MXPA01003853A - Efecto sinergico de un bloqueador de canales de potasio y adenosin trifosfato sulfonilurea y/o no sulfonilurea, y un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo tres. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, sindrome X, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, cardiomiopatia diabetica, sindrome de ovario poliquistico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa, los metodos comprenden el paso de administrar a un paciente con el riesgo de sufrir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, sindrome X, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, cardiomiopatia diabetica, sindrome de ovario poliquistico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, una cantidad sinergica de: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; la presente invencion tambien suministra kits y composiciones farmaceuticas que comprenden: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y la presente invencion tambien proporciona kits y composiciones farmaceuticas que comprenden: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y 3) un compuesto adicional util para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, sindrome X, neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, cardiomiopatia diabetica, sindrome de ovario poliquistico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa.

Description

EFECTO SINERGICO DE UN BLOQUEADOR PE CANALES DE POTASIO Y ADENOSIN TRIFOSFATO SULFONILUREA Y/O NO SULFONILUREA. Y UN INHIBIDOR DE LA FOSFODIESTERASA TIPO TRES V „ CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos para tratar la diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, 10 cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con o en riesgo de sufrir de diabetes méllitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, 15 iüdrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intoloiancia -a glucosa, una cantidad sinérgica de: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. La presente invención también se relaciona con kits y composiciones 20 farmacéuticas que comprenden: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. La presente invención también se relaciona con kits y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2} un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y 3) un compuesto adicional útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa.

FUNDAMENTO DE LA INVENCION A pesar del temprano descubrimiento de la insulina y su subsecuente uso diseminado en el tratamiento de la diabetes, y el posterior descubrimiento y uso de las sulfonilureas, biguanidas, y tiazolidenodionas, tales como troglitazona, rosiglrtazona o pioglitazona, como agentes orales hipoglicémicos, el tratamiento de la diabetes puede ser mejorado. Un grupo de compuestos que estimulen la secreción de insulina y estimulan de novo la síntesis de insulina son ios inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. Se cree que los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 actúan para aumentar la secreción de insulina mediante el aumento de niveles intracelulares de AMPc en células-ß pancreáticas en la isleta de Langerhans. En contraste, las sulfonilureas actúan sobre los canales K+ ATP de las células-ß pancreáticas en la isleta de Langerhans. Además, existen dos formas conocidas de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3: tipo A y tipo B. La AMPc fosfodiesterasa 3 tipo A está asociada con el tejido cardiaco y con las plaquetas, y el tipo B está asociada con el tejido hepático y adiposo, y células ß en el páncreas. Además de las sulfonilureas, las cuales estimulan la secreción de insulina actuando sobre los canales K+ ATP, un grupo de no sulfonilureas son conocidas por estimular la secreción actuando sobre los canales K+ ATP. Ejemplo de tales secretagogos de insulina no sulfonilurea incluyen la nateglinida y repaglinida. La presente invención suministra un método mejorado para tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquistico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa utilizando una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canalesr K+ ATP no sulfonilurea, c un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. La presente invención también se relaciona con kits y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3.

Además, la presente invención se relaciona con kits y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueado de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 y 3) un compuesto adicional útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquistico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia deteriorada a la glucosa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención suministra métodos para tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con la enfermedad o con el riesgo de. sufrir de diabetes mellitus no dependiente de insulina una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran métodos para tratar la resistencia a la insulina, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con la condición o el riesgo de sufrir de resistencia a la insulina una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K* ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran métodos para tratar el síndrome X, los métodos comprendiendo el paso de administrar e un paciente con la condición o en riesgo de sufrir de síndrome X una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran métodos para tratar la neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico o cataratas, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con o en riesgo de sufrir de neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, o cataratas una cantidad sinérgica de: 1 ) 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran métodos para tratar la hiperglicemia, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con o en riesgo de sufrir de hiperglicemia una cantidad sinérgica de: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3.

También se suministran métodos para tratar intolerancia a la glucosa, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con o en riesgo de sufrir de intolerancia a la glucosa una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran composiciones farmacéuticas comprendiendo una sulfonilurea, un bloqueador de canales K* ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea, y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran composiciones farmacéutica? comprendiendo una sulfonilurea y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran composiciones farmacéuticas comprendiendo un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran composiciones farmacéuticas comprendiendo una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se suministran kits para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, los kits comprendiendo: a) una primera composición farmacéutica que comprende: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo compuesto útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina; y c) un recipiente para la primera y segunda composiciones. En una modalidad preferida de los kits, el segundo compuesto es seleccionado entre: insulina y análogos de insulina; GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; biguanidas; inhibidores de glicógeno fosforílasa; inhibidores de la aldosa reductasa; a2-antagonistas; imidazolinas; glitazonas (tiazolidinadionas); agonistas PPAR-gamma; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos; inhibidores de la a-glucosida; ß-agonistas: agentes reductores de lípidos; vanadato, complejos de vanadio y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; agonistas y antagonistas de la somatostatina; o agentes antilipolíticos. En una modalidad más preferida de los kits, el segundo compuesto es seleccionado entre insulina Lyspro, GLP (7-37) (insullnotropina), GLP-1 (7-36)-NH2, metformina, fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deríglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan, linoglirida, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, rosiglitazona, clomoxir, etomoxir, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglivosa, MDL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945, BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316.243, benfluorex, fenfluramina, Naglivan®, acipimcx, WAG 994, Symlin™, o AC2993. En otra modalidad preferida de los kits, el segundo compuesto es seleccionado entre insulina, biguanidas, o tiazolidenodionas. También se suministran kits para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa, los kits comprendiendo: a) una primera composición farmacéutica que comprende: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K* ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la A Pc fosfodiesterasa tipo 3; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo compuesto útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa; y c) un recipiente para la primera y segunda composiciones. También se suministran kits para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa, los kits comprendiendo: a) una primera composición farmacéutica que comprende un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea o uno no sulfonilurea; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y c) un recipiente para la primera y segunda composiciones. En una modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, la sulfbnilurea es gliburída y el inhibidor de AMPc fosfodiesterasa tipo 3 es milrinona. En otra modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, el inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 es un inhibidor selectivo de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3B.

En otra modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, la sulfonilurea es gliburída, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, glimepirída, tolbutamida, acetohexamida, o tolazamida. En otra modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, la sulfonilurea es glipizida o gliburída. En otra modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, el inhibidor de la AMPc fosfodlesterasa tipo 3 es milrinona, amrinona, enoximona, indolidan, cilostamida, lixazinona, imazodan, cilostazol, bemoradan, siguazodan, adibendan, pimobendan, saterinona, sulmazol, o vesnarínona. En otra modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, el inhibidor de la AMPc fosfodlesterasa tipo 3 es milrinona y la sulfonilurea es gliburída. En otra modalidad preferida de los métodos, kits, y composiciones farmacéuticas, el bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea es repaglinida o nateglinida.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 es un isobologramo que muestra el efecto sinérgico de combinaciones de milrinona y gliburída sobre la secreción de insulina.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención suministra métodos para tratar diabetes r mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, 5 neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, los métodos comprendiendo el paso de administrar a un paciente con o en riesgo de sufrir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía r v 10 diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfoniiurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfoniiurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfoniiurea y uno no sulfoniiurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa 15 tipo 3. La presente invención también suministra kits y composiciones (' " farmacéuticas que comprenden: 1) una sulfoniiurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfoniiurea, o un bloqueador de canales K* ATP sulfoniiurea y uno no sulfoniiurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. 20 Además, la presente invención suministra kits y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) una sulfoniiurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfoniiurea, o un bloqueador de canales K* ATP sulfoniiurea y uno no sulfoniiurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y 3) un 1 compuesto adicional útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hipergiicemia, intolerancia a la 5 glucosa. Ciertos términos y frases que son utilizados en esta aplicación son definidos a continuación. La frase "cantidad sinérgica" significa que el efecto terapéutico de un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y/o uno no suifoníiurea, ( 10 cuando es administrado en combinación con un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3, es mayor que el efecto terapéutico aditivo pronosticado de un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y/o no suifoníiurea, y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 cuando se administran solos. La frase "efecto terapéutico" significa una cantidad de un 15 compuesto o combinación de compuestos que trata una enfermedad, alivia, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad particular; o evita o retarda el comienzo de uno o más síntomas de una enfermedad particular. La frase "bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea" significa un compuesto que no es una sulfonilurea, pero que actúa como una 20 sulfonilurea en que el compuesto es un bloqueador de canales K+ ATP. Ejemplos de bloqueadores K+ ATP no sulfonilurea incluyen repaglinida y nateglinida.

El término "selectivo" con respecto a inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 significa que un inhibidor muestra mayor afinidad de unión con respecto a uno de los dos tipos A y B. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3B tiene una mayor afinidad de unión para la AMPc fosfodiesterasa tipo 3B que para la AMPc fosfodiesterasa tipo 3A. En general, la afinidad es aproximadamente 50% mayor para un tipo que para el otro tipo. Más preferiblemente, la afinidad es aproximadamente del 75% mayor, y lo más preferible es de aproximadamente 90% mayor. El término "paciente" significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, y humanos. Pacientes particularmente preferidos son los mamíferos. El término paciente incluye ambos sexos, masculino y femenino. La frase "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente, vehículo, excipientes, y/o sal deben ser compatibles con otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el paciente. Los términos "sulfonilurea", "bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea", e "inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3" y variaciones gramaticales de los mismos, incluyen los estereoisómeros de estos compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de las profármacos. Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" incluyen tratamiento preventivo (ejemplo, profiláctico) y paliativo.

Los pacientes en nesgo de sufrir de diabetes mellitus no dependiente de la insulina incluyen pacientes obesos, pacientes con síndrome de ovario poliquístico, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, o pacientes que hayan sufrido de diabetes gestacional. Las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K* ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención son administrados a un paciente en cantidades sinérgicas. Sorprendente e inesperadamente se ha descubierto que la administración de una combinación de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K* ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; 2) un. inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 resulta en un efecto terapéutico mayor que el efecto esperado a partir de los efectos aditivos de cada uno de los compuestos. Además, la presente invención contempla el uso de tanto una sulfonilurea y un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea junto con un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. También se contempla el uso de una o más sulfonilureas y/o uno o más bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea en combinación con uno o más inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. Los compuestos pueden ser administrados solos o como parte de una composición o formulación farmacéuticamente aceptable. Además, las sulfonilureas y/o bloqueadores de canales K* ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 pueden ser administrados todos a la vez, por ejemplo, mediante una inyección de bolo, múltiples veces, tal como mediante una serie de tabletas, o liberados sustancialmente uniformemente durante un período, como por ejemplo, utilizando liberación transdérmica. También se observa que la dosis de las sulfonilureas y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 puede ser variada con el tiempo. Además, las sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención pueden ser administrados solos, en combinación con otras sulfonilureas, bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, o inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3, o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos pueden ser para tratar las mismas enfermedades que las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K" ATP no sulfonilurea, o los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 o diferentes enfermedades. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos, los compuestos pueden ser administrados simultáneamente, o secuencialmente en cualquier orden. Por ejemplo, en el caso de tabletas, los compuestos activos pueden ser encontrados en una tableta o en tabletas separadas, las cuales pueden ser administradas a la vez o secuencialmente en cualquier orden. Además, se debe reconocer que las composiciones pueden ser formas diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden ser liberados a través de una tableta, mientras otro es administrado a través de una inyección u oralmente como un jarabe. Todas las combinaciones, métodos de liberación y secuencias de administración son contempladas. Puesto que la presente invención contempla el tratamiento de enfermedades con una combinación de agentes farmacéuticamente activos que pueden ser administrados en forma separada, la invención además se relaciona con la combinación de composiciones farmacéuticas en la forma de kit. En una modalidad, un kit que comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: una composición comprendiendo una suifoniiurea y/o un bloqueador de canales K+ ATP no suifoniiurea, y un inhibidor de la A Pc fosfodiesterasa tipo 3; y la segunda composición comprende un seg ndo compuesto farmacéuticamente activo. En otra modalidad, un kit -comprende dos composiciones farmacéuticamente separadas: una ^composición comprendiendo una suifoniiurea y/o un bloqueador de canales K+ ATP no suifoniiurea; y la segunda composición comprendiendo un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. En aún otra modalidad, el kit comprende tres composiciones farmacéuticas separadas: una composición que comprende una suifoniiurea y/o un bloqueador de canales K+ ATP no suifoniiurea; la segunda composición comprendiendo un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y la tercera composición comprendiendo un tercer compuesto farmacéuticamente activo. Otras variaciones del kit para las sulfoniiureas, los bloqueadores de canales K+ ATP no suifoniiurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3, son posibles y se desea que estas variaciones sean incluidas por la presente invención. Los kits también comprenden un recipiente para las composiciones separadas como por ejemplo una botella dividida o un empaque de láminas dividido. Ejemplos adicionales de recipientes incluyen jeringas, cajas, bolsas y similares. Típicamente, los kits comprenden instrucciones para administración de componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferiblemente administrados en diferentes formas de dosificación (ej., oral y parenteral), son administrados a diferentes intervalos de dosificación, o cuando la titulación de los componentes individuales de una combinación de compuestos es deseada por el médico que formula. Un ejemplo de tal kit comprende el conocido empaque blister. Los empaques blister son bien conocidos en la industria de empaques y son utilizados ampliamente para empacar formas de dosificación unitarias farmacéuticas (tabletas, cápsulas, y similares). Los empaques blister generalmente comprenden una hoja de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de empacado se forman depresiones en la lámina plástica. Las depresiones generalmente se ajustan al tamaño y forma de las tabletas o cápsulas a ser contenidas allí. Luego, las tabletas o cápsulas son colocadas en las depresiones y la hoja de material relativamente rígido es sellada contra la lámina plástica sobre la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en la cual las depresiones fueron formadas. Como resultado, las tabletas o cápsulas son selladas en las depresiones entre la lámina plástica y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser removidas del empaque blister mediante la aplicación de presión manual sobre las depresiones mediante lo cual una apertura es formada en la hoja en el sitio de la depresión. La tableta o cápsula puede luego ser removida a través de dicha apertura. Puede ser deseable suministrar una ayuda de memoria sobre el empaque, ej., en forma de números o indicios similares adyacentes a las tabletas o cápsulas, tales indicios corresponden a los días del régimen en los cuales la forma de dosificación así especificada va a ser ingerida. Otro ejemplo adicional de tal ayuda de memoria es un calendario impreso sobre la tarjeta, ej., como sigue "Primera semana, lunes, martes,... etc.. Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de ayudas de memoria serán fácilmente manifiestas. Una "dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula simple o varias pildoras o cápsulas a ser tomadas en un día dado. También, una dosis diaria del compuesto identificado por la presente invención puede constar de una tableta o cápsula mientras una dosis diaria del segundo compuesto puede constar de varias tabletas o cápsulas y viceversa. La ayuda de memoria debe reflejar esto y ayudar en la correcta administración de los agentes activos. En otra modalidad específica de la invención, se suministra un dispensador diseñado para dispensar dosis diarias una a la vez en el orden de su uso futuro. Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda de memoria, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal ayuda de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de tal ayuda de memoria es una memoria de microchip alimentada por batería acoplada con una presentación de lectura de cristal líquido, o señal audible recordatoria la cual, por ejemplo, lee la fecha en la cual la última dosis diaria ha sido tomada y/o recuerda al paciente cuando va a ser tomada la siguiente dosis. Las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K* ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención y otros componentes farmacéuticamente activos, si se desea, pueden ser administrados a un paciente de forma oral, rectal, parenterai, (por ejemplo, de manera intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperítoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como una atomización bucal o nasal. También se anota que los métodos de administración incluyen el uso de composiciones de liberación controlada, incluyendo liberación sostenida y liberación retardada, y composiciones de liberación inmediata y combinaciones de las mismas. Las composiciones apropiadas para inyección parenterai pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones, o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes, o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen el etanol, polioles (glicol de propileno, glicol de polietileno, glicerol, y similares), mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de una cubierta tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes. Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como agentes preservantes, humectantes, emulsificantes, y dispersantes. La prevención de contaminación de microorganismos de las composiciones puede ser lograda con varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede ser originada mediante el uso de agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, el monoestearato de aluminio y la gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, polvos, y gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente farmacéutico usual inerte (o portador) tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) rellenos o diluyentes, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglomerantes como por ejemplo, carboximetilceluosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (e) retardantes de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolina y bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, lauríl sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y tabletas, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguantes (buffer). Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser utilizadas como rellenos en cápsulas de gelatina con rellenos suaves o duros utilizando excipientes tales como lactosa o lactina, así como también glicoles de polietileno de alto peso molecular, y similares. Formas sólidas de dosificación tales como tabletas, grageas, cápsulas y gránulos pueden ser preparadas con cubiertas y envolturas, tales como cubiertas entéricas y otras bien conocidas en el campo de la técnica. Estas pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto activo o compuestos en una forma retardada. Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden ser utilizadas son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado con uno o más de los excipientes antes mencionados.

Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen elíxires, jarabes, suspensiones, soluciones, y emulsiones farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, la forma líquida de agitación puede contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en el campo de la técnica, tal como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol de propileno, glicol de 1 ,3-butileno, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles de polietileno y ésteres de sorbitan de ácidos grasos, o mezclas de estas sustancias, y similares. Además de tales diluyentes inertes, la composición también puede incluir coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes, y de perfume. Además del compuesto activo, las suspensiones pueden comprender adicionalmente agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, sorbitol de poiioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando un compuesto de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes apropiados tales como manteca de cacao, glicol de polietileno o una cera supositoria, los cuales son sólidos a temperatura ambiente común, pero líquidos a temperatura corporal, y por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando así el componente activo. Las formas de dosificación para administración tópica incluyen ungüentos, polvos, atomizaciones e inhalantes. El compuesto o compuestos son mezclados bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable, y cualquier preservativo, amortiguador, o propulsor que pueda ser requerido. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, y soluciones también son contempladas en estar dentro del alcance de la presente invención. Cada una de las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención pueden ser -administrados a un paciente en niveles de dosificación sinérgica en la escala entre 0.1 y 7,000 mg aproximadamente por día. Una escala de dosificación preferida es 0.1 y 500 mg aproximadamente por día. La dosificación específica y escala de dosificación que pueden ser utilizadas para cada compuesto dependen de un número de factores, incluyendo los requerimientos del paciente, la severidad de la condición o enfermedad tratada, y la actividad farmacológica del compuesto o compuestos administrados. La determinación de escalas de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular está bien dentro de la habilidad común en el campo de la técnica en vista de la presente divulgación. Escalas de dosificación sinérgica apropiadas pueden estar correlacionadas con las concentraciones de plasma deseadas. Por ejemplo, una concentración de plasma efectiva de un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 tal como milrinona está entre 10 ng/ml y 10 mg/ml aproximadamente. Una concentración de plasma preferida está entre 100 ng/ml a 1 mcg/ml aproximadamente. De manera similar, una concentración de plasma efectiva para una sulfonilurea tal como gliburída está entre 5 ng/ml y 100 mcg/ml aproximadamente. Una concentración de plasma preferida está entre 49 ng/ml y 5 mcg/ml aproximadamente. Los siguientes párrafos describen a manera de ejemplo formulaciones, dosificaciones, etc., útiles para pacientes no humanos. La administración de sulfonilureas, bloqueadores de canales K* ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. de la presente invención puede ser realizada de manera oral o no oral, por ejemplo mediante inyección. Una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos es administrada de tal manera que una dosis sinérgica es recibida, generalmente una dosis diaria la cual, cuando es administrada oralmente a un animal está usualmente entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 0.1 y 50 mg/kg de peso corporal de: un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y/o uno no sulfonilurea; y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. Se observa que cada uno de los compuestos administrados en una combinación pueden tener la misma o diferente dosificación. Convenientemente, la medicación puede ser llevada en el agua potable de manera que una dosis terapéutica de la combinación de compuestos es ingerida con un suministro diario de agua. La combinación de compuestos puede ser directamente medida en el agua potable, preferiblemente en la forma de un concentrado líquido soluble en agua (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, los compuestos de la presente invención también pueden ser agregados directamente al alimento, como tal, o en la forma de un suplemento alimenticio animal, también conocido como premezcla o concentrado. Una premezcla o concentrado en un portador es más comúnmente empleado para la inclusión de un compuesto o compuestos en el alimento. Portadores apropiados son líquidos o sólidos, tales cerno agua, varias harinas tales como harina de alfalfa, harina de soya, harina de algodón, harina de linaza, harina de tusa y harina de maíz, me!asa, urea, harina de hueso, y mezclas minerales tales como las comúnmente empleadas en alimentos para aves. Un portador particularmente efectivo es el mismo alimento animal respectivo; es decir, una pequeña porción de tal alimento. El portador facilita la distribución uniforme del compuesto en el alimento terminado con el cual la premezcla es mezclada. Es importante que el compuesto sea completamente mezclado en la premezcla y, subsecuentemente, en el alimento. En cuanto a esto, el compuesto puede ser disperso o disuelto en un vehículo aceitoso apropiado tal como aceite de soya, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, y similares, o en un solvente orgánico volátil y luego mezclado con el portador. Se apreciará que las proporciones del compuesto en el concentrado son capaces de amplia variación puesto que la cantidad del compuesto activo en el alimento terminado puede ser ajustada mezclando la proporción apropiada de la premezcla con el alimento para obtener un nivel deseado del compuesto o compuestos. Concentrados de alta potencia pueden ser mezclados por el fabricante del alimento con portadores proteinaceos tales como harina de soya y otras harinas, como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados, los cuales son apropiados pan alimentación directa a animales. En tales instancias, se permite a los animales consumir la dieta usual. Alternativamente, tales suplementos concentrados pueden ser agregados directamente al alimento para producir un alimento terminado nuti cionalmente balanceado que contenga un nivel terapéuticamente efectivo de un compuesto de la presente invención. Las mezclas son completamente mezcladas mediante procedimientos estándares, tal como en un mezclador de doble coraza, para asegurar homogeneidad. Si el suplemento es utilizado como un abono para el alimento, este igualmente ayuda a asegurar uniformidad de distribución del compuesto a través de la parte superior del alimento abonado. Para administración parenteral en animales no humanos, un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y/o uno no sulfoniiurea, y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 pueden ser preparados en la forma de una pasta o un pelet y administrados como un implante, usualmente bajo la piel de la cabeza u oído del animal.

\ En general, la administración parenteral involucra la inyección de 5 una cantidad suficiente de un bloqueador de canales K+ ATP de sulfonilurea y/o uno no sulfonilurea, en combinación con un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para suministrar al animal entre 0.01 y 100 mg/kg/día aproximadamente de peso corporal de cada uno de ios ingredientes activos en la combinación. 10 Formulaciones en pasta pueden ser preparadas dispersando un compuesto de la presente invención en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de maní, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o similares. Pelets conteniendo una cantidad efectiva de los compuestos de 15 la presente invención pueden ser preparados mezclando compuestos de la presente invención con un diluyente tal como carbocera, cera carnauba, y ? ^ similares, y un lubricante, tal como estearato de calcio o magnesio, puede ser agregado para mejorar el proceso de formación de pelets. Naturalmente, se reconoce que más de un pelet puede ser 20 administrado al animal para lograr el nivel de dosificación deseado. Además, se ha encontrado que también se pueden hacer implantes periódicamente durante el período de tratamiento del animal con el objeto de mantener el nivel adecuado del compuesto en el cuerpo del animal.

El término sales farmacéuticamente aceptables o profármacos incluyen las sales de carboxilato, sales de adición de aminoácidos, y profármacos de las sulfonilureas, bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la fosforilasa tipo 3 que están dentro del alcance del sano juicio médico, apropiados para utilizar con pacientes sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de medida igual a una proporción beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso deseado, asi como las formas z iteriónicas, donde sea posible. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de las sulfonilureas, bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. Las sales pueden ser preparadas in situ durante la purificación y aislamiento final o reaccionando u compuesto purificado en su forma básica libre con un ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal así formada. Sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurílsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, y similares, así como también cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario, y de aminas incluyendo, pero no limitados a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, tríetilamina, trímetilamina, tríetilamina, etilamina, y similares. Ver, por ejemplo, S.M. Berge, "Sales farmacéuticas," J Pharm Sci, 66:1-19 (1977). Ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3, siempre y cuando sean aplicables, incluyen ésteres de alquilo d-Ce. Esteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo C5-C7, así como también ésteres de arílalquilo tales como bencilo. Los ésteres de alquilo C1-C4 son preferidos. Los ésteres de una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 pueden ser preparados según los métodos que son bien conocidos en el campo de la técnica. Ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3, incluyen amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias . de alquilo C-i-Cs, y aminas secundarias de dialquilo d-Cg. En el caso de amidas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros conteniendo al menos un átomo de nitrógeno. Las aminas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo C1-C3, y aminas secundarias de dialquilo C1-C2 son preferidas. Las amidas de una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3, pueden ser preparadas según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

El término "profármaco" significa compuestos que son transformados in vivo para producir una suifoniiurea, un bloqueador de canales K+ ATP no suifoniiurea, y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. La transformación puede ocurrir mediante varios mecanismos, como lo es a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos es suministrada por T. Higuchi y W. Stelia, "Profármacos como sistemas novedosos de liberación," Vol. 14 de la serie de simposio A.C.S., y en Portadores Biorreversibles en Diseño de Fármacos, ed. Edward B. Roche. Asociación Farmacéutica Americana y Pergamon press, 1987. Por ejemplo, si una suifoniiurea, un bloqueador de canales de K* ATP no suifoniiurea, y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la invención comprende un grupo funcional de ácido carboxilico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno dei grupo ácido con un grupo tal como un alquilo (Ci-Ce), alcanoíloximetiio (C2-C12), 1-(alcanoiloxi)etilo con 4 a 9 átomos de carbono, 1-metiM-(alcanoiloxi)-et¡lo con 5 a 10 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxÍ)etil con 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etil con 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo con 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-alcoxicarbonil)amino)etilo con 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (C1-C2) alquilo (2-C3) (tal como ß-dimetilaminometilo), carbamoil-alquilo (C C2), N,N-dialquilcarbamoil (CrC2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino-, o morfoliniloalquilo (C2-C3).

De manera similar, si una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 comprende un grupo funcional de alcohol, un profármaco puede ser formada mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo de alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-C6), 1-(alcanoiloxi(Ci-C6))etilo, 1-metiM-(alcanoiloxi(Ci-C6)etilo, alcoxicarboniloximetilo (Ci-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo(Ci-C6), succinoilo, alcanoilo (Ci-Ce), a-amino-alcanoilo (C1-C4), arilacilo y a-aminoacilo-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos de ocurrencia natural, P(O) (OH)2, -P(0)(0-alqu¡lo(C C6)2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción je un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Si una suifonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 comprenden un grupo funcional de amina, un profármaco puede ser formado mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo de amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), o bencilo. o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY en donde Y es H, alquilo (Ci-C6) o bencilo, -C(OY0)Y1 en donde Y0 es alquilo (C C4) y Y1 es alquilo (CrC6), carboxi-alquilo (Ci-C6), amino-alquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N.N-alquilaminoalquilo(CrCe), C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N-o di-N.N-alquilamino (C-i-Ce), morfolino, piperidin-1-ilo o pirrodidin-1-ilo.

Las sulfonilureas, bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y/o inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se contempla que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos así como también las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención contempla todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto contiene un enlace doble, tanto, las formas cis como trans, así como también las mezclas, son contempladas. Las mezclas diasteromérícas pueden ser separadas en sus componentes físico-químicos individuales sobre la base de sus diferencias ¦ físico-químicas mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diasteromérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (ej., alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (ej., hidrolización) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También algunos de los compuestos de esta invención pueden ser atropisómeros (ej., biarilos sustituidos) y son considerados como parte de esta invención. Las sulfonilureas, bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y/o inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. La presente invención contempla e incluye tanto formas solvatadas como formas no solvatadas. También es posible que las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K* ATP no sulfoniiurea, y/o los inhibidores de la AMPc fbsfodiesterasa tipo 3 de la presente invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas. Todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención son contemplados. También se pretende que la invención divulgada aquí incluya compuestos que son sintetizados in vitro utilizando técnicas de laboratorio; como aquellas bien conocidas por químicos sintéticos de habilidad común; o sintetizados utilizando técnicas in vivo, como por ejemplo a través -Je metabolismo, fermentación, digestión, y similares. También se contempla que los compuestos pueden ser sintetizados . utilizando una combinación de técnicas in vitro e in vivo. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente rotulados, los cuales son idénticos a aquellos citados en la presente, pero teniendo en cuenta que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, 3 oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, UC, 15N. 80. 170. 3 P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales están incorporados los isótopos radioactivos tales como 3H y 1 C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o substrato en tejido. Isótopos trítiados, es decir, 3H y carbono-14 son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, de la sustitución con isótopos más pesados tales como el dputerio, es decir, 2H, puede suministrar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media aumentada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Compuestos isotópicamente rotulados de esta invención y profármacos de los mismos pueden generalmente ser preparados sustituyendo un reactivo isotópicamente rotulado de fácil disponibilidad por un reactivo no isotópicamente rotulado. La diabetes mellitus no dependiente de insulina (también llamada diabetes tipo 2 o de cominezo en la adultez), resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, o cualquier otra complicación diabética tal como una neuropatía, nefropatía, retinopatía, o cardiomiopatía pueden ser tratadas mediante la administración, a un paciente con riesgo de sufrir una de las anteriores enfermedades, una cantidad sinérgica de: 1 ) un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y/o uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la A Pc fosfodiesterasa tipo 3. También se contempla que la diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, o cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatías, nefropatías, retinopatías, o cardiomiopatías pueden ser tratadas mediante la administración a un paciente con o en riesgo de sufrir una de las anteriores enfermedades, una cantidad sinérgica de un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y/o no sulfonilurea, y un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 3 y otro agente que puede ser utilizado para tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperblicemia, intolerancia a la glucosa, o cualquier otra complicación diabética tal como una neuropatía, nefropatía, retinopatía, o cardiomiopatía. Ejemplos representativos de agentes adicionales que pueden ser utilizados incluyen insulina y análogos de la insulina (ej., insulina LysPro); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36) -NH2; biguanidas: metformina, fenformina, buformina; a2-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isaglídol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; otros secretagogos de insulina: linoglirída, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, dargiitazona, rosiglitazona; agonistas gama-PPAR, inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de la a-glucosídasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25,637, camiglíbosa, MDL-73.945; b-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; inhibidores de la fosfodiesteresa: L-386.398; agentes reductores lípidos: benfluorex; agentes anti-obesidad: fenfluramina; venadato, complejos de vanadio (ej., Naglivan) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagon; inhibidores de la gluconeogénesis; análogos de la somatostatina; agentes antilipóticos; ácido nicotínico, acipimox, WAG 994. Cuaqluier combinación de agentes puede ser administrada como se describió anteriormente. Compuestos preferidos de las anteriores clases incluyen: insulina LysPro; GLP-1 (7-37) (insulinotropina); GLP-1 (7-36) NH2; metformina; fenformina; buformina; midaglizol; isaglidol; deríglidol; idazoxan; efaroxan; fluparoxan; linoglirída; ciglitazona; pioglitazona; englitazona; troglitazona; dargiitazona; rosiglitazona; clomoxir; etomoxir; acarbosa; miglitol; emiglitato; voglibosa; MDL-25.637; camiglibosa; MDL-73.945; BRL 35135; BRL 37344; Ro 16-8714, ICI D7 14, CL 316.243, benfluorex, fenfluramina, Naglivan, acipimox, WAG 994, Symlin, o AC2993. Además de las categorías y compuestos mencionados anteriormente, las sulfonilureas, bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente 7 invención pueden ser administrados en combinación con compuestos tiromiméticos, inhibidores de la aldosa reductasa, antagonistas de receptores glucocorticoides, inhibidores de NHE-1 , o inhibidores de la sorbitol deshidrogenase, o combinaciones de los mismos, para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatia diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperiipidemia, aterosclerosis, o isquémia tisular, particularmente isquémia del miocardio, e intolerancia a la glucosa. También se contempla que las combinaciones de sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 descritos aquí pueden ser utilizados para tratar hipercolesterolemia, hipertensión, hiperiipidemia, aterosclerosis, o isquémia tisular, particularmente isquémia del miocardio, las cuales son enfermedades que ocurren más frecuentemente en pacientes diabéticos que en pacientes no diabéticos. Además, se contempla que las combinaciones de sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 descritos aquí que pueden ser utilizados para tratar hipercolesterolemia, hipertensión, hiperiipidemia, aterosclerosis, o isquémia tisular, particularmente isquémia del miocardio, pueden ser utilizados en combinación con otros compuestos que son utilizados para tratar hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis o isquémia tisular, particularmente isquémia del miocardio. Generalmente, se acepta que las hormonas tiroideas, específicamente, las yodotironinas biológicamente activas son críticas para el desarrollo normal y para el mantenimiento de la homeostasis metabólica. Como tal, las hormonas tiroideas son conocidas por estimular el metabolismo del colesterol a ácidos biliares y por aumentar las respuestas lipolíticas de células grasas a otras hormonas. Las patentes de E.U.A. No. 4,766,121 ; 4,826,876; 4,910,305; y 5,061 ,798 divulgan miméticos de hormonas tiroideas, a saber, 3,5-dibromo-3'-[6-oxo-3( H)-piradizinilmetil]-tironinas. La patente de E.U.A. No. 5,248,971 divulga agentes reductores de colesterol tiromiméticos, a saber, compuestos de 4-(3-ciclohexil-4-hidroxilo o metoxi-fenilsulfonil)-3,5 dibromo-fenilacético. Las patentes de- E.U.A. No. 5,654,468 y 5,569,674 divulgan ciertos tiromiméticos que son agentes reductores lípidos, a saber, derivados del ácido heteroacético. Además, ciertos derivados del ácido oxámico de las hormonas tiroideas son conocidos en el estado la técnica. Por ejemplo, N. Yokoyama, en un articulo publicado en el Journal de Química Medicinal, 38(4); 695-707 (1995) describe el reemplazo de un grupo -CH2 en un metabólito de ocurrencia natural de T3 con un grupo NH resultando en -HNCOC02H. Igualmente, R.E: Steele, en un artículo publicado en International Congressional Service (Aterosclerosis X) 1066: 321-324 (1995) y Z.F. Stephan en un articulo publicado en Aterosclerosis, 126: 53-63 (1996), describe ciertos derivados del ácido oxámico útiles como agentes tiromiméticos reductores de lípidos, pero libres de actividades cardiacas indeseables. Cada uno de los compuestos tiromiméticos citados anteriormente y otros compuestos tiromiméticos pueden ser utilizados en combinación con las sulfonilureas, y/o bloqueadores canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, hipercoíesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, aterasclerosis, isquémia tisular o intolerancia a la glucosa. Las sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de ia' AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con inhibidores de la aldosa reductasa. Los inhibidores de la aldosa reductasa constituyen una . clase de compuestos que se han vuelto ampliamente conocidos por su utilidad para prevenir y tratar condiciones que provienen de complicaciones de diabetes, tales como neuropatía diabética y nefropatía. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica y son fácilmente identificados con pruebas biológicas estándares, Por ejemplo, los inhibidores de la aldosa reductasa, zopolrestat, ácido 1-ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metilo]-, y compuestos relacionados son descritos en la patente de E.U.A. 4,939,140.

Los inhibidores de la aldosa reductasa han sido demostrados para su uso en la reducción de niveles de lípidos en mamíferos. Ver, por ejemplo la patente de E.U.A: No. 4,492,706 y EP 0310 931 A2. La patente de E.U.A. No. 5,064,830 divulga el uso de ciertos inhibidores de la aldosa reductasa del ácido oxoftalazinil acético, incluyendo zopolrestat, para reducir los niveles del ácido úrico en la sangre. La patente de E.U:A. No. 5,391 ,551 comúnmente asignada divulga el uso de ciertos inhibidores de la aldosa reductasa, incluyendo zopolrestat, para reducir niveles de lípidos en la sangre en humanos. La divulgación enseña que las utilidades terapéuticas se derivan del tratamiento de enfermedades causadas por un nivel aumentado de tríglicéridos en la sangre, tales enfermedades incluyen trastornos cardiovasculares tales como trombosis, arteriesclerosis, infarto del miocardio, y angina de pecho. Un inhibidor preferido de la aldosa reductasa es zopolrestat. El término inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa a sorbitol, la cual es catalizada por la enzima aldosa reductasa. Cualquier inhibidor de la aldosa reductasa puede ser utilizado en combinación con las sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención. La inhibición de la aldosa reductasa es fácilmente determinada por los expertos la técnica según ensayos estándares (J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Sorbitol de Glóbulos Rojos, un Indicador de Control Diabético"). Una variedad de los inhibidores de la aldosa reductasa son descritos aquí; sin embargo, otros inhibidores de la aldosa reductasa útiles en las composiciones y métodos de esta invención serán conocidos por los expertos en la técnica. La actividad de un inhibidor de aldosa reductasa en un tejido puede ser determinada probando la cantidad del inhibidor de aldosa reductasa que es requerida para reducir el sorbitol tisular (es decir, inhibiendo la producción adicional de sorbitol consecuente al bloqueo de aldosa reductasa) o para reducir la fructosa tisular (inhibiendo la producción de sorbitol consecuente al bloqueo de la aldosa reductasa y consecuentemente la producción de fructosa). Por consiguiente, ejemplos de inhibidores de la aldosa reductasa útiles en la presente invento incluyen: (1 ) ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazineacético (Ponalrestat, patente de E.U.A. no. 4,251 ,528); (2) N-[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1 -naftalenil]tioxometil]-N-metilglicina (tolrestat, U.S. Pat. No. 4.600.724); (3) ácido 4-[(Z, E)-p-met¡lcinam¡lideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenoacético (epalrestat, U.S. Pat. Nos. 4.464,382, 4.791 ,126 y 4.831,045); (4) ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3p4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolineacético (zenarestat, U.S. Pat. Nos. 4.734.419 y 4.883,800); (5) ácido 2R, 4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (U.S. Pat. No.4.771.050); (6) ácido 2R, 4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (U.S. Pat. No. 4.883.410); (7) ácido 3,4-dihidro-2,8-d¡isoprop¡l-3-oxo-2H-1,4-bezoxazina-4-acético (U.S. Pat. No. 4.771.050); (8) ácido 3,4-d¡hidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzot¡azoli)metil]-2H-1,4-benzotiazina-2-acético (SPR-210, U.S. Pat. No. 5.252.572); (9) N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil-2-metil-bencenoacetamida (ZD5522, U.S. Pat. No. 5.270.342 y 5.430.060), (10) (S)-6-fluorospiro [croman-4,4'-imidazolidina]-2f5*-dionf. (sorbinil, U.S. Pat. No. 4.130.714); (11) d-2-met¡l-6-fluoro-spiro [croman^'^'-imidazolidinaj^'.ó'-diona (U.S. Pat No.4.540.704); (12) 2-fluoro-spiro(9H-fluoreno-9,4'-¡m¡dazolid¡na)2',5'-d¡ona (U.S.

Pat. No. 4.438,272); (13) 2,7-di-fluoro-spiro (9H-fluoreno-9,4,-imidazol¡d¡na)2,,5'-diona (U.S. Pat. Nos.4.436.745 y US 4.438.272); (14) 2,7-di-fluoro-5-metoxi-spiro (9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)2,,5'-diona (U.S. Pat. Nos. 4.436.745 y 4.438.272); (15) 7-fluoro-spiro (5H-indenol[1 ^- Jpiridina-S^-pirrolidina^S'-diona (U.S. Pat. Nos. 4.436.745 y US 4.438.272); (16) d-cis-e'-cloro^'-S'-dihidro^'-metil-spiro (imidazolidina^,^'-H-pirano(2,3-b)piridina)-2,5-diona (U.S. Pat. No. 4.980.357); (17) spiro [imidazolidina^.S'-íeH^quinolina^.e-diona-S'-cloro-^, e'-dihidro-^-meti S'-cis) (U.S. Pat. No. 5.066.659); (18) (2S, 4S)-6-fluoro-2,-5,-dioxospiro (croman-4,4'-imidazolidina)-2-carboxamida (U.S. Pat. No. 5.447.946); y (19) 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro [isoquinolina-4(1 H), S'-pirrolidinaJ-I. , 3,5' (2H)-tetrona (ARI-509, U.S. Pat. No. 5.037.831); (20) ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzot¡azol-2-ilmetil>-4-oxoftalazin- -il-acético; (21) ácido S^SJ-difluorobenzotiazol^-ilmetilJ-S^-d' idro^-oxoftalazin-1 -ilacético; (22) ácido 3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3f4-dihidro-4-oxoftalazin-1 -ilacético; (23) ácido S-íej-diclorobenzotiazol^-ilmetilJ-S^ihidro^-oxoftalazin-1 -ilacético (24) ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmet¡l)ftalazin-1 -ilacético; (25) ácido 3,4-dih¡dro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-¡lmet¡l)-4-oxoftalazin-1 -il-acético; (26) ácido 3-(5,7-d¡fIuorobenzoxazol-2-ilmet¡l)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1 -ilacético; (27) ácido S-tS -difluorobenzoxazol^-ilmetilJ-S^-dihidro^-oxoftalazin-1 -¡(acético; (28) ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-¡lmetil)-3,4-dih¡droxi-4-oxoftalazin-1-ilacético; y (29) zopolrestat; ácido 1-ftalazneacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil 2-benzotiazolil]metil]-. Procedimientos para la preparación de los inhibidores de la aldosa reductasa 20-29 pueden ser vistos en la publicación PCT número WO 99/26659. Cada uno de los inhibidores citados anteriormente y otros inhibidores de la aldosa reductasa pueden ser utilizados en combinación con las sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, e inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presento invención para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis, isquémia tisular, o intolerancia a la glucosa. Las sulfonilureas, y/o los bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con antagonistas de los receptores glucocorticoides. El receptor glucocorticoide (GR) está presente en células sensibles a glucocorticoides donde reside en el citosol en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Ante una estimulación el receptor glucocorticoide se mueve hacia el núcleo celular donde específicamente interactúa con el ADN y/o proteínas y regula la transcripción r en una forma sensible a glucocorticoides. Dos ejemplos de proteínas que 5 interactúan con el receptor glucocorticoide son los factores de transcripción, API y NFK-ß. Tales interacciones producen la inhibición de la transcripción medida por API y NFK-ß y son consideradas como responsables por la actividad anti-inflamatoria de los glucocorticoides endógenamente administrados. Además, los glucocorticoides también pueden ejercer efectos 10 fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Agonistas de receptores glucocorticoides biológicamente relevantes incluyen cortisol y corticoesterona. Existen muchos agonistas de receptores glucocorticoides sintéticos incluyendo dexametasona, prednisona y prednisilona. Por definición, los antagonistas de receptores glucocorticoides se unen al receptor y evitan 15 que los agonistas de receptores glucocorticoides se unan y produzcan eventos mediados por GR, incluyendo la transcripción. RU-486 es un ejemplo de un antagonista de receptor glucocorticoide no selectivo. Los antagonistas GR pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso, o deficiencia de glucocorticoides en el cuerpo. Como tal, puede ser 20 utilizados para tratar las siguientes condiciones: obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, acrecentamiento de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartrítis, artritis reumatoide, asma y rinitis) pruebas de función suprarrenal, infección viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, curación de heridas, conducta compulsiva, resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post traumático, fractura ósea post-quirúrgica, catabolismo médico y prevención de debilidad muscular. Ejemplos de antagonistas GR que pueden ser utilizados en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen los compuestos divulgados en la solicitud provisional E.U.A. No. 60/132,130. Cada uno de los antagonistas de receptores glucocorticoides citados anteriormente y otros antagonistas de receptores glucocorticoides pueden ser utilizados en combinación con las sulfonilureas, y/o los blcqueadores de canales K+ ATP no sulfcnilurea, y los inhibidores de la AMPc . fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hipertipidemia, aterosclerosis, isquémia tisular, o intolerancia a la glucosa. Las sulfonilureas, y/o bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. Los inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa reducen los niveles de fructosa y han sido utilizados para tratar o prevenir complicaciones diabéticas tales como neuropatía, retinopatía, nefropatia, cardiomiopatía, microangiopatía, y macroangiopatía. Las patentes de E.U.A. No. 5,728,704 y 5,866,578 divulgan compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas mediante la inhibición de la enzima sorbitol deshidrogenasa. Cada uno de los inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa citados anteriormente y otros inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa pueden ser utilizados en combinación con las sulfonilureas, y/o los bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiestereasa tipo 3 de la presente invención par tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatia diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hipergiicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis, isquémia tisular, o intolerancia a la glucosa. Las sulfonilureas, los bloqueadores de canales K+ ATP no sulfonilurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención también pueden ser utilizados en combinación con inhibidores de intercambio de sodio-hidrógeno tipo-1 (NHE- ). Los inhibidores NHE-1 pueden ser utilizados para reducir daño tisular que resulta a partir de la isquémia. De gran interés es el daño tisular que ocurre como un resultado de la isquemia en tejido cardiago, cerebral, hepático, renal, pulmonar, músculo esquelético, de bazo, pancreático, nervioso, de médula espinal, tejido de la retina, la vasculatura, o tejido intestinal. Los inhibidores NHE-1 también pueden ser administrados para prevenir lesión isquémica perioperativa del miocardio. Ejemplos de inhibidores NHE-1 incluyen aquellos divulgados en la solicitud de patente PCT ??99/0?206. Cuando uno de los inhibidores NHE-1 citados anteriormente y otros inhibidores NHE-1 pueden ser utilizados en combinación con las sulfonilureas, y/o ios bloqueadores de canales K+ ATP no sulfóniiurea, y los inhibidores de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 de la presente invención para tratar diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, . cataratas, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, aterosclerosis, isquémia tisular, o intolerancia a la glucosa. Los ejemplos presentados a continuación tienen el propósito de ilustrar modalidades particulares de la invención, y no tienen el propósito de limitar el alcance de la especificación, incluyendo las reivindicaciones, en cualquier forma. Todas las partes, solicitudes de patentes, y otras referencias citadas en esta solicitud son incorporadas en la presente como referencia.

EJEMPLOS Medición de secreción de insulina de células INS-1 La célula IIMS-1 es una línea de células-ß derivada de un insulinoma de ratas transplantable inducido por rayos X. Asfarí, M. Endocrinología, 130:167-178 (1992). Cuando se mantienen en el cultivo celular, las células de esta línea secretan insulina en respuesta a los mismos estímulos que estimulan la secreción de insulina de las células-ß presentes en la isleta de Langerhans intacta. Se permite que las células se desarrollen hasta que sean confluentes en placas de cultivo de tejido de 24 pozos en un -medio de cultivo de tejido estándar [RPMI1640 sin L-glutamina (Gibco, Rockville, MD) conteniendo: suero bovino fetal al 10% (Gibco), estreptomicina/penicilina al 1 % (Gibco), L-glutamina al 1% (Gibco), 10 mM de amortiguador de sodio HEPES (Gibco) pH 7.4, 1 mM de pivurato de sodio (Sigma, St. Louis) y 50 uM de 2-mercaptoetanol (Sigma). La secreción de insulina de estas células fue medida como sigue. El medio de incubación fue removido de las monocapas de células confluentes mediante aspiración y reemplazado con amortiguador de bicarbonato Kreb's-Ringer (KRB) sin glucosa, pero contenido albúmina de suero bovino al 0.1 % (BSA). Las células fueron incubadas durante dos horas en este medio en un incubador humedecido a 37°C lleno de aire con C02 al 5% por volumen agregado. El medio de pre-incubación fue luego removido por aspiración y reemplazado con amortiguador KRB (pH 7.4) contenido BSA al 0.1%, y glucosa y compuestos estimuladores a las concentraciones deseadas. Las placas fueron devueltas al incubador durante cuatro horas. Al finalizar este tipo, alícuotas del amortiguador fueron recolectadas de cada pozo y la concentración de la insulina presente fue medida mediante radioinmunoensayo (Lineo Research, Inc., St. Louis, MO).

Medición de secreción de insulina a partir de Isletas Lanqerhans de ratas Isletas de Langerhans de ratas fueron preparadas a partir de los páncreas de ratas Sprague-Dawley mediante una adaptación de un método publicado. Lacy, P E., Diabetes, 16:35-39 (1967). Este método es descrito a continuación. Las ratas fueron anesteciadas mediante administración intraperítoneal de 35-50 mg/kg de pentobarbitai. La cavidad abdominal fue abierta y aproximadamente 15 mi de una solución amortiguada de colagenasa fue introducida en el dudo pancreático por medio de una aguja. La solución comprendió 3 mg/ml de colagenasa en amortiguador Hanks libre de magnesio (127 mM de NaCI, 20 mM de HEPES, 5.4 mM de KCI, 0.34 mM de Na2HP04, 1mM de KH2P04, 1.19 mM de CaCI2, pH 7.4). El páncreas fue dividido libre de tejido conectivo, cortado del cuerpo y desmenuzado con tijeras en un vaso de precipitados conteniendo amortiguador de colagenasa adicional como se describió anteriormente. El tejido pancreático fue luego adicionalmente digerido incubando éste con agitación a 37°C en el amortiguador de colagenasa durante 15-10 minutos. El tejido fue luego transferido a dos tubos de 16 x 125 mm y centrifugado muy brevemente para depositar el material sólido. La mitad de cada sobrenadante fue removida y reemplazada con amortiguador Hanks libre de magnesio sin colagenasa. Los tubos fueron agitados vigorosamente a mano y luego centrifugrados como antes. El procedimiento de lavado, agitación y centrifugado fue luego repetido dos veces. La digesta pancreática fue luego lavada cuatro veces más con amortiguador Hanks libre de magnesio, vertiendo todo el sobrenadante después de cada paso de centrifugación y omitiendo la agitación. Después del lavado final, los pelets fueron mezclados con 4 mi de solución de Ficol al 27% (Sigma, St Louis, MO) en amortiguador Hanks libre de magnesio y transferido a tutus de 30 mi. Un volumen de 4 mi de Ficoll al 23% (p/v) en amortiguador Hanks libre de magnesio fue colocado en capas sobre la parte supenor seguido por 4 mi de Ficoll al 20.5% en amortiguador Hanks libre de magnesio y rnl de Ficoll al 11% en amortiguador Hanks libre de magnesio. Los tubos fueron centrifugados durante 10 minutos a 250 x g. Las isletas fueron recolectadas de las interfaces 11%/20.5% y 20.5/23% y colocadas en tubos de 50 mi. Fueron lavadas dos veces con amortiguador Hanks conteniendo magnesio (127 mM NaCI. 20 mM de HEPES, 5.4 mM de KCI, 0.34 mM de Na2HP04, 1 mM KH2P04, 0.81 mM de MgS04, 1.19 mM de CaC12, pH 7.4), sedimentando las isletas por centrifugación durante 10 minutos a 250 x g entre lavados. Después del último paso de centrifugación, el pelet fue transferido a un plato petri y las isletas fueron transferidas manualmente desde el plato hacia un recipiente de cultivo apropiado utilizando una pipeta de constricción de 200 µ?. Una vez que las isletas fueron separadas del tejido que no contenía isleta residual, fueron utilizadas inmediatamente o mantenidas en un medio de cultivo de tejidos estándar [medio RPMI1640 (Gibco) conteniendo suero bovino fetal al 10% (Gibco), antibiótico/antimicótico al 1% (Gibco) y 22 mM de glucosa]. La secreción de insulina en respuesta a la estimulación fue media como sigue. Las isletas fueron transferidas a un amortiguador de bicarbonato Kerb's-Ringer (KRB) pH 7.4 conteniendo 2.8 mM de glucosa y de albúmina de suero bovino (Sigma) y colocadas durante dos horas en un incubador humedecido a 37°C lleno de aire al cual se agregó C02 al 5% por volumen. Después de la pre-incubación, las isletas fueron transferidas a una placa de cultivo de tejidos de 48 pozos (8 isletas por pozo) conteniendo amortiguador KRB, albúmina de suero bovino ai 0.1%, y glucosa y compuestos estimuladores a las concentraciones deseadas en la composición amortiguadora. Las placas fueron devueltas al incubador durante dos horas. Al finíalizar este período, las alícuotas del amortiguador fueron recolectadas desde cada pozo y la concentración de insulina presente fue medida por radioinmunoensayo (Lineo, Inc., St. Louis, MO).

Ensayo de secreción de insulina in vitro y análisis estadísticos Se analizaron datos de experimentos in vitro en el ensayo de células INS-1 descrito anteriormente combinando gliburída y milrinona para inducción de secreción de insulina. Un total de 399 puntos de datos de seis experimentos fueron recolectados. La respuesta es la cantidad de secreción de insulina en varías combinaciones de diferentes concentraciones de gliburída y milrinona. Los datos de respuesta de cada experimento fueron normalizados mediante la concentración celular de líneas de células ß en placas para el experimento. Los datos de seis experimentos fueron luego combinados en el análisis estadístico. Una superficie de respuesta fue construida a partir de los datos combinados. A partir de la superficie de respuesta, se obtuvo una linea de .contorno correspondiente al 95% del nivel de respuesta máximo debido sólo a la gliburída. Esta línea de contomo es mostrada en la figura 1. La línea de contomo representa todas las combinaciones de ¡as dos fármacos que producen esta cantidad fija de respuesta con base en los datos de los experimentos. La gráfica en la figura 1 es llamada un isobolograma. Los isobologramas son utilizados en el estudio de sinergismo y son bien conocidos por los expertos la técnica. Si existe solamente un efecto aditivo, la línea de contomo sería solamente una línea recta que conecta los puntos C y D. Existe sinergismo si el contomo actual está por debajo de la línea recta. La magnitud del efecto sinérgico es medida por la distancia entre la línea de contorno y la línea recta. La línea que representa una proporción fija de los dos profármacos es una linea recta que pasa a través del origen en la figura 1. Esta línea intercepta el contomo en el punto A y la línea recta aditiva en el punto B. Para una proporción dada de los dos profármacos, accesamos la magnitud del efecto sinérgico mediante un factor de reducción de dosis r definido como: Cantidad de Gliburida en A Cantidad de Milrínona en B Cantidad de Gliburida en B Cantidad de Milrínona en B Los puntos C y D representan las concentraciones equivalentes para gliburida y milrínona, respectivamente. Si definimos C y D como una unidad para gliburida y milrínona, respectivamente, entonces el factor de -reducción de dosis r representa la fracción de los fármacos combinados necesarios para lograr el mismo nivel de respuesta logrado por una unidad de uno u otro fármaco individualmente. Así, si r es menor que 1 , entonces existe sinergismo. Entre menor sea r, más fuerte es eí efecto sinérgico. Es posible determinar matemáticamente la proporción que produjo el mayor efecto sinérgico y el factor de reducción de dosis r asociado con la proporción. Encontramos que la proporción es gliburida/milrinona = 2.4, y el correspondiente factor de reducción de dosis r es 0.259. La implicación es que con esta proporción de los dos fármacos, solamente 0.259 de una unidad de la cantidad combinada de gliburida y milrínona es necesaria para producir la misma cantidad de respuesta correspondiente a una unidad de una u otra gliburída o milrínona. La figura 1 muestra que para una escala ancha de proporciones existe sinergismo. Puesto que la línea de contomo, así como también el factor de reducción de dosis r se derivan de los datos, están sujetos a incertidumbres asociadas con los datos. Las incertidumbres provienen de factores tales como errores de medición, variaciones de líneas de células-ß, y otros factores aleatorios. Cuando un factor de reducción de dosis observado r es menor que 1 , el principal objetivo del análisis estadístico es determinar si es real o se debe a la probabilidad aleatoria. Esto se logra calculando primero el error estándar de r, sd(r), y luego calculando la probabilidad de tener un factor de reducción de dosis no mayor que el r observado según una distribución normal con media 1 y desviación estándar sd(r). Esta probabilidad es el valor-p. Si el valor-p es menor que 0.05, concluimos que el efecto sinérgico es estadísticamente significativo. El cuadro 1 lista el factor de reducción de dosis r y el valor-p asociado para cada una de las proporciones seleccionadas de los dos profármacos. Vemos que para cada una de las proporciones seleccionadas, el efecto sinérgico es significativo.

CUADRO 1 Resumen de resultados del análisis estadístico A partir del análisis establecido, concluimos que por encima de una escala amplia de proporciones de combinaciones de los dos fármacos, el efecto sinérgico es estadísticamente significativo. También encontramos que la proporción de los dos fármacos que produjo el máximo efecto sinérgico es gliburída/milrínona = 2.4. Con esta proporción, solamente ?.259 de una unidad de la cantidad combinada de gliburída y milrínona fue necesaria para producir la misma cantidad de respuesta correspondiente a una unidad u otra gliburída o milrínona. Se notó que la concentración absoluta de milrínona estuvo en la escala entre 1 y 100 micromolar y en la escala entre 0.1 y 10 micromolar aproximadamente para gliburída. Fueron probadas diferentes concentraciones de cada fármaco que correspondían a una proporción en particular.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 5 1.- El uso de una cantidad sinérgica de: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con o en riesgo de sufrir diabetes mellitus no dependiente de ( " 10 insulina. 2. - El uso como e' que se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 3B. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en 15 donde la sulfonilurea es gliburída, clorpropamida, glibenclamida, glipizida, glicazida; glimepirída, tolbutamida, acetohexamida, o tolazamida. r " 4.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde la sulfonilurea es glipizida o gliburída. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en 20 donde la sulfonilurea es gliburída. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor de fosfodiesterasa tipo 3 es milrínona, amrinona, enoximona, indolidan, cilostamida, lixazinona, imazodan, cilostazol, bemorandan, siguazodan, adibendan, pimobendan, saterinona, sulmazol, o vesnarinona. 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 es milrinona. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 es milrinona y la sulfonilurea es gliburida. 9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea es repaglinida o nateglinida. 10. - El uso de una cantidad sinérgica de: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K* ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con o en riesgo de sufrir resistencia a la insulina. 11. - El uso de una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K* ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con o en riesgo de sufrir el síndrome X. 12. - El uso de una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con o en riesgo de sufrir, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquistico, o cataratas. 13. - El uso de una cantidad sinérgica de: 1 ) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con o en riesgo de sufrir hiperglicemia. 14. - El uso de una cantidad sinérgica de: 1) una sulfonilurea, un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con o en riesgo de sufrir intolerancia a la glucosa. 15. - Una composición farmacéutica que .comprende un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea o sulfonilurea y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. 16. - La composición farmacéutica según la reivindicación 15 que comprende una sulfonilurea y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. 17. - La composición farmacéutica según la reivindicación 15 que comprende un bloqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea y un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3. 18. - La composición farmacéutica que comprende una sulfonilurea, un bioqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, y un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 3 AMPc. 19. - Un kit para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, el kit comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende: 1 ) una sulfonilurea, un bioqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bioqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo compuesto útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina; y c) un «recipiente para contener la primera y segunda composiciones. 20. - El kit según la reivindicación 19 en donde el segundo compuesto es seleccionado entre: insulina y análogos de la insulina; GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH2; biguanidas; inhibidores de la glicógeno fosforílasa; inhibidores de la aldosa reduetasa; antagonistas-a2; imidazolinas; glitazonas (tiazolidinadionas); agonistas gama-PPAR; inhibidores de oxidación de ácidos grasos; inhibidores de la a-glucosidasa; ß- agonistas; agentes reductores de lípidos; agentes anti-obesidad; vanadato, complejos de vanadio y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; agonistas y antagonistas de la somatostatina; o agentes antilipóticos. 21. - El kit según la reivindicación 19 en donde el segundo compuesto es seleccionado entre insulina LysPro, GLP-1 (7-37) (insulinotropina), GLP-1 (7-36)-NH2, metformina, fenformina, buformina, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan, linoglirida, ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, rosiglitarona, clomoxir, etomoxir, acarbosa, miglitol, emiglitato, voglivosa, MDL-25.637, 5 camiglibosa, MDL-73.945, BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316.243, benfluorex, fenfluramina, Naglivan, acipimox, WAG 994, Symlin, O AC2993. 22 - El kit según la reivindicación 19 en donde el segundo compuesto es seleccionado entre insulina, biguanidas, o tiazolidenodionas. ( ... 10 23.- El Kit para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa, el kit comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende: 1 ) una 15 sulfonilurea, un bloqueador de canales K* ATP no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K* ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un 1 inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo compuesto útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, 20 síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa y c) un recipiente para contener la primera y segunda composiciones. 24. - El kit para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa, el kit comprende, a) una primera composición farmacéutica que comprende un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea o uno no sulfonilurea, o un bloqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; b) una segunda composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y c) un recipiente para contener la primera y segunda composiciones. 25. - El kit según la reivindicación 24 en donde la sulfonilurea es gliburida y el inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3 es milrinona. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para tratar diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa, los métodos comprenden el paso de administrar a un paciente con el nesgo de sufrir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, intolerancia a la glucosa, una cantidad sinérgica de: 1) una sulfonilurea, un bioqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bioqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; la presente invención también suministra kits y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) una sulfonilurea, un bioqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bioqueador de canales K+ ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y la presente invención también proporciona kits y composiciones farmacéuticas que comprenden: 1) una sulfonilurea, un bioqueador de canales K+ ATP no sulfonilurea, o un bioqueador de canales K* ATP sulfonilurea y uno no sulfonilurea; y 2) un inhibidor de la AMPc fosfodiesterasa tipo 3; y 3) un compuesto adicional útil para el tratamiento de diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, síndrome X, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética, síndrome de ovario poliquístico, cataratas, hiperglicemia, o intolerancia a la glucosa. PM/eos*kra*igp*mm jrg*flu*ald*osu*jtr*sff*aom*eos*yac*yrc* P01/180