MXPA01001457A - Antagonistas y agonistas muscarinicos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos nuevos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que sonútiles en el tratamiento de dolor. Los compuestos de la presente invención son azaadamantanos, azanoradamantanos y azahomoadamantanos.

Description

ANTAGONISTAS Y AGONISTAS MUSCARINICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a antagonistas y agonistas de los receptores colinérgicos, y su uso como agentes antinociceptivos (alivio al dolor) y como agentes para el tratamiento de una variedad de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. En particular, la invención se refiere a nuevas clases de azaadamantanos y azanoradamantanos .

Arte Relacionado Los compuestos de la invención tienen usos como antagonistas y agonistas colinérgicos. Como tales tendrán utilidad en estados de alteración, donde hay un desequilibrio en la función colinérgica. Un ejemplo de deficiencia colinérgica esta en la enfermedad de Alzheimer donde hay una degeneración de neuronas colinérgicas dentro del CNS (siglas en inglés de Sistema Nervioso Central) . Los receptores muscarinicos pos tsinápticos en el cerebro anterior (prosencéfalo ) e (126903) hipocampo persisten y, por lo tanto, las agonistas muscarinicas tienen utilidad en el tratamiento AD deteniendo su progresión y mejorando la función cognoscitiva. Las agonistas colinérgicas también tienen utilidad en el tratamiento de otras enfermedades del CNS (siglas en Inglés de Sistema Nervioso Central), que incluyen esquizofrenia o condiciones esqui zofreni formes , mania, enfermedades bipolares, depresión y ansiedad. Las agonistas colinérgicas son particularmente útiles como agentes analgésicos y, por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento de dolor crónico y severo. Las agonistas colinérgicas también tienen utilidad en el alivio de presión intraocular tal como la que se encuentra en el glaucoma.

Muchos estados de enfermedades periféricas tienen una base en el manejo colinérgico exagerado. Las antagonistas colinérgicas por lo tanto tienen utilidad en estas condiciones. Ejemplos donde las antagonistas muscarinicas tienen utilidad son en la disfunción de vejiga, enfermedades de motilidad gastrointestinal y enfermedad obstructiva de via respiratoria tal como COPD y asma.

En particular, ha habido esfuerzo considerable en la comunidad cientifica/médica para desarrollar calmantes no narcóticos (opiatos), que mantengan la eficacia de los narcóticos (opiatos) en contra del dolor crónico y severo, pero que están libres de las responsabilidades narcóticas de depresión respiratoria, estreñimiento y dependencia. Los estudios emprendidos por varios autores e investigadores han demostrado la importancia de agonistas muscarinicas favorablemente selectivas para el uso en la condición antinociceptiva (el tratamiento de dolor) sin el acompañamiento de efectos secundarios indeseables. La ventaja de tener un agonista muscarinico selectivo para bloquear el dolor se ha descrito en numerosas publicaciones. Ver ejemplo, Sauerburg et al, Li fe Sci . 56, 807-814 (1995); Naguib et al., Anes th . Ana l g . 85, 847-85 (1997); Eglen & atson, Ph a rma c ol . Toxi col . 78, 59-68 (1996) .

Jeppesen et al . WO 97/36906, titulado * Heterocyclic Compounds and their Preparation and Use," describe compuestos que comprenden un azatriciclico heptano no sustituido, enlazado directamente a un grupo heterociclico aromático no sustituido o sustituido, que es un 1 , 2 , 5- tiadiazol . Los compuestos se reivindican a ser útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central ( * CNS" ) causados por un mal f ncionamiento del sistema colinérgico muscarinico Macleod et a l . WO 92/11261, titulado "4- Azatricyclo [ 2.2.1. O2' 6] heptanes and Pharmaceutical Compositions," describe compuestos que comprenden un azatriciclico heptano no sustituido, enlazado directamente a un grupo heterociclico aromático de 5 miembros no sustituido o sustituido, que comprende de dos a tres heteroátomos, al menos uno de los cuales es nitrógeno y otro de los cuales es oxigeno o azufre. Los grupos heterociclicos aromáticos preferidos incluyen 1 , 2 , 4 -tiadiazol y 1 , 3 , 4 - 1 iadia zol . Los compuestos se reivindican a ser útiles en el tratamiento neurológico y enfermedad mental cuyas manifestaciones clínicas se deben a la deficiencia colinérgica.

Sauerberg et a l . U.S. 5,578,602, titulado "Certain 1-Azabicyclo [ 3.3.1 ] nonene Derivates and Their Phar acological Uses," describe compuestos que comprenden un anillo azabiciclico no sustituido o sustituido, que comprende de entre cuatro a 10 átomos totales enlazados directamente a un grupo heterociclico aromático de 5 miembros no sustituido o sustituido, que es un 1 , 2 , 5-t iadiazol o un 1 , 2 , 5-oxadiazol . Las modalidades preferidas ilustran anillos a zabicicl icos que comprenden 1-azabiciclo [ 3.3.1 ] noneno , 1-azabiciclo [ 3.2.3 ] octano, 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octano, o 1-aza-biciclo [2.2.1 ] heptano . Los compuestos se reivindican a ser útiles como agonistas muscarinicas.

Sauerberg et al . U.S. 5,641,791, titulado "Heterocyclic Compounds and Their Preparation and Use," describe compuestos que comprenden un octano azabiciclico no sustituido o sustituido, que se enlaza directamente a un grupo heterociclico aromático de 5 miembros no sustituido o sustituido, que es un 1,2,5-tiadiazol o un 1 , 2 , 5-oxadiazol . El anillo azabiciclico es 1-azabiciclo [ 2.2.2 ] octano . Los compuestos se reivindican como útiles como agonistas muscarinicos .

Georgiev et al . U.S. 4,739,074, titulado "Adamantane Spiro-Pirrolidene Derivates," describe compuestos que comprenden un decano triciclico no sustituido, que se enlaza directamente a un grupo heterociclico no aromático de 5 miembros no sustituido o sustituido, que comprende un heteroátomo el cual es nitrógeno. Se reivindican los compuestos por mostrar actividad de ant i-Par kinson .

Olesen et a l . , titulado, * 3- ( 3-alkal t io- 1 , 2 , 5- thiadiazol-4-yl)-l-azabicycles. Structure-activity relationships for ant inicicept ion mediated by central muscarinic receptors," describe, como el titulo indica, compuestos de la estructura: En donde n es 1 ( a zanorbornanil t iadia zoles ) o 2 (quinuclidiniltiadiazoles ) y R es alquilo, que muestran afinidad alta para receptores muscarinicos e induce condición ant inicicept i vo i n vi vo .

Shannon et a l . , titulado " In Vi vo Pharmacology of Butylthio [2.2.2] ( LY297802 /NNCC11- 1053 , An Orally Acting Ant inociceptive Muscarinic Agonist" describe (+)-3(s)-3-[4-butiltio-l,2,5-tiadiazol-3-il]-l-a zabiciclo [ 2.2.2 ] oct ano . Este compuesto se selecciona para estudio adicional basado en los resultados presentados en Olessen et a l . , s upra . Shannon e t a l . sugiere que este compuesto azabiciclo puede ser un agonista receptor selectivo M4.

A pesar del trabajo hecho hasta ahora en el campo, hay una necesidad para agentes ant inocicept ivos .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una solución en la forma de productos nuevos que son útiles como antagonistas y agonistas receptoras colinérgicas. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden actuar selectivamente sobre ciertos receptores muscar inicos , particularmente sobre los receptores M4 , con reducidos efectos secundarios colinérgicos. Consecuentemente, son apropiados para el uso terapéutico en el tratamiento de dolor y otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Los compuestos de la invención son miembros de clases nuevas de a zaadamant anos , a zanoradamant anos y azahomoadamantanos .

Además, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la invención, y métodos de tratamiento del dolor para enfermedades psiquiátricas y neurológicas con las composiciones farmacéuticas.

Todas las solicitudes de patente, patentes, y otras publicaciones recitadas aqui son por este medio incorporadas por referencia en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los Compuestos Los compuestos nuevos de la invención son sistemas de anillos azaciclicos que tienen la fórmula I que incluyen isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales de adición acida, sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, y profármacos de los mismos, en donde Q es X e s C H 2 , N H , O ó S ; V, W, Y y Z son independiente CH o N; n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4 ; R1 y R2 están en cualquier posición en el anillo azaciclico, que incluye el punto de enlace del heterociclo Q, y son independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, -NH2, carboxi, alquilo C?_?o ramificado o lineal, alquenilo C?-?0, o alquinilo C?-?0, alcoxi C?-?o ramificado o lineal, o alquilo C?_?0 ramificado o lineal sustituido con -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, - NHRJ, -N02, -SORJ, -S02RJ, -CORJ, -C02RJ, -CONH2, CONHRJ, -CONR ,3Ar.4", o -CH=N0RJ; o R1 y R2 son independientemente fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo Ci-io, alcoxi Ci-io, o alquiltio C?-?0; R es hidrógeno, halógeno, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -N02, -SOR3, -S02R3, -COR3, -C02R3, - CONH- CONHR" -CONR3R4 -CH=NOR" R es fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo Ci-15, alcoxi C i_ io , o alquiltio C i - 1o ; o R es un anillo heterociclico aromático, saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos; y R3 y R4 son independientemente alquilo C?_?5, alquenilo C2-i5, alquinilo C2-15 cíclicos, ramificados o lineales, o combinaciones de los mismos, o R3 y R4 son independientemente grupos fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benci loxicarboni 1 , cada uno de los anteriores son no sustituidos o sustituidos con H, halógeno, -CN, alquilo C?-15, alcoxi C?_?0, alquiltio C?_?o, o arilo; o R3 y R4 son independientemente anillos heterociclicos aromáticos, saturados o parcialmente saturados de 5 o 6 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos.

En una modalidad preferida tanto m como n son 1 en la fórmula estructural I, y los compuestos de la invención tienen la fórmula estructural: II en donde Q es : X es S, Y y Z son N, y R es 0R o SR- En una modalidad particularmente preferida de los compuestos de la fórmula estructural II R es -CH3, CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 o -CH2CH(CH 3 J 2 Los compuestos de la presente invención (i.e., Fórmulas I y II) son particularmente útiles para inducir analgesia por medio de agonismo selectivo del receptor muscarinico M4. Ambos son útiles i n vi vo (e.g., para el tratamiento de dolor en mamíferos, preferentemente humanos, en necesidad del mismo) asi como i n vi t ro (e.g., para estudiar el papel de los receptores muscarinicos M4 en procesos biológicos) .

Definiciones A excepción de que por otro lado se indique expresamente, se emplean aqui las siguientes definiciones : El término alquilo se refiere a un hidrocarburo Ci-C?o lineal saturado, ramificado o cíclico, (o una combinación del mismo) y que incluye especificamente, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo, ci clobut i Ímet i lo , butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, 3-metilpent ilo, 2 , 2 -dime i lbut i lo , 2 , 3-dimet i lbut ilo , heptilo, octilo, nonilo, y decilo.

El término alquilo inferior, como se usa aqui, se refiere a un hidrocarburo lineal saturado, ramificado o cíclico (en el caso de C6), y que incluye especificamente, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclopropilmetilo, pentilo, ciclopentilo, ciclobut ilmetilo , isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, 3-met i lpent i lo , 2,2- dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo.

El término alquilamino se refiere a un grupo amino que tiene un sustituyente alquilo.

El término alquinilo se refiere a un hidrocarburo 'de C2 a Cío ramificado o lineal, con al menos un enlace triple .

El término alquinilo inferior se refiere a un grupo alquinilo de C2 a C e , que incluye especificamente, pero no se limita a, acetilenilo y propinilo.

El término arilo se refiere a un fenilo, fenilo sustituido, o heteroarilo (como se definió adicionalmente) en donde el sustituyente halo, alquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, met i lendioxi , ciano, C(0) (alquilo inferior), carboxi, alquilo C02, amida, amino, alquilamino y dialquilamino, y en donde el grupo arilo puede tener por encima de 3 sustituyentes.

El término halo, como aqui se usa, incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.

El término aralquilo se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.

El término alcarilo se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente arilo, que incluye benzoilo, bencilo sustituido, fenetilo o fenetilo sustituido, en donde los sustituyentes son como se definió para los grupos arilo.

Un heteroátomo es N, S O El término heterociclilo, heterociclico, heterociclo y variaciones del mismo significan un radical cicloalquilo sustituido en el anillo por uno o más heteroátomos. Ejemplos de heterociclos incluye, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperazinilo.

Los términos heteroarilo y heteroaromático, como se usan aqui, se refieren a un radical aromático que incluye al menos un heteroátomo en el anillo aromático. Ejemplos que incluyen, pero no se limitan a furilo, piridilo, pirimidilo, tienilo, i sot ia zol i lo , imidazolilo, pirazinilo, benzofuranilo, quinolilo, i soquinolilo , benzot ienilo, isobenzofur ilo , pirazolilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo , purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, i , 2 , 5-t iadiazoli lo , isooxazolilo , pirrolilo, pirazolilo, quina zol ini lo , pirida zinilo , pirazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, xantinilo, hipoxant inilo , pteridinilo, 5-a zaci t idini lo , 5-a zauracil i lo , t ria zolopi r idinilo , imida zolopiridinilo , pi r rolopi rimidini lo , y pirazolopirimidinilo .

El término anión inorgánico u orgánico se refiere a un radical inorgánico u orgánico que transporta una carga negativa, y puede usarse como la porción negativa de una sal .

El término "aplicación farmacéuticamente aceptable" se refiere a un radical inorgánico u orgánico que transporta una carga negativa, y que puede administrarse en asociación con un agente farmacéutico, por ejemplo, como un contraión en una sal.

El término "composición o compuesto enant iómericament e enriquecido" se refiere a una composición o compuesto que incluye al menos 95% en peso de un único enantiómero del compuesto.

El término derivado farmacéuticamente activo se refiere a cualquier compuesto que en la administración al receptor, sea capaz de proporcionarse directa o indirectamente, los compuestos que aqui se describen.

. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que son transformados rápidamente i n vi vo para producir al compuesto progenitor de la formula anterior, por ejemplo, por medio de hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems." Vol 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bi oreve r s i bl e Ca rri ers i n Dru g De s i q n . Ed Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan aqui por referencia.

Esquemas Sintéticos Los siguientes esquemas sintéticos ilustran como pueden hacerse los compuestos de acuerdo a la invención. Aquellos expertos en el arte podrán modificar y/o adaptar rutinariamente los siguientes esquemas para sintetizar cualquier compuesto de la invención .

Síntesis del material iniciador 1 -azaadantano-4 -ona Síntesis de azaadamantanos a partir de 1-Azaadamantano- 4 -ona : HCl en MeOH Como se describió en los Ejemplos, infra, los siguientes compuestos se hacen por medio de los esquemas anteriores: Síntesis de derivados de oxadiazol a partir de 1 Azaadamantano-4 -ona : Síntesis de 3-Azanoradamantano-9-ona : Ver, Bok et al., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp et al., Tetrahedron 27, 3143 (1971); y Bok et al. , Tetrahedron 35, 267 (1979); y Bok et al. , Tetrahedron 33, 787 (1977) .

Síntesis de derivados de 3-azanoradamantano-9-ona Tabla 2 Derivados de Azanoradamantano Síntesis de 3-azanoradamantano-6-ona : Ver Bok et al., Heterocycles 12, 343 (1979) Ts Alternativamente, uno puede emplear otro método similar: H- l.TsCl.TEA, DMF Tos- PPTS, pirrolidina, N 2 PCC.CHjCl, A benceno OH N o Síntesis de 3-azanoradamantano-6- (clorotiadiazol) misma secuencia de reacción Síntesis de Azahomoadamantanos Composiciones Farmacéuticas, Métodos de Tratamiento, y Administración Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas y agonistas receptoras colinérgicas. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención actúan selectivamente en los receptores muscarinicos centrales M4 y por consiguiente bloquean el dolor.

Humanos, equinos, caninos, bovinos y otros animales, y en particular, mamíferos, que padecen de dolor pueden tratarse administrando al paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos identificados anteriormente o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para reducir la formación de radicales oxigeno. Los materiales activos pueden administrarse por medio de cualquier via apropiada, por ejemplo, en forma oral, parental, intravenosa, intradérmica, subcutánea, o tópica, en forma liquida, en crema, en gel o sólida.

Como se usó aqui, el término sales o complejos farmacéuticamente aceptables se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente, y muestran efectos secundarios mínimos no deseados. Ejemplos de tales sales incluyen, pero no se limitan a sales de adición acida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido alginico, ácido pol iglut ámico , ácido naftalensul fónico , ácido naf talendidulfónico , y ácido poligalacturonico . Los compuestos también pueden administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidos por aquellos expertos en el arte, que incluyen especificamente la sal cuaternaria amonio de la fórmula -NR + Z-, en donde R es alquilo o bencilo, y Z es un contraión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -0-alquilo, t ol uensul fana t o , met i 1 sul fonato , sultanato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benciloato, y di fenilacetato ) .

El compuesto activo se incluye en el vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable en una c cant idad suficiente para dar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva sin causar efectos tóxicos serios en el tratamiento del paciente. Una dosis preferida del compuesto activo para todas las condiciones mencionadas anteriormente esta en el rango de aproximadamente 0.01 a 300 mg/kg, preferentemente 0.1 a 100 mg/kg por dia, en una forma más general de 0.5 a aproximadamente 25 mg . por kilogramo de peso corporal del receptor por dia. Una dosis tópica típica estará en el rango de 0.01-3% p/p en un vehículo apropiado. El rango de dosis efectiva de los derivados farmacéuticamente aceptables pueden calcularse basados en el peso a darse del compuesto progenitor. Si el derivado muestra actividad por si mismo, la dosis efectiva puede estimarse como anteriormente se uso en el peso del derivado, o por otros medios conocidos por aquellos expertos en el arte.

Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferentemente humanos) que padecen de dolor, una composición farmacéutica de acuerdo a la invención en una cantidad suficiente para aliviar el dolor. El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación de unidad apropiada, que incluye pero no se limita a una que contiene de 1 a 3000 mg, preferentemente de 5 a 500 mg de ingrediente activo por unidad de forma de dosificación. Una dosis oral de 1-500, preferentemente de 10-250, más preferentemente de 25-250 mg es usualmente conveniente.

El ingrediente activo debe administrarse para adquirir concentraciones máximos de plasma del compuesto activo de aproximadamente 0.001-30 µM, se prefiere de aproximadamente 0.01-10 µM . Esto puede adquirirse, por ejemplo, por medio de la inyección intravenosa de una solución o formulación del ingrediente activo, opcionalmente en medio salino o acuoso, o se administra como bolo (pildora grande) del ingrediente activo.

La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, distribución, inactivación, y excreción del fármaco, asi como también de otros factores conocidos por aquellos expertos en el arte. Será notado que los valores de dosificación también variarán con la severidad de la condición a aliviarse. Se entenderá adicionalmente que cualquier asunto particular, regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo a la necesidad individual y al juicio profesional de la persona a la que se administra o supervisa la administración de la composición, y que los rangos de las concentraciones establecidos aqui son sólo ilustrativos, y no se proponen a limitar el alcance o práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede administrarse una vez, o puede dividirse en un número de dosis pequeñas para administrarse a intervalos variables de tiempo.

Las composiciones orales incluirán en general un diluyente inerte o un vehículo comestible. Pueden encerrarse en cápsulas gelatinosas o comprimirse en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en la forma de tabletas, trociscos (pastillas), o cápsulas. Agentes de enlace farmacéuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la compos i ción .

Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos (pastillas) y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma del tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente dispersante tal como ácido alginico, Primogel, o almidón de maiz; un lubricante tal. como estereato de magnesio o Sterores; un glidante tal como dióxido de silicio coloidal; un dulcificante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o sabor naranja. Cuando la forma de unidad de dosificación, pueda contener, además del material del tipo anterior, un vehículo liquido tal como aceite graso. Además, las formas de unidad de dosificación pueden contener otros materiales que modifican la forma fisica de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, laca, o agentes entéricos .

El compuesto activo o sal farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo puede administrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma de marcar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como un agente dulcificante y ciertos preservativos, tintes, colorantes y saborizantes.

El compuesto activo o derivados farmacéuticamente activos o sales de los mismos pueden también mezclarse con otros materiales activos que no dañen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada, tal como antibióticos, ant i fúngicos , otros compuestos ant i inf lama torios o antivirales.

Soluciones o suspensiones usados para aplicación parenteral, int radérmico , subcutáneo, o tópico pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilen glicoles, glicerina, propilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido e t ilendiamint et raacét ico ; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tal como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación progenitora puede encerrarse en ampolletas, jeringas disponibles o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico.

Si se administra via intravenosa, se prefieren vehículos que sean solución salina fisiológica o solución salina amortiguada con fosfato PBS En una modalidad, los compuestos activos se preparan con vehículos que protegerán al compuesto en contra de la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de liberación microencapsulada. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tal como etilen vinil acetato, pol ianhidr idos , ácido pol igl i col ico , colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Métodos para la preparación de tales formulaciones serán aparentes a aquellos expertos en el arte. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation (CA) y Scios Nova (Baltimore, Md . ) . Suspensiones liposomales también pueden ser cardadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo a métodos conocidos por aquellos expertos en el arte, por ejemplo, como se describió en la Patente U.S. No. 4,522,811 (la cual se incorpora aqui por referencia en su totalidad) . Por ejemplo, las formulaciones de liposomas pueden prepararse disolviendo lipidos apropiados (tal como fos fat idiletanolamina de estearoilo, fosfatidilcolina de estearoilo, fos fat idi Icol ina de aracadoilo, y colesterol) en un solvente orgánico que posteriormente se evapora, dejándolo como una pelicula delgada de lipido seco en la superficie del recipiente. Una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados de monofosfatos , difosfatos, y/o trifosfatos se introducen posteriormente dentro del recipiente. El recipiente posteriormente se agita a mano para liberar material de lipido hacia los lados del recipiente, y dispersa agregados de lipido, en consecuencia se forma la suspensión liposomal.

Los siguientes Ejemplos se proporcionan sólo para propósitos ilustrativos, y no se proponen, ni deben de cualquier manera construirse como limitantes de la invención. Aquellos expertos en el arte apreciarán que las variaciones y modificaciones de los siguientes Ejemplos pueden hacerse sin exceder el valor o alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 2-(5-azatriciclo[3.3.1.1<3, 7>dec-2 -ili den) -2-cianoacetato de etilo (2) Una mezcla de 5- ( azatriciclo [ 3.3.1.1<3 , 7>] decano-2-ona (Becker and Flynn, Synthesis 1992, 1080) (1, 5.0 g, 33 mmol), cianoacetato de etilo (7.0 mi, 66 mmol) y trietilamina (6.9 mi, 49.5 mmol) se calienta a 80°C durante 3 horas. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se adiciona a este tolueno (250 mi) . La solución de tolueno se lava con agua (3 X 200 mi), se seca por medio de NaHC03 y se lleva a rotavapor. El residuo se seca en una bomba de alto vacio para dar 2 (4.5 g, aceite café, 55%) el cual se usa para el siguiente paso sin purificación adicional.

Ejemplo 2 2- (azatriciclo [3.3.1.1<3 rl>dec-2-il ) -2 -cianoacetato de etilo (3) El producto crudo 2 (4.5 g, 18.3 mmol) se disuelve en etanol puro (100 mi), la solución se desgasefica burbujeando argón, y a esto se le adiciona ácido acético glacial (5 mi) y Pd/C (10%, 500 mg ) . La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche, se filtra por medio de una almohadilla de celita, se utiliza el rotavapor y se seca en una bomba de alto vacio para dar la sal de acetato del producto deseado. Este residuo se lleva en cloruro de metileno (300 mi) y solución saturada de NaHC03 (150 mi) . Se separa la capa orgánica y se lava esta con solución saturada de NaHC03 (150 mi X 3) , se seca por medio de sulfato de sodio, y se utiliza el rotavapor para dar 3 como un aceite amarillo (4.5 g, 99%) .

Ejemplo 3 3- (5-Aza-2-clorotriciclo[3.3.1.K3, 7>]dec-2-il) -4 cloro- 1 , 2 , 5-tiadia zol (4) Se adiciona hidruro de sodio (400 mg, 60% de suspensión en aceite, 10 mmol) a una mezcla metanol/etanol (1:1, 15 mi) . Una solución de 3 (2.5 g, 10 mmol) en la misma mezcla metanol/etanol (2 mi) se adiciona y la mezcla de reacción resultante se agita en el rt (rotavapor) durante 30 min. Se enfria a 0°C y se adiciona a está nitrito de isoamilo (1.5 mi, 11 mmol) . Se agita durante 10 min. El solvente se remueve en un rotavapor y el residuo se separa por azeotropia adicionando tolueno 3 veces. El residuo se disuelve en DMF (5 mi) , se enfria a 0°C y se adiciona a una solución fria (0°C) de S2C12 (2.4 mi, 30 mmol) en 2 mi de DMF gota a gota con agitación. La mezcla se agita en el rt durante 48 horas. La reacción se enfria adicionando agua fria (50 mi) . La mezcla de reacción se caliente a 70°C durante 30 min., se filtra, se enfria en el rt y se basifica con solución acuosa de NaOH a 4N. La mezcla resultante se extrae con tolueno (3 X 100 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera y se seca por medio de NaHC03, se remueve el solvente en un rotavapor y el residuo se pasa a través de una columna pequeña de gel de silice, se leviga (sacar una materia adsorbida) con metanol saturado de amoniaco (5%) en cloroformo, para obtener una mezcla de los isómeros 4 (800 mg, 28%), la cual contiene impurezas menores y se usa sin purificación adicional.

Ejemplo 4 3- (5-Azatriciclo [3.3.1.1<3 r7>] dec-2-il) -4-cloro-l , 2 , 5-tiadiazol (5) La mezcla de isómeros 4 (800 mg, 2.76 mmol) se disuelve en 50 mi de etanol y la solución resultante se desgasifica burbujeando argón. Se adiciona Pd/C (300 mg, 10%) y la mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 dias. La mezcla se filtra a través de celita y el catalizador se lava con cloruro de metileno que contiene 15% de metanol saturado de amoniaco (200 mi) . El filtrado se lleva a rotavapor y el residuo se sujeta a cromatografía radial usando un cromatotrón (eluente; 5% de metanol saturado de amoniaco en cloruro de metileno) para dar la mezcla de isómeros 5. Una parte de esta mezcla se separa en sus dos componentes 6 y 7 usando HPLC (C?8, 7% de acetonitrilo en agua + 0.1% TFA) . La pseudoas imet r ia para estos dos componentes (?r' para 6 y ?s' para 7) se asignan usando diferencia NOE y experimentos COSY de protón homonuclear. El resto de la mezcla 5 se disuelve en HCl acuosa a 2N en metanol (5 mi) y se concentra bajo vacio para dar un sólido amarillo pálido 8 (300 mg, 37%) .

Ejemplo 5 3- (5-Azatriciclo [3.3.1.1<3 X¡ '>] dec-2-il) -4-alcoxi-l .2 , 5-t iadia zo les : procedimiento general Se prepara alcóxido de sodio adicionando NaH (35 mg, 60% de suspención de aceite, 0.9 mmol) en alcohol correspondiente (5 mi) con agitación. La agitación continua en el rt durante 30 minutos. El clorot iadiazol 8 (25 mg , 0.08 mmol) se adiciona a la solución de alcóxido resultante y la mezcla de reacción se agita a 60-70°C toda la noche. El solvente se remueve bajo vacio y el residuo se lleva en cloruro de metileno (20 mi) , se lava con agua (2 X 20 mi) y salmuera (20 mi) , se seca por medio de carbonato de sodio y se utiliza el rotavapor. El residuo se filtra a través de una columna pequeña de silice y se sujeta posteriormente a cromatografía radial en un cromatotrón, se eluye con 5% de metanol saturado de amoniaco en cloruro de metileno o HPLC en fase inversa (YMC-pack ODS-AQ, 20X10 mm I.D., S-5 µM; fase móvil agua : acet oni t r i lo con 0.1% de TFA) para obtener los isómeros ?r' y ?s', los cuales se tratan con HCl metanólico para dar las sales de clorhidrato correspondientes.

Ejemplo 6 3- (5-azatriciclo[3.3.1.1<3,7>] dec-2-il) -4-metoxi-l ,2,5-tiadiazoles (20 y 21) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa metanol como el alcohol para dar una mezcla cruda de isómeros ?r' y ?s' (10 mg, 50%) . Una parte de esta mezcla se usa para la separación de los isómeros en HPLC ( agua : acet oni t rilo/ 80 : 20 con 0.1% de TFA) seguido por medio de la conversión a sus sales de HCl para dar 0.5 mg de 20 y 1.3 mg de 21.

Ejemplo 7 3- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7> ] dec-2 -i 1 ) -4-etoxi-l ,2 ,5-tiadiazoles (22 y 23) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa etanol como el alcohol para dar una mezcla cruda de isómeros ?r' y s' (10 mg, 50%) . Una parte de esta mezcla se usa para la separación de los isómeros en HPLC ( agua : acet oni t rilo/ 75 : 25 con 0.1% de TFA) seguido por medio de la conversión a sus sales de HCl para dar 1.5 mg de 22 y 0.8 mg de 23.

Ejemplo 8 3-(5-azatriciclo[3.3.1.K3, 7>]dec-2-il) -4-propoxi-1 ,2 , 5-tiadiazol (11 y 12) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa n-propanol como el alcohol para dar 11 (12 mg ) y 12 (6 mg, 71% combinado tanto para 11 como 12 ) .

Ej em lo 9 3-(5-azatriciclo[3.3.1.K3, 7>]dec-2-il) -4 -butoxi-1 , 2 , 5-tiadiazol (13 y 14) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa n-propanol como el alcohol para dar 13 (6 mg) y 14 (2.5 mg, 33% combinado tanto para 13 como 14 ) .

Ejemplo 10 3- (5 -azatriciclo [3.3.1.1<3, 7 > ] dec-2 - il) - 4 - (ciclopropi lmetoxí ) 1 , 2 , 5-t iadia zol ( 15 y 16) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa ciclopropi Ímet anol para dar 15 (2 mg) y 16 (2 mg, 16% combinado tanto para 15 como 16) .

E emplo 11 3- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7 >] dec-2- il) -4- ( 2 -metil -propoxi) -1 , 2 , 5-tiadiazol (17 y 18) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa iso-butanol como el alcohol para dar 17 (4.6 mg) y 18 (2 mg, 26% combinado tanto para 17 como 18 ) .

Ejemplo 12 3-(5-azatriciclo[3.3.1.K3, 7>]dec-2-il) -4- (ciclopropiletoxi ) - 1 , 2 , 5-tiadia zoles (24 y 25) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa ciclopropi le t anol como el alcohol para dar 24 (2.2 mg) y 25 (2.7 mg, 20% combinado tanto para 24 como 25) .

Ejemplo 13 3- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7>] dec-2-il) -4- (1-metil-propoxi ) - 1 , 2 , 5 -t iadia zoles (26 y 27) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa sec-butanol como el alcohol para dar 26 (1.3 mg) y 27 (2.4 mg, 15% combinado para tanto 26 como 27 ) .

Ejemplo 14 4- (5- Azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7>] de c-2- il) - 4-alqu litio- 1 , 2 , 5 -tiadia zoles : procedimiento general: El 3- (5 -Azatriciclo [3.3.1. K3,7>]dec-2-il) -4cloro-1 , 2 , 5- tiadia zol (8, 34 mg, 0.117 mmoles) se combina con carbonato de potasio anhidro (18 mg, 0.130 mmoles) y sulfuro ácido de sodio anhidro (8 mg, 0.142 mmoles) . A esta mezcla seca y libre de aire bajo argón se le adiciona dimetilformamida anhidra (4 mi) . Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos en el que el tiempo TLC muestre que no hay residuos de clorot iadia zol {Rf 0.31, monitoreado en platos analíticos de Si02 que usan 10% de MeOH ( NH3 ) /CHC13 ) . A la vez la mezcla se enfria a 0°C y se le adiciona a está el correspondien e 1 -bromoal cano (0.40 mmoles) . Después de la agitación durante 30 minutos a 0°C, la mezcla se evapora y purifica usando cromatografía de columna (alúmina neutra; 1% de MeOH ( NH3 ) /CHC13 ) para producir los isómeros s y r.

Ejemplo 15 4- (5-Azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7>] dec-2- il) -4 -propi lt io-1 ,2 ,5-tiadiazoles (28 y 29) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa 1 -bromopropano como el alquilbromuro para dar 28 (7.5 mg), 29 (4.2 mg, 33% combinado tanto para 28 como 29) y 10 mg de la mezcla de los dos .

Ejemplo 16 4- (5 -Azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7> ] de c-2-il) -4-etiltio-l,2,5-tiadiazole(30) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa 39 mg de 8 y el bromoetano como el alquilbromuro para dar 30 (4.8 mg, 13%) .

Ejemplo 17 4- (5-Azatriciclo [3.3.1.1<3 , 7>] dec-2-il) -4-butiltio-1 , 2 , 5 -t iadiazole (31) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa 36 mg de 8 y el 1 -bromobut ano como el alquilbromuro para dar 31 (2.6 mg, 7%) .

Ejemplo 18 4-(5-Azatriciclo[3.3.1.K3, 7>]dec-2-il) -4- ( ciclop rop ilmetil) tio-l,2,5-tiadiazole (32) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa 32 mg de 8 y el ciclopropilmet ilbromuro como el alquilbromuro para dar 32 (5.1 mg, 15%) .

Ejemplo 19 4-(3-Azatriciclo[3.3.1.0<3, 7>non-9-il) -3 -cloro- 1 , 2 , 5 -tiadiazol (40) 40 se sintetiza iniciando con 39 (ver Bok et al. , Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp et al., Tetrahedron 27, 3143 (1971); y Bok et al., Tetrahedron 35, 267 (1979); y Bok et al., Tetrahedron 33, 787 (1977) que siguen el mismo esquema sintético como para la síntesis de 8 a partir de 1.

Ejemplo 20 4- (3-Azatriciclo [3.3.1.0<3 , 7> ] non- 9 -i 1 ) -3-alcoxi- 1 , 2 , 5- tiadiazoles : procedimiento general Se prepara el alcóxido de sodio adicionando NaH (15 mg, 60% de suspención en aceite, 0.4 mmol) en el alcohol correspondiente (2 mi) con agitación. Se continúa la agitación en el rt durante 30 minutos. El clorotiadiazol 40 (10 mg, 0.04 mmol) se adiciona a la solución de alcóxido resultante y la mezcla de reacción se agita a 60-70°C toda la noche. El solvente se remueve bajo vacio y el residuo se lleva en cloruro de metileno (20 mi) , se lava con agua (2 X 20 mi) y salmuera (20 mi) , se seca por medio de carbonato de sodio y se lleva al rotavapor. El residuo se filtra a través de una columna pequeña de silice, y se sujeta posteriormente a HPLC en fase inversa (YMC-pack ODS-AQ, 20X10 mm I.D., S-5 µ ; fase móvil agua : acetonitrilo con 0.1% de TFA) para obtener los isómeros r' y s', los cuales se tratan con HCl metanólico para dar las sales de clorhidrato correspondientes.

Ejemplo 21 4- (3-Aza triciclo [3.3.1.0<3, 7>]non-9-il) -3-etoxi -1,2,5-t iadia zoles ( 33 y 34) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa etanol como el alcohol para dar 33 (1.1 mg) y 34 (0.9 mg, 19.2% de rendimiento combinado ) . Ejemplo 22 4- (3-Azatriciclo[3.3.1.0<3 , 7> ] non- 9-il ) -3-propi loxi-1 , 2 , 5-tiadiazoles (35 y 36) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa propanol como el alcohol para dar 35 (2.95 mg) y 36 (2.11 mg, 47% de rendimiento combinado ) .

Ejemplo 23 4- (3-Azatriciclo [3.3.1.0<3 ,7>] non-9-il) -3-isobutiloxi-1 ,2 , 5-tiadiazoles (37 y 38) Se sigue el procedimiento general que se mencionó anteriormente, que usa butanol como el alcohol para dar 37 (2.51 mg) y 38 (1.68 mg, 47% de rendimiento combinado ) .

Ejemplo 24 Ensayo de cen t el l eo (cal or radi an t e) en l a col a El ensayo de centelleo (calor radiante) en la cola es un modelo animal de analgesia usado comúnmente. Es un ensayo demasiado estridente, tal que los narcóticos (e.g., morfina) muestra actividad en este modelo, puesto que los antiinflamatorios no-esteroidales (NSAD) tal como el ibuprofeno no son efectivos. Como tal, es un sistema de ensayo útil para investigar la utilidad de compuestos nuevos para el tratamiento de dolor crónico y severo.

Los ratones hembra CD-1, que pesan de 20-30 gramos se obtuvieron de los laboratorios Charles River (Wilmington, MA, USA) . Se usó un analgesia metro de centelleo en la cola comercialmente disponible (Analgesia Metro Modelo TF-6, Emdie Instrument CO., Maidens, Virginia) . La fuente de calor radiante se estableció para que el ratón de control tuviera una latencia de centelleo en la cola de 2-4 segundos. Un tiempo de interrupción de 10 segundos se usó como la latencia máxima para evitar daño a las colas de los ratones. La latencia de cada ratón (una media de los resultados de prueba separada para cada periodo de tiempo), se obtuvo a 0 (inmediatamente antes de la dosificación), 5, 15, 30, y 60 minutos de periodos de tiempo después de la inyección de los compuestos, y el % de Efecto Máximo Posible (% MPE siglas en inglés) se calcula usando la fórmula, % MPE = [(latencia postfármaco - latencia Prefármaco) -r- (tiempo de interrupción - latencia prefármaco)] x 100. Los resultados se muestran en la Tabla 1, i n fra .

Resultados de Salivación: la salivación se notó por medio de una inspección visual cercana del hocico del animal, y se anotó de acuerdo a la siguiente escala: o, sin signos de saliva dentro del hocico del animal; 1, evidencia de saliva en el hocico del animal, pero sin evidencia en el exterior del hocico del animal; y 2, evidencia de saliva en el hocico del animal y en el exterior del hocico del animal. Cada animal se anotó en periodos de tiempo de 5, 15, 30 y 60 minutos después de la inyección de los compuestos.

Temperatura corporal: A temperatura ambiente, una sonda termosensible (Termómetro de Termopar Tipo T, BAT-10; Physitemp Inc., Clifton, NJ) se inserto a un 1.0 cm dentro del recto del ratón para medir su temperatura central y registrarla a 0 (después del fármaco como un control básico), 10, 25, y 55 minutos después de la inyección de los compuestos.

Sedación: La sedación se notó por medio de inspección visual cercana del animal.

Ejemplo 25 Enl a zami ento a nAChRs de M4 h umano cl onado expresado en cél ul a s CHO-K1 El siguiente protocolo se usó para detectar enlazamiento a mACHRs de M4 humano clonado expresado en células CHO-K1.

Una preparación de membrana se hace a partir de las células CHO-K1 que expresan M4 mACHRs de humano. Se almacenan las alícuotas de membrana a -70°C hasta su descongelación en el dia del ensayo. Para cada ensayo, la preparación de membrana de CHO-K1 M4 (aproximadamente 20 µg de proteina) se incuba con el compuesto de prueba y 2.5 nM 3H-oxotremorina M (DuPont, NEN) en 20 mM de amortiguador HEPES, Ph de 7 en un volumen de ensayo de 200 µl . los ensayos se incubaron en placas de polipropileno de 96 pozos durante 40 minutos a temperatura ambiente. El enlazamiento no especifico se determinó en muestras incubadas en paralelo en la presencia de 10 µM de atropina (Sigma) en vez del compuesto de prueba. La incubación se determinó por medio de filtración rápida a vacio que usa un cosechador de plato Packard por medio de placas filtradoras GF/B Whatman de 96 pozos premojados en 0.5% de pol ie t ilenimina . La placa filtrante se lava rápidamente cuatro veces con alícuotas de 0.2 mi de agua. La placa se seca llevándola bajo una lámpara que proporciona calor durante 5 minutos. La placa se cuenta usando un contador de escintilación (de centelleo) Packard después de la adición de 35 µl de fluido de centelleo Microscint 20. Los datos se analizaron por medio de análisis de regresión no lineal.

Los resultados de este ensayo se usaron para mostrar la capacidad de los compuestos de esta invención para enlazar al sitio de enlace del agonista del receptor muscarinico M4. Los compuestos que se enlazan a este sitio, tienen utilidad especifica en el tratamiento de dolor, enfermedades de esquizofrenia y enfermedades cognoscitivas tal como AD.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Sistemas de anillo azaciclicos, caracterizados porque tienen la fórmula I que incluyen isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales de adición acida, sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, y profármacos de los mismos, en donde Q es X es -CH2-, -NH-, -O- ó -S-; V, W, Y y Z son independiente CH o N ; n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; R1 y R2 están en cualquier posición en el anillo azaciclico, que incluye el punto de enlace del heterociclo Q, y son independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, -NH2, carboxi, alquilo C?_?o ramificado o lineal, alquenilo C2-?o. o alquinilo C2-?o/ alcoxi C?-?o ramificado o lineal, o alquilo C?_?o ramificado o lineal sustituido con -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2. -NHR3, -NR3R4, -N02, -SOR3, -S02R3, -COR3, -C02R3, -CONH2,-CONHR3, -CONR3R4, o -CH=N0R3; o R1 y R2 son independientemente fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo Ci_ io , alcoxi C i - 1o . o alquiltio C i_ io ; R es hidrógeno, halógeno, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, -N02, -SOR , -S02R . -CORJ, -C02R , - CONH2, - CONHR3, -CONR3R4, o -CH=NOR3; o R es fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo C?_ .5 , a l cox i C i -i o . o a l qu i l t i o C ? _ 10 R es un anillo heterociclico aromático, saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos; y R y R son independientemente alquinilo C2-?5, alquenilo •2-15, alquilo C?_?5 lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos, o R3 y R4 son independientemente grupos fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarboni 1 , cada uno de los cuales son no sustituidos o sustituidos con H, halógeno, -CN, alquilo C i .15 , alcoxi C 1 - 1 o , alquiltio C1_ 1o , o arilo; o R3 y R4 son independientemente anillos heterociclicos aromáticos, saturados o parcialmente saturados de 5 o 6 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos. excepto cuando m y n son cada uno 1 y Q se enlaza a un átomo de carbono adyacente al átomo de nitrógeno, en consecuencia Q es otra cosa que fenilo, piridina o pirimidina sustituido por uno o tres sustituyentes que tienen un valor m de sigma más grande que 0, menor que 0, o 0.

2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porque cuando m y n son cada uno 1, y Q esta en la posición 4, 6 o 9, es otra cosa que un anillo de seis miembros.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque cuando m y n son cada uno 1, Q es otra cosa que un anillo de seis miembros.

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque Q es otra cosa que un anillo de seis miembros .

5. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque m y n ambos son 1, y tienen la fórmula estructural: II en donde Q es X es S, Y y Z son N , y R es QR- SR-

6. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH2CH (CH3) 2-

7. El compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: a) Etil 2- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3, 7>] dec-2-iliden ) -2- cianoacetato; b) Etil 2- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3, 7>] dec-2-il) -2- cianoacetato; c) 3-(5-Aza-2-clorotriciclo[3.3.1.K3,7>]dec-2-il)-4- cloro-1, 2, 5-tiadiazol; d) 3- (5 -Azatriciclo [3.3.1.1<3,7>] de c-2-il) -4-cloro- 1, 2, 5-tiadiazol; e) 3- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3, 7>] dec-2-il) -4-metoxi- 1, 2, 5-tiadiazol; f) 3-(5-azatriciclo[3.3.1.K3,7>]dec-2-il)-4-etoxi- 1, 2, 5-tiadiazol; g) 3- (5-azatriciclo[3.3.1. K3,7>]dec-2-il) -4-propoxi- 1,2,5-tiadiazol; h) 3-(5-azatriciclo[3.3.1.K3,7>]dec-2-il)-4-butoxi- 1, 2, 5-tiadiazol; i) 3-(5-azatriciclo[3.3.1.K3,7>]dec-2-il)-4- (ciclopropilmetoxi) -1, 2, 5-tiadiazol; y j) 3- (5-azatriciclo [3.3.1.1<3, 7>] dec-2-il) -4- (2-metil- propoxi) -1, 2, 5-tiadiazol.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de anillo azaciclico, que tiene la fórmula I I que incluyen isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales de adición acida, sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, y profármacos de los mismos, en donde Q es X es -CH2-, -NH-, -O- ó -S-; V, W, Y y Z son independiente CH o N; n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; R1 y R2 están en cualquier posición en el anillo azaciclico, que incluye el punto de enlace del heterociclo Q, y son independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, -NH2, carboxi, alquilo C?-?o ramificado o lineal, alquenilo C2-?0, o alquinilo C2_?0, alcoxi C?-?0 ramificado o lineal, o alquilo C?-?0 ramificado o lineal sustituido con -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -N02, -SOR3, -S02R3, -COR3, -C02R3, -CONH2,-CONHR3, -CONR3R4, o -CH=NOR3; o R1 y R2 son independientemente fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo C i _ i o . alcoxi C?-?o, o alquiltio C i- 1 o ; R es hidrógeno, halógeno, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -N02, -SOR3, -S02R3, -COR3, -C02R3, - CONH2,- CONHR- -CONR3R4 -CH=NOR': R es fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo C?_ 15, alcoxi C i - 1 o , o alquiltio C i _ i o ; o R es un anillo heterociclico aromático, saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos; y R3 y R4 son independientemente alquinilo C2_?5, alquenilo C2-i5, alquilo C1-15 lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos, o R3 y R' son independientemente grupos fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonil , cada uno de los cuales son no sustituidos o sustituidos con H, halógeno, -CN, alquilo C 1 _ 15 , alcoxi C1-10, alquiltio C 1 - 1 o , o arilo; o R3 y R4 son independientemente anillos heterociclicos aromáticos, saturados o parcialmente saturados de 5 o 6 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos excepto los siguientes compuestos 2-(3-piridil)-l-azatriciclo[3.3.1.1 3,'7 ]decano, 6- (3-piridil) -5-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decan-2-ol, 2- [ 5 -bromo- (3-piridil) ]-l-azatriciclo[3.3.1.1 3,'7 ]decano, 2- [5 -amino- (3-piridil) ] -1-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano, 2- [5-etoxi- (3-piridil) ] -1-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano, 2- [5-isopropoxi- (3-piridil) ] - 1 -azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano.

9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo a la reivindicación 5 o 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

11. Un método para inducir analgesia, caracterizado porque el método comprende la administración de una cantidad que induce analgesia, de una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 8, 9 o 10 a un mamífero en necesidad del mismo

12. Un compuesto de anillo a zacicl ico , caracterizado porque tiene la fórmula I I que incluyen isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, sales de adición acida, sales de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable, y profármacos de los mismos, en donde Q es X es -CH2-, -NH-, -O- ó -S-; V, W, Y y Z son independiente CH o N; n y m son independientemente 0, 1, 2, 3 o 4 ; R1 y R2 están en cualquier posición en el anillo azaciclico, que incluye el punto de enlace del heterociclo Q, y son independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, -NH2, carboxi, alquilo C?_?o ramificado o lineal, alquenilo C2-?o. o alquinilo C2-?or alcoxi C?_?0 ramificado o lineal, o alquilo Ci-io ramificado o lineal sustituido con -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, - NHR3, -NR3R4, -N02, -SOR3, -S02R3, -COR3, -C02R3, -CONH2,- CONHR3, -CONR3R4, o -CH=NOR3; o R1 y R2 son independientemente fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo C i. i o . alcoxi C i_ io , o alquiltio Ci-1o ; R es hidrógeno, halógeno, -CN, -CHO, -OH, -OR3, -SR3, -NH2, -NHR3, -NR3R4, -N02, -SOR3, -S02R3, -COR3, -C02R3, -CONH2, - CONHR" -CONR3R4 •CH=NOR" R es fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benci loxi carbom lo , cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con halógeno, -CN, alquilo Ci-15, alcoxi C 1 - 1o , o alquiltio C 1- 1o ; o R es un anillo heterociclico aromático, saturado o parcialmente saturado de 5 o 6 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos; y R3 y R4 son independientemente alquinilo C2-i5, alquenilo C2-15, alquilo C1-15 lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos, o R3 y R4 son independientemente grupos fenilo, fenoxi, benzoilo, bencilo o benciloxicarbonil , cada uno de los cuales son no sustituidos o sustituidos con H, halógeno, -CN, alquilo C1-15, alcoxi C1-10, alquiltio C1-10. o arilo; o R3 y R4 son independientemente anillos heterociclicos aromáticos, saturados o parcialmente saturados de 5 o 6 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos. excepto los siguientes compuestos 2 (3-piridil ) -1-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano, 6- (3-piridil) -5-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decan-2-ol, 2- [ 5 -bromo- (3-piridil) ] -1-azatriciclo [3.3.1. l3,7]decano, 2- [5-amino- (3-piridil) ] -1-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano, 2- [5-etoxi- (3-piridil) ] -1-azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano, 2- [5-isopropoxi- (3-piridil) ] - 1 -azatriciclo [3.3.1. I3'7] decano, para su uso como medicamento.

13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como medicamento.

14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque se usa como medicamento.

15. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizado porque se usa como medicamento.

16. El uso de un compuesto de la formula I como se definió en la reivindicación 12, caracterizado porque se fabrica como un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades debidas a un desequilibrio en la función colinérgica.

17. El uso de acuerdo a la reivindicación 16, caracterizado porque el trastorno o enfermedad se selecciona a partir del dolor crónico y severo, otras enfermedades del (CNS) Sistema Nervioso Central, que incluyen esquizofrenia, condiciones esqui zofreni formes y enfermedades cognoscitivas tal como AD.

18. El uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque se fabrica como un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades debidas a un desequilibrio en la función colinérgica.

19. El uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizado porque se fabrica como un medicamento para el tratamiento de dolor .

20. El uso de un compuesto de la fórmula I como se definió en la reivindicación 12, caracterizado porque se fabrica como un medicamento para el tratamiento de dolor . ANTAGONISTAS Y AGONISTAS MUSCARINICOS RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos nuevos y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles en el tratamiento de dolor. Los compuestos de la presente invención son azaadamantanos, a zanoradamant anos y azahomoadamantanos.