MXPA01008524A

MXPA01008524A - Inhibidores de la recaptacion de monoaminas para el tratamiento de trastornos del snc

Info

Publication number: MXPA01008524A
Application number: MXPA/A/2001/008524A
Authority: MX
Inventors: Mark Leonard Elliott; Harry Ralph Howard Jr; Christopher Joseph Schmidt; Thomas Francis Seeger
Original assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-02-23
Filing date: 2001-08-22
Publication date: 2002-05-09

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que sonútiles y presentan actividad como inhibidores de la recaptación de la serotonina, norepinefrina y dopamina, a sus sales farmacéuticamente aceptables, y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central y otros trastornos.

Description

INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE MONOAMINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SNC ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (SSRI) actualmente proporcionan eficacia en el tratamiento de trastornos depresivos mayores (MDD) y generalmente son considerados por los psiquiatras y los médicos de cuidados primarios como fármacos eficaces, bien tolerados y de fácil administración. Sin embargo, están asociados con características indeseables tales como una alta incidencia de disfunción sexual, un comienzo retardado de la acción y un nivel de ausencia de respuesta estimado en hasta un 30% (véase M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413 y R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10). La evidencia preclínica y clínica ha indicado que la disfunción sexual asociada con la terapia con SSRI puede reducirse mediante el uso de inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI) tales como bupropion (véase A. K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59 (3), 112-115). Además, la combinación de SRI y DRI puede acelerar el comienzo de la acción, así como ofrecer alivio a pacientes resistentes, posiblemente mediante un mecanismo sinérgico (véase R. D. Marshall et al, Journal of Psychopharmacology, 1995, 9(3), 284-286).

Esta invención se refiere a nuevos derivados de éter biarílico que presentan actividad como inhibidores de la recaptación de monoaminas (por ejemplo, dopamina y serotonina), a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y a procedimientos de uso de tales compuestos para tratar enfermedades del sistema nervioso central (SNC) y otros trastornos. La patente de E.U.A 4.018.830, publicada el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que son activas como antiarrítmicos. La publicación PCT 97/17325, publicada el 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)-bencilamina que influyen selectivamente sobre el transporte de la serotonina en el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos. La patente de E.U.A. 5.190.965, publicada el 2 de marzo de 1993, y la patente de E.U.A. 5.430.063, expedida el 4 de julio de 1995, se refieren a derivados de fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de la depresión. La patente de E.U.A 4.161.529, publicada el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidona que poseen actividad anticolesterolémica e hipolipémica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que el anillo de fenilo A y el anillo de fenilo B, pueden reemplazarse cada uno, independientemente por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de estructura I y el carbono al que están unidos R3, y R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes del grupo naftilo, y ninguno de dichos átomos de carbono del anillo adyacentes es también adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C ), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C ), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no pueda contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (CrC6); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-?-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (d- Cß); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no pueda contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß); cada X se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C1-C4) amino, di-[alqu¡l(CrC4)]amino, NR5 (C=O) alquilo (C C4), SO2NR5R6 y SOp-alquilo (C-i-Cß), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C C6) y siendo p cero, uno o dos; y cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (CrC?) y halo; con la condición de que: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 pueda formar un anillo; y (b) al menos uno de X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) tanto R3 como R4 son hidrógenos, (ii) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), y (iii) el anillo B está mono- o di-sustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en paciente con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkison (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkison, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéutica aceptable del mismo eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de tales trastornos y afecciones los enumerados en el párrafo anterior. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsidrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de una anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la inutilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premestrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica pata el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés postraumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa) obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que pueden tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la recaptación de serotonina, dopamina o noropinefrina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz), trastornos de alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia, vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para inhibir la recaptación) de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para inhibir la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de la serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y c) un antagonista del receptor NK-1 o un antagonista del receptor 5HTID, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siendo tales las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del receptor NK-1 o el antagonista del receptor 5HT|D) que la combinación sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar al mamífero que requiere tal tratamiento: a) un compuesto de fórmula I, definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un antagonista del receptor NK-1 o un antagonista del receptor 5HTID, O una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siendo tales las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del receptor NK-1 o el antagonista del receptor 5HT|D) que la combinación sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Esta invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Son ejemplos de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I las sales del ácido clorhídrico, del ácido p-toluensulfónico, del ácido fumárico, del ácido cítrico, del ácido succínico, del ácido salicílico, del ácido oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido metanosulfónico, del ácido tartárico, del ácido maleico, del ácido p-toluoil tartárico, del ácido acético, del ácido sulfúrico, del ácido yodhídrico y del ácido mandélico. A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en este documento, puede ser lineal, ramificado o cíclico y puede incluir restos lineales y cíclicos, así como restos ramificados y cíclicos.

El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a la reversión, alivio, inhibición del progreso o prevención del trastorno o afección al que se aplica tal término, o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a la acción de tratar, según se acaba de definir "tratar". Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere a todas las formas marcadas con radioisótopos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos marcados con radioisótopos preferidos de fórmula I son aquellos en los que los radioisótopos se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos marcados con radioisótopos son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacéuticos del metabolismo y en ensayos de unión en animales y en el ser humano. "Dependencia a una sustancia química", según se usa en este documento, significa un ansia o deseo anormal o una adicción a un fármaco. Tales fármacos generalmente se administran al individuo afectado por cualquiera de una diversidad de medios de administración, incluyendo la vía oral, parenteral, nasal o por inhalación. Son ejemplos de dependencia a sustancias químicas tratables por los procedimientos de la presente invención, las dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbital y benzodiacepinas (por ejemplo, Valium (marca comercial) registrada). El "tratamiento de una dependencia a una sustancia química", según se usa en este documento, significa reducir o aliviar tal dependencia. Las realizaciones preferidas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobenc¡l]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-trifluorometilbencil]-dimetilamina; N-[4-(3,4-diclorofenox¡)-3-d¡metilaminomet¡lfen¡l]-acetamida; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-etil}-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]-metilamina; [4-cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)fenil}-etil]-metilamina; {1-[2-(4-clorofenoxi)fenil]etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metoxibencil]-metilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; {1-[2-(4-clorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilbencil]-dimetilamina; [4-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [5-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4,5-dimetoxibencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-metoxibencil]-dimetilamina; 4-(3,4-d¡clorofenoxi)-3-metilaminometil-benzonitrilo; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4,5-dimet¡lbencil]-metilamina; 3-(3,4-d¡clorofenoxi)-4-metilaminometil-benzonitrilo; (+)-{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fIuorofenil]-etil}-metilamina; (+)-{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-trifluorometil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-metoxibencil]-metilamina; [2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3-cloro-4-fluorofenoi)-5-fluorobencil]-met¡lamina; (+/-)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-pirrolidina; (-)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-p¡rrolidina; (+)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-pirrolidina; y 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-N-metilpirrolidina. Otras realizaciones de esta invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1-metiletil}-metilamina; {1 -[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 -metiletilj-dimetilamina; [4-Cloro-2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluoro-4-metoxibencil]-metilamina; [4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-(dimetilaminometil)-fenil]-dimetilamina; [5-Flluoro-2-(4-fluoro-3-metoxofenoxi)-bencil]-dimetilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-5-fisopropilbencil]-metilamina; {1-[2-(4-Clorofenoxi)-5-trifluorometilfenil]-et¡l}-metilamina; [2-(4-Clorofenoxi)-4,5-fdimetilbencil]-metilamina; {1 -[5-Cloro-2-(3,4-diclsorofenoxi)fenil]-propil}-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfan¡l-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]etil}-metilamina; {1-[2-(3,4-Dicloro-fenoxi)-5-metilsulfanil-fenil]-1-metiletil}-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metilsulfanil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfinil-bencil]-dimetilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfinil-bencil]-met¡lamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfonil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-metanosulfon¡l-bencil]-d¡metilamina; [2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(propano-2-sulfonil)-bencil]-metilamina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-piperidina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-1-metil-piper¡dina; S-p-ÍS^-Dicloro-fenoxiJ-d-fluorofenilj^-metil-morfolina; 2-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofen¡l]-1 ,2-dimetil-piperidina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-ciclopropil}-dimetilamina; 2-[2-(3,4-D¡clorofenoxi)-5-fluorofenil]-1 ,5-dimetil-pirrolidina; 3-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-4-metil-tiomorfolina; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-ciclopentil}-met¡lam¡na; {1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(propano-2-sulfonil)-fenil]-etil}-metilamina; y [4-Cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metanosulfonil-bencil]-metilamina. Otras realizaciones de esta invención se refieren al compuesto de fórmula I en la que m es cero, n es uno, R3 y R4 son nitrógeno, X es cloro, bromo, yodo o metilo, R1 es hidrógeno y R2 es metilo. Esta invención también se refiere a compuestos de fórmula XVlll en la que Q es -C(=O)H, ciano, C(=O)OH o -C(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no tenga dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C-i-Cß). Estos compuestos son útiles como intermedios en la síntesis de ciertos compuestos de fórmula I. Esta invención también se refiere a compuestos de fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables también presentan actividad como inhibidores de la recaptación de monoaminas y son útiles para el tratamiento de los trastornos y afecciones mencionados anteriormente. Los compuestos de fórmula XVlll pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula XVlll, así como mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción y la discusión mostrados a continuación. A menos que se indique otra cosa, A, B, R , R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, m y n, y las fórmulas estructurales I y XVlll, en los esquemas de reacción y en la discusión posterior, son como se han definido anteriormente.

ESQUEMA 1 lia Illa llb I (R 44- = H i ) ESQUEMA 2 (R3R4 = H) VIII ESQUEMA 3 = CONR1R2 I (R3 R4 no = H) ESQUEMA 4 I (R3 R4 no = H) ESQUEMA 5 XII IV ESQUEMA 6 XIII XIV IV ESQUEMA 7 IV, R3 = O-alquilo XXI XXIII XXII El esquema 1 se refiere a la preparación de compuesto de fórmula I a partir de compuestos de fórmula lll y lll. Los compuestos de fórmulas II y lll están disponibles en el mercado o pueden fabricarse por procedimientos bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmulas generales lia y llb, en las que R3 es H, pueden prepararse mediante la introducción de un grupo funcional aldehido (CHO) funcional en un compuesto de fórmula XV o XVI, respectivamente, usando procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.

XV XVI Cuando L = F, el procedimiento de A. J. Bridges y col.. Tetrahedron Letters. 1992, 33(49), 7499-7502, es particularmente útil para la síntesis de orto-fluorobenzaldehídos sustituidos. Se han descrito otras de tales transformaciones por C.F.H. Alien y col.. Orqanic Svnthesis, 1951 , 31 , 92; T. DePaulis v col.. J. Med. Chem.. 1986, 29, 61 ; I. M. Godfrev y col.. J. Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1974, 1353; K. M. Tramposil y col.. J. Med. Chem.. 1983, 26(2). 121 ; y M.E. Cracknell y col.. Chem. Ind.. (London). 1985, (9), 309. Haciendo referencia al esquema 1 , un compuesto (es decir, un aldehido o cetona) de fórmula Na, en la que L es un grupo saliente adecuado tal como flúor, cloro, nitro o triflato, se hace reaccionar con un compuesto (es decir, un fenol) de fórmula Illa en presencia de una base, formando el correspondiente compuesto de fórmula IV. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 150°C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, preferiblemente a aproximadamente 90-95°C durante aproximadamente 18 horas, en un disolvente polar tal como dimetiisulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidona (NMP), preferiblemente DMF. Las bases adecuadas incluyen carbonato sódico anhidro (Na2CO3), carbonato potásico (K2CO3), hidróxido sódico (NaOH), hidróxido potásico (KOH) y aminas tales como pirrolidina, trietilamina y piridina, prefiriéndose el K2CO3 anhidro. Los detalles para realizar este procedimiento pueden encontrarse en G.W. Yeager y col., Svnthesis. 1995, 28-30; J. R. Dimmock y col.. Journal of Medicinal Chemistrv. 1996, 39(20), 3984-3997. Como alternativa, los fenoles de la fórmula llb y los compuestos de fórmula lllb pueden convertirse en aldehidos o cetonas de fórmula general IV de acuerdo con los procedimientos descritos por K. Tomisawa y col.. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1984, 32(8), 3066-3074. Los compuestos de fórmula IV pueden convertirse en compuestos de fórmula I sometiéndolos a condiciones de aminación reductora. Por ejemplo, un compuesto de fórmula IV puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula HNR1R2 para formar un intermedio de fórmula XVll: que puede aislarse o convertirse directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de fórmula I. Esta conversión, ya sea in situ o partiendo del compuesto aislado de fórmula XVll, puede realizarse usando uno o más procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula HNR1R2 apropiado pueden combinarse en presencia de un reactivo de deshidratación tal como tetracloruro de titanio (IV) o isopropóxido de titanio (IV), en un disolvente inerte a la reacción tal como benceno, tolueno, etanol o un disolvente similar, hasta que la reacción se considere completa, de acuerdo con el procedimiento de S. Bhattarcharyya (Journal of Orqanic Chemistrv, 1995, 60(15), 4928-4929). Como alternativa, el compuesto de fórmula IV y el compuesto de fórmula HNR1R2 pueden combinarse en un disolvente inerte tal como benceno o tolueno, en presencia o ausencia de un eliminador de agua tal como tamices moleculares, y calentando para eliminar el agua generada durante la formación del intermediario de fórmula XVll. El grado de finalización de la conversión de los compuestos de fórmula IV en el intermedio, intermedios, anterior de fórmula XVll puede evaluarse usando una o más técnicas analíticas conocidas, incluyendo la espectroscopia de 1H-RMN. En algunos casos, es posible o deseable aislar el intermedio, o intermedios, de fórmula XVll, o pueden hacerse reaccionar adicionalmente con un agente reductor selectivo para la reducción del intermedio obteniendo los compuestos deseados de fórmula I. Tales agentes reductores son ampliamente conocidos por los especialistas en la técnica e incluyen, por ejemplo, el borohidruro sódico (NaBH4), el cianoborohidruro sódico (NaBH3CN) y el triacetoxi-borohidruro sódico (NaBH(OAc)3), como se describen en A. F. Abdel-Magid y col., en Tetrahedron Letters. 1990, 31., 5595). Esta reducción generalmente se realiza en un disolvente polar tal como metanol, etanol, ¡sopropanol o un disolvente similar, y a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente. En el procedimiento descrito por Bhattarchayya, el intermedio de fórmula XVll se forma en un disolvente de etanol y, sin aislamiento, se reduce al producto de fórmula I usando NaBH4. Como alternativa a los intermedios de aldehido o cetona de fórmula IV, un especialista en la técnica también puede preparar compuestos de fórmula VI (es decir, nitrilos), como se ¡lustra en el esquema 2, para su uso como intermedios en la síntesis de los compuestos deseados de fórmula I, usando un procedimientos de formación de éter de difenilo análogo al descrito en el esquema 1. Los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula VI pueden adaptarse a partir de los encontrados en la bibliografía. (Véase, por ejemplo D.C. Remv v col.. J. Med. Chem.. 1975, 18(2). 142-148; E. A. Schmittling y col.. Journal of Orqanic Chemistrv, 1993, 58(12), 3229-3230). La conversión de los nitrilos de fórmula VI así obtenidos en los productos deseados de fórmula I puede conseguirse por varias rutas, como se presenta en el esquema 2. Por ejemplo, el grupo nitrilo de VI puede hidrolizarse en condiciones acidas usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, para producir un derivado de ácido carboxílico de fórmula Vil. (Véase, por ejemplo, A. I. Meyers v col.. Tetrahedron Letters. 1984, 25(28), 2941 ; y R. W. Higgins v col.. J. Orqanic Chemistrv, 1951 , 16, 1275). Este derivado de ácido carboxílico, a su vez, puede convertirse en un derivado de carboxamida de fórmula VIII usando uno o más procedimientos convencionales que se describen en la bibliografía química, por ejemplo, mediante la reacción de un haluro de ácido preparado a partir de los compuestos de fórmula Vil con una amina de fórmula general HNR1R2. (Véase R. E. Kent y col.. Orqanic Svnthesis. Coll. Vol. lll, 1955, 490; y R.M. Herbst y col.. Orqanic Svnthesis., Coll. Vol. II, 1943, 11 para discusiones de la reacción de Schotten-Bauman). Las carboxamidas resultantes de fórmula VIII, en la que R1 y R2 son hidrógeno, también pueden prepararse directamente a partir de los correspondientes nitrilos de fórmula VI mediante procedimientos de hidrólisis específicos, empleando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o sales acuosas fuertes de metales alcalinos. (Véase Chemistrv & Industry, 1961 , 1987; C. R. Noller, Orqanic Svnthesis. Coll. Vol. II, 1943, 586; y J. H. Hall y M. Gisler, J. Orqanic Chemistrv. 1976, 41 , 3769). Posteriormente, los derivados de carboxamida de fórmula VIII pueden reducirse usando uno de los distintos agentes reductores disponibles para dicha conversión, produciendo los compuestos deseados de fórmula I. (Véase, por ejemplo, A.C. Cope v col.. Orqanic Svnthesis.. Coll. Vol. IV, 1963, 339, para el uso de hidruro de litio y aluminio en un disolvente éter dietílico o THF). Como alternativa, los nitrilos de fórmula VI pueden reducirse para formar los compuestos deseados de fórmula general I en la que R1 y R2 son hidrógeno, pero usando uno de los distintos agentes reductores descritos en la bibliografía química que son selectivos para esta transformación (incluyendo hidrogenación catalítica usando gas hidrógeno y óxido de platino (II), como se describe en J. A. Secrist, lll y M. W. Logue en J. Orqanic Chemistrv. 1972, 37, 335; hidrato de hidrazina y níquel Raney en etanol, como se describe en W. W. Zajac, Jr. v col., en J. Qrqanic Chemistrv. 1971 , 36, 3539; y trifluoroacetoxiborohidruro sódico en THF, como se describe en N. Umino y col., en Tetrahedron Letters. 1976, 2875). Tales agentes reductores también pueden incluir hidruro de litio y aluminio en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano. Finalmente, los nitrilos de fórmula VI pueden convertirse en los correspondientes aldehidos de fórmula general IV, en la que R3 es hidrógeno, usando condiciones de reacción específicas para esta transformación, tales como hidruro de litio y trietoxialuminio en un disolvente tal como THF o éter dietílico, como se describe en H. C. Brown y C. P. Garg en J. American Chemical Societv. 1964, 86, 1085, y por J. Malek y M. Cerny en Svnthesis. 1972, 217. Usando una ruta sintética alternativa, los ácidos carboxílicos intermedios de fórmula Vil (o sus derivados éster metílico o etílico) pueden reducirse a sus correspondientes alcoholes bencílicos de la fórmula IX. Este procedimiento tiene buenos precedentes en la bibliografía y puede realizarse usando agentes reductores selectivos tales como borohidruro sódico (véase, por ejemplo, J. V. B. Kanth y col.. J. Orgánico. Chemistrv. 1991 , 56, 5964), diborano en THF (véase, por ejemplo, M. N. Moon y col., J. Orqanic Chemistrv. 1973, 38, 2786) y agentes reductores similares. Los alcoholes de fórmula IX así obtenidos después pueden reoxidarse selectivamente para formar los correspondientes aldehidos de fórmula IV (R3 = H), por ejemplo, usando clorocromato de piridinio en cloruro de metileno, de acuerdo con el procedimiento de E. J. Corey y col., Tetrahedron Letters. 1975, 31 , 2647-2650 o C. G.- Huang, Journal of Orqanic Chemistrv. 1991 , 56 (16), 4846-4853. El grupo hidroxilo del compuesto de fórmula IX también puede convertirse en un grupo saliente L2 más reactivo (por ejemplo, metanosulfonato o triflato), como se describe en la bibliografía científica (véase, por ejempio, M. S. Newman y col.. J. Organic Chemistry, 1974, 39, 1036; y E. K. Anderson y col.. Svnthesis. 1974, 665), para generar intermedios de la fórmula X, que después pueden hacerse reaccionar con las aminas apropiadas de fórmula NHR1R2 para producir los correspondientes compuestos deseados de fórmula I. Los esquemas 3 y 4 ilustran procedimientos que pueden usarse para introducir sustituyentes (R3 y R4) en la posición alfa de la cadena lateral de bencilamina. En el esquema 3, de acuerdo con el procedimiento de D. J. Claderwood v col.. (Tetrahedron Letters. 1997, 38 (7). 1241-1244), un nitrilo de fórmula VI o una amida de fórmula VIII que puede tratarse con un reactivo de fórmula R3MJ2 (en la que M es un metal como cerio y J es un halógeno tal como Cl o Br) para producir un compuesto de fórmula I en la que R1=R2=hidrógeno. Tales compuestos después pueden convertirse en compuestos de fórmula I en la que R1 y R2 son distintos de hidrógeno, por ejemplo, por medio de procedimientos de aminación reductora descritos en este documento. Como alternativa, de acuerdo con el esquema 4, los intermedios de fórmula IV pueden hacerse reaccionar, por ejemplo, con un reactivo de Gringnard (es decir, R MgJ) en condiciones bien establecidas, para generar los alcoholes intermedios de fórmula XI. Tales alcoholes de fórmula XI pueden convertirse por una de las distintas formas disponibles. Por ejemplo, el alcohol puede hacerse reaccionar con NaN3 en DMF acuosa, reemplazando el OH presente en la fórmula XI con N3 de acuerdo con el procedimiento de Sharpless v col., Tetrahidron Letters. 1996, 37(19), 3219-3222. El derivado de azida así formado después puede reducirse a la amina primaria de fórmula I (R1=R2=H) en distintas condiciones, por ejemplo, usando hidrógeno y sulfato de bario en etanol, (A. Guy v col.. Synthesis, 1998, 11 , 900-904), hidruro de litio y aluminio en éter (M. Saito y col., Journal of Medical Chemistrv, 1980, 23 (12), 1364), o hidruro de tributilestaño en benceno (J. Wasserman y col, Journal of American Chemical Societv, 1985, 107(2), 519). El compuesto de amina primaria (-NH2) de fórmula I así obtenido puede convertirse en compuestos de fórmula I en la que R1 y R2 son distintos de hidrógeno, como se ha descrito previamente.

Además de los procedimientos descritos anteriormente en los esquemas 1 y 2 para la preparación de los aldehidos y cetonas intermedios de fórmula IV, existen otros procedimientos que pueden proporcionar compuestos de fórmula IV. Por ejemplo, un compuesto de fórmula XII, en la que el grupo Z es un átomo de hidrógeno, puede hacerse reaccionar, en condiciones de acilación de Friedel-Crafts (por ejemplo, AICI3/CH2CI2/R3COCI), produciendo cetonas de fórmula IV en la que R3 no es hidrógeno. Este procedimiento se representa en el esquema 5, tiene buenos precedentes en la bibliografía científica y es familiar para los especialistas en la técnica. La localización del grupo acilo (COR3) puede determinarse por la naturaleza y localización de los sustituyentes X y/o Y presentes, así como por las condiciones empleadas para la reacción. En los casos en los que es deseable preparar compuestos de fórmula IV (R3=H) a partir de XII (Z=H), la introducción del grupo funcional aldehido (CHO) funcional puede conseguirse usando las condiciones descritas anteriormente para la preparación de los intermedios lia y llb mostrados en el esquema 1. La preparación de compuestos de fórmula IV en la que R3 = H (es decir, aldehidos) puede conseguirse usando uno o más de los procedimientos conocidos para la formación de anillos aromáticos, incluyendo la reacción de diclorometil metil éter y tetracloruro de titanio (IV) en cloruro de metileno, de acuerdo con el procedimiento descrito por M. L. Mancini y col., Svnthetic Communications. 1989, 2001-2007, o H. Chikashita y col.. J. Orqanic Chemistrv, 1991 , 56, 1692.

Como alternativa, la reacción de los compuestos de fórmula XII en la que Z es hidrógeno (por ejemplo, Br o I), con una base de reacción fuerte (por ejemplo, n-sec o terc-butil-litio, diisopropilamida de litio) en un disolvente inerte tal como hexano o THF, seguido por reacción con un reactivo tal como N, N-dimetilformamida (DMF), producirá aldehidos similares a los de la fórmula IV (véase G. Voss y col.. Chemishe Berichte, 1989, 122, 1199; M. P. Hover y col.. J. Orqanic Chemistrv. 1986, 51(26), 5106; y N. Eisen y col.. Anqew. Chem. International Edition. 1986, 25(11), 1026). Otro procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula IV se basa en la oxidación de un grupo alquilo (por ejemplo, CH3 C2H5) en la posición z de compuestos de fórmula XII. La oxidación puede progresar hasta la formación del aldehido de fórmula IV, en la que R3 = H (por ejemplo, F. M. Hauser v col.. Svnthesis. 1987, 723; S. D. Cárter y col., Svnthesis. 1983, (12), 1000; Patente Europea 451650, 1991 , Bayer AG) o, en condiciones más vigorosas, puede avanzar hasta la formación de un compuesto ácido carboxílico de fórmula VII, a partir del cual después pueden obtenerse compuestos de fórmula I, como se representa en el esquema 2. El éxito de este procedimiento de oxidación, por supuesto, dependerá de la naturaleza y localización de cualquier sustituyente X e Y adicional en los compuestos de fórmula XII. Otra alternativa para la preparación de los intermedios de fórmula IV se ilustra en el esquema 6. Los compuestos de fórmula XIII, que contienen un grupo nitro y se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos por R. Beugelmans y coUTetrahedron Letters. 1994, 35 (31 ), 5649-5652), J. H. Clark y_c j., (Tetrahedron Letters. 1987, 28 (31 ), 3627), y E. Roberts v col.. (Journal of the Chemical Societv. 1925, 127, 2004), pueden reducirse en condiciones descritas en la bibliografía química produciendo los correspondientes compuestos de amina de fórmula XIV. Pueden realizarse reducciones usando hidrógeno gaseoso (H2) y un catalizador (por ejemplo, Pd/C o níquel Raney) en un disolvente alcohólico, tal como etanol, a presiones de aproximadamente 1 , 03.105 Pa a aproximadamente 5, 06.105 Pa de H2, o usando una reducción in situ y usando un sistema de hierro/ácido acético o estaño/ácido clorhídrico para producir los correspondientes compuestos de fórmula XIV. Estos últimos intermedios de fórmula XIV después pueden convertirse, mediante sus sales de diazonio (preparadas, por ejemplo, usando NaNO2 y HCl acuoso), en los nitrilos de fórmula VI (es decir, véase H. T. Clarke y R. R. Read, Orqanic Svnthesis. 1941 , 514) que después pueden convertirse en aldehidos de fórmula general IV en la que R3=H por medio de los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula Vil como se muestra en el esquema 2. Los intermedios de fórmula XIV también pueden convertirse directamente en los correspondientes aldehidos de fórmula IV mediante su reacción con formaldoxima, seguido por hidrólisis acida, como se describe por R. B. Woodward y col.. Tretrahedron. 1958, 2, 1 y W. F. Beech en J. Chemical Societv, 1954, 1297.

Para la preparación de compuestos de fórmula general I en la que R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unidos R3 forman un anillo que contiene nitrógeno, pueden emplearse una adaptación del procedimiento descrito por L. S. Bleicher y col. (J. Organic Chemistry, 1988, 63, 1109), como se muestra en el esquema 7. Así pues, de hace reaccionar un éster de fórmula general IV (R3=O-alquilo) con una lactama cíclica de fórmula general XXX XXX en la que L4 es un grupo lábil de reacción, tal como -CH=CH2, en presencia de una base fuerte tal como metóxido sódico, produciendo el intermedio de fórmula general XXI. Este intermedio de fórmula general XXI. Este intermedio después puede convertirse en la correspondiente ¡mina cíclica de fórmula XXII en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido clorhídrico, habitualmente en condiciones XXII pueden reducirse para formar las aminas cíclicas de fórmula XXIII (en la que R1 = H) usando, por ejemplo, borohidruro sódico en metanol como se ha descrito previamente. Tales compuestos de fórmula XXIII pueden convertirse adicionalmente en compuestos de fórmula XXIII (en la que R1 es como se ha definido para los compuestos de fórmula I) como se ha discutido previamente.

La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en los sitios de recaptación de monoaminas individuales puede determinarse usando sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de la serotonina, dopamina o norepinefrina, de acuerdo con el siguiente procedimiento adaptado a partir de los descritos por S. Snyder y col., (Molecular Pharmacoloqy, 1971 , 7, 66-80), D.T. Wong y col.. (Biochemical Pharmacoloqy, 1973, 23, 19-26). Sinaptosomas: se decapitan ratas Sprague Dawley y los cerebros se retiran rápidamente. Se retiran por disección la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado y se ponen en tampón de sacarosa enfriado con hielo, 1 gramo, en 20 ml de tampón (el tampón se prepara usando sacarosa 320 mM que contiene 1 mg/ml de glucosa y ácido etilendiaminotetraacético 0.1 mM (EDTA) ajustando a pH 7.4 con base de tris (hidroximetil)-aminometano (TRIS)). Los tejidos se homogeneizan en un tubo de homogeneización de vidrio con una mano de Teflon™ a 350 rpm usando un homogeneizador Potters. El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante resultante se vuelve a centrifugar a 17.000 x g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento final se suspende de nuevo en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que produce una recaptación inferior al 10%. Preparación de células: se cultivan células HEK-239 transfectadas con el transportador humano de la serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) en DMEM (medio Eagle Modificado de Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, no. de catálogo 11995-065)) suplementado con FBS (Suero Bovino Fetal, de Life Technologies, no. de catálogo 26300-053) dializado al 10%, L-glutamina 2 mM y 250 µg/ml de G418 para el transportador de 5-HT y NE o 2 g/ml de puromicina para el transportador de Da, para la presión de selección. Las células se cultivan en matraces triples de Gibco, se recogen en Solución Salina Tamponada con Fosfato (Life Technologies, no. de catálogo 14190-136) y se diluyen hasta una cantidad apropiada para producir una recaptación inferior al 10%. Ensayo de Recaptación de Neurotransmisores: los ensayos de recaptación se realizan en tubos de vidrio que contienen 50 µ\ de disolvente, inhibidor o sertralina 10 µM, desipramina o nomifensina para la recaptación no específica de ensayo de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contiene 400 µ\ de [3H] 5-HT (5nM final), [3H]NE (10 nM final) o [3H]DA (5nM final) en solución de Krebs modificada que contiene pargilina 100 µM y glucosa (1 mg/ml). Los tubos se ponen en hielo y se añaden 50 µ\ de sinaptosomas o de células a cada tubo. Después, los tubos se incuban a 37°C durante 7 minutos (5-HT, DA) o 10 minutos (NE). La incubación se termina mediante filtración (filtros GF/B) usando un Recolector de Células Brandel de 96 pocilios, los filtros se lavan con tampón de Krebs modificado y se cuentan usando un contador de centelleo Wallac Modelo 1214 o Wallac Beta Píate Modelo 1205.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES PREPARACIÓN 1 2- 3.4-DICLOROFENOXI)-2-TRIFLUOROMETILBENZALDEHIDO En un matraz de fondo redondo, de 50 ml de capacidad, con una atmósfera de N2) equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnético se pusieron 0.829 g (6.0 moles) de K2CO3 y 0.342 g (2.1 moles) de 3,4-diclorofenol (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, Wl) en 10 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra. Después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se añadieron 0.384 g (2.0 moles) de 2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehído (Aldrich) y la mezcla se calentó a 90-95°C durante una noche. Después de dejar que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y EtOAc, la capa acuosa se extrajo con más EtOAc y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H O y NaCI saturado y se secaron sobre MgSO4. La eliminación del disolvente al vacío dio un aceite de color ámbar claro, 0.680 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 10.46 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.97 (m, 2H). Espectro de masas (CG/EM, m/z): 334 (m+). De la misma manera, se prepararon los siguientes intermedios de aldehido y cetona de fórmula IV.

PREPARACIÓN 32 5-ciano-2-(3,4-d¡clorofenoxi)-benzaldehído En un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, secado a la llama, con un atmósfera de N2, equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnético, se agitó una mezcla de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenox¡)-benzaldehído (3.0 g, 8.7 mmoles), cianuro de zinc (II) (1.5 g, 13 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (1.5 g, 1.3 mmoles) en DMF anhidra (145 ml) a temperatura ambiente, mientras que se desgasificaba con N2 durante 5 minutos. Después de calentar a aproximadamente 80°C durante 90 minutos, la reacción se consideró completa por cromatografía de capa fina (CH2CI2: hexanos al 50%) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluyó con agua y acetato de etilo (AE) y se agitó durante 10 minutos más. La capa de agua se separó, se extrajo dos veces con AE, se combinó con la capa de AE original y se lavó con una solución acuosa de sal de Rochelle (tartrato de sodio y potasio tetrahidrato) y después con NaCI acuoso. La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró y se concentró al vacío hasta que se obtuvo un aceite. El aceite se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna de 15 x 5 cm de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2:hexanos (1 :1 ), obteniéndose el producto del título en forma de un sólido blanco, 1.5 g (60%), p.f. 122-126°C. Espectro de masa (CG/EM, m/z): 291 (m+), 262. H-RMN (CDCI3, d): 10.47 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.92 (d, 1 H).

De la misma forma, se preparó 4-ciano-2-(3,4-diclorofenox¡)-benzaldehído a partir del correspondiente 4-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-benzaldehído, aceite transparente, 16%. Espectro de masa (CG/EM, m/z): 291 (m+). 1H-RMN (CDCls, d): 10.45 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.23 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H).

PREPARACIÓN 33 4,5-Dimetoxí-2-fluorobenzaldehído En un matraz de fondo redondo, secado a la llama, equipado con un agitador magnético y una entrada de N2, se puso 4-fluoroveratrol (0.78 g, .0 mmoles, Aldrich Chemical Co.) en 20 ml de CH CI2 anhidro. Después de enfriar a 0°C, se añadió cloruro de titanio (IV) (0.91 ml, 1.57 g, 8.3 mmoles), seguido, después de 10 minutos, de a,a-diclorometil metil éter (0.45 ml, 0.575 g, 5.0 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y, después de 2 horas, se inactivo con un exceso de NaHCOs acuoso saturado.

La suspensión se filtró a través de una capa de t.d. (tierra de diatomeas), la fase acuosa se extrajo con cantidades adicionales de CH2CI2 y las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con agua y después con NaCI acuoso saturado. Después de secar con MgSO , el disolvente orgánico se eliminó al vacío dando al compuesto del título en forma de un sólido blanco, 910 mg. 1H-RMN (CDCI3, d): 10.2 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).

PREPARACIÓN 34 2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-benzonitrilo En un matraz de fondo redondo, con un sola boca, con atmósfera de N2 equipado con un condensador a reflujo y un agitador magnético, se trató una mezcla de 3,4-diclorofenol (1.96 g, 12 mmoles) y carbonato potásico anhidro (4.14 g, 30 mmoles) en N, N-dimetilformamida (DMF, 50 ml) anhidra con 2,5-difluorobenzonitrilo (1.39 g, 10 mmoles, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl) y se calentó a 95-100°C durante 18 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo (AE), la capa acuosa se extrajo con cantidades adicionales de AE y las capas de AE se reunieron, se lavaron con agua, con NaOH 2 N y con agua y finalmente con NaCI acuoso saturado. Después de secar sobre MgS?4, el disolvente se eliminó al vacío dando un sólido castaño. Espectro de masas (CG/EM): m/z 281 (m+). 1H-RMN (CDCls 300 MHz, d): 7.43 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1H), 7.26 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.92 (m, 2H). De forma similar, se prepararon los siguientes benzonitrilos de fórmula VI, aislados después de una cromatografía ultrarrrapida (gel de sílice, elución con CH2CI2 al 20% en hexanos): PREPARACIÓN 38 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-N-metil-benzamída Una mezcla de 0.602 g (2.0 mmoles) de ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-benzoico en 20 ml de benceno anhidro se trató con 2 gotas de N, N-dimetilformamida (DMF), seguido de la adición lenta de 0.785 g (481 µl, 6.6 mmoles) de cloruro de tionilo. Después de calentar a reflujo durante 3.5 horas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío hasta que se obtuvo un aceite castaño que se destiló azeotrópicamente adicionalmente dos veces con benceno reciente. El residuo se disolvió de nuevo en 4 ml de benceno y esta solución se añadió a 15 ml de CH3NH2 1.0 M en CH3OH (Aldrich Chem. Co.) a 25°C. Después de 12 horas, la mezcla se concentró al vacío y se repartió entre agua y EtOAc. Después, la capa acuosa se extrajo con más EtOAc y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua después con NaCI acuoso saturado, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite pardo que solidificó lentamente tras un período de reposo, 0.654 g. 1H-RMN (CDCls, 400 MHz, d): 7.89 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.30 (s a, 1 H, NH), 7.09 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 2.95 (d, 3H).

PREPARACIÓN 39 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-benzonitrilo En un matraz secado a la llama que contenía una entrada de N2 y un agitador magnético se introdujeron 2.9 g (18 mmoles) de 3,4-diclorofenol, 6.2 g (45 mmoles) de carbonato potásico y 50 ml DMF anhidra. Se añadieron 2.08 g (15 mmoles) de 2,5-difluorobenzonitrilo (Aldrich. Chem. Co.) con agitación y la mezcla se calentó durante una noche a 105°C, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con NaOH 2N, agua y NaCI acuoso saturado. Después de secar con MgSO , el disolvente se eliminó dando el producto del título en forma de un aceite de color pardo claro que solidificó lentamente, 3.5 g. Espectro de masas (APCl (ionización química a presión atmosférica), m/z): 281 (m+). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz, d): 7.43 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.12 (d, 1H), 6.92 (m, 2H).

PREPARACIÓN 40 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-benzaldehído En un matraz secado a la llama que tenía una entrada de N2 y un agitador magnético se introdujeron 1.24 g (9.0 mmoles) de carbonato potásico y 20 ml de DMF anhidra, seguido de 0.513 g (3.15 mmoles) de 3,4- diclorofenol, con agitación a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadieron 0.426 g (3.0 mmoles) de 2,5-difluorobenzaldehído (Aldrich Chem. Co.) y la mezcla se calentó a 95°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos orgánicos se lavaron con agua y NaCI saturado y se secaron sobre MgS?4. La eliminación del disolvente dio un aceite pardo, 963 mg, que se cromatografío sobre sílice de malla 230-400 eluido con 5% de EtOAc: 95% de hexanos. El producto del título se aisló a partir de las fracciones apropiadas en forma de un sólido blanco de bajo punto de fusión, 0.572 g. 1H-RMN (CDCls, 400 MHz, d): 7.60 (dd, 1H), 7.42 (d, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.87 (dd, 1 H).

EJEMPL0 1 2-fluoro-6-(P-toliloxi)bencilamina En un matraz secado a la llama que tenía una entrada de N2 y un agitador magnético, se introdujeron 6.0 ml de hidruro de litio y aluminio 1.0 M en THF (6.0 mmoles, Aldrich. Chem. Co.), seguido de 10 ml más de THF anhidro a temperatura ambiente. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente mediante una jeringa 0.341 g (1.5 mmoles) de 2-fluoro-6-(p-toliloxi)benzonitrilo (Maybridge Chem. Co. Ltd., Trevillet, Tintagel, Comwall, UK), causando una ligera formación de espuma. Después de 4 horas, una TLC (cromatografía de capa fina) (CHC^CHsOH, 95:5) no mostró material de partida y mostró dos nuevas manchas muy polares. Con refrigeración en un baño de hielo, la reacción se interrumpió usando 230 ml de H2O, 230 ml de NaOH al 15% y después 690 ml de H2O. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de t.d., la capa se lavó adicionalmente con pequeñas cantidades de CH2CI2 y el filtrado orgánico reunido se concentró al vacío dando un aceite amarillo, 0.287 g. El aceite se cromatografío sobre 10 g de gel de sílice (malla 230-400) eluyendo primero CH2CI2 y después añadiendo porcentajes crecientes de CH3OH. La menos polar de las dos manchas, 2-fluoro-6-(p-tol¡loxi)bencilamina, eluyó en forma de un aceite amarillo, 0.120 g. Espectro de masas (APCl, m/z): 232 (m+), 215 (m+-NH3) 1H-RMN (CDCls, 400 MHz, d): 7.12 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 6.78 (t, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 3.92 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (s a, 2H, NH2). La elución adicional de la cromatografía proporcionó el componente más polar, 2-(p-toliloxi)bencilamina, en forma de un aceite amarillo, 0.082 g. 1H-RMN (CDCls, 400 MHz, d): 7.34 (d, 1 H), 7.12 (m, 4H), 6.86 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.80 (s a, 2H, NH2). Por el mismo procedimiento, se prepararon los siguientes compuestos de bencilamino de fórmula I (en la que R1"4 = H) a partir de los correspondientes benzonitrilos VI: EJEMPLO 6 Meleato de r2-(3,4-diclorofenoxi)-5-trifluorometilbencil1dimetNamina En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético y una entrada de N2 se pusieron 0.331 g (4.06 mmoles) de clorhidrato de dimetilamina (Aldrich) y 0.410 g (4.06 mmoles) de trietilamina en 25 ml de etanol, mientras se agitaba, hasta que la solución se volvió transparente. A temperatura ambiente, se añadieron por medio de una jeringa 1.15 g de isopropóxido de titanio (IV) (1.2 ml, 4.06 mmoles), seguidos de 0.680 g (2.03 mmoles) de 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-trifluorometil-benzaldehído, dando una solución amarillo-pardusca que se agitó durante una noche. A la solución turbia resultante se añadieron 0.115 g (3.05 mmoles) de borohidruro sódico y la agitación se continuó durante 24 horas. La reacción después se interrumpió con HCl 6 N (~ pH =10), se agitó durante 2 horas más y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se basificó con Na2CO3 acuoso saturado, se cubrió con más EtOAc y la mezcla de dos capas se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas (t.d.), lavando bien la capa de t.d. con EtOAc y H2O. La capa de EtOAc se combinó con más extractos de la capa acuosa y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo un aceite amarillo, 0.626 g. Espectro de masas: (APCl, m/z) 366, 364 (m+). 1H-RMN (CDCls, 400 MHz) d: 7.78 (s, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 3.48 (s, 2H), 2.26 (s, 6H). El aceite anterior disuelto en éter dietílico anhidro se trató con 0.199 g de ácido maleico en 2 ml de acetona. La mezcla se filtró a través de una capa fina de t.d. para aclarar la solución y después se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron al vacío, p.f. 127-128°C.

Análisis elemental para C16H-14CI2F3NO C4H4O4, calculado: C, 50.01 , H, 3.77, H, 2.92. Encontrado: C, 49.93, H, 3.85, N, 3.04. De la misma forma, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I en la que R4 es hidrógeno: 7 EJEMPLO 52 Maleato de (2-fluoro-6-(P-toliloxi)bencil)-dimetilam¡na (I. R1,2=CH3) En una atmósfera de N2, se trató una solución de 0.120 g (0.52 mmoles) de 2-fluoro-6-(p-toliloxi)bencilamina (del ejemplo 3) en 2 ml de CH3OH con 215 ml (2.86 mmoles) de formaldehído acuoso al 37% (Aldrich), produciendo un precipitado sólido. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.319 g, 1.43 mmoles), produciendo cierta formación de espuma antes de que la solución se volviera transparente. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se añadieron H2O y EtOAc, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se reunieron y se lavaron con H2O y NaCI saturado. Después de secar sobre MgS04, el disolvente se retiró al vacío dando una película de color amarillo claro, 0.110 Espectro en masas (APCl, m/z): 260 (m+1). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (t, 1 H), 6.56 (d, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.32 (s, 3H). La amina bruta (84 mg) se disolvió en Et2? y se trató con 38 mg (1 equiv.) de ácido maleico en 2 ml de acetona. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la sal sólida blanca se filtró, se lavó con pequeñas cantidades de Et2O y se secó a alto vacío dando 0.048 g del producto del título, p.f. 147-148°C. Análisis elemental para C?6Hi8FNO»C4H4?4 calculado: C, 63.99, H, 5.90, N, 3.73. Encontrado: C, 63.97, H, 5.91 , N, 3.67.

EJEMPLO 53 Clorhidrato de 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(dimetilaminometil)-fenilamina En una atmósfera de N2, en un aparato Parr de 250 ml, se trataron 0.265 g de Pd al 10% sobre carbono con 30 ml de EtOAc y 0.53 g (1.55 mmoles) de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-nitrobencil]-dimetilamina (preparada como se indica en la preparación 1), seguidos de 2 gotas de ácido acético. La mezcla se hidrogenó a 275.79-310.26 kPa de H2 durante 90 minutos, momento en el que no se detectó material de partida por TLC (90:10 CHCI3:CH3OH). Se añadió NaHC03 saturado para ajustar el pH> 7 y la solución se filtró a través de una capa de t.d., lavando la capa con H2O y EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2O y NaCI saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo un aceite castaño, 0.325 g. Espectro en masas (APCl, m/z): 313, 311. 1H-RMN (CDCls, 400 MHz): d 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.89 (s, 6H). El aceite se disolvió en Et2? y se trató con 2.1 ml de HCl 1.0 M en Et2Ü (Aldrich), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. Después de secarlo al vacío, el producto del título pesaba 0.286 g, p.f. 228°C.

EJEMPLO 54 Clorhidrato de N-r4-(3.4-diclorofenoxi)-3-dimetilaminometilfen¡n- acetamida A una suspensión de 0.130 g (0.375 mmoles) de clorhidrato de 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(dimetilaminometil)-fenilamina (del ejemplo 53) en 3 ml de tolueno a temperatura ambiente, en atmósfera de N2, se añadieron 110 ml de trietilamina. Después de 2 horas, se añadieron 28 ml (0.394 mmoles) de cloruro de acetilo y la mezcla se agitó durante una hora más antes de diluirla con EtOAc y NaHCÜ3 acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2O y con NaCI saturado, se secaron con MgSO4 y se concentraron hasta que se obtuvo un aceite castaño, 0.116 g.

Espectro en masas (APCl, m/z): 355, 353. El producto bruto se disolvió en Et20 y se trató con 330 ml de HCl 1.0 M en Et2O. Después de agitar a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron, se lavaron con pequeñas cantidades de Et2? y después se secaron al vacío dando el producto del título, 88 mg, p.f. 199-202°C. Análisis elemental calculado para C? Hi8Cl2N2?2.HCI« 3? H2O: C, 50.54, H, 5.12, N, 6.95. Encontrado: C, 50.51 , H, 5.19, N, 6.66.

EJEMPLO 55 Clorhidrato de 2-r2-(3.4-diclorofenox¡)-5-fluorofenin-pirrolidina A. ácido 2-(3.4-diclorofenoxi)-5-fluoro-benzoico En un matraz de fondo redondo con atmósfera de N2, equipado con un condensador de reflujo y un agitador magnético, se pusieron 6.37 g (19.55 mmoles) de carbonato de cesio, y 3.2 g (19.55 mmoles) de 3,4-diclorofenol (ambos de Aldrich Chem. Co., Milwaukee, Wl) en 60 ml de tolueno anhidro. Después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se añadieron 89 mg (0.24 mmoles) de trifluorometanosulfonato de cobre (II) (triflato de cobre) y 0.26 g (9.78 mmoles) de ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 1975, vol. 40 ?728) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El progreso de la reacción se controló usando cromatografía de capa fina (TLC), eluyendo con CHCI3: CH3OH: AcOH (9:1:0.5). Después de dejar que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y EtOAc; la capa acuosa se acidificó con HCl 6 N y se extrajo de nuevo con más EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con H2O y NaCI saturado y se secaron sobre MgS0 . La eliminación del disolvente al vacío dio un aceite de color pardo oscuro, 2.6 g, en forma de una mezcla del producto del título y ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico sin reaccionar. Como alternativa, una solución de 4.28 g (15 mmoles) de 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobenzaldehído (preparación No. 5) en 25 ml de acetona se enfrió a 5-10°C y se trató mediante una jeringa con 5.8 ml (15.6 mmoles) de reactivo de Jones 2.67 M. Después de 1 hora a esta temperatura, ia reacción se interrumpió con 8 ml de isopropanol, se dejó calentar a 25°C y se filtró a través de una capa de t.d. El filtrado se concentró al vacío hasta aproximadamente % del volumen, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con CHCI3. Las capas orgánicas se lavaron con agua y después con NaCI saturado y finalmente se secaron sobre MgS?4 y se concentraron, proporcionando ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-benzoico en forma de un sólido castaño, 4.19 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz, d): 7.78 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H).

El reactivo de Jones se preparó a partir de 13.4 g de trióxido de cromo y 11.5 ml de H2SO4 concentrado, diluido a un volumen final de 50 ml con H2O.

B. Ester etílico del ácido 2-(3.4-diclorofenoxi)-5-fluorobenzoico La mezcla anterior en 75 ml de etanol se trató con 1 ml de H2SO4, se calentó a reflujo durante 7 horas y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, Na2C03 acuoso saturado y después con agua. Después de secar con MgSO4, el disolvente se evaporó dando un aceite pardo, 2.1 g. H-RMN (CDCls, 400 MHz, d): 7.64 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.24 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).

C. 3-f2-(3.4-d¡clorofenoxi)-5-fluorobenzoin-1-vinil-pirrolidin-2-ona En una atmósfera de N2, se agitó una solución de 12.2 ml (12.2 mmoles) de bis-(trimetilsilil)amida de litio 1.0 M en THF (Aldrich Chem. Co.) y se enfrió a -30°C mientras se añadían por medio de una jeringa 781 µl (0.812 g, 7.31 mmoles) de 1 -vinil-2-pirroíidinona (Aldrich Chem. Co.). Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, se añadió el éster etílico anterior en 20 ml de THF para producir una solución casi negra. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua y NaCI saturado, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo una espuma de color castaño, 2.18 g. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

D. 5-r2-(3.4-diclorofenoxi)-5-fluorofen¡n-2.3-d¡hidro-1H-pirrol El material anterior se combinó con 40 ml de HCl 6 N y se calentó a reflujo durante 30 minutos, produciendo un precipitado gomoso. Se añadió 1,4-dioxano (30 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 30 horas más dando una solución negra. La reacción se basificó con K2CO3 acuoso saturado y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y NaCI saturado, se secaron con MgS?4 y se trataron con carbón activo (Darco G60). La filtración a través de t.d., lavando bien la capa con EtOAc, y la concentración del filtrado proporcionaron un aceite castaño, 0.803 g, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Espectro de masas (m/e): 325, 323 (m+).

E. Clorhidrato de 2-f2-(3,4-diclorofenox¡)-5-fluorofen¡n-Pirrolidina A 0.300 g (0.93 mmoles) del material anterior en 15 ml de etanol absoluto se añadieron 70 mg (1.86 mmoles) de borohidruro sódico a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 (Precaución: se produce espuma). Después de 24 horas, una TLC (CH3CI:CH3?H, 95:5) demostró que se había formado un nuevo producto polar. Se añadió agua para inactivar el borohidruro sódico residual y la mezcla se evaporó hasta que se obtuvo un aceite transparente que se redisolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y con NaCI saturado y después se secó con MgS?4. La eliminación del disolvente al vacío produjo una película transparente, 0.202 g.

Espectro de masas (m/e): 328, 326 (m+1). 1H-RMN (CDCL3, 400 MHz, d): 7.35 (dd, 1H, 7.32 (d, 1H), 6.96 (d, 1 H), 6.87 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1 H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 1H). La base libre se disolvió en 5 ml de Et2O y se trató con 622 ml de HCl 1.0 M en EÍ2?, y después se agitó durante 1.5 horas produciendo la sal clorhidrato del compuesto del título en forma de sólidos de color amarillo pálido, 165 mg, p.f. 171-173°C. Espectro de masas (m/e): 328, 326 (m+1). Análisis elemental calculado para C?6H?4Cl2FNO»HCI: C, 52.99; H, 4.17; N, 3.86. Encontrado: C, 53.23; H, 4.25; N, 3.89.

EJEMPLO 56 r2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencill-metilamina En atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0.313 g (1.0 mmoles) de 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-N-metil-benzamida en 5.0 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) se trató por medio de una jeringa con 4.0 ml (4.0 mmoles) de BH3, 1.0 M en THF (Aldrich Chem. Co.) y la mezcla se calentó a reflujo durante un total de 48 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de 25 ml de HCl 6N y se calentó a reflujo hasta que la amina libre pudo detectarse por TLC (CHCI3: CH3OH: TEA, (95:5:1)). Después, la mezcla enfriada se diluyó con agua, se basificó con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua y NaCI saturado, y después se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo la base libre en forma de un aceite pardo claro, (0.164 g, 54%). Este compuesto se convirtió en la sal clorhidrato como se ha descrito previamente, p.f. 200-202°.

EJEMPLO 57 2-(3.4-d¡clorofenoxi)-5-fluoro-bencilamina En un matraz secado a la llama que contenía una entrada de N2 y un agitador magnético se introdujeron 3.0 ml de complejo de borano y sulfuro de metilo 2.0 M en THF (6.0 mmoles, Aldrich Chem. Co.), seguidos de 10 ml más de THF anhidro a temperatura ambiente. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente por medio de una jeringa 0.562 g (2.0 mmoles) de 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluoro-benzonitrilo (el compuesto de la preparación 37), causando una ligera formación de espuma. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante un total de 3 h y una TLC (CHCI3: CH3OH: NH4OH conc., 95:5:1) demostró que no quedaba material de partida. Con refrigeración en un baño de hielo, la reacción se interrumpió usando 10 ml de HCl 6N, se calentó a reflujo durante 1 h más rompiendo el complejo de boro y se basificó lentamente con Na2C?3 acuoso saturado. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc, la capa orgánica se combinó con una segunda extracción en EtOAc de la capa acuosa y después se lavó con agua y NaCI acuoso saturado. Después de secar sobre MgS? , el disolvente se eliminó al vacío dando un aceite amarillo castaño, 0.676 g. El aceite se repartió entre Et2? y HCl 6N, la capa de Et2O se extrajo de nuevo con HCl 6N y las capas acuosas se reunieron, se basificaron con Na2CO3 acuoso y se extrajeron nuevamente con Et,2?. Estos últimos extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo un aceite castaño, 0.538 g. Espectro de masas (APCl, m/z): 286 (m+), 288. El aceite se disolvió en E.2O y se trató con 2.0 ml de HCl 1.0 M en EÍ2O. Los sólidos resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron al vacío, dando la sal clorhidrato del producto del título, 0.434 g, p.f. 190-194°C. Análisis elemental calculado para Ci3H?oFNO»HCI: C, 48.40; H, 3.43; N, 4.34. Encontrado: C, 48.22; H, 3.80; N, 4.28.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula en la que el anillo de fenilo A y el anillo de fenilo B, pueden reemplazarse cada uno, independientemente por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo de fenilo A se reemplaza por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de estructura I y el carbono al que están unidos R3, R4 y NR1R2, están unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes del grupo naftilo, y ninguno de dichos átomos de carbono del anillo adyacentes es también adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado de dicho grupo naftilo; n y m se seleccionan, independientemente, entre uno, dos y tres; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C?-C4), alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no pueda contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (Ci-Cß); R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C?-C6); o R2 y R3, junto con el nitrógeno al que está unido R2 y el carbono al que está unido R3, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no pueda contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y estando dicho anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidroxi y alquilo (C?-C6); cada X se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil (C?-C4)amino, di-[alqu¡l(C?-C4)]aminof NR5(C=O)alquilo (C?-C4), S02NR5R6 y SOp-alquilo (d-Cß), seleccionándose R5 y R6, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C-i-Cß) y siendo p cero, uno o dos; y cada Y se selecciona, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C-i-Cß) y halo; con la condición de que: (a) no más de uno de NR1R2, CR3R4 y R2NCR3 pueda formar un anillo; y (b) al menos uno de X debe ser distinto de hidrógeno cuando (i) tanto R3 como R4 son hidrógenos, (ii) R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), y (iii) el anillo B está mono- o di-sustituido con, respectivamente, uno o dos grupos halo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que n es uno, X es fluoro, R3 y R4 son hidrógenos, R1 es hidrógeno, R2 es metilo, m es dos e Y es 3,4-dicloro.

3.- Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que m es cero, n es uno, R3 y R4 son hidrógeno, X es cloro, bromo, yodo o metilo, R1 es hidrógeno y R2 es metilo.

4.- Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto o sal se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3,4-didorofenoxi)-5-trifluorometilbencil]-dimetilamina; N-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-dimetilaminometilfenilj-acetamida; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)fenil]-etil}- dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]-dimetilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-trifluorometilbencil]-metilamina; [4-cloro-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-met¡lamina; {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)fenil}-etil]-metilamina; {1-[2-(4-clorofenoxi)fenil]etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metoxibencil]-metilamina; [2-(4-clorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; {1-[2-(4-clorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-metilbencil]-dimetilamina; [4-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [5-Bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4,5-dimetoxibencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-metoxibencil]-dimetilamina; 4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometil-benzonitrilo; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4,5-dimetilbencil]-metilamina; 3-(3,4-diclorofenoxi)-4-metilaminometil-benzonitrilo; (+)-{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilam¡na; (-)-{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-etil}-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-trifluorometil-bencil]-metilamina; [2-(3,4-diclorofenoxi)-4-metoxibencil]-metilamina; [2-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-fluorobencil]-metilamina; [2-(3-cloro-4-fluorofenoi)-5-fluorobencilj-metilamina; (+/-)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-pirrolidina; (-)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-pirrolidina; (+)-2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-pirrolidina; y 2-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fluorofenil]-N-metilpirrolidina.

5.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vascuiatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7.- El uso de un compuesto de fórmula 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero.

8.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero.

9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la prersonalidad, eyaculación precoz, trasstornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premestrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina de conformidad con la reivindicaión 1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre hipertensión, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión después de un infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia y depresión post-parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome de estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual (por ejemplo, eyaculación precoz), trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulima nerviosa), obesidad, dependencias a sustancias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol a la cocaína, a la heroína, al fenobarbital, a la nicotina y a las benzodiacepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia, trastornos amnésicos y reducción cognitiva relacionada con la edad (ARCD)), enfermedad de Parkinson (por ejemplo, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasospasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (incluyendo cambios en la motilidad y en la secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premestrual, síndrome de firbomialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxismal crónica y cefaleas (asociadas con trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un ser humano.

12.- El uso de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina de conformidad con la reivindicaión 1 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero.

13.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de la serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, que comprende: a) un vehículo farmacéuticamente aceptable; b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y c) un antagonista del receptor NK-1 o un antagonista del receptor 5HT|D, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siendo tales las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del receptor NK-1 o el antagonista del receptor 5HTID) que la combinación sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección.

14.- El uso de un compuesto de fórmula I, definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con un antagonista del receptor NK-1 o un antagonista del receptor SHTID, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero.

15.- Un compuesto de fórmula XVlll en la Q es -C(=O)H, ciano, -C(=O)OH o -C(=O)NR1R2, en el que R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C4), o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que están unidos R1 y R2, seleccionándose el segundo heteroátomo, cuando está presente, entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

16.- Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.