MXPA01002344A - Parche que contiene medicamentos con tres capas funcionales - Google Patents

Abstract

Un parche que contiene medicamento para la administración de principios Activos farmacéuticos y/o sustancias auxiliares a través de la piel al cuerpo humano, con una estructura en capas, que se caracteriza por el hecho de que comprende:una capa a base de fibras una capa que limita el transporte de agua, a base de un polímero termoplástico, y por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo.

Description

, PARCHE QUE CONTIENE MEDICAMENTOS, CON TRES CAPAS FUNCIONALES La invención se refiere a un parche que contiene medicamentos para la emisión de 5 principios activos farmacéuticos y eventualmente de otras sustancias a través de la piel del cuerpo humano.

En la terapia medicinal de una serie de enfermedades, se encuentran desde hace ya tiempo en el mercado los parches medicinales, en particular los sistemas terapéuticos percutáneos (TTS). En el mercado se encuentran por ejemplo dispositivos para administrar nitroglicerina en la terapia de la angina pectorix, nicotina para dejar de fumar, estradiol para el tratamiento de las molestias posteriores a la menopausia, clonidin para reducir la presión sanguínea, los cuales han dado buenos resultados en la práctica. Otros numerosos medicamentos resultan así mismo adecuados para esta forma de terapia. Contrariamente a los parches tópicos que contienen principio activo, que sólo desarrollan una acción esencialmente local, centrada en el lugar de aplicación, en el caso de los sistemas terapéuticos percutáneos se produce una acción sistémica en otros órganos del cuerpo, una vez que el principio activo ha pasado a la circulación de la sangre a través de la piel y se distribuye por el organismo. En resumen, en lo que sigue se va a hablar de "parches medicinales".

El requisito para la terapia percutánea es la existencia de una capacidad de permeación del principio activo, suficiente a través de la piel, que sólo se da de forma suficiente en algunos principios activos. 25 No obstante, en el caso de muchos principios activos, existe la posibilidad de añadir, durante la fabricación, al parche medicinal los denominados "Enhancer". Se trata por lo general de aditivos líquidos que mejoran las propiedades de resorción de la piel humana y por consiguiente permiten la absorción del principio activo a partir de una superficie de parche medicinal suficientemente pequeña. 30 Algunos "Enhancer" reblandecen demasiado las capas adhesivas de los parches medicinales y entrañan el riesgo de irritar la piel.

En muchos principios activos farmacéuticos, el agua resulta también adecuada como sustancia con buena compatibilidad para mejorar las propiedades de permeación de la piel. 5 Una posibilidad particularmente ventajosa de aprovechar el fomento de la permeación reside en dispositivos que utilizan para ello el agua o la humedad propia del cuerpo. Así por ejemplo, las personas desprenden, por día solamente, aproximadamente medio litro de agua a través de la denominada "perspiratio insensibilis", o sea una i o eliminación por difusión de vapor de agua que no va acompañada de sudor y no es percibida por el cuerpo. Por su magnitud, esto corresponde a una pérdida de agua de aproximadamente 0,5 kilos por 2 m2 de superficie corporal y día y por consiguiente aproximadamente 25 mg/cm2.d.

Los parches medicinales, que contiene barreras para el vapor, que se oponen a esta pérdida de agua, reciben el nombre de "oclusivos"; por lo general presentan el incremento deseado de permeación para el principio activo incorporado. Muchas veces esto se consigue mediante láminas metálicas o también láminas de plástico poco permeables al vapor de agua, por ejemplo de polietilentereftalato. 20 En el escrito US 5 230 896, se consigue por ejemplo el carácter oclusivo en un sistema percutáneo para la administración de nicotina, utilizando una lámina de poliester oclusiva. Debido a que la permeación de la piel puede muy bien llegar a ser varias veces superior al valor inicial, los sistemas percutáneos oclusivos resultan muy atractivos y constituyen la mayoría de los sistemas que se encuentran actualmente en el mercado.

No obstante, la oclusión puede presentar también desventajas. Así por ejemplo, la experiencia muestra ya, en el caso de esparadrapos medicinales, que la compatibilidad con la piel (la ausencia de irritación) resulta también afectada utilizando materiales oclusivos, en particular cuando se aplican durante varios días. En el caso de los sistemas terapéuticos percutáneos, muchas veces no se puede aclarar de forma segura si la compatibilidad (ausencia de irritación) se debe directamente al carácter oclusivo o es la consecuencia de que la piel se hinche y se produzca un fuerte crecimiento microbiológico, o si está relacionada con una exposición reforzada al principio activo, debido a un alto flujo del mismo, de las capas cutáneas más profundas, sensibles a la irritación. Por este motivo, se conocen por la literatura soluciones al problema, que proveen el dispositivo de parche percutáneo de una capa posterior flexible así como de una elevada permeabilidad al vapor de agua (US 4 994 278).

Además del deseo de aumentar la permeación de la piel mediante la oclusión, lo que se persigue con el desarrollo farmacéutico, en una serie de campos terapéuticos es conseguir propiedades favorables de aplicación sobre la piel. De este modo, se hace referencia principalmente a una interacción mecánica con la superficie de la piel lo más reducida posible. Algunos parches, que contienen láminas no extensibles, dañan la piel debido a efectos de cizallamiento o a incisiones en los bordes de los parches. Como la piel misma, debido a su estructura, se puede estirar, un parche que se pueda estirar, dentro de ciertos límites, presenta propiedades de aplicación mucho más favorables que un parche a base de láminas, que no se pueden estirar. Además, debido a que se pueden estirar las matrices blandas, se evita en gran medida la salida lateral de masa adhesiva, ya que desaparece el efecto de cizallamiento sobre la matriz adhesiva. De este modo, se logra una mejor aceptación del producto por parte del usuario, tal como se realiza ya en una serie de parches tradicionales para el reuma (Parche "ABC", Beiersdorf). El escrito US 4 753 231 describe un parche permeable al vapor de agua, libre de principio activo, constituido por una capa posterior con elasticidad mecánica que lleva, del lado de la piel una capa adhesiva y sobre la misma una almohadilla para la herida. También se conocen sistemas de varias capas, en los cuales se incorpora entre una lámina de plástico blando y la capa adhesiva que contiene principio activo un papel, material no tejido o un tejido (JP 2 212 423). De este modo, se logra un mejor contacto, en unión positiva, entre la capa posterior y la matriz.

Con la presente invención, se pretende combinar ambas propiedades deseables: oclusión u oclusión parcial y ducti-lidad, de forma ventajosa.

El problema se resuelve con un parche que contiene medicamentos, estructurado en capas, constituido por a) una capa a base de fibras, b) una capa limitadora del transporte de agua a base de un polímero termoplástico, así como c) por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo. Para evitar que se pegue involuntariamente antes de tiempo durante el almacenamiento, el parche puede llevar una lámina de protección separable.

La capa extensible a base de fibras puede estar constituida por un material textil superficial, por ejemplo tejido o de punto o también por un género no tejido compuesto. Lo importante, desde el punto de vista funcional, en el marco de la presente invención, es que la ductilidad sea suficiente, tal como se suele conseguir por lo general con una disposición geométrica compuesta de fibras, conocida por el especialista. Por lo general, bastará con una posibilidad de extensión de por lo menos 1% de la dimensión inicial, en longitud y/o en anchura. En particular, para su utilización en la zona de las articulaciones del brazo y de la pierna, pueden resultar convenientes alargamientos de la longitud inicial de por lo menos 30%. Dentro de estos límites, la fuerza de retorno del alargamiento de estos compuestos de fibra no debería superar 1 N/cm, con un 5% de alargamiento. Por otra parte, hay que tener en cuenta que la dosificación de parches tópicos y sistemas terapéuticos percutáneos depende de la superficie aplicada y por consiguiente se tendría que limitar también en general la ductilidad, en interés de una dosificación uniforme y homogénea. Esto se puede lograr, por ejemplo, haciendo que la fuerza de retorno, con un alargamiento de 10% y más, sea claramente superior a 5 N/cm. De este modo, se puede evitar en gran medida una posible sobredosificación, debido a un alargamiento excesivo en la aplicación. ..^-g.i.tpaifafe-i^e.^^-^^^..-.,--,..^. . ..->, .i.-. .- - ,- - -, ^tjÍ?^ii^tíU tíít^^^j?^^s^^^^^g^i^^^i^ißí^ í?Si^ El material básico de las fibras debería satisfacer, sin limitación alguna, los principios de idoneidad toxicológica para su utilización sobre la piel. Para evitar incompatibilidades, se prefiere en gran medida polímeros básicos como polietileno, polipropileno, poliester, por ejemplo PET, aunque también la viscosa, el algodón y la seda pueden cumplir el objetivo de la invención.

El enlace de las fibras entre sí se puede realizar en principio en la forma que se desee. Siempre que no exista o no sea suficiente una conexión mecánico-textil se puede lograr, con la ayuda de métodos físicos o químicos, una unión y compactación de los materiales. Se puede mencionar, por ejemplo, la utilización de aglomerantes termoplásticos, por ejemplo según US 4 003 783. La capa que limita el transporte de agua, entre la capa que contiene fibra y la matriz adhesiva, está constituida por un polímero termoplástico. Para ello, resultan adecuadas capas de polímero que limitan el transporte del agua hacia la piel o hacia el exterior o por lo menos inciden en el mismo. La capa no es necesariamente una lámina monolítica, ya que también por medio de la porosidad se puede conseguir una limitación del carácter oclusivo. Como polímeros, se pueden utilizar en particular: cloruro de polivinilo, polietileno, poliuretano, polipropileno, copolímeros de dieno/poliestirol, polimetacrilato, poliisopreno, poliester, por ejemplo poliletilentereftalato, acetato de polivinilo, alcohol de polivinilo, celulosa y sus derivados, poliamidas, así como copolímeros de los plásticos antes citados, aunque sólo se da esta relación a modo de ejemplo.

Para adaptar las propiedades termoplásticas de estos materiales pueden utilizarse resinas, en particular esteres de colofonia o resinas de hidrocarburos así como plastificantes habituales en la técnica de polímeros. La estructura de la capa termoplástica puede hacer que el principio activo se pueda difundir en la capa que contiene polímero termoplástico, justo después de la fabricación, desde las capas que llevan el producto farmacéutico. También se puede añadir ya el principio activo, con carácter preventivo, a la capa de polímero termoplástico, pudiéndose obtener de este modo propiedades de depósito adicionales ventajosas. El espesor de la capa de la lámina termoplástica puede oscilar por ejemplo entre 5 y 500 Dm siempre que tenga un es-pesor uniforme. En particular, con un espesor de 20 a 100 Qm se puede esperar una función según la invención, con dependencia adicional de las propiedades del copolímero. Esto corresponde, según el grosor de los polímeros y sustancias adicionales utilizados, a un peso de aplicación de aproximadamente 10 a 100 g/m2. Para conseguir una protección especial contra la luz, el oxígeno y otras incidencias medioambientales, puede añadirse a la capa de polímero sustancias protectoras como pigmentos, antioxidantes, quelatores metálicos o similares. Para proteger de la entrada de la luz, puede ser conveniente proveer una o varias superficies, antes de la elaboración, de una capa metálica fina, en particular de aluminio. Estas mezclas adicionales o acabados de superficie pueden mejorar también en gran medida el aspecto óptico de los parches.

Puede ser deseable que la capa de polímero presente un efecto recuperador propio, aunque no constituye en absoluto un requisito para la función según la invención. Por lo general, la capa aplicada al polímero termoplástico será tan reducida, que la limitación mecánica del alargamiento se deberá a la capa que contiene fibras. Lo único esencial según la invención es el control de la entrada de vapor de agua a través de la capa de polímero termoplástico, que permite dirigir la emisión de vapor de agua en condiciones fisiológicas, en intervalos que oscilan entre 10 y 600 g/m2.d aproximadamente, de preferencia, 50 a 300 g/m2.d aproxi-madamente. Experimentalmente, corresponden a estos valores, condiciones de ensayo de 90% de humedad relativa del aire frente al 30% de humedad relativa del aire a 40°C. Una ventaja adicional puede deberse a que la capa de polímero termoplástica ejerce un efecto de impregnación sobre la capa de cubierta que contiene fibra, evitándose de este modo la migración de la capa que contiene el producto farmacéutico, por lo general más blando. Resulta particularmente importante que se peguen directamente la capa termoplástica y la tercera capa que lleva el producto farmacéutico. Esto se puede conseguir eligiendo los materiales básicos de la capa polímera y de las capas que contienen principio activo.

El principio según la invención puede utilizarse tanto en sistemas de matrices como en sistemas de depósito/membrana, que se tienen que considerar como tercera capa, que contiene principio activo, del parche según la invención. También aquí carece de importancia cuales son los polímeros, resinas y demás sustancias adhesivas que se añaden, siempre que la formulación sea adecuada para suministrar los principios activos y eventualmente otras sustancias a la piel, en la dosis terapéutica requerida.

La fabricación de estos sistemas se puede realizar de varios modos: Así por ejemplo, se puede, de una parte, recubrir por laminación, con una lámina termoplástica una matpz-TTS fabricada según una técnica conocida, que se encuentra sobre una lámina con un acabado disminuidor de la adhesión, que servirá de Release-Liner ulterior, uniéndola a continuación, mediante aplicación de calor y/o presión con una capa textil de matepal no tejido que contiene fibras. Muchas veces, con este proceso se mejora la unión adhesiva al mezclar la textura de la fibra con una masa polímera termoplástica refundida. Recortando dispositivos planos en la forma geométrica deseada como círculo, rectángulo redondeado etc. se obtienen los parches a partir del laminado antes descrito. En esta operación, la cuchilla puede detenerse antes de la lámina Release-Liner provista de un acabado disminuidor de la adhesión, y permitir la colocación centrada de un sistema terapéutico percutáneo sobre la lámina de protección, para facilitar ulteriormente la aplicación sobre la piel.

Por otra parte, también se puede proceder de modo que el material básico de la capa polímera termoplástica se aplique sobre una lámina auxiliar, disminuidora de la adhesión, por medio de piroextrusión desde la colada, aplicación de capa desde la solución polímera que contiene disolvente, o mediante un método equivalente, y seguidamente se aplica por laminación la capa que contiene fibra sobre la superficie ***** -«** *-**-****- -^ ^. ...,,;-, ~ c . ., . , _a.»a_jl_«aa_aE^^ libre. Para mejorar la unión, se puede utilizar calor y/o presión. En caso de recubrimiento a partir de la solución o la dispersión, se puede aplicar de preferencia la capa que contiene fibra en estado húmedo y secarla unida con la capa de polímero 5 termoplástico. Este procedimiento permite una unión particularmente sólida, que va acompañada periódicamente de una mezcla de la textura de la fibra con una masa polímera termoplástica fundida o temporalmente disuelta por disolventes .

Después de quitar la lámina auxiliar con el acabado disminuidor de la adhesión, se o aplica por laminación el complejo formado por la capa que contiene fibra y el polímero termoplástico sobre la capa-complejo matriz o capa-matriz que lleva en la cara contraria un Release-Liner con recubrimiento disminuidor de la adhesión. Recortando dispositivos planos, en la forma geométrica deseada, como círculo, rectángulo redondeado, etc se obtienen parches a partir del laminado descrito, que se pueden 5 separar y envasar según procedimientos conocidos por el especialista.

Por ejemplo, también se puede aplicar por laminación la capa polímera termoplástica como lámina, directamente sobre la capa que contiene fibra, aplicando si es necesario calor y/o presión. El conjunto formado por la capa que contiene fibra y el polímero o termoplástico se aplica entonces directamente por laminación sobre la capa-matriz (o capa complejo-matriz) fabricada en la forma conocida por el especialista, que lleva ya en la cara opuesta el Release-Liner con un acabado disminuidor de la adhesión. El corte y el envasado se puede realizar según las reglas mencionadas anteriormente. Los principios de los métodos antes citados sólo se dan a título de ejemplo y permiten 5 en detalle la utilización de otros métodos según el estado de la técnica.

La invención se aclarará a continuación tomando como base las figuras. La figura 1 muestra un parche según la invención con una matriz monocapa. La figura 2 muestra un parche según la invención con una matriz de dos capas. La figura 3 muestra un 0 parche según la invención con una matriz de dos capas y un depósito central de principio activo. La figura 4 muestra un parche según la invención con anclaje solapado entre la capa que lleva la fibra y la capa de polímero termoplástico.

La figura 5 muestra una vista detallada del parche según la invención con un anclaje solapado entre la capa que lleva la fibra y la capa de polímero termoplástico.

Los números de las figuras significan lo siguiente: 1. Capa de recubrimiento que contiene fibra 2. Capa de polímero termoplástico 3. Capa matriz monolítica, que contiene principio activo 4. Release-Liner con acabado disminuidor de la adhesión 5,6. Capa parcial de una capa matriz de dos capas, que contiene opcionalmente principio activo. 7. Depósito de principio activo, incrustado entre las capas de la matriz ^^^tíg&aa^*

Claims (14)

REIVINDICACIONES DE LA PATENTE

1. Parche que contiene medicamento para la administración de principios activos farmacéuticos y/o sustancias auxiliares a través de la piel al cuerpo humano, con una estructura en capas, que se caracteriza por el hecho de que ésta comprende: una capa extensible a base de fibras y por lo menos una capa-matriz que contiene principio activo, - unidas entre sí por medio de una capa que limita el transporte de agua, a base de un polímero termoplástico, con la particularidad de que el compuesto global presenta una emisión de vapor de aagguuaa,, eenn ccoonnddiicciioonneess ffiissiioollóóggiiccaass,, ccoommpprreennddiiddaa eennttrree a aprox. 10-600 g/m2d (medido a 40° C entre 90% y 30% de humedad relativa del aire).

2. Parche que contiene medicamento según la reivindicación 1 , que se caracteriza por el hecho de que la capa a base de fibras es extensible y está constituida por un material superficial plano textil, tejido o de punto.

3. Parche que contiene medicamento según la reivindicación 1 , que se caracteriza por el hecho de que la capa extensible a base de fibras está constituida por un compuesto de material no tejido no textil.

4. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por el hecho de que para impedir que se pegue durante el almacenamiento, presenta una lámina protectora separable.

5. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por el hecho de que la capa extensible se puede estirar por lo menos 1% en longitud y en anchura partiendo de la dimensión inicial. ,,.-,.^^ ^.„ .^^^^ ^ -r ^fMlittHy^-^^

6. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por el hecho de que para su utilización, por ejemplo en la zona de las articulaciones del brazo y de la pierna, puede estirarse en longitud o en anchura por lo menos un 30% respecto de su dimensión inicial.

7. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza por el hecho de que dentro de los límites de la ductilidad, la fuerza de retorno del compuesto de fibras no excede de 1 N/cm, con 5% de alargamiento. 10

8. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza por el hecho de que dentro de los límites de la ductilidad, la fuerza de retorno del compuesto de fibras es claramente superior a 5 N/cm, con un alargamiento mínimo del 10%. 15

9. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza por el hecho de que el material de las fibras está constituido en gran parte por polímeros básicos inertes como polietileno, polipropileno o poliéster. 20

10. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza por el hecho de que el material de las fibras está constituido por viscosa, algodón, lana o seda.

11. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 25 a 10, que se caracteriza por el hecho de que se ha previsto un enlace de las fibras entre sí, en el caso de que no exista una conexión mecánico-textil, mediante compactación adicional, por ejemplo utilizando aglomerantes termoplásticos.

12. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 30 a 11 , que se caracteriza por el hecho de que la capa que controla el transporte de agua o la oclusión, que se encuentra entre la capa que contiene fibras y la matriz, está — t^^*»^^., -"^-^Hm^ií I - -T~ -— — ^ **t**t **? **m?*?am?**t?í* *? constituida por polímero termoplástico.

13. Parche que contiene medicamento según la reivindicación 12, que se caracteriza por el hecho de que como polímeros para la capa de polímero se utiliza cloruro de polivinilo, polietileno, poliuretano, poliéster como por ejemplo polietilentereftalato, polivinilacetato, polivinilalcohol, celulosa y sus derivados, así como copolímeros de los plásticos antes citados, pudiéndose utilizar para ajustar las propiedades termoplásticas de estos materiales: resinas, en particular éster de colofonia o resina de hidrocarburos, así como plastificantes habituales en la técnica de los polímeros.

14. Parche que contiene medicamento según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, que se caracteriza por el hecho de que para protegerla de la luz, del oxígeno y de otras incidencias medioambientales, se ha añadido a la capa de polímero unas sustancias protectoras como pigmentos, antioxidantes o quelatores metálicos, o por el hecho de que una de las dos superficies o ambas se ha provisto, antes de la elaboración, de una capa metálica fina, por ejemplo de aluminio. ^gHgjgU ^^ l^ É mmsm m