JP2001354568A - スルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素ｋ＋ａｔｐチャンネルブロッカーと、ホスホジエステラーゼ３型阻害剤との相乗作用組成物 - Google Patents
スルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素ｋ＋ａｔｐチャンネルブロッカーと、ホスホジエステラーゼ３型阻害剤との相乗作用組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 スルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、ホスホジエステラ
ーゼ３型阻害剤との相乗作用組成物を提供すること。 【解決手段】 非インスリン依存性真性糖尿病の治療方
法であって、非インスリン依存性糖尿病に罹患した又は
罹患する危険状態にある患者に相乗作用量の（１）スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ
+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前
記方法。
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、ホスホジエステラ
ーゼ３型阻害剤との相乗作用組成物を提供すること。 【解決手段】 非インスリン依存性真性糖尿病の治療方
法であって、非インスリン依存性糖尿病に罹患した又は
罹患する危険状態にある患者に相乗作用量の（１）スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ
+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前
記方法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、非インスリン依存
性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性
ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜
症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高
血糖症、又は悪化した糖耐性の治療方法であって、非イ
ンスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候
群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、
糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候
群、白内障、高血糖症、又は悪化した糖耐性に罹患した
又は罹患する危険状態にある患者に、相乗作用量の
（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチ
ャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃ
ＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投与する段
階を含む前記方法に関する。本発明はまた、（１）スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ
+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤とを含む、キット及び薬剤
組成物に関する。本発明はまた、（１）スルホニル尿
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤と、（３）非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療に有用な付加的化合物と
を含む、キット及び薬剤組成物に関する。
性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性
ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜
症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高
血糖症、又は悪化した糖耐性の治療方法であって、非イ
ンスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候
群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、
糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候
群、白内障、高血糖症、又は悪化した糖耐性に罹患した
又は罹患する危険状態にある患者に、相乗作用量の
（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチ
ャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃ
ＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投与する段
階を含む前記方法に関する。本発明はまた、（１）スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ
+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤とを含む、キット及び薬剤
組成物に関する。本発明はまた、（１）スルホニル尿
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤と、（３）非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療に有用な付加的化合物と
を含む、キット及び薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】インスリンの早期発見と、その後のイン
スリンの糖尿病治療への広範囲な使用と、経口血糖降下
薬としての、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン又
はピオグリタゾンのような、スルホニル尿素、ビグアニ
ド及びチアゾリジンジオンの後の発見及び使用にも拘わ
らず、糖尿病の治療は改善することができる。
スリンの糖尿病治療への広範囲な使用と、経口血糖降下
薬としての、例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン又
はピオグリタゾンのような、スルホニル尿素、ビグアニ
ド及びチアゾリジンジオンの後の発見及び使用にも拘わ
らず、糖尿病の治療は改善することができる。
【０００３】インスリン分布を刺激し、インスリンの新
たな合成を刺激する化合物群はｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤である。ｃＡＭＰホスホジエステラー
ゼ３型阻害剤が、ランゲルハンス島の膵臓β−細胞にお
けるｃＡＭＰの細胞内レベルを高めることによって、イ
ンスリン分泌を増加させるように作用すると考えられ
る。これとは対照的に、スルホニル尿素はランゲルハン
ス島の膵臓β−細胞におけるＫ+ＡＴＰチャンネルに作
用する。さらに、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型は
２つの形態：Ａ型とＢ型で存在することが知られてい
る。Ａ型ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３は心臓組織と
血小板とに関係し、Ｂ型は肝臓及び脂肪組織と、膵臓内
のβ−細胞とに関係する。
たな合成を刺激する化合物群はｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤である。ｃＡＭＰホスホジエステラー
ゼ３型阻害剤が、ランゲルハンス島の膵臓β−細胞にお
けるｃＡＭＰの細胞内レベルを高めることによって、イ
ンスリン分泌を増加させるように作用すると考えられ
る。これとは対照的に、スルホニル尿素はランゲルハン
ス島の膵臓β−細胞におけるＫ+ＡＴＰチャンネルに作
用する。さらに、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型は
２つの形態：Ａ型とＢ型で存在することが知られてい
る。Ａ型ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３は心臓組織と
血小板とに関係し、Ｂ型は肝臓及び脂肪組織と、膵臓内
のβ−細胞とに関係する。
【０００４】Ｋ+ＡＴＰチャンネルに作用することによ
ってインスリン分泌を刺激するスルホニル尿素の他に、
非スルホニル尿素のグループもＫ+ＡＴＰチャンネルに
作用することによってインスリン分泌を刺激することが
知られている。このような非スルホニル尿素インスリン
分泌促進物質の例はナテグリニド及びレパグリニドを包
含する。
ってインスリン分泌を刺激するスルホニル尿素の他に、
非スルホニル尿素のグループもＫ+ＡＴＰチャンネルに
作用することによってインスリン分泌を刺激することが
知られている。このような非スルホニル尿素インスリン
分泌促進物質の例はナテグリニド及びレパグリニドを包
含する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、相乗作用量
の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰ
チャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを用いる、
非インスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ
症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシ
ー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症
候群、白内障、高血糖症、又は悪化した糖耐性の改良さ
れた治療方法を提供する。
の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰ
チャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを用いる、
非インスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ
症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシ
ー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症
候群、白内障、高血糖症、又は悪化した糖耐性の改良さ
れた治療方法を提供する。
【０００６】本発明はまた、（１）スルホニル尿素、非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又は
スルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエステラー
ゼ３型阻害剤とを含む、キット及び薬剤組成物にも関す
る。
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又は
スルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエステラー
ゼ３型阻害剤とを含む、キット及び薬剤組成物にも関す
る。
【０００７】さらに、本発明は、（１）スルホニル尿
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤と、（３）非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療に有用な付加的化合物と
を含む、キット及び薬剤組成物に関する。
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤と、（３）非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療に有用な付加的化合物と
を含む、キット及び薬剤組成物に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、非インスリン
依存性真性糖尿病の治療方法であって、非インスリン依
存性真性糖尿病に罹患した又は罹患する危険状態にある
患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホ
ニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型
阻害剤とを投与する段階を含む前記方法を提供する。
依存性真性糖尿病の治療方法であって、非インスリン依
存性真性糖尿病に罹患した又は罹患する危険状態にある
患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホ
ニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型
阻害剤とを投与する段階を含む前記方法を提供する。
【０００９】さらに、インスリン抵抗性の治療方法であ
って、インスリン抵抗性に罹患した又は罹患する危険状
態にある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又
はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラ
ーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法も提供
する。
って、インスリン抵抗性に罹患した又は罹患する危険状
態にある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又
はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラ
ーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法も提供
する。
【００１０】さらに、Ｘ症候群の治療方法であって、Ｘ
症候群に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に、
相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素
及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
と；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と
を投与する段階を含む前記方法も提供する。
症候群に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に、
相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素
及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
と；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と
を投与する段階を含む前記方法も提供する。
【００１１】さらに、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病
性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多
嚢胞性卵巣症候群又は白内障の治療方法であって、糖尿
病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性
網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群又は白内
障に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に、相乗
作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと；
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投
与する段階を含む前記方法を提供する。
性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多
嚢胞性卵巣症候群又は白内障の治療方法であって、糖尿
病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性
網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群又は白内
障に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に、相乗
作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと；
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投
与する段階を含む前記方法を提供する。
【００１２】さらに、高血糖症の治療方法であって、高
血糖症に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に、
相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素
及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
と；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と
を投与する段階を含む前記方法も提供する。
血糖症に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に、
相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素
及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
と；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と
を投与する段階を含む前記方法も提供する。
【００１３】さらに、悪化した糖耐性の治療方法であっ
て、悪化した糖耐性に罹患した又は罹患する危険状態に
ある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非ス
ルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はス
ルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネ
ルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ
３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法も提供す
る。
て、悪化した糖耐性に罹患した又は罹患する危険状態に
ある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非ス
ルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はス
ルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネ
ルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ
３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法も提供す
る。
【００１４】さらに、スルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、ｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを含む薬剤組成物
も提供する。さらに、スルホニル尿素とｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤とを含む薬剤組成物も提供す
る。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、ｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを含む薬剤組成物
も提供する。さらに、スルホニル尿素とｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤とを含む薬剤組成物も提供す
る。
【００１５】さらに、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３
型阻害剤とを含む薬剤組成物も提供する。さらに、スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤とを含む薬剤組成物も提供する。
ンネルブロッカーと、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３
型阻害剤とを含む薬剤組成物も提供する。さらに、スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤とを含む薬剤組成物も提供する。
【００１６】さらに、非インスリン依存性真性糖尿病の
治療用キットであって、（ａ）（１）スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又
はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと（２）ｃＡＭＰホスホジエステラー
ゼ３型阻害剤とを含む第１薬剤組成物と；（ｂ）非イン
スリン依存性真性糖尿病の治療に有用な第２化合物を含
む第２薬剤組成物と；（ｃ）第１薬剤組成物と第２薬剤
組成物とを含有するための容器とを含む前記キットも提
供する。
治療用キットであって、（ａ）（１）スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又
はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと（２）ｃＡＭＰホスホジエステラー
ゼ３型阻害剤とを含む第１薬剤組成物と；（ｂ）非イン
スリン依存性真性糖尿病の治療に有用な第２化合物を含
む第２薬剤組成物と；（ｃ）第１薬剤組成物と第２薬剤
組成物とを含有するための容器とを含む前記キットも提
供する。
【００１７】該キットの好ましい実施態様では、第２化
合物は、インスリンとインスリン類似体；ＧＬＰ−１
（７−３７）（インスリノトロピン）とＧＬＰ−１（７
−３６）−ＮＨ2；ビグアニド；グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害剤；アルドースレダクターゼ阻害剤；α２ア
ンタゴニスト；イミダゾリン；グリタゾン（チアゾリジ
ンジオン）；ＰＰＡＲ−γアゴニスト；脂肪酸酸化阻害
剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；β−アゴニスト；脂質
低下剤；抗肥満剤；バナデート、バナジウム錯体及びペ
ルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グ
ルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチ
ンアゴニストとアンタゴニスト；又は抗脂肪分解剤(ant
ilipolytic agent)から選択される。
合物は、インスリンとインスリン類似体；ＧＬＰ−１
（７−３７）（インスリノトロピン）とＧＬＰ−１（７
−３６）−ＮＨ2；ビグアニド；グリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害剤；アルドースレダクターゼ阻害剤；α２ア
ンタゴニスト；イミダゾリン；グリタゾン（チアゾリジ
ンジオン）；ＰＰＡＲ−γアゴニスト；脂肪酸酸化阻害
剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；β−アゴニスト；脂質
低下剤；抗肥満剤；バナデート、バナジウム錯体及びペ
ルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グ
ルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチ
ンアゴニストとアンタゴニスト；又は抗脂肪分解剤(ant
ilipolytic agent)から選択される。
【００１８】該キットのより好ましい実施態様では、第
２化合物は、ＬｙｓＰｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７
−３７）（インスリノトロピン）、ＧＬＰ−１（７−３
６）−ＮＨ2、メトホルミン、フェンホルミン、ブフォ
ルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリド
ール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサ
ン、リノグリリド、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ロシ
グリタゾン、クロモキシル、エトモキシル、アカルボ
ス、ミグリトル、エミグリテート、ボグリボス、ＭＤＬ
−２５，６３７、カミグリボス、ＭＤＬ−７３，９４
５、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ １６
−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４
３、ベンフルオレクス、フェンフルラミン、Ｎａｇｌｉ
ｖａｎ（登録商標）、アシピモクス、ＷＡＧ９９４、Ｓ
ｙｍｌｉｎTM、又はＡＣ２９９３から選択される。
２化合物は、ＬｙｓＰｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７
−３７）（インスリノトロピン）、ＧＬＰ−１（７−３
６）−ＮＨ2、メトホルミン、フェンホルミン、ブフォ
ルミン、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリド
ール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサ
ン、リノグリリド、シグリタゾン、ピオグリタゾン、エ
ングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、ロシ
グリタゾン、クロモキシル、エトモキシル、アカルボ
ス、ミグリトル、エミグリテート、ボグリボス、ＭＤＬ
−２５，６３７、カミグリボス、ＭＤＬ−７３，９４
５、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ １６
−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４
３、ベンフルオレクス、フェンフルラミン、Ｎａｇｌｉ
ｖａｎ（登録商標）、アシピモクス、ＷＡＧ９９４、Ｓ
ｙｍｌｉｎTM、又はＡＣ２９９３から選択される。
【００１９】該キットの他の好ましい実施態様では、第
２化合物は、インスリン、ビグアニド又はチアゾリジン
ジオンから選択される。さらに、非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療用キットであって、
（ａ）（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを含
む第１薬剤組成物と；（ｂ）非インスリン依存性真性糖
尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロ
パシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿
病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、
又は悪化した糖耐性の治療に有用な第２化合物を含む第
２薬剤組成物と；（ｃ）第１組成物と第２組成物とを含
有するための容器とを含む前記キットも提供する。
２化合物は、インスリン、ビグアニド又はチアゾリジン
ジオンから選択される。さらに、非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療用キットであって、
（ａ）（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを含
む第１薬剤組成物と；（ｂ）非インスリン依存性真性糖
尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロ
パシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿
病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、
又は悪化した糖耐性の治療に有用な第２化合物を含む第
２薬剤組成物と；（ｃ）第１組成物と第２組成物とを含
有するための容器とを含む前記キットも提供する。
【００２０】さらに、非インスリン依存性真性糖尿病、
インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシ
ー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性
心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、又は
悪化した糖耐性の治療用キットであって、（ａ）（１）
スルホニル尿素又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカーを含む第１薬剤組成物と；（ｂ）ｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤を含む第２薬剤組成
物と；（ｃ）第１組成物と第２組成物とを含有するため
の容器とを含む前記キットを提供する。
インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシ
ー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性
心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、又は
悪化した糖耐性の治療用キットであって、（ａ）（１）
スルホニル尿素又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカーを含む第１薬剤組成物と；（ｂ）ｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤を含む第２薬剤組成
物と；（ｃ）第１組成物と第２組成物とを含有するため
の容器とを含む前記キットを提供する。
【００２１】該方法、キット及び薬剤組成物の好ましい
実施態様では、スルホニル尿素はグリブリドであり、ｃ
ＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤はミルリノンで
ある。該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ましい実
施態様では、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤
は選択的ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３Ｂ型阻害剤で
ある。
実施態様では、スルホニル尿素はグリブリドであり、ｃ
ＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤はミルリノンで
ある。該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ましい実
施態様では、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤
は選択的ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３Ｂ型阻害剤で
ある。
【００２２】該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ま
しい実施態様では、スルホニル尿素はグリブリド、クロ
ルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリク
ラジド、グリメピリド、トルブタミド、アセトヘキサミ
ド又はトラザミドである。該方法、キット及び薬剤組成
物の他の好ましい実施態様では、スルホニル尿素はグリ
ピジド又はグリブリドである。
しい実施態様では、スルホニル尿素はグリブリド、クロ
ルプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリク
ラジド、グリメピリド、トルブタミド、アセトヘキサミ
ド又はトラザミドである。該方法、キット及び薬剤組成
物の他の好ましい実施態様では、スルホニル尿素はグリ
ピジド又はグリブリドである。
【００２３】該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ま
しい実施態様では、スルホニル尿素はグリブリドであ
る。該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ましい実施
態様では、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤は
ミルリノン、アムリノン、エノキシモン、インドリダ
ン、シロスタミド、リキサジノン、イマゾダン、シロス
タゾル、ベモランダン、シグアゾダン、アジベンダン、
ピモベンダン、サテリノン、スルマゾル、又はベスナリ
ノンである。
しい実施態様では、スルホニル尿素はグリブリドであ
る。該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ましい実施
態様では、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤は
ミルリノン、アムリノン、エノキシモン、インドリダ
ン、シロスタミド、リキサジノン、イマゾダン、シロス
タゾル、ベモランダン、シグアゾダン、アジベンダン、
ピモベンダン、サテリノン、スルマゾル、又はベスナリ
ノンである。
【００２４】該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ま
しい実施態様では、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型
阻害剤はミルリノンである。該方法、キット及び薬剤組
成物の他の好ましい実施態様では、ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤はミルリノンであり、スルホニル
尿素がグリブリドである。
しい実施態様では、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型
阻害剤はミルリノンである。該方法、キット及び薬剤組
成物の他の好ましい実施態様では、ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤はミルリノンであり、スルホニル
尿素がグリブリドである。
【００２５】該方法、キット及び薬剤組成物の他の好ま
しい実施態様では、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカーはレパグリニド又はナテグリニドであ
る。
しい実施態様では、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカーはレパグリニド又はナテグリニドであ
る。
【００２６】本発明は、非インスリン依存性真性糖尿
病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパ
シー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病
性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、又
は悪化した糖耐性の治療方法であって、非インスリン依
存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病
性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網
膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、
高血糖症、又は悪化した糖耐性に罹患した又は罹患する
危険状態にある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル
尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法
も提供する。
病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパ
シー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病
性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、又
は悪化した糖耐性の治療方法であって、非インスリン依
存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病
性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網
膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、
高血糖症、又は悪化した糖耐性に罹患した又は罹患する
危険状態にある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル
尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法
も提供する。
【００２７】本発明はさらに、（１）スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又
はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラ
ーゼ３型阻害剤とを含む、キット及び薬剤組成物を提供
する。
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又
はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャ
ンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラ
ーゼ３型阻害剤とを含む、キット及び薬剤組成物を提供
する。
【００２８】さらに、本発明は、（１）スルホニル尿
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤と；（３）非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療に有用な付加的化合物と
を含む、キット及び薬剤組成物を提供する。
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカ
ー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴ
Ｐチャンネルブロッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤と；（３）非インスリン依存性真
性糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、
糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖
症、又は悪化した糖耐性の治療に有用な付加的化合物と
を含む、キット及び薬剤組成物を提供する。
【００２９】本出願に用いられる、ある一定の用語とフ
レーズを以下で定義する：“相乗作用量”なるフレーズ
は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合
わせて投与した場合のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーの治療効果
が、単独で投与した場合のスルホニル尿素及び／又は非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーとｃＡ
ＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との予測される加
算的治療効果よりも大きいことを意味する。
レーズを以下で定義する：“相乗作用量”なるフレーズ
は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合
わせて投与した場合のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーの治療効果
が、単独で投与した場合のスルホニル尿素及び／又は非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーとｃＡ
ＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との予測される加
算的治療効果よりも大きいことを意味する。
【００３０】“治療効果”なるフレーズは、疾患を治療
する；特定の疾患の１つ以上の症状を軽減する、弱める
若しくは除去する；又は特定の疾患の１つ以上の症状の
発現を防止する若しくは遅延させる化合物又は化合物の
組み合わせの量を意味する。
する；特定の疾患の１つ以上の症状を軽減する、弱める
若しくは除去する；又は特定の疾患の１つ以上の症状の
発現を防止する若しくは遅延させる化合物又は化合物の
組み合わせの量を意味する。
【００３１】“非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネル
ブロッカー”なるフレーズは、スルホニル尿素ではない
が、化合物がＫ+ＡＴＰチャンネルブロッカーである点
でスルホニル尿素と同様に作用する化合物を意味する。
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーの例
は、レパグリニド及びナテグリニドである。
ブロッカー”なるフレーズは、スルホニル尿素ではない
が、化合物がＫ+ＡＴＰチャンネルブロッカーである点
でスルホニル尿素と同様に作用する化合物を意味する。
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーの例
は、レパグリニド及びナテグリニドである。
【００３２】ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤
に関して“選択的”なる用語は、阻害剤が２つの型Ａと
Ｂの一方に関してより大きい結合アフィニティを示すこ
とを意味する。例えば、選択的ｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３Ｂ型阻害剤は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ
３Ａ型に対するよりもｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３
Ｂ型に対してより大きな結合アフィニティを有する。一
般に、アフィニティは一方の型に対して他方の型に対す
るよりも約５０％大きい。より好ましくは、アフィニテ
ィは約７５％大きく、最も好ましくは、約９０％大き
い。
に関して“選択的”なる用語は、阻害剤が２つの型Ａと
Ｂの一方に関してより大きい結合アフィニティを示すこ
とを意味する。例えば、選択的ｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３Ｂ型阻害剤は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ
３Ａ型に対するよりもｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３
Ｂ型に対してより大きな結合アフィニティを有する。一
般に、アフィニティは一方の型に対して他方の型に対す
るよりも約５０％大きい。より好ましくは、アフィニテ
ィは約７５％大きく、最も好ましくは、約９０％大き
い。
【００３３】“患者”なる用語は、例えばイヌ、ネコ、
ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトのような動物を意味する。
特に好ましい患者は哺乳動物である。患者なる用語は雄
(male)と雌(female)を包含する。“製薬的に受容され
る”なるフレーズは、キャリヤー、希釈剤、ビヒクル、
賦形剤及び／又は塩が製剤の他の成分と相容性でなけれ
ばならず、患者にとって有害であってはならないことを
意味する。
ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトのような動物を意味する。
特に好ましい患者は哺乳動物である。患者なる用語は雄
(male)と雌(female)を包含する。“製薬的に受容され
る”なるフレーズは、キャリヤー、希釈剤、ビヒクル、
賦形剤及び／又は塩が製剤の他の成分と相容性でなけれ
ばならず、患者にとって有害であってはならないことを
意味する。
【００３４】“スルホニル尿素”、“非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー”及び“ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤”並びにこれらの文法的な
変形(grammatical variations thereof)は、これらの化
合物、該化合物の製薬的に受容される塩、該化合物のプ
ロドラッグ、及び該プロドラッグの製薬的に受容される
塩を包含する。
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー”及び“ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤”並びにこれらの文法的な
変形(grammatical variations thereof)は、これらの化
合物、該化合物の製薬的に受容される塩、該化合物のプ
ロドラッグ、及び該プロドラッグの製薬的に受容される
塩を包含する。
【００３５】“治療する(treating)”、“治療する(tre
at)”及び“治療(treatment)”なる用語は、予防的な
（例えば、予防の(prophylactic)）及び緩和的な(palli
ative)治療を包含する。非インスリン依存性真性糖尿病
に罹患する危険状態にある患者は、肥満した患者、多嚢
胞性卵巣症候群、悪化した糖耐性、インスリン抵抗性に
罹患している患者、又は妊娠性糖尿病に罹患している若
しくは妊娠性糖尿病に罹患したことがある患者を包含す
る。
at)”及び“治療(treatment)”なる用語は、予防的な
（例えば、予防の(prophylactic)）及び緩和的な(palli
ative)治療を包含する。非インスリン依存性真性糖尿病
に罹患する危険状態にある患者は、肥満した患者、多嚢
胞性卵巣症候群、悪化した糖耐性、インスリン抵抗性に
罹患している患者、又は妊娠性糖尿病に罹患している若
しくは妊娠性糖尿病に罹患したことがある患者を包含す
る。
【００３６】本発明のスルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤は相乗作用量で患者に投与さ
れる。 （１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチ
ャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと；（２）ｃ
ＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との組み合わせ
の投与が、各化合物の加算的効果から予想される効果よ
りも大きい治療効果を生じることが、意外にも、予想外
に発見されている。さらに、本発明は、スルホニル尿素
と非スルホニル尿素の両方のＫ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーをｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と共
に用いることを考慮する。さらに、１種類以上のスルホ
ニル尿素及び／又は１種類以上の非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカーを１種類以上のｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用いるこ
とも考慮する。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤は相乗作用量で患者に投与さ
れる。 （１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチ
ャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと；（２）ｃ
ＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との組み合わせ
の投与が、各化合物の加算的効果から予想される効果よ
りも大きい治療効果を生じることが、意外にも、予想外
に発見されている。さらに、本発明は、スルホニル尿素
と非スルホニル尿素の両方のＫ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーをｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と共
に用いることを考慮する。さらに、１種類以上のスルホ
ニル尿素及び／又は１種類以上の非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカーを１種類以上のｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用いるこ
とも考慮する。
【００３７】該化合物は単独でも又は製薬的に受容され
る組成物若しくは製剤の一部としても投与することがで
きる。さらに、スルホニル尿素及び／又は非スルホニル
尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーとｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤とは、例えば、一連の錠剤に
よるように多数回のボラス注射(bolus injection)によ
って、総て一度に投与することができる、又は例えば経
皮投与によって一定期間にわたって実質的に均一に投与
することができる。スルホニル尿素及び／又は非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーとｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ３型阻害剤との投与量を一定期間に
わたって変化させることができることも注目される。
る組成物若しくは製剤の一部としても投与することがで
きる。さらに、スルホニル尿素及び／又は非スルホニル
尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーとｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤とは、例えば、一連の錠剤に
よるように多数回のボラス注射(bolus injection)によ
って、総て一度に投与することができる、又は例えば経
皮投与によって一定期間にわたって実質的に均一に投与
することができる。スルホニル尿素及び／又は非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーとｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ３型阻害剤との投与量を一定期間に
わたって変化させることができることも注目される。
【００３８】さらに、本発明のスルホニル尿素及び／又
は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とは単独で
も、他のスルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰ
チャンネルブロッカー若しくはｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤と組み合わせても、又は他の製薬的に
活性な化合物と組み合わせても投与することができる。
他の製薬的に活性な化合物とは、スルホニル尿素、非ス
ルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡ
ＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と同じ疾患又は異
なる疾患を治療する化合物を意味することができる。患
者が多重化合物を受容する予定である又は受容している
場合には、化合物を同時に投与することも、任意の順序
で連続的に投与することもできる。例えば、錠剤の場合
には、活性化合物（単数又は複数種類）が１種類の錠剤
中に存在することも、別々の種類の錠剤中に存在して、
これらの錠剤を一度に投与することも、任意の順序で連
続的に投与することもできる。さらに、組成物が異なる
形態をとりうることも認識すべきである。例えば、１種
類以上の化合物を錠剤によって投与し、他の化合物を注
射によって又はシロップとして経口的に投与することが
できる。あらゆる組み合わせ、投与方法及び投与順序が
考慮される。
は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とは単独で
も、他のスルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰ
チャンネルブロッカー若しくはｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤と組み合わせても、又は他の製薬的に
活性な化合物と組み合わせても投与することができる。
他の製薬的に活性な化合物とは、スルホニル尿素、非ス
ルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡ
ＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と同じ疾患又は異
なる疾患を治療する化合物を意味することができる。患
者が多重化合物を受容する予定である又は受容している
場合には、化合物を同時に投与することも、任意の順序
で連続的に投与することもできる。例えば、錠剤の場合
には、活性化合物（単数又は複数種類）が１種類の錠剤
中に存在することも、別々の種類の錠剤中に存在して、
これらの錠剤を一度に投与することも、任意の順序で連
続的に投与することもできる。さらに、組成物が異なる
形態をとりうることも認識すべきである。例えば、１種
類以上の化合物を錠剤によって投与し、他の化合物を注
射によって又はシロップとして経口的に投与することが
できる。あらゆる組み合わせ、投与方法及び投与順序が
考慮される。
【００３９】本発明は、別々に投与することができる製
薬的に活性な作用剤の組み合わせによる疾患の治療を考
慮するので、本発明はさらに別々の薬剤組成物をキット
形態に組み合わせることにも関する。１実施態様では、
キットは２種類の分離した薬剤組成物：スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーとｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを
含む１種類の組成物と、第２製薬的活性化合物を含む第
２組成物を含む。他の実施態様では、キットは２種類の
分離した薬剤組成物：スルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーを含む１種
類の組成物と；ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤を含む第２組成物を含む。さらに他の実施態様では、
キットは３種類の分離した薬剤組成物：スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーを含む１種類の組成物と；ｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ３型阻害剤を含む第２組成物と；第３製薬的活
性化合物を含む第３組成物とを含む。スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤に関する他の
キット変形が可能であり、これらの変形は本発明によっ
て包含されるように意図される。これらのキットはさら
に、例えば分割式ボトル又は分割式ホイルパケットのよ
うな、別々の組成物のための容器を含む。容器の他の例
は注射器、ボックス、バッグ等を包含する。典型的に、
キットは別々の成分の投与に関する指示を含む。キット
形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的と非
経口的）で投与する若しくは異なる投与間隔で投与する
ことが好ましい場合に、又は化合物の組み合わせの個々
の成分の滴定(titration)が処方医によって望まれる場
合に、特に有利である。
薬的に活性な作用剤の組み合わせによる疾患の治療を考
慮するので、本発明はさらに別々の薬剤組成物をキット
形態に組み合わせることにも関する。１実施態様では、
キットは２種類の分離した薬剤組成物：スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーとｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを
含む１種類の組成物と、第２製薬的活性化合物を含む第
２組成物を含む。他の実施態様では、キットは２種類の
分離した薬剤組成物：スルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーを含む１種
類の組成物と；ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤を含む第２組成物を含む。さらに他の実施態様では、
キットは３種類の分離した薬剤組成物：スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーを含む１種類の組成物と；ｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ３型阻害剤を含む第２組成物と；第３製薬的活
性化合物を含む第３組成物とを含む。スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤に関する他の
キット変形が可能であり、これらの変形は本発明によっ
て包含されるように意図される。これらのキットはさら
に、例えば分割式ボトル又は分割式ホイルパケットのよ
うな、別々の組成物のための容器を含む。容器の他の例
は注射器、ボックス、バッグ等を包含する。典型的に、
キットは別々の成分の投与に関する指示を含む。キット
形は、別々の成分を異なる投与形（例えば、経口的と非
経口的）で投与する若しくは異なる投与間隔で投与する
ことが好ましい場合に、又は化合物の組み合わせの個々
の成分の滴定(titration)が処方医によって望まれる場
合に、特に有利である。
【００４０】このようなキットの例はブリスターパック
(blister pack)である。ブリスターパックはパッケージ
ング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠
剤、カプセル等）のパッケージングのために広く用いら
れている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明
なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬
質材料のシートから成る。パッケージング・プロセス中
に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これ
らの凹みはパックされる個々の錠剤又はカプセルのサイ
ズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中
に入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面
において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイ
ルに対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが
該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシー
ルされる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所に
おいてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹み
に加えることによって、錠剤又はカプセルをブリスター
バックから取り出すことができるような強度である。次
に、錠剤又はカプセルを前記開口から取り出すことがで
きる。
(blister pack)である。ブリスターパックはパッケージ
ング業界において周知であり、製薬的単位投与形（錠
剤、カプセル等）のパッケージングのために広く用いら
れている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明
なプラスチック材料のホイルによって覆われた比較的硬
質材料のシートから成る。パッケージング・プロセス中
に、該プラスチックホイル中に凹みが形成される。これ
らの凹みはパックされる個々の錠剤又はカプセルのサイ
ズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中
に入れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面
において、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイ
ルに対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが
該プラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシー
ルされる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所に
おいてシートに開口が形成されるように手で圧力を凹み
に加えることによって、錠剤又はカプセルをブリスター
バックから取り出すことができるような強度である。次
に、錠剤又はカプセルを前記開口から取り出すことがで
きる。
【００４１】このように特性化された錠剤又はカプセル
が摂取されるべきである計画の日数(the days of the r
egimen)と数字が一致するように、例えば数字として、
該キット上の錠剤又はカプセルの近くにメモリーエイド
(memory aid)を与えることが望ましいと考えられる。こ
のようなメモリーエイドの他の例は、カードに例えば、
次のように、“第１週、月曜日、火曜日”、・・・等・・
・“第２週、月曜日、火曜日”・・・等、印刷されたカ
レンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易に明
らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取される
べき単一錠剤若しくはカプセル又は幾つかのピル若しく
はカプセルであることができる。さらに、本発明の化合
物の１日量が１個の錠剤又はカプセルから成ることがで
き、第２化合物の１日量が数個の錠剤又はカプセルから
成ることができ、この逆もありうる。メモリーエイドは
このことを表して、化合物の正確な投与を助成すべきで
ある。
が摂取されるべきである計画の日数(the days of the r
egimen)と数字が一致するように、例えば数字として、
該キット上の錠剤又はカプセルの近くにメモリーエイド
(memory aid)を与えることが望ましいと考えられる。こ
のようなメモリーエイドの他の例は、カードに例えば、
次のように、“第１週、月曜日、火曜日”、・・・等・・
・“第２週、月曜日、火曜日”・・・等、印刷されたカ
レンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易に明
らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取される
べき単一錠剤若しくはカプセル又は幾つかのピル若しく
はカプセルであることができる。さらに、本発明の化合
物の１日量が１個の錠剤又はカプセルから成ることがで
き、第２化合物の１日量が数個の錠剤又はカプセルから
成ることができ、この逆もありうる。メモリーエイドは
このことを表して、化合物の正確な投与を助成すべきで
ある。
【００４２】本発明の他の実施態様では、１日量をそれ
らの予定された使用順序で１度に１つ分配するように設
計されたディスペンサーを提供する。投与計画への応諾
をさらに容易にするために、ディスペンサーにメモリー
エイドを備えることが好ましい。このようなメモリーエ
イドの例は、既に分配された１日量の数を表示するメカ
ニカルカウンター(mechanical counter)である。このよ
うなメモリーエイドの他の例は、例えば、最後の１日量
が摂取された日付を表示し及び／又は患者に次の投与量
を摂取すべきときを思い出させる液晶表示又は可聴性リ
マインダー・シグナル(reminder signal)と結合した電
池動力マイクロチップ・メモリー(battery-powered mic
ro-chip memory)である。
らの予定された使用順序で１度に１つ分配するように設
計されたディスペンサーを提供する。投与計画への応諾
をさらに容易にするために、ディスペンサーにメモリー
エイドを備えることが好ましい。このようなメモリーエ
イドの例は、既に分配された１日量の数を表示するメカ
ニカルカウンター(mechanical counter)である。このよ
うなメモリーエイドの他の例は、例えば、最後の１日量
が摂取された日付を表示し及び／又は患者に次の投与量
を摂取すべきときを思い出させる液晶表示又は可聴性リ
マインダー・シグナル(reminder signal)と結合した電
池動力マイクロチップ・メモリー(battery-powered mic
ro-chip memory)である。
【００４３】本発明のスルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤と、必要な場合の他の製薬的
活性化合物とは、患者に、経口的、直腸的、非経口的
（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、槽内的(int
racisternally)、膣内的、腹腔内的、膀胱内的(intrave
sically)、局所的（例えば、粉末、軟膏若しくは滴剤）
に、又は頬側若しくは鼻腔スプレー(buccal or nasal s
pray)として投与することができる。投与方法が、持続
放出と遅延放出を含めた制御放出組成物、即時放出組成
物及びこれらの組み合わせの使用を包含することも認め
られる。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤と、必要な場合の他の製薬的
活性化合物とは、患者に、経口的、直腸的、非経口的
（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）、槽内的(int
racisternally)、膣内的、腹腔内的、膀胱内的(intrave
sically)、局所的（例えば、粉末、軟膏若しくは滴剤）
に、又は頬側若しくは鼻腔スプレー(buccal or nasal s
pray)として投与することができる。投与方法が、持続
放出と遅延放出を含めた制御放出組成物、即時放出組成
物及びこれらの組み合わせの使用を包含することも認め
られる。
【００４４】非経口的注射に適した組成物は生理的に受
容される無菌水溶液若しくは非水性溶液、分散液(dispe
rsion)、懸濁液、エマルジョン、又は無菌の注射可能な
溶液若しくは分散液に再構成するための無菌粉末を含み
うる。適当な水性及び非水性のキャリヤー、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール
（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グ
リセロール等）、これらの適当な混合物、植物油（例え
ば、オリーブ油）及び例えばエチルオレエートのような
注射可能な有機エステルを包含する。例えばレシチンの
ようなコーティング(coating)の使用によって、分散液
の場合には必要な粒度の維持によって、又は界面活性剤
の使用によって、適当な流動性(fluidity)を維持するこ
とができる。
容される無菌水溶液若しくは非水性溶液、分散液(dispe
rsion)、懸濁液、エマルジョン、又は無菌の注射可能な
溶液若しくは分散液に再構成するための無菌粉末を含み
うる。適当な水性及び非水性のキャリヤー、希釈剤、溶
媒又はビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール
（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グ
リセロール等）、これらの適当な混合物、植物油（例え
ば、オリーブ油）及び例えばエチルオレエートのような
注射可能な有機エステルを包含する。例えばレシチンの
ようなコーティング(coating)の使用によって、分散液
の場合には必要な粒度の維持によって、又は界面活性剤
の使用によって、適当な流動性(fluidity)を維持するこ
とができる。
【００４５】これらの組成物は例えば防腐剤、湿潤剤、
乳化剤、及び分散剤のような補助剤をも含有することが
できる。組成物に種々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等
を加えることによって、微生物汚染を防止することがで
きる。例えば糖、塩化ナトリウム等のような等張剤(iso
tonic agent)を包含することも望ましいと考えられる。
例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンのよ
うな、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射可
能な薬剤組成物の長期間の吸収(prolonged absorption)
をもたらすことができる。
乳化剤、及び分散剤のような補助剤をも含有することが
できる。組成物に種々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等
を加えることによって、微生物汚染を防止することがで
きる。例えば糖、塩化ナトリウム等のような等張剤(iso
tonic agent)を包含することも望ましいと考えられる。
例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチンのよ
うな、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射可
能な薬剤組成物の長期間の吸収(prolonged absorption)
をもたらすことができる。
【００４６】経口投与のための固体投与形はカプセル、
錠剤、粉末及び顆粒を包含する。このような固体投与形
では、化合物に少なくとも１種類の不活性な慣用的賦形
剤（若しくはキャリヤー）、例えばクエン酸ナトリウム
若しくはリン酸二カルシウム、又は（ａ）例えば澱粉、
ラクトース、スクロース、マンニトール若しくはケイ酸
のような、充填剤若しくは増量剤；（ｂ）例えばカルボ
キシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、スクロース若しくはアラビアゴムの
ような結合剤；（ｃ）例えばグリセロールのような保水
剤；（ｄ）例えばカンテン、炭酸カルシウム、ジャガイ
モ若しくはタピオカ澱粉、アルギニン酸、ある一定の複
合シリケート(complex silicates)若しくは炭酸ナトリ
ウムのような崩壊剤；（ｅ）例えばパラフィンのような
溶解遅延剤(solution retarder)；（ｆ）例えば第４級
アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば
セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートの
ような湿潤剤；（ｈ）例えばカオリン若しくはベントナ
イトのような吸着剤；及び（ｉ）例えばタルク、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポ
リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム若しく
はこれらの混合物のような滑沢剤(lubricant)を混合す
る。カプセル及び錠剤の場合には、投与形は緩衝剤を含
むこともできる。
錠剤、粉末及び顆粒を包含する。このような固体投与形
では、化合物に少なくとも１種類の不活性な慣用的賦形
剤（若しくはキャリヤー）、例えばクエン酸ナトリウム
若しくはリン酸二カルシウム、又は（ａ）例えば澱粉、
ラクトース、スクロース、マンニトール若しくはケイ酸
のような、充填剤若しくは増量剤；（ｂ）例えばカルボ
キシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン、スクロース若しくはアラビアゴムの
ような結合剤；（ｃ）例えばグリセロールのような保水
剤；（ｄ）例えばカンテン、炭酸カルシウム、ジャガイ
モ若しくはタピオカ澱粉、アルギニン酸、ある一定の複
合シリケート(complex silicates)若しくは炭酸ナトリ
ウムのような崩壊剤；（ｅ）例えばパラフィンのような
溶解遅延剤(solution retarder)；（ｆ）例えば第４級
アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）例えば
セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートの
ような湿潤剤；（ｈ）例えばカオリン若しくはベントナ
イトのような吸着剤；及び（ｉ）例えばタルク、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポ
リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム若しく
はこれらの混合物のような滑沢剤(lubricant)を混合す
る。カプセル及び錠剤の場合には、投与形は緩衝剤を含
むこともできる。
【００４７】同様な種類の固体組成物は、例えばラクト
ース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等
のような賦形剤を用いて、軟質及び重質充填ゼラチンカ
プセル(soft and hard filled gelatin capsules)に充
填剤として用いることもできる。例えば錠剤、糖衣錠、
カプセル、ピル及び顆粒のような固体投与形は、当該技
術分野において周知の例えば腸溶性コーティング等のよ
うな、コーティング及びシェル付きで製造することがで
きる。これらは不透明化剤も含むことができ、腸管のあ
る一定の部分に遅延式に化合物（単数又は複数種類）を
放出するような組成物であることもできる。使用可能な
包埋用組成物(embedding composition)の例はポリマー
物質とワックスである。化合物は、適当な場合には、上
記賦形剤の１種類以上を含むマイクロカプセル封入形(m
icrocapsulated form)であることもできる。
ース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等
のような賦形剤を用いて、軟質及び重質充填ゼラチンカ
プセル(soft and hard filled gelatin capsules)に充
填剤として用いることもできる。例えば錠剤、糖衣錠、
カプセル、ピル及び顆粒のような固体投与形は、当該技
術分野において周知の例えば腸溶性コーティング等のよ
うな、コーティング及びシェル付きで製造することがで
きる。これらは不透明化剤も含むことができ、腸管のあ
る一定の部分に遅延式に化合物（単数又は複数種類）を
放出するような組成物であることもできる。使用可能な
包埋用組成物(embedding composition)の例はポリマー
物質とワックスである。化合物は、適当な場合には、上
記賦形剤の１種類以上を含むマイクロカプセル封入形(m
icrocapsulated form)であることもできる。
【００４８】経口投与のための液体投与形は製薬的に受
容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエ
リキシル剤を包含する。液体投与形は、活性化合物の他
に、当該技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば水若しくは他の溶剤；可溶化剤及び／又は乳
化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、コーンゲルムオイル(corn
germ oil)、オリーブ油、ひまし油若しくはセサミシー
ドオイル(sesame seed oil)、グリセロール、テトラヒ
ドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール若
しくはソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質
の混合物等を含有することができる。
容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエ
リキシル剤を包含する。液体投与形は、活性化合物の他
に、当該技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば水若しくは他の溶剤；可溶化剤及び／又は乳
化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、コーンゲルムオイル(corn
germ oil)、オリーブ油、ひまし油若しくはセサミシー
ドオイル(sesame seed oil)、グリセロール、テトラヒ
ドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール若
しくはソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質
の混合物等を含有することができる。
【００４９】このような不活性希釈剤の他に、組成物は
例えば湿潤剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤、甘味剤、フ
レーバー剤又は芳香剤(perfuming agent)のような補助
剤を包含することもできる。懸濁液は、化合物の他に、
懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトール又はソルビタンエ
ステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム(a
luminium metahydroxide)、ベントナイト、カンテン又
はトラガント、又はこれら物質の混合物等を含有するこ
とができる。
例えば湿潤剤、乳化剤及び／又は懸濁化剤、甘味剤、フ
レーバー剤又は芳香剤(perfuming agent)のような補助
剤を包含することもできる。懸濁液は、化合物の他に、
懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビトール又はソルビタンエ
ステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム(a
luminium metahydroxide)、ベントナイト、カンテン又
はトラガント、又はこれら物質の混合物等を含有するこ
とができる。
【００５０】直腸又は膣投与用の組成物は、本発明の化
合物に適当な非刺激性賦形剤又はキャリヤー、例えば、
通常の室温においては固体であるが、体温においては液
体であるので直腸腔又は膣腔内で溶融して、活性成分を
放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用
ワックスを混合することによって製造することができ
る。
合物に適当な非刺激性賦形剤又はキャリヤー、例えば、
通常の室温においては固体であるが、体温においては液
体であるので直腸腔又は膣腔内で溶融して、活性成分を
放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用
ワックスを混合することによって製造することができ
る。
【００５１】局所投与用の投与形は軟膏、粉末、スプレ
ー及び吸入剤を包含する。化合物（単数又は複数種類）
に無菌条件下で生理的に受容されるキャリヤーと、必要
にされうる、任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤とを混合
する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範
囲内に入ると考えられる。
ー及び吸入剤を包含する。化合物（単数又は複数種類）
に無菌条件下で生理的に受容されるキャリヤーと、必要
にされうる、任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤とを混合
する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末及び溶液も本発明の範
囲内に入ると考えられる。
【００５２】本発明のスルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤の各々は患者に、約０．１〜
約７，０００ｍｇ／日の範囲内の相乗作用的投与量レベ
ルで投与することができる。好ましい投与量範囲は約
０．１〜約５００ｍｇ／日である。各化合物に対して適
用可能である、特定の投与量及び投与量範囲は、患者の
要求、治療される状態又は疾患の重症度、及び投与され
る化合物（単数又は複数種類）の薬理学的活性を含め
た、多くの要因に依存する。特定の患者のための投与量
範囲と最適投与量の決定とは、本発明の開示を考慮する
ならば、当該技術分野における通常の熟練の範囲内であ
る。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤の各々は患者に、約０．１〜
約７，０００ｍｇ／日の範囲内の相乗作用的投与量レベ
ルで投与することができる。好ましい投与量範囲は約
０．１〜約５００ｍｇ／日である。各化合物に対して適
用可能である、特定の投与量及び投与量範囲は、患者の
要求、治療される状態又は疾患の重症度、及び投与され
る化合物（単数又は複数種類）の薬理学的活性を含め
た、多くの要因に依存する。特定の患者のための投与量
範囲と最適投与量の決定とは、本発明の開示を考慮する
ならば、当該技術分野における通常の熟練の範囲内であ
る。
【００５３】適当な相乗作用的投与量範囲は所望の血漿
濃度に相関させることができる。例えば、ミルリノンの
ようなｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤の有効
血漿濃度は約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌであ
る。好ましい血漿濃度は約１００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｍｃ
ｇ／ｍｌである。同様に、例えばグリブリドのようなス
ルホニル尿素の有効血漿濃度は約５ｎｇ／ｍｌ〜約１０
０ｍｃｇ／ｍｌである。好ましい血漿濃度は４９ｎｇ／
ｍｌ〜約５ｍｃｇ／ｍｌである。
濃度に相関させることができる。例えば、ミルリノンの
ようなｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤の有効
血漿濃度は約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌであ
る。好ましい血漿濃度は約１００ｎｇ／ｍｌ〜約１ｍｃ
ｇ／ｍｌである。同様に、例えばグリブリドのようなス
ルホニル尿素の有効血漿濃度は約５ｎｇ／ｍｌ〜約１０
０ｍｃｇ／ｍｌである。好ましい血漿濃度は４９ｎｇ／
ｍｌ〜約５ｍｃｇ／ｍｌである。
【００５４】次のパラグラフは、非ヒト患者に有用な、
例示的な製剤、投与量等を説明する。本発明のスルホニ
ル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッ
カー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤の投
与は経口的に、又は例えば注射によって、非経口的に行
うことができる。相乗作用的投与量が受容されるよう
な、化合物又は化合物の組み合わせの量が投与される、
一般に、動物に経口投与されるときに、スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤の
各々について通常０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇであ
り、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇである１日
量が投与される。組み合わせて投与される化合物の各々
が同じ投与量でも異なる投与量でもよいことが注目され
る。便利には、化合物の組み合わせの治療用投与量が１
日の給水によって摂取されるように、薬剤を飲料水中に
含めることができる。化合物の組み合わせを、好ましく
は液体の水溶性濃縮物（例えば、水溶性塩の水溶液）の
形態で、飲料水中に直接計り入れることができる。便利
には、本発明の化合物を飼料自体に直接、又はプレミッ
クス若しくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料補充物の形態
で加えることもできる。飼料中に化合物（単数又は複数
種類）を含めるために、キャリヤー中のプレミックス又
は濃縮物を用いることがより一般的である。適当なキャ
リヤーは必要に応じて液体又は固体であり、例えば、
水、種々なミール(meal)、例えばアルファアルファミー
ル、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウ
モロコシ穂軸ミール(corncob meal)及びコーンミール、
糖蜜、尿素、骨粉、並びに例えば家禽飼料中に一般的に
用いられるようなミネラルミックス(mineral mixes)で
ある。特に有効なキャリヤーはそれぞれの動物飼料自
体；即ち、このような飼料の小部分である。キャリヤー
は、プレミックスがブレンドされる完成飼料中に化合物
又は化合物組み合わせの均一な分配を促進する。化合物
又は化合物組み合わせがプレミックス中に完全にブレン
ドされ、次に飼料中に完全にブレンドされることが重要
である。これに関して、化合物又は化合物組み合わせを
例えば大豆油、コーンオイル、綿実油等のような適当な
油性ビヒクル中に、又は揮発性有機溶媒中に分散させる
又は溶解して、次にキャリヤーとブレンドすることがで
きる。適当な割合のプレミックスを飼料とブレンドして
化合物（単数又は複数種類）の所望のレベルを得ること
によって、完成飼料中の化合物又は化合物組み合わせの
量を調節することができるので、濃縮物中の化合物又は
化合物組み合わせの割合が広範囲に変化可能であること
は理解されよう。
例示的な製剤、投与量等を説明する。本発明のスルホニ
ル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッ
カー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤の投
与は経口的に、又は例えば注射によって、非経口的に行
うことができる。相乗作用的投与量が受容されるよう
な、化合物又は化合物の組み合わせの量が投与される、
一般に、動物に経口投与されるときに、スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤の
各々について通常０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇであ
り、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇである１日
量が投与される。組み合わせて投与される化合物の各々
が同じ投与量でも異なる投与量でもよいことが注目され
る。便利には、化合物の組み合わせの治療用投与量が１
日の給水によって摂取されるように、薬剤を飲料水中に
含めることができる。化合物の組み合わせを、好ましく
は液体の水溶性濃縮物（例えば、水溶性塩の水溶液）の
形態で、飲料水中に直接計り入れることができる。便利
には、本発明の化合物を飼料自体に直接、又はプレミッ
クス若しくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料補充物の形態
で加えることもできる。飼料中に化合物（単数又は複数
種類）を含めるために、キャリヤー中のプレミックス又
は濃縮物を用いることがより一般的である。適当なキャ
リヤーは必要に応じて液体又は固体であり、例えば、
水、種々なミール(meal)、例えばアルファアルファミー
ル、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウ
モロコシ穂軸ミール(corncob meal)及びコーンミール、
糖蜜、尿素、骨粉、並びに例えば家禽飼料中に一般的に
用いられるようなミネラルミックス(mineral mixes)で
ある。特に有効なキャリヤーはそれぞれの動物飼料自
体；即ち、このような飼料の小部分である。キャリヤー
は、プレミックスがブレンドされる完成飼料中に化合物
又は化合物組み合わせの均一な分配を促進する。化合物
又は化合物組み合わせがプレミックス中に完全にブレン
ドされ、次に飼料中に完全にブレンドされることが重要
である。これに関して、化合物又は化合物組み合わせを
例えば大豆油、コーンオイル、綿実油等のような適当な
油性ビヒクル中に、又は揮発性有機溶媒中に分散させる
又は溶解して、次にキャリヤーとブレンドすることがで
きる。適当な割合のプレミックスを飼料とブレンドして
化合物（単数又は複数種類）の所望のレベルを得ること
によって、完成飼料中の化合物又は化合物組み合わせの
量を調節することができるので、濃縮物中の化合物又は
化合物組み合わせの割合が広範囲に変化可能であること
は理解されよう。
【００５５】飼料製造業者によって、高効力濃縮物に上
述したように、例えば大豆油ミール若しくは他のミール
のような、タンパク質キャリヤーをブレンドして、動物
に直接与えるために適した濃縮補充物を製造することが
できる。このような場合には、動物に通常の食餌を消費
させる。或いは、このような濃縮補充物を直接飼料に加
えて、本発明による化合物の相乗作用量を含有する、栄
養的にバランスのとれた完成飼料を製造することができ
る。混合物を例えばツインシェルブレンダー(twin shel
l blender)におけるように標準方法によって、完全にブ
レンドして、均質性を確実にする。
述したように、例えば大豆油ミール若しくは他のミール
のような、タンパク質キャリヤーをブレンドして、動物
に直接与えるために適した濃縮補充物を製造することが
できる。このような場合には、動物に通常の食餌を消費
させる。或いは、このような濃縮補充物を直接飼料に加
えて、本発明による化合物の相乗作用量を含有する、栄
養的にバランスのとれた完成飼料を製造することができ
る。混合物を例えばツインシェルブレンダー(twin shel
l blender)におけるように標準方法によって、完全にブ
レンドして、均質性を確実にする。
【００５６】補充物を飼料のトップドレッシング(top d
ressing)として用いる場合には、これも同様に、ドレッ
シングした飼料の頂部を横切っての化合物又は化合物組
み合わせの分配の均質性を確実にするのを助ける。非ヒ
ト動物における非経口投与のためには、スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤を
ペースト又はペレットの形状に調製して、インプラント
として通常は動物の頭部又は耳の皮下に投与することが
できる。
ressing)として用いる場合には、これも同様に、ドレッ
シングした飼料の頂部を横切っての化合物又は化合物組
み合わせの分配の均質性を確実にするのを助ける。非ヒ
ト動物における非経口投与のためには、スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤を
ペースト又はペレットの形状に調製して、インプラント
として通常は動物の頭部又は耳の皮下に投与することが
できる。
【００５７】一般に、非経口投与は、動物に組み合わせ
中の各有効成分の約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ
／日を与えるために、充分な量のスルホニル尿素及び／
又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
をｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わ
せて注射することを含む。
中の各有効成分の約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ
／日を与えるために、充分な量のスルホニル尿素及び／
又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
をｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わ
せて注射することを含む。
【００５８】ペースト製剤は、化合物を例えば落花生
油、ごま油、コーンオイル等のような製薬的に受容され
る油中に分散させることによって、製造することができ
る。本発明の化合物の有効量を含有するペレットは、本
発明の化合物に例えばカルボワックス(carbowax)、カル
ナウバワックス等のような希釈剤を混合することによっ
て製造することができ、ペレット化プロセスを改良する
ために、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリ
ン酸カルシウムのような滑沢剤を加えることができる。
油、ごま油、コーンオイル等のような製薬的に受容され
る油中に分散させることによって、製造することができ
る。本発明の化合物の有効量を含有するペレットは、本
発明の化合物に例えばカルボワックス(carbowax)、カル
ナウバワックス等のような希釈剤を混合することによっ
て製造することができ、ペレット化プロセスを改良する
ために、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリ
ン酸カルシウムのような滑沢剤を加えることができる。
【００５９】もちろん、所望の投与量レベルに達するた
めに２個以上のペレットを動物に投与することができる
ことは認識される。さらに、動物の体内に化合物（単数
又は複数種類）の適当なレベルを維持するために、動物
治療期間中にインプラントを定期的に作成することがで
きることが判明している。
めに２個以上のペレットを動物に投与することができる
ことは認識される。さらに、動物の体内に化合物（単数
又は複数種類）の適当なレベルを維持するために、動物
治療期間中にインプラントを定期的に作成することがで
きることが判明している。
【００６０】製薬的に受容される塩又はプロドラッグな
る用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、
刺激、アレルギー反応等なしに患者に用いるために適
し、妥当な損益比率(benefit/risk ratio)に対応し、ス
ルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネル
ブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤の予定の用途のために有効である、スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤のカルボン酸
塩、アミノ酸付加塩及びプロドラッグ、並びに可能な場
合の双性イオン形を包含する。
る用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、
刺激、アレルギー反応等なしに患者に用いるために適
し、妥当な損益比率(benefit/risk ratio)に対応し、ス
ルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネル
ブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤の予定の用途のために有効である、スルホニル尿素、
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤のカルボン酸
塩、アミノ酸付加塩及びプロドラッグ、並びに可能な場
合の双性イオン形を包含する。
【００６１】“塩”なる用語はスルホニル尿素、非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤の無機塩及び有機塩
を包含する。これらの塩は最終的単離及び精製中に現場
で(in situ)、又は別に、精製された化合物をその遊離
塩基形で適当な無機酸又は有機酸と反応させて、このよ
うに形成された塩を単離することによって製造すること
ができる。典型的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミ
チン酸塩(palmitiate)、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラ
ート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシラ
ート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウ
リルスルホン酸塩等を包含する。これらの塩は例えばナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム等のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基
づくカチオン、並びに非限定的にアンモニウム、テトラ
メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、エチルアミン等を含めた、非毒性アンモニ
ウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンを包含し
うる。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等、“Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤の無機塩及び有機塩
を包含する。これらの塩は最終的単離及び精製中に現場
で(in situ)、又は別に、精製された化合物をその遊離
塩基形で適当な無機酸又は有機酸と反応させて、このよ
うに形成された塩を単離することによって製造すること
ができる。典型的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミ
チン酸塩(palmitiate)、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラ
ート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシラ
ート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウ
リルスルホン酸塩等を包含する。これらの塩は例えばナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム等のようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基
づくカチオン、並びに非限定的にアンモニウム、テトラ
メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、エチルアミン等を含めた、非毒性アンモニ
ウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンを包含し
うる。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等、“Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．６６：１−１９（１９７７）を参照。
【００６２】適当な場合の、スルホニル尿素、非スルホ
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤の製薬的に受容される
非毒性エステルは、Ｃ1−Ｃ8アルキルエステルを包含す
る。受容されるエステルはさらに、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キルエステル並びに例えばベンジルのようなアリールア
ルキルエステルを包含する。Ｃ1−Ｃ4アルキルエステル
が好ましい。スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤のエステルは、当該技術分野で周知で
ある方法によって製造することができる。
ニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤の製薬的に受容される
非毒性エステルは、Ｃ1−Ｃ8アルキルエステルを包含す
る。受容されるエステルはさらに、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キルエステル並びに例えばベンジルのようなアリールア
ルキルエステルを包含する。Ｃ1−Ｃ4アルキルエステル
が好ましい。スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤のエステルは、当該技術分野で周知で
ある方法によって製造することができる。
【００６３】スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤の製薬的に受容される非毒性アミドの
例は、アンモニア、第１級Ｃ1−Ｃ8アルキルアミン及び
第２級Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミンに由来するアミドを包
含する。第２級アミンの場合には、アミンは少なくとも
１個の窒素原子を含有する五員又は六員ヘテロシクロア
ルキル基の形状であることもできる。アンモニア、Ｃ1
−Ｃ3第１級アルキルアミン及びＣ1−Ｃ2ジアルキル第
２級アミンに由来するアミドが好ましい。スルホニル尿
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤のアミド
は当業者に周知の方法によって製造することができる。
ＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤の製薬的に受容される非毒性アミドの
例は、アンモニア、第１級Ｃ1−Ｃ8アルキルアミン及び
第２級Ｃ1−Ｃ8ジアルキルアミンに由来するアミドを包
含する。第２級アミンの場合には、アミンは少なくとも
１個の窒素原子を含有する五員又は六員ヘテロシクロア
ルキル基の形状であることもできる。アンモニア、Ｃ1
−Ｃ3第１級アルキルアミン及びＣ1−Ｃ2ジアルキル第
２級アミンに由来するアミドが好ましい。スルホニル尿
素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤のアミド
は当業者に周知の方法によって製造することができる。
【００６４】“プロドラッグ”なる用語は、ｉｎ ｖｉ
ｖｏで変換されて、スルホニル尿素、非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ３型阻害剤を生じる化合物を意味す
る。この変換は、例えば血液中での加水分解によるよう
な、種々な機構によって起こりうる。プロドラッグの使
用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔ
ｅｌｌａによって“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖ
ｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ａ．Ｃ．
Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻に、及
びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉ
ｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏ
ｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍ
ｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）に与えられる。
ｖｏで変換されて、スルホニル尿素、非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰホ
スホジエステラーゼ３型阻害剤を生じる化合物を意味す
る。この変換は、例えば血液中での加水分解によるよう
な、種々な機構によって起こりうる。プロドラッグの使
用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔ
ｅｌｌａによって“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖ
ｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ａ．Ｃ．
Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻に、及
びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉ
ｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏ
ｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍ
ｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）に与えられる。
【００６５】例えば、本発明のスルホニル尿素、非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤がカルボン酸官能基
を含む場合には、プロドラッグは該酸基の水素原子を例
えば（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイ
ルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アル
カノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する
１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素
原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチ
ル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭
素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）
アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−
（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリ
ジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−
４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ
（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエ
チル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）
アルキル並びにピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホ
リノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルのような基によって置換する
ことによって形成されるエステルを含むことができる。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤がカルボン酸官能基
を含む場合には、プロドラッグは該酸基の水素原子を例
えば（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイ
ルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アル
カノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する
１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素
原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチ
ル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭
素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）
アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−
（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリ
ジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−
４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ
（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエ
チル）、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）
アルキル並びにピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホ
リノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルのような基によって置換する
ことによって形成されるエステルを含むことができる。
【００６６】同様に、スルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤がアルコール官能基を含む場
合には、プロドラッグは該アルコール基の水素原子を、
例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−
（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチ
ル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スク
シノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ
1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノ
アシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル［こ
の場合、各α−アミノアシルは天然生成Ｌ−アミノ酸か
ら独立的に選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ
（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、又はグリコシル
（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去
から得られるラジカル）のような基によって置換するこ
とによって形成することができる。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡＭＰホスホ
ジエステラーゼ３型阻害剤がアルコール官能基を含む場
合には、プロドラッグは該アルコール基の水素原子を、
例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−
（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチ
ル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スク
シノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ
1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノ
アシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル［こ
の場合、各α−アミノアシルは天然生成Ｌ−アミノ酸か
ら独立的に選択される］、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ
（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、又はグリコシル
（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去
から得られるラジカル）のような基によって置換するこ
とによって形成することができる。
【００６７】スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤がアミン官能基を含む場合には、プロ
ドラッグを該アミン基の水素原子を、例えばＲ−カルボ
ニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［この
場合、ＲとＲ’はそれぞれ独立的に（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル若しくはベンジルで
ある、又はＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル若し
くは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルであ
る］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ［この場合、ＹはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはベンジルである］、−Ｃ
（ＯＹ0）Ｙ1［この場合に、Ｙ0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルであり、Ｙ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又
はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3［この場合
に、Ｙ 2はＨ若しくはメチルであり、Ｙ3はモノ−Ｎ−若
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノであ
る］、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジ
ン−１−イルのような基によって置換することによって
形成することができる。
ＴＰチャンネルブロッカー又はｃＡＭＰホスホジエステ
ラーゼ３型阻害剤がアミン官能基を含む場合には、プロ
ドラッグを該アミン基の水素原子を、例えばＲ−カルボ
ニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル［この
場合、ＲとＲ’はそれぞれ独立的に（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル若しくはベンジルで
ある、又はＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル若し
くは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルであ
る］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ［この場合、ＹはＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくはベンジルである］、−Ｃ
（ＯＹ0）Ｙ1［この場合に、Ｙ0は（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ルであり、Ｙ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又
はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3［この場合
に、Ｙ 2はＨ若しくはメチルであり、Ｙ3はモノ−Ｎ−若
しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノであ
る］、モルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジ
ン−１−イルのような基によって置換することによって
形成することができる。
【００６８】本発明のスルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は不斉中心又はキラル
中心を含有することができるので、種々な立体異性体形
で存在しうる。該化合物の総ての立体異性体形並びに、
ラセミ混合物を含めた、それらの混合物は本発明の一部
を形成することが考慮される。さらに、本発明は総ての
幾何異性体及び位置異性体を考慮する。例えば、化合物
が二重結合を含有する場合には、シス形とトランス形の
両方、並びに混合物が考慮される。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は不斉中心又はキラル
中心を含有することができるので、種々な立体異性体形
で存在しうる。該化合物の総ての立体異性体形並びに、
ラセミ混合物を含めた、それらの混合物は本発明の一部
を形成することが考慮される。さらに、本発明は総ての
幾何異性体及び位置異性体を考慮する。例えば、化合物
が二重結合を含有する場合には、シス形とトランス形の
両方、並びに混合物が考慮される。
【００６９】ジアステレオマー混合物は、それらの物理
的化学的差異に基づいて、それ自体知られた方法によっ
て、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によ
ってそれらの個々の立体化学的構成要素に分離すること
ができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を
適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応
によってジアステレオマー混合物に転化させ、ジアステ
レオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する
純粋なエナンチオマーに転化させる（例えば、加水分解
させる）ことによって、分離することができる。さら
に、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異性体（例え
ば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部
と見なされる。
的化学的差異に基づいて、それ自体知られた方法によっ
て、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によ
ってそれらの個々の立体化学的構成要素に分離すること
ができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を
適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応
によってジアステレオマー混合物に転化させ、ジアステ
レオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する
純粋なエナンチオマーに転化させる（例えば、加水分解
させる）ことによって、分離することができる。さら
に、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異性体（例え
ば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部
と見なされる。
【００７０】本発明のスルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は非溶媒和形で並びに
例えば水、エタノール等のような、製薬的に受容される
溶媒によって溶媒和形で存在することができる。本発明
は溶媒和形と非溶媒和形の両方を考慮し、包含する。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は非溶媒和形で並びに
例えば水、エタノール等のような、製薬的に受容される
溶媒によって溶媒和形で存在することができる。本発明
は溶媒和形と非溶媒和形の両方を考慮し、包含する。
【００７１】本発明のスルホニル尿素、非スルホニル尿
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は異なる互変異性体形
で存在しうる。本発明の化合物の総ての互変異性体が考
慮される。
素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び／又はｃＡＭＰ
ホスホジエステラーゼ３型阻害剤は異なる互変異性体形
で存在しうる。本発明の化合物の総ての互変異性体が考
慮される。
【００７２】本明細書に開示される本発明は、例えば合
成化学者に周知であるような実験室方法を用いてｉｎ
ｖｉｔｒｏで合成される化合物；又は例えば代謝、発
酵、消化等によるような、ｉｎ ｖｉｖｏ方法を用いて
合成される化合物を包含するように意図される。本発明
の化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏ方法とｉｎ ｖｉｖｏ方法
との組み合わせを用いて合成されうることも考慮され
る。
成化学者に周知であるような実験室方法を用いてｉｎ
ｖｉｔｒｏで合成される化合物；又は例えば代謝、発
酵、消化等によるような、ｉｎ ｖｉｖｏ方法を用いて
合成される化合物を包含するように意図される。本発明
の化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏ方法とｉｎ ｖｉｖｏ方法
との組み合わせを用いて合成されうることも考慮され
る。
【００７３】本発明は、通常天然に見出される原子量又
は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によ
って１個以上の原子が置換されている事実以外は、本明
細書に列挙された化合物と同じである同位体標識化合物
をも包含する。本発明の化合物中に組み入れることがで
きる同位体の例は、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、
13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18
Ｆ及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及
び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合
物も、本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位
体標識化合物、例えば3Ｈ又は14Ｃのような放射性同位
体が組み込まれた化合物は薬物及び／又は基質の組織分
布分析に有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ及び炭
素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製造及び検出
の容易さのために、特に好ましい。さらに、例えばジュ
ウテリウム、即ち、2Ｈのような重い同位体による置換
はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期
の増加又は必要投与量の減少から生じる治療上の利益を
与えることができるので、情況によっては好ましいと考
えられる。本発明の同位体標識化合物とそのプロドラッ
グとは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同
位体標識試薬の代わりに用いることによって、製造する
ことができる。
は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によ
って１個以上の原子が置換されている事実以外は、本明
細書に列挙された化合物と同じである同位体標識化合物
をも包含する。本発明の化合物中に組み入れることがで
きる同位体の例は、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、
13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18
Ｆ及び36Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リ
ン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。上記同位体及
び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合
物も、本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位
体標識化合物、例えば3Ｈ又は14Ｃのような放射性同位
体が組み込まれた化合物は薬物及び／又は基質の組織分
布分析に有用である。トリチウム化、即ち、3Ｈ及び炭
素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製造及び検出
の容易さのために、特に好ましい。さらに、例えばジュ
ウテリウム、即ち、2Ｈのような重い同位体による置換
はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期
の増加又は必要投与量の減少から生じる治療上の利益を
与えることができるので、情況によっては好ましいと考
えられる。本発明の同位体標識化合物とそのプロドラッ
グとは一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同
位体標識試薬の代わりに用いることによって、製造する
ことができる。
【００７４】非インスリン依存性真性糖尿病（２型又は
成人発症糖尿病とも呼ばれる）、インスリン抵抗性、悪
化した糖耐性、Ｘ症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候
群、白内障、又は例えばニューロパシー、ネフロパシ
ー、網膜症若しくは心筋症のような糖尿病性併発症のい
ずれかは、上記疾患の１つに罹患した又は罹患する危険
状態にある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻
害剤とを投与することによって治療することができる。
非インスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、悪
化した糖耐性、Ｘ症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候
群、白内障、又は例えばニューロパシー、ネフロパシ
ー、網膜症若しくは心筋症のような糖尿病性併発症のい
ずれかが、上記疾患の１つに罹患した又は罹患する危険
状態にある患者に、相乗作用量のスルホニル尿素及び／
又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
と、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と、非イ
ンスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、悪化し
た糖耐性、Ｘ症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、
白内障、又は例えばニューロパシー、ネフロパシー、網
膜症若しくは心筋症のような糖尿病性併発症のいずれか
を治療するために用いることができる他の作用剤とを投
与することができることも考慮される。
成人発症糖尿病とも呼ばれる）、インスリン抵抗性、悪
化した糖耐性、Ｘ症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候
群、白内障、又は例えばニューロパシー、ネフロパシ
ー、網膜症若しくは心筋症のような糖尿病性併発症のい
ずれかは、上記疾患の１つに罹患した又は罹患する危険
状態にある患者に、相乗作用量の（１）スルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーと；（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻
害剤とを投与することによって治療することができる。
非インスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、悪
化した糖耐性、Ｘ症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候
群、白内障、又は例えばニューロパシー、ネフロパシ
ー、網膜症若しくは心筋症のような糖尿病性併発症のい
ずれかが、上記疾患の１つに罹患した又は罹患する危険
状態にある患者に、相乗作用量のスルホニル尿素及び／
又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー
と、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と、非イ
ンスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗性、悪化し
た糖耐性、Ｘ症候群、高血糖症、多嚢胞性卵巣症候群、
白内障、又は例えばニューロパシー、ネフロパシー、網
膜症若しくは心筋症のような糖尿病性併発症のいずれか
を治療するために用いることができる他の作用剤とを投
与することができることも考慮される。
【００７５】使用可能である付加的作用剤の典型的な例
は、インスリンとインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰ
ｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリ
ノトロピン）とＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；ビグ
アニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブフォルミ
ン；α２アンタゴニストとイミダゾリン類：ミダグリゾ
ール(midaglizole)、イサグリドール(isaglidole)、デ
リグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパ
ロキサン(fluparoxan)；他のインスリン分泌促進物質：
リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾーン類：シグリ
タゾーン、ピオグリタゾーン、エングリタゾーン、トロ
グリタゾーン、ダルグリタゾーン、ロシグリタゾーン；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキ
シル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカ
ルボス(acarbose)、ミグリトル(miglitol)、エミグリテ
ート、ボグリボス(voglibose)、ＭＤＬ−２５，６３
７、カミグリボス(camiglibose)、ＭＤＬ−７３，９４
５；β−アゴニスト類：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７
３４４、Ｒｏ １６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、
ＣＬ３１６，２４３；脂質低下剤：ベンフルオレクス；
抗肥満剤：フェンフルラミン；バナデートとバナジウム
錯体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））及びペ
ルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グ
ルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチ
ンアゴニストとアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチ
ン酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４を包含する。作用剤
の任意の組み合わせも上述したように投与することがで
きる。
は、インスリンとインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰ
ｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリ
ノトロピン）とＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；ビグ
アニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブフォルミ
ン；α２アンタゴニストとイミダゾリン類：ミダグリゾ
ール(midaglizole)、イサグリドール(isaglidole)、デ
リグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパ
ロキサン(fluparoxan)；他のインスリン分泌促進物質：
リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾーン類：シグリ
タゾーン、ピオグリタゾーン、エングリタゾーン、トロ
グリタゾーン、ダルグリタゾーン、ロシグリタゾーン；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキ
シル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカ
ルボス(acarbose)、ミグリトル(miglitol)、エミグリテ
ート、ボグリボス(voglibose)、ＭＤＬ−２５，６３
７、カミグリボス(camiglibose)、ＭＤＬ−７３，９４
５；β−アゴニスト類：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７
３４４、Ｒｏ １６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、
ＣＬ３１６，２４３；脂質低下剤：ベンフルオレクス；
抗肥満剤：フェンフルラミン；バナデートとバナジウム
錯体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標））及びペ
ルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グ
ルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチ
ンアゴニストとアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチ
ン酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４を包含する。作用剤
の任意の組み合わせも上述したように投与することがで
きる。
【００７６】上記クラスからの好ましい化合物は、Ｌｙ
ｓＰｒｏインスリン；ＧＬＰ−１（７−３７）（インス
リノトロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；メ
トホルミン；フェンホルミン；ブフォルミン；ミダグリ
ゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサ
ン；エファロキサン；フルパロキサン；リノグリリド；
シグリタゾン；ピオグリタゾン；エングリタゾン；トロ
グリタゾン；ダルグリタゾン；ロシグリタゾン；クロモ
キシル；エトモキシル；アカルボス；ミグリトル；エミ
グリテート；ボグリボス；ＭＤＬ−２５，６３７；カミ
グリボス；ＭＤＬ−７３，９４５；ＢＲＬ３５１３５；
ＢＲＬ３７３４４；Ｒｏ １６−８７１４；ＩＣＩ Ｄ
７１１４；ＣＬ３１６，２４３；ベンフルオレクス；フ
ェンフルラミン；Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標）；アシ
ピモクス；ＷＡＧ９９４；ＳｙｍｌｉｎTM、又はＡＣ２
９９３を包含する。
ｓＰｒｏインスリン；ＧＬＰ−１（７−３７）（インス
リノトロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；メ
トホルミン；フェンホルミン；ブフォルミン；ミダグリ
ゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサ
ン；エファロキサン；フルパロキサン；リノグリリド；
シグリタゾン；ピオグリタゾン；エングリタゾン；トロ
グリタゾン；ダルグリタゾン；ロシグリタゾン；クロモ
キシル；エトモキシル；アカルボス；ミグリトル；エミ
グリテート；ボグリボス；ＭＤＬ−２５，６３７；カミ
グリボス；ＭＤＬ−７３，９４５；ＢＲＬ３５１３５；
ＢＲＬ３７３４４；Ｒｏ １６−８７１４；ＩＣＩ Ｄ
７１１４；ＣＬ３１６，２４３；ベンフルオレクス；フ
ェンフルラミン；Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標）；アシ
ピモクス；ＷＡＧ９９４；ＳｙｍｌｉｎTM、又はＡＣ２
９９３を包含する。
【００７７】上記カテゴリーと化合物の他に、本発明の
スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネ
ルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻
害剤は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病
性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網
膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、
高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、
アテローム硬化症、又は組織虚血、特に心筋虚血、又は
悪化した糖耐性を治療するために、サイロミメティック
(thyromimetic)化合物、アルドースレダクターゼ阻害
剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ
−１阻害剤、又はソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
剤、又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与するこ
とができる。
スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネ
ルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻
害剤は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病
性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網
膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、
高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、
アテローム硬化症、又は組織虚血、特に心筋虚血、又は
悪化した糖耐性を治療するために、サイロミメティック
(thyromimetic)化合物、アルドースレダクターゼ阻害
剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ
−１阻害剤、又はソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
剤、又はこれらの組み合わせと組み合わせて投与するこ
とができる。
【００７８】本明細書に述べるスルホニル尿素及び／又
は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との組み合わ
せを、非糖尿病患者におけるよりも糖尿病患者において
頻繁に生じる疾患である高コレステロール血症、高血
圧、高脂血症、アテローム硬化症、又は組織虚血、特に
心筋虚血を治療するために用いることができることも考
慮される。
は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との組み合わ
せを、非糖尿病患者におけるよりも糖尿病患者において
頻繁に生じる疾患である高コレステロール血症、高血
圧、高脂血症、アテローム硬化症、又は組織虚血、特に
心筋虚血を治療するために用いることができることも考
慮される。
【００７９】さらに、本明細書に述べるスルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーとｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との
組み合わせを、高コレステロール血症、高血圧、高脂血
症、アテローム硬化症、又は組織虚血、特に心筋虚血を
治療するために、高コレステロール血症、高血圧、高脂
血症、アテローム硬化症、又は組織虚血、特に心筋虚血
の治療に用いられる他の化合物と組み合わせて用いるこ
とができることが考慮される。
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーとｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤との
組み合わせを、高コレステロール血症、高血圧、高脂血
症、アテローム硬化症、又は組織虚血、特に心筋虚血を
治療するために、高コレステロール血症、高血圧、高脂
血症、アテローム硬化症、又は組織虚血、特に心筋虚血
の治療に用いられる他の化合物と組み合わせて用いるこ
とができることが考慮される。
【００８０】甲状腺ホルモン、特に生物学的に活性なヨ
ードチロニンが正常な発達に及び代謝ホメオスタシスの
維持に重要であることは、一般に容認される。甲状腺ホ
ルモンはコレステロールから胆汁酸への代謝を刺激し、
他のホルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解反応を強化す
る。米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，
８７６号；第４，９１０，３０５号及び第５，０６１，
７９８号はある一定の甲状腺ホルモン模倣体（サイロミ
メティックス）、即ち、３，５−ジブロモ−３’−［６
−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルメチル］−チロニ
ン類を開示する。米国特許第５，２８４，９７１号はあ
る一定のサイロミメティックコレステロール低下薬、即
ち、４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ又は−
メトキシフェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フ
ェニル酢酸化合物を開示する。米国特許第５，４０１，
７７２号；第５，６５４，４６８号及び第５，５６９，
６７４号は脂質低下薬である、ある一定のサイロミメテ
ィックス、即ち、ヘテロ酢酸誘導体を開示する。さら
に、甲状腺ホルモンのある一定のオキサミン酸誘導体が
当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ．Ｙｏ
ｋｏｙａｍａ等は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（４）：６９５−
７０７（１９９５）に発表された論文において、Ｔ3の
天然生成代謝産物の−ＣＨ2基の、−ＮＨ基による置換
が−ＨＮＣＯＣＯ2Ｈを生じることを述べている。同様
に、Ｒ．Ｅ．Ｓｔｅｅｌｅ等は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ
（ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＸ）１０６６：３２
１−３２４（１９９５）に発表された論文において、ま
たＺ．Ｆ．Ｓｔｅｐｈａｎ等は、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ，１２６：５３−６３（１９９６）に発表さ
れた論文において、脂質低下性サイロミメティック剤と
して有用であり、しかも好ましくない心臓活性を有さな
い、ある一定のオキサミン酸誘導体を述べている。
ードチロニンが正常な発達に及び代謝ホメオスタシスの
維持に重要であることは、一般に容認される。甲状腺ホ
ルモンはコレステロールから胆汁酸への代謝を刺激し、
他のホルモンに対する脂肪細胞の脂肪分解反応を強化す
る。米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，
８７６号；第４，９１０，３０５号及び第５，０６１，
７９８号はある一定の甲状腺ホルモン模倣体（サイロミ
メティックス）、即ち、３，５−ジブロモ−３’−［６
−オキソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルメチル］−チロニ
ン類を開示する。米国特許第５，２８４，９７１号はあ
る一定のサイロミメティックコレステロール低下薬、即
ち、４−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ又は−
メトキシフェニルスルホニル）−３，５−ジブロモ−フ
ェニル酢酸化合物を開示する。米国特許第５，４０１，
７７２号；第５，６５４，４６８号及び第５，５６９，
６７４号は脂質低下薬である、ある一定のサイロミメテ
ィックス、即ち、ヘテロ酢酸誘導体を開示する。さら
に、甲状腺ホルモンのある一定のオキサミン酸誘導体が
当該技術分野において知られている。例えば、Ｎ．Ｙｏ
ｋｏｙａｍａ等は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（４）：６９５−
７０７（１９９５）に発表された論文において、Ｔ3の
天然生成代謝産物の−ＣＨ2基の、−ＮＨ基による置換
が−ＨＮＣＯＣＯ2Ｈを生じることを述べている。同様
に、Ｒ．Ｅ．Ｓｔｅｅｌｅ等は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ
（ＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓＸ）１０６６：３２
１−３２４（１９９５）に発表された論文において、ま
たＺ．Ｆ．Ｓｔｅｐｈａｎ等は、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ，１２６：５３−６３（１９９６）に発表さ
れた論文において、脂質低下性サイロミメティック剤と
して有用であり、しかも好ましくない心臓活性を有さな
い、ある一定のオキサミン酸誘導体を述べている。
【００８１】上記で参照したサイロミメティック化合物
及び他のサイロミメティック化合物の各々を、糖尿病、
インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシ
ー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性
心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、高コ
レステロール血症、高血圧、高脂血症、アテローム硬化
症、組織虚血又は悪化した糖耐性を治療するために、本
発明のスルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用いることができ
る。
及び他のサイロミメティック化合物の各々を、糖尿病、
インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシ
ー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性
心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、高コ
レステロール血症、高血圧、高脂血症、アテローム硬化
症、組織虚血又は悪化した糖耐性を治療するために、本
発明のスルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用いることができ
る。
【００８２】本発明のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤はアルドースレダク
ターゼ阻害剤と組み合わせて用いることもできる。アル
ドースレダクターゼ阻害剤は、例えば糖尿病性ニューロ
パシー及びネフロパシーのような、糖尿病の併発症から
生じる状態の予防と治療におけるそれらの有用性のため
に広く知られている化合物のクラスを構成する。このよ
うな化合物は当業者に周知であり、標準的な生物学的試
験によって容易に同定される。例えば、アルドースレダ
クターゼ阻害剤ゾポルレスタット(zopolrestat)、１−
フタラジン酢酸、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル］メチル］−、及び関連化合物は米国特許第４，９３
９，１４０号に述べられている。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤はアルドースレダク
ターゼ阻害剤と組み合わせて用いることもできる。アル
ドースレダクターゼ阻害剤は、例えば糖尿病性ニューロ
パシー及びネフロパシーのような、糖尿病の併発症から
生じる状態の予防と治療におけるそれらの有用性のため
に広く知られている化合物のクラスを構成する。このよ
うな化合物は当業者に周知であり、標準的な生物学的試
験によって容易に同定される。例えば、アルドースレダ
クターゼ阻害剤ゾポルレスタット(zopolrestat)、１−
フタラジン酢酸、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ
ル］メチル］−、及び関連化合物は米国特許第４，９３
９，１４０号に述べられている。
【００８３】アルドースレダクターゼ阻害剤は哺乳動物
における脂質レベルを低下させるための使用に関して教
示されている。例えば、米国特許第４，４９２，７０６
号とＥＰ０３１０９３１Ａ２を参照のこと。米国特許第
５，０６４，８３０号は、血液尿酸レベルを低下させる
ための、ゾポルレスタットを含めた、ある一定のオキソ
フタラジニル酢酸アルドースレダクターゼ阻害剤の使用
を開示する。
における脂質レベルを低下させるための使用に関して教
示されている。例えば、米国特許第４，４９２，７０６
号とＥＰ０３１０９３１Ａ２を参照のこと。米国特許第
５，０６４，８３０号は、血液尿酸レベルを低下させる
ための、ゾポルレスタットを含めた、ある一定のオキソ
フタラジニル酢酸アルドースレダクターゼ阻害剤の使用
を開示する。
【００８４】共通に譲渡された米国特許第５，３９１，
５５１号は、ヒトにおける血液脂質レベルを低下させる
ための、ゾポルレスタットを含めた、ある一定のアルド
ースレダクターゼ阻害剤の使用を開示する。この開示
は、治療的有用性が血中トリグリセリドの上昇したレベ
ルによって惹起される疾患の治療に由来し、このような
疾患が例えば血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞及び
狭心症のような心血管系障害を包含することを教示す
る。好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤はゾポルレ
スタットである。アルドースレダクターゼ阻害剤なる用
語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒され
る、グルコースからソルビトールへの生物変換反応を阻
害する化合物を意味する。
５５１号は、ヒトにおける血液脂質レベルを低下させる
ための、ゾポルレスタットを含めた、ある一定のアルド
ースレダクターゼ阻害剤の使用を開示する。この開示
は、治療的有用性が血中トリグリセリドの上昇したレベ
ルによって惹起される疾患の治療に由来し、このような
疾患が例えば血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞及び
狭心症のような心血管系障害を包含することを教示す
る。好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤はゾポルレ
スタットである。アルドースレダクターゼ阻害剤なる用
語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒され
る、グルコースからソルビトールへの生物変換反応を阻
害する化合物を意味する。
【００８５】任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を本
発明のスルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用いることができ
る。アルドースレダクターゼ阻害は当業者によって標準
アッセイに従って容易に判定される（Ｊ．Ｍａｌｏｎ
ｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１−８６４（１９８
０）．“Ｒｅｄ ＣｅｌｌＳｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ Ｉ
ｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ”）。本明細書には多様なアルドースレダクター
ゼ阻害剤を記載するが、本発明の組成物及び方法に有用
な、他のアルドースレダクターゼ阻害剤は当業者に既知
であろう。
発明のスルホニル尿素及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用いることができ
る。アルドースレダクターゼ阻害は当業者によって標準
アッセイに従って容易に判定される（Ｊ．Ｍａｌｏｎ
ｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１−８６４（１９８
０）．“Ｒｅｄ ＣｅｌｌＳｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ Ｉ
ｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃｏｎｔ
ｒｏｌ”）。本明細書には多様なアルドースレダクター
ゼ阻害剤を記載するが、本発明の組成物及び方法に有用
な、他のアルドースレダクターゼ阻害剤は当業者に既知
であろう。
【００８６】組織ソルビトールを低下させる（即ち、ア
ルドースレダクターゼをブロックする結果として、ソル
ビトールのさらなる産生を阻害することによって）又は
組織フルクトースを低下させる（アルドースレダクター
ゼをブロックする結果として、ソルビトールの産生を阻
害し、その結果としてフルクトースの産生を阻害するこ
とによって）ために必要であるアルドースレダクターゼ
阻害剤の量を検査することによって、組織におけるアル
ドースレダクターゼ阻害剤の活性を測定することができ
る。
ルドースレダクターゼをブロックする結果として、ソル
ビトールのさらなる産生を阻害することによって）又は
組織フルクトースを低下させる（アルドースレダクター
ゼをブロックする結果として、ソルビトールの産生を阻
害し、その結果としてフルクトースの産生を阻害するこ
とによって）ために必要であるアルドースレダクターゼ
阻害剤の量を検査することによって、組織におけるアル
ドースレダクターゼ阻害剤の活性を測定することができ
る。
【００８７】したがって、本発明に有用なアルドースレ
ダクターゼ阻害剤の例は下記を包含する： １．３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（ポナ
ルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８号）； ２．Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ
−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグ
リシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７２
４号）； ３．５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］−
４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸（エ
パルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２号、米
国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，８３
１，０４５号）； ４．３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２
Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許第
４，７３４，４１９号と第４，８８３，８００号）； ５．２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８
３，４１０号）； ６．２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−４
−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特
許第４，８８３，４１０号）； ７．３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−酢酸（米
国特許第４，７７１，０５０号）； ８．３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，
７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰＲ−２
１０、米国特許第５，２５２，５７２号）； ９．Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチル）
スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンアセト
アミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３４２
号と米国特許第５，４３０，０６０号）； １０．（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４’−イミダゾリジン］−２，５’−ジオン（ソルビニ
ル、米国特許第４，１３０，７１４号）； １１．ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマ
ン−４’，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオ
ン（米国特許第４，５４０，７０４号）； １２．２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
４’−イミダゾリジン）２’，５’−ジオン（米国特許
第４，４３８，２７２号）； １３．２，７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン
−９，４’−イミダゾリジン）２’，５’−ジオン（米
国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３
８，２７２号）； １４．２，７−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ（９
Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）２’，
５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国
特許第４，４３８，２７２号）； １５．７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノル［１，
２−ｂ］ピリジン−５，３’−ピロリジン）２，５’−
ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第
４，４３８，２７２号）； １６．ｄ−シス−６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロ
−２’−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４’
−４’−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−２，５
−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）； １７．スピロ［イミダゾリジン−４，５’（６Ｈ）−キ
ノリン］２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，８’−
ジヒドロ−７’−メチル−（５’−シス）（米国特許第
５，０６６，６５９号）； １８．（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−ジ
オキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジン）
−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９４６
号）； １９．２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
チル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２
Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９，米国特許第５，０３
７，８３１号）； ２０．３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチ
アゾル−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１
−イル−酢酸； ２１．３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾル−２−
イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸； ２２．３−（５−クロロベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸； ２３．３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾル−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸； ２４．３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリ
フルオロメチルベンゾオキサゾル−２−イルメチル）フ
タラジン−１−イル酢酸； ２５．３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾオ
キサゾル−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−
１−イル酢酸； ２６．３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾル−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸； ２７．３−（５−クロロベンゾオキサゾル−２−イルメ
チル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１
−イル酢酸； ２８．３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−
イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸；及び ２９．ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸，３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロ
メチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−。
ダクターゼ阻害剤の例は下記を包含する： １．３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸（ポナ
ルレスタット、米国特許第４，２５１，５２８号）； ２．Ｎ［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ
−１−ナフタレニル］チオキソメチル］−Ｎ−メチルグ
リシン（トルレスタット、米国特許第４，６００，７２
４号）； ３．５−［（Ｚ，Ｅ）−β−メチルシンナミリデン］−
４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸（エ
パルレスタット、米国特許第４，４６４，３８２号、米
国特許第４，７９１，１２６号、米国特許第４，８３
１，０４５号）； ４．３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２
Ｈ）−キナゾリン酢酸（ゼナレスタット、米国特許第
４，７３４，４１９号と第４，８８３，８００号）； ５．２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−
２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特許第４，８８
３，４１０号）； ６．２Ｒ，４Ｒ−６，７−ジクロロ−６−フルオロ−４
−ヒドロキシ−２−メチルクロマン−４−酢酸（米国特
許第４，８８３，４１０号）； ７．３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−３−
オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−酢酸（米
国特許第４，７７１，０５０号）； ８．３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−［（４，５，
７−トリフルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−
２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸（ＳＰＲ−２
１０、米国特許第５，２５２，５７２号）； ９．Ｎ−［３，５−ジメチル−４−［（ニトロメチル）
スルホニル］フェニル］−２−メチル−ベンゼンアセト
アミド（ＺＤ５５２２、米国特許第５，２７０，３４２
号と米国特許第５，４３０，０６０号）； １０．（Ｓ）−６−フルオロスピロ［クロマン−４，
４’−イミダゾリジン］−２，５’−ジオン（ソルビニ
ル、米国特許第４，１３０，７１４号）； １１．ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマ
ン−４’，４’−イミダゾリジン）−２’，５’−ジオ
ン（米国特許第４，５４０，７０４号）； １２．２−フルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，
４’−イミダゾリジン）２’，５’−ジオン（米国特許
第４，４３８，２７２号）； １３．２，７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン
−９，４’−イミダゾリジン）２’，５’−ジオン（米
国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第４，４３
８，２７２号）； １４．２，７−ジフルオロ−５−メトキシ−スピロ（９
Ｈ−フルオレン−９，４’−イミダゾリジン）２’，
５’−ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国
特許第４，４３８，２７２号）； １５．７−フルオロ−スピロ（５Ｈ−インデノル［１，
２−ｂ］ピリジン−５，３’−ピロリジン）２，５’−
ジオン（米国特許第４，４３６，７４５号、米国特許第
４，４３８，２７２号）； １６．ｄ−シス−６’−クロロ−２’，３’−ジヒドロ
−２’−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４’
−４’−Ｈ−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−２，５
−ジオン（米国特許第４，９８０，３５７号）； １７．スピロ［イミダゾリジン−４，５’（６Ｈ）−キ
ノリン］２，５−ジオン−３’−クロロ−７’，８’−
ジヒドロ−７’−メチル−（５’−シス）（米国特許第
５，０６６，６５９号）； １８．（２Ｓ，４Ｓ）−６−フルオロ−２’，５’−ジ
オキソスピロ（クロマン−４，４’−イミダゾリジン）
−２−カルボキサミド（米国特許第５，４４７，９４６
号）； １９．２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メ
チル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
Ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２
Ｈ）−テトロン（ＡＲＩ−５０９，米国特許第５，０３
７，８３１号）； ２０．３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチ
アゾル−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１
−イル−酢酸； ２１．３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾル−２−
イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸； ２２．３−（５−クロロベンゾチアゾル−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸； ２３．３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾル−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸； ２４．３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリ
フルオロメチルベンゾオキサゾル−２−イルメチル）フ
タラジン−１−イル酢酸； ２５．３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾオ
キサゾル−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−
１−イル酢酸； ２６．３−（５，７−ジフルオロベンゾオキサゾル−２
−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラ
ジン−１−イル酢酸； ２７．３−（５−クロロベンゾオキサゾル−２−イルメ
チル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１
−イル酢酸； ２８．３−（５，７−ジクロロベンゾオキサゾル−２−
イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸；及び ２９．ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸，３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−［［５−（トリフルオロ
メチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］−。
【００８８】アルドースレダクターゼ阻害剤２０〜２９
の製造方法はＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２６６５９号に見
出すことができる。上記で参照したアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤及び他のアルドースレダクターゼ阻害剤の各
々は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性
ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜
症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高
血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、ア
テローム硬化症、組織虚血、又は悪化した糖耐性を治療
するために、本発明のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用い
ることができる。
の製造方法はＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２６６５９号に見
出すことができる。上記で参照したアルドースレダクタ
ーゼ阻害剤及び他のアルドースレダクターゼ阻害剤の各
々は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性
ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜
症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高
血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、ア
テローム硬化症、組織虚血、又は悪化した糖耐性を治療
するために、本発明のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わせて用い
ることができる。
【００８９】本発明のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、グルココルチコ
イド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることも
できる。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、グルコ
コルチコイド反応性細胞中に存在して、アゴニストによ
って刺激されるまで、不活性状態で細胞質ゾル中に留ま
る。刺激されると、グルココルチコイド受容体は細胞核
に移動して、そこでＤＮＡ及び／又はタンパク質（単数
又は複数種類）と特異的に相互作用して、グルココルチ
コイド反応的に(in a glucocorticoid responsive mann
er)転写を調節する。グルココルチコイド受容体と相互
作用するタンパク質の２例は転写因子、ＡＰＩとＮＦκ
−βである。このような相互作用はＡＰＩ−及びＮＦκ
−β−仲介転写の阻害を生じ、内因的に投与されるグル
ココルチコイドの抗炎症活性の原因であると考えられ
る。さらに、グルココルチコイドは、核転写には関係な
く、生理的効果を及ぼすことができる。生物学的に関連
したグルココルチコイド受容体アゴニストはコルチゾー
ルとコルチコステロンを包含する。デキサメタゾン、プ
レドニゾン及びプレドニシロンを含めた、多くの合成グ
ルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義に
よると、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは受
容体に結合して、グルココルチコイド受容体アゴニスト
が結合して、転写を含めたＧＲ仲介イベントを誘出する
のを防止する。ＲＵ４８６は非選択的グルココルチコイ
ド受容体アンタゴニストの１例である。ＧＲアンタゴニ
ストは体内のグルココルチコイドの過剰又は欠乏に関連
した疾患の治療に用いることができる。ＧＲアンタゴニ
ストは、このようなものとして、次の疾患：肥満、糖尿
病、心血管系疾患、高血圧、Ｘ症候群、うつ病、不安、
緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性(neurodegene
ration)（例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン
病）、認識増強(cognition enhancement)、クッシング
症候群、アディソン病、骨粗しょう症、薄志弱行(frail
ty)、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リ
ウマチ、喘息及び鼻炎）、副腎機能(adrenal functio
n)、ウイルス感染、免疫欠損、免疫調節(immunomodulat
ion)、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強制的行
動、多薬物耐性、嗜癖、精神病、食欲低下、悪液質、外
傷後ストレス症候群、手術後骨折、医学的異化及び筋肉
弱化(muscle frailty)の防止を治療するために用いるこ
とができる。本発明の化合物と組み合わせて用いること
ができるＧＲアンタゴニストの例は、米国仮特許出願第
６０／１３２，１３０号に開示された化合物を包含す
る。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、グルココルチコ
イド受容体アンタゴニストと組み合わせて用いることも
できる。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、グルコ
コルチコイド反応性細胞中に存在して、アゴニストによ
って刺激されるまで、不活性状態で細胞質ゾル中に留ま
る。刺激されると、グルココルチコイド受容体は細胞核
に移動して、そこでＤＮＡ及び／又はタンパク質（単数
又は複数種類）と特異的に相互作用して、グルココルチ
コイド反応的に(in a glucocorticoid responsive mann
er)転写を調節する。グルココルチコイド受容体と相互
作用するタンパク質の２例は転写因子、ＡＰＩとＮＦκ
−βである。このような相互作用はＡＰＩ−及びＮＦκ
−β−仲介転写の阻害を生じ、内因的に投与されるグル
ココルチコイドの抗炎症活性の原因であると考えられ
る。さらに、グルココルチコイドは、核転写には関係な
く、生理的効果を及ぼすことができる。生物学的に関連
したグルココルチコイド受容体アゴニストはコルチゾー
ルとコルチコステロンを包含する。デキサメタゾン、プ
レドニゾン及びプレドニシロンを含めた、多くの合成グ
ルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義に
よると、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは受
容体に結合して、グルココルチコイド受容体アゴニスト
が結合して、転写を含めたＧＲ仲介イベントを誘出する
のを防止する。ＲＵ４８６は非選択的グルココルチコイ
ド受容体アンタゴニストの１例である。ＧＲアンタゴニ
ストは体内のグルココルチコイドの過剰又は欠乏に関連
した疾患の治療に用いることができる。ＧＲアンタゴニ
ストは、このようなものとして、次の疾患：肥満、糖尿
病、心血管系疾患、高血圧、Ｘ症候群、うつ病、不安、
緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）若しくは後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性(neurodegene
ration)（例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン
病）、認識増強(cognition enhancement)、クッシング
症候群、アディソン病、骨粗しょう症、薄志弱行(frail
ty)、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リ
ウマチ、喘息及び鼻炎）、副腎機能(adrenal functio
n)、ウイルス感染、免疫欠損、免疫調節(immunomodulat
ion)、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強制的行
動、多薬物耐性、嗜癖、精神病、食欲低下、悪液質、外
傷後ストレス症候群、手術後骨折、医学的異化及び筋肉
弱化(muscle frailty)の防止を治療するために用いるこ
とができる。本発明の化合物と組み合わせて用いること
ができるＧＲアンタゴニストの例は、米国仮特許出願第
６０／１３２，１３０号に開示された化合物を包含す
る。
【００９０】上記で参照したグルココルチコイド受容体
アンタゴニスト及び他のグルココルチコイド受容体アン
タゴニストの各々は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症
候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシ
ー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症
候群、白内障、高血糖症、高コレステロール血症、高血
圧、高脂血症、アテローム硬化症、組織虚血、又は悪化
した糖耐性を治療するために、本発明のスルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と
組み合わせて用いることができる。
アンタゴニスト及び他のグルココルチコイド受容体アン
タゴニストの各々は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症
候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシ
ー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症
候群、白内障、高血糖症、高コレステロール血症、高血
圧、高脂血症、アテローム硬化症、組織虚血、又は悪化
した糖耐性を治療するために、本発明のスルホニル尿素
及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と
組み合わせて用いることができる。
【００９１】本発明のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、ソルビトールデ
ヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせて用いることもでき
る。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤はフルクトー
スレベルを低下させ、例えばニューロパシー、網膜症、
ネフロパシー、心筋症、微小血管障害及び大血管障害の
ような、糖尿病併発症の治療又は予防に用いられてい
る。米国特許第５，７２８，７０４号と第５，８６６，
５７８号とは、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻
害することによって糖尿病併発症を治療又は予防するた
めの化合物と方法を開示する。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、ソルビトールデ
ヒドロゲナーゼ阻害剤と組み合わせて用いることもでき
る。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤はフルクトー
スレベルを低下させ、例えばニューロパシー、網膜症、
ネフロパシー、心筋症、微小血管障害及び大血管障害の
ような、糖尿病併発症の治療又は予防に用いられてい
る。米国特許第５，７２８，７０４号と第５，８６６，
５７８号とは、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻
害することによって糖尿病併発症を治療又は予防するた
めの化合物と方法を開示する。
【００９２】上記で参照したソルビトールデヒドロゲナ
ーゼ阻害剤及び他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
剤の各々は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖
尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病
性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内
障、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血
症、アテローム硬化症、組織虚血、又は悪化した糖耐性
を治療するために、本発明のスルホニル尿素及び／又は
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わせ
て用いることができる。
ーゼ阻害剤及び他のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害
剤の各々は、糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、糖
尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病
性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群、白内
障、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血
症、アテローム硬化症、組織虚血、又は悪化した糖耐性
を治療するために、本発明のスルホニル尿素及び／又は
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及び
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤と組み合わせ
て用いることができる。
【００９３】本発明のスルホニル尿素及び／又は非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、ナトリウム−水
素交換体(sodium-hydrogen exchanger)１型（ＮＨＥ−
１）阻害剤と組み合わせて用いることもできる。ＮＨＥ
−１阻害剤は虚血に起因する組織損傷を減ずるために用
いることができる。心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨
格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、脈管構造、
又は腸組織における虚血の結果として起こる組織損傷が
特に重要である。ＮＨＥ−１阻害剤は、手術中の心筋虚
血性損傷を予防するためにも、投与することができる。
ＮＨＥ−１阻害剤の例は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９９／００２０６に開示されたＮＨＥ−１阻害剤を包
含する。
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭ
Ｐホスホジエステラーゼ３型阻害剤は、ナトリウム−水
素交換体(sodium-hydrogen exchanger)１型（ＮＨＥ−
１）阻害剤と組み合わせて用いることもできる。ＮＨＥ
−１阻害剤は虚血に起因する組織損傷を減ずるために用
いることができる。心臓、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨
格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、脈管構造、
又は腸組織における虚血の結果として起こる組織損傷が
特に重要である。ＮＨＥ−１阻害剤は、手術中の心筋虚
血性損傷を予防するためにも、投与することができる。
ＮＨＥ−１阻害剤の例は、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９９／００２０６に開示されたＮＨＥ−１阻害剤を包
含する。
【００９４】上記で参照したＮＨＥ−１阻害剤及び他の
ＮＨＥ−１阻害剤の各々は、糖尿病、インスリン抵抗
性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフ
ロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性
卵巣症候群、白内障、高血糖症、高コレステロール血
症、高血圧、高脂血症、アテローム硬化症、組織虚血、
又は悪化した糖耐性を治療するために、本発明のスルホ
ニル尿素及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型
阻害剤と組み合わせて用いることができる。
ＮＨＥ−１阻害剤の各々は、糖尿病、インスリン抵抗
性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフ
ロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性
卵巣症候群、白内障、高血糖症、高コレステロール血
症、高血圧、高脂血症、アテローム硬化症、組織虚血、
又は悪化した糖耐性を治療するために、本発明のスルホ
ニル尿素及び／又は非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャン
ネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型
阻害剤と組み合わせて用いることができる。
【００９５】以下に提示する実施例は、本発明の特定の
実施態様を説明することを意図するものであり、特許請
求の範囲を含めた本明細書の範囲を如何なる意味でも限
定することを意図するものではない。本出願に引用した
特許、特許出願及び他の参考文献の総ては、本明細書に
援用される。
実施態様を説明することを意図するものであり、特許請
求の範囲を含めた本明細書の範囲を如何なる意味でも限
定することを意図するものではない。本出願に引用した
特許、特許出願及び他の参考文献の総ては、本明細書に
援用される。
【００９６】
【実施例】実施例 ＩＮＳ−１細胞からのインスリン分泌の測定 ＩＮＳ−１細胞は、Ｘ線誘導移植可能性ラットインスリ
ノーマに由来するβ−細胞系である。Ａｓｆａｒｉ，
Ｍ．等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３０：１６７
−１７８（１９９２）。この系の細胞は、細胞培養中に
維持されるときに、無傷のランゲルハンス島中に存在す
るβ−細胞からのインスリン分泌を刺激する同じ刺激物
に反応してインスリンを分泌する。２４穴組織培養プレ
ートにおいて標準組織培地［１０％ウシ胎児血清（Ｇｉ
ｂｃｏ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉ
ｂｃｏ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍ
ＭナトリウムＨＥＰＥＳ緩衝剤（Ｇｉｂｃｏ）ｐＨ７．
４、１ｍＭピルベート（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ）及び５０μＭ２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍ
ａ）を含有する、Ｌ−グルタミンなしのＲＰＭＩ１６４
０（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）］中で全
面生長(confluent)まで、細胞を増殖させる。
ノーマに由来するβ−細胞系である。Ａｓｆａｒｉ，
Ｍ．等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３０：１６７
−１７８（１９９２）。この系の細胞は、細胞培養中に
維持されるときに、無傷のランゲルハンス島中に存在す
るβ−細胞からのインスリン分泌を刺激する同じ刺激物
に反応してインスリンを分泌する。２４穴組織培養プレ
ートにおいて標準組織培地［１０％ウシ胎児血清（Ｇｉ
ｂｃｏ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉ
ｂｃｏ）、１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１０ｍ
ＭナトリウムＨＥＰＥＳ緩衝剤（Ｇｉｂｃｏ）ｐＨ７．
４、１ｍＭピルベート（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ）及び５０μＭ２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍ
ａ）を含有する、Ｌ−グルタミンなしのＲＰＭＩ１６４
０（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）］中で全
面生長(confluent)まで、細胞を増殖させる。
【００９７】これらの細胞からのインスリンの分泌を次
のように測定した。全面生長した細胞単層から吸引によ
ってインキュベーション培地を取り出して、グルコース
を含まないが０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を
含有するＫｒｅｂ’ｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩（ＫＲ
Ｂ）緩衝液と取り替えた。５容量％ＣＯ2を添加した空
気を充填した含湿(humidified)３７℃インキュベーター
におけるこの培地中で、細胞を２時間インキュベートし
た。次に、プレインキュベーション培地(pre-incubatio
n)を吸引によって取り出して、０．１％ＢＳＡと所望の
濃度のグルコース及び刺激性化合物とを含有するＫＲＢ
緩衝液（ｐＨ７．４）と取り替えた。これらのプレート
をインキュベーターに４時間戻した。この時間の最後
に、緩衝液のアリコートを各穴から回収して、存在する
インスリン濃度をラジオイムノアッセイ（Ｌｉｎｃｏ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍ
Ｏ）によって測定した。
のように測定した。全面生長した細胞単層から吸引によ
ってインキュベーション培地を取り出して、グルコース
を含まないが０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を
含有するＫｒｅｂ’ｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩（ＫＲ
Ｂ）緩衝液と取り替えた。５容量％ＣＯ2を添加した空
気を充填した含湿(humidified)３７℃インキュベーター
におけるこの培地中で、細胞を２時間インキュベートし
た。次に、プレインキュベーション培地(pre-incubatio
n)を吸引によって取り出して、０．１％ＢＳＡと所望の
濃度のグルコース及び刺激性化合物とを含有するＫＲＢ
緩衝液（ｐＨ７．４）と取り替えた。これらのプレート
をインキュベーターに４時間戻した。この時間の最後
に、緩衝液のアリコートを各穴から回収して、存在する
インスリン濃度をラジオイムノアッセイ（Ｌｉｎｃｏ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍ
Ｏ）によって測定した。
【００９８】ラットのランゲルハンス島からのインスリ
ン分泌の測定 正常なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの膵臓か
ら、発表済み方法［Ｌａｃｙ，Ｐ．Ｅ．等，Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ，１６：３５−３９（１９６７）］を適用して、
ラットランゲルハンス島を用意した。この方法を以下で
説明する。
ン分泌の測定 正常なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの膵臓か
ら、発表済み方法［Ｌａｃｙ，Ｐ．Ｅ．等，Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ，１６：３５−３９（１９６７）］を適用して、
ラットランゲルハンス島を用意した。この方法を以下で
説明する。
【００９９】ラットを３５〜５０ｍｇ／ｋｇのペントパ
ルビタールの腹腔内投与によって麻酔した。腹腔を開い
て、約１５ｍｌの緩衝化コラゲナーゼ溶液を針から膵管
中に導入した。この溶液は無マグネシウムＨａｎｋｓ緩
衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．３４ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１
ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１.１９ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ７．
４）中に３ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼを含有した。次
に、膵臓を結合組織から切り離して(dissected free of
connective tissue)、体から摘出し、上述したような
コラゲナーゼ緩衝液をさらに含有するビーカー中ではさ
みで細かく切断した。次に、膵臓組織をコラゲナーゼ緩
衝液中、３７℃において撹拌しながら１０〜１５分間イ
ンキュベートすることによって、膵臓組織をさらに消化
させた。次に、組織を２つの１６ｘ１２５ｍｍ管に移し
て、ごく短時間遠心分離して、固体物質を沈降させた。
各上澄み液の半分を取り出し、コラゲナーゼを含有しな
い無マグネシウムＨａｎｋｓ緩衝液と取り替えた。これ
らの管を手によって激しく振とうして、次に前記と同様
に遠心分離した。次に、洗浄、振とう及び遠心分離を２
回繰り返した。次に、膵臓消化物を無マグネシウムＨａ
ｎｋｓ緩衝液によって４回洗浄し、各遠心分離工程後に
上澄み液の総てを注ぎ出して、振とうを省略した。最終
洗浄後に、ペレットに無マグネシウムＨａｎｋｓ緩衝液
中のＦｉｃｏｌｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍ
Ｏ）の２７％（ｗ／ｖ）溶液 ４ｍｌを混合して、これ
を３０ｍｌ管に移した。無マグネシウムＨａｎｋｓ緩衝
液中２３％（ｗ／ｖ）Ｆｉｃｏｌｌの４ｍｌ量を頂部上
に層状に重ねて、続けて、無マグネシウムＨａｎｋｓ緩
衝液中２０．５％Ｆｉｃｏｌｌの４ｍｌと無マグネシウ
ムＨａｎｋｓ緩衝液中１１％Ｆｉｃｏｌｌの４ｍｌとを
層状に重ねた。管を２５０ｘｇにおいて１０分間遠心分
離した。ランゲルハンス島を１１％／２０．５％界面と
２０．５％／２３％界面とから回収して、５０ｍｌ管に
入れた。これらをマグネシウム含有Ｈａｎｋｓ緩衝液
（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５．
４ｍＭ ＫＣｌ、０．３４ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１ｍＭ
ＫＨ2ＰＯ4、０．８１ｍＭ ＭｇＳＯ 4、１．１９ｍ
Ｍ ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４）によって２回洗浄し、洗
浄間の２５０ｘｇにおける１０分間の遠心分離によって
ランゲルハンス島を沈降させた。最後の遠心分離工程後
に、ペレットをペトリ皿に移し、ランゲルハンス島を２
００μｌコンストリクションピペット(constriction pi
pette)を用いて手によってペトリ皿から適当な培養容器
に移した。
ルビタールの腹腔内投与によって麻酔した。腹腔を開い
て、約１５ｍｌの緩衝化コラゲナーゼ溶液を針から膵管
中に導入した。この溶液は無マグネシウムＨａｎｋｓ緩
衝液（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、
５．４ｍＭ ＫＣｌ、０．３４ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１
ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１.１９ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ７．
４）中に３ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼを含有した。次
に、膵臓を結合組織から切り離して(dissected free of
connective tissue)、体から摘出し、上述したような
コラゲナーゼ緩衝液をさらに含有するビーカー中ではさ
みで細かく切断した。次に、膵臓組織をコラゲナーゼ緩
衝液中、３７℃において撹拌しながら１０〜１５分間イ
ンキュベートすることによって、膵臓組織をさらに消化
させた。次に、組織を２つの１６ｘ１２５ｍｍ管に移し
て、ごく短時間遠心分離して、固体物質を沈降させた。
各上澄み液の半分を取り出し、コラゲナーゼを含有しな
い無マグネシウムＨａｎｋｓ緩衝液と取り替えた。これ
らの管を手によって激しく振とうして、次に前記と同様
に遠心分離した。次に、洗浄、振とう及び遠心分離を２
回繰り返した。次に、膵臓消化物を無マグネシウムＨａ
ｎｋｓ緩衝液によって４回洗浄し、各遠心分離工程後に
上澄み液の総てを注ぎ出して、振とうを省略した。最終
洗浄後に、ペレットに無マグネシウムＨａｎｋｓ緩衝液
中のＦｉｃｏｌｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍ
Ｏ）の２７％（ｗ／ｖ）溶液 ４ｍｌを混合して、これ
を３０ｍｌ管に移した。無マグネシウムＨａｎｋｓ緩衝
液中２３％（ｗ／ｖ）Ｆｉｃｏｌｌの４ｍｌ量を頂部上
に層状に重ねて、続けて、無マグネシウムＨａｎｋｓ緩
衝液中２０．５％Ｆｉｃｏｌｌの４ｍｌと無マグネシウ
ムＨａｎｋｓ緩衝液中１１％Ｆｉｃｏｌｌの４ｍｌとを
層状に重ねた。管を２５０ｘｇにおいて１０分間遠心分
離した。ランゲルハンス島を１１％／２０．５％界面と
２０．５％／２３％界面とから回収して、５０ｍｌ管に
入れた。これらをマグネシウム含有Ｈａｎｋｓ緩衝液
（１２７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５．
４ｍＭ ＫＣｌ、０．３４ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１ｍＭ
ＫＨ2ＰＯ4、０．８１ｍＭ ＭｇＳＯ 4、１．１９ｍ
Ｍ ＣａＣｌ2、ｐＨ７．４）によって２回洗浄し、洗
浄間の２５０ｘｇにおける１０分間の遠心分離によって
ランゲルハンス島を沈降させた。最後の遠心分離工程後
に、ペレットをペトリ皿に移し、ランゲルハンス島を２
００μｌコンストリクションピペット(constriction pi
pette)を用いて手によってペトリ皿から適当な培養容器
に移した。
【０１００】島が残りの非島組織からひと度分離された
ならば、これらを直ちに用いたか又は標準組織培養培地
［１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１％抗菌／抗糸
状菌剤(antibiotic/antimycotic)及び２２ｍＭグルコー
スを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）］中
に維持した。
ならば、これらを直ちに用いたか又は標準組織培養培地
［１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、１％抗菌／抗糸
状菌剤(antibiotic/antimycotic)及び２２ｍＭグルコー
スを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）］中
に維持した。
【０１０１】刺激に応答したインスリン分泌を次のよう
に測定した。ランゲルハンス島を、２．８ｍＭグルコー
スと０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）とを含
有するＫｒｅｂ’ｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩（ＫＲ
Ｂ）緩衝液ｐＨ７．４に移し、５容量％ＣＯ2を添加し
た空気を充填した含湿３７℃インキュベーター中に２時
間入れた。プレインキュベーション後に、島を、ＫＲＢ
緩衝液と、緩衝液組成中の０．１％ウシ血清アルブミン
と所望の濃度のグルコース及び刺激性化合物とを含有す
る４８穴組織培養プレートに移した（８島／穴）。これ
らのプレートをインキュベーターに２時間戻した。この
時間の最後に、緩衝液のアリコートを各穴から回収し
て、存在するインスリン濃度をラジオイムノアッセイ
（ＬｉｎｃｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ、ＭＯ）によって測定した。
に測定した。ランゲルハンス島を、２．８ｍＭグルコー
スと０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）とを含
有するＫｒｅｂ’ｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩（ＫＲ
Ｂ）緩衝液ｐＨ７．４に移し、５容量％ＣＯ2を添加し
た空気を充填した含湿３７℃インキュベーター中に２時
間入れた。プレインキュベーション後に、島を、ＫＲＢ
緩衝液と、緩衝液組成中の０．１％ウシ血清アルブミン
と所望の濃度のグルコース及び刺激性化合物とを含有す
る４８穴組織培養プレートに移した（８島／穴）。これ
らのプレートをインキュベーターに２時間戻した。この
時間の最後に、緩衝液のアリコートを各穴から回収し
て、存在するインスリン濃度をラジオイムノアッセイ
（ＬｉｎｃｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏ
ｕｉｓ、ＭＯ）によって測定した。
【０１０２】ｉｎ ｖｉｔｒｏインスリン分泌アッセイ
と統計的分析 インスリン分泌の誘導のためにグリブリドとミルリノン
とを組み合わせた上記ＩＮＳ−１細胞アッセイにおける
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験からのデータを分析した。６実験
からの全体で３９９データ点を収集した。応答は異なる
濃度のグリブリドとミルリノンとの種々な組み合わせに
おけるインスリン分泌量である。各実験からの反応デー
タを実験のプレートにおけるβ−細胞系の細胞の濃度に
よって標準化した。次に、６実験からのデータを統計的
分析で一緒にした。
と統計的分析 インスリン分泌の誘導のためにグリブリドとミルリノン
とを組み合わせた上記ＩＮＳ−１細胞アッセイにおける
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験からのデータを分析した。６実験
からの全体で３９９データ点を収集した。応答は異なる
濃度のグリブリドとミルリノンとの種々な組み合わせに
おけるインスリン分泌量である。各実験からの反応デー
タを実験のプレートにおけるβ−細胞系の細胞の濃度に
よって標準化した。次に、６実験からのデータを統計的
分析で一緒にした。
【０１０３】一緒にしたデータから、応答曲面(respons
e surface)を構成した。この応答曲面から、グリブリド
のみによる最大応答レベルの９５％に対応する等高線(c
ontour line)が得られた。この等高線を図１に示す。こ
の等高線は、実験からのデータに基づいてこの固定応答
量を生じる、該２種類の薬物の組み合わせの総てを表
す。図１のプロットはイソボログラム(isobologram)と
呼ばれる。イソボログラムは相乗作用の研究に用いら
れ、当業者に周知である。加算的効果のみが存在する場
合には、等高線はＣ点とＤ点とを結ぶ直線になると考え
られる。実際の等高線がこの直線の下方である場合に
は、相乗作用が存在する。
e surface)を構成した。この応答曲面から、グリブリド
のみによる最大応答レベルの９５％に対応する等高線(c
ontour line)が得られた。この等高線を図１に示す。こ
の等高線は、実験からのデータに基づいてこの固定応答
量を生じる、該２種類の薬物の組み合わせの総てを表
す。図１のプロットはイソボログラム(isobologram)と
呼ばれる。イソボログラムは相乗作用の研究に用いら
れ、当業者に周知である。加算的効果のみが存在する場
合には、等高線はＣ点とＤ点とを結ぶ直線になると考え
られる。実際の等高線がこの直線の下方である場合に
は、相乗作用が存在する。
【０１０４】等高線が該直線から如何に離れているかに
よって、相乗効果の大きさを測定する。２種類の薬物の
固定比率を表す線は、図１の起点を通る直線である。こ
の線はＡ点において等高線をインターセプトし(interce
pt)、加算的直線をＢ点においてインターセプトする。
一定比率の２種類の薬物に関して、次のように定義され
る用量減効率(dose reduction factor)γによって相乗
効果の大きさを評価する： γ＝Ａにおけるグリブリド量／Ｂにおけるグリブリド量 ＝Ａにおけるミルリノン量／Ｂにおけるミルリノン量
よって、相乗効果の大きさを測定する。２種類の薬物の
固定比率を表す線は、図１の起点を通る直線である。こ
の線はＡ点において等高線をインターセプトし(interce
pt)、加算的直線をＢ点においてインターセプトする。
一定比率の２種類の薬物に関して、次のように定義され
る用量減効率(dose reduction factor)γによって相乗
効果の大きさを評価する： γ＝Ａにおけるグリブリド量／Ｂにおけるグリブリド量 ＝Ａにおけるミルリノン量／Ｂにおけるミルリノン量
【０１０５】Ｃ点とＤ点とは、それぞれ、グリブリドと
ミルリノンとの等価濃度(equivalent concentration)を
表す。ＣとＤとを、それぞれ、グリブリドとミルリノン
との１単位として定義する場合には、用量減効率γは、
いずれかの薬物の１単位によって個別に得られる応答レ
ベルと同じ応答レベルに達するために必要な組み合わせ
薬物の分率を表す。γが１より小さい場合には、相乗作
用が存在する。γが小さければ小さいほど、相乗効果は
大きい。最大相乗効果を生じる比率と、その比率に関連
した用量減効率γとを数学的に決定することが可能であ
る。この比率がグリブリド／ミルリノン＝２．４であ
り、対応する用量減効率γが０．２５９であることが発
見された。この意味は、この比率の２種類の薬物による
と、グリブリド又はミルリノンのいずれかの単独の１単
位に対応する応答量と同じ応答量を生じるためにグリブ
リドとミルリノンとの組み合わせ量の１単位の０．２５
９のみが必要であるに過ぎないことである。図１は、広
範囲の比率に関して相乗作用が存在することを示す。
ミルリノンとの等価濃度(equivalent concentration)を
表す。ＣとＤとを、それぞれ、グリブリドとミルリノン
との１単位として定義する場合には、用量減効率γは、
いずれかの薬物の１単位によって個別に得られる応答レ
ベルと同じ応答レベルに達するために必要な組み合わせ
薬物の分率を表す。γが１より小さい場合には、相乗作
用が存在する。γが小さければ小さいほど、相乗効果は
大きい。最大相乗効果を生じる比率と、その比率に関連
した用量減効率γとを数学的に決定することが可能であ
る。この比率がグリブリド／ミルリノン＝２．４であ
り、対応する用量減効率γが０．２５９であることが発
見された。この意味は、この比率の２種類の薬物による
と、グリブリド又はミルリノンのいずれかの単独の１単
位に対応する応答量と同じ応答量を生じるためにグリブ
リドとミルリノンとの組み合わせ量の１単位の０．２５
９のみが必要であるに過ぎないことである。図１は、広
範囲の比率に関して相乗作用が存在することを示す。
【０１０６】等高線並びに用量減効率γはデータに由来
するので、これらはデータに関連した不確実さを受けや
すい。この不確実さは例えば測定誤差、β−細胞系の変
化、及び他のランダムな要因のような要因から生ずる。
実測(observed)用量減効率γが１未満である場合には、
統計的分析の主要な目的は、これが真実であるのか又は
これがランダムな偶然によるものであるのかどうかを判
定することである。これは、最初にγの標準誤差ｓｄ
（γ）を算出し、次に、平均値１による正規分布に従っ
て実測γ以下(no greater than the observedγ)の用量
減効率を有する確率と標準偏差ｓｄ（γ）を算出するこ
とによって、達成される。この確率がｐ値である。ｐ値
が０．０５未満であるならば、相乗効果が統計的に有意
であると結論する。表１は、２種類の薬物の選択された
比率の各々に関する用量減効率γと関連するｐ値を列挙
する。選択された比率の各々に関して、相乗効果が有意
であることがわかる。
するので、これらはデータに関連した不確実さを受けや
すい。この不確実さは例えば測定誤差、β−細胞系の変
化、及び他のランダムな要因のような要因から生ずる。
実測(observed)用量減効率γが１未満である場合には、
統計的分析の主要な目的は、これが真実であるのか又は
これがランダムな偶然によるものであるのかどうかを判
定することである。これは、最初にγの標準誤差ｓｄ
（γ）を算出し、次に、平均値１による正規分布に従っ
て実測γ以下(no greater than the observedγ)の用量
減効率を有する確率と標準偏差ｓｄ（γ）を算出するこ
とによって、達成される。この確率がｐ値である。ｐ値
が０．０５未満であるならば、相乗効果が統計的に有意
であると結論する。表１は、２種類の薬物の選択された
比率の各々に関する用量減効率γと関連するｐ値を列挙
する。選択された比率の各々に関して、相乗効果が有意
であることがわかる。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】この統計的分析から、２種類の薬物の組み
合わせの広範囲な比率にわたって、相乗効果が統計的に
有意であると結論する。最大相乗効果を生じた２種類の
薬物の比率がグリブリド／ミルリノン＝２．４であるこ
とも発見された。この比率の範囲内で、グリブリド又は
ミルリノンのいずれかの単独の１単位に対応する応答量
と同じ応答量を生じるためにグリブリドとミルリノンと
の組み合わせ量の１単位の０．２５９のみが必要であっ
た。ミルリノンの絶対濃度が約１〜約１００μＭの範囲
内であり、グリブリドでは約０．１〜約１０μＭの範囲
内であることが認められる。特定の比率に対応する各薬
物の種々な濃度を試験した。
合わせの広範囲な比率にわたって、相乗効果が統計的に
有意であると結論する。最大相乗効果を生じた２種類の
薬物の比率がグリブリド／ミルリノン＝２．４であるこ
とも発見された。この比率の範囲内で、グリブリド又は
ミルリノンのいずれかの単独の１単位に対応する応答量
と同じ応答量を生じるためにグリブリドとミルリノンと
の組み合わせ量の１単位の０．２５９のみが必要であっ
た。ミルリノンの絶対濃度が約１〜約１００μＭの範囲
内であり、グリブリドでは約０．１〜約１０μＭの範囲
内であることが認められる。特定の比率に対応する各薬
物の種々な濃度を試験した。
【図１】図１は、インスリン分泌に対するミルリノンと
グリブリドとの組み合わせの相乗効果を示すイソボログ
ラムである。
グリブリドとの組み合わせの相乗効果を示すイソボログ
ラムである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２０日（２００１．４．２
０）
０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/336 Ａ６１Ｋ 31/336 31/4015 31/4015 31/403 31/403 31/407 31/407 31/4174 31/4174 31/4178 31/4178 31/427 31/427 31/437 31/437 31/4427 31/4427 31/444 31/444 31/445 31/445 31/4704 31/4704 31/496 31/496 31/4965 31/4965 31/50 31/50 31/501 31/501 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/538 31/538 31/618 31/618 31/7036 31/7036 31/7042 31/7042 38/28 45/00 45/00 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/08 Ａ６１Ｐ 3/08 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ａ６１Ｋ 37/26 (72)発明者 ジャニス・キャサリン・パーカー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 DB34 MA02 ZC351 ZC352 4C086 AA01 AA02 BA02 BC06 BC10 BC17 BC21 BC28 BC31 BC38 BC41 BC48 BC50 BC70 BC73 BC74 BC82 CB03 CB05 CB22 EA08 EA11 GA07 GA08 GA09 GA10 MA02 MA03 MA04 ZC35 4C206 AA01 AA02 FA08 FA29 HA31 JA13 MA02 MA04 ZC35
Claims (25)
- 【請求項１】 非インスリン依存性真性糖尿病の治療方
法であって、非インスリン依存性糖尿病に罹患した又は
罹患する危険状態にある患者に相乗作用量の（１）スル
ホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブ
ロッカー、又はスルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ
+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼ３型阻害剤とを投与する段階を含む前
記方法。 - 【請求項２】 ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤が選択的ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３Ｂ型阻害剤
である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 スルホニル尿素がグリブリド、クロルプ
ロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジ
ド、グリメピリド、トルブタミド、アセトヘキサミド又
はトラザミドである、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 スルホニル尿素がグリピジド又はグリブ
リドである、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 スルホニル尿素がグリブリドである、請
求項１記載の方法。 - 【請求項６】 ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤がミルリノン、アムリノン、エノキシモン、インドリ
ダン、シロスタミド、リキサジノン、イマゾダン、シロ
スタゾル、ベモランダン、シグアゾダン、アジベンダ
ン、ピモベンダン、サテリノン、スルマゾル、又はベス
ナリノンである、請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤がミルリノンである、請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤がミルリノンであり、スルホニル尿素がグリブリドで
ある、請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネル
ブロッカーがレパグリニド又はナテグリニドである、請
求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 インスリン抵抗性の治療方法であっ
て、インスリン抵抗性に罹患した又は罹患する危険状態
にある患者に相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非ス
ルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はス
ルホニル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネ
ルブロッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ
３型阻害剤とを投与する段階を含む前記方法。 - 【請求項１１】 Ｘ症候群の治療方法であって、Ｘ症候
群に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に相乗作
用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投
与する段階を含む前記方法。 - 【請求項１２】 糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネ
フロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞
性卵巣症候群又は白内障の治療方法であって、糖尿病性
ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜
症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性卵巣症候群又は白内障に
罹患した又は罹患する危険状態にある患者に相乗作用量
の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰ
チャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非スル
ホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、（２）
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投与する
段階を含む前記方法。 - 【請求項１３】 高血糖症の治療方法であって、高血糖
症に罹患した又は罹患する危険状態にある患者に相乗作
用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを投
与する段階を含む前記方法。 - 【請求項１４】 悪化した糖耐性の治療方法であって、
悪化した糖耐性に罹患した又は罹患する危険状態にある
患者に相乗作用量の（１）スルホニル尿素、非スルホニ
ル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニ
ル尿素及び非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロ
ッカーと、（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻
害剤とを投与する段階を含む前記方法。 - 【請求項１５】 スルホニル尿素又は非スルホニル尿素
Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、ｃＡＭＰホスホジ
エステラーゼ３型阻害剤とを含む薬剤組成物。 - 【請求項１６】 スルホニル尿素とｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤とを含む、請求項１５記載の薬剤
組成物。 - 【請求項１７】 非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネ
ルブロッカーとｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害
剤とを含む、請求項１５記載の薬剤組成物。 - 【請求項１８】 スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ
+ＡＴＰチャンネルブロッカー及びｃＡＭＰホスホジエ
ステラーゼ３型阻害剤を含む薬剤組成物。 - 【請求項１９】 非インスリン依存性真性糖尿病の治療
用キットであって、 （ａ）（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを含
む第１薬剤組成物と； （ｂ）非インスリン依存性真性糖尿病の治療に有用な第
２化合物を含む第２薬剤組成物と； （ｃ）第１組成物と第２組成物とを含有する容器とを含
む前記キット。 - 【請求項２０】 第２化合物が、インスリンとインスリ
ン類似体；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピ
ン）とＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；ビグアニド；
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；アルドースレダク
ターゼ阻害剤；α２アンタゴニスト；イミダゾリン；グ
リタゾン（チアゾリジンジオン）；ＰＰＡＲ−γアゴニ
スト；脂肪酸酸化阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；
β−アゴニスト；脂質低下剤；抗肥満剤；バナデート、
バナジウム錯体及びペルオキソバナジウム錯体；アミリ
ンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生
阻害剤；ソマトスタチンアゴニストとアンタゴニスト；
又は抗脂肪分解剤から選択される、請求項１９記載のキ
ット。 - 【請求項２１】 第２化合物が、ＬｙｓＰｒｏインスリ
ン、ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）、
ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2、メトホルミン、フェ
ンホルミン、ブフォルミン、ミダグリゾール、イサグリ
ドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサ
ン、フルパロキサン、リノグリリド、シグリタゾン、ピ
オグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダル
グリタゾン、ロシグリタゾン、クロモキシル、エトモキ
シル、アカルボス、ミグリトル、エミグリテート、ボグ
リボス、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボス、ＭＤＬ
−７３，９４５、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４
４、Ｒｏ １６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ
３１６，２４３、ベンフルオレクス、フェンフルラミ
ン、Ｎａｇｌｉｖａｎ（登録商標）、アシピモクス、Ｗ
ＡＧ９９４、ＳｙｍｌｉｎTM、又はＡＣ２９９３から選
択される、請求項１９記載のキット。 - 【請求項２２】 第２化合物がインスリン、ビグアニド
又はチアゾリジンジオンから選択される、請求項１９記
載のキット。 - 【請求項２３】 非インスリン依存性真性糖尿病、イン
スリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖
尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋
症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、又は悪化
した糖耐性の治療用キットであって、 （ａ）（１）スルホニル尿素、非スルホニル尿素Ｋ+Ａ
ＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び非
スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーと、
（２）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤とを含
む第１薬剤組成物と； （ｂ）非インスリン依存性真性糖尿病、インスリン抵抗
性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフ
ロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、多嚢胞性
卵巣症候群、白内障、高血糖症、又は悪化した糖耐性の
治療に有用な第２化合物を含む第２薬剤組成物と； （ｃ）第１組成物と第２組成物とを含有するための容器
とを含む前記キット。 - 【請求項２４】 非インスリン依存性真性糖尿病、イン
スリン抵抗性、Ｘ症候群、糖尿病性ニューロパシー、糖
尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋
症、多嚢胞性卵巣症候群、白内障、高血糖症、又は悪化
した糖耐性の治療用キットであって、 （ａ）（１）スルホニル尿素又は非スルホニル尿素Ｋ+
ＡＴＰチャンネルブロッカー、又はスルホニル尿素及び
非スルホニル尿素Ｋ+ＡＴＰチャンネルブロッカーを含
む第１薬剤組成物と； （ｂ）ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤を含む
第２薬剤組成物と； （ｃ）第１組成物と第２組成物とを含有するための容器
とを含む前記キット。 - 【請求項２５】 スルホニル尿素がグリブリドであり、
ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ３型阻害剤がミルリノン
である、請求項２４記載のキット。
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