MXPA01005869A - Troxerrutina con un alto contenido de trihidroxy-etil-rutosido y proceso de preparacion - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una troxerrutina novedosa con una alto contenido de tri-hidroxi-etil-rutósido. La troxerrutina tiene un contenido de al menos 92%en peso de 7,3',4'-trihidroxietil-rutósido y una humectabilidad expresada en minutos, inferior a 10 minutos, cuando esta humectabilidad es medida en un ensayo que consiste de medir el tiempo que permite que 3,5 g de un polvo de esta troxerrutina enriquecida deje la superficie de una copa de vidrio que contiene 100 m1 de agua, a una temperatura estabilizada a 20'C, cuando este polvo de troxerrutina enriquecida es vertido en la superficie del agua en esta copa de vidrio, y que tenga una humectabilidad inferior en promedio de 100 segundos, cuando esta humectabilidad es medida en un ensayo que consiste de medir el tiempo que le toma a esta troxerrutina enriquecida, ser humedecida por el agua contenida en un recipiente, tal como una copa de vidrio, cuando esta troxerrutina enriquecida se posa sobre la superficie del agua, bajo la forma de barras o núcleos de 2 y 3 mm. de tamaño, y que pesan 63±2 mg, a una temperatura estabilizada a 20ºC. La troxerrutina presenta propiedades de humectabilidad y de solubilidad en el agua, mejoradas.

Description

TROXERRUTINA CON UN ALTO CONTENIDO DE TRIHIDROXY-ETIL- RUTOSIDO Y PROCESO DE PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una preparación con un alto contenido de 7, 3', 4'- trihidroxietil-rutósido, con una humectabilidad elevada, una composición farmacéutica a base de troxerrutina enriquecida con 7 , 3' , 4 ' -trihidroxietil-rutósido, que posee una solubilidad mejorada, así como el proceso que permite prepararlas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El 7, 3' , 4' -trihidroxietil-rutósido .es el principal constituyente de la troxerrutina, que es una composición utilizada en la terapia para el tratamiento de los síntomas relacionados con las insuficiencias venolinfáticas (piernas pesadas, dolor, impaciencia del primo decúbito) , y con el tratamiento de los signos funcionales ligados con una crisis hemorroidal. La troxerrutina está constituida de una mezcla de varios derivados de la clase de los flavonoides, y de manera más precisa, con los derivados hidroxietilados de rutósido (o rutina) . Las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente se basan en las propiedades venotónicas y vasculoprotectoras de la troxerrutina. Los estudios realizados en animales y en el hombre, han mostrado, en efecto, que los hidroxietilrutósidos aumentan el tono venoso y reducenla permaeabilidad capilar. La patente FR-5072 M, describe una troxerrutina que comprende una mezcla de tri-hidroxietil-rutósido y de tetra-hidroxietil-rutósido, que presenta propiedades de refuerzo de la resistencia capilar, útiles para el tratamiento de enfermendades causadas por los trastornos de la microcirculación sanguínea. Esta troxerrutina se prepara a partir de rutósido y de carbonato de etileno, con calor, en presencia de un catalizador alcalino. Una variante de este proceso, decrito en la patente FR-A-2.257.327, permite preparar el 7-monómero-ß-hidr,oxietil-rutósido, que presenta una actividad comparable de regulación de la permeabilidad capilar y de refuerzo de la resistencia capilar, por la reacción con el óxido de etileno y del rutósido, en presencia de un agente complejante . La troxerrutina preparada por los procesos usuales de la técnica y actualmente utilizados hoy en día en la terapia, comprende generalmente de aproximadamente 80 a 85% de un derivado de trihidroxi-etilado de (7,3' , ' -trihidroxietil-rutósido) , de 8 a 10% aproximadamente de un derivado tetrahidroxietilado de (5, 7 , 3' , 4 ' -tetrahidroxietil-rutósido) , y de 4 a 5% de un derivado dihidroxietilado de (7, 4 ' -dihidroxietil-rutósido) , el resto está constituido por los derivados de 7, 3', '- y 7, 5' , 4' -trihidroxietilisiquercitin-3-glucósido y 7, ' -dihidroxietilcaempferol-3-rutinósido. La troxerrutina preparada por las técnicas usuales se humedecen difícilmente en agua, lo que entraña un tiempo de disolución importante, y constituye un inconveniente para la preparación de formas farmacéuticas administrables bajo la forma de polvo para soluciones, y para la preparación extemporánea rápida de dichas soluciones, para los usuarios para los cuales están destinadas estas formas farmacéuticas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los trabajos realizados por la solicitante permiten mostrar que es posible preparar una troxerrutina que presenta un alto contenido de 7 , 3' , 4 ' -trihidroxietil-rutósido, y que esta preparación (a continuación, denominada "troxerrutina enriquecida", debido a su alto contenido de 7 , 3' , 4 ' -trihidroxietil-rutósido) , representa el mejor compromiso entre las propiedades fisicoquímicas (humectabilidad en agua) y la actividad farmacodinámica (constantes farmacocinéticas, que comprenden los enlaces a las proteínas plasmáticas, y propiedades reológicas) . La presente invención tiene, por lo tanto, de manera más particular, por objeto, una troxerrutina enriquecida que tiene un contenido de al menos 92% en peso de 7, 3' , ' -trihidroxietil-rutósido y una humectabilidad expresada en minutos, inferior a 10 minutos, cuando esta humectabilidad es medida en un ensayo que consiste de medir el tiempo que permite que 3,5 g de un polvo de esta troxerrutina enriquecida deje la superficie de una copa de vidrio que contiene 100 ml de agua, a una temperatura estabilizada a 20°C, cuando este polvo de troxerrutina enriquecida es vertido en la superficie del agua en esta copa de vidrio, y que tenga una humectabilidad inferior en promedio de 100 segundos, cuando esta humectabilidad es medida en un ensayo que consiste de medir el tiempo que le toma a esta troxerrutina enriquecida, ser humedecida por el agua contenida en un recipiente, tal como una copa de vidrio, cuando esta troxerrutina enriquecida se posa sobre la superficie del agua, bajo la forma de barras o núcleos de 2 y 3 mm de tamaño, y que pesan 63 ± 2 mg, a una temperatura estabilizada a 20°C.

La compactación previa puede realizarse con cualquier tipo de dispositivo apropiado, por ejemplo un dispositivo de producción de cápsulas (gelatinosas). La invención se relaciona con una troxerrutina enriquecida que comprende al menos 92% en peso de , 3' , 4' -trihidroxietil-rutósido, cuando mucho 5% en peso de 5, 7, 3' , 4' -tetrahidroxietil-rutósido, y cuando mucho 4% en peso de 7 , 4' -dihidroxietil-rutósido, y de manera más particular, una troxerrutina enriquecida del tipo anterior, que contiene contenidos reducidos de 5, 7,3', 4'-tetrahidroxietil-rutósido (cuando mucho 5% en peso) , y de 7, 4' -dihidroxietil-rutósido (cuando mucho de 4% en peso). La invención tiene también por objeto una composición farmacéutica que comprende, a título de principio activo, una troxerrutina enriquecida, que contiene al menos 92% en peso de 1 , 3' , ' -trihidroxietil-rutósido, este principio activo puede contener, igualmente cuando mucho 5% en peso de 5, 7,3', '-tetrahidroxietil-rutósido, y cuando mucho 4% en peso de 7, ' -dihidroxietil-rutósido, estas composiciones farmacéuticas presentan propiedades interesantes, que mejoran su eficiencia farmacéutica, y poseen buenas propiedades de humectabilidad y de solubilidad en agua. En particular, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que tienen una solubilidad elevada y una gran velocidad de disolución, a base de troxerrutina enriquecida, asociada con un excipiente apropiado para su administración por vía oral - por ejemplo, un peso igual de manitol - que tengan un tiempo de disolución inferior en promedio a 140 segundos, cuando este tiempo se mide en un ensayo que consiste en verter 7.25 g de grano en una copa de vidrio de 250 ml (diámetro del cuello de 78 mm, altura de 95 mm) , que contiene 200 ml de agua (temperatura de la pieza a aproximadamente 20°C, agitación con una barra magnética de 35 x 6.5 mm, velocidad 4 del aparato (IKAMAG), y en medir el tiempo de solubilización del grano. La presente invención tiene además, por objeto, un nuevo proceso de preparación de troxerrutina enriquecida con una humectabilidad elevada, en buenas condiciones de rendimiento. El proceso de preparación de acuerdo con la invención cosiste de hacer reaccionar con calor, la rutina con un exceso de óxido de etileno, en agua, en presencia de una base, después, provocar una cristalización en un alcohol, y se distingue en que se concentra el medio de reacción para obtener, en el medio de cristalización, un contenido de agua inferior al 8%, y de preferencia comprendido entre 1 y 6% .

Siguiendo una forma preferida de la aplicación del proceso de la invención, la cristalización se efectúa en un alcohol elegido entre el metanol y el isopropanol, aislado o de preferencia, en mezcla, a una temperatura al final de la cristalización comprendida entre 35 y 15°C. Es particularmente ventajoso efectuar la cristalización eligiendo un perfil de descenso de la temperatura adaptado a la cinética de cristalización del derivado tri-hidroxietilado, con respecto a los derivados di y tetra-hidroxietilados de rutósido. En efecto, las condiciones de operación que siguen el proceso de la invención, aplicando un descenso de temperatura rápido y proporciones de solvente determinadas, permiten provocar la precipitación preferencial de los derivados tetra y di-hidroxietilados, la concentración final en el medio es insuficiente para hacer posible la cristalización de éstos últimos. Como se indica anteriormente, la velocidad de descenso de temperatura debe ser rápida, en condiciones industriales de la aplicación, y de preferencia, superior a aproximadamente 20°C por hora, y de preferencia, 30°C por hora. La base agregada en el medio de reacción puede elegirse entre el hidróxido de sodio o de potasio, o el carbonato de sodio, de potasio, de litio o de calcio.

Se obtiene así, una troxerrutina enriquecida que comprende al menos 92% en peso de 7, 3', 4'- trihidroxietil-rutósido, cuando mucho 5% en peso de 5, 7 , 3' , 4 ' -tetrahidroxietil-rutósido, y cuando mucho 4% en peso de 7, 4' -dihidroxietil-rutósido. De preferencia, el contenido de 7 , ' -dihidroxietil-rutósido está comprendido entre 1 y 3% en peso, mientras que el contenido de 5, 7, 3' , ' -tetrahidroxietil-rutósido está comprendido entre 2 y 4% en peso. De una manera ventajosa, la troxerrutina enriquecida de la invención comprende al menos 93% en peso de 7, 3' , 4' -trihidroxietil-rutósido, de 2 a 3.5% de , 7 , 3' , 4 ' -tetrahidroxietil-rutósido, y de 1.7 a 2.5% 7 , 4 ' -dihidroxietil-rutósido . Como se indica anteriormente, puede contener algunas trazas de los derivados de 7,3',4'-y 7,5,4'-trihidroxietilisoquercitrin-3-glucósido y 7,4'-dihidroxietilcaempfero-3-rutinósido . La troxerrutina enriquecida de acuerdo con la presente invención, contiene al menso 92% en peso de 7, 3' , 4 ' -trihidroxietil-rutósido, como se indica anteriormente. Puede también contener el isómero constituido por el 5, 7 , 4 ' -trihidroxietil-rutósido, que puede no ser distinguido fácilmente del isómero anterior, por las técnicas de análisis actuales. Se ha convenido, en la presente descripción, que la denominación 7, 3', '- trihidroxietil-rutósido abarque, en caso de necesidad, el segundo isómero. Igualmente, la denominación 7,4'- dihidroxietil-rutósido puede abarcar, dado el caso, al isómero de 7, 3' -dihidroxietil-rutósido. La troxerrutina enriquecida preparada siguiendo la imrención y que presenta los contenidos indicados anteriormente de derivados de rutósido di, tri y tetra-hidroxietilados, posee propiedades interesantes. En particular, la troxerrutina enriquecdia de la invención presenta una buena humectabilidad en agua, y una inhibicicón de la agregación de los glóbulos rojos mejorada, en comparación con las troxerrutinas usuales. En efecto, los estudios ex vivo realizados sobre sangre humana, han mostrado que la inhibición de la agregación de los glóbulos rojos es mejorada significativamente en presencia de tri o tetrahidroxietilrutósidos y que el derivado trihidroxi-etilado tiene una mejor eficiencia que el derivado tetrahidroxietilado. Esta diferencia en la eficiencia se ha confirmado por la superioridad de la troxerrutina enriquecida siguiendo la invención (contenido de trihidroxietilrutósido cercano a 95%), con respecto a las troxerrutinar disponibles en el comercio (contenido cercano a 84%). El interés de una disminución de la agregación de los glóbulos rojos reside en una reducción de la viscosidad de la sangre total, y por consiguiente, enuna mejor fluidez de la sangre. Esta propiedad se manifiesta por un aumento del retorno venoso y del caudal microcirculatorio (aumento de la densidad de los capilares perfundidos) . La humectabilidad de la troxerrutina enriquecida preparada siguiendo la invención, ha sido comparada con aquélla de las troxerrutinas disponibles en el comercio, que comprenden aproximadamente 84% del derivado trihidroxietilado, aproximadamente 8% del derivado tetrahidroxietilado y aproximadamente 4% del derivado dihidroxietilado del rutósido, el resto está constituido por los derivados hidroxietilados de isoquercitrin-3-glucósido y de caempferol-3-rutinósido, mencionados anteriormente. Se vierten 3.5 g de troxerrutina enriquecida a probarse en una copa de vidrio de 250 ml (de forma baja), que contiene 100 ml de agua, cuya temperatura es estabilizada a aquélla del laboratorio (a aproximadamente 20°C). Se eleva la tempertarua al inicio de la prueba y se mide el tiempo necesario para que la troxerrutina enriquecida sea humectada totalmente, es decir, que se pose totalmente en el fondo de la copa de vidrio.

La tabla siguiente indica el tiempo necesario para lograr una dispersión próxima al 100%, medida sobre tres muestras de una troxerrutina enriquecida de la invención, y de las troxerrutinas del comercio. Cada ensayo ha sido efectuado manteniendo la temperatura de la solución acuosa a 20°C, sin agitación.

Tabla comparativa De igual manera, se coloca la troxerrutina enriquecida bajo la forma de una barra o núcleo de tamaño de 2 y 3 mm de alto y que pesa 63 ± 3 mg en la superficie de una copa de vidrio de 80 ml que contiene 100 ml de agua. Se eleva la temperatura del agua al inicio de la prueba y se mide el tiempo necesario para que la troxerrutina enriquecida sea humectada totalmente, es decir, cuando cambia de color totalmente.

La tabla siguiente indica el tiempo promedio necesario para humectar las barras o núcleos de troxerrutina enriquecida de la invención y la troxerrutina comercial.

Los resultados de dos ensayos anteriores muestran que la troxerrutina enriquecida de la invención se distingue de las troxerrutinas de referencia por una humectabilidad netamente mejorada. Es estudio realizado en las composiciones farmacéuticas a base de troxerrutina enriquecida de acuerdo con la presente invención, muestra que las propiedades reológicas puestas en evidencia dependen esencialmente de las fuertes dosis de 7, 3', 4'-trihidroxietil-rutósido, es decir, al menos 92%; en efecto, los estudios in vitro han establecido una relación entre los fenómenos de corrección reológica (mejora de la cinética de agregación y de las constantes de desagregación de los glóbulos rojos) , y la concentración del 7, 3' , 4 ' -trihidroxietil-rutósido .

Además, se ha constatado que la troxerrutina enriquecida de la invención está menos ligada a las proteínas plasmáticas, lo que limita el riesgo de una interacción medicamentosa. Esta ventaja es otro tanto más importante en el caso de pacientes mayores que pueden ser inducidos a tomar varios medicamentos. Las composiciones farmacéuticas a base de troxerrutina enriquecida presentan una mejor solubilización, en particular en las condiciones siguientes. Se prepara una mezcla que contiene por ejemplo: 500 g de la troxerrutina enriquecida a probarse, 500 g de manitol y 0.035 g de sacarinato de sodio. Se mezclan los componentes y se granula por una mezcla de etanol/agua. Se seca el grano obtenido en la estufa. El grano seco es calibrado sobre una rejilla cuyo diámetro nominal de las mallas es de 800 µm, después se agregan 35.71 g de aroma de naranja. Se mezcla para homogeneizar durante 5 min. Se vierten 7.25 g de granos en una copa de vidrio de 250 ml (diámetro del cuello de 78 mm, altura de 95 mm) , que contiene 200 ml de agua (temperatura de la pieza a aproximadamente 20°C, agitación con una barra magnética de 35 x 6.5 mm, velocidad 4 del aparato (IKAMAG)). El tiempo necesario para la solubilización sel grado se mide.

RESULTADOS Se constata una mejora importante de la solubilización del producto terminado fabricado, con la troxerrutina enriquecida de la invención. Las composiciones farmacéuticas finales a base de troxerrutina enriquecida requieren igualmente, volúmenes de líquido de humectación menos importantes para realizar las operaciones necesarias de granulación, cuando el producto debe ser presentado finalmente bajo la forma de granulos. De 150 g de agua para humectar 1000 g de una preparación a base de troxerrutina clásica, y de un peso similar de manitol, se pasa a menos de 100 g de agua para humectar la misma cantidad de la composición de acuerdo con la invención a base de troxerrutina purificada.

RESULTADOS Los ejemplos siguientes ilustran más detalladamente la invención, sin limitarla. Salvo indicación contrario, todas las partes y porcentajes son expresados en peso.

Ejemplo 1 100 g de rutina son tratados con calor, a aproximadamente 75°C, con 28 g de óxido de etileno en 100 ml de agua, adicionada con 1.1 g de sosa, y la mezcla de reacción es mantenida bajo agitación durante aproximadamente 6 horas. La reacción es seguida por cromatografía CLAP, y el fin de la reacción es detectado cuando las proporciones relativas de derivados di, tri y tetra-hidroxietilados de rutósido son respectivamente de 4%, 88% y 7 a 8%. El medio es entonces acididicado por la adición de ácido sulfúrico para neutralizar el álcali presente . El medio acuoso es concentrado bajo presión reducida (aproximadamente 2.104 Pa) a una temperatura comprendida entre 60 y 70°C, de tal suerte que la concentración en agua sea próxima a 2% en el medio de cristalización final. El concentrado es retomado en 240 ml de metanol, después se filtra para eliminar las sales formadas. Se agregan a la solución, 220 ml de isopropanol, et, después sel control del contenido de agua se procede a una cristalización durante aproximadamente 8 horas, haciendo descender la temperatura de 65 °C a 25 °C durante las dos primeras horas y manteniendo la temperatura entre 20 y 25°C, durante las 6 horas siguientes. Se obtienen así, 89.4 g (rendimiento del 80%) de troxerrutina que titula 92% del derivado trisustituido, 4% del derivado tetrasustituido y 3% del derivado disustituido, el resto está constituido por los derivados hidroxietilados de isoquercitrin-3-glucósido y de caempferol-3-rutinósido mencionados anteriormente.

Ejemplo 2 Se procese como en el Ejemplo 1, pero la cristalización se efectúa durante aproximadamente 3 a 4 horas, durante las cuales se hace disminuir la temperatura de 65°C a 30CC, después se mantiene la temperatura entre 30 y 25°C durante aproximadamente 2 horas . Se obtienen así, 87.2 g (rendimiento del 78%) de troxerrutina que titula 93% del derivado trisustituido, 3.5% del derivado tetrasustituido y 2.5% del derivado disustituido, el resto está constituido por los mismos derivados anteriores.

Ejemplo 3 Se procede como en el Ejemplo 1, pero se hace pasar la solución acuosa sobre resinas de intercambio iónico del tipo catiónico fuerte, después aniónico fuerte, antes de la filtración. El medio es concentrado a continuación de manera que se restablezca el contenido de agua a un valor igual a aproximadamente 5.2% en el medio final. El concentrado es retomado en 800 ml de metanol, y se agregan a la solución 30 ml de isopropanol. La cristalización se efectúa como anteriormente, durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura entre 25 y 15°C, durante aproximadamente 1 hora, al final de la cristalización. Se obtienen así, 84.2 g (rendimiento del 75%) de troxerrutina que titula 95% del derivado trisustituido, 2.8% del derivado tetrasustituido y 1.7% del derivado disustituido, el resto está constituido por los mismos derivados anteriores. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Una troxerrutina enriquecida, caracterizada poque tiene un contenido de al menos 92% en peso de 7, 3' , ' -trihidroxietil-rutósido y una humectabilidad expresada en minutos, inferior a 10 minutos, cuando esta humectabilidad es medida en un ensayo que consiste de medir el tiempo que permite que 3,5 g de un polvo de esta troxerrutina enriquecida deje la superficie de una copa de vidrio que contiene 100 ml de agua, a una temperatura estabilizada a 20°C,f cuando este polvo de troxerrutina enriquecida es vertido en la superficie del agua en esta copa de vidrio, y que tenga una humectabilidad inferior en promedio de 100 segundos, cuando esta humectabilidad es medida en un ensayo que consiste de medir el tiempo que le toma a esta troxerrutina enriquecida, ser humedecida por el agua contenida en un recipiente, tal como una copa de vidrio, cuando esta troxerrutina enriquecida se posa sobre la superficie del agua, bajo la forma de barras o núcleos de 2 y 3 mm de tamaño, y que pesan 63 ± 2 mg, a una temperatura estabilizada a 20CC.

2. Una troxerrutina enriquecida, caracterizada porque comprende al menos 92% en peso de 7 , 3' , ' -trihidroxietil-rutósido, cuando mucho 5% en peso de 5, 7, 3' , 4' -tetrahidroxietil-rutósido, y cuando mucho 4% en peso de 7, 4' -dihidroxietil-rutósido.

3. La troxerrutina enriquecida de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque su contenido de 7 , 3' , 4 ' -trihidroxietil-rutósido es superior o igual al 93% en peso.

4. La troxerrutina enriquecida de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque su contenido de 7, 4 ' -dihidroxietil-rutósido está comprendido entre 1 y 3% en peso.

5. La troxerrutina enriquecida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque su contenido de 5, 7,3', 4'-tetrahidroxietil-rutósido está comprendido entre 2 y 4% en peso.

6. La troxerrutina enriquecida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque comprende al menos 93% en peso de 7, 3' , 4' -trihidroxietil-rutósido, de 2 a 3.5% de 5, 7, 3' , 4 ' -tetrahidroxietil-rutósido, y de 1.7 a 2.5% de 7, 4' -dihidroxietil-rutósido.

7. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene una troxerrutina enriquecida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con un excipiente farmacéutico, de preferencia para la administración por vía oral.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque tiene una solubilidad elevada y una gran velocidad de disolución, a base de troxerrutina enriquecida, asociada con un excipiente apropiado para su administración por vía oral, que tengan un tiempo de disolución inferior en promedio a 140 segundos, cuando este tiempo se mide en un ensayo que consiste en verter 7.25 g de grano en una copa de vidrio de 250 ml (diámetro del cuello de 78 mm, altura de 95 mm) , que contiene 200 ml de agua (temperatura de la pieza a aproximadamente 20°C, agitación con una barra magnética de 35 x 6.5 mm, velocidad 4 del aparato (IKAMAG), y en medir el tiempo de solubilización del grano.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el principio activo, del cual forma parte el 7, 3 ' , ' -trihidroxietil-rutósido, está constituido por una troxerrutina enriquecida en la cual el 7, 3 ', 4 ' -trihidroxietil-rutósido está en una cantidad de al menos el 92% en peso.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la troxerrutina enriquecida tiene una constitución de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.

11. El uso de una troxerrutina enriquecida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la producción de un médicamente para el tratamiento de los síntomas relacionados con las insuficiencias veno-linfáticas (piernas pesadas, dolor, impaciencia del primo decúbito) , y el tratamiento de los signos funcionales relacionados con una crisis hemorroidal.

12. Un proceso de preparación de troxerrutina, que comprende al menos 92% en peso de 7, 3', '-trihidroxietil-rutósido, cuando mucho 5% en peso de 5, 7, 3 ', 4 ' -tetrahidroxietil-rutósido y cuando mucho 4% de 7, 4 ' -dihidroxietil-rutósido, que consiste de hacer reaccionar con calor, la rutina con un exceso de óxido de etileno, en agua, en presencia de una base, después, provocar una cristalización en un alcohol, caracterizado porque concentra el medio de reacción para obtener, en el medio de cristalización, un contenido de agua inferior al 8%.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el contenido de agua está comprendido entre 1 y 6% .

14. El proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, caracterizado porque el solvente de cristalización es el metanol o el isopropanol, aislados o en mezcla.

15. El proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque la cristalización se efectúa con una velocidad de descenso de la temperatura superior a aproximadamente 20°C por hora, durante 1 a 2 horas.

16. El proceso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque la cristalización se efectúa a una temperatura comprendida entre 35 y 15°C.