbonilo, un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, hídroximetiloxi, carboxilmetiloxi, (dimetilaminocarbonil)metiloxi, amino, metilamíno, dimetilamino, dietilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, metiltio, metiisulfonilo, metilsulfinilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, y dimetilaminosulfonilo. Los ejemplos de arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo D incluyen bencilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fluorobencílo, 4-fluorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,5-diclorobencilo, 4-bromobencilo, 4-nitrobencilo, pentafluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-ter-butilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4- (hidroximetil)bencilo, 4-(metoximetil)bencilo, 4-(2-carboxietil)bencilo, 3-carboxilbencilo, 4-carboxilbencilo, 4-metoxibencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 4-carbamoilbencilo, 4-metiltiobencilo, 4-(dimetilaminocarbonil)bencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 4-(acetilamino)bencilo, 4-cianobencilo, 4-acetilbencilo, 4-aminobencilo, 4-dimetilaminobencilo, 4-(metilsulfonilamino)bencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 4-aminosulfonilbencilo, (3-nitro-4-metoxifenil)metilo y (4-nitro-3-metoxifenil)metilo. En Z y 71, la porción del arilo Cß-u alquilo C1-6 es preferiblemente bencilo o fenetilo, y el grupo D es aquí preferiblemente el átomo de halógeno antes definido, nitro, el alquilo C?.6 opcionalmente sustituido antes definido, -(CH2)t-COOR319, -(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2)t-ORa2°, -(CH2)rNRa29CO-Ra24, -(CH2)t-S(0)q-R325 o-(CH2)t-S02-NHR326. El arilo Cß-u alquilo d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo D es preferiblemente bencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 3,5-diclorobencilo, 4-bromobencilo, 4-nitrobencilo, 4-metilbencilo, 4-ter-butilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 4- (hidroximetil)benc¡lo, 4-(metoximetil)bencilo, 4-(2-carboxiletil)bencilo, 3-carboxilbencilo, 4-carboxilbencilo, 4-metoxibencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 4-carbomoilbencilo, 4-metiltiobencilo, 4-(dimetilaminocarbonil)bencilo, 4-metilsulfonilbencilo, 4-acetilaminobencilo, 4-metilsulfinilbencilo o 4-aminosulfonilbencilo.
Es, de particular preferencia, el átomo de halógeno antes definido, el alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido antes definido, -(CH2) -COOR319, -(CH2)t-CONRa27R328, -(CH2)t-ORa2°, o-(CH2)t-SOq-Ra25. Los ejemplos del mismo incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, metilo, ter-butilo, carboxilo, trifluormetilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-carboxietílo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo, metiisulfonilo y acetilamíno. Es de mayor preferencia un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, ter-butilo, carboxilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilaminocarbonilo o metiisulfonilo, de máxima preferencia un átomo de flúor o un átomo de cloro. El alquilo C?-6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo B es aquél donde alquilo C-i-ß heterocíclico antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes, e incluye un alquilo d-ß heterocíclico insustituido. El (los) sustituyente(s) es (son) seleccionado(s) del grupo B antes mencionado. Los ejemplos del mismo incluyen 2-piridimetilo, 3-piridilmetilo, 2-cloropiridin-4-ílmetilo, 4-piridilmetilo, pirrolilmetilo, imidazolilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetílo, 2-furilmetilo, 2-oxazolilmetilo, 5-isotiazolilmetilo, 2-metiloxazol-4-ilmetilo, 2-tiazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 5-tiazolilmetilo, 2-metiltiazol-4-ílmetilo, 2-metiltiazol-5-ilmetilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilmetilo, 4-metiltiazol-2-ilmetilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilmetilo, 2-isotiazolilmetilo, 2-pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidilmetilo, 4-piperidilmetilo, 1-metilpiperídin-4-ilmetilo, 2-(4-hídroxipiper¡dino)etilo, 1-(ter- butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilmetilo, 1 -metilsulfonilpiperidin-4-il metilo, piperazinilmetilo, morfolinometilo, tiomorfolinilmetilo, 1-tetrahidropiranilmetilo, 2-quinolilmetilo, 1-isoquinolilmetilo y similares. Las porciones heterocíclicas es preferentemente un grupo heterocíclico que es un grupo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros. Los ejemplos del mismo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropíranilo, y la porción del alquilo del mismo es preferentemente un alquilo de cadena recta que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo B es aquí preferentemente el átomo de halógeno antes definido, el alquilo d-ß antes definido, el alquilo -ß halogenado antes definido, el alcanoilo Ci-ß antes definido, -(CH2)rCOOR 1, -(CH2)r-CONRb1Rb2 o-(CH2)r-ORb1. Los ejemplos de alquilo d-ß heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo B preferentemente incluyen 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 2-cloropiridin-4-ilmetilo, 4-piridimilmentil, piperidin-4-ilmetilo, 1 -metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(4-hídroxip¡peridino)etilo, 1-acetilpiperidin-4-ilmetilo, 1-(ter-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetilo, 1- (metilsulfonilo)piperidin-4-ilmetilo, 2-tiazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-metiltiazolin-4-ilmetilo y 2,4-dimetiltiazolin-5-ilmetilo y 4-metiltiazol-2-ilmetilo. De preferencia particularmente, es 2-piridilmetilo, 3-pirídilmetilo, 2-cloropiridin- 4-ilmetilo, 4-piridilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 1-metilpiperdin-4-ilmetilo, 2-(4-hidroxipiperidino)etilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilmetilo, 1-(ter-butoxicarbonil)p¡peridin-4-ilmet¡lo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilmetilo, 2-metiltiazolin-4-ilmetilo, 2,4-dimetiltiazolin-5-ilmetilo o 4-metiltiazol-2-ilmetilo en R320, 2-piridilmetilo en R322 y R323 y 4-piridilmetilo o 4-metiltiazol-2-ilmetilo en R327 y R328. El cicloalquilo C3.8 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo anterior B es aquél donde el cicloalquilo C3.8 alquilo C1-6 antes definido está opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s), e incluye cicloalquilalquilo insustituido. Los sustituyentes están seleccionados del grupo B antes mencionado. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentílmetilo, ciciohexilmetilo, 2-(ciclopentil)etilo, 2-(ciclohexil)etilo, cicloheptilmetilo, 4-fluorociclohexilmetilo, 2-metilciclopentilmetilo, 3-metilciclohexilmetilo, 4-metilciclohexilmetilo, 4,4-dimetilciclohexilmetilo, 3,5-dimetilciclohexilmetilo, 4-ter-butilciclohexilmetilo, 4-hidroxiciclohexilmetilo, 4-metoxiciclohexilmetilo y 2,3,4,5,6-pentafluorociclohexilmetilo. También están ejemplificados aquéllos donde el ciclopentilmetilo o el ciciohexilmetilo está sustituido por un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, metilo, ter-butilo, carboxilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, 2-carboxietilo, metoxi, carbamoilo, metiltio, dimetilamínocarbonilo, metiisulfonilo o acetilamino.
En la porción del cicloalquilo, es preferentemente ciclopentilmetilo o ciciohexilmetilo, y en R320, Ra27, y R328 es, de particular preferencia, ciciohexilmetilo. En la fórmula [I], X es preferentemente
donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad. G1, G2, G3 y G4 son cada, uno preferentemente (C-R1), (C-R2),
(C-R3) y (C-R4), G5 es preferentemente un átomo de nitrógeno, y G6, G8 y G9 son preferentemente un átomo de carbono. G7 es preferentemente C(-R7) o un átomo de nitrógeno insustituido, donde R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno. Una combinación preferida es G2 de (C-R2) y G6 de un átomo de carbono, de preferencia particular G2 de (C-R2), G6 de un átomo de carbono y G5 de un átomo de nitrógeno, de mayor preferencia G2 de (C-R2), G6 de un átomo de carbono, G5 de un átomo de nitrógeno y G7 de un átomo de nitrógeno insustituido. En las fórmulas [I] y [II], 1 a 4 de G1 a G9 en la porción
es (son) preferentemente un átomo de nitrógeno, específicamente de preferencia
de preferencia particularmente más preferentemente
de máxima preferencia
R1 y R4 son preferentemente un átomo de hidrógeno, R2 es preferentemente carboxilo, -COOR31, -CONRa2Ra3 o -SO2Ra7 (cada símbolo es tal como se definió con anterioridad), de preferencia particularmente carboxilo, -COOR31 o -S02R37, más preferentemente carboxilo o -COOR31, de máxima preferencia carboxilo. R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno o -ORa6 (Ra6 es tal como se definió con anterioridad), de preferencia particular un átomo de hidrógeno. El anillo Cy y el anillo Cy' son preferentemente ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o tetrahidrotiopiranilo, de preferencia particular ciclopentilo, ciciohexilo cicioheptilo, más preferentemente ciciohexilo. El anillo A y el anillo A' son preferentemente fenilo, piridilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, furilo o tienilo de preferencia particular fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, más preferentemente fenilo o piridilo, y de máxima preferencia fenilo. El anillo B y el anillo B' son preferentemente arilo C?_6 o un grupo heterocíclico, específicamente de preferencia, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o tiadiazolilo, de preferencia particular fenilo, piridilo, pirimidinilo, 1 ,3,5-triazinílo o tiazolilo, más preferentemente, fenilo, piridilo, tiazolilo, y de máxima preferencia fenilo o tiazolilo. Con respecto a R5 y R6, uno de ellos es preferentemente un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de halógeno, particularmente un átomo de flúor. Alternativamente, ambos son preferentemente átomos de hidrógeno. Cuando el anillo A es fenilo, R5 y R6 están presentes preferentemente en una posición orto de G6. Lo mismo se aplica a R5 y R6. Y es preferentemente -(CH2)m-O(CH2)n-, -NHCO2-, -CONH- CHR314-, -(CH2)m-NRa12-(CH2)n-, -CONRa13-(CH2)n-, -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-o-(CH2)n-NRa12-CHRa15- (cada símbolo es tal como se definió con anterioridad), más preferentemente, -(CH2)m-O-(CH2)n- o -0-(CH2)m-CRa15R316-(CH2)n-, de máxima preferencia -0-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-. 1 , m y n son preferentemente 0 o un número entero de 1 a 4, de preferencia particular 0, 1 ó 2, en Y. En -(CH2)m-0-(CH2)n-, m=n=0 o m=0 y n=1 es más preferible, de máxima preferencia m=n=0. En -O-(CH2)m- CRa15R3l6-(CH2)n-, m=n=0, m=0 y n=1 , m=1 y n=0 o m=1 y n=1 es más preferible, de máxima preferencia m=n=0. Cuando Y es -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-, R316 es preferentemente un átomo de hidrógeno, R315 es preferentemente
donde
la porción es preferentemente simétrica. El modo preferido de n, el anillo B, Z y w y el modo preferido de n', el anillo B', Z' y w' son los mismos. Cuando el anillo A es fenilo, X o Y están presentes preferentemente en la posición para respecto de G. Cuando el anillo B y el anillo B' son fenilo, Z está presente preferentemente en la posición orto o meta respecto de Y. Es preferible que la posición 3 en el fenilo tenga un sustituyente o la posición 2 y la posición 5 en el fenilo tenga un sustituyente cada una. Cuando el anillo B es tiazolilo, Y está sustituido preferentemente en la posición 5, y Z está sustituido preferentemente en la posición 2, la posición 4 o la posición 2 y la posición 4. En forma similar, cuando el anillo B' es tiazolilo, (CH2)n, también está sustituido preferentemente en la posición 5, y Z' está sustituido preferentemente en la posición 2, la posición 4 o la posición 2 y la posición 4. Z y 71 son preferentemente el grupo D, "arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 büstituyente(s) seleccionado(s) del grupo D" o "un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo D", de preferencia particular grupo D o "arilo Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo D". Más preferentemente, son el átomo de halógeno antes definido, nitro, alquilo C?.6 opcionalmente sustituido antes definido, -(CH2)t-COORa19, -(CH2)t-CONRa27Ra28, -(CH2)rOR320-(CH2)t-NRa29CO-R324, -(CH2)rS(O)q-R325 o -(CH2)t-S02-NHR326, o arilo Cß-u o un grupo heterocíclíco opcionalmente sustituido por estos. Con respecto a Z y Z', el modo preferido del grupo D que sustituye directamente cada anillo B y anillo B' y el modo preferido del grupo D que sustituye el arilo Cß-u cicloalquílo C3.8, arilo Cß-u alquilo d-ß o un grupo heterocíclico son los mismos, donde pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los ejemplos específicos del sustituyente incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, trifluorometilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoximetilo, 2-carboxiletilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, acetilo, carboxílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, (2- hídroxietil)aminocarbonilo, (carboxilmetil)aminocarbonilo, un grupo hidroxilo, metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isopentiloxi, 2-isopenteniloxi, 3-isohexeniloxi, 4-metil-3-penteniloxi, 2-propiniloxi, trifluorometiloxi, hidroximetiloxi, carboxilmetiloxi, (dimetilaminocarbonil)metiloxi, amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamino, metilsulfoniloamino, metiltio, metiisulfonilo, metilsufinilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, ter-butilaminosulfonilo, fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-bromofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etílfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-(hidroximetil)fenilo, 4-(2-hidroxietil)fenilo, 4-(metoximetil)fenilo, 4-(2-carboxietil)fenilo, 4-(metoxicarbonilmetil)fenilo, 4-(etoxicarbonilmetil)fenílo, 4-acetilfenilo, 3-carboxilfenilo, 4-carboxilfenilo, 4-(metoxicarbonil)fenilo, 4-(etoxicarbonil)fenílo, 4-carbamoilfenilo, 4-(metilaminocarbonil)fenilo, 4-(isopropilaminocarbonil)fenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)fenilo, 4- (dietilaminocarbonil)fenilo, 4-[(2-hidroxietil)aminocarbonil]-fenilo, 4- [(carboxilmetil)aminocarbonil]fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-propiloxifenilo, 4-isopropiloxifenilo, 4-butiloxifenilo, 4-isopentiloxifenilo, 4-(2-isopenteniloxi)fenilo, 4-(3-isohexeniloxi)fenilo, 4-(4-metil-3-penteniloxi)fenilo, 4-(2-propiniloxi)fenilo, 4-(trifluorometiloxi)fenilo, 4-(hidroximetiloxi)fenilo, 4-(carboxilmetiloxi)fenilo, 4-[(dimetilaminocarbonil)metoxi]fenilo, 4-aminofenilo, 4-(metilamino)fenilo, 4-(dímetilaminofenil), 4-(dietilamíno)-fenilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4- (metilsulfonilamino)fenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(metilsulfonil)fenilo, 4-(metilsulfinil)fenilo, 4-(aminosulfonil)fenilo, 4-(metilaminosulfonil)fenilo, 4-(dimetilaminosulfonil)fenilo, 4-(ter-butilaminosulfonil)fenilo, ciciohexilo, bencilo, 4-clorobencilo, fenetilo, benciloxi, 4-fluorobenciloxi, 2-cloroenciloxi, 3-clorobenciloxi, 4-clorobenciloxi, 4-ter-butilbencilox¡, 4-trifluorometilbenciloxi, fenetiloxi, 2-tienilo, 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridílo, 2-pirimidinilo, 5-tetrazolilo, piperidino, piperidinocarbonilo, 4-hidroxipiperidinocarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, 4-tiomorfolinilcarbonilo, fenoxi, 2, 4-d ¡clorofenoxi, tetrahidropiraníloxi, 2-piridilmetiloxi, 3-piridilmetiloxi, 2-cloropiridin-4-ilmetiloxi, 4-piridilmetiloxi, 2-piperidilmetiloxi, 3-piperidilmetiloxi, 4-piperidilmetiloxi, 1-metilpiperidin-4-ilmetiloxi, 1 -acetilpiperidin-4-ilmetiloxi, 1 (ter-butoxicarbonil)piperidin-4-ilmetiloxi, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilmetiloxi, 2-metiltiazolin-4-iloxi, 2,4-dimetiltiazolin-5-iloxi, dimetilamínocarbonilmetíloxi, piperidinocarbonilmetiloxi, 2-metiltiazol-4-ilo, (2-metiltiazol-4-il)metiloxi, (2,4-dimetiltiazol-5-il)metilox¡, benzoilo, 3-fluorobenzoilo, 4-clorobencilamino, 3,5-diclorobencilamino, 4-trifluorometilbencilamino, 2-piridilmetilamino, benzoilamino, 4-clorobenzoilamino, 4-trifluorometílbenzoilamino, 3,5-diclorobenzoilamino, 3-nitro-4-metoxibenzoilamino, 4-nitro-3-metoxibenzoilamino, 3-piridilcarbonilamino, 4-metilfenilsulfonilamino, 2-tiazolilaminosulfonilo, 2-piridilaminosulfonilo, bencilaminocarbonilo, N-bencil-N-metilaminocarbonilo, (4-piridilmetil)aminocarbonilo o (ciclohexilmetil)aminocarbonilo, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi, 3-hidroxipirrolidinilcarbonilo, 3-hidroxipiperidinocarbonilo, 3,4-dihidroxipiperidinocarbonilo, 4-metoxipiperidinocarbonilo, 4-carboxipiperidinocarbonilo, 4-(hidroximetil)piperidinocarbonilo, 2-oxopiperidinocarbonilo, 4-oxopiperidinocarbonilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinocarbonilo, 1-oxotiamorfolin-4-ilcarbonilo, 1 ,1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilaminocarbonilo, 4-metílsulfonilpiperazinilcarbonilo, N,N-bis(2-hidroxietil)aminocarbonilo, fenilaminocarbonílo, ciclohexilaminocarbonilo, 4-hidroxiciclohexilaminocarbonilo, 4-metiltiazol-2-ilmetilaminocarbonilo, 2-(4-h¡dropiperidino)etiloxi, 2-piridilmetilaminocarbonilo, 3-piridilmetilamínocarbonilo, N-metil-N-(4-pípridilmetil)aminocarbonilo, ciclohexilmetiloxi, 4-hidroxipiperidinocarbonilmetiloxi y 4-metiltiazol-2-ilmetilox¡. Los ejemplos de preferencia particular del sustituyente incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, nitro, ciano, metilo, hidroximetilo, carboxilo, carbamoilo, metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilamínocarbonilo, (2-hidroxietil)aminocarbonilo, (carboximetil)aminocarbonilo, metoxi, 2-isopenteniloxi, 2-propiniloxi, metiltio, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, metiisulfonilo, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, ter-butilaminosulfonílo, fenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-(metoximetil)fenilo, 4-(2-hidroxietil)fenilo, 3-carboxilfenilo, 4-carboxilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)fenilo, 4-metilsulfonilfenilo, bencilo, fenetilo, benciloxi, 4- fluorobenciloxi, 4-clorobenciloxi, 2-tiazolilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piridilmetiloxi, 2-piperidilmetiloxi, 3-piperidilmetiloxi, 4-piperdilmetiloxi, 1 -metilpiperidin-4-ilmetiloxi, 1 -acetilpiperidin-4-ilmetiloxi, 2-cloropiperidin-4-ilmetoxi, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilmetiloxi, 2-metiltiazol-4-ilo, (2-metiltiazol-4-il)metiloxi, (2,4-dimetiltiazol-5-il)metiloxi, 5-tetrazolilo, 3-fluorobenzoilo, piperidinocarbonilo, 4-hidroxilpiperidinocarbonilo, 1 -pirrolidinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, 4-tiomorfolinilcarbonilo, bencilaminocarbonilo, N-bencil-N-metilaminocarbonilo, (4-piridilmetíl)aminocarbonilo y
(ciclohexilmetíl)aminocarbonilo. Los sustituyentes de máxima preferencia son un átomo de flúor, un átomo de cloro, metilo, hidroximetilo, carboxilo, carbamoilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metoxi, metilamino, acetilamino, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, ter-butilaminosulfonilo, fenilo, 3-flurofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-carboxilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-(dimetilaminocarbonil)fenilo y 4-metilsulfonilfenilo. w es preferentemente 1 ó 2, r y t son preferentemente 0, 1 ó 2, de preferencia particular 0 ó 1 , más preferentemente 0, p es preferentemente 1 , y q es preferentemente 0 ó 2. La sal farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera siempre que conforme una sal no tóxica con un compuesto de la fórmula mencionada con anterioridad [I] o [II]. Esta sal puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido inorgánico, como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y similares, o un ácido orgánico, como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metiisulfónico, ácido bencilsulfónico y similares, o una base inorgánica, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio y similares, o una base orgánica como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilenediamina, tris (hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconia y similares, con un aminoácido, como lisina, arginina, alanina y similares. La presente invención comprende un producto que retiene agua, hidrato y solvato de cada compuesto. Los compuestos de la fórmula mencionada con anterioridad [I] o [II] tienen varios isómeros. Por ejemplo, el compuesto E y el compuesto Z están presentes como isómeros geométricos, y cuando el compuesto tiene un carbono asimétrico, están presentes un enantiómero y un diastereómero debido al carbono asimétrico. También puede estar presente un tautómero. La presente invención comprende a todos estos isómeros y las mezclas de los mismos. La presente invención también comprende el profármaco y el metabolito de cada compuesto.
Un profármaco significa un derivado del compuesto de la presente invención, que tiene capacidad de descomposición química y metabólica, que muestra eficacia inherente revirtiendo al compuesto original luego de la administración en un organismo, y que incluye sales y complejos sin un enlace covalente. Cuando el compuesto de la invención se utiliza como una preparación farmacéutica, el compuesto de la invención se mezcla generalmente con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes, conservantes, reguladores de pH, emulsificantes, sustancias aromatizantes, colorantes, endulzantes, espesantes, correctores, solubilizantes, y otros aditivos como agua, aceite vegetal, alcohol como etanol, alcohol bencílico y similares, polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatina, lactosa, carbohidrato como almidón y similares, estearato de magnesio, talco, lanolina, petrolato y similares, y se preparan en una forma fisiológica de comprimidos, pildoras, polvos, granulos, supositorios, inyecciones, gotas oftálmicas, líquidos, cápsulas, pastillas, aerosoles, elíxires, suspensiones, emulsiones, jarabes y similares, que pueden administrarse en forma sistémica o tópica y oral o parenteral. Mientras que la dosis varía según la edad, el peso corporal, el estado general, el efecto de tratamiento, la vía de administración y similares, esta oscila entre 0.1 mg y 1 g para un adulto por dosis, que se administra de una a varías veces por día.
La profilaxis de la hepatitis C significa, por ejemplo, una administración de un agente farmacéutico en un individuo hallado para portar un HCV mediante un ensayo y similares, pero sin un síntoma de hepatitis C, o a un individuo quien presenta un estado de enfermedad incrementada de hepatitis luego del tratamiento de la hepatitis C, pero que sigue portando un HCV y está asociado con un riesgo de recurrencia de hepatitis. Los ejemplos del método de producción del compuesto a ser utilizado para la práctica de la presente invención se brindan a continuación. Sin embargo, el método de producción del compuesto de la presente invención no está limitada a estos ejemplos. Incluso si se halla en los siguientes métodos de producción una revelación que no corresponda directamente, se deben modificar los pasos para una producción eficaz del compuesto, como la introducción de un grupo de protección en un grupo funcional con desprotección en un paso siguiente, y la modificación del orden de los métodos de producción y los pasos. El tratamiento luego de la reacción en cada paso puede ser convencional, para el cual pueden seleccionarse y combinarse apropiadamente los métodos típicos como aislamiento y purificación cristalización, recristalización, cromatografía en gel de sílice, HPLC preparativa y similares.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 1
En este método de producción, un compuesto de benzimidazol se forma a partir de un compuesto de nitrobenceno.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 1-1
donde Hal es un átomo de halógeno, como un átomo de cloro, un átomo de bromo y similares Rc1 es un átomo de halógeno, como un átomo de cloro, un átomo de bromo y similares, o un grupo hidroxilo, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 Un compuesto [1] obtenido por un método convencional o un compuesto [1] que se puede obtener en el mercado se hace reaccionar con un compuesto de amina [2] en un solvente como N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), tolueno y similares en presencia o en ausencia de una base como carbonato de potasio, trietilamina, t-butóxido de potasio y similares a temperatura ambiente o con calentamiento para obtener el compuesto [3]. El compuesto [3] se hidrogena en un solvente como metanol, etanol, THF, acetato de etilo, ácido acético, agua y similares en presencia de un catalizador como carbón de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel de Raney y similares a temperatura ambiente o con calentamiento para obtener el compuesto [4]. Además, el compuesto [3] se reduce con un agente de reacción como zinc, hierro, cloruro de estaño (II), sulfito de sodio y similares, o se hace reaccionar con hidrazina en presencia de cloruro de hierro (lll) para obtener el compuesto [4].
Paso 3 El compuesto [4] se condensa con un compuesto de ácido carboxílico [5] en un solvente como DMF, acetonitrilo, THF, cloroformo, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno y similares utilizando un agente de condensación como diciciohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, azida de difenilfosforilo y similares, y donde sea necesario, agregando N-hidroxisuccinimida, 1 -hidroxibenzotriazol y similares para obtener un compuesto de amida [6]. Alternativamente, un compuesto de amina [6] puede obtenerse a partir del compuesto [5] de la siguiente manera. El compuesto de ácido carboxílico [5] se convierte en un halogenuro de ácido derivado con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares, o un éster activo (por ejemplo, anhídrido de ácido mixto derivado con clorocarbonato de etilo y similares), el cual se hace reaccionar luego en presencia de una base, como trietilamina, carbonato de potasio, piridina y similares, o en un solvente de amina, como piridina y similares, para obtener un compuesto de amina [6].
Paso 4 El compuesto [6] se calienta en un solvente como etanol, metanol, tolueno, DMF, cloroformo y similares o sin un solvente en presencia de un ácido como ácido acético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico diluido, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido p-toluensulfónico y similares, un agente de halogenación como cloruro de zinc, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y similares o un anhídrido de ácido como anhídrido acético y similares, para permitir la ciclización para obtener el compuesto [I-2].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 1-2
Este método de producción es un método alternativo para producir el compuesto [1-2].
P-2]
donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [3] obtenido de la misma manera que en el paso 1 del método de producción 1-1 se somete a una condensación de la amida con el compuesto [5] de la misma manera que en el paso 3 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [7].
Paso 2 El compuesto [7] se reduce de la misma manera que en el paso 2 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [8].
Paso 3 El compuesto [8] se somete a una ciclización de la misma manera que en el paso 4 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [1-2].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 1-3
donde Rc2 es alquilo tal como metilo, etilo y similares, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad. El compuesto [4] se hace reaccionar con un compuesto de imidato [9] en un solvente como metanol, etanol, ácido acético, DMF, THF, cloroformo y similares a temperatura ambiente o con calentamiento para obtener el compuesto [I-2].
Además, el compuesto [4] puede hacerse reaccionar con un compuesto de aldehido [10] en un solvente como ácido acético, ácido fórmico, acetonitrilo, DMF, nitrobenceno, tolueno y similares en presencia o en ausencia de un agente de oxidación como benzofuroxano, dióxido de manganeso, 2,3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona, yodina, ferricianuro de potasio y similares con calentamiento para obtener el compuesto [1-2]. Alternativamente, el compuesto [4] y el compuesto de ácido carboxílico [11] puede calentarse para permitir la reacción en presencia de ácido polifosfórico, ácido fosfórico, oxicloruro de fósforo, ácido clorhídrico y similares para obtener el compuesto [I-2].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 2
En este método de producción, se índica la conversión de los sustituyentes (R1, R2, R3 y R4) en el anillo de benceno del benzimidazol.
Mientras que se indica un método de conversión de R2 cuando R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, este método de producción se aplica en forma correspondiente a la posición de sustitución.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 2-1
Conversión de la porción del éster del ácido carboxílico en la amida
[1-2-0
donde E es un enlace simple, -(CH2)S-, -0-(CH2)s-O-NH-(CH2)s- (donde s es un número entero de 1 a 6), R03, R04 y Rc5 son alquilo -ß, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [1-2-1] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se somete a hidrólisis en un solvente como metanol, etanol, THF, dioxano y similares, o en un solvente mixto de estos solventes y agua en condiciones básicas con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidróxido de litio y similares o en condiciones acidas con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares para obtener el compuesto [I-2-2].
Paso 2 El compuesto [I-2-2] se hace reaccionar con el compuesto [12] de la misma manera que en el paso 3 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [I-2-3].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 2-2
Conversión del grupo ciano en un grupo amidino sustituido
P-2-4]
donde cada símbolo es tal como se definió con anterioridad. El compuesto [1-2-4] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con hidroxilamina en un solvente como agua, metanol, etano, THF, DMF y similares para obtener el compuesto [I-2-5]. Cuando se utiliza una sal de hidroxilamina como clorhidrato y similares, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base como carbonato de hidrógeno sódico, hidróxido de sodio, trietilamina y similares.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 2-3
Conversión de la porción del éster del ácido sulfóníco en ácido sulfónico
[I-2-6]
donde R 5c6 es alquilo C1-6, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad. El compuesto [I-2-6] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con una sal de yoduro como yoduro de sodio, yoduro de litio y similares, una sal de bromuro como bromuro de sodio, bromuro de trimetilamonio y similares, amina como piridina, trimetilamina, triazol y similares, fosfina como trifenilfosfina y similares en un solvente como DMF, dimetiisulfóxido (DMSO), acetonitrilo, metanol, etanol, agua y similares con calentamiento para obtener el compuesto [I-2-7].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 3
Este método de producción se refiere a la conversión del (de los) sustituyente (s) en el grupo fenilo en la posición 2 del bencimidazol. Este método de producción puede utilizarse también cuando el fenilo es un anillo diferente.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 3-1
Conversión de un grupo hidroxilo en éter
Rd_Rc7 [I-2-9] [14]
donde Rc7 es alquilo opcionalmente sustituido correspondiente a Ra1\ G1 es un enlace simple, *-(CH2)n-, *-(CH2)n-0-, *-(CH2)n-CO- o *-(CH2)m-CRa15Ra16)-(CH2)n-, donde * muestra el lado a ser enlazado con Rc1, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad. Cuando Rc1 del compuesto [13] es un átomo de halógeno, el compuesto [I-2-8] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con el compuesto [13] en un solvente como DMF, DMSO, acetonitrilo, etanol, THF y similares en presencia de una base como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares a temperatura ambiente o con calentamiento para obtener el compuesto [11-2-1]. Cuando Rc1 del compuesto [13] es un grupo hidroxilo, el grupo hidroxilo del compuesto [13] se convierte en un átomo de halógeno con cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, tetrabromida de carbono-trifenilfosfina y similares y se hace reaccionar con el compuesto [I-2-8] mediante el método antes mencionado para obtener el compuesto [11-2-1]. En este caso, el compuesto [I-2-8] puede someterse a la reacción de Mitsunobu con el compuesto [13] en un solvente como DMF, acetonitrilo, THF y similares, utilizando trifenilfosfina-azodicarboxilato de dietilo y similares para obtener el compuesto [11-2-1]. El compuesto [I-2-9] puede obtenerse de la misma manera a partir del compuesto [I-2-8] y el compuesto [14].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 3-2
Conversión de nitro en un grupo amino sustituido
O Paso 3 Hal— G3 (Z)w [16] Hal- -Rc8 [17] ^
[µ2-12]
donde Rc8 es alquilo d.6, G2 es * -(CH2)n- o *-CHRa15, G3 es -CO-, *-CO2-, *- CONH- o -SO2-, y los otros símbolos son tal como se definieron con
anterioridad.
Paso 1
El compuesto del nitro [1-2-10] obtenido de la misma manera que
en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar de la misma manera que en el paso 2 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [1-2-11].
Paso 2 El compuesto [1-2-11] se alquila con el compuesto [15] de la misma manera que en el método de producción 3-1 para obtener el compuesto [II-2-2].
Paso 3 Cuando G3 del compuesto [16] es -CO-, -CO2- o -CONH-, el compuesto [1-2-11] se acila con el compuesto [16] de la misma manera que en el paso 3 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [II-2-3]. Cuando G3 del compuesto [16] es -SO2-, la sulfonilación se lleva a cabo utilizando halogenuro de sulfonilo en vez del halogenuro de ácido utilizado en el paso 3 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [II-2-3]. El compuesto [1-2-11] se acila con el compuesto [17] de la misma manera que antes para obtener el compuesto [1-2-12]. Este método de producción se aplica de la misma manera que antes para obtener compuestos disustituidos (aminas terciarias) del compuesto [II-2-2], el compuesto [II-2-3] y el compuesto [1-2-12].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 3-3
Conversión de la porción del éster del ácido carboxílico en amida
H2N— (CH2)— R310 [1-2-15] [19]
donde Rc9 es alquilo d.6, G4 es # - (CH2)n-, # -(CH2)n-NH- o #-CHR314- donde # indica el lado que está enlazado con la amina y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [1-2-13] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar de la misma manera que en el paso 1 del método de producción 2-1 para obtener el compuesto [1-2-14].
Paso 2 El compuesto [1-2-14] se hace reaccionar el compuesto [18] de la misma manera que el paso 2 del método de producción 2-1 para obtener el compuesto [II-2-4]. El compuesto [1-2-15] se obtienen a partir del compuesto [1-2-14] y el compuesto [19] de la misma manera que antes.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4
En este método de producción, se introduce (n) sustituyente (s) adicional (es) en el anillo B en el grupo fenilo que sustituye la posición 2 del benzimidazol. Este método de producción es aplicable incluso cuando el fenilo es un anillo diferente.
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4-1
Enlace directo del anillo Z" al anillo B
[I.2-5] PO] [I.2-6] donde el anillo Z"-M es un compuesto metálico de arilo, la porción del anillo Z" es arilo Cß-u opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcíonalmente sustituido correspondiente al sustituyente Z, y la porción del metal contiene boro, zinc, estaño, magnesio y similares, como ácido fenilborónico, w" es 0, 1 ó 2, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad. El compuesto [II-2-5] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con un compuesto metálico del arilo [20] en un solvente como DMF, acetonitrilo, 1 ,2- dimetoxietano, THF, tolueno, agua y similares en presencia de un catalizador de paladio como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio-trifenilfosfina y similares, un catalizador de níquel como cloruro de níquel, cloruro de [1 ,3- bis(difen¡Ifosfino)propan]níquel (II) y similares, y una base como carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno potásico, carbonato de hidrógeno sódico, fosfato de potasio, trietilamina y similares a temperatura ambiente o con calentamiento, para obtener el compuesto [II-2-6].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4-2
[•-2-7] [I.2-8] donde Rc1° es -Ra20 o-(CH2)p-COR321 correspondiente al sustituyente Z, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad. El compuesto [II-2-7] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con el compuesto [21] en la misma manera que en el método de producción 3-1 para obtener el compuesto [II-2-8].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4-3
Síntesis avanzada de la porción del anillo B como compuesto
[13] en el método de producción 3-1
donde Rc11 es un grupo de partida como un átomo de bromo, un átomo de yodo, trifluorometansulfoniloxi y similares, Rc12 es formilo, carboxilo o éster del ácido carboxílico como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [22] que puede obtenerse en el mercado o el compuesto [22] obtenido mediante un método convencional se hace reaccionar con un compuesto metálico de arilo [20] de la misma manera que en el método de producción 4-1 para obtener el compuesto [23].
Paso 2 El compuesto [23] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se reduce de acuerdo con un método convencional para obtener el compuesto [24]. Por ejemplo, el compuesto [23] se hace reaccionar con un solvente como metanol, etanol, THF y similares en presencia de un agente de reacción como hidruro alumínico del litio, borhidrato de sodio y similares bajo enfriamiento hasta calentar para obtener el compuesto dado [24].
Paso 3 El compuesto [24] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar en un solvente como 1 ,4-dioxano, éter dietílíco, THF, díclorometano, cloroformo, tolueno y otros con un agente de halogenación, como pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de tionilo y otros, en presencia de una amina terciaria como piridina y otros para obtener el compuesto [25].
Paso 4 El compuesto [24] o [25] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con el compuesto [I-2-8] de la misma manera que en el método de producción 3-1 para obtener el compuesto [II-2-9].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4-4
[41] [42] [43]
Donde M' es un metal como magnesio, litio, zinc y otros, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [41] que puede obtenerse en el mercado o el compuesto [41] obtenido mediante un método convencional se convierte en un reactivo metálico de arilo mediante un método convencional para obtener el compuesto [42]. Por ejemplo, cuando M' es magnesio, se hace reaccionar el magnesio con el compuesto [41] en un solvente como THF, éter dietílico, benceno, tolueno y otros, preferentemente THF, desde enfriamiento hasta calentar preferentemente de -100°C a 100°C para obtener el compuesto [42].
Paso 2 El compuesto [42] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con el compuesto [43] para obtener el compuesto [44]. El compuesto [42] se hace reaccionar en un solvente como éter dietílico, benceno, tolueno, THF y otros, preferentemente THF, desde enfriamiento hasta temperatura ambiente, preferentemente de -100°C a 30°C para obtener el compuesto [44].
Paso 3 El compuesto [44] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se halógena de la misma manera que en el paso 3 del método de producción 4-3 para obtener el compuesto
[45]. El compuesto [44] se hace reaccionar con cloruro de tionilo y piridina preferentemente en un solvente de tolueno para obtener el compuesto
[45].
Cuando el compuesto [45] es simétrico, es decir, cuando la parte del anillo B (Z) w y la parte del anillo B' -(Z1) w' son iguales, el compuesto [42] se hace reaccionar con formato como formato de metilo, formato de etilo y otros, preferentemente formato de etilo, en un solvente como éter dietílico, benceno, tolueno, THF y otros, preferentemente THF, desde enfriamiento hasta temperatura ambiente, preferentemente de -100°C a 30°C, para obtener el compuesto [45].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 4-5 Método incluyendo los pasos para introducir un grupo de protección en un grupo funcional
Donde Rc13 es un grupo de protección de ácido carboxílico como ter-butilo y otros, Rc14 es un grupo de protección de ácido carboxílico como metilo y otros y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [26] que puede obtenerse en el mercado o el compuesto [26] obtenido mediante un método convencional se protege mediante un método convencional para obtener el compuesto [27]. Por ejemplo, cuando Rc13 es ter-butilo, el compuesto [26] se convierte en halogenuro ácido con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y otros en un solvente como THF, cloroformo, diclorometano, tolueno y otros, y se hace reaccionar con ter-butóxido de potasio para obtener el compuesto [27]. Tal como se utiliza en la presente, Rc13 puede ser un grupo de protección diferente siempre que no se elimine durante el paso 2 o el paso 3, pero que se elimine en el paso 4 sin afectar el -CO2Rc14.
Paso 2 El grupo metilo del compuesto [27] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se convierte en bromometílo con N-bromosuccinimida y N,N'-azobisisobutironitrilo y se hace reaccionar con el compuesto [1-2-16] de la misma manera que en el método de producción 3-1 para obtener el compuesto [11-2-10].
Paso 3 El compuesto [11-2-10] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con el compuesto metálico de arilo [20] de la misma manera que en el método de producción 4-1 para obtener el compuesto [11-2-11].
Paso 4 Rc13 del compuesto [11-2-11] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se elimina mediante un método convencional para obtener el compuesto [11-2-12]. El grupo de protección del ácido carboxílico puede eliminarse mediante un método de desprotección convencional de acuerdo con el grupo de protección. En este paso, se prefieren las condiciones libres de la reacción de Rc14. Por ejemplo, cuando Rc13 es ter-butilo, el compuesto [11-2-11] se trata con ácido trifluoroacético en un solvente como diclorometano, cloroformo y otros para obtener el compuesto [11-2-12].
Paso 5 El compuesto [11-2-12] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se somete a una condensación de la amida con el compuesto [28] de la misma manera que en el paso 3 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [11-2-13].
Paso 6 El compuesto [11-2-13] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se desprotege de la misma manera que en el paso 1 del método de producción 2-1 para obtener el compuesto [II-2-14]. Tal como se utiliza en la presente, Rc14 es preferentemente un grupo de protección que no reacciona durante el paso 1 al paso 5, pero se elimina en este paso. Por ejemplo, cuando Rc14 es metilo, el compuesto [11-2-13] se hace reaccionar en un solvente de alcohol como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol y otros o un solvente mixto de solvente de alcohol y agua en presencia de una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y otros desde enfriamiento hasta calentar para la desprotección, seguido de la acidificación de la solución de reacción para obtener el compuesto [11-2-14].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 5 Formación del anillo del indol
Donde Rc 5 es un grupo de protección como trimetilsililo, ter- butildimetilsilílo, ter-butildifenilsililo y otros, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [29] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado o el método convencional se hace reaccionar con el compuesto [30] en un solvente como DMF, acetonitrilo, 1 ,2- dimetoxietano, THF, tolueno, agua y otros utilizando un catalizador de paladio como tetrakis (trifenilfosfina) paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II), acetato de paladio-trifenilfosfína y otros, un catalizador de cobre como yoduro de cobre (I) y otros o una mezcla de los mismos, en presencia de una base como carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno potásico, carbonato de hidrógeno sódico, fosfato de potasio, trietilamina y otros para obtener el compuesto [31].
Paso 2 El compuesto [31] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se hace reaccionar en un solvente de alcohol como metanol, etanol y otros o un solvente mixto de un solvente de alcohol y un solvente como DMF, acetonitrilo, THF, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno y otros en presencia de una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y otros a temperatura ambiente o con calentamiento para la desprotección, y se hace reaccionar con el compuesto [32] obtenido de la misma manera que en el paso 1 del método de producción 1-1 de la misma manera que en el paso 1 del método de producción 5 para obtener el compuesto [33].
Paso 3 El compuesto [33] obtenido de la misma manera que en el método de producción antes mencionado se sometió a una ciclización en un solvente como DMF, acetonitrilo, THF, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno y otros en presencia de un catalizador de cobre como yoduro de cobre (I) y otros o un catalizador de paladio como cloruro de paladio (II) y otros a temperatura ambiente o con calentamiento para obtener el compuesto [11-2-15].
MÉTODO DE PRODUCCIÓN 6 Formación del anillo de imidazo P1.2-a1piridina
[35]
Donde Rc16 y Rc17 son cada uno, independientemente, alquilo, como metilo, etilo y otros, y los otros símbolos son tal como se definieron con anterioridad.
Paso 1 El compuesto [34] obtenido mediante el método de producción antes mencionado o un método convencional se somete a una condensación de amida con el compuesto [35] de la misma manera que en el paso 3 del método de producción 1-1 para obtener el compuesto [36].
Paso 2 El compuesto [36] obtenido mediante el método de producción antes mencionado se hace reaccionar con un agente de Grignard [37] obtenido mediante un método convencional para obtener el compuesto [38]. Alternativamente, se puede utilizar un halogenuro de ácido del compuesto [34] en vez del compuesto [36].
Paso 3 El compuesto [38] obtenido mediante el método de producción antes mencionado se somete a una halogenación mediante un método convencional para obtener el compuesto [39]. Por ejemplo, cuando Hal es un átomo de bromo, el compuesto
[38] se hace reaccionar con bromo bajo enfriamiento o a temperatura ambiente en un solvente como DMF, acetonitrilo, THF, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, tolueno y otros para obtener el compuesto
[39].
Alternativamente, puede utilizarse un agente de halogenación como hipohalita (por ejemplo, hipoclorito y otros), N-bromosuccinimida y otros en lugar de bromo par la halogenación.
Paso 4 El compuesto [39] obtenido mediante el método de producción antes mencionado se somete a una ciclización con el compuesto [40] obtenido mediante un método convencional o conocido (JP-A-8-48651 ) en presencia de una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de litio, hídruro de sodio, hidruro de potasio y otros en un solvente o sin un solvente a temperatura ambiente o con calentamiento para obtener el compuesto [11-2-16]. Los métodos de producción indicados en los métodos de producción antes mencionados 2 a 4 pueden utilizarse para la síntesis de los compuestos que no sean benzimidazol de la fórmula [I] y [II], como los compuestos [11-2-15] y [11-2-16]. Los compuestos de las fórmulas [I] y [II], y los métodos de producción de los mismos de la presente invención se hallan explicados detalladamente por medio de los ejemplos. Queda descartada la necesidad de decir que la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
EJEMPLO 1 Producción de 2-r4-(3-bromofenoxi)fen¡p-1 -ciclohexilbenzimidazol-5- carboxilato de etilo
Paso 1 Producción de 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo. Acido 4-cloro-3-nitrobenzoico (300 g) se disolvió en alcohol etílico (1500 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (100 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 7 hrs. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (332 g, rendimiento 97%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.50 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.16 (1 H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Paso 2 Producción de 4-ciclohexilamino-3-nitrobenzoato de etilo El 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo (330 g) obtenido en el paso previo se disolvió en acetonitrilo (1500 ml), y se agregaron ciciohexilamina
(220 g) y trietilamina (195 g). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (400 g, rendimiento 94%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.87 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.35-8.46 (1 H, m) 8.02 (1 H, dd, J = 9.1 , 2.1 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.65-3.50 (1 H, m), 2.14-1.29, (10H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz).
Paso 3 Producción de 3-amino-4-ciclohexilaminobenzoato de etilo. El 4-ciclohexilamino-3-nitrobenzoato de etilo (400 g) obtenido en el paso previo se disolvió en acetato de etilo (1500 ml) y alcohol etílico (500 ml), y se agregó carbón sobre paladio al 7.5% (50% mojado, 40 g). La mezcla se hidrogenó durante 7 hrs., a presión atmosférica. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropílico y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (289 g, rendimiento del 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.57 (1 H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.40-3.30 (1 H, m), 2.18-2.02 (2H, m), 1.88-1.15 (8H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz).
Paso 4 Producción de 3-[4-(3-bromofenoxi)benzo¡pamino-4-ciclohexilaminobenzoato de etilo. Acido 4-(3-bromofenoxi)benzoico (74 g) se disolvió en cloroformo (500 ml), y se agregaron cloruro de oxalilo (33 ml) y dimetilformamida
(cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante 4 hrs., a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió en diclorometano (150 ml). La solución resultante se agregó por goteo a una solución de 3-amino-4-cíclohexilaminobenzoato de etilo (66 g) obtenida en el paso previo en diclorometano (500 ml) y trietílamina (71 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó éter dietílíco durante la cristalización y los cristales se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (129 g, rendimiento del 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.00-7.78 (4h, m), 7.66 (1 H, brs), 7.37-7.18 (3H, m), 7.13-6.59 (3H, m), 6.72 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.50 (1 H, brs), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.36 (1 H, m), 2.12-1.96 (2H, m), 1.83-1.56 (3H, m), 1.47-1.12 (5H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
Paso 5 Producción de 2-í4-(3-bromofenoxi)fenip-1 ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo. El 3-[4-(3-bromofenox¡) bezoil] amino-4-ciclohexilaminobenzoato de etilo (129 g) obtenido en el paso previo se suspendió en ácido acético (600 ml) y la suspensión resultante se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 3 hrs. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó agua y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura el título (124 g, rendimiento del 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, dd,
J = 8.4, 1.5 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35-7.21 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1 H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.38 (1 H, m), 2.43-2.22 (2H, m), 2.07-1.87 (4H, m), 1.80 (1 H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.27 (3H, m).
EJEMPLO 2 Producción de ácido 2-r4-(3-bromofenoxi)fenil1-1-ciclohexil- benzimidazol-5-carboxílico
El 2-[4-(3-bromofenoxi)fenil]-1-cíclohexil-benzimidazol-5-carboxilato de etilo (1.0 g) obtenido en el ejemplo 1 se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y alcohol etílico (10 ml), y se agregó hidróxido de sodio 4 N (10 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se agregó agua al residuo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (0.9 g, rendimiento del 96%). Punto de fusión: 255-256°C. FAB-EM: 491 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): (12.75 (1 H, brs), 8.24 (1H s), 7.96 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.34 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1 H, m), 4.31 (1 H, m), 2.38-2.18 (2H, m), 2.02-1.79 (4H, m), 1.65 (1 H, m), 1.44-1.20 (3H, m).
EJEMPLO 3 Producción de 1 -ciclohexil-2-(4-hidroxifen¡l)benzimidazol-5-carboxilato de etilo
El 3-amino-4-ciclohexilamínobenzoato de etilo (130 g) obtenido en el ejemplo 1 , paso 3 y clorhidrato de 4-hidroxibenzimidato de metilo (139 g) se agregaron al alcohol metílico (1500 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 4 hrs. La mezcla de reacción se dejó enfriar y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (131 g, rendimiento del 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 10.02 (1 H, brs), 8.21 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6, Hz), 4.39-4.25 (1 H, m), 4.33 (1 H, q, J = 7.0 Hz), 2.35-2.18 (2H, m), 1.98-1.79 (4H, m), 1.70-1.60 (1 H, m), 1.46-1.19 (3H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 4 Producción de 2-f4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)fen¡n-1 - ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
El bromuro de 2-bromo-5-clorobencilo preparado a partir de 3-bromo-5-clorotolueno (50 g), N-bromosuccinimida y N.N'-azabisisobutironitrilo, y el 1-ciclohexil-2-(4-hidroxifenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (50 g) obtenido en el ejemplo 3 se suspendieron en dímetilformamida (300 ml). Se agregó carbonato de potasio (38 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 80°C con calentamiento. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se agregó a un solvente mixto de agua-acetato de etilo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (50 g, rendimiento del 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.50 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.70-7.57 (5H, m), 7.20 (1 H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (2H, s), 4.46-4.30 (1 H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.40-2.20 (2H, m), 2.02-1-21 (8H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 5 Producción de 2-f-4-f2-(4-clorofenil)-5-clorobenciloxi1-fenil)-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
El 2-[4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)-fenil]-1 -ciclohexilbenzimidazol- 5-carboxilato de etilo (49 g) obtenido en el ejemplo 4, ácido 4-clorofenilborónico (18 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (10 g) se suspendieron en 1 ,2 dimetoxietano (600 ml). Se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico (300 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, cloroformo: acetato de etilo = 97:3). Se agregaron acetato de etilo y éter diisopropílíco al aceite resultante durante la cristalización y los cristales resultantes se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (44 g, rendimiento del 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.49 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.70-7.60 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.95 (2H, s), 4.48-4.28 (1 H, m), 4.40 (2H, m), 2.02-1.20 (8H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 6 Producción de ácido 2-f4-r2-(4-clorofenil)-5-clorobenciloxflfenil)-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico
El 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (43 g) obtenido en el ejemplo 5 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (33 g, rendimiento del 76%). Punto de fusión: 243-244°C. FAB-Ms: 571 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.32 (1 H, s), 8.28 (1H, d, J = 8.9
Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.76-7.72 (3H, m), 7.58-7.46 (5H, m), 7.40 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.11 (2H, s), 4.36 (1 H, m), 2.40-2.15
(2H, m), 2.15-1.95 (2H, m), 1.95-1.75 (2H, m), 1.75-1.55 (1 H, m), 1.55-1.15 (3H, m).
EJEMPLO 7 Producción de 2-r4-(2-bromo-5-metoxibenciloxi)fen¡p-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
El 1-ciclohexil-2-(4-hidroxifenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 3 y bromuro de 2-bromo-5-metox¡bencilo se trataron de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el compuesto que figura en el título (59 g).
EJEMPLO 8 Producción de 2-f4-f2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi1-fenil -1 - ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
El 2-[4-(2-bromo-5-metoxibenciloxi)fenil-1-ciclohexilbenz¡midazol-5-carboxilato de etilo obtenido en el ejemplo 7 se trató de la misma manera que en el ejemplo 5 para obtener el compuesto que figura en el título (48 g, rendimiento del 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.49 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1 H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 4.98 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.29 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 2.40-2.20 (2H, m), 2.01-1.88 (4H, m), 1.83-1.73 (1 H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.25 (3H, m).
EJEMPLO 9 Producción de ácido 2-f4-r2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxpfenil}-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico
El 2-{4-[2-(4-clorofenil) -5- metoxibenciloxi] fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (52 g) obtenido en el ejemplo 8 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el titulo (44 g, rendimiento del 89%). Punto de fusión: 248-249°C. FAB-EM: 568 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d3): 8.20 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J = 8.7
Hz), 7.85 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.11
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 5.04 (2H, s), 4.26 (1 H, m), 3.83 (3H, s), 2.38-2.29 (2H, m).
EJEMPLO 10 Producción de 1 -ciclohexil-2-f4-f(E)-2-fenilvininfenil)-benzimidazol-5- carboxilato de etilo
El 3-amino-4-ciclohexilaminobenzoato de etilo (500 mg) obtenido en el ejemplo 1 , paso 3, se disolvió en alcohol metítlico (6 ml) y se agregó trans-4-stilbenecarbaldehído (397 mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se agregó benzofuroxano (259 mg) disuelto en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó durante 7 horas a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió con hielo. Luego de agregar hidróxido de sodio 1 N, se agregó acetato de etilo y se extrajo la mezcla. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano: acetato de etilo = 4:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (540 mg, rendimiento del 63%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d3): 8.28 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-7.80 (3H, m), 7.75-7.65 (4H, m), 7.50-7.25 (5H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.31 (1 H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 2.00-1.80 (4H, m), 1.63 (1 H, m) 1.40-1.20 (3H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.0, Hz).
EJEMPLO 11 Producción de ácido 1-ciclohexil-2-f4-r(E)-2-fenilv¡n¡nfenil)-benzimidazol- 5 -carboxílico
El 1 -ciclohexil-2-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}-benzimidazol-5-carboxilato de etilo (127 mg) obtenido en el ejemplo 10 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (116 mg, rendimiento del 97%).
Punto de fusión: no inferior a 300°C. FAB-EM: 423 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d3): 8.25 (1 H, s), 7.96-7.29 (13H, M), 4.33 (1 H, brt), 2.41-2.23 (2H, m), 2.03-1.78 (4H, m), 1.71-1.59 (1 H, m), 1.49-1.20 (3H, m).
EJEMPLO 12 Producción de ácido 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5- carboxílico
De la misma manera que en los ejemplos 1 y 2, se obtuvo el compuesto que figura en el título (700 mg). FAB-EM: 413 (MH+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.60 (1 H, s), 8.04 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-7.32 (6H, m) 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.16 (2H, s) 5.03-4.89 (1 H, m), 2.41-1.63) (8H, m).
EJEMPLO 13 Producción de 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5- carboxamida
El ácido 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5-carboxílico (700 mg) obtenido en el ejemplo 12 se disolvió en dimetilformamida (10 ml), y se agregaron cloruro de amonio (108 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (390 mg), 1-hidroxibenzotriazol (275 mg) y trietilamina (0.3 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Acetato de etilo y éter diisopropílioco se agregaron al resido durante la cristalización y los cristales se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (571 mg, rendimiento del 81 %). Punto de fusión 232-233°C FAB-EM: 412 (MH+) 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.23 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.86 (1 H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.65-7.30 (8H, m) 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.16 (2H, s) 4.93 (1 H, quint, J = 8.8 Hz), 2.40-1.60 (8H, m).
EJEMPLO 14 Producción de 2-(4-benciloxifenil)-5-ciano-1 -ciclopentilbenzimidazol
De la misma manera que en el ejemplo 1 , se obtuvo el compuesto que figura en el título (400 mg). FAB-EM: 394 (MH+).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.11 (1 H, s), 7.68-7.30 (9H, m) 7.13 (2H, s), 5.16 (2H, s) 4.94 (1 H, quint, J = 8.9 Hz) 2.35-1.60 (8H, m).
EJEMPLO 15 Producción de oxima de 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5- carboxamida
El 2-(4-benciloxifenil)-5-ciano-1-ciclopentilbenzimidazol (400 mg) obtenido en el ejemplo 14 se suspendió en alcohol etílico (3 ml) y agua (1.5 ml), y se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (141 mg) y carbonato de hidrógeno sódico (170 mg). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (312 mg, rendimiento del 71%). Punto de fusión: 225-226°C. FAB-EM: 456 (MH+) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.20 (1 H, s), 7.50-7.31 (9H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.15 (2H, s) 4.94 (1 H, quint, J = 8.7 Hz), 3.61 (3H, s), 3.40 _(3H, s), 2.41-1.42 (8H, m).
EJEMPLO 16 Producción de 1-ciclohexil-2-(4-K4-(4-fluorofenil)-2-metil-5- tiazolil)metoxi1fenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo
Paso 1 Producción de 4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-metiltiazol El 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolcarboxilato de etilo (59 g) preparado mediante un método conocido (Chem. Pharm. Bull., 43 (6), 947, 1995) se disolvió en tetrahidrofurano (700 ml). Se agregó hidruro alumínico de litio (13 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregaron sucesivamente agua (13 ml), hidróxido de sodio al 15% (13 ml) y agua (39 ml) a la mezcla de reacción, y los materiales precipitados indisolubles se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (37 g, rendimiento del 71 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.60 (2H, dd, J = 8.7, 6.6 Hz), 7.11
(2H, t, J = 8.7 Hz), 4.80 (2H, s) 2.70 (3H, s).
Paso 2 Producción de 5-clorometil-4-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol El 4-(4-fluorofenil)-5-hidroximetil-2-metiltiazol (37 g) obtenido en el paso previo se disolvió en cloroformo (500 ml), y se agregaron cloruro de tionilo (24 ml) y pridina (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con cloroformo, y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (29 g, rendimiento del 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.67 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 7.16
(2H, t, J = 8.7 Hz), 4.79 (2H, s) 2.73 (3H, s).
Paso 3 Producción de 1-ciclohexil-2-{4-f(4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolil)metoxi]fen¡l)benzim¡dazol-5-carboxilato de etilo El 5-clorometil-4-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol de etilo (28 g) obtenido en el paso previo y el 1-ciclohexil-2-(4hidroxifenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (36 g) obtenido en el ejemplo 3 se trataron de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el compuesto que figura en el título (61 g, rendimiento del 100%). APCI-EM: 570 (MH+) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.25 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1 H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 8.8, 5.5Hz) 7.62
(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.41 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (1 H, m), 2.71 (3H, s), 2.40-2.15 (2H, m), 2.05- 1.75 (4H, m), 1.55-1.15 (3H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 17 Producción de ácido 1-ciclohel-2-f4-r(4(4-fluorofenil)-2-metil-5- tiazolil)metox¡1fenil)benzimidazol-5-carboxílíco
El 1-ciclohexil-2-{4-[(4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolil)-metoxi]fenil}benzimidazol-5-carboxilato de etilo (60 g) obtenido en el ejemplo 16 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (39 g, rendimiento del 69%). Punto de fusión: 196-198°C. FAB-EM: 542 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 13.1 (1 H, brs), 8.34 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.7, Hz), 7.80-7.72 (4H, m) 7.36-7.31 (4H, m), 7.5, 46 (2H, s), 4.38 (1 H, m) 2.72 (3H, s), 2.45-2.15 (2H, m), 2.15 1.95 (2H, m), 1.95-1.75 (2H, m), 1.75-1.55 (1 H, m), 1.55-1.20 (3H, m).
EJEMPLO 18 Producción de 1 -ciclohexil-2-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-benzimidazol-5- carboxilato de etilo
De la misma manera que en el ejemplo 3, se obtuvo el compuesto que figura en el título (50 g).
EJEMPLO 19 Producción de 2-f4-rbis(3-fluorofenihmetoxi1-2-fluorofen¡l)-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
Paso 1 Producción de 3,3'-difluorobenzidrol A una solución agitada de una tira de magnesio (35.4 g) en THF (200 ml), se agregó una tira de yoduro y la mezcla se calentó con agitación bajo una corriente de nitrógeno hasta que desapareció el color del yoduro. Una solución de 3-fluoro-bromobenceno (250.0 g) en THF (1000 ml) se agregó por goteo durante 2,5 horas manteniendo la temperatura de la solución a 60°C. Luego de terminar el agregado a la solución, la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 1 hora con calentamiento. La solución de Grignard resultante se enfrió con hielo y se agregó por goteo una solución de formato de etilo (63.2 g) en THF (200 ml) durante 1 hora. Luego de agitar la solución de reacción durante otros 30 minutos, se agregó por goteo una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (700 ml) con enfriamiento con hielo y se agregó agua (300 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica y la capa acuosa se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 2N, una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida para obtenerd el compuesto que figura en el título (156.2 g, rendimiento del 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.31 (2H, td, J = 7.9, 5.8 Hz), 7.15-7.80 (4H, m), 6.96-6.94 (2H, m) 5.82 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 2.30 (1 H, d, J = 3.3 Hz).
Paso 2 Producción de cloruro de 3,3'-difluorobenzihidrilo A una solución de 3,3'-difluorobenzihidro (150.0 g) obtenida en el paso previo en tolueno (400 ml), se agregó piridina (539 mg) a temperatura ambiente. A la solución se agregó por goteo cloruro de tionilo (89.1 g) durante
1 hora a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante otras
2 horas. La solución se calentó de manera que la temperatura de la solución fue de 40°C, y luego se agitó durante otras 1.5 horas. Nuevamente se agregó cloruro de tionilo (8.1 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó agua. La capa orgánica se separó, y se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (158,2 g rendimiento del 97%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.32 (2H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 7.18-7.10 (4H, m), 7.01 (2H, tdd, J = 8.2, 2.5, 1.2 Hz), 6.05 (1 H, s).
Paso 3 Producción de 2-(4-rbis(3-fluorofenil)metoxp-2-fluorofenil)-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo El 1 -ciclohexil-2-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-benzimidazol-5-carboxilato de etilo (50 g) obtenido en el ejemplo 18 y el cloruro de 3,3' difluorobenzihidrilo (34 g) obtenido en el paso previo se trataron de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el compuesto que figura en el título
(76 g, rendimiento del 99%). FAB-EM: 585 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.24 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 8.7 Hz) 7.56 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 7.50-7.40 (6H, m), 6.82 (1 H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95 (1 H, m), 2.20-2.10 (2H, m), 1.90-1.80 (4H, m), 1.6 (1 H, m), 1.35 (3H, tm G = 7.2 Hz), 1.30-1.20 (3H, mz).
EJEMPLO 20 Producción de ácido 2-f4-(bisr3-fluorofenillmetoxO-2-fluorofenM)-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico
El 2-{4-[bis(3-fluorofenil)metoxi]-2-fluorofenil)-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (75 g) obtenido en el ejemplo 19 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (48 g, rendimiento del 62%). Punto de fusión: 242-243°C FAB-EM: 557 (MH+) 1H RMN (300 MHz, DMDO-d3): 8.29 (1 H, s), 8.16 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 8.7 Hz) 7.66 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 7.51-7.40 (6H, m), 7.30 (1 H, d, J = 12.1 Hz), 7.20-7.14 (3H, m), 6.88 (1 H, s), 4.07 (1 H, m), 2.40-2.10 (2H, m), 2.00-1.75 (4H, m), 1.70-1.55 (1 H, m), 1.50-1.15 (3H, m).
EJEMPLO 21 Producción de 1-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo
De la misma manera que en el ejemplo 1 , se obtuvo el compuesto que figura en el título (12 g).
EJEMPLO 22 Producción de 2-(4-aminofenil)-1 -ciclopentilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
El 1-ciclopentil-2-(4-nitrofenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (12 g) obtenido en el ejemplo 21 se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y se agregó alcohol etílico (50 ml), carbón de paladio al 7.5% (50% mojado, 1 g).
La mezcla se hidrogenó durante 1 hora a presión atmosférica. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó tetrahidrofurano para permitir la cristalización y los cristales se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (11 g, rendimiento del 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.49 (1 H, d, J = 1.3 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.50-7.40 (3H, m) 6.79 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.97 (1 H, quint, J = 8.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (2H, brs), 2.40-1.60 (8H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
EJEMPLO 23 Producción de 2-(4-benzoilaminofenil)-1 -ciclopentilbenzimidazol-5- carboxilato de etilo
El 1-ciclopentil-2-(4-aminofenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (300 mg) obtenido en el ejemplo 22 se disolvió en priridina (3 ml) y cloroformo (3 ml), y se agregó cloruro de benzoilo (127 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se agregó agua al residuo para permitir la cristalización. Los cristales se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (403 mg, rendimiento del 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.58 (1 H, s), 8.00 (1 H, d, J = 9.0 Hz),
7.84 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.40 (6H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.84 (1 H, quint, J = 8.7 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.20-1.30 (8H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.5 Hz).
EJEMPLO 24 Producción de ácido 2-(4-benzoilaminofenil)-1-ciclopentilbenzimidazol-5- carboxílico
El 2-(4-benzoilaminofenil)-1 -ciclopentilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (200 mg) obtenido en el ejemplo 23 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título {131 mg, rendimiento del 70%). Punto de fusión: no inferior a 300°C FAB-EM: 426 (MH+) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.75 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.15 y 7.85 (4H, ABq, J = 8.9 Hz), 8.10-7.98 (4H, m), 7.70-7.55 (3H, m), 5.02 (1 H, quint, J = 8.7 Hz), 2.36-2.15 (4H, m), 2.14-1.95 (2H, m), 1.80-1.62 (2H, m).
EJEMPLO 25 Producción de 2-f4-f3-(3-clorofenil)fenoxi1fenil>-1 -ciclohexilbenzimidazol- 5-carboxilato de etilo
El 2-[4-(3-bromofenoxi)fenil]-1 -ciclohexilbenzímidazol-5-carboxilato de etilo (65 g) obtenido en el ejemplo 1 y ácido 3-clorofenilborónico (23 g) se trataron de la misma manera que en el ejemplo 5 para obtener el compuesto que figura en el título (59 g, rendimiento del 85%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.51 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1 H. dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.71-7.55 (4H, m), 7.51-7.43 (2H, m), 7.43-7.27 (4H, m),
7.19 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1 H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (1 H, m),
2.42-2.22 (2H, m), 2.03-1.87 (4H, m), 1.79 (1 H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39-1.29 (3H, m).
EJEMPLO 26 Producción de ácido 2-f4-í3-(3-clorofenil) fenoxilfenil}-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico
El 2-{4-[3-(3-clorofenil)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (59 g) obtenido en el ejemplo 25 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (43 g, rendimiento del 76%). Punto de fusión: 253-254°C FAB-EM: 523 (MH+) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12.82 (1 H, brs), 8.24 (1 H, d, J =
1.3 Hz), 7.98 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8.7, 1.3 Hz), 7.78 (1 H, s),
7.72 (2H, d, J = 9.7 Hz), 7.70 (1 H, m), 7.64-7.42 (5H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1 H, m), 4.33 (1 H, m), 2.39-2.17 (2H, m), 2.00-1.76 (4H, m), 1.65
(1 H, m), 1.50-1.22 (3H, m).
EJEMPLO 27 Producción de 2-í4-(3-acetoxifeniloxi)fen¡n-1 -ciclohexilbenzimidazol-5- carboxilato de etilo
De la misma manera que en el ejemplo 1 , se obtuvo el compuesto que figura en el título (87 g).
EJEMPLO 28 Producción de 1 -ciclohexil-2-f4-(3-hidroxifeniloxi)-feninbenzimidazol-5- carboxilato de etilo
El 2-[4-(3-acetoxifeniloxi)fenil]-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo (87 g) obtenido en el ejemplo 27 se disolvió en alcohol metílico (250 ml) y tetrahidrofurano (250 ml), y se agregó carbonato de potasio (31 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los materiales indisolubles se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener el compuesto que figura en el título (78 g, rendimiento del 97%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9.71 (1 H, s), 7.98 (1 H, d, J = 8.7
Hz), 7.87 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.63 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.51 (1 H, s), 4.38-4.23 (1 H, m), 4.35 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.36-2.18 (2H, m), 1.99-1.78 (4H, m), 1.71-1.59 (1 H, m), 1.45-1.20 (3H, m), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz).
EJEMPLO 29 Producción de 1-ciclohexil-2-f4-r3-(4-piridilmetoxi)- feniloxilfenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo
El 1-ciclohexil-2-[4-(3-hidroxifeniloxi)fenil]-benzimidazol-5-carboxilato de etilo (78 g) obtenido en el ejemplo 28 se suspendió en dimetilformamida (800 ml), y se agregó hidruro de sodio (60% aceite, 14 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego de enfriar con hielo la mezcla de reacción, se agregó clorhidrato de 4-clorometilpiridina (29 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se agitó luego durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales resultantes se recristalizaron de alcohol etílico para obtener el compuesto que figura en el título (77 g, rendimiento del 82%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.51 (1 H, s), 7.99 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.79-6.70 (3H, m), 5.09 (2H, s), 4.47-4.31 (1 H, m), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.42-2.22 (2H, m), 2.04-1.71 (5H, m), 1.45-1.25 (3H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
EJEMPLO 30 Producción de ácido 1-ciclohexil-2-f4-r3-(4-piridilmetoxi)feniloxil- fenil)benzimidazol-5-carboxíl¡co
El 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piridilmetoxi)-feniloxi]-fenil}benzimidazol-5-carboxilato de etilo (60 g) obtenido en el ejemplo 29 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (54 g, rendimiento del 75%). Punto de fusión: 235-237°C FAB-EM: 520 (MH+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.58 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.23 (1 H, s), 7.96 y 7.86 (2H, ABq, J = 8.7 Hz), 7.68 y 7.17 (4H, A'B'q, J = 8.7 Hz), 7.44
(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1 H, t, J = 8.3 Hz), 6.90 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.84 (1 H, s), 6.75 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 5.22 (2H, s), 4.40-4.22 (1 H, m), 2.40-2.19 (2H, m),
2.00-1.80 (4H, m).
EJEMPLO 241 Producción de 2-f4-r2-(4-clorofenil)-5-metoxibencilox¡1-fenil}-1 - cicloxibenzimidazol-5-carboxilato de metilo
Paso 1 Producción de 2-bromo-5-metoxibenzaldehído 3-metoxibenzxaldehído (15 g) se disolvió en ácido (75 ml), y se agregó por goteo una solución de bromo (5.7 ml) disuelta en ácido acético (15 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se agregó agua (150 ml) a la mezcla de reacción. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (21 g, rendimiento del 88%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 10.31 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 8.8, 3.3 Hz), 3.48 (3H, s)
Paso 2 Producción de 2-(4-clorofenil)-5-metoxibenzaldehído El 2-bromo-5-metoxibenzaldehído (10 g) obtenido en el paso previo se trató en el mismo método como en el ejemplo 5 para obtener el compuesto que figura en el título (11 g, rendimiento del 96%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 9.92 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J = 2.6 Hz),
7.48-7.14 (6H, m), 3.90 (3H, s) Paso 3 Producción de alcohol de 2-(4-clorofenil)-5-metoxibencílico El 2-(4-clorofenil)-5-metoxibenzaldehído (10 g) obtenido en el paso previo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml). La solución se agregó por goteo a una suspensión de borohidruro de sodio (620 mg) en alcohol isopropílico (50 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El solvente se evaporó a presión reducida y se agregó agua al residuo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida. Los cristales resultantes se recristalizaron de una mezcla de metanol y agua para obtener el compuesto que figura en el título (9.2 g, rendimiento del 91%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6), 7.17 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 4.57 (2H, s), 3.86 (3H, s)
Paso 4 Producción de cloruro de 2-(4-clorofenil)-5-metoxibencilo El alcohol 2-(4-clorofenil)-5-metoxibencílico (20 g) obtenido en el paso previo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y piridina (0.5 ml), y se agregó por goteo cloruro de tionilo (11 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Al residuo se agregó alcohol isopropílico para permitir la cristalización. Los cristales resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (16 g, rendimiento del 74%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.43-7.29 (4H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 6.96-6.89 (1 H, m), 4.46 (2H, s), 3.86 (3H, s)
Paso 5 Producción de 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxpfenil>-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo El cloruro de 2-(4-clorofenil)-5-metoxibencilo (4.0 g) obtenido en el paso previo y el 1-ciclohexil-2-(4-hidroxifenil)-benzímidazol-5-carboxilato de metilo (5.0 g) obtenido de la misma manera que en el ejemplo 3 se trataron de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el compuesto que figura en e título (6.0 g, rendimiento del 72%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.48 (1 H, s), 8.00-7.93 (1 H, m, 7.68
7.62 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41-7.16 (6H, m), 7.04-6.93 (3H, m), 4.97 (2H, s), 4.36 (1 H, m), 3.94 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.39-2.21 (2H, m), 2.02-1.88 (4H, m), 1.85-1.45 (4H, m)
EJEMPLO 242 Producción de clorhidrato del ácido 2-f4-r2-(4-clorofeni)-5- metoxibenciloxi1fenil>-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílico
El 2-{4-[2-(4-corofenil)-5-metxibenciloxi]fenil)-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo (5.0 g) obtenido en el ejemplo 241 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (5.1 g, rendimiento del 98%). APCT-EM: 568 (MH+) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.30 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.24
(1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.39 (4H, m), 7.34-7.18 (4H, m), 7.11-7.03 (1 H, m), 5.08 (2H, s), 4.35 (1 H, m), 3.83 (3H, m), 2.40-2.18 (2H, m), 2.10-1.96 (2H, m), 1.93-1.78 (2H, m), 1.72-1.18 (4H, m)
EJEMPLO 243 Producción de 2-f4-r3-(4-clorofenil)p¡ridin-2-ilmetoxilfenil}-1- ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo
Paso 1 Producción de 3-hidroxipicolinato de etilo Acido 3-hidroxipicolínico (1.0 g) se suspendió en metanol (10 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.0 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo calentamiento durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se neutralizó con una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (711 mg, rendimiento del 64%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 10.63 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz), 7.47-7.35 (2H, m), 4.06 (3H, s)
Paso 2 Producción de 3-(trifluorometilsulfoniloxi)-piridin-2-carboxilato de metilo El 3-hidroxipicolinato de metilo (710 mg) obtenido en el paso previo y trietilamina (0.77 ml) se disolvieron en diclorometano (7 ml), y se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.86 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (1.2 g, rendimiento del 90%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.80-8.73 (1 H, m), 7.75-7.70 (1 H, m), 7.63 (1 H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 4.05 (3H, s) Paso 3 Producción de 3-(4-clorofenil)piridin-2-carboxilato de metilo El 3-(trifluorometilsulfoniloxi)píridin-2-carboxilato de metilo (1.2 g) obtenido en el paso previo se trató de la misma manera que en el ejemplo 5 para obtener el compuesto que figura en el título (728 mg, rendimiento del 69%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.73-8.66 (1 H, m), 7.77-7.68 (1H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 7.46-7.37 (2H, m), 7.32-7.23 (2H, m), 3.80 (3H, s)
Paso 4 Producción de r3-(4-clorofenil)pridin-2-¡nmetanol El 3-(4-clorofenil)piridin-2-carboxilato de metilo (720 mg) obtenido en el paso previo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se enfrió con hielo. Se agregó hidruro alumínico de litio (160 mg) a la solución y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregaron sucesivamente agua 1.6 ml), hidróxido de sodio al 15% (1.6 ml) y agua (4.8 ml). Los materiales indisolubles se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo 1 :1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (208 mg, rendimiento del 32%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.60 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.60-7.55 (1 H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.29-7.36 (1 H, m), 7.27-7.20 (3H, m), 4.63 (2H, s)
Paso 5 Producción de 2-{4-f3-(4-clorofeni0piridin-2-ilmetoxi]fenil)-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de etilo El [3-(4-clorofenil)píridin-2-¡l]metanol (200 mg) obtenido en el paso previo se disolvió en cloroformo (3 ml), y se agregaron cloruro de tionilo (0.13 ml) y piridina (cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilformamida (3 ml), y se agregaron el 1-ciclohexil-2-(4 hidroxifenil)benzimidazol-5-carboxilato de etilo (232 mg) obtenido de la misma manera que en el ejemplo 3 y carbonato de potasio (250 mg). La mezcla se agitó durante 3 horas con calentamiento a 80°C. Más tarde, la mezcla de reacción se pudo enfriar. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener el compuesto que figura en el título (246 mg, rendimiento del 68%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.71 (1 H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.49 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 7.71-7.62 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.34 (5H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.14 (2H, s), 4.48-4.29 (3H, m), 2.38-2.19 (2H, m), 2.02-1.22 (11 H, m)
EJEMPLO 244 Producción de 2-F4-(2-bromo-5-ter-butoxicarbonilbenciloxi)fen¡p-1 - cicohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo
Paso 1 Producción de 4-bromo-3-metilbenzoato de ter-butilo Acido 4-bromo-3-metilbenzoico (25 g) se suspendió en diclorometano (200 ml), y se agregaron cloruro de oxalilo (12 ml) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y la solución se enfrió con hielo. A la solución se agregó por goteo una solución de ter-butóxido de potasio disuelto en tetrahidrofurano (150 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (27 g, rendimiento del 85%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.83 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.67-7.53 (2, m), 2.43 (3H, s), 1.58 (9H, s) Paso 2 Producción de 2-[4-(2-bromo-5-ter-butoxicarbonilbenciloxi)fenil1-1-cicohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo El 4-bromo-3-metilbenzoato de ter-butilo (7.0 g) obtenido en el paso previo y el 1-ciclohexil-2-(4-hidroxifenil)-benzimidazol-5-carboxilato de metilo (6.3 g) obtenido de la misma manera que en el ejemplo 3 se trataron de la misma manera que en el ejemplo 4 para obtener el compuesto que figura en el título (8.8 g, rendimiento de 77%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.49 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 7.82 (1 H, d, J = 10.2 Hz), 7.71-7.58 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.23 (2H, s), 4.38 (1 H, m), 3.95 (3H, s), 2.40-2.23 (2H, m), 2.04-1.90 (4H, m), 1.84-1.73 (1 H, m), 1.59 (9H, s), 1.44-1.27 (3H, m)
EJEMPLO 245 Producción de 2-{4-r5-ter-butoxicarbonil-2-(4-clorofenil)benciloxflfenil)-1 - ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo
El 2-[4-(2-bromo-5-ter-butoxicarbonilbenciloxi)fenil]-1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxílato de metilo (4.5 g) obtenido en el ejemplo 244 se trató de la misma manera que en el ejemplo 5 para obtener el compuesto que figura en el título (3.6 g, rendimiento del 76%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.48 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 7.0, 1.5 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43-7.32 (5H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.99 (2H, s), 4.43-4.29 (1 H, m), 3.95 (3H, s), 2.41-2.21 (2H, m), 2.02-1.89 (4H, m), 1.82-1.73 (1 H, m), 1.62 (9H, s), 1.46-1.28 (3H, m)
EJEMPLO 246 Producción de clorhidrato de 2-{4-r5-carboxi-2-(4-clorofenil)- bencilox¡1fenil -1 -ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo
El 2-{4-[5-ter-butoxicarbonil-2-(4-clorofenil)-bencíloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo (3.5 g) obtenido en el ejemplo 245 se disolvió en diclorometano (35 ml), y se agregó ácido trifluoroacético (35 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se agregó ácido clorhídrico 4N-acetato de etilo. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (3.3 g, rendimiento del 97%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.33 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.09-8.00 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.44 (5H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.19 (2H, s), 4.36 (1 H, m), 3.93 (3H, s), 2.37-1.21 (10H, m) EJEMPLO 247 Producción de 2- 4-r2-(4-clorofeni0-5-metilcarbamoilbenciloxil-fenil)-1 - ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo
El clorhidrato de 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo (400 mg) obtenido en el ejemplo 246 se suspendió en diclorometano (5 ml), y se agregaron cloruro de oxalilo (0.08 ml) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (5 ml). La solución resultante se agregó por goteo a una solución mixta de una solución acuosa al 40% de metilamina (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró a presión reducida. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo y éter diisopropílico. Los cristales se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (335 mg, rendimiento del 86%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.47 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1 H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.44-7.31 (5H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.35-6.26 (1 H, m), 5.00 (2H, s), 4.35 (1 H, m), 3.95 (3H, s), 3.05 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.40-1.24 (10H, m)
EJEMPLO 248 Producción de clorhidrato de 2-f4-r2-(4-clorofenil)-5- metilcarbamoilbenciloxflfenil>-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato
El 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]-fenil}-1-ciclohexilbenzimidazol-5-carboxilato de metilo (150 mg) obtenido en e ejemplo 247 y tetrahidrofurano (2 ml) se trataron de la misma manera que en el c smplo 2 para obtener el compuesto que figura en e título (141 mg, rendimiento del 90%). APCI-EM: 594 (MH+) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.65-8.58 (1 H, m), 8.27 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 8.05-7.90 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.43 (5H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.14 (2H, s), 4.34 (1 H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.39-1.19 (10H, m) De la misma manera que en ejemplos 1-30 y 241-248 y opcionalmente utilizando otros métodos convencionales, donde fuese necesario, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 31-240, 249-327,
701 y 1001-1559. Las estructuras y las propiedades químicas están indicadas en el cuadro 1 a 177 y 185 a 212.
EJEMPLO 501 Producción de 2-{4-r2-(4-clorofenil)-5-metiloxibenciloxilfenil)-1 -ciclohexil- 1 H-indol-5-carboxilato de metilo
Paso 1 Producción de 3-bromo-4-ciclohexilaminobenzoato de metilo Acido 3-bromo-4-fluorobenzoico (2.0 g) se disolvió en metanol (20 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de filtrar, el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en dimetilsufóxido (20 ml) y se agregó ciciohexilamina (10.3 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a 120°C. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de filtrar, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo 10:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (2.6 g, rendimiento del 92%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1 H, dd, J = 1.9 Hz, 8.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (1 H, brd, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 3.38 (1 H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.90-1.20 (8H, m)
Paso 2 Producción del 4'-cloro-2-(4-vodofenoximetil)-4-metoxibifenilo 4-Yodofenol (5.0 g) se disolvió en acetona (50 ml), y se agregaron carbonato de potasio (4.7 g) y el 4'-cloro-2-clorometil-4-metoxibifenilo (6.0 g) obtenido en el ejemplo 241 , paso 4. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró y se agregó una solución saturada acuosa de hidróxido de sodio 4N (50 ml). Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (10.0 g, rendimiento del 98%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.52 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 (2H, d,
J = 8.5 Hz), 7.27-7.20 (3H, m), 7.12 (1 H, s), 6.95 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.84 (2H, s), 3.85 (3H, s)
Paso 3 Producción de [4-(4'-cloro-4-metoxibifen¡l-2-ilmetoxi)fen¡let¡nil] trimetilsilano El 4'-cloro-2-(4-yodofenoximetil)-4-metoxibífen¡lo (7.0 g) obtenido en el paso previo se disolvió en acetonitrilo (50 ml), y se agregaron trimetilsililacetileno (2.3 g), un complejo de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1.8 g), yoduro de cobre (I) (0.6 g) y trietilamina (50 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de filtrar, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (5.1 g, rendimiento del 79%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.37 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (2H, d,
J = 8.2 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.13 (1 H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.87 (2H, s), 3.85 (3H, s), 0.23 (9H, s)
Paso 4 Producción de 3-[4-(4'-cloro-4-metox¡bifen¡l-2-¡lmetoxi)feniletinill- 4-ciclohexilaminobenzoato de metilo El [4-(4'-cloro-4-metoxibifenil-2-ilmetoxi)feniletinil]-trimetilsilano (5.1 g) obtenido en el paso previo se disolvió en metanol (50 ml) y cloroformo (50 ml), y se agregó carbonato de potasio (2.5 g). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de filtrar, el solvente se evaporó a presión reducida para obtener cristales blancos (3.8 g). Los cristales blancos (2.3 g) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml), y se agregaron el 3-bromo-4-ciclohexilaminobenzoato de metilo (1.0 g) obtenido en el paso 1 , un complejo de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.4 g), yoduro de cobre (I) (0.1 g) y trietilamina (10 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a 100°C y se concentró a presión reducida. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de filtrar, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo 8:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (0.9 g, rendimiento del 49%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.03 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.42-7.22 (7H, m), 7.15 (1 H, s), 6.95 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 5.07 (1 H, brs), 4.91 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.42 (1 H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1.80-1.20 (8H, m)
Paso 5 Producción de 2-(4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxflfenil)-1 -ciclohexil-1 H-indol-5-carboxilato de metilo El 3-[4-(4'-cloro-4-metoxibifenil-2-ilmetoxi)feniletinil]-4-ciclohexilaminobenzoato de metilo (0.5 g) obtenido en el paso previo se disolvió en N.N-dimetilformamida (5 ml), y se agregó yoduro de cobre (I) (0.17 g). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 horas a 180°C. Los materiales indisolubles se eliminaron por filtración. Se agregó agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Luego de filtrar, el solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo = 8:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (0.27 g, rendimiento del 55%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.34 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J = 8.8 Hz),.7.62 (1 H, d, J = 8.8 Hz) 7.40-7.18 (8H, m), 7.00-6.94 (3H, m), 6.48 (1 H, s), 4.95 (2H, m), 4.18 (1 H, m), 3.93 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.45-2.25 (2H, m), 1.95-1.20 (8H, m)
EJEMPLO 502 Producción de ácido 2-f4-r2-(4-clorofenil)-5-metoxibenc¡loxi1fenil>-1- ciclohexil-1H-indol-5-carboxílico
El 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -ciclohexil-1 H-indol-5-carboxilato de metilo (0.27 g) obtenido en el ejemplo 501 se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (0.19 g, rendimiento del 71%). APCI-EM: 566 (MH+) 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 12.43 (1H, brs), 8.20 (1H, s), 7.79 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.50-7.20 (8H, m), 7.07-7.03 (3H, m), 6.53 (1 H, s), 5.01 (2H, s), 4.13 (1 H, m), 3.83 (3H, m), 2.35-2.25 (2H, m), 1.85-1.10 (8H, m). De la misma manera que en los ejemplos 501 y 502, y utilizando opcionalmente otros métodos convencionales donde fuese necesario, se obtuvo el compuesto de ejemplo 503. La estructura y las propiedades químicas están indicadas en el cuadro 207.
EJEMPLO 601 Producción de 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexilimidazori ,2-a1piridin-7- carboxilato de etilo
Paso 1 Producción de 4-benciloxi-N-metoxi-N-metilbenzamida Acido 4-benciloxibenzoíco (5.0 g) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2.5 g) se suspendieron en dimetilformamida (50 ml), y se agregaron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5.0 g), 1-h id roxi benzotriazol (3.5 g) y trietilamina (3.6 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto que figura en el título (5.6 g, rendimiento del 94%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.46 (5H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.10 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.35 (3H, s)
Paso 2 Producción de 1-(4-benciloxifenil)-2-ciclohexiletanona Se suspendió magnesio (470 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agregó por goteo bromuro de ciciohexilmetilo (3.4 g) a temperatura ambiente. Luego de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 60°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se diluyó con tetrahidrofurano (5 ml). Por separado, se disolvió 4-benciloxi-N-metoxi-N-metilbenzamida (3.4 g) obtenida en el paso previo en tetahidrofurano (10 ml) y la solución se agregó por goteo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y una solución saturada acuosa de cloruro de amonio se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (3.8 g, rendimiento del 66%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.46
(5H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.13 (2H, s), 2.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.95 (1 H, m), 0.78-1.82 (10H, m) Paso 3 Producción de 1-(4-benciloxifenil)-2-bromo-2-ciclohexiletanona La 1-(4-benciloxifenil)-2-ciclohexiletanona (1.0 g) obtenida en el paso previo se disolvió en 1 ,4-dioxano (10 ml) y se agregó bromo (0.17 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (696 mg, rendimiento del 55%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 7.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.48 (5H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.14 (2H, s), 4.89 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 0.86-3.30 (111-1, m)
Paso 4 Producción de 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexil¡midazof1 ,2-alpiridin-7-carboxilato de etilo El 2-aminopiridin-4-carboxilato de etilo (214 mg) preparado de acuerdo con la JP-A-8-48651 , la 1-(4-benciloxifenil)-2-bromo-2-ciclohexiletanona (500 mg) obtenida en el paso previo y carbonato de potasio (356 mg) se agitaron durante 5 horas con calentamiento a 140°C. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se agregó cloroformo. Los materiales indisolubles se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (solvente de desarrollo, n-hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener el compuesto que figura en el título (95 mg, rendimiento del 16%). APCI-EM: 455 (MH+) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.33 (1H, s), 8.21 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.50 (6H, m), 5.13 (2H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.25 (1 H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.15-2.00 (10H, m)
EJEMPLO 602 Producción de ácido 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexilimidazof1,2-a1p¡ridin- 7 -carboxílico
El 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (95 mg) obtenido en el paso previo se trató de la misma manera que en el ejemplo 2 para obtener el compuesto que figura en el título (33 mg, 37%). APCI-EM: 427 (MH+). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.67 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 8.08
(1 H, s), 7.25-7.58 (8H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (2H, s), 3.23 (1 H, m), 1.25-2.10 (10H, m).
Los compuestos indicados en los cuadros 213 a 218 pueden obtenerse de la misma manera que en los ejemplos 1 a 701 o mediante otro método convencional empleando si fuese necesario.
CUADRO 1
CUADRO 2
CUADRO 3
CUADRO 4
CUADRO 5
CUADRO 6
CUADRO 7
CUADRO 8
CUADRO 9
CUADRO 10
CUADRO 11
CUADRO 12
CUADRO 13
CUADRO 14
CUADRO 15
CUADRO 16
CUADRO 17
CUADRO 18
CUADRO 19
CUADRO 20
CUADRO 21
CUADRO 22
CUADRO 23
CUADRO 24
CUADRO 25
CUADRO 26
CUADRO 27
CUADRO 28 CUADRO 29
CUADRO 30
CUADRO 31
CUADRO 32
CUADRO 33
CUADRO 34
CUADRO 35
CUADRO 36
CUADRO 37
CUADRO 38
CUADRO 39
CUADRO 40
CUADRO 41
CUADRO 42
CUADRO 43
CUADRO 44
CUADRO 45
CUADRO 46
2
CUADRO 47
CUADRO 48
CUADRO 49
CUADRO 50
CUADRO 51
43
CUADRO 52
N° de ejemplo 186 1HRMN(d)ppm (DMSO-d6) d:8.2g (1H, brs), 8.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.97 (1H, d, J=8.4Hz), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.74-7.67 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, d, J=8.4Hz), 7.57- 7.50 (2H, m), 7.46-7.39 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=2.4Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 5.12 (2H, s), 3.99-3.84 (1H, m), 2.35-1.72 (6H, m), 1.68- 1.55 (1H, m), 1.42-1.10 (3H, m) Pureza >90% (RMN) EM 605 (M+1) 44
CUADRO 53
CUADRO 54
CUADRO 55
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CUADRO 57
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CUADRO 62
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CUADRO 65
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CUADRO 67
CUADRO 68
CUADRO 69
CUADRO 70
62 CUADRO 71 CUADRO 72
CUADRO 73
CUADRO 74
CUADRO 75
2
CUADRO 76
CUADRO 77
CUADRO 78
CUADRO 79
CUADRO 80
CUADRO 81
CUADRO 82
CUADRO 83
75 CUADRO 84 CUADRO 85
27 CUADRO 86 CUADRO 87
CUADRO 88
CUADRO 89
CUADRO 90
CUADRO 91
CUADRO 92
CUADRO 93
CUADRO 94
CUADRO 95
CUADRO 96
CUADRO 97
CUADRO 98
CUADRO 99
CUADRO 100
CUADRO 101
2
CUADRO 102
CUADRO 103
CUADRO 104
29
CUADRO 105 CUADRO 106
CUADRO 107
CUADRO 108
CUADRO 109
CUADRO 110
CUADRO 111
CUADRO 112
CUADRO 113
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CUADRO 115
CUADRO 116
CUADRO 117
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CUADRO 130
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CUADRO 135
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CUADRO 137
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CUADRO 141
CUADRO 142
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CUADRO 145
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CUADRO 147
CUADRO 148
CUADRO 149
CUADRO 150
CUADRO 151
CUADRO 152
CUADRO 153
CUADRO 154
CUADRO 155
CUADRO 156
CUADRO 157
CUADRO 158
CUADRO 159
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La evaluación de la actividad inhibidora de la polimerasa del
HCV, que presenta el compuesto de la presente invención, se explica en cuanto se expone a continuación. Esta polimerasa es una enzima codificada para la región de la proteína no estructural, denominada NS5B sobre el gen de ARN del HCV (EMBO J., 15:12-22, 1996).
EJEMPLO EXPERIMENTAL Til
i) Preparación de la enzima (polimerasa del HCV) Usando como molde o plantilla un clon de ADNc correspondiente al gen de ARN de extensión completa de la cepa HCV BK, obtenido de la sangre de un paciente que padece de hepatitis C, se amplificó una región que codifica NS5B (591 aminoácidos; J. Virol 1991 Mar, 65 (3), 1105-13) por PCR.
El gen objetivo se preparó mediante el agregado de un marcador (tag) 6 His {par de bases que codifica 6 histidinas continuas (Huis)} al extremo 5' del mismo y se transformó en Escherichia coli. Se cultivó la Escherichia coli capaz de producir la proteína objetivo. Las células obtenidas se suspendieron en una solución de regulador de pH que contenía un tensioactivo y se trituraron en un microfluidizador. El sobrenadante se obtuvo por centrifugación y se aplicó a diversas cromatografías en columna {poly [U] - Sepharose, Sephacryl S - 200, mono - S (Pharmacia)}, incluyendo una cromatografía de quelato metálico, para obtener un producto enzimático estándar.
ii) Síntesis del ARN del substrato Mediante el empleo de un cebador sintético que se diseñó sobre la base de la secuencia de la región no traducida 3' genómica del HCV, se sintetizó por completo un fragmento de ADN (148 pares de bases) que contenía polyU y la secuencia 3'X, y se clonó en el plásmido pBluescript SK II (+) (Stratagene). El ADNc que codifica el NS5B de extensión completa -que se separó en el punto i) anterior- se digirió con la enzima de restricción Kpnl, para obtener un fragmento de ADNc que contenía la secuencia de nucleótidos del sitio de escisión de la enzima de restricción al codón de terminación. Este fragmento de ADNc se insertó en el inicio (hacia el extremo 5') de la región sin traducir 3' del ADN en pBluescript SK II (+) y se ligó. La secuencia de ADN de aproximadamente 450 pares de bases insertados se usó como molde o plantilla en la preparación del ARN de substrato. Este plásmido se escindió inmediatamente después de la secuencia 3'X, se linearizó y purificó por tratamiento con fenol- cloroformo y precipitación con etanol para obtener el ADN. El ARN se sintetizó (37°C, 3 horas) por el método de escurrimiento ("run off") usando este ADN purificado como molde o plantilla, un promotor de pBluescript SK II (+), el equipo de síntesis de ARN MEGAscript (Ambion) y la ARN polimerasa 11. Se agregó DNasel y la mezcla se incubó durante 1 hora. El ADN de molde o plantilla se extrajo por descomposición, para obtener un producto de ARN crudo. Este producto se trató con fenol -cloroformo y se purificó por precipitación con etanol, para obtener el ARN del substrato objetivo. Este ARN se aplicó a la electroforesis con gel de agarosa de desnaturalización de formaldehído, para confirmar la calidad del mismo y se conservó a -80°C.
iii) Ensayo de la actividad inhibidora de la enzima (polimerasa del jHCV} Una sustancia de la prueba (compuesto de la presente invención) y una mezcla de reacción (30 µl), que tenía la siguiente composición, se hicieron reaccionar a 25°C durante 90 minutos. Se incorporaron ácido tricloroacético al 10% a 4°C y una solución de pirofosfato sódico al 1 % (150µl) a esta mezcla de reacción, para detener la reacción. La mezcla de reacción se dejó en reposo, en hielo, durante 15 minutos para insolubilizar el ARN. Este ARN se capturó en un filtro de vidrio (Whatman GF/C y similares) al producirse la filtración por succión. Este filtro se lavó con una solución que contenía ácido tricloroacético al 1% y pirofosfato de sodio al 0.1%, se lavó con etanol al 90% y se secó. Se agregó un coctel de centelleo líquido (Packard) y la radiactividad del ARN sintetizado por la reacción de las enzimas se midió en un contador de centelleo líquido. La actividad inhibidora de la polimerasa del HCV (IC50) del compuesto de la presente invención se calculó a partir de los valores de radiactividad de la reacción de las enzimas, con y sin la sustancia de prueba.
3
Los resultados se muestran en los cuadros 178-184. Mezcla de reacción: Polimerasa del HCV (5 µg/ml) obtenida en i),
ARN del substrato (10 µg/ml) obtenido en ii), ATP (50 µM), GTP (50 µM), CTP
(50 µM), UTP (2 µM), [5,6-3H] UTP (Ci/mmoles (Amersham), 1 ,5 µCi) Tris-HCl 20 nM (pH 7.5), EDTA (1 mM), MgCI2 (5 mM), NaCI (50 mM), DTT (1 mM),
BSA (0.01%).
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CUADRO 217 Py: grupo piridilo CUADRO 218 Py: grupo piridilo El ejemplo de formulación está indicado a continuación. Este ejemplo figura meramente a los fines de ejemplificación y no limita la invención.
Ejemplo de formulación (a) compuesto del ejemplo 1 10 g (b) lactosa 50 g (c) almidón de maíz 15 g (d) carboximetilcelulosa sódica 44 g (e) estearato de magnesio 1 g Todas las cantidades de (a), (b) y (c) y 30 g de (d) se amasan con agua, se secan al vacío y se granulan. Los granulos obtenidos se mezclan con 14 g de (d) y 1 g de (e) y se procesan en comprimidos con una tableteadora para obtener 1000 comprimidos, con un contenido de 10 mg de (a) cada uno.
Aplicación industrial Tal como se desprende de los resultados antes mencionados, el compuesto de la presente invención presenta una gran actividad inhibidora contra la polimerasa del HCV. En consecuencia, el compuesto de la presente invención puede proveer un agente farmacéutico efectivo para la profilaxis o el tratamiento de la hepatitis C, basado en el efecto anti - HCV logrado con la actividad inhibidora de la polimerasa del HCV. Si se utiliza concomitantemente con un agente anti - HCV diferente, como el interferón, y/o un agente antiinflamatorio y otros, puede proveer un agente farmacéutico efectivo para la profilaxis o el tratamiento de la hepatitis C. Su elevada actividad inhibidora específica de la polimerasa del HCV sugiere la posibilidad de que el compuesto sea un agente farmacéutico con efectos colaterales leves, que se puede utilizar en forma segura en humanos. Esta solicitud se basa en la solicitud de patente No. 369008/1999 registrada en Japón, cuyos contenidos están incorporados por referencia en la presente.
Claims (32)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un agente terapéutico para la hepatitis C, caracterizado porque comprende un compuesto de anillo fusionado de la siguiente fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo: & !-ß in [i] en donde una línea punteada es un enlace simple o un enlace doble, G1 es C(-R1) o un átomo de nitrógeno, G2 es C(-R2) o un átomo de nitrógeno, G3 es C(-R3) o un átomo de nitrógeno, G4 es C(-R4) o un átomo de nitrógeno, G5, G6, G8 y G9 son, cada uno independientemente, un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, G7 es C(-R7), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por R8, en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) alcanoilo de C-?-6, (3) carboxilo, (4) ciano, (5) nitro, (6) alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo A, grupo A; átomo de halógeno, grupo hidroxilo, carboxilo, amino, alcoxi de C-?-6, alcoxicarbonilo de d.6 y alquilamino de C?.6l (7) -COORa1, en donde Ra1 es alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o ahlo de CT-U alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo B, grupo B; átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-?-6, alquilo de C-?.6 halogenado, alcanoílo de C?-6, -(CH2)rCOORb1, -(CH2)r-CONRb1R 2, -(CH2)rNRb1Rb2, -(CH2)r-NRb1-CORb2, -(CH2)r-NHS02R 1, -(CH2)rORb1, -(CH2)r-SRb1, -(CH2)r-SO2Rb1 y -(CH2) SO2NR 1R 2, en donde Rb1 y R 2 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de C-?.6 y r es 0 o un número entero de 1 a 6, (8) -CONRa2Ra3 en donde Ra2 y Ra3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alcoxi de C?_6 o alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (9) -C(=NRa4)NH2 en donde Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, (10) -NHRa5 en donde Ra5 es un átomo de hidrógeno, alcanoilo de C?.6 o alquilsulfonilo de C-?-6, (11 ) -ORa6 en donde Ra6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (12) -SO2Ra7 en donde Ra7 es un grupo hidroxilo, amino, alquilo de C-?-6 o alquilamino de C-i-ß o (13) -P(=O)(ORa31)2 en donde Ra31 es un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci^ opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o arilo de Cß-alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo anterior B, y R7 y R8 son cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), el anillo Cy es (1 ) cicloalquilo de C3.s opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo C, grupo C; grupo hidroxilo, átomo de halógeno, alquilo de C-?.6 y alcoxi de C-?.6, (2) cicloalquenilo de C3.8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo anterior C, o (3) en donde u y v son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 3,el anillo A es (1 ) arilo de C6-u, (2) cicloalquilo de C3.8, (3) cicloalquenilo de C3.8 o (4) un grupo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, R5 y R6 son cada uno, independientemente, (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (4) -ORa8 en donde Ra8 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C-?-6 o arilo de Cß-u alquilo de C-?-6, y X es (1 ) átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno, (3) ciano, (4) nitro, (5) amino, alcanoilamino de C-i-ß, (6) alquilsulfonilo de C-t-ß, (7) alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (8) alquenilo de C2.6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo anterior A, (9) -COORa9 en donde Ra9 es un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß, (10) -CONH-(CH2) Ra1° en donde Ra1° es alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), alcoxicarbonilo de C-?-6 o alcanoilamino de C1-6 y 1 es 0 o un número entero de 1 a 6, (11) -ORa11 en donde Ra11 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (12) en donde el anillo B es (V) arilo de Cß-u, (2') cicloalquilo de C3.8 o (3') grupo heterocíclico (tal como se definió con anterioridad), cada Z es, independientemente, (1') un grupo seleccionado del siguiente grupo D, (2') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D, (3') cicloalquilo de C3.ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D, (4') arilo de Cß-u alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D o (5') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D, en donde el grupo heterocíclico tiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, grupo D: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un átomo de halógeno, (c) ciano, (d) nitro, (e) alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (f) -(CH2)t-CORa18 (de ahora en adelante, cada t significa independientemente, 0 o un número entero de 1 a 6), en donde Ra18 es (1") alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (2") arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo anterior B o (3") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo anterior B, en donde el grupo heterocíclico tiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, (g) -(CH2)rCOORa19 en donde Ra19 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?.ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (arilo de C6-u)alquilo de C?-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (h) -(CH2)t-COORa27 Ra28 en donde Ra27 y Ra28 son cada uno, independientemente, (1 ") un átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (4") (arilo de Cß-u)alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (5") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (6") alquilo de C?.6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, en donde el alquilo de C?-ß heterocíclico es alquilo de C?-ß sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, tal como se definió con anterioridad, (7") cicloalquilo de C3.ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, o (8") (cicloalquilo de C3.8)alquilo de C-|.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (i) -(CH2)t-C(=NRa33)NH2 en donde Ra33 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?.6, (j) -(CH2)t-ORa2° en donde Ra20 es (1") un átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") alquenilo de C3.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (4") alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A anterior, (5") arilo de C6-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (6") (arilo de C6-u)alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (7") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (8") alquilo de C?.6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (9") cicloalquilo de C3.8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, o (10") (cicloalquilo de C3.d)alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (k) -(CH2)t-O(CH2)p-CORa21 en donde Ra21 es alquilamino de Ci-ß o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, y p es 0 o un número entero de 1 a 6, (I) -(CH2)t-NRa22 Ra23 en donde Ra22 y Ra23 son cada uno, independientemente, (1") un átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (4") (arilo de C6-u)alquilo de C?-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustltuyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o (5") alquilo de C?_6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (m) -(CH2)r NRa29CO-Ra24 en donde Ra29 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?.6 o alcanoílo de C-?-6, Ra24 es alquilo de C?-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (n) -(CH2)t-NHSO2-Ra25 en donde Ra25 es un átomo de hidrógeno, opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o un grupo heterocíclíco opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (o) -(CH2)t-S(O)q-Ra25 en donde Ra25 es tal como se definió con anterioridad, y q es 0, 1 ó 2, y (p) -(CH2)t-S02-NHRa26 en donde Ra26 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, w es un número entero de 1 a 3, e Y es (1 ') un enlace simple, (2') alquileno de d-ß, (3') alquenileno de C2-ß, (4') -(CH2)m-0-(CH2)n-, (de ahora en adelante, m y n son cada uno, independientemente , 0 o un número entero de 1 a 6), (5') -CO-, (6') -CO2-(CH2)n-, (7') -CONH-(CH2)n-NH-, (8') -NHC02-, (9') -NHCONH-, (10) -O-(CH2)n-CO-, (11 ') -0-(CH2)n-0-, (12') -S02-, (13') -(CH2)m-NRa12-(CH2)n- en donde Ra12 es (1") un átomo de hidrógeno, (2") alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") (arilo de C6-u)alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (4") arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (5") -CORb5 en donde Rb5 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o (arilo de Cß-u)alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (6") -COORb5 (Rb5 es tal como se definió con anterioridad) o (7") -S02Rb5 (Rb5 es tal como se definió con anterioridad), (14') -NRa12CO-(Ra12 es tal como se definió con anterioridad), (15') -CONRa13-(CH2)n- en donde Ra13 es un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (arilo de Cß-u)alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (16') -CONH-CHR314- en donde Ra14 es arilo de Cß- opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (17') -0-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- en donde Ra15 y Ra16 son cada uno, independientemente, (1 ") un átomo de hidrógeno, (2") carboxilo, (3") alquilo de C?-6, (4") -ORb6 en donde Rb6 es alquilo de d.6 o (arilo de C6-u)alquilo de d.6, o (5") -NHRb7 en donde Rb7 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C?_6, alcanoílo de d-ß o (arilo de C6-u)alquiloxicarbonilo de C?.6, o Ra15 es opcionalmente (6") en donde n', el anillo B', Z' y w' son los mismos que n, el anillo B, Z y w antes 5 mencionados, respectivamente, y pueden ser iguales o diferentes a las respectivas contrapartes, (18') -(CH2)n-NRa12-CHRa15- (Ra12 y Ra15 son cada uno tal como se definió con anterioridad), (19') -NRa17S02 en donde Ra17 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?.6 o (20') -S(0)e-(CH2)m-CRa15Ra16- (CH2)n-(e es 0, 1 ó 2, Ra15 y Ra16 son cada uno tal como se definió con f 10 anterioridad). 2.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque 1 a 4 de G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, G8, y G9 es (son) un átomo de nitrógeno. 3.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 2, 15 caracterizado además porque G2 es C(-R2) y G6 es un átomo de carbono. 4.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 2 o A la reivindicación 3, caracterizado además porque G5 es un átomo de nitrógeno. 5.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 1 , 20 caracterizado además porque, en la fórmula [I], la porción es un anillo fundido seleccionado de 6.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque, en la fórmula [I], la porción es un anillo fundido seleccionado de 7.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 6, el cual comprende un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [1-1] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. 8.- El agente terapéutico de conformidad con ia reivindicación 6, el cual comprende compuestos de anillo fundido de la siguiente fórmula [I-2] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. 9.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 6, el cual comprende un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [I-3] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. 10.- El agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 6, el cual comprende compuestos de anillo fundido de la siguiente fórmula [I-4] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. 11.- El agente terapéutico de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es carboxilo, -COORa1, -CONRa2Ra3 o -S02Ra7 en donde Ra1, Ra2, Ra3 y Ra7 son tal como se definieron en la reivindicación 1. 12.- El agente terapéutico de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque el anillo Cy es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o tetrahidrotiopiranilo. 13.- El agente terapéutico de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque el anillo A es arilo 14.- Un compuesto de anillo fundido de la siguiente fórmula [II] en donde la porción es un anillo fundido seleccionado de en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, (1) un átomo de hidrógeno, (2) alcanoílo de C?.6, (3) carboxilo, (4) ciano, (5) nitro, (6) alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo A, grupo A: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, carbonilo, amino, alcoxi de C?.6, alcoxicarbonilo de C?.6 y alquilamino de C?.6, (7) -COORa1 en donde Ra1 es alquilo de .6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (arilo de C6-u)alquilo de d.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo B, grupo B: un átomo de halógeno, ciano, nitro, alquilo de d-ß, alquilo de C1-6 halogenado, alcanoílo de d-ß, -(CH2)r-COORb1, -(CH2)_-CONRb1Rb2, -(CH2)r-NRb1Rb2, -(CH2)rNRb1-CORb2, -(CH2)rNHS02Rb1, -(CH2)r ORb1, -(CH2)rSRb1, -(CH2)r-S02Rb1 y -(CH2)r-S02NRb1Rb2, en donde Rb1 y R 2 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß y r es 0 o un número entero de 1 a 6, (8) -CONRa2Ra3 en donde Ra2 y Ra3 son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, alcoxi de Ci-ß o alquilo de C?-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (9) -C(=NRa4)NH2 en donde Ra4 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, (10) -NHRa5 en donde Ra5 es un átomo de hidrógeno, alcanoílo de d-ß o alquilsulfonilo de d-ß, (11 ) -ORa6 en donde Ra6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (12) -S02Ra7 en donde Ra7 es un grupo hidroxilo, amino, alquilo de d-ß o alquilamino de Ci^ o (13) -P(=0)(0Ra31)2 en donde Ra31 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (arilo de Cß-u)alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, y R7 es un átomo de hidrógeno o alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), el anillo Cy' es (1 ) cicloalquilo de C3.s opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo C, grupo C: un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, alquilo de C?-6 y alcoxi de d-ß, o (2) en donde u y v son cada uno, independientemente, un número entero de 1 a 3, el anillo A' es un grupo seleccionado de un grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, furilo y tienilo, R5 y R6 son cada uno, independientemente , (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (4) un grupo hidroxilo, el anillo B es (1 ) arilo de Cß-u, (2) cicloalquilo de C3.8 o (3) un grupo heterocíclico que tiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada Z es, independientemente, (1 ) un grupo seleccionado del siguiente grupo D, (2) arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D, (3) cicloalquilo de C3_8 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D, (4) (arilo de C6-u)alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D o (5) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del siguiente grupo D, en donde el grupo heterocíclico tiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, grupo D: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un átomo de halógeno, (c) ciano, (d) nitro, (e) alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (f) -(CH2)r 0Ra18 (de ahora en adelante, cada t significa, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 6), en donde Ra18 es (1 ') alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (2') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o (3') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, en donde el grupo heterocíclico tiene 1 a 4 heteroátomo(s) seleccionado(s) de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, (g) -(CH2)rCOORa19 en donde Ra19 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (arilo de Cß-u)alquilo de d.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (h) -(CH2),-CONRa27Ra28 en donde Ra27 y Ra28 son cada uno, independientemente, (1 ") un átomo de hidrógeno, (2") alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3") arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (4") (arilo de Cß-u)alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (5") un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (6") alquilo de C?.6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, en donde alquilo de d-ß heterocíclico es alquilo de C?.6 sustituido por un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, tal como se definió con anterioridad, (7") cicloalquilo de C3.ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, o (8") (cicloalquilo de C3.8)alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (i) -(CH2)rC(=NRa33)NH2 en donde Ra33 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?.ß, (j) -(CH2)rORa2° en donde Ra20 es (1 ') un átomo de hidrógeno, (2') alquilo de C?-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3') alquenilo de C2-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (4') alquinilo de C2-ß opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo A anterior, (5') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (6') (arilo de C6-u)alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (7') un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (8') alquilo de d-ß heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustítuyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (9') cicloalquilo de C3.s opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, o (10') (cicloalquilo de C3. 8)alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (k) (CH2)t-0(CH2)p-CORa21 en donde Ra21 es alquilamino de C?_6 o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, y p es 0 o un número entero de 1 a 6, (I) -(CH2)rNRa22 Ra23 en donde Ra22 y Ra23 son cada uno, indeDendientemente, (1 ') un átomo de hidrógeno, (2') alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (4') (arilo de C6-u)alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o (5') alquilo de C-?-6 heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (m) -(CH2)t-NRa29CO-Ra24 en donde Ra29 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d.6 o alcanoílo de d-ß, Ra24 es alquilo de Ci-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (n) -(CH2)t-NHS02-Ra25 en donde Ra25 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (o) -(CH2)rS(0)q-Ra25 en donde Ra25 es tal como se definió con anterioridad, y q es 0, 1 ó 2, (p) -(CH2)t-S02-NHRa26 en donde Ra26 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, w es un número entero de 1 a 3, e Y es (1 ) un enlace simple, (2) alquileno de d-ß, (3) alquenileno de C2.6, (4) -(CH2)m-0-(CH2)p-, (de ahora en adelante, m y n son cada uno, independientemente, 0 o un número entero de 1 a 6), (5) -CO-, (6) -C02-(CH2)n-, (7) -CONH-(CH2)n-NH-, (8) -NHC02-, (9) -NHCONH-, (10) -0-(CH2)n-CO-, (11 ) -0-(CH2)n-0-, (12) -S02-, (13) -(CH2)m-NRa12-(CH2)n- en donde Ra12 es (1 ') un átomo de hidrógeno, (2') alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), (3') (arilo de Cß-u)alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (4') arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (5') -CORb5 en donde Rb5 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad), arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior o (arilo de Cß-u )alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (6') -COORb5 (Rb5 es tal como se definió con anterioridad) o (7') -S02R 5 (Rb5 es tal como se definió con anterioridad), (14) -NRa12CO- (Ra12 es tal como se definió con anterioridad), (15) -CONRa13 -(CH2)n- en donde Ra13 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß opcionalmente sustituido (tal como se definió con anterioridad) o (arilo de Cß-u)alquilo de C?_ß opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (16) -CONH-CHR314- en donde Ra14 es arilo de Cß-u opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyente(s) seleccionado(s) del grupo B anterior, (17) -0-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- en donde Ra15 y Ra16 son cada uno, independientemente, (1') un átomo de hidrógeno, (2') carboxilo, (3') alquilo de C?.6, (4') -ORb6 en dondeRb6 es alquilo de d-6 o (arilo de C6-u)alquilo de C?.6, o (5') -NHRb7 en donde Rb7 es un átomo de hidrógeno, alquilo de d-ß, alcanoílo de d-ß o (arilo de C6-? )alquiloxicarbonilo de C?-6 o Ra15 es opcionalmente (6') en donde n', el anillo B', Z' y w' son los mismos que n, el anillo B, Z y w antes mencionados, respectivamente, y pueden ser iguales o diferentes a las respectivas contrapartes, (18) -(CH2)n-NRa12-CHRa15- (Ra12 y Ra15 son cada uno tal como se definió con anterioridad), (19) -NRa17S02 en donde Ra17 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6 o (20) -S(0)c-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n-(e es 0, 1 ó 2, Ra15 y Ra16 son cada uno tal como se definió con anterioridad), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 14, el cual está representado por la siguiente fórmula [11-1] [11-1] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 14, el cual está representado por la siguiente fórmula [II-2] 10 en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 14, el cual está representado por la siguiente fórmula [II-3] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14, o una 20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 14, el cual está representado por la siguiente fórmula [II-4] en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado además porque por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es carboxilo, -COORa1, -S02Ra7 en donde Ra1 y Ra7 son tal como se definieron en la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque por lo menos uno de R1, R2, R3 y R4 es carboxilo o -COORa1 en donde Ra1 y Ra7 son tal como se definió en la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R2 es carboxilo y R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 21 , caracterizado además porque el anillo Cy' es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o tetrahidrotiopiranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23.- El compuesto de anillo jndido de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el anillo Cy' es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 23, caracterizado además porque el anillo A' es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el anillo A' es fenilo o piridilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el anillo A' es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 26, caracterizado además porque Y es -(CH2)m-0-(CH2)n-, -NHC02-. -CONH-CHR314-, -(CH2)m-NRa12-(CH2)n, -CONRa13-(CH2)n-, -0-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- o (CH2)n-NRa12-CHRa15- (en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque Y es -(CH2)m-0-(CH2)n- u -O-(CH2)m-CRa15Ra16-(CH2)n- (en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29.- El compuesto de anillo fundido de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque Y es -(CH )m-0-(CH2)n-, en donde cada símbolo es tal como se definió en la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30.- El compuesto del anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 29, caracterizado además porque R2 es carboxilo, R1, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, el anillo Cy' es ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, y el anillo A' es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31.- El compuesto del anillo fundido de la fórmula [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es seleccionado del grupo que consiste en 2-[4-(3-bromofenoxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-[4-(3-bromofenoxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, 2-[4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexil-bencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, 2-[4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbenci-midazol-5-carboxílico, 1-ciclohexil-2-{4-[(E)-2-fenilvín¡l]fenil}bencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[(E)-2-fenilvinil]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, 2- (4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxamida, 2-(4-benciloxifenil)-5-ciano-1-ciclopentilbencimidazol, oxima de 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentil-bencimidazol-5-carboxamida, 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 1-ciclohexil-2-(4-[{4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, 2{4-[bis(3-fluorofenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenci-midazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-{4-[bis(3-fluorofenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbenci-midazol-5-carboxílico, 2-(4-benzoilaminofenil)-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-(4-benzoilaminofenil)-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, 2-{4-[3-(3-clorofenil)fenoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, ácido 2-{4-[3-(3-clorofenil)fenoxi]fenil}-1-ciclohexil-bencimidazol-5-carboxílico, 2-[4.(3-acetoxifnilxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, 1-ciclohexil-2-[4-(3-hidroxifeniloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxilato de etilo, 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piridilmetoxi)feniloxi]fenil}benci-midazol-5-carboxilato de etilo, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piridilmetoxi)feniloxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentilbencimidazol, 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentilbenci-midazol-5-carboxílato de etilo, 2-(4-beciloxifenil)-1-c¡clopentil-N,N-dimetilbencimidazol-5-carboxamida, 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentil-N-metoxi-N-metilbencimidazol-5-carboxamida, 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentil-5-(1-hidroxi-1-metiletil)benci-midazol, 5-acetil-2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentilbencimidazol, diclorohidrato de 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentil-N-(2-dimetilaminoetil)-bencimidazol-5-carboxamida, 2-(4-beciloxifenil)-1-ciclopentil-5-nitrobencimidazol, clorhidrato 3 de 5-amino-2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentil-bencimidazol, 5-acetilamino-2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbencimidazol, 2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentil-5-metansulfonil-aminobencimidazol, 5-sulfamoil-2-(4-benciloxifenil)-1-ciclopentilbencimidazol, ácido 2-[4-(4-ter-butilbenciloxi)-fenil]-1 -ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(4-carboxibenciloxi)-fenil]-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-1 -ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-(2-cloro-5-tienil)metoxi]-fenil}-1 -ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-(4-triflurometilbenciloxi)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-(4-metoxibenciloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclopentil-2-[4-(4-piridilmetoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-(4-metilbenciloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -cíclopentil-2-{4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)metoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido [2-(4-benciloxifenil)-1 -ciclopentilbencimidazol-5-il]-carbonilaminoacético, ácido 2-[4-(2-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(bencensulfonilamino)fenil]-1 -ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-(3,5-diclorofenilcarbonilamino)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[(4-clorofenil)carbonilamino]feníl}-1-ciclopentilbenc¡midazol-5-carboxíl¡co, ácido 2-{4-[(4-ter-butilfenil)carbonilamino]fenil}-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[(4-benciloxifenil)carbonilamino]fenil}-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, trans-4-[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibencimidazol-1-il]ciclohexan- 1 -ol, trans-1 -[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibencimidazol-1 -il]-4-metoxiciclo-hexano, 2-(4-benciloxifenil)-5-carboximetil-1-ciclopentilbencimidazol, ácido 2-ácido 2-[(4-ciclohexilfenil)carbonilamino]-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -cíclopentil-2-[4-(3,5-diclorobenciloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclopentil-2-[4-(3,4-diclorobenciloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-(fenilcarbamoilamino)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-(difenilmetoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclopentil-2-[4-fenetiloxifenil)bencimidazol-5-carboxílico, trans-1-[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibencimidazol-1-il]-4-ter-butilciclohexano, 2-(4-benciloxifenil)-5-carboximetoxi-1-ciclopentilbencimidazol, ácido 2-(4-bencilaminofenil)-1 -ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(N-bencensulfonil-N-metilamino)fenil]-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(N-bencil-N-metilamino)fenil]-1-ciclopentilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-(4-fenetilfenil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3,5-diclorobenciloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-[4-(difenilmetoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxíl¡co, ácido 1-ciclohexil-2-[4-(3,5-di-ter-butilbenciloxi)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benciloxifenil)-1 -(4-metilciclohexil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(2-naftil)etoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(1-naftil)metoxifenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-[4-(dibencilamino)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-bifenilmetoxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimídazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-(2-benciloxifenil)-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4- (dibencilmetoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benzoilmetoxifenil)-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3,3-difenilpropiloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(3-cloro-6-fenilbenciloxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-fenoxi)etoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(3-fenilpropiloxi)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(5-fenilpentiloxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(2-benciloxi-5-piridil)-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -c¡clohexil-2-{4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benciloxifenil)-1-(4,4-dimetilciclohexil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(1-naftil)etoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-benciloxifenoxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(3-benciloxifenoxi)fenil]-1 -cilcohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-hodroxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-hidroxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-propoxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-propoxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(3-metil-2-buteniloxi)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(3-metil-2-buteniloxi)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-isopentiloxifenoxi)fenil] -bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-[4-(3-isopentiloxifenoxi)fenil] -bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1- ciclohexil-2-{4-[2-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)etoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(4-clorofenil)metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(4-metoxifenil)etoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(3-metoxifenil)etoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benciloxifenil)-1 -cicloheptilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-fenetiloxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-fenetiloxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-[4-(2,2-difeniletoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, cis-1 -[2-(4-benciloxifenil)-5-carboxibencimidazol-1 -il]-4-fluorociclohexano, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(2-fenoxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxíl¡co, ácido 1 -ciclohexil-2-[4-(3-fenoxifenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[(2R)-2-benciloxicarbonilamino-2-feniletoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{2-fluoro-4-[2-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}bencímidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(4-benciloxifenoxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(4-metilfenil)metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(4-fluorofenil)metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-6-metoxi-2-[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-6-hidroxi-2-[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-6-metil-2-[4-(3-fenilpropoxi)fenil]-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(2-benciloxifenil)etoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(3-benciloxifenil)etoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-carboximetiloxifenoxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(3-carboximetiloxifenoxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metilfenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metoxifenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-ter-butilfenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-(3-cloro-6-fenilbenciloxi)-2-flurofenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(3,5-diclorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-{bis(4-fluorofenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-(4-benciloxifenoxi)-2-clorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-(4-benciloxifenoxi)-2-trilfluorometilfenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(2-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[(2R)-2-amino-2-feniletoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-bifenililoxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(3-bifenililoxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-{(1 -ter-butoxicarbonil-4-piperidil)metoxi)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-{(1 -ter-butoxicarbonil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]fenil}- 1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(2-bifenilil)etoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-bifenililmetoxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[2-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]fenil}-benc¡midazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[(2R)-2-acetilamino-2-feniletoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(4-metil-3-penteniloxi)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(4-metil-3-buteniloxi)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[{(2S)-1 -bencil-2-pirrolidinil}metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metiltiofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metansulfonilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(2-tienil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(3-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-[3-cloro-6-(3-piridil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-fluorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(4-benciloxifenoxi}-3-fluorofenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-bromo-5-clorobenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-[3-cloro-6-(4-clorofenill)benciloxi]-2-fluorofenil)-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-{(1 -acetil-4- piperidil)metoxi}fenoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-{(1-acetil-4-piperidil)metoxi}fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(2-propiniloxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(3-piridilmetoxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benciloxi-2-metoxifenil)-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(2-bromo-5-metoxibenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(carboxidifenilmetoxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-nitrobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-acetilamino-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-carboxifenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[{(2S)-1 -benciloxicarbonil-2-pirrolidinil}metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{2-cloro-4-[2-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(2-piridilmetoxi)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-fluorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-carboxi-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-carbamoil-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencim¡dazol-5-carboxílico, ácido 1 -cíclohexil-2-{4-[2-(dimetilcarbamoilmetoxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[2- (piperidinocarbonilmetoxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[{(2S)-1-bencensulfonil-2-pirrolidinil)metoxi]fenil}-1-c¡clohexilbencimidazol-5- carboxílico, ácido 2-{4-[{(2S)-1 -benzoil-2-pirrolidinil)metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-carbamoilfenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(dimetilcarbamoilmetoxi)fenoxi]fenil}bencim¡dazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(piperidinocarbonilmetoxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-{(1-metansulfonil-4-piperidil)metoxi]fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-(4-[{2-metil-5-(4-clorofenil)-4-oxazoil)metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-(3-clorobenciloxi)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-(4-clorobenciloxi)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(4-fluorobenciloxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[{(2S)-1-4-nitrofenil)-2-pirrolidinil}-metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{(2S)-1-fenil-2-pirrolidinil}-metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[{(2S)-1-(4-acetilaminofenil)-2-pirrolidinil}-metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[{5-(4-clorofenil)-2-metil-4-tiazolil}-metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(3-fluorofenil)metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[2-(4-clorofenil)-3-nitrobenciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-tetrahidropiraniloxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(4-trifluorometilbenciloxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-{(1-metil-4-piperidil)metoxi)fenoxi]fenil}bencimidazol-5- carboxílico, ácido 2-{4-[3-(4-ter-butilbenciloxi)fenoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-(2-clorobenciloxi)fenoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(3-p¡ridil)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-3-(4-clorofenil)fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-(4-metoxifenil)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-metansulfonilfenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-(4-[{4-(4-clorofenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[1 -(4-clorobencil)-3-piperidiloxi]fenoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-{(2-metil-4-tiazolil)metoxi]fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-{(2,4-dimetil-5-tiazolil)metoxi]fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[3-(3,5-diclorofenil)fenoxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[1 -(4-clorobencil)-4-piperidiloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-(4-clorobenciloxi)piperidinolfenil}-1-ciclohexilbencimídazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[4-carbamoil-2-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[4-(4-clorobenciloxi)piperidinolfenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-{2-cloro-4-piridil)metoxi}fenoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[{(2S)-1-(4-dimetilcarbamoilfenil)-2-pirrolidinil}-metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-etoxicarbonilbenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 - ciclohexil-2-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[{4-(4-dimetilcarbamoilfenil)-2-metil-5-tiazolil}metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[{4-(4-clorofenil)-2-metil-5-pirimidinil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, diclorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenilcarbamoil-3-piridil]metoxi)-fenoxi]fen¡l}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-(4-clorofenilcarbamoil-2-piridil]metoxi)-fenoxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, trifluoroacetato de ácido 2-{4-[2-(3-clorofenil)-4-metilamino-1 ,3,5-triazin-6-iloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-4-(5-tetrazolil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(4-benciloxi-6-pirimidiniloxi)fenil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{4-[4-(4-piridilmetoxi)-6-pirimidiniloxi]fenil}-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[4-(3-clorofenil)-6-pirimidiniloxi)fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi)fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, 2-{4-[3-(4-clorofenil)piridin-2-ilmetoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de etilo, 2-[4-[2-bromo-5-ter-butoxicarbonilbenciloxi)fenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-{4-[5-ter-butoxicarbonil-2-(4-clorofenil)benciloxi]-fenil}-1 -ciclohexilbencimídazol-5-carboxilato de metilo, clorhidrato de 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]-fenil}-1 - ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo, clorhidrato de 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-(ter-butilsulfamoil)-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, trifluoroacetato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-sulfamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-(4-benciloxiciclohexil)-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[2-(2-bifenililoximetil)-5-tienil]-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[2-(2-bifenililoximetil)-5-furil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-fluorofenil)-2-hidroximetil-5-tiazolil}metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[{4-(4-carboxifenil)-2-metil-5-tiazolil}-metoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 1 -ciclohexil-2-{2-fluoro-4-[4-fluoro-2-(3-fluorobenzoil)-benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-sulfónico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-3-ciclohexilbencimidazol-4-carboxílico, diclorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-dimetilcarbamoil-5-(4-piridilmetoxi)-fenoxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, diclorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-carboxi-5-(4-piridilmetoxi)fenoxi]-fenil}bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-4-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-carbamoil-6-(4-clorofenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-4-carboxílico, ácido 2-{4-[{2- (4-carboxifenil)-3-piridil}metoxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil)-1 -(4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilcarbamoilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-trifluorometilfenil)benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 1-ciclohexil-2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-metiltiofenil)-benciloxi]fenil}bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-carbamoil-6-(4-clorofenil)bencíloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-metansulfonilfenil)benciloxi]-fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(3-piridil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[3-dimetilcarbamoil-6-(4-dimetilcarbamoilfenill)-benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]-2-fluorofenil}-1-(4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-(1-oxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-(1 ,1-dioxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5- metoxibenciloxi]-2-fluorofenil}-1-(1-oxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]-2-fluorofenil}-1-(1 ,1-dioxo-4-tetrahidrotiopiranil)bencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilsulfamoilbenciloxi]fen¡l}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metansulfonilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo, diclorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dimetilaminobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metansulfonilaminobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-dietilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-isopropilcarbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-piperidinocarbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(1-pirrolidinil)carbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(2-hidroxietil)carbamoilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencim¡dazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(4-hidroxipiperidino)-carbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-morfolinocarbonilbenciloxi]-2- fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-tiomorfolinocarbonilbenciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-(carboximetilcarbamoil)-6-(4-clorofenil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-{4-(2-carboxietil)fenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-hidroximetilfenil)benciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[3-cloro-6-(4-metoximetilfenil)benciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(3-carboxifenil)-5-clorobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metiltiobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metilsulfinilbenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-cianobenciloxi]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(3-piridil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimídazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(4-dimetilcarbamoilfenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, 2-{4-[2-tienil-3-tienilmetoxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de sodio, 2-(4-[2-(4-clorofenil)-5-(dimetílcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(dimetilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de sodio, ácido 2-{4-[5-carboxi-2-(4-clorofenil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-carboxifenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[2-(4-carbamoilfenil)-5-(dimetilcarbamoil)benciloxi]-fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[5-amino-2-(4-clorofenil)benciloxi]-fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[5-(4-clorofenil)-2-metoxibencilsulfin¡l]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[5-(4-clorofenil)-2-metoxibencilsulfonil]fenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciltio]fenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{4-[bis(4-carboxifenil)metoxi]-2-fluorofenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(fenil-3-piridilmetoxi)-2-fluorofenil]-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílíco, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5- (metilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxilato de sodio, clorhidrato de ácido 2-{4-[5-cloro-2-(4-piridil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(bencilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1 -ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5- (ciclohexilmetilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, diclorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(4-piridilmetilcarbamoil)benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, clorhidrato de ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-(N-bencil-N-metilcarbamoil)-benciloxi]-2-fluorofenil}-1-ciclohexilbencimidazol-5-carboxílico, 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexil-1 H-indol-5-carboxilato de metilo, ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-1-ciclohexil-1H- indol-5-carboxílico, ácido 2-(4-benciloxifenil)-1 -ciclopentil-1 H-indol-5-carboxílico, 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo, ácido 2-(4-benciloxifenil)-3-ciclohexilimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxílico, y ácido 2-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metoxibenciloxi]fenil}-3-ciclohexil-3H-imidazo[4,5b]piridin-6-carboxílico. 32.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 33.- Un inhibidor de la polimerasa del virus de la hepatitis C que comprende un compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 34.- Un agente anti-virus de la hepatitis C que comprende un compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 35.- Un agente terapéutico para la hepatitis C que comprende un compuesto de anillo fundido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14 a 31 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 36.- El uso de un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un agente farmacéutico para el tratamiento de la hepatitis C. 37.- El uso de un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la producción de un agente farmacéutico para inhibir la polimerasa del virus de la hepatitis C. 38.- La composición farmacéutica para el tratamiento de la hepatitis C, caracterizada además porque comprende un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 39.- La composición farmacéutica para inhibir la polimerasa del virus de la hepatitis C, caracterizada además porque comprende un compuesto de anillo fundido de la fórmula [I] de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 40.- Un envase comercial que comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38 y un material impreso asociado con ella, estableciendo dicho material impreso que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para tratar la hepatitis C. 41.- El envase comercial que comprende una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39 y un material impreso asociado con ella, estableciendo dicho material impreso que la composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para inhibir la polimerasa del virus de la hepatitis C.
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JP11-369008 | 1999-12-27 |
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