MXPA01003647A - Derivados de eritromicina a. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de la formula (Ver formula) y con sales, prodrogas, tautomeros, y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R10, B y X1 se definen tal como se describen en la presente.

Description

DERIVADOS DE ERITROMICINA A CAMPO DE LA INVENCION 5 Esta invención se relaciona con nuevos compuestos macrólidos que son útiles como agentes antibacterianos y antiprotozoarios en mamíferos, incluyendo el hombre, así como también en peces y aves. Esta invención también se relaciona con métodos de preparación de los nuevos compuestos, nuevos compuestos intermedios útiles en la preparación de los compuestos, y 10 composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos. Además, v la presente invención incluye métodos para tratar infecciones bacterianas y protozoarias a través de la administración de los nuevos compuestos a mamíferos, aves y peces que requieran tal tratamiento. Los derivados de la eritromicina A que son útiles como agentes 15 antibióticos son citados en la solicitud de patente E.U.A. número de serie WO 98/51696. publicada el 17 de diciembre de 1998; WO 98/51696, publicada el r 19 de noviembre de 1998, WO 99/21866, publicada el 6 de mayo de 1999; v WO 99/62920, publicada el 9 de diciembre de 1999; EP 895999, publicada el 10 de febrero 10 1999; WO 99/21865, publicada el 6 de mayo de 1999; 20 solicitud de patente E.U.A. número de serie 60/130.809, registrada el 23 de abril de 1999; solicitud de patente de E.U.A. número de serie 60/130.912, registrada el 23 de abril de 1999; y solicitud de patente E.U.A. número de serie 60/130.913, registrada el 23 de abril de 1999. Derivados de la eritromicina A también son citados en las patentes E.U.A. 4,474,768 y 4,517,359, con relación a la azitromicina antibiótica comercialmente disponible. Estas patentes y solicitudes de patentes son incorporadas en la presente como referencia en sus totalidades.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula y con solvatos, tautómeros. prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos, en donde. X1 es seleccionado entre -(C(O)-, -CH(NR5R6h -CHR5R6- - NR6CHR5-, -C(=NR5)- y -C(=N-OR5)-, en donde la primera raya de cada uno de los anteriores grupos 1 está unida al carbono C-10 del compuesto de la fórmula I y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del compuesto de la fórmula I; B es seleccionado entre O, (CRaaRb )m, S02, y NR4, en donde m es ó 1; 5 Raa y Rb son independientemente seleccionados entre H y alquilo C1-C6; Raa y Rb junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un dirradical heterocfclico de 3 a 10 miembros, en donde uno o más carbonos de dicho dirradical son opcionalmente reemplazados por uno o más r 10 dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(Oh -SfOfe-, -NH-, -N- alquilo (C1- C6), y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes del grupo T; cuando B es NR4, B y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 miembros en donde uno o más 15 carbonos de dicho anillo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(0>-, -S(0)2-, -NH-, -N-alqu¡lo(C1- C6) y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cuando B es NR4, B y R2 junto con el nitrógeno al cual están 20 unidos pueden formar -N=C(R4)(CRaR )nAr, en donde n es un entero en el rango entre 0 y 10; B, R2 y X1 pueden ser tomados juntos; cuando son tomados juntos, B, R2 y X1 tomados con sus átomos intermedios forma dos anillos adicionales con una de las siguientes estructuras: en donde: cada D, E, F, y G son independientemente seleccionados entre H, halo, alquilo C1-C12, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, y (CRaRb)nAr, en donde n es un entero entre 0 y 10, en donde uno o más átomos de carbono de dicho alquilo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(Oh -S(0)2-, -NH-, -N- alquilo (C1-C6), y -C(0)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; D y E ó F y G junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un dirradical cíclico heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde uno o más átomos de dicho dirradical son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N- alquilo (C1-C6), y -C(O)- y son comercialmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cada J, J1 y K son independientemente seleccionados entre C(0)R5, C(0)NR5R6, C(0)OR5, (CRaRb)nAr, 0(CRaRb)nAr y N(CRaR )nAr; en donde n es un entero entre 0 y 10; cada L, M, Q y V son independientemente seleccionados entre H y los sustituyentes del grupo T; uno o dos carbonos del anillo de fenilo al cual L, M, Q y V están unidos pueden ser reemplazados con nitrógeno; y L, M, Q y V no indican algún sustituyente donde estuvieran unidos a nitrógeno; R1 es alquilo C1-C20, arilo C6-C10, o aralquilo C7-C14. en donde uno o más carbonos de dicho alquilo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)r. -NH-, N-alquilo(C1-C6) y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; Ar es independientemente un arilo C5-C10 o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde dichos grupos arilo o heterocíclico son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; los sustituyentes T son seleccionados entre el grupo que consta de: (a) nitro; (b) halo; (c) hidroxilo; (d) N3; (e) CN; (f) CHO; (g) alcoxilo C1-C10; (h) alcoxilo C1-C3-alcoxilo C1-C3; (i) oxo; (j) alcanoilo C1-C10; (k) alquilo C1-C10; (I) alquilo C1-C12 sustituido con un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; (m) alquilo de C1-C6 sustituido con 0-S02 (n) alquenilo de C2-C10; (o) alquinilo C2-C10; (p) cicloalquilo C3-C10; (q) cicloalquilo C3-C10 sustituido*; (r) grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros; (s) heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido"; (t) arilo C5-C10; (g) aillo C5-C10 sustituido"; (v) trí-alquilsililo C1-C6; (w) -C(0)R6; (k) -C(0)2R7; (y) -C(0)R5; (z) -OC(0)R5; (aa) -C(0)NR5R6; (bb) -OC(0)NR5Re; (cc) -0(0)R5;} (dd) -NR5R6; (ee) -NR8R9; (ff) -NCH(0)R5; (gg) -NC(0)R5R6; (hh) «N-O-R5; (ii) =N-NR5R6; (jj) =N-NR8R9; (kk) =N-R5; (II) =N-R7; (mm) =N-NHC(0)R5; (nn) =N-NHC(0)NR5R6; (oo) -CDN: (pp) -S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2; (qq) -S(0)nR5, en donde n es 0, 1 ó 2; (rr) -0-S(0)nR5. en donde n es 0, 1 ó 2; y (ss) -S02NR5R6; Los grupos sustituidos en esta lista pueden ser sustituidos con sustituyentes T (es decir, con sustituyentes T diferentes de aquellos indicados como "sustituidos"). R2 es seleccionado entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C3-C10 y (CRaRb)nAr en donde n es un entero entre 0 y 10, y en donde uno o más carbonos de dicho alquilo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo(C1-C6>- y -C(O y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R2 es seleccionado entre H, C(0)-alquilo (C1-C18), C(0)Ar, OC(0)alquilo (C1-C18) y OC(0)Ar, en donde las fracciones de alquilo de los anteriores grupos R3 son opcionalmente reemplazadas por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, N-alquilo (C1- C6) y -C(Oy y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cada R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre H 5 alquilo C1-C12, arílo C5-C10, y heterocíclico C3-C10, en donde uno o más carbonos de dicho alquilo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo (C1-C6) y - C(O)- y dichos grupos alquilo, arílo y heterocíclico son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes / - - 10 del grupo T; R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 miembros, en el cual uno o más carbonos son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre - O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo (C1-C6) y -C(O)- y son opcionalmente 15 sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; , R7 es seleccionado del grupo que consta de arílo C5-C10, arílo v . C5-C10 sustituido, heteroanlo de 5 a 10 miembros, heteroanlo de 5 a 10 miembros sustituido y heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros; 20 Cada R8 y R9 es independientemente seleccionado del grupo que consta de aiquenilo C1-C12, aiquinilo C1-C12, arílo C5-C10, cicloaquilo C3-C8, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde dicho aiquenilo, aiquinilo, arílo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R 0 es -OCONR"R12; R11 es H o alquilo C1-C6; R12 es h, alquilo C1-C5, -(CR13R1 )u(cicloalquilo C3-C10), - (CR13R14)u(arilo C5-C10), -(CR13R14)u(heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), (CR13R1 )u(heteroarilo de 5 a 10 miembros), en donde u es un entero entre 0 y 10 y dicho arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en dicho grupo R12 son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R13y R14 son independientemente H o alquilo C1-C6; cada Ra y Rb es independientemente seleccionado entre H, halo y alquilo C1-C6; Ra y Rb junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un dirradical heterocíclico o cíclico de 3 a 10 miembros, en donde uno o más carbonos de dicho dirradical son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(0)-, -S(0>2-, -NH-, -N-alquilo(C1-C6) y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; (CRaRb)n es alquileno, en donde n es un entero entre 0 y 10, interrumpido o no interrumpido por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(0}-, -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo(C1-C6) y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; o un compuesto de la fórmula I en donde C-3 esta sustituido por un (=0) en lugar del grupo de azúcar mostrado. En realizaciones preferidas, R1 es un grupo C3-C8 alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo alfa-ramificado, los cuales 5 cualquiera puede opcionalmente ser sustituido por uno o. más grupos hidroxilo, grupo cicloalquilaiquilo C5-C8 en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C2-C8 alfa-ramificado; grupo cicloaquilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C8, cualesquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por metilo o uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos halo; ^ 10 o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros el cual puede ser saturado, o parcialmente no saturado y el cual puede opcionalmente ser sustituido por uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos halo; ó R1 es fenilo o aralquilo C6-C 2 el cual es opcionalmente 15 sustituido con al menos un sustituyentes seleccionado entre grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alquiltio C1-C4, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, -. trifluorometilo, y ciano. v . En realizaciones adicionales preferidas, R1 es Me, etilo, n-butilo, MeS, EtS, ciclopropilo, ciclobutiio, ciclopentilo, o ciclohexilo. 20 En una realización adicional preferida, X1 es -C(O)-. En una realización adicional preferida, Ar es seleccionado entre fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, quinolin-4-ilo, 7-metoxi-qu¡nolin-4-ilo, 4- fenil-imidazol-1-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridin- 1H-imidazol-1-ilo, imidazol(4,5-b)piridin-3-i!, 2-fenil-tiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il- tiazol-4-ilo y benzimidazol-1-ilo. En una realización adicional preferida, B es seleccionado entre NH, Nme y CH2, y R2 es (CH2)nAr. En una realización específica de este tipo, 5 n es 3. Ar es preferiblemente seleccionado entre quinolin-4-ilo, 4-fenil-1H- imidazol-1-ilo, imidazo(4,5-b)p¡ridin-3-ilo y 4-piridinil-1H-imidazol-1-ilo. En una realización preferida, R1 es etilo, R3 es H, R10 es - OC(0)NH2, y X1 es -C(O)-. Entre estos compuestos, son especialmente preferidos aquellos en donde B es (CRaaR )m donde m es 0 (es decir, B es un ¦ ' 10 enlace), y R2 es (CH2)4-(heteroarilo de 5 a 10 miembros). Además preferidos dentro de este último grupo están aquellos en donde heteroarilo en dicho grupo R2 es 4-pirídinil-1 H-imidazol-1 -ilo. En una realización adicional preferida, R1 es etilo, R3 es H, R10 es -OC(0)NH2. X1 es -0(0)-, y -B-R3 es -NH(CH2)3-(heteroarilo de 5 a 10 15 miembros). Compuestos preferidos dentro de este grupo son aquellos en donde heteroarilo en dicho R2 es quinolin-4-ilo. En una realización adicional preferida. R2 es H. B es donde m es 0 (es decir, B es un enlace), R1 es etilo, R3 es H, X1 es -C(O)-, y R10 es OC(O)NHR11R12. Compuestos preferidos dentro de este grupo son 20 aquellos en donde R11 es H y R12 es -CH2CH=CH-(qu¡nolin-3-ilo). La invención también se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaría en un mamífero, pez, o ave la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

?' La invención también se relaciona con un método para tratar una \ 5 infección bacteriana o una infección protozoaría en un mamífero, pez, o ave el cual comprende la administración a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "tratamiento", como se utiliza aquí, a menos que se 10 indique lo contrarío incluye el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o infección protozoaría tal como se proporciona en el método de la presente invención. Como se utiliza aquí, a menos que se indique lo contrario, los términos "infecciones bacterianas" e "infecciones protozoarias" que ocurren en 15 mamíferos, peces y aves así como también trastornos relacionados con infecciones bacterianas e infecciones protozoarias que pueden ser tratados o c prevenidos administrando antibióticos tales como los compuestos de la v . presente invención. Tales infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relacionados con tales infecciones, incluyen las siguientes: 20 neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxelle catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefrítis relacionadas con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococcus Grupo C y G, Clostridium diphteriae, o Actinobacillus haemolyticum; infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones no complicadas de piel y tejido suave, 5 abscesos y osteomelitis, y fiebre puerperal relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, estafilococo coagulase positivo (es decir, S. epidermis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos Estreptococales C-F (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos virídians, Corinebacterium minutissimum, Clostridium spp., o " 10 Bartonella henselae; infecciones agudas sin complicación de la vía urinaria relacionadas con infección por Strephylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretrítis o cervicitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con Chlamydia trachomatis, Haemofhilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neiseria gononheae; enfermedades de toxinas 15 relacionadas con infección por S. aureus (intoxicación alimentaría y síndrome de choque tóxico), o estreptococos Grupos A, B, y C; úlceras relacionadas con f ^ infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección por Borrelia burgdorféri; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, 20 S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad diseminada por complejo de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infección por Mycobacterium avium; o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relacionada con infección por CampMobacter jejuni; protozoaríos intestinales relacionados con infección por Cryptospiridum spp.; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos viridans; tos persistentes relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringens o 5 Bacteroides spp.; y aterosclerosis relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarías, y trastornos relacionados con tales infecciones protozoarias, y trastornos relacionados con tales infecciones que pueden ser tratados o prevenidos en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria /' 10 bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, o bordetella spp.; enfermedad entérica bovina relacionada con infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, o bordetella spp.; enfermedad entérica bovina relacionada con infección E.coli o protozoaría (es decir, coccidia, criptosporidia, etc); mastitis de la vaca lechera 15 relacionada— con infección por S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp.; Corynebacterium, o , , Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria porcina relacionada con infección por A pleuro., P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica porcina relacionada con infección por E. coli, Lawsonia intracelularis, Salmonella, o 20 Serpulina hyodysinteriae; infección bovina por fusobacterium spp; metritis bovina relacionada con infección por E. coli verrugas bovinas relacionadas con infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis bovina relacionada con infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de la vaca relacionado con infección por protozoarios (es decir, neosporio); infección del tracto urinario en perros y gatos relacionados con infección por E. coli, infecciones de piel y tejido suave en perro y gatos relacionadas con infección por S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus coagulasa negativo, o P. multocida; e infecciones dentales o de la boca en perros y gatos relacionadas con infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostrídium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromanas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarías, y trastornos relacionados con tales infecciones, que pueden ser tratados o prevenidos según el método de la presente invención son citados en J.P. Sandord, "La Guía de Sandord para Terapia Antimicrobiana." Edición 26, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). La presente invención también se relaciona con un método para preparar el anterior compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende tratar un compuesto de la fórmula en donde X, R1, R2 son como se definieron anteriormente, y donde P es un grupo protector hídroxilo, para remover el grupo protector hídroxilo. Preferiblemente, P es un grupo acetilo. En un aspecto adicional del anterior proceso de preparación del compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el anterior compuesto de la fórmula II es preparado tratando un compuesto de la fórmula El término "Me", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario se refiere a metilo. El término "?G, como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario se refiere a etilo. El término "Pr", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario se refiere a propilo. El término "Ac", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrario se refiere a acetilo.

El término "grupo protector hidroxilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye grupo acetilo, benciloxicarbonilo, y varios grupos protectores hidroxilos familiares para aquellos con habilidad en el estado la técnica incluyendo los grupos citados en 5 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica," (J: Willey & Sons. 1991 ). El término "halo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "aquilo", como se utiliza en la presente, a menos que 10 se indique lo contrario, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes v saturados con fracciones lineales, cíclicas o ramificadas, o mezclas de los mismos. Se debe entender que donde se desean fracciones cíclicas, al menos tres carbonos en dicho alquilo deben estar presentes. Tales fracciones cíclicas incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. 15 El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye radicales de hidrocarburos alifáticos mono-r o poli-insaturados de cadena lineal o cadena ramificada que contienen al v menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de radicales de alquenilo incluyen, pero están limitados a, etenilo, E- y Z-propenilo, isoprópenilo, E- y Z- 20 butenilo, E- y Z-isobutenilo, E- y Z- pentenilo, E- y Z-hexenilo, E.E-, Z.E- y Z.Z- hexadienilo y similares.

El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye radicales de hidrocarburos alifáticos mono- o poli-insaturados de cadena lineal o cadena ramificada conteniendo al menos un enlace triple carbono-carbono. Ejemplos de radicales de alquinilo incluyen, pero no están limitados a etinilo, propinilo, isopropinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares. El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye grupos -O-alquilo en donde alquilo es como se definió anteriormente. El término "arilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la remoción de un hidrógeno. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero están limitados a fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo y similares. El término "heterocíclico de 3 a 10 miembros", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye grupos heterocíciicos aromáticos y no aromáticos conteniendo uno o más heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema cíclico. Grupos heterocíciicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente tres átomos en sus sistema cíclico, pero los grupos heterocíciicos aromáticos deben tener al menos cinco átomos en su sistema cíclico. Los grupos heterocíciicos incluyen sistemas cíclicos benzo-fusionados y sistemas cíclicos sustituidos con uno o más átomos de oxígeno o nitrógeno. Los grupos heterocíciicos también incluyen sistemas cíclicos de 3 a 10 miembros parcialmente insaturados o completamente saturados, ej., anillos simples de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas cíclicos, bi- o trícíclicos, incluyendo anillos de arito o heteroarilo de seis miembros aromáticos fusionados con un anillo no aromático. Un ejemplo de un grupo heterociclico ^ de cuatro miembros es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un 5 grupo heterociclico de cinco miembros es el traizolilo, y un ejemplo de un grupo heterociclico de 10 miembros es el quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperídino, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, - 10 homopiperinidilo, oxepanilo, tiepanilo, oxádepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropirinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4- piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxalinilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo (4.1.0] heptanilo, 3H- 15 indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazoliio, pirímidinilo, pirazolilo, tríazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, f furílo, tienilo, isoxazolilo, tiazoliio, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftazinilo, pirídazinilo, tríazinilo, isoindolilo, pterídinilo, purínilo, 20 oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiirídinilo, y füropirídinilo. Los grupos precedentes, derivados de los compuestos listados anteriormente, pueden ser C-unidos o N-unidos donde sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pirrol puede ser pirro-1-ilo (N-unido) o pirrol-3- ilo (C-unido). El término "grupo protector" se refiere a un grupo químico apropiado que puede estar unido a un grupo funcional y removido en una 5 etapa posterior para revelar el grupo funcional intacto. Ejemplos de grupos protectores apropiados para varios grupos funcionales son descritos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Grupos protectores en Síntesis Orgánica. 2da Ed„ John Wilev and Sons (1991): L. Fieser y M. Fieser, Reactivos de Fieser v Fieser para Síntesis Orgánica. John Wiley and sons (1994); y L. Paquette, ed. - 10 Enciclopedia de Reactivos para Síntesis Orgánica. John Wiley and Sons (1995). La frase "sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye sales de grupos acídicos o básicos las cuales pueden estar presentes en los compuestos de la 15 presente invención. Los compuestos de la presente invención que. son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con , varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición ácida no 20 tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen una fracción amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos, además de los ácidos antes mencionados. Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza acídica son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantiomérícas y diastereoméricas. Esta invención se relaciona con el uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y con las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. La presente invención incluye los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos son reemplazados por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos de unión.

Como se utiliza en la presente, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I, son definidos para incluir derivados farmacéuticamente aceptables o prodrogas de los mismos. r Un "derivado o prodroga farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, 5 éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, al administrarse a un receptor, es capaz de suministrar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo. Prodrogas y derivados particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los r ^ 10 compuestos de esta invención, cuando tales compuestos son administrados a un paciente (ej., permitiendo que un compuesto oralmente administrado sea más fácilmente absorbido en la sangre), se aumenta la liberación del compuesto parenteral hacia un compartimento biológico dado, se aumenta la solubilidad para permitir administración por inyección, se altera el metabolismo 15 o se altera la tasa de excreción. Los compuestos de la invención pueden existir en forma tautomérica. Todos los tautómeros de los compuestos de la fórmula I están \ incluidos en la invención. Los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en 20 prodrogas a través de, por ejemplo, grupos carboxílicos, hidróxilos, amidos o aminos libres. Ejemplos de tales prodrogas incluyen compuestos en donde un residuo aminoácido, o una cadena polipéptida de dos o más (ej., 1, 3 o cuatro) residuos aminoácidos está covalentemente unida a través de una amida o enlace de éster a un grupo amino libre, hidróxilo o de ácido carboxíiico de un compuesto de la fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos de ocurrencia natural comúnmente designados por tres símbolos de letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina. 5 isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina- sulfona. También se incluyen tipos adicionales de prodrogas, por ejemplo, grupos carboxilos libre pueden ser derivados como amidas y ésteres z 10 de alquilo. Las fracciones de amida y éster pueden incorporar grupos v incluyendo pero no limitados a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxíiico. Grupos hidroxilos libre pueden ser derivados utilizando grupos incluyendo, pero no limitados y hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacettos y fosforíloximetiloxicarbonilos, como se describe en D. 15 Fleisher, Reseñas de Liberación de Drogas Avanzadas, vol. 19, p. 115 (1996). Prodrogas de carbamato de grupos hidróxilo y amino también son incluidas, como también lo son las prodrogas de carbonato y ésteres de sulfato de grupos hidróxilo. La derivación de grupos hidroxilos como ésteres (aciloxi)metílicos y (aciloxi)etílicos en donde el grupo acilo puede ser un éster 20 alquílico, opcionalmente sustituido con grupos incluyendo, pero no limitados a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxíiico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente, también son incluidos. Prodrogas de este tipo son descritas en R.P. Robinson, J. Química Medicinal, vol. 39. p. 10(1996). Los compuestos de esta invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, a menos que se indique lo contrarío, incluye sales de grupos acídicos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Todas las patentes, publicaciones y solicitudes de patentes citadas en la presente son incorporadas como referencia en sus totalidades. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados según el esquema 1. En el esquema, a menos que se indique lo contrarío, todos los sustituyentes son como se definieron anteriormente. Los materiales de inicio utilizados en la presente invención puede requerir protección de grupo funcional adecuada antes de que varías modificaciones se lleven a cabo, y desprotección después que las modificaciones deseadas son realizadas. Los grupos hidroxiios generalmente son protegidos como acetatos o carbonatas Cbz. La reactividad relativa de varios grupos hidroxiios en las moléculas macrólidas del tipo general reivindicando en esta invención ha sido bien establecida. Tales diferencias en reactividad permiten modificación selectiva de diferentes partes de los compuestos de esta invención. El proceso sintético para preparación de compuestos de las fórmulas 5a-5c de la invención emplea un derivado de la 6-carbamoil eritromicina A 1. Los compuestos de la fórmula 1 y sus síntesis son divulgados en la patente U.S. No. 4,826,820. El compuesto resultante es tratado con DBU (1,8-diazabiciclo{5.4.0}undec-7-eno) y CDI (diimidazol de carbonita) para generar el derivado 12-imldazolcarboniloxilo 3. El tratamiento de este material con amoniaco, hidrazina, o hidroxilamina genera los compuestos 4a, 4b, o 4c, respectivamente. La remoción de los grupos protectores proporciona los compuestos 5a, 5b, o 5c. En particular, el compuesto la fórmula 1 es tratado con dos equivalentes de anhídrido acético en la presencia de una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminpiridina en un solvente inerte tal como CH2CI2 a una temperatura entre 0°C y 50°C, preferiblemente a una temperatura ambiente durante 2 a 24 horas, preferiblemente 12 horas (esquema 1, paso 1). El derivado de diacetilo de la fórmula 2 es luego tratado con 1-2 equivalentes de DBU y 1 equivalente de CDI en un solvente inerte tal como CH2CI2 a una temperatura ambiente durante 4 a 24 horas, preferiblemente 12 horas (esquema 1, paso 2) para obtener el derivado 12-imidazolcarboniloxilo de la fórmula 3. El compuesto de la fórmula 3 es tratado con 1-3 equivalentes de amoniaco, hidrazina o hidroxilamina en acetonitrílo a una temperatura entre 0°C y 100°C, preferiblemente a 80°C durante 2-24 horas, preferiblemente 12 horas (esquema 1 , paso 3) para obtener el compuesto de la fórmula 4. Los grupos acetilo son removidos del compuesto de la fórmula 4 mediante calentamiento en metanol a una temperatura entre temperatura ambiente y 80°C, preferiblemente 50°C durante 2-24 horas, preferiblemente 12 horas (esquema 1 , paso 4) para obtener el compuesto de la fórmula 5. Los compuestos de la fórmula 1 que contienen una oxima en la posición 9 pueden ser obtenidos convirtiendo una oxima correspondiente careciente de un carbamoilo en el carbono 6, ejemplo, tal como se describe en la patente de E.U.A No. 4.990.602, en el correspondiente carbamoilo 6 utilizando métodos conocidos en el estado de la técnica, y en aquellos descritos en la patente de E.U.A No. 4.826.820.

El compuesto de la fórmula 1 también puede ser obtenido convirtiendo un 6-carbamoil-11 ,12-diol de la fórmula 7 (R2=OCONH2) en el carbonato cíclico de la fórmula 1 mediante tratamiento con carbonato de etilenoglicol y K2CO3.

ESQUEMA 1 4aX2=H 4bX2=NH2 cX2=OH ? En el esquema 2, el compuesto 2 del esquema 1 es tratado con HCI anhidroso a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas, preferiblemente 12 horas, para prepara el compuesto 3. El compuesto resultante es luego tratado con DMSO y EDCI (hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil}-3-etilcarbodiimida) a temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, preferiblemente temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas, para generar el compuesto 8. Otros agentes de oxidación tales como cloruro de DMSO-oxalilo o reactivo de períodinano Dess-Martin también pueden ser empleados. El compuesto 8 es tratado con 1-2 equivalentes de DBU en un solvente inerte a una temperatura entre 0° y 40°C, durante 1 a 24 horas, preferiblemente 12 horas. El alcohol resultante es luego tratado con NaH y diimidazol de carbonilo (CDI) en THF a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, para generar el compuesto 10. El compuesto 10 es tratado con R2-B-NH2 en acetonitrilo a una temperatura entre temperatura ambiente y 80°C, preferiblemente 80°C, durante 1 a 24 horas, preferiblemente 12 horas. El compuesto resultante es luego tratado con MeOH a una temperatura entre temperatura ambiente y 64°C, preferiblemente a 50°C, durante 1 a 24 horas, preferiblemente 12 horas, para remover el grupo 2' acetilo para proporcional el compuesto 11.

ESQUEMA 2 En el esquema 3, el compuesto 4b del esquema 1 es tratado bajo condiciones de aminación reductiva, es decir, con un aldehido apropiado con cianoborohidruro de sodio, para proporcionar el compuesto 12. El compuesto 12 es primero tratado con CHI anhidroso para remover el azúcar cladinosa y luego con un agente de oxidación, como se describió anteriormente para preparar el compuesto 13.

ESQUEMA 3 En el esquema 4 el compuesto 7, ej., eritromicina A, es tratado con carbonato de etileno y K2CO3 en éter de etilenglicol-dimetilo a una temperatura entre 50° y 85°C, preferiblemente 85°C, durante 6 a 24 horas, preferiblemente 24 horas, para proporcionar el compuesto 14. Este es tratado con anhídrido acético en THF a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, preferiblemente 0°C, durante 1h a 12 horas. El compuesto 15 es luego tratado con isocianato de trícloroacetilo en diclorometano a una temperatura entre -10°C y temperatura ambiente, preferiblemente 0°C, durante 5 minutos a 5 horas, preferiblemente 5 minutos. Los intermedios resultantes son tratados con metanol en exceso para proporcionar los compuestos 16 y 17. El trícarbamato 17 es calentado en acetonitrilo acuoso a una temperatura entre 50 y 80°C, preferiblemente 80°C, durante 3 a 24 horas, preferiblemente 12 horas, para proporcionar el compuesto 18. El azúcar · cladinosa es dividida como se describió anteriormente y el alcohol resultante es oxidado formando una cetona 19. Este es luego tratado con una base en exceso tal como NaH y R-X3 (X3 es halógeno, mesilato, tosilato, u otro grupo saliente). Los intermedios resultantes son tratados con MeOH para remover el grupo acetilo C2' para suministrar el compuesto 20 o 21. El dicarbamato 16 es tratado con HCI anhidro como se describió anteriormente para dividir el azúcar cladinosa y oxidado para proporcionar el compuesto 22. Este es adicionalmente tratado con NaH y CDI para proporcionar el compuesto 10, el cual puede ser utilizado como se muestra en el esquema 2.

ESQUEMA 4 ESQUEMA 4 (CONTI UACION) 10 Los compuestos de la presente invención en donde R es diferente de etilo, pueden ser preparados utilizando materiales de inicio obtenidos como se describió, ej., en WO 98/01546, publicada el 15 de enero de 1998; WO 98/01571, publicada el 15 de enero de 1998; WO 00/0500, publicada el 6 de enero de 2000; WO 98/58308, publicada el 3 de diciembre de 1998; WO 00/00618, publicada el 6 de enero de 2000. Los compuestos de la presente invención puede tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantiomérícas y diastereoméricas. Las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas mediante métodos conocidos por aquellos con habilidad en el estado de la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. El uso de todos estos isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros, son considerados como parte de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a mamíferos, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la última nuevamente al compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y subsecuentemente convertir la última base libre en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de esta invención son fácilmente preparadas tratando el compuesto básico con una cantidad substancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral elegido en un medio solvente acuoso o en un solvente orgánico apropiado, tal como metanol o etanol. Ante una evaporación cuidadosa del solvente, la sal sólida deseada es fácilmente obtenida. La sal deseada también puede ser precipitada a partir de la base libre en un solvente orgánico agregando a la solución un mineral apropiado o ácido orgánico.

Aquellos compuestos de la presente invención que son de naturaleza acídica son capaces de formar sales básicas con varios cationes. Para compuestos que van a ser administrados a mamíferos, peces o aves, tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables. Donde una sal 5 farmacéuticamente aceptable es requerida, puede ser deseable aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego simplemente convertir la última en una sal farmacéuticamente aceptable en un proceso análogo a aquel descrito anteriormente con relación a la conversión de sales de adición - 10 ácida farmacéuticamente no aceptables a sales farmacéuticamente v . aceptables. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio, amina y potasio. Estas sales son todas preparadas mediante técnicas convencionales, Las bases químicas que son utilizadas como reactivos para preparar las sales 15 básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos acídicos de la presente invención. Tales sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables como el sodio, potasio, calcio, magnesio, varios cationes de amina, etc. Estas sales pueden ser fácilmente 20 preparadas tratando los correspondientes compuestos acídicos con una solución acuosa que contiene las bases deseadas farmacológicamente aceptables con cationes tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, varios cationes de amina, etc., y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, estás también pueden ser preparadas mezclando soluciones alcanóiicas inferiores de ios compuestos acídicos y el alcóxido de metal alcalino deseado y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad en la misma forma anterior. 5 En uno u otro caso, cantidades estequiométrícas de reactivos son preferiblemente empleadas con el objeto de asegurar la integridad de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado. La presente invención incluye todas las formas isotópicamente rotuladas de los compuestos de la fórmula I, y las sales farmacéuticamente - 10 aceptables y prodrogas de las mismas. Tales compuestos isotópicamente rotulados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico. Los compuestos isotópicamente rotulados y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son idénticos a aquellos de la fórmula I pero con la excepción que uno o más átomos son reemplazados por un átomo con una 15 masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que „ pueden ser incorporados en compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C. 14C, 15N, 180. 170, MS, 18F y ^CL. respectivamente. Ciertos 20 compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención tales como aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H y 1 C, son incorporados, son útiles en ensayos de distribución de drogas y/o tejidos de sustrato. Isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14 son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales compuestos como el deuterio, es decir, 2H, puede suministrar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media aumentada in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Compuestos isotópicamente rotulados de la fórmula (I) de esta invención y prodrogas de los mismos pueden generalmente ser preparados llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplo a continuación, sustituyendo un reactivo isotópicamente rotulados de fácil disponibilidad por un reactivo no isotópicamente rotulado. La actividad antibacteriana y antiprotozoaria de los compuestos de la presente invención contra patógenos bacterianos y protozoarios es demostrada por la habilidad del compuesto de inhibir el desarrollo de cepas definidas patógenos humanos (Ensayo I) o animales (Ensayos II y III).

ENSAYO I El ensayo I descrito a continuación, emplea metodología convencional y criterios de interpretación y está diseñado para proporcionar guías para modificaciones químicas que puedan llevar a compuestos que circunvienen mecanismos definidos de resistencia macrólida. En el ensayo I, un panel de cepas bacterianas es ensamblado para incluir una variedad de especies patogénicas objetivo, incluyendo representativas de mecanismos de resistencia macrólida que han sido caracterizadas. El uso de este panel permite que la relación actividad/estructura química sea determinada con respecto a la potencia, espectro de activado, y elementos estructurales o modificaciones que puedan ser necesarias para obviar mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el panel de clasificación son mostrados en el cuadro a continuación. En muchos casos, tanto la cepa parenteral susceptible a macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivada de ésta, son disponibles para suministrar una evaluación más exacta de la capacidad del compuesto para circunvenir el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación ermA/ermB/ermC son resistentes a macrólidos, lincosamidas, y antibióticos de estreptomicina B debido a modificaciones (metilación) de moléculas ARNr 23S mediante una Erm metilasa, lo cual generalmente se evita la unión de todas las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de flujo macrólido; msrf codificada un componente de un sistema de flujo en estafilococos que evita la entrada de macrólidos y estreptograminas mientras mefA/E codifica una proteína de transmembrana que parece solamente fluir macrólidos. La inactivación de antibióticos macrólidos puede ocurrir y puede ser mediada tanto por una fosfbrízalación de 2'-hidroxilo (mph) o por división de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas pueden ser caracterizadas utilizando tecnología de reacción de cadena de polimerasa convencional (PCR) y/o mediante el secuenciamiento del determinante de resistencia. El uso de tecnología PCR en esta aplicación es descrito en J. Sutcliffe, "Detección de Determinantes Resistentes a Eritromicina por PCR", Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, 40 (11 ), 2562-2566 (1996). Este ensayo es realizado en bandejas de microtítulos e interpretado según Estándares de Desempeño para Pruebas de Susceptibilidad de Discos Antimicrobianos - Sexta Edición; Estándar Aprobado, publicado por pautas del Comité Nacional para Estándares Clínicos de Laboratorio (NCCLS); la concentración inhibitoria mínima es utilizada para comparar cepas. Los compuestos son inicialmente disueltos en dimetilsulfóxido (DMSO) como soluciones concentradas de 40 mg/ml.

Designación de cepa Mecanismo de resistencia macrólida Staphylococcus aureus 1116 Cepa parenteral susceptible Staphylococcus aureus 1117 ErmB Staphylococcus aureus 0052 Cepa parenteral susceptible Staphylococcus aureus 1120 ErmC Staphylococcus aureus 1032 MsrA, mph, esterasa Staphylococcus hemolyticus 1006 MsrA, mph Streptococcus pyogenes 0203 Cepa parenteral susceptible . Streptococcus pyogenes 079 ErmB Streptococcus pyogenes 1062 Cepa parenteral susceptible Streptococcus pyogenes 1061 ErmB Streptococcus pyogenes 1064 ErmB Streptococcus agalactiae 1024 Cepa parenteral susceptible Streptococcus agalactiae 1023 ErmB Streptococcus pneumoniae 1016 Susceptible Streptococcus pneumoniae 1046 ErmB Streptococcus pneumoniae 1095 ErmB Streptococcus pneumoniae 1175 MefE Streptococcus pneumoniae 0085 Susceptible Haemophilus influenzae 0131 Susceptible Moraxella catarrhalis 0040 Susceptible Moraxella catarrhalis 1055 Resistencia intermedia a eritromicina Escherichia coli 055 Susceptible El ensayo II es utilizado para probar actividad contra Pasteurella multocida y el ensayo III es utilizado para probar actividad contra Pasteurella haemolytica.

ENSAYO II Este ensayo se base en el método de dilución líquida en formato de macrotítulos. Una colonia simple de P. multocida (cepa 59A067) es inoculada en 5 mi de caldo de infusión cerebro y corazón (BHI). Los 10 compuestos de prueba son preparados solubilizando 1 mg del compuesto en 125 µ? de dimetilsulfóxido (DMSO). Diluciones del compuesto de prueba son preparadas utilizando el caldo BHI no inoculado. Las concentraciones, del compuesto de prueba utilizadas están en el rango entre 200 µ?/p?? y 0.098 µ?/?t?? mediante diluciones seríales dobles. El HBI inoculado con P. multocida 15 es diluido con caldo BHI no inoculado para hacer una suspensión de 104 células por 200 µ?. Las suspensiones celulares de BHI son mezcladas con " diluciones seríales respectivas del compuesto de prueba, e incubadas a 37°C durante 18 horas. Las concentraciones inhibitorias mínima (MIC) es igual a la concentración del compuesto que exhibe inhibición del 100% de crecimiento 20 de P. multocida como se determinó mediante comparación con un control no inoculado.

ENSAYO III Este ensayo se basa en el método de dilución de agar utilizando un duplicador Steers. De dos a cinco colonias aisladas a partir de una placa 5 de agar son inoculadas en caldo BHI e incubadas durante toda la noche a 37°C con agitación (200 rpm). A la mañana siguiente; 300 µ? del precultivo de P. haemolytica completamente desarrollado es inoculado en 3 mi de caldo BHI fresco y es incubado a 37°C con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de prueba son disueltos en etanol y una serie · 10 de diluciones seríales dobles son preparadas. Dos mi de la dilución serial respectiva son mezclados con 18 mi de agar de BHI fundido y solidificado. Cuando el cultivo de P. haemolytica alcanza 0.5 de densidad estándar de McFarland, aproximadamente 5 µ? de cultivo de P. haemolytica es inoculada sobre placas de agar de BHI conteniendo las diferentes concentraciones del 15 compuesto de prueba utilizando un Duplicador Steers e incubada durante 18 horas a 37°C. Las concentraciones iniciales del compuesto de prueba están - en el rango entre 100 y 200 ug ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto de prueba que exhibe inhibición de crecimiento del 100% de P. haemolytica como se determinó mediante comparación con un control no 20 inoculado. La actividad in vivo de los compuestos de la fórmula (I) puede ser determinada mediante estudios de protección animal convencionales bien conocidos por aquellos de habilidad en el estado la técnica, usualmente realizados en ratones. Los ratones son asignados a jaulas (10 por jaula) en el momento r ^ de su llegada, y dejados aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de 5 ser utilizados. Los animales son inoculados con 0.5 mi de una suspensión bacteriana de 3 x 103 CFU/ml intraperítonealmente (P. multocida cepa 59A006). Cada experimento tiene al menos 3 grupos control no medicados incluyendo uno infectado con dosis desafío de 0.1 X y dos infectados con dosis desafío 1X; un grupo de datos desafío 10Xtambién puede ser utilizado. s - 10 Generalmente, todos los ratones en un estudio dado pueden ser desafiados dentro de 30-90 minutos, especialmente si una jeringa de repetición (tal como una jeringa Cornwall) es utilizada para administrar el desafío (proceso de inyectar material antigénico en un animal inmunizado para probar su inmunidad o para provocar una respuesta inmune adicional). Treinta minutos . 15 después de comenzar el desafío, se suministra el primer tratamiento de compuestos. Puede ser necesario que una segunda persona comience la dosificación de compuestos si todos los animales no han sido desafiados al final de los 30 minutos. Las vías de administración son en dosis subcutáneas u orales. Las dosis subcutáneas son administradas en la piel suelta en la parte 20 posterior del cuello mientras las dosis orales son dadas por medio de una aguja alimentadora. En ambos casos, un volumen de 0.2 mi es utilizado por ratón. Los compuestos son administrados 30 minutos, 4 horas, y 24 horas después del desafío. Un compuesto de control de una eficacia conocida administrado por la misma vía es incluido en cada prueba. Los animales son observados diariamente, y el número de sobrevivientes en cada grupo es registrado. El monitoreo del modelo P. multocida continua durante 96 horas (4 días) después del desafío. EL PD50 es una dosis calculada en la cual el compuesto probado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debido a una infección bacteriana la cual sería letal en ausencia de tratamiento farmacológico. Los compuestos de la fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas, tautómeros y solvatos de los mismos (de aqui en adelante "los compuestos activos"), pueden ser administrados a través de vías orales, parenterales, tópicas, o rectales en el tratamiento o prevención de infecciones bacterianas o protozoarias. En general, estos compuestos son preferiblemente administrados en dosis que oscilan entre 0.2 mg y 200 mg por kg de peso corporal por día aproximadamente en dosis simples o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de las especies, el peso y condición del sujeto tratado y la ruta particular de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que oscile entre 4 mg/kg/día y 50 mg kg/día aproximadamente es preferiblemente empleado. Sin embargo pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o ave tratado y su respuesta individual a dicho medicamento, así como también dependiendo del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo en la cual tal administración es llevada a cabo. En algunas instancias, niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango antes mencionado pueden ser más adecuados, mientras en otros casos dosis mayores pueden ser empleadas sin producir ningún efecto secundario perjudicial, siempre y cuando tales dosis mayores sean primero divididas en varías dosis pequeñas para administración durante el día. Los compuestos activos pueden ser administrados solos o en combinación con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías previamente indicadas, y tal administración puede ser llevada a cabo en dosis simples o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos pueden ser administrados en una amplia variedad de formas de dosificación, es decir, pueden ser combinados con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos, polvos, atomizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes, y similares. Tales portadores incluyen diluyentes sólidos o rellenos, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser apropiadamente endulzadas y/o saborízadas. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración en un rango entre 5.0% y 70% aproximadamente por peso. Para administración oral, tabletas que contengan varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina pueden ser empleadas junto con varios desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglomerantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. 5 Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de tabletas. Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina; materiales preferidos en este respecto también incluyen lactosa o lactina así como - 10 también glicoles de polietileno de alto peso molecular. Cuando se desean suspenciones acuosas y/o elixires para administración oral, el compuesto activo puede ser combinado con varías agentes endulzantes o saborízantes, materia colorante o tintes, y, si se desea, también agentes de emulsificación y/o suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, glicol de 15 propileno, glicerína y varias combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, las soluciones de un compuesto f. , activo en uno u otro aceite de ajonjolí a maní o en glicol de propileno acuoso v pueden ser empleadas. Las soluciones acuosas deben ser apropiadamente amortiguadas (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente 20 líquido primero vuelto isotónico. Estas soluciones acuosas son apropiadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son apropiadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles es fácilmente realizada mediante técnicas farmacéuticas estándares conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente y esto puede ser hecho por 5 medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. Para administración a animales diferentes a los humanos, tal como animales domésticos o ganado, los compuestos activos pueden ser administrados en el alimento de los animales u oralmente como una - 10 composición de purga. Los compuestos activos también pueden ser administrados en la forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilaminales pequeñas, vesículas unilaminales grandes y vesículas multilaminares. los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad 5 de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también pueden ser acoplados con polímeros solubles como portadores fármacos objetivo. Tales polímeros . pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenilo polihidroxipropilmetacrílamida, polihidroxietilaspartamida-fenol, u óxido de 20 polietileno polilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos activos pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr liberación controlada de una doga, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrílatos y copolímeros en bloque entrecruzados o antipáticos de hidrogeles. Los siguientes ejemplos adicionalmente ilustran el método de la presente invención. Se deben entender que la presente invención no está limitado a detalles específicos de los ejemplos presentados a continuación.

EJEMPLO 1 6.4" -Bíscarbamoil-10.11-dehidro-eritromicina A (Esquema 4.Compuesto 16 en donde R1 es etilo) A una solución del compuesto 15 en donde R1 es etilo (54 mg, 0.072 mmol) en 1 mL de cloruro de metileno, se agregó isocianato de trícloroacetilo a 0°C (17.2 µ?, 0.144 mmol). La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 30 minutos, y el solvente evaporado. El residuo fue disuelto en 5 mL de metanol y 100 µ- de agua y la solución agitada a temperatura ambiente durante la noche. El residuo obtenido después de la evaporación del metanol y agua fue cromatograficado sobre gel de sílice TLC (4.5% meOH-0.5% NH4OH-CH2CI2) para proporcionar 39 mg (69%) del compuesto titular, MS 802 (M+1 ).

EJEMPLO 2 6. 12. 4"-Triscarbomil-10.11 -dehidro-eritromicina A (esquema 4. compuesto 17 en donde R1 es etilo) A una solución del compuesto 15 (47 mg, 0.02 mmoi) en 1 mL de cloruro de metileno se agregó isocianato de tricloroacetilo a 0°C (22.2 µ?, 0.188 mmol). La mezcla fue agitada a esta temperatura durante 30 minutos, y el solvente evaporado. El residuo fue disuelto en 5 mi de metanol y 100 µ? de agua, y la solución agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. El residuo obtenido después de evaporación del metanol y el agua fue cromatograficado sobre gel de sílice TLC (4.5% MeOH-0.5% NH4OH-CH2CL2) para proporcionar 29 mg (55%9 del compuesto titular MS 845 (m+1 ).

EJEMPLO 3 11 -Pesox¡-11 - (carboxiamino¾-6.4"-b¡scarbamoil-eritromicina A (Esquema 4. compuesto 18 en donde R1 es etilo) El derivado de triscarbomoilo (29 mg) obtenido en el ejemplo 2 fue disuelto en 2 mi de acetonitrilo y 0.3 mL de agua y calentado a 80°C durante toda la noche. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente fue purificado mediante TLC sobre gel de sílice (10% me OH-1% NH4OH-CH2CI2) para suministrar 9 mg del compuesto titular; MS 845 (M+1).

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula 15 o. un solvato, tautómero, prodroga o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X1 es seleccionado entre -(C(O)-, -CH(NR R6)-, -CHRSNR6- , -NR6CHR5-, -C(=NR5)- y -C(=N-OR5)-, en donde la primera raya de cada uno de los anteriores grupos X1 está unida al carbono C-10 del compuesto de la fórmula I y la última raya de cada grupo está unida al carbono C-8 del 20 compuesto de la fórmula I; B es seleccionado entre O, S02, y NR4, en donde m es 0 ó 1; Raa y Rbb son independientemente seleccionados entre H y alquilo C1-C6; RM y R* junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un dirradical heterocíclico o cíclico de 3 a 10 miembros, en donde uno o más carbonos de dicho dirradical son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo (C1-C6), y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cuando B es NR4, B y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 miembros en donde uno o más carbonos de dicho anillo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(Oh -S(0)r, -NH-, -N-alquilo (C1-C6) y -C(O)-y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cuando B es NR4, B y R2 junto con el nitrógeno al cual están unidos pueden formar -N=C(R4) (CRaRb)nAr, en donde n es un entero en el rango entre 0 y 10; B, R2 y X1 pueden ser tomados juntos; cuando son tomados juntos, B, R2 y X1 tomados con sus átomos intermedios forman dos anillos adicionales con una de las siguientes estructuras: 55 en donde: cada D, E, F, y G son independientemente seleccionados entre H, halo, alquilo C1-C12, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, y (CRaRb)nAr, en donde n es un entero entre 0 y 10, en donde uno o más átomos de carbono de dicho anillo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O , -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo (C1-C6), y -C(0 y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; D y E o F y G junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un dirradical cíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde uno o más átomos de dicho dirradical son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(0>2-, -NH-, -N-alquilo (C1-C6), y -C(0> y son comercialmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cada J, J1 y K son independientemente seleccionados entre C(0)R5, C(0)NRsR6, C(0)OR5, (CRaR )nAr, 0(CRaRb)„Ar. y N(CRaRb)nAr; en donde n es un entero entre 0 y 10; cada L, M, Q y V son independientemente seleccionados entre H y los sustituyentes del grupo T; uno o dos carbonos del anillo de fenilo al cual L, M, Q y V están unidos pueden ser reemplazados con nitrógeno; y L, M, Q y V no indican algún sustituyente donde estuvieron unidos a nitrógeno; R1 es alquilo C1-C20, arílo C6-C10, o aralquilo C7-C14, en donde uno o más carbonos de dicho alquilo son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)r, -NH-, -N-alqu¡lo (C1-C6), y -C(0 y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; Ar es independientemente un arilo C5-C10 o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde dichos grupos arilo o heterocíclico son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre los sustituyentes 5 del grupo T; los sustituyentes T son seleccionados entre el grupo que consta de: (a) nitro; (b) halo; (c) hidroxilo; (d) N3; (e) CN; (0 CHO; (g) alcoxilo C1-C10; (h) alcoxilo C1-C3-alcoxilo C1-C3; (i) oxo; (j) alcanoilo C1-C10; (k) alquilo C1- C10; (I) alquilo C1-C12 sustituido con un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros; (m) alquilo C1-C6 sustituido con 0-S02; (n) aiquenilo C2-C10; (o) ^ 10 alquinilo C2-C10; (p) cicloalquik) C3-C10; (q) cicloalquilo C3-C10 sustituido*; (r) grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros; (s) heterocíclico de 3 a 10 miembros sustituido*; (t) arilo C5-C10; (u) arilo C5-C10 sustituido*; (v) tri- alquilsililo C1-C6; (w) -C(0)R5; (x) -CfOfcR7; (y) -C(0)OR5; (z) -OC(0)R5; (aa) - C(0)NR5Re; (bb) -OC(0)NR5R6; (ce) -0(C)OR5; (dd) -NR5R6; (ee) -NR8R9; (ff) - 15 NHC(0)R5; (gg) -NHC(0)NR5Re; (hh) =N-Q-R5; (ii) =N-NR5R6; (jj) =N-NR8R9; (kk) =N-R5; (II) =N-R7; (mm) =N-NHC(0)R5; (nn) =N-NHC(0)NR5R6; (oo)-CsN; r (pp)-S(0)n, en donde n es 0, 1 ó 2; (qq)-S(0)nR5, en donde n es 0, 1 ó 2; (rr)-v 0-S(0)nR5, en donde n es 0, 1 ó 2; y (ss)-S02NR5R6; en donde los grupos sustituidos* en esta lista pueden ser sustituidos con sustituyentes T; R2 es 20 seleccionado entre H, alquilo C1-C12, aiquenilo C Ci0 y (CRaRb)nAr en donde n es un entero 0 y 10, y en donde uno o más carbonos de dicho alquilo son opcionalmente reemplazados por uno o más dírradicales seleccionados entre -O-, -s-, -S(O)-, -S(0)z-, -NH-, -N-alquilo (C,-C6)- y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R3 es seleccionado entre H, C(0)-alquilo(Ci- Ci8), C(0)Ar, OC(0)alquilo(Ci-Ci8) y OC(0)Ar, en donde las fracciones de alquilo de los anteriores grupos R3 son opcionalmente reemplazadas por uno 5 o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, S(O)-, -S(0>2-, -NH-, -N- alquilo (CrC6) y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; cada R4, R5 y

R6 es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-C12, arílo C5-C10. y heterocíclico C3-C10, en donde uno o más carbonos de dicho alquilo son r .. 10 opcionalmente reemplazados por uno o más. dirradicales seleccionados entre v -O-, -S-, -S(O)-. -S(0)2-, -NH-, -N-alquilo (Ci-C6) y -C(O)- y dichos grupos alquilo, arílo y heterocíclico son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R5 y R6 junto con ei nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo de 3 a 10 15 miembros, en el cual uno o más carbonos son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre -O-, -S-, .S(O)-, -S(0>2-, -NH-,

^ N-alquilo (d-de) y -C(O)- y son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R7 es seleccionado del grupo que consta de arílo C5-C10, arílo Cs-Ce sustituido, 20 heteroarílo de 5 a 10 miembros, heteroarílo de 5 a 10 miembros sustituido y heterocicloalquiio de 3 a 10 miembros; cada R8 y R9 es independientemente seleccionado del grupo que consta de alquenilo C1-C12, alquinilo C1-C12, arílo

C5-C10, cicloalquilo C3-Ce, heterocicloalquiio de 3 a 10 miembros y heteroarílo de 5 a 10 miembros, en donde dicho alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R10 es - OCONR11R12; R11 es H o alquilo d-Ce; R12 es H, alquilo C1-C5, -(CR 3R14) o 5 (cicloalquilo C3-C10). -(CR13R14) o (arilo (C5-C10), -(CR13R14) o (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros), en donde u es un heterocicloalquilo y heteroarilo en dicho grupo R12 son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; R13 y R14 son independientemente H o alquilo C Ce; cada Ra y Rb es independientemente - 10 seleccionado entre H, halo y alquilo Ci-C6; R3 y Rb junto con el carbono al cual están unidos pueden formar un dirradical heterocíclico o cíclico de 3 a 10 miembros, en donde uno - o más carbonos de dicho dirradical son opcionalmente reemplazados por uno o más dirradicales seleccionados entre

-O-, -S-. .S(Oh -S(0)2-, -NH-, N-alquilo (C,-Ci6) y -C(O)- y son 15 opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes del grupo T; (CRaRb)„ es alquileno, en donde n es un entero entre 0 y 10, interrumpido o no interrumpido por uno o más dirradicales v seleccionados entre -O-, -S-, .S(O)-, -S(0)r. -NH-, N-alquilo (CrC16) y -C(O)- y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre 20 los sustituyentes del grupo T; o un compuesto de la fórmula I en donde C-3 esta sustituido por un (=0) en lugar del grupo de azúcar mostrado. 2.- El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R1 es un grupo alquilo C3-C8, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo o alquiltioalquilo alfa- ramificado, los cuales cualquiera puede opcionalmente ser sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o un grupo cicloalquilalquilo Cs-Ce en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C^Ce alfa-ramificado; grupo cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo Cs-Ce, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por metilo o uno o más grupos hidroxilo o uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos halo, o un anillo heterocíclico que contiene oxígeno o azufre de 3 a 6 miembros el cual puede ser saturado, o parcialmente por uno o más grupos alquilo C1-C4 o átomos de halo. 3. - El compuesto de la reivindicación 1 en donde Ar es seleccionado entre fenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, quinolin-4-ilo, 7-metoxi-quinolin-4-ilo, 4-fenil-imidazoM-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-piridinil-1 H-imidazol-1-ilo, imidazo (4,5-b)piridin-3-il, 2-fenil-tiazol-5-ilo, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ilo y benzimidazol-1-ilo, B es seleccionado entre NH, NMe y CH2( y 2 es (CH2)nAr, en donde n es un entero entre 0 y 10. 4. - E! compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es etilo, R3 es H, R10 es -OC(0)NH2, X1 es -C(O)-, B es (CRaaRbb)m donde m es 0. y R2 es (CH2)4-(heteroarilo de 5 a 10 miembros). 5. - El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es etilo, R3 es H. R10 es -OC(0)NH2. X1 es -C(O)-, y -B-R2 es NH(CH2)3-(heterOarilo de 5 a 10 miembros).

6. - El compuesto de la reivindicación 1 en donde B donde m es 0, R1 es etilo, R2 es H, X1 es -C(O)-, y R10 es -OC(0)NHR11R12.

7. - Un compuesto de la reivindicación 1 en donde B, R2 y X1 tomados con sus dos átomos intermedios forman dos anillos adicionales con una de las siguientes estructuras:

8. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana o una infección protozoaria en un mamífero, pez, o ave la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, prodroga, tautómero, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. - Un método para tratar una infección bacteriana o una infección protozoaria- en un mamífero, pez, o ave el cual comprende administrar a dicho mamífero, pez o ave una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal, prodroga, tautómero, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1 el cual comprende tratar un compuesto de la fórmula donde P es un grupo protector, para remover el grupo hidroxilo protector.