MXPA01007995A - Metodo para la racemizacion de aminas opticamente activas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Un proceso para la preparación de aminas racémicas de la fórmula I en donde R! y R2 son diferentes y R¹, R², R³son radicales alquilo, ciclalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclicos y R³también puede ser hidrógeno, donde los radicales pueden llevar subsitituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi amino, alquilamino y dialquilamino, el cual proceso estácaracterizado en que comprende la reacción simultánea in situ de la amina I activaóptimamente, correspondiente, y el alcohol secundario de la fórmula II y/o la cetona asimétrica de la fórmula III y la amina de la fórmula R³NH2 en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación o catalizador de deshidrogenación desde 100 a 300ºC.

Description

MÉTODO PARA LA RACEMIZACION DE AMINAS ÓPTICAMENTE ACTIVAS La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de aminas racémicas de la fórmula I en donde R1 y R2 son diferentes y R1, R2, R3 son radicales alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclicos y R3 también puede ser hidrógeno (H) , en donde los radicales pueden llevar substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino. Las aminas racémicas de la fórmula I y aminas ópticamente activas de la fórmula I son, por ejemplo, productos farmacéuticos valiosos e intermediarios para la preparación de compuestos activos (cj . , por ejemplo, DE-A-29 03 589, página 2, líneas 17 a 26) . Puesto que frecuentemente sólo uno de los dos enantiómeros (en la base del átomo de carbono asimétrico mostrado en I) es activo o es más activo que el otro enantiómero, son requeridos procesos para la racemización del enantiómero' menos activo el cual se obtiene, por ejemplo, en la resolución de la amina racémica correspondiente por métodos conocidos, de modo que el enantiómero más activo se puede aislar de nuevo a partir de la amina racemizada por métodos conocidos (por ejemplo, resolución) . Las aminas racémicas se pueden preparar de acuerdo con Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A2, páginas 4 y 5, VCH Verlagsgesellschaft mbH (1985) por la a inación de alcoholes o mediante la aminación por hidrogenación de cetonas en la presencia de catalizadores de hidrogenación o deshidrogenación a temperatura elevada. Los procesos de aminación de este tipo se describen por ejemplo en EP-A-382 049, EP-A-514 692, EP-A-696 572 y DE-A-19 53 263. La IN-A-162 213 (Chem. Abstracts 110: 192247v) describe un proceso para la preparación de 2-aminobutanol racémico tratando el 1-2-aminobutanol con amoníaco en la presencia de Rh/Al203. La US-A-4, 096, 186 describe un proceso para la racemización de los aminoalcoholes ópticamente activos en los cuales el aminoalcohol se puso en contacto con amoníaco e hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación el cual comprende preferiblemente cobalto.

La US-A-4, 990, 666 describe un proceso para la racemización de los aminoalcoholes ópticamente activos en los cuales el aminoalcohol se puso en contacto con cobalto Raney en la presencia de hidrógeno. Esta patente enseña que las altas temperaturas, por ejemplo, mayores que 160 °C, reducen el rendimiento de la amina racémica. La JP-A-06 135 906 (Der ent Abstract No. 94-197043/24; Chem. Abstracts 121: 1790937)^ describe un proceso para la racemización de diaminas primarias proximales, ópticamente activas, en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación tal como níquel Raney o cobalto Raney. La DE-A-28 51 039 describe un proceso para la preparación de mezclas racémicas de 1-arilaminas ópticamente activas en las cuales las 1-arilaminas ópticamente activas se tratan con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, en particular el cobalto Raney. La DE-A-29 03 589 describe un proceso para la preparación de mezclas racémicas de aminas ópticamente activas por el tratamiento de las aminas ópticamente activas con hidrógeno en la presencia de un catalizador de hidrogenación, en particular el cobalto Raney o níquel Raney, a temperatura elevada.

La solicitud Alemana más antigua, No. 19859775.4 del 23 de Diciembre de 1998, se refiere a un proceso para la racemización de aminas ópticamente activas haciendo reaccionar la amina ópticamente activa en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación o catalizador de deshidrogenación a temperatura elevada realizando la reacción en la fase gaseosa. Es un objeto de la presente invención descubrir un proceso económico para la preparación de aminas racémicas las cuales inician a partir de la amina ópticamente activa correspondiente y un alcohol y/o cetona correspondiente como materiales de partida, en cuyo proceso el producto del proceso se obtiene a un alto rendimiento basado en los materiales de partida, alto rendimiento de espacio-tiempo y un alto grado de racemización basado en la amina ópticamente activa usada. Se ha encontrado que este objeto se logra por un proceso para la preparación de aminas racémicas de la fórmula I en donde R1 y R2 son diferentes y R1, R2, R3 son alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y radicales heterocíclicos y R3 también puede ser hidrógeno (H) , en donde los radicales pueden llevar substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquila ino y dialquilamino, el cual comprende hacer reaccionar en forma simultánea in situ la amina I ópticamente activa correspondiente (basada en el carbono asimétrico mostrado en I) y el alcohol secundario de la fórmula II y/o la cetona asimétrica de la fórmula III (II) (ni: y la amina de la fórmula R3NH2 en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación o catalizador de deshidrogenación a temperatura elevada. Es claro aquí que los radicales R1 y R2 del alcohol II de la cetona III, de la amina I ópticamente activa y de la amina I racémica respectivamente corresponden y los radicales R3 de la amina R3NH2, de la amina I ópticamente activa y de la amina I racémica corresponden respectivamente . El proceso de conformidad con la invención se puede ilustrar por el siguiente diagrama: ÓH R - H20 R' ópti (R no es idéntico a ()|[) R2> El proceso de conformidad con la invención se puede realizar en la fase líquida, o preferiblemente en la fase gaseosa, en la forma de lotes, o preferiblemente en forma continua, como sigue, el catalizador preferiblemente está dispuesto como un lecho fijo en el reactor. El proceso de conformidad con la invención para preparar las aminas racémicas I se realiza en la presencia de la amina de la fórmula R3NH2. Cuando las aminas racémicas en las cuales R3 es H, son preparadas, la amina R3NH2 es amoniaco.

En general, la relación molar de R3NH2 a la suma de la amina I ópticamente activa y alcohol II y/o cetona III es desde 1:1 a 50:1, preferiblemente desde 1.5:1 a 30:1, particularmente preferible desde 2:1 a 20:1, preferiblemente de forma muy particular desde 2:1 a 10:1. El exceso molar de R3NH2, basado en la suma de la amina I ópticamente activa y el alcohol II y/o la cetona III además puede ser mayor que 50:1. La relación molar de la amina I ópticamente activa al alcohol II y/o la cetona III no es crítica y puede variar en amplios rangos y generalmente es desde 1:100 a 100:1, preferiblemente desde 1:50 a 50:1, por ejemplo 1:1. El hidrógeno generalmente se introduce en la reacción en una cantidad de 5 a 400 1, preferiblemente en una cantidad desde 10 a 200 1, por suma molar de la amina I ópticamente activa y el alcohol II y/o la cetona III, con los valores de litro que en cada caso está en STP. Cuando el proceso de conformidad con la invención, se realiza en la fase gaseosa, una mezcla que consiste de la amina I ópticamente activa y el alcohol II secundario correspondiente y/o la cetona III -asimétrica se hace pasar en un reactor, por ejemplo, un reactor tubular externamente calentado, en el estado gaseoso sobre el catalizador en una corriente de gas elegida por ser suficientemente grande para la evaporación, que comprende hidrógeno y la amina R3NH2, que consiste preferiblemente de hidrógeno y la amina R3NH2, a presiones desde 0.1 a 10 Mpa, preferiblemente desde 0.1 a 5 Mpa, particularmente en forma preferible desde 0.1 a 3 Mpa. Es posible para la corriente de alimentación fluir en el lecho fijo de catalizador desde arriba o desde abajo. La corriente de gas requerida preferiblemente se obtiene por medio de un procedimiento de gas de circulación usando, por ejemplo, un flujo de gas circulado desde aproximadamente 5 a 10 m3/h (volumen a STP) y un flujo de salida de gas desde aproximadamente 250 a 350 1/h a un volumen de lecho del catalizador de 1 1. Una composición del gas de circulación típica es, por ejemplo, de aproximadamente 40 a 45% en volumen de R3NH2, remanente: H2. La velocidad espacial sobre el catalizador está generalmente en el rango desde 0.1 a 2 kg, preferiblemente desde 0.1 a 1 kg, particularmente de manera preferible desde 0.3 a 0.8 kg, de mezcla de material de partida [amina + (alcohol y/o cetona) ] por litro de catalizador (volumen del lecho) y hora. Las temperaturas seleccionadas para la racemización de fase gaseosa están en el rango desde 100 a 300°C, preferiblemente desde 150 a 270 °C, particularmente preferible desde 160 a 250 °C, preferiblemente en forma muy particular desde 170 a 240°C, en particular desde 180 a 230°C. Cuando se realiza el proceso de acuerdo con la invención en la fase líquida, una mezcla que consiste de la amina I ópticamente activa y el alcohol II secundario correspondiente y/o la cetona III asimétrica se hace pasar en la presencia de hidrógeno y la amina R3NH2 a presiones desde 0.1 a 30 MPa, preferiblemente desde 5 a 25 Mpa, particularmente preferible desde 10 a 25 Mpa, en el estado líquido sobre el catalizador el cual usualmente está situado en un reactor de lecho fijo preferiblemente calentado externamente, por ejemplo, reactor tubular. Cuando el procedimiento se realiza en un reactor tubular es posible por la dirección del flujo a través del lecho de catalizador fijo, que sea ya sea desde la parte superior (por ejemplo, el modo de corriente ascendente) o desde la parte inferior (modo de corriente descendente) . Es ventajoso un modo de gas de circulación de operación, en cuyo caso, por ejemplo, a un volumen del lecho catalizador de 1 1, una velocidad del gas de circulación de aproximadamente 0.01 a 1 m3/h (volumen convertido a presión y temperatura estándar) y una velocidad de gas de salida desde aproximadamente 10 a 300 1/h se presentaron. La velocidad de intervalo del catalizador generalmente está en el rango desde 0.05 a 2, preferiblemente desde 0.1 a 1, particularmente preferido desde 0.2 a 0.6 kg de mezcla de material de partida [amina + (alcohol y/o cetona) ] por litro de catalizador (volumen del lecho) y hora. Las temperaturas elegidas para la racemización en la fase líquida son desde 100 a 300°C, preferiblemente desde 150 a 270 °C, particularmente en forma preferida desde 160 a 250 °C, en forma muy particular preferiblemente desde 170 a 240°C, en particular desde 180 a 230°C. La amina I ópticamente activa se puede someter a racemización en la fase líquida en la presencia de un solvente inerte el cual es líquido bajo las condiciones de reacción elegidas, tales como tetrahidrofurano, dioxano, N-metilpirrolidona y/o éter dimetílico de etilenglicol . Cuando el proceso se realiza tanto en la fase gaseosa como en la fase líquida, también es posible el uso de temperaturas elevadas, presiones completamente altas y altas velocidades espaciales del catalizador como se estableció anteriormente.

La presión en el recipiente de reacción la cual esencialmente se proporciona por la suma de las presiones parciales de la amina I ópticamente activa, el alcohol II y/o la cetona III, la amina R3NH2, la amina I racemizada formada, y el solvente el cual puede estar presente, a la temperatura respectivamente empleada, se incrementa convenientemente comprimiendo hidrógeno a la presión de reacción deseada. Después de que la descarga de reacción se ha expandido convenientemente, desde que se remueve el hidrógeno (por ejemplo, por destilación), la amina R3NH2 y cualquier solvente usado, con esto es capaz de ser recirculado, y el producto de reacción crudo, enfriado, resultante, el cual esencialmente comprende la amina I racémica y agua, se purifica por una rectificación fraccionaria a presión atmosférica o a presión reducida. Preferiblemente, antes de que se realice la rectificación fraccionaria, se remueve la mayoría del agua en el producto crudo por el tratamiento con aproximadamente 50% de solución de hidróxido de sodio, acuosa, concentrada. Por ejemplo, de acuerdo con el proceso de la invención, el l-metoxi-2-aminopropano racémico ( (R, S) -MOIPA) (R1 = -CH3, R2 = -CH2OCH3, R3 = H) se puede preparar por la reacción in situ, simultánea, de l-metoxi-2-aminopropano ópticamente activo, l-metoxi-2-propanol y amoníaco en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación o catalizador de deshidrogenación a temperatura elevada. El producto del proceso, crudo, el cual esencialmente comprende (R,S)-MOIPA y agua se puede elaborar, por ejemplo, por la adición de solución de hidróxido de sodio a la descarga, separando la fase acuosa y destilando la fase que contiene (R,S)-MOIPA, de acuerdo con la EP-A-881 211. La ventaja del proceso de la invención es, inter alia, su eficiencia económica particular, puesto que no se necesitan construir plantas separadas para preparar las aminas I racémicas por (a) aminación de alcoholes secundarios II o cetonas asimétricas III con aminas de la fórmula R3NH2 y (b) someter a racemización la amina I ópticamente activa correspondiente, pero los procesos (a) y (b) se pueden realizar simultáneamente in situ (también comparar en este contexto, los detalles en la página 1 de la descripción, 2 ° párrafo) . Sorprendentemente, los rendimientos y selectividades de los pasos del proceso individual no son virtualmente afectados por la combinación de acuerdo con la invención de los dos pasos (a) y (b) del proceso anteriormente mencionados, completamente diferentes, en un proceso de una sola etapa. Es decir, la formación incrementada de subproductos, por ejemplo las aminas simétricas de la fórmula virtualmente no se observa. Los catalizadores de hidrogenación particularmente adecuados y catalizadores de deshidrogenación son catalizadores los cuales comprenden, como constituyentes catalíticamente activos, elementos seleccionados del grupo que consiste de cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel, renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y tungsteno, en cada caso en la forma metálica (el estado de oxidación 0) o en la forma de compuestos, por ejemplo, óxidos, los cuales se reducen al metal correspondiente bajo las condiciones del proceso. Los constituyentes catalíticamente activos: cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel, renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y/o tungsteno están presentes generalmente en la masa catalíticamente activa del catalizador en cantidades desde 0.1 a 80% en peso, preferiblemente desde 0.1 a 70% en peso, particularmente en forma preferible de 0.1 a 60% en peso, calculado como metal en el estado de oxidación 0. Se da preferencia a catalizadores los cuales comprenden, como constituyentes catalíticamente activos, elementos seleccionados del grupo que consiste de cobre, plata, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, platino, cromo y molibdeno, en particular se seleccionan del grupo que consiste de cobre, plata, níquel, rutenio, rodio, paladio, cromo y molibdeno, en cada caso en la forma metálica (estado de oxidación 0) o en la forma de compuestos, por ejemplo, óxidos, los cuales se reducen al metal correspondiente bajo las condiciones del proceso. Se da mayor preferencia a catalizadores los cuales comprenden los constituyentes catalíticamente activos: cobre, plata, hierro, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y/o platino y un material de soporte seleccionado del grupo que consiste de óxido de aluminio, dióxido de circonio, dióxido de titanio, compuestos de silicio con carbono y/u oxígeno.

La masa catalíticamente activa de estos catalizadores los cuales son usados preferiblemente en el proceso de la invención, comprende los constituyentes catalíticamente activos: cobre, plata, hierro, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y/o platino en total en cantidades generalmente desde 0.1 a 80% en peso, preferiblemente desde 0.1 a 70% en peso, particularmente en forma preferida desde 0.1 a 60% en peso, calculado como metal en el estado de oxidación 0. Además, la masa catalíticamente activa de estos catalizadores los cuales son usados en forma preferible, comprende los materiales de soporte de óxido de aluminio (AI2O3) , dióxido de circonio (Zr02) , dióxido de titanio (TÍO2) , compuestos de silicio con carbono y/u oxígeno, calculado como Si02, generalmente en total en cantidades desde 20 a 99.9% en peso, preferiblemente desde 30 a 99.9% en peso. Los ejemplos de tales catalizadores son aquellos descritos en EP-A-839 575 que comprenden, basado en el peso total del catalizador, más de 6 y hasta 50% en peso, de cobalto, níquel o su mezcla, desde 0.001 a 25% en peso de rutenio, desde 0 a 10% en peso de cobre y desde 0 a 5% en peso de promotores sobre un soporte de óxido metálico poroso, tal como óxido de aluminio, aluminosilicato, dióxido de titanio, dióxido de circonio o mezclas de los mismos, que se pueden preparar por (a) la impregnación del soporte con los metales, promotores o compuestos de los mismos, (b) secar y calcinar el soporte impregnado y (c) reducir el soporte calcinado en una corriente de hidrógeno, y los catalizadores descritos en la EP-A-839 574 que comprenden, basado en el peso total del catalizador, desde 0.1 a 6% en peso de cobalto, níquel o sus mezclas, desde 0.001 a 25% en peso de rutenio, desde 0 a 10% en peso de cobre y desde 0 a 5% en peso de promotores sobre un soporte de óxido metálico poroso tal como óxido de aluminio, aluminosilicato, dióxido de titanio, dióxido de circonio o mezclas de los mismos, los cuales se preparan (a) impregnando el soporte con los metales, promotores o compuestos de los mismos, (b) secando y calcinando el soporte impregnado y (c) reduciendo el soporte calcinado en una corriente de hidrógeno. Los catalizadores adecuados para el proceso de la presente invención son catalizadores de capa delgada en el cual los componentes catalíticamente activos se aplican a los soportes estructurados o monolitos, como son definidos, por ejemplo, en la solicitud Alemana No. 198 27 385.1 del 27 de Junio de 1998, página 1, líneas 14 a 30, y en la DE-A-35 13 726. Los componentes catalíticamente activos se aplican al soporte estructurado o monolito usado, por ejemplo, una malla de alambre metálico o un cuerpo alveolar de Si02-, Ti02-, Zr02- o A1203, por métodos conocidos, por ejemplo por deposición de vapor del metal catalíticamente activo, por ejemplo, metal noble, bajo presión reducida como se describe en la DE-A-35 13 726 o por un proceso de impregnación como se describe en DE-A-41 35 055, DE-A-39 15 685 o US-A-4,746,537. Los ejemplos de catalizadores de capa delgada los cuales se pueden usar en el proceso de la presente invención son los catalizadores descritos en la EP-A-646 562 en los Ejemplos 1 y 2 los cuales comprenden el material No. 1.4767 (Kanthal) y Pd depositado en vapor, el catalizador descrito en el Ejemplo 3 que comprende el material No. 1.4401 y Pd depositado en vapor y el catalizador descrito en el Ejemplo 4 el cual comprende el material No. 1.4301 y Pd depositado en vapor. (Numerosos materiales se dan en "Stahleisenliste" , Verlag Stahleisen mbH 1990, 8a edición, p. 87ff) . Adicionalmente los catalizadores de hidrogenación y deshidrogenación los cuales son adecuados para su uso en el proceso de la presente invención son catalizadores de revestimiento en los cuales la composición catalíticamente activa se ha aplicado en la forma de un revestimiento sobre un núcleo de materiales de soporte el cual generalmente es inerte bajo las condiciones de reacción, por ejemplo cuarzo (Si02) , porcelana, óxido de magnesio, dióxido de estaño, carburo de silicio, rutilo, alúmina (A1203) , silicato de aluminio, silicato de magnesio (esteatita) , silicato de circonio o silicato de cerio o mezclas de los mismos. Usualmente, tales catalizadores de revestimiento son preparados usando procesos de impregnación como se describe en J.-F. Le Page et al., Applied Heterogeneous Catalysis, Edition Technip Paris, 1987, ISBN 2-7108-0531-6, páginas 106 a 123. Estos procesos de impregnación comprenden (a) la impregnación del material de soporte con un exceso de solución (inmersión) o (b) la impregnación por aspersión del material de soporte en un tambor de impregnación, seguido en cada caso por secado y calcinación. Otra posible vía para preparar tales catalizadores de revestimiento se describe, por ejemplo, en la DE-A-16 42 938 y la DE-A-17 69 998. En este método, una solución o suspensión acuosa y/o que contiene solvente orgánico de los constituyentes de la composición catalíticamente activa y/o sus compuestos precursores, posteriormente referida como la "pasta aguada" o "suspensión", se rocía sobre el material de soporte en un tambor de revestimiento calentado a temperatura elevada hasta que se ha alcanzado la proporción deseada en peso de la composición catalíticamente activa en el catalizador total. De acuerdo con el documento DE-A-21 06 796, también se puede realizar el revestimiento en revestidores de lecho fluidizado, como se describe, por ejemplo, en la DE-A-12 80 756. La pasta aguada puede incluir, si se desea, aglutinantes orgánicos, preferiblemente copolímeros tales como acetato de vinilo-laurato de vinilo o acetato de vinilo-etileno, como se enseña por la EP-A-744 214. Los ejemplos de catalizadores de revestimiento los cuales se pueden usar en el proceso de la presente invención son los catalizadores descritos en DE-A-20 59 978, Ejemplo 1 (cat. A) , los cuales se preparan por impregnación de aglomerados de alúmina con una solución de sal de metal noble, acuosa, por ejemplo, solución de sal de Pd, y secado y calcinado subsecuente, y los catalizadores descritos en el artículo antes mencionado por J.-F. Le Page et al. (Applied Heterogeneous Catalysis) , por ejemplo, en la página 110, los cuales son preparados por impregnación y comprenden A1203 y Ni y/o Co.

En general, los catalizadores en el proceso de la presente invención, también se pueden usar en la forma de catalizadores los cuales se han obtenido por procesos de impregnación, precipitación o peptización y los cuales consisten completamente de la composición catalíticamente activa y, si se desea, un adyuvante de conformación (por ejemplo, grafito o ácido esteárico) si el catalizador es usado como un cuerpo conformado, es decir, sin más materiales asociados catalíticamente inactivos. Como soportes, se da preferencia a usar materiales oxídicos, carbídicos o nitrídicos, particularmente en forma preferible materiales de una naturaleza oxídica. En este contexto, los materiales usados como soportes de catalizadores, por ejemplo, dióxido de titanio (Ti02; anatasa, rutilo) , óxido de aluminio (A1203; preferiblemente a-, ß-, y- o T-A1203; D10-10 de BASF; A1203 que tiene un área superficial grande preparada poniendo al menos un precursor de óxido de aluminio en contacto con al menos un formador de estructura en un medio líquido, por ejemplo, como se describe en la solicitud Alemana No. 197 30 126.6 del 14 de Julio de 1997), dióxido de circonio (Zr02; preferiblemente en la forma monoclínica o tetragonal) , dióxido de silicio (Si02; por ejemplo, Si02 obtenido por precipitación del cristal de agua o por el método de sol-gel o Si02 mesoporoso, por ejemplo, Si02 mesoporoso que tiene un área superficial específica de los mesoporos de al menos 500 2 /g y un volumen de poro de los mesoporos de al menos 1.0 ml/g como se describe en DE-A-196 39 016, o gel de sílice (por ejemplo, como se describe en Ullmann, Enzykl. Techn. Chem., 4a edición, volumen 21, pp. 457-63, 1982) o en la forma de silicatos tales como caolín, hectorita o aluminosilicatos (por ejemplo, como se describe en Nature, Volumen 359, pp. 710-12, 1992, o aluminosilicatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos (zeolitas), por ejemplo, de la fórmula M2/zO • A1203 • xSi02 • yH20, en donde M es un metal monovalente o polivalente, H, [NH4] , z es la valencia, x = 1.8 a aproximadamente 12 y y = 0 a aproximadamente 8), silicatos de magnesio (por ejemplo, esteatita) , silicatos de circonio, silicatos de cerio o silicatos de calcio) o Si02 que tiene un área superficial grande preparada poniendo al menos un precursor de dióxido de silicio en contacto con al menos un formador de estructura en un medio líquido, por ejemplo, como se describe en la solicitud Alemana No. 197 32 865.2 del 30 de Julio de 1997) , arcillas las cuales predominantemente consisten de filosilicatos y/o silicatos de cadena (por ejemplo, bentonita o montmorillonita) , piedra pómez, carburo de silicio, óxido de magnesio (MgO) , óxido de zinc (ZnO) , dióxido de estaño (Sn02) , dióxido de cerio (Ce02) , y/o carbono (por ejemplo, carbono activado o grafito en la forma extruida o en forma de pelotillas), y mezclas de los mismos, se cuentan como parte de la composición catalíticamente activa. Los catalizadores son usados, por ejemplo, introduciendo la composición catalíticamente activa molida para formar polvo en el reactor o en forma preferible colocando la composición catalíticamente activa, después del molido, mezclado con adyuvantes de conformación, tratamiento de conformación y calentamiento, como cuerpos catalizadores conformados, por ejemplo como pildoras, esferas, anillos o productos extruidos, en el reactor. Varios métodos para preparar estos catalizadores son posibles. Los mismos son obtenibles, por ejemplo, por peptidización de mezclas pulverulentas de los hidróxidos, carbonatos, óxidos y/u otras sales de los componentes de catalizadores con agua y extrusión subsecuente y tratamiento con calor de la composición obtenida de esta forma. Los catalizadores usados en el proceso de la presente invención también se pueden preparar por la impregnación de los materiales de soporte del catalizador (véase anteriormente) o mezclas de dos o más de estos materiales de soporte de catalizadores los cuales están, por ejemplo, en la forma de polvo o cuerpos conformados tales como productos extruidos, pildoras, esferas o anillos. Los cuerpos conformados de los materiales de soporte de catalizador anteriormente mencionados se pueden producir por los métodos tradicionales. La impregnación del material de soporte del catalizador se realiza de la misma forma por los métodos tradicionales, como se describe, por ejemplo, en EP-A-599 180, EP-A-673 918 o A. B. Stiles, Catalyst Manufacture -Laboratory and Commercial Preparations, Marcel Dekker, New York (1983), por la aplicación de una solución de sal de metal apropiado en uno o más pasos de impregnación, usando, por ejemplo, nitratos apropiados, acetatos o cloruros como sales de metal. Después de la impregnación, la composición se seca y, si se desea, se calcina.

La impregnación se puede realizar por el método de humectado incipiente en el cual el material de soporte del catalizador es, dependiendo de su capacidad de absorción del agua, humedecido a la mayor saturación con la solución de impregnación. Sin embargo, la impregnación también se puede realizar en la solución sobrenadante. En los procesos de impregnación de etapas múltiples, es ventajoso secar y posiblemente calcinar el material de soporte entre los pasos de impregnación individuales. Es particularmente ventajoso emplear la impregnación de etapas múltiples cuando el material de soporte del catalizador es cargado con una cantidad relativamente grande de metal. Para aplicar una pluralidad de componentes metálicos al material de soporte del catalizador, la impregnación se puede realizar simultáneamente con todas las sales metálicas o sucesivamente en cualquier orden de las sales de metal individuales. También es posible emplear los métodos de precipitación para preparar los catalizadores usados en el proceso de la presente invención. Así, por ejemplo, los mismos se pueden obtener por co-precipitación de los componentes de metal de una solución de sal acuosa que contiene estos elementos por medio de bases minerales en la presencia de una pasta aguada o suspensión de polvos finos del material de soporte del catalizador moderadamente soluble- y posteriormente lavado, secado y calcinación de los precipitados obtenidos. Los materiales de soporte del catalizador moderadamente solubles los cuales pueden ser usados son, por ejemplo, óxido de aluminio, dióxido de titanio, dióxido de silicio, dióxido de circonio y/u óxido de circonio hidratado. Los catalizadores usados en el proceso de la presente invención, se pueden preparar por co-precipitación de todos sus componentes. Para este propósito, una solución de sal acuosa que contiene los componentes del catalizador se mezcla convenientemente con calor y en tanto se agita con una base mineral acuosa, en particular ' una base de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de potasio, hasta que se completa la precipitación. El tipo de sales usadas generalmente no es crítico: puesto que la solubilidad en agua de las sales es de importancia principal en este procedimiento, un criterio es que los mismos tienen buena solubilidad al agua necesaria para preparar estas soluciones de sal altamente concentradas en forma comparativa. Se considera evidente que, cuando se seleccionan las sales de los componentes individuales, sólo serán seleccionadas las sales que contienen aniones los cuales no conducen a problemas, aunque causan la precipitación indeseable o impiden o previenen la precipitación por la formación de complejos . Los precipitados obtenidos en estas reacciones de precipitación generalmente no son químicamente uniformes y comprenden, inter alia, mezclas de los óxidos, óxidos hidratados, hidróxidos, carbonatos y sales insoluoles y básicas de los metales usados. Para mejorar la calidad de filtración de los precipitados, se puede probar que es útil para envejecerlos, es decir, para dejarlos reposar por algún tiempo después de la precipitación, posiblemente a la temperatura elevada o mientras que pasa aire a través de la suspensión. Los precipitados obtenidos por estos métodos de precipitación se procesan adicionalmente por métodos tradicionales para dar el catalizador. Después del lavado, los mismos son generalmente secados desde 80 a 200 °C, preferiblemente desde 100 a 150°C, y luego se calcinan. La calcinación generalmente se realiza desde 300 a 800°C, preferiblemente desde 400 a 600°C, en particular desde 450 a 550°C. Después de la calcinación, el catalizador se condiciona ventajosamente, aunque ajusfándolo a un tamaño de partícula particular moliéndolo o mezclándolo después del molido con adyuvantes de conformación tal como grafitos o ácido esteárico, presionándolo en productos compactos, por ejemplo, pildoras o pelotillas, por medio de una prensa y tratándolo con calor. Las temperaturas de tratamiento con calor generalmente corresponden a las temperaturas de calcinación. En los catalizadores preparados de esta forma, los metales catalíticamente activos están presentes en la forma de una mezcla de sus compuestos que contienen oxígeno, es decir, particularmente como óxidos y óxidos mezclados. Los catalizadores preparados de esta forma son pre-reducidos usualmente antes de que los mismos sean usados para la racemización de las aminas I ópticamente activas. Sin embargo, los mismos también se pueden usar sin la pre-reducción, en cuyo caso los mismos se reducen entonces bajo las condiciones de la racemización por el hidrógeno presente en el reactor.

Para la pre-reducción, los catalizadores primero son expuestos generalmente a una atmósfera de nitrógeno/hidrógeno desde 150 a 200 °C por un periodo desde 12 a 20 horas y subsecuentemente tratados en una atmósfera de hidrógeno desde 200 a 400 °C por hasta aproximadamente 24 horas. En esta pre-reducción, parte de los compuestos de metal que contienen oxígeno presente en los catalizadores se reducen a los metales correspondientes, de modo que estos conjuntamente con los diversos compuestos de oxígeno están presentes en la forma activa del catalizador. Las siguientes figuras de concentración (en % en peso) de los componentes del catalizador están basados en cada caso, a menos que se indique de otra forma, en la masa de la composición catalíticamente activa del catalizador terminado después de su último tratamiento con calor y antes de su reducción con hidrógeno. La masa de la composición catalíticamente activa del catalizador después de su tratamiento con calor y antes de su reducción con hidrógeno se define como la suma de las masas de los constituyentes catalíticamente activos, en donde en el caso de los catalizadores anteriormente mencionados preparados por peptidización, impregnación o precipitación, los materiales usados como soportes de catalizadores se incluyen como parte de la composición catalíticamente activa. La suma de los constituyentes anteriormente mencionados, de la composición catalíticamente activa es usualmente desde 70 a 100% en peso, en forma particular desde 80 a 100% en peso, en particular desde 90 a 100% en peso, de manera muy particular desde 95 a 100% en peso, por ejemplo 100% en peso. La composición catalíticamente activa de los catalizadores usados en el proceso de la presente invención puede comprender además uno o más elementos (estado de oxidación 0) o sus compuestos inorgánicos u orgánicos seleccionados de los grupos I A a I y l B a VII B de la Tabla Periódica. Los ejemplos de tales elementos y sus compuestos son: metales de transición y compuestos de los mismos tales como Mn, Mn203 y Mn02; V, óxidos de vanadio y pirofosfato de vanadilo; Nb, óxidos de niobio y oxalato de niobio; Ta y óxidos de tantalio; lantánidos tales como Ce y Ce02, Pr y Pr2?3; óxidos de metales alcalinos tales como Na20; carbonatos de metal alcalino; óxidos de metales alcalinotérreos tales como MgO, CaO, SrO y BaO; carbonatos de metales alcalinotérreos tales como MgC03, CaC03 y BaC03; óxido de boro (B203) . En el proceso de la presente invención, se da preferencia al uso de catalizadores cuya composición catalíticamente activa después del tratamiento con calor final y antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 85% en peso, preferiblemente desde 25 a 80% en peso, particularmente preferible desde 30 a 75% en peso, de óxido de aluminio (A1203) y/o dióxido de circonio (Zr02) y/o dióxido de titanio (Ti02) y/o compuestos de silicio que contienen oxígeno y/o carbono (por ejemplo, como carbono activado o grafito) , calculado como Si02, desde 1 a 70% en peso, preferiblemente desde 2 a 65% en peso, en forma particular preferiblemente desde 4 a 60% en peso, en forma muy particular preferiblemente desde 20 a 60% en peso, de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, desde 0 a 70% en peso, preferiblemente desde 1 a 70% en peso, particularmente en forma preferible desde 5 a 66% en peso, de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, y desde 0 a 50% en peso, preferiblemente desde 0 a 30% en peso, por ejemplo desde 0.1 a 25% en peso, de compuestos de cobalto que contienen oxígeno, calculado como CoO, compuestos de cromo que contienen oxígeno, calculado como Cr203, compuestos de zinc que contienen oxígeno, calculado como ZnO, compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como M0O3, compuestos de manganeso que contienen oxígeno, calculado como Mn02, compuestos de magnesio que contienen oxígeno, calculado como MgO, compuestos de calcio que contienen oxígeno, calculado como CaO, y/o compuestos de bario que contienen oxígeno, calculado como BaO. Los ejemplos de tales catalizadores son los catalizadores descritos en DE-A-19 53 263 que comprenden cobalto, níquel y cobre y óxido de aluminio y/o dióxido de silicio y que tienen un contenido de metal desde 5 a 80% en peso, basado en el catalizador total, en donde el catalizador comprende, calculado en la base del contenido de metal, desde 70 a 95% en peso de una mezcla de cobalto y níquel y desde 5 a 30% en peso de cobre y la relación en peso de cobalto a níquel es desde 4:1 a 1:4, por ejemplo los catalizadores descritos en loe. cit. en los ejemplos, los cuales comprenden desde 2 a 4% en peso de óxido de cobre, 10% en peso de óxido de cobalto y 10% en peso de óxido de níquel sobre óxido de aluminio, los catalizadores descritos en la EP-A-382 049, cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 85% en peso de Zr02, desde 1 a 30% en peso de CuO y desde 1 a 40% en peso de cada uno de CuO y NiO, por ejemplo, los catalizadores descritos en loe. cit. en la página 6, los cuales tienen la composición de 76% en peso de Zr, calculado como Zr02, 4% en peso de Cu, calculado como CuO, 10% en peso de Co, calculado como CoO, y 10% en peso de Ni, calculado como NiO, los catalizadores descritos en la EP-A-696 572, cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 85% en peso de Zr02, desde 1 a 30% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, desde 30 a 70% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, desde 0.1 a 5% en peso de compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como M0O3, y desde 0 a 10% en peso de compuestos de aluminio y/o manganeso que contienen oxígeno, calculados como Al203 y Mn02 respectivamente, por ejemplo el catalizador descrito en loe. cit., página 8, el cual tiene la composición de 31.5% en peso de Zr02, 50% en peso de NiO, 17% en peso de CuO y 1.5% en peso de M0O3, los catalizadores descritos en la solicitud Alemana No. 19826396.1 de Junio 12, 1998, cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 22 a 40% en peso de Zr02, desde 1 a 30% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, desde 15 a 50% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, con la relación molar Ni : Cu que es mayor de 1, desde 15 a 50% en peso de compuestos de cobalto que contienen oxígeno, calculado como CoO, desde 0 a 10% en peso de compuestos de aluminio y/o manganeso que contienen oxígeno, calculados como Al203 y Mn02 respectivamente, y compuestos de molibdeno que no contienen oxígeno, por ejemplo el catalizador (A) descrito en loe. cit., página 17, el cual tiene la composición de 33% en peso de Zr, calculado como Zr02, 28% en peso de Ni, calculado como NiO, 11% en peso de Cu, calculado como CuO, y 25% en peso de Co, calculado como CoO, los catalizadores descritos en la solicitud Alemana No. 19742911.4 de Septiembre 29, 1997, cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 85% en peso de Zr02, desde 1 a 30% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, desde 14 a 70% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, con la relación Ni: Cu que es mayor de 1, desde 0 a 10% en peso de compuestos de aluminio y/o manganeso que contienen oxígeno, calculado como A1203 y Mn02 respectivamente, y compuestos de cobalto o molibdeno que no contienen oxígeno, por ejemplo el catalizador (A) descrito en loe. cit., página 14 a 15, el cual tiene la composición de 32% en peso de Zr, calculado como Zr02, 51% en peso de Ni, calculado como NiO, y 17% en peso de Cu, calculado como CuO, los catalizadores los cuales son descritos en la EP-A-284 919 y tienen la fórmula MxMgy(Si02) nH20, donde M es un átomo de metal reducible, divalente, seleccionado del grupo que consiste de Cu, Fe, Co y Ni, x y y son números los cuales juntos pueden alcanzar el valor 1.5 y n es, expresado en % en peso después del secado, desde 0 a 80, por ejemplo el catalizador descrito en loe. cit. en el ejemplo el cual comprende 35% de CuO, 9% de MgO y 38% de Si02 y el catalizador descrito en la EP-A-863 140 en la página 3 el cual comprende desde 45 a 47% en peso de CuO, silicato de magnesio que comprende desde aproximadamente 15 a 17% en peso de MgO y desde 35 a 36% en peso de SiO, aproximadamente 0.9% en peso de Cr203, aproximadamente 1% en peso de BaO y aproximadamente 0.6% en peso de ZnO, los catalizadores los cuales son descritos en la DE-A-24 45 303 y son obtenibles por el tratamiento con calor de un carbonato que contiene cobre y aluminio básico de la composición CumAl6 (C03) o.5m03 (OH)m+?2, donde m es cualquier, número par no integral, desde 2 a 6, a desde 350 a 700°C, por ejemplo el catalizador precipitado que contiene cobre descrito en loe. cit., Ejemplo 1, el cual se prepara por el tratamiento de una solución de nitrato de cobre y nitrato de aluminio con bicarbonato de sodio y subsecuentemente lavando, secando y tratando con calor el precipitado, los catalizadores soportados descritos en la WO 95/32171 y la EP-A-816 350 que comprenden desde 5 a 50% en peso, preferiblemente desde 15 a 40% en peso, de cobre, calculado como CuO, desde 50 a 95% en peso, preferiblemente desde 60 a 85% en peso, de silicio, calculado como Si02, desde 0 a 20% en peso de magnesio, calculado como MgO, desde 0 a 5% en peso de bario, calculado como BaO, desde 0 a 5% en peso de zinc, calculado como ZnO, y desde 0 a 5% en peso de cromo, calculado como Cr203, en cada caso se basa en el peso total del catalizador calcinado, por ejemplo el catalizador descrito en la EP-A-816 350, página 5, el cual comprende 30% en peso de CuO y 70% en peso de Si02, los catalizadores descritos en la EP-A-514 692, cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 5 a 100% en peso de un óxido de cobre y níquel en una relación atómica de 1:1 a 10:1 y óxido de circonio y/o óxido de aluminio, en particular los catalizadores descritos en loe. cit. en la página 3, líneas 20 a 30, cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 80% en peso, particularmente desde 40 a 70% en peso, de A1203 y/o Zr02, desde 1 a 30% en peso de CuO, desde 1 a 30% en peso de NiO y posiblemente desde 1 a 30% en peso de CoO, por ejemplo el catalizador descrito en loe. cit., Ejemplo 1, el cual comprende (después de la activación) 55% en peso de A1203, 36% en peso de Cu y 7% en peso de Ni, los catalizadores descritos en la EP-A-691 157 que comprenden (antes de la reducción con H2) desde 85 a 100% en peso, en particular desde 95 a 100% en peso, de óxido de cobre y dióxido de circonio y desde 0 a 15% en peso, en particular desde 0 a 5% en peso, de óxidos metálicos de los grupos de transición Ib a Vllb y VIII de la Tabla Periódica, por ejemplo el catalizador descrito en loe. cit., páginas 5 a 6, el cual tiene la composición de 52.6% en peso de CuO y 47.4% en peso de Zr02, y los catalizadores descritos en la Solicitud Alemana No. 19859776.2 de Diciembre 23, 1998 que comprenden compuestos de titanio que contienen cobre y oxígeno, donde el catalizador se usa en la forma de cuerpos conformados los cuales se han producido con la adición de polvo de cobre metálico, por ejemplo los catalizadores cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 83% en peso de los compuestos de titanio que contienen oxígeno, calculado como Ti02, desde 15 a 60% en peso de los compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, y desde 2 a 29% en peso de cobre metálico el cual se ha adicionado antes de la conformación del material catalizador. En el proceso de la presente invención, la preferencia está dada usando catalizadores cuya composición catalíticamente activa contienen menos del 20% en peso, preferiblemente menos del 10% en peso, en particular menos del 5% en peso y muy particularmente menos del 1% en peso, de cobalto, calculado como CoO. Preferiblemente de forma muy particular, la composición catalíticamente activa contiene cantidades no activas catalíticamente de cobalto o sus compuestos . En el proceso de la presente invención, la preferencia particular está dada usando catalizadores cuya composición catalíticamente activa después del tratamiento con calor final antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 20 a 85% en peso, preferiblemente desde 25 a 80% en peso, preferiblemente de forma particular desde 30 a 75% en peso, de óxido de aluminio (A1203) y/o dióxido de circonio (Zr02) y/o dióxido de titanio (Ti02) y/o compuestos de silicio que contienen oxígeno, calculado como Si02. En particular, se hace el uso de catalizadores cuya composición catalíticamente activa después del tratamiento con calor final y antes de la reducción con hidrógeno comprende desde 35 a 75% en peso de óxido de aluminio (A1203) , desde 20 a 60% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, y desde 5 a 45% en peso, preferiblemente desde 5 a 20% en peso, de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, donde la suma de estos componentes es al menos 80% en peso, preferiblemente al menos 90% en peso, preferiblemente en forma particular al menos 95% en peso, por ejemplo 100% en peso. Tales catalizadores se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en la EP-A-514 692, página 3, líneas 24 a 30. Por ejemplo, loe. cit., Ejemplo 1, describe un catalizador que comprende (después de la activación) 55% en peso de A1203, 36% en peso de Cu y 7% en peso de Ni.

Los radicales R1, R2 y R3, donde son diferentes R1 y R2 son, independientemente entre sí los radicales, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclico y R3 también puede ser H, donde los radicales se pueden substituir por los substituyentes los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino . R1, R2 y R3 preferiblemente son: - radicales de alquilo lineal o ramificado tal como alquilo de C?-C20, preferiblemente en forma particular alquilo de C1-C12, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere- butilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, neopentilo, 1, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopentilmetilo, n-heptilo, isoheptilo, ciclohexilmetilo, n-octilo, 2-etilhexilo, n-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, n-undecilo, n-dodecilo, iso-dodecilo, preferiblemente en forma muy particular alquilo de C?~ C8, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo y 2- etilhexilo, radicales cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo de C3-C8, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente en forma particular ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, preferiblemente en forma muy particular ciclopentilo y ciclohexilo, radiales arilalquilo, preferiblemente arilalquilo de C- C2o, tal como bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1- naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenantrilmetilos, 4-terc- butilfenil-metilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3- fenilpropilo, 1-fenílbutilo, 2-fenilbutilo, 3- fenilbutilo y 4-fenilbutilo preferiblemente en forma particular bencilo, 1-fenetilo y 2-fenetilo, radicales aromáticos, preferiblemente arilo de C6-C2o, tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2- antrilo, 9-antrilo, preferiblemente en forma particular fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, preferiblemente en forma particular fenilo, radicales heteroaromáticos, preferiblemente heteroarilo de C3-Ci5, tal como 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, quinolilo, pirazilo, pirrol-3-ilo, tienilo, imidazol-2- ilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y radicales heterocíclicos, preferiblemente heterocicloalquilo de C3-C15, tal como N- alquilpiperidin-3-ilo, N-alquilpiperidin-4-ilo, N,N'- dialquilpiperazin-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y N- alquilpirrolidin-3-ilo, donde en estos casos los radicales R pueden, independientemente uno del otro, llevar substituyentes los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción, por ejemplo alquilo de C?-C20, cicloalquilo de C-C8, alcoxi de C1-C20, ariloxi de C6-C2Q, amino, alquilamino de C?-C20, y dialquilamino de C2-C20. El número de estos substituyentes en R puede ser, dependiendo del tipo de radical, desde 0 a 5, preferiblemente desde 0 a 3, en particular 0, 1 ó 2. Los posibles substituyentes son, en particular: alquilo de C?-C2o, como se definió anteriormente, cicloalquilo de C3-C8, como se definió anteriormente, - alcoxi de C?-C2o, preferiblemente alcoxi de C?~C8, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, sec-pentoxi, neo-pentoxi, 1,2- dimetilpropoxi, n-hexoxi, ísohexoxi, sec-hexoxi, n- heptoxi, isoheptoxi, n-octoxi, isooctoxi, preferiblemente en forma particular alcoxi de C1-C4, tal como etoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, ariloxi de C6-C2rj, tal como fenoxi, 1-naftoxi y 2- naftoxi, preferiblemente fenoxi, amino (-NH2) , - alquilamino de C?-C2rj, preferiblemente alquilamino de C1-C12, particularmente alquilamino de C?-C8, tal como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino, y dialquilamino de C2-C20, preferiblemente dialquilamino de C2-C12, particularmente dialquilamino de C2-C8, por ejemplo N, N-dimetilamino, N, N-dietilamino, N,N-di-n- propilamino, N, N-di-isopropilamino, N,N-di-n- butilamino, N-etil-N-metílamino, N-metil-N-propilamino y diciclohexilamino. R3 es preferiblemente en forma muy particular hidrógeno (H) . Los ejemplos de las aminas I las cuales se pueden usar en el proceso de la presente invención son: l-metoxi-2-aminopropano (MOIPA) , 2-amino-3-metilbutano, 2-amino-3, 3-dimetilbutano, 1-feniletilamina, 1-naftil-etilamina, 2-naftiletilamina, 1-fenilpropilamina, 2-amino-l-fenilpropano, 2-amino-l- (p-hidroxifenil) propano, 2-amino-l- (p-trifluorometilfenil) propano, 2-amino-l-ciclohexilpropano, 2-amino-6-metilheptano, 2-aminoheptano, 2-amino-4- etilhexano, 1- (4-metilfenil) etilamina, l-(4-metoxifenil) etilamina, 1- (3-metoxifenil) etilamina, 1-aminotetralina, trans-l-amino-2-benciloxiciclopentano y trans-l-amino-2-benciloxiciclohexano . La preferencia particular está dada para 1-metoxi-2-aminopropano, 2-amino-3-metilbutano y 2-amino-3,3-dimetilbutano . En una variante particular, el proceso de la presente invención se realiza usando una amina I activa ópticamente la cual se ha obtenido por la escisión o desdoblamiento de una amida derivada de esta amina activa ópticamente, la amida se forma en la preparación de un enantiómero de I (basado en el átomo de carbono asimétrico mostrado en I) por (a) la acilación enantioselectiva de la amina I racémica con un éster cuyo componente ácido lleva un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, adyacente al carbono del carbonilo en la presencia de una hidrolasa y (b) la separación de la mezcla resultante de la amida y la amina I activa ópticamente. En una variante particular adicional, el proceso de la presente invención se realiza usando una amina I activa ópticamente la cual se ha obtenido en la preparación de un enantiómero de I (basado en el átomo de carbono asimétrico mostrado en I) por (a) la acilación enantioselectiva de la amina I racémica con un éster cuyo componente ácido lleva un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, adyacente al carbono del carbonilo en la presencia de una hidrolasa, (b) la separación de la mezcla resultante de la amida y la amina I activa ópticamente y (c) el aislamiento del otro enantiómero de I por la escisión o desdoblamiento de la amida. Los métodos de preparación de las aminas I activas ópticamente de los racematos correspondientes por (a) la acilación enantioselectiva de la amina I racémica con un éster cuyo componente de oxígeno lleva un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, adyacente al carbono del carbonilo en la presencia de una hidrolasa y (b) la separación de la mezcla resultante de la amida y la amina I activa ópticamente y (c) el aislamiento del otro enantiómero de I por la escisión o desdoblamiento de la amida se describen en la WO 95/08636 y la WO 96/23894. La hidrolasa es, por ejemplo, una lipasa, en particular una lipasa microbiana. El éster es, por ejemplo, un éster de alquilo de C?-C12 de un ácido alcoxi C?-C4 acético, por ejemplo metoxiacetato de etilo. La escisión o desdoblamiento de la amida derivada de la amina I ópticamente activa con la retención de la configuración del centro de quiralidad se puede realizar por la hidrólisis, por ejemplo por la hidrólisis en la presencia de un poliol o un a inoalcohol y un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo como se describe en la WO 97/10201. Estas variantes particulares del proceso son particularmente económicas puesto que, después de la preparación del enantiómero deseado de la amina I, por ejemplo como se describe en la WO 95/08636 o la WO 96/23894, el enantiómero no deseado, remanente, de I se somete a racemización por el proceso de la presente solicitud y se regresa al proceso para la preparación del enantiómero deseado de I, por ejemplo como se describe en la WO 95/08636 o la WO 96/23894. De esta manera es posible obtener un total de más del 50% del enantiómero deseado de la amina I racémica. (cotéjese también la discusión en la página 1 de la presente descripción, 2do párrafo) .

Ejemplos Ejemplo 1: Preparación del MOIPA racémico por la reacción en forma continua de (R) -1-metoxiisopropilamina ((R)-MOIPA), 1-metoxiisopropanol y amoníaco en la fase gaseosa. Una mezcla 1:1 molar de (R) -1-metoxiisopropilamina ( (R) -MOIPA) y (1-metoxiisopropanol racémico que tiene un contenido de agua total de 5% en peso junto con el amoníaco y el hidrógeno se alimentaron vía un precalentador en un reactor de tubos operado a una presión manométrica de 15 bar. El reactor estuvo a 190 a 210°C; y el flujo del gas en circulación fue aproximadamente de 7 m3 estándar/ (lCat- *h) . Una pequeña producción del gas de aproximadamente 300 1 estándar/ (lcat.*h) se retiró. El reactor se había cargado con un catalizador precipitado que tiene la composición de 45% en peso de CuO, 10% en peso de NiO y 45% en peso del soporte ?-Al203. Antes del comienzo de la reacción, el catalizador se redujo a 240 °C en una corriente de hidrógeno. La_ relación molar de (R) -MOIPA a amoníaco fue 1:6 y la velocidad del intervalo sobre el catalizador fue 0.3 kg de (R) -MOIPA, 0.3 kg de 1-metoxiisopropanol y 0.29 kg de amoníaco por litro de catalizador (volumen del lecho) y por hora. La salida del reactor se despresurizó en un separador y se trabajó por destilación. El análisis GC del producto (libre de amoníaco y agua) en % por área de GC; la distribución del enantiómero se determinó por análisis de HPLC quiral: (R)- + (S)-MOIPA 96.4 [(R)-MOIPA: (S)-MOIPA = 50.2: 49.8] Metanol 0.2 Isopropilamina 0.3 Octilamina 0.1 Otros 3.0 Grado de racemización: 99.2% Rendimiento del racemato: 96% (basado en el (R) -MOIPA usado y el 1- metoxiisopropanol) .

Ejemplo 2: Preparación del MOIPA racémico por la reacción en forma continua de (R) -1-metoxiisopropilamina ((R)-MOIPA, 1-metoxiisopropanol y amoníaco en la fase gaseosa. De una manera similar al Ejemplo 1, se utilizó una mezcla 1:1 molar de (R) -1-metoxiisopropilamina ( (R) -MOIPA) y 1-metoxiisopropanol, pero esta tuvo un contenido de agua total del 23% en peso. El análisis GC del producto (libre de amoníaco y agua) en % por área de GC; la distribución del enantiómero se determinó por análisis de HPLC quiral: (R)- + (S)-MOIPA 93.7 [(R)-MOIPA: (S)-MOIPA = 50.4: 49.6] Metanol 0.1 Isopropilamina 0.5 Metoxiisopropanol 1.7 Octilamina 1.3 Otros 2.7 Grado de racemizacion : 98.4% Rendimiento del racemato: 93% (basado en el (R)-MOIPA) usado y el 1-metoxiisopropanol) .

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de aminas racémicas de la fórmula I en donde R1 y R2 son diferentes y R1, R2, R3 son radicales alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, ari-lo, heteroarilo y heterocíclicos y R3 también puede ser hidrógeno, donde los radicales pueden llevar substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, el cual proceso está caracterizado en que comprende la reacción simultánea in situ de la amina I activa ópticamente, correspondiente, y el alcohol secundario de la fórmula II y/o la cetona asimétrica de la fórmula III í») (NI) y la amina de la fórmula R3NH2 en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación o catalizador de deshidrogenación desde 100 a 300°C.

2. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado en que la reacción se realiza en la presencia de un catalizador que comprende los constituyentes catalíticamente activos de cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel, renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y/o tungsteno.

3. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado en que la reacción se realiza en la presencia de un catalizador que comprende los constituyentes catalíticamente activos de cobre, plata, hierro, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio y/o platino y un material de soporte seleccionado del grupo que consiste de óxido de aluminio, dióxido de circonio, dióxido de titanio, compuestos de silicio que contienen oxígeno y/o carbono.

4. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que la reacción se realiza en la presencia de un catalizador cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende: desde 20 a 85% en peso de óxido de aluminio (A1203) , dióxido de circonio (Zr02) , dióxido de titanio (Ti02) , compuestos de silicio que contienen oxígeno y/o carbono, calculado como Si02, desde 1 a 70% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, desde 0 a 70% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, y desde 0 a 50% en peso de compuestos de cobalto que contienen oxígeno, calculado como CoO, compuestos de cromo que contienen oxígeno, calculado como Cr203, compuestos de zinc que contienen oxígeno, calculado como ZnO, compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como Mo03, compuestos de manganeso que contienen oxígeno, calculado como Mn02, compuestos de magnesio que contienen oxígeno, calculado como MgO, compuestos de calcio que contienen oxígeno, calculado como CaO, y/o compuestos de bario que contienen oxígeno, calculado como BaO.

5. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado en que la reacción se realiza en la presencia de un catalizador cuya composición catalíticamente activa antes de la reducción con hidrógeno comprende : desde 35 a 75% en peso de óxido de aluminio (A1203) , desde 20 a 60% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, y desde 5 a 45% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, donde la suma de estos componentes es al menos 80% en peso.

6. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado en que la reacción se realiza en la presencia de un catalizador el cual, basado en el peso total del catalizador, comprende desde > 6 a 50% en peso de cobalto, níquel o una mezcla de los mismos, desde 0.001 a 25% en peso de rutenio, desde 0 a 10% en peso de cobre y desde 0 a 5% en peso de los promotores en un soporte de óxido metálico poroso.

7. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado en que la reacción se realiza en la presencia de un catalizador el cual, basado en el peso total del catalizador, que comprende desde 0.1 a 6% en peso de cobalto, níquel o una mezcla de los mismos, desde 0.001 a 25% en peso de rutenio, desde 0 a 10% en peso de cobre y desde 0 a 5% en peso de los promotores en un soporte de óxido metálico poroso.

8. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado en que la reacción se realiza desde 150 a 270°C.

9. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado en que la reacción se realiza a una presión desde 0.1 a 30 MPa.

10. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado en que la amina activa ópticamente usada es l-metoxi-2-aminopropano, 2-amino-3-metil-butano o 2-amino-3, 3-dimetilbutano.

11. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado en que la amina I activa ópticamente se ha obtenido por la escisión o desdoblamiento de una amida derivada de esta amina activa ópticamente, la cual amida se forma en la preparación de un enantiómero de I por (a) la acilación enantioselectiva de la amina I racémica con un éster cuyo componente ácido lleva un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, adyacente al carbono del carbonilo en la presencia de una hidrolasa y (b) la separación de la mezcla resultante de la amida y la amina I ópticamente.

12. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado en que la amina I activa ópticamente se ha obtenido en la preparación de un enantiómero de I por (a) la acilación enantioselectiva de la amina I racémica con un éster cuyo componente ácido lleva un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, adyacente al carbono del carbonilo en la presencia de una hidrolasa, (b) la separación de la mezcla resultante de la amida y la amina I activa ópticamente y (c) el aislamiento del otro enantiómero de I por la escisión o desdoblamiento de la amida. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un método para la producción de aminas racémicas de la fórmula (I) , en la cual R1 y R2 no son los mismos y R1, R2, R3 son residuos o radicales alquil-, cicloalquil-, arilalquil-, aril-, heteroaril- y radicales heterocíclicos y R3 también representa hidrógeno. Los radicales pueden llevar substituyentes seleccionados del grupo de alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino. El método se caracteriza en que la amina (I) activa ópticamente correspondiente y el alcohol secundario de la fórmula (II) y/o la cetona asimétrica de .la fórmula (III) y la amina de la fórmula R3NH2 se hacen reaccionar simultáneamente in situ en la presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación o deshidrogenación a una temperatura elevada.