MXPA01000637A - Derivados de arilpiperazina utiles como bloqueadores uroselectivos de alfa 1-adrenoceptor. - Google Patents

Derivados de arilpiperazina utiles como bloqueadores uroselectivos de alfa 1-adrenoceptor.

Info

Publication number
MXPA01000637A
MXPA01000637A MXPA01000637A MXPA01000637A MXPA01000637A MX PA01000637 A MXPA01000637 A MX PA01000637A MX PA01000637 A MXPA01000637 A MX PA01000637A MX PA01000637 A MXPA01000637 A MX PA01000637A MX PA01000637 A MXPA01000637 A MX PA01000637A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
piperazin
propane
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
MXPA01000637A
Other languages
English (en)
Inventor
Nitya Anand
Original Assignee
Ranbaxy Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/120,265 external-priority patent/US6083950A/en
Priority claimed from PCT/IB1999/000140 external-priority patent/WO2000005206A1/en
Application filed by Ranbaxy Lab Ltd filed Critical Ranbaxy Lab Ltd
Publication of MXPA01000637A publication Critical patent/MXPA01000637A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Nuevos derivados de piperazina sustituidos en un nitrogeno por medio de un sistema aromatico y en otro nitrogeno por medio de (2,5-dioxopirrolidina)-1-il) alcanos, o (2,6-dioxopiperidina-1-il) alcanos, se ha encontrado que muestran actividad adrenegica de alfa 1A selectiva. Los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades vasculares perifericas, fallas congestivas del corazon, hipertension y especialmente hipertrofia prostatica benigna.

Description

DERIVADOS DE ARILPIPERAZINA ÚTILES COMO BLOQUEADORES UROSELECTIVOS DE ALFA1-ADRENOCEPTOR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de piperazina novedosos que tienen activida antagonista a?-adrenoceptor uroselectiva prolongada que excede a aquella de los compuestos previamente descritos. Los compuestos de la presente invención mantienen la promesa de tratar la hiperplasia prostética benigna (BPH) . Esta invención también se refiere a métodos para hacer los compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos para tratar hiperplasi prostética benigna usando los compuestos. Una revisión en J. Med. Chem. 1997, V.40, No. 9, p . 1292-1315, describe las opciones farmacológicas má importantes disponibles al momento en el tratamiento de l hiperplasia prostética benigna. Las dos terapias más exitosas se basan en el antagonismo del receptor a-adrenérgico y la modulación de los niveles de andrógeno por inhibidores de 5a-reductasa. Los inhibidores de 5a-reductasa son de efectivida limitada en términos de alivio sintomático y urodinámic inmediato. Los ai-antagonistas parecen ser mucho más efectivos y proporciona mejoras sintomáticas subjetiva inmediatas y son por lo tanto las modalidades preferidas d tratamiento en el control de la hipertrofia de la próstat benigna. Los cii-adrenoceptores también están presentes en los vasos sanguíneos y juegan un papel importante en la regulación de la presión sanguínea. Asi, los antagonistas de oti-adrenoceptores son de particular importancia conforme se desarrollaron originalmente como agentes antihipertensivos y es probable que también tengan un efecto beneficioso sobre la disfunción lipida y la resistencia a la insulina, los cuales son comúnmente asociados con la hipertensión esencial. Los antagonistas de cti-adrenoceptores más importantes que se usan actualmente en el manejo de BPH se muestran posteriormente TERA--OSINA ( H-).TAMSULOS!NA ALFUZOSINA Sin embargo, la mayoría de estos fármacos conocidos están asociados con efectos secundarios vasculares (por ejemplo, hipertensión postural, sincope, mareo, jaqueca, etc.) debido a la carencia de selectividad de acción entre los a.?-adrenoceptores prostéticos y vasculares. Claramente, los antagonistas de a?-adrenoceptor que tiene selectividad mayor inherentemente para oti-adrenoceptores prostéticos ofrece el potencial de beneficios urodinámicos incrementados. Esto subraya la importancia del descubrimiento de antagonistas de a.?-adrenoceptor de próstata selectivo el cual conferirá mejoría urodinámica sin los efectos secundarios asociados con los fármacos existentes . Recientemente se ha demostrado que el tejido de próstata de especies superiores como el hombre y el perro se sobrevalúa por el subtipo c.?ñ-adrenoceptor de baja afinidad, esto hace posible desarrollar agentes con acción selectiva en contra de estos estados urodinámicos patológicos. La presente invención se dirige al desarrollo de a.?-antagonistas novedosos, principalmente, una nueva clase de compuestos piperazina, con mayor selectividad de acción en contra de o_?A-adrenoceptores y del cual ofrecería así alivio selectivo para hipertrofia de próstata así como de hipertensión esencial . Existen muchas descripciones en la literatura de las actividades farmacológicas asociadas con fenil piperazina. Eur. J. Med. Chem. -Chimica Therapeutica, 1977, V. 12, No. 2, pp . 173-176, describe trifluorometil fenil piperazina sustituidos que tienen cadenas secundarias ciclo-imidoalquilo mostradas posteriormente como agentes anoréxicos sin efectos secundarios CNS .
La síntesis y farmacología de algunas 2- [3- (4-aril-1-piperazinil) propil] -líf-benz [de] isoquinolin-1, 3- (2H) -dionas/2, 5-pirrolidinodionas (J. Indian Chem. Soc., 1986, V. LXIII, pp. 529-530), de N- (t^-aril-^-piperozinilmetil) -4-) 4 ' -metoxifenil) piperidina-2 , 6-dionas (J. Indian Chem. Soc., 1978, v. LV, pp. 819-821), y de N (N-arilpiperazinalquil) -ftalamidas (J. Indian Chem. Soc, _1979, V. LVI, pp . 1002-1005), como se muestra posteriormente, se ha reportado. Se mostró que los compuestos presentan actividad depresiva en el SNC y antihipertensiva en animales experimentales.
Sin embargo, en esos artículos no existe mención de la actividad de bloqueo del adrenoceptor de estos compuestos, y así su utilidad en el tratamiento de hiperplasia de próstata benigna no surge. La síntesis temprana de diversos l-(4-aril-piperazin-1-il) -3- (2-oxo-pirrolidin-l-il/piperazin-l-il) alcanos y su utilidad como agentes hipotensivos y antiisquémicos se describe en solicitudes de patentes Indias sin publicar DEL 496/95 (marzo 3, 1995), DEL/500/95 (marzo 21, 1995) y DEL/96/96 (marzo 29, 1996) por los inventores en la presente. Estos compuestos tenían baja actividad de bloqueo cti-adrenérgico (pKi~6 en comparación con >8 de los ai-antagonistas conocidos tales como prasozina) , y prácticamente, ninguna subclase de selectividad adrenoceptora para ct?A vs . aiB o aiD adrenoceptores . Se ha descubierto ahora que la modificación estructural de 'estos compuestos de lactama en compuestos dioxo, es decir de 2-oxopirrolidina a 2, 5-dioxopirrolidina y 2, 6-dioxopiperidina, aumenta la actividad bloqueadora del adrenoceptor, y también incrementa en gran medida la selectividad para actividad bloqueadora de OCIA en comparación con a?B adrenoceptor, un requerimiento esencial para que los compuestos sean buenos candidatos para el tratamiento de BPH. Un objeto de la presente invención, por lo tanto, es proporcionar derivados novedosos de arilpiperazina que presentan potencia bloqueadora ?-?A-adrenérgica significativamente mayor que la disponible con los compuestos conocidos para proporcionar el tratamiento específico para hiperplasia prostética benigna. Es también un objeto de la invención proporcionar un método para la síntesis de los compuestos novedosos. Es un objeto adicional de la invención proporcionar composiciones que contienen los compuestos novedosos que son útiles para el tratamiento de hiperplasia prostética benigna. Los objetivos anteriormente mencionados se logran por una clase novedosa de derivados de piperazina de la Fórmula I general posterior. en donde es O S; Q, X, son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; .l f R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, OCH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Re, OH u ORe; Re es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R4, R5 son H, alquilo de C?_3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros. Preferiblemente Ri es H, R2 es H, Cl o CF3, R3, R4, y R5 = H, Y = O y Q = CH cuando m = 0 y n = 1; o Ri es H, H2 es OCH3, R3, R4 y R5 = H, Y = O y Q = CH cuando m = 0 y n = 2. Los compuestos dentro del alcance de la Fórmula I pero que tienen la estructura de la Fórmula II posterior en donde n, X, Z , Z ' , R ' i , R2 y R3 son como se definen para la Fórmula I y en donde m1 = 1-4, se prefieren como actividad antagonista aiA-adrenoceptora selectiva y potente sobre los adrenoceptores ct?B- y OCID- • En la Fórmula II, preferiblemente Ri es H, R2 es H, Cl o CF3, y R3 es H cuando m' = 1 y n = 1; o Ri es H, R2 es OCH3 y R3 es H cuando m' = 1 y n = 2. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de hiperplasia prostética benigna. Estas composiciones comprenden una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos anteriores de la Fórmula I, o preferiblemente de Fórmula II, y/o una cantidad efectiva de al menos una sal de adición acida fisiológicamente aceptable de los mismos, con un portador farmacéuticamente aceptable. Una lista ilustrativa de compuestos particulares de la invención se da posteriormente: Compuesto .Nombre Químico No. 1. 1- [4- (4-Fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxo-pirroll in-1-il) propano 2. l-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-l-il]-3- (2,5-dioxopirrolidin-1-il) propano 3. 1- [4- (3-Trifluorometilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propano 4. l-[4- (2-Piridil)piperazin-l-il] -3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) propano 5. 1- [4- (3-Clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) propano 6. 1- [4- (2-Pirimidil)piperazin-l-il] -3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) propano 7. 1- [4- (3, 4-Dimetilfenil )piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propano 8. 1- [4- (Fenilpiperazin) -1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propano 9. 1- [4- (2-Metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) butano 10. 1- [4- (2-Metoxifenil)piperazin-l-il] -2- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) etano 11. 1- [4- (3-Metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) ropano 12. 1- [4- (4-Metoxifenil) piperazin-l-il] -3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il) propano 13. 1- [4- (2-Metoxifenil) piperazin-l-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 14 1- [4- (4-Fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 15. J.-[4-(4-Clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 16. 1- [4- (3-Trifluorometilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-1-il) propano 17. 1- [4- (2-Fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 1 188. l-[4-(2-Metilfenil)piperazin-l-il]-3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 19. 1- [4- (2-Piridil)piperazin-l-il) -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 20. 1- [4- (3-Clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 21. 1- [4- (3, 4-Dimetilfenil)piperazin-l-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-1-il) propano 22. 1- [4- (2-Pirimidil)piperazin-l-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 23. 1- [4- (3-Metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 24. 1- [4- (4-Metoxifenil) piperazin-l-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano 25. 1- [4- (2-Metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) butano 26. 1- [4- (2-Metoxifenil) piperazin-1-il] -3- [2, 5-dioxo-3-fenil-pirolidin-1-il] propano 27. 1- [4- (Fenil) piperidin-1-il] -3- [2, 5-dioxopirolidin-1-il] propano Síntesis de los compuestos de la invención Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una de las secuencias de reacción (Esquemas I, II y III) mostradas posteriormente para producir compuestos de la Fórmula II con los grupos Ri, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, Z, Z', Q y Y como se definió anteriormente. Los materiales iniciales para los Esquemas I, II y III pueden adaptarse adecuadamente para producir los compuestos más generales de la Fórmula I . Esquema I El Esquema I muestra la síntesis de compuestos de la Fórmula II en la cual Ri, R2, R3, R4, R5, R6, m' , n, Z, Z', Q, X y Y son como se definió anteriormente. La preparación comprende condensar , ?-dicarboximidas de la Fórmula III con 1- (4-arilpiperazin-l-il) -?-cloroalcanos de la Fórmula IV, en la presencia de una base y un solvente orgánico a una temperatura que varía de 80-150°C durante un periodo que varía entre 8-24 horas para producir los correspondientes 1-(4-arilpiperazin-l-il) -?- [N- (a, ?-dicarboximido) ] alcanos de la Fórmula II en donde Ri y R2 tienen los significados dados anteriormente. Los catalizadores de transferencia de fase, preferiblemente bromuro de tetrabutilamonio, son particularmente útiles para catalizar la reacción.
(BQ) (IV) Esquema-I Esquema I I Los compuestos de la Fórmula II también pueden prepararse por condensación de las piperazinas de la Fórmula V con los anhídridos de la 'Fórmula VI en donde Ri, R2, R3, Y, Z, Zt, X y m1 son como se definió anteriormente. (m) (TV) Esquema-ll Esquema III Los compuestos de la Fórmula II también pueden prepararse por alquilación de la porción de a, ?-dicarboximida con a, ?-dihaloalcano seguido por la condensación de 1- (co-haloalquil) dicarboximida así obtenida (Fórmula VII) con 1-arilpiperazinas (Fórmula VIII) como se muestra posteriormente, en donde Ri, R2, R3, Y, Z, Z', X, m' y n son como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base y un solvente orgánico a una temperatura que varía de 60-100°C durante un periodo que varía entre 10-24 horas para producir los correspondientes 1- (4-arilpiperazin-l-il) -?- [N- (a,?-dicarboximido) ] alcanos de la Fórmula II. Los catalizadores de transferencia de fase de mayor preferencia bromuro de tetrabutilamonio y yoduro de potasio, son útiles para catalizar la reacción.
Esquema-III En los esquemas anteriores, en donde se mencionan bases específicas, ácidos, solventes, catalizadores de transferencia de fase, etc., debe entenderse que otros ácidos, bases, solventes," catalizadores de transferencia de fase, etc., conocidos por aquellos con experiencia en la técnica también pueden usarse. Similarmente, la temperatura de reacción y la duración de las reacciones pueden ajustarse de acuerdo a las necesidades deseadas. Las piperazinas iniciales de las Fórmulas IV, V y VIII son conocidas en la técnica y pueden sintetizarse por los procedimientos descritos en Kiritzy, J. A., et al., J. Med. Chem., 1978, V. 21, p. 1301; Patente Norteamericana No. 3,637,705 (Abbott, 1972)., FR 2,179,491 (1973); Aggarwal S.K., et al., Ind. J. Chem., 1982, V.21B, pp . 435-439; y Patente Norteamericana No. 2,922,788 (Parcell, 1960). Resultados de las Pruebas Farmacológicas. La afinidad de los compuestos de la invención para cada subtipo de a-adrenoceptor puede valorarse por pruebas de enlace receptor (RBA's) descritas en los ejemplos dados posteriormente. Debe notarse que la identificación y caracterización de los receptores anteriores está aún en progreso y que sus tipos y subtipos están sujetos a revisión y refinamiento. Los estudios de las pruebas de enlace a receptor y funcionales in vitro descritas posteriormente indican que los compuestos de la presente invención poseen actividad antagonista de a?A-adrenoceptora selectiva y potente sobre los CCIB y ocio adrenoceptores . La presente invención también proporciona un método para demostrar la afinidad selectiva de los compuestos para tejidos prostéticos sobre tejidos vasculares. Adicionalmente, los ejemplos presentados posteriormente describen un método para tratar BPH en mamíferos en donde los compuestos de prueba alivian la presión a dosificaciones que no resultan en el cambio significativo de la presión sanguínea. Diversos compuestos de la presente invención demostraron selectividad manifiesta para los tejidos prostáticos en comparación con los compuestos conocidos, tales como terazosina, doxazosina, etc. Los compuestos de la presente invención también disminuyeron la presión sanguínea con acción de duración prolongada. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención son > útiles para tratar animales de sangre caliente y mamíferos. Estos compuestos pueden administrarse oralmente o parenteralmente en composiciones farmacéuticas adecuadas. Los compuestos preferidos de la invención son l-[4- (2-me oxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il)propano (Compuesto No. 2), 1- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) butano (Compuesto No. 9), y 1- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopirrolidin-1-il)propano (Compuesto No. 13). Las sales de adición acida no tóxica farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que tienen la utilidad de las bases libres de las Fórmulas I y II pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos, por métodos bien conocidos en la técnica y pueden usarse "en lugar de las bases libres. Ejemplos representativos de ácidos adecuados para la formación de tales sales de adición acida son los ácidos málico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfánico, clorhídrico y nítrico. La presente invención también incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de las Fórmulas I y II. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de estos compuestos que son fácilmente convertidos in vivo en los compuestos definidos. Se conocen procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos adecuados . La invención también incluye los enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, así como los metabolitos que tienen el mismo tipo de actividad. La invención incluye adicionalmente composiciones farmacéuticas que comprenden las moléculas de las Fórmulas I y II, o profármacos, metabolitos, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente incluyen excipientes . En aún otro aspecto, la invención se dirige a los métodos para bloquear selectivamente ?ñ receptores suministrando en el ambiente de los receptores, por ejemplo en el medio extracelular (o administrando a un mamífero que posee los receptores) , una cantidad efectiva de los compuestos de la invención. La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes. Preparación de 1- [4- (4-Fl oro£enil)piperazin-l-ilJ -3- [2 ,5-d±oxopirrolidin-1-il]propano (Compuesto No. 1) Esquema I : Una mezcla de 2, 5-dioxopirrolidina (0.500 g, 5 mmoles), 1- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il] -3-cloropropano (1.28 g, 5 mmoles), carbonato de potasio (0.502 g, 3.75 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (0.322 g, 1 mmoles) en acetona (25 ml) se llevó a reflujo durante 16 horas a 80°C con agitación. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en agua (80 ml) . La solución acuosa se extrajo con cloroformo (3x50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2x50 ml), se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice instantáneo usando cloroformo-metanol (98:2) como eluyente; rendimiento 1.00 g (65%) , aceite.
Esquema II : 1-amino-3- [4- ( 4-fluorofenil) -piperazin-l-il] propano (0.700 g, 2.95 mmoles) y anhídrido succínico (0.295 g, 2.95 mmoles) se llevaron a reflujo en piridina (10 ml) durante 10 horas. Se agregó anhídrido acético (2 ml, exceso) y la mezcla se llevó a reflujo adicionalmente durante 5 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con cloroformo (2x25 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2x25 ml) , se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice instantáneo usando cloroformo-metanol (98:2) como eluyente; rendimiento 0.436 g (46%), aceite. Esquema II : Una mezcla de l-cloro-3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propano (1.54 g, 8.80 mmoles), l-(4-fluorofenil) piperazina (1.58 g, 8.80 mmoles), carbonato de potasio (1.21 g, 8.80 mmoles) y yoduro de potasio (0.146 g, 0.88 mmoles) en N, N-dimetilformamida (25 ml) se calentó a 100°C durante 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se agitó con agua (25 ml) , se extrajo con cloroformo (2x25 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x20 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice instantáneo usando cloroformo-metanol (98:2) como eluyente; rendimiento 2.00 g (71%) , aceite.
La sal de clorhidrato de l-[4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano (Compuesto 1) se formó con rendimiento cuantitativo por la adición de solución de cloruro de hidrógeno etéreo a una solución metanólica de la base libre y el precipitado resultante se recolectó por filtración, p.f. 246-247°C. Preparación de 1- [4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il] -3- (2 ,5-dioxopirrolidin-1-il) propano (Compuesto No. 2) Esquema I : Una mezcla de 2, 5-dioxopirrolidina (3.68 g, 37.24 mmoles), 1- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il] -3-cloropropano (10.0 g, 37.24 mmoles), carbonato de potasio (7.70 g, 55.8 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (2.38 g, 7.4 mmóles) en acetona (100 ml) se llevó a reflujo durante 12 horas a 80°C con agitación. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se recuperó en agua (80 ml) . La solución acuosa se extrajo con cloroformo (3x50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, lavaron con agua (2x50 ml), se secaron sobre Na2S04 y evaporaron al vacío para dar el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice instantáneo usando cloroformo-metanol (99:1) como eluyente; rendimiento 8.00 g (65%), en aceite. La sal de clorhidrato se preparó por el método descrito anteriormente; p.f 199-202°C. Esquema II : Una mezcla de l-cloro-3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propano (28.00 gm, 159.5 mmoles), clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) piperazina (36.45 g, 159.5 mmoles) carbonato de potasio (44.03 g, 319.0 mmoles) y yoduro de potasio (1.58 g, 9.57 mmoles) en N, N-dimetilformamida (115 ml) se calentó a 80°C durante 17 horas y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (600 ml) , se lavó con agua (5x100 ml), y se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando cloroformo-metanol (99:2) como eluyente; rendimiento 55.1 g (80%), aceite. La sal de clorhidrato de este producto se formó en la forma descrita anteriormente; p.f. 199-202°C. l-Cloro-3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano puede prepararse por la reacción de 2, 5-dioxopirrolidina y 1-bromo-3-cloropropano en la presencia de carbonato de potasio y bromuro de trabutilamonio en acetona. Preparación de 1- [4- (2-metoxifenil)piperazin-l-il] -4- (2 ,5-dioxopirrolidin-1-il) butano (Compuesto No. 9) Esquema III : Una mezcla de l-cloro-4- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) butano (11.0 g, 58.04 mmoles), clorhidrato de 1- (2-metoxifenil) piperazina (12.99 g, 56.85 mmoles), carbonato de potasio (16.02 g, 116.09 mmoles) y yoduro de potasio (0.577 g, 3.48 mmoles) en N,N-dimetilformamida (45 ml) se agitó a 100°C durante 18 horas.
La N,N-dimetilformamida se evaporó a presión reducida y el residuo se recuperó en agua (100 ml), y se extrajo con cloroformo (2x100 ml) . Los extractos se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) butano como un aceite el cual se purificó por cromatografía én columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando cloroformo-metanol (98:2) como eluyente; rendimiento 18.00 g (92%), aceite. La sal de clorhidrato se preparó por el método descrito anteriormente; p.f. 218-220°C. l-Cloro-4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) butano puede prepararse por la reacción de 2, 5-dioxopirrolidina , y 1-bromo-3-clorobutano en la presencia de carbonato de potasio y bromuro de trabutilamonio en acetona . Preparación de 1- [4- (2-mßtoxifenil)piperazin-l-il] -3- (2 , 6-dioxopiperidin-l,-il)propano (Compuesto No. 13) Esquema I : Una mezcla de 2, 6-dioxopiperidina (2.60 g, 23.02 mmoles), 1- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-1-il] -3-cloropropano (6.18 g, 23.02 mmoles), carbonato de potasio (2.38 g, 17.27 mmoles), y bromuro de tetrabutilamonio (1.48 g, 4.60 mmoles) en acetona (80 ml) se llevó a reflujo durante 16 horas a 80°C con agitación. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en agua (60 ml), se extrajo con cloroformo (3x40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2x40 ml) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice instantáneo (malla 230-400) usando cloroformo-metanol (98:1) como eluyente; rendimiento 3.58 g (45%), aceite. La sal de clorhidrato se preparó con rendimiento cuantitativo por el método descrito anteriormente; p.f. 206-210°C. Esquema III : Una mezcla de l-cloro-3- (2, 6-dioxopiperidin-1-il) propano (22.06 gm, 116.40 mmoles), l-(2- etoxifenil) piperazina (21.90 g, 114.06 minóles), carbonato de potasio (16.06 g, 116.40 mmoles) y yoduro de potasio (1.16 g, 6.98 mmoles) en N, N-dimetilformamida (90 ml) se calentó a 80°C durante 17 horas y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) , se lavó con agua (5x100 ml) y se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un aceite el cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando cloroformo-metanol (99:1) como eluyente; rendimiento 33.8 g (86%), aceite. La sal de clorhidrato se preparó con rendimiento cuantitativo por la adición de exceso de solución de cloruro de hidrógeno etéreo a una solución metanólica de la base libre y se recolectó por filtración del precipitado resultante; p.f. 206-210°C. Una lista ilustrativa de los compuestos de la invención los cuales se sintetizaron por uno o más de los métodos descritos anteriormente se da ahora. Clorhidrato de 1- [4- (4-Fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 246-247°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-Metoxifenil) piperazin-1-il] - 3- (2, 5-dioxo-pirrolidin-l-il)propano; p.f. 199-202°C. Clorhidrato de 1- [4- (3-trifluorometil-fenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 218-220°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-piridil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 261-262°C. Clorhidrato de 1- [4- (3-clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 230-231°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-pirimidil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 196-198°C. Clorhidrato de 1- [4- (3, 4-dimetilfenil) -piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 244-246°C. Clorhidrato de 1- [4- (fenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propano; p.f. 258-259°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-metoxifenil ) piperazin-1-il] - 4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) butano; p.f. 218-220°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] -2- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) etano; p.f. 232-234°C. Clorhidrato de 1- [4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 199-201°C.
Clorhidrato de 1- [4- (4-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano; p.f. 240-242°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) -propano; p.f. 206-210°C. 1- [4- ( 4-Fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo-piperidin-1-il) propano; p.f. 200-202°C. Clorhidrato de 1- [4- (4-clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 206-208°C. Clorhidrato de 1- [4- (3-trifluorometilfenil) -piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 228-229°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) ropano; p.f. 215-216°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-metilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 206-207°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-piridil) piperazin-1-il) -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 244-245°C. Clorhidrato de 1- [4- (3-clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 214-215°C. Clorhidrato de 1- [4- (3, 4-dimetilfenil) -piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; baja fusión higroscópica . Clorhidrato de 1- [4- (2-pirimidil) piperazin-1-il] -3-(2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 195-196°C.
Clorhidrato de 1- [4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 196-197°C. Clorhidrato de 1- [4- (4-metoxifenil ) piperazin) -1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano; p.f. 218-220°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] - 4- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) butano; p.f. 190-192°C. Clorhidrato de 1- [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxo-3-fenilpirrolidin-l-il]propano; p.f. 171-172°C. Clorhidrato de 1- [4- (fenil) piperadin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il] propano; p.f. 208-209°C. Todos los puntos de fusión reportados anteriormente están sin corregir y se midieron por el método de capilar abierto usando Buchi 535. Prueba de Enlace a Receptor Enlace del receptor in vitro Las pruebas de enlace a receptor (RBA's) se realizaron para ?-adrenoceptores nativos. Se usaron preparaciones de membrana de hígado de rata y submaxilar de rata para valorar la afinidad por los subtipos a?A y O.IB, respectivamente. Las alícuotas de la proteína de membrana (100-200 mg) se incubaron en un volumen final de 250 ml de regulador de prueba (50 mM de Tris, 0.5 mM de EDTA a pH 7.4) con 0.5 nM [3H] de prazosina durante 60 minutos a 28°C. La reacción se detuvo por filtración rápida en filtros Mollipore. Los filtros se secaron y se contaron radioactivamente enlazados. No se determinó ningún enlace específico en la presencia de 0.3 mM de prazosina. La proteína se probó de acuerdo al método de estimación de proteína por Lowry, O.H. et al., J. Biol. Chem., V. 193, pp . 265-275 (1951). Los resultados se listan en la Tabla 1.
Tabla 1 Estudios Funcionales In vitro Selectividad a-Adrenoceptor In vitro Para estudiar la selectividad de acción de los presentes compuestos hacia los diferentes subtipos de a-adrenoceptores, se estudió la capacidad de estos compuestos para antagonizar agonistas de a.?-adrenoceptores inducidos por la respuesta contráctil de la aorta (a.?D) , próstata (CC_A) y vasos (OCIB) • Los tejidos de aorta, próstata y vasos se aislaron de ratas wistar macho anestesiadas con uretano (1.5 gm/kg) . Los tejidos aislados se montaron en un baño de órganos conteniendo regulador de Krebs Henseleit de la siguiente composición (mM) : NaCl 118; KC1 4.7; CaCl2 2.5; MgS04-7H20 1.2; NaHC03 25; KH2P04 1.2; glucosa 11.5. El regulador se mantuvo a 37 °C y se aireó con una mezcla de 95% de 02 y 5% de C02. Se aplicó a los tejidos una tensión de descanso de 2 g (aorta) o 1 g (vaso y próstata) . La respuesta contráctil se observó usando un transductor de desplazamiento de fuerza y se registró sobre registros gráficos. Los tejidos se dejaron equilibrar durante dos horas. Al final del periodo de equilibrio, las curvas de respuesta a la concentración de norepinefriña (aorta) y fenilefrina (vaso y próstata) se obtuvieron en la ausencia y presencia de los compuestos probados (a concentraciones de 0.1, 1 y 10 µM) . Se calculó la afinidad antagonista y se expresó como valores pKB en la Tabla 1.
Selectividad Receptora In vitro La selectividad de acción de los compuestos presentes se probó de nuevo en un rango de receptores diferentes, por ejemplo ß?~ y a2-adrenérgico, muscarínico colinérgico, serotoninérgico (5-HT2A) , histaminérgico (Hi) , angiotensina II, endotelina (ETA y B. ), así como canales de calcio y potasio. La aorta de rata se usó para estudiar el efecto de los compuestos sobre 5-HT2A, -ETA, canales de calcio y potasio. La actividad antagonista del receptor de angiotensina II se estudió en aorta de conejo. La actividad antagonista del receptor ETB y del receptor muscarínico colinérgico se estudió en traquea de rata, mientras que la traquea de cobayo se usó para estudiar la actividad antagonista del receptor Hi- Se usó el conducto deferente de rata eléctricamente estimulado para investigar el efecto de a2-adrenoceptores, mientras que la actividad antagonista de ßi-adrenoceptor se estudió usando tiras ventriculares de rata eléctricamente estimuladas. Los resultados de este estudio de selectividad se muestra en (Tabla 2) .
Tabla 2 Estudio de Selectividad Tipo de Receptor o Compuesto 2 Compuesto j Compuesto 13 cx2-adrenérgico NE NE NE ß-adrenérgico 4.2 - 5.1 Muscarínico 5.0 5.0 5.5 H i -Histaminérgico 5.3 5.4 5.7 5-HT2A 7.6 7.9 8.0 ETA - 4.3 4.3 ETB - 5.4 4.9 Angiotensina II - 5.6 5.3 Canal de Calcio NE NE NE Canal de Potasio NE NE 5 NE ¡ Sin efecto (-) : No probada El efecto antihipertensivo de los compuestos seleccionados de acuerdo con la invención se estudió por su capacidad para disminuir la presión sanguínea en ratas espontáneamente hipertensivas, normotensivas, anestesiadas y conscientes por medio de rutas intravenosa, oral e intraduodenal. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 3 Ratas Normotensas Anestesiadas Ruta Intravenosa Se anestesiaron ' ratas macho wistar con uretano (2.5 g/kg). La vena femoral y la arteria carótida se canularon. Se registró la presión sanguínea y el ritmo cardíaco usando un transductor de presión Statham. Los datos se registraron sobre un polígrafo Grass así como usando el sistema de adquisición de datos en línea (Buxco AT) . Los compuestos intravenosamente administrados de la invención se probaron inicialmente a 0.3 mg/kg durante un periodo de 3 horas por su efecto sobre la presión sanguínea y los resultados se muestran en la Tabla 1. Para unos cuantos de los compuestos seleccionados, el efecto de disminución de la presión sanguínea con la administración intravenosa también se estudió a dosificaciones de 0.03, 0.1, 0.3, y 1 mg/kg. Ruta Intraduodenal Las ratas macho wistar se pusieron en ayuno durante 18 horas. Las ratas se anestesiaron con uretano. Se canularon la vena femoral y la arteria carótida. Se colocó un catéter en el duodeno después de lapratomía. Los compuestos de la presente invención (a dosificaciones de 0.3, 1.3 y 10 mg/kg) se administraron en el duodeno y la presión sanguínea se observó durante 3 horas. Los resultados se registraron en la Tabla 3.
Tabla 3 Efecto sobre la presión arterial media en ratas normotensas anestesiadas .
Compuesto Dosis Presión Arterial Media Duración No. (mg/kg) (% Cambio de basal) de Acción Compuesto 2 1 -19 > 2.5 hr 3 -43 > 2.5 hr 10 -42 > 2.5 hr Compuesto 9 1 -19 > 3.0 hr 3 -53 > 3.0 hr 10 -57 > 3.0 1?r Compuesto 13 1 -32 < 3.0 hr 3 -40 > 3.0 hr 10 -42 > 3.0 hr Ratas Normotensivas Conscientes Se cateterizó la arteria femoral de ratas macho wistar normotensas, mantenidas en una dieta ligera durante la noche bajo anestesia de pentobarbitona (35 mg/kg) . El catéter de la arteria femoral se exteriorizó a través de la región del cuello para registro de la presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención (a dosificaciones de 0.1, 0.3 y 1 mg/kg) se administraron 24 horas después de la cirugía a través de la ruta oral en la forma de cebadura para ratas puestas en ayuno durante la noche. La presión sanguínea y el ritmo cardiaco se registró con la ayuda de un transductor de presión Statham sobre un polígrafo Grass y los resultados se muestran en la Tabla 4. Tabla 4 Efecto sobre la presión sanguínea sistólica en ratas espontáneamente hipertensivas conscientes Compuesto Dosis Presión sistólica No. (mg/kg) (% Cambio de basal) (en 6 horas) Compuesto 2 1 -7.0 3 - 12.0 10 - 13.0 30 - 17.0 Compuesto 9 1 -0.4 3 -7.0 10 -24.0 30 -25.0 Compuesto 13 1 7.0 3 18.0 10 19.0 30 14.0 Ratas Espontáneamente Hiperfensivas Conscientes Las ratas espontáneamente hipertensas pesando entre 250-300 g se usaron en este estudio. Las ratas se pusieron en ayuno durante la noche. La presión sanguínea se observó desde una arteria de la cola usando aparatos de observación de la presión sanguínea semiautomáticos no invasivos. Los compuestos de la presente invención (a dosificaciones de 1, 3, 10 y 30 mg/kg) se administraron oralmente. La presión sanguínea se observó antes de y 1.5, 4, 6 y 24 horas después de la administración del fármaco. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Tabla 5 Efecto sobre la presión sanguínea arterial media en ratas normotensas conscientes que se mueven libremente Compuesto Dosis Presión Arterial Media No. (mg/kg) (% Cambio de basal) Compuesto 2 3 -14 10 -10 Compuesto 9 1 -4 10 -11 Compuesto 13 1 -5 3 -10 Estudio de Selectividad In Vivo Perros macho mongrel (12-20 Kg) se anestesiaron con pentobarbitona sódica (35 mg/kg, iv) . La traquea se entubó para respiración artificial. Se canularon la arteria femoral y la vena femoral para registro de la presión sanguínea y para la administración de soluciones de fármaco respectivamente. La presión sanguínea se registró sobre un polígrafo a través de un transductor de presión. Se hizo una incisión paramediana lateral al pene y se expuso la vejiga.
La orina se drenó a través de una cánula puesta directamente dentro de la vejiga y se guió dentro de la uretra suavemente y se colocó en la uretra prostética. El balón se infló con 2 ce de aire y su ubicación se confirmó por presión digital. La presión intrauretral se registró sobre el polígrafo a través de un transductor de presión. La relación de la respuesta a la dosis graduada de fenilefrina (1-16 µg/kg, iv) se obtuvo sobre la presión prostética y la presión sanguínea, antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Los compuestos 2, 9 y 13 (a dosificaciones de 0.01, 0.03, 0.1, y 0.3 mg/kg) se administraron intravenosamente 10 minutos antes de obtener las curvas de respuesta a la dosis de fenilefrina. Los resultados se analizaron y los valores pseudo pKB se calcularon como se describe en Kenny et al (1996) . Los resultados se muestran en la Tabla 6. Tabla 6 Efecto sobre la presión sanguínea y la presión intrauretral en perros anestesiados pseudo p B Presión Sanguínea Presión Intrauretral Compuesto 2 6.9 7.60 Compuesto 9 7.4 7.9 Compuesto 13 7.1 8.1 Mientras que la invención se ha descrito con referencia a modalidades específicas, esto fue solamente para propósitos de ilustración. Numerosas modalidades alternativas serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica y se consideran estar dentro del alcance de la invención.

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que está caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos o metabolitos, en donde Y es O o S; Q, X, Z y Z' son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, OCH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Rg, OH o ORg; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R4, R5 son H, alquilo de C1-.3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros, excepto que Ri es H, R2 es H, Cl o CF3, R3, R4, y R5 = H, Y = O y Q = CH cuando m = 0 y n = l; y también excepto que Ri es H, R2 es 0CH3, R3, R4 y R5 = H, Y = 0 y Q = CH cuando m = 0 y n = 2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula II en donde n, X, Z, Z', Rx, R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m' = 1-4, excepto que Ri es H, R2 es H, Cl o CF3, y R3 es H cuando m1 = 1 y n = 1; y también excepto que R es H, R2 es OCH3 y R3 es H cuando m' = 1 y n =
  2. 2.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-piridil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-pirimidil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(3,4-dimetilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -2- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) etano o su sal de clorhidrato.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(3-metoxifenil) iperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(4-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxo?iperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(4-fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(4-clorofenil) piperazin-l-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(3-trifluorometilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-fluorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es l-[4-(2-metilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-piridil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(3-clorofenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(3,4-dimetilfenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-pirimidil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(3-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(4-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) butano o su sal de clorhidrato.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4-(2-Metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxo-3-fenil-pirolidin-1-il) propano o su sal de clorhidrato.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es l-[4- (Fenil) piperidin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  26. 26. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. Un método para anatagonizar selectivamente receptores ai-adrenérgicos en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I . sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármácos o metabolitos, en donde Y es O o S; Q, X, Z y Z1 son independientemente CH ' o N; m=0-3; n=0-4; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, 0CH3, OC2H5, OCH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Rg, OH u OR6; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R4, R5 son H, alquilo de C1-3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de la Fórmula II en donde n, X, Z, Z", Rl7 R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m' = 1-4.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto es 1- [4- (2-metoxi-fenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) butano o su sal de clorhidrato.
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-l-il] -3- (2, 6-dioxopiperidm-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  32. 32. Un método para tratar hipertrofia prostética benigna en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero uri compuesto de la estructura de la Fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos o metabolitos, en donde Y es 0 o S; Q, X, Z y Z' son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; R3., R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, 0CH3, OC2H5, 0CH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Rg, OH u OR6; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R4, R5 son H, alquilo de C1-3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros.
  33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de la Fórmula II en donde n, X, Z, Z', Ri, R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m1 = 1-4.
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado jporque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) iperazin-1-il] -4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) utano o su sal de clorhidrato.
  36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopioeridin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  37. 37. Un método para tratar trastornos vasculares, insuficiencia cardíaca congestiva, o hipertensión en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero un compuesto de la estructura de la Fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos o metabolitos, -en donde Y es O o S; Q, X, Z y Z1 son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, OCH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Rg, OH u ORg; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R4, R5 son H, alquilo de C1-3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros.
  38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura de la Fórmula II en donde n, X, Z, Z', Ri, R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m' = 1-4.
  39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -4- (2, 5-dioxopirrolidin-l-il) butano o su sal de clorhidrato.
  41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto es l-[4-(2-metoxifenil) piperazin-1-il] -3- (2, 6-dioxopiperidin-l-il) propano o su sal de clorhidrato.
  42. 42. Un método para hacer un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos o metabolitos, en donde Y es 0 o S; Q, X, Z y Z' son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OCH3, OC2H5, 0CH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, R6, OH u 0R6; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R4, R5 son H, alquilo de C1-3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros, que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III' TO con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula IV ' (IV) para producir con eso el compuesto de Fórmula I.
  43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, para producir un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula II en donde n, X, Z, Z', Ri, R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m' = 1-4, lo cual comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura de la Formula III C?D con el compuesto de Fórmula IV
  44. 44. Un método para hacer un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de la Formula I sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos o metabolitos, en donde Y es O o S; Q, X, Z y Z' son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OCH3, OC2Hs, 0CH2CF3, SCF3, CH3, C2H5, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Rg, OH u ORg; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R , R5 son H, alquilo de C?_3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros. que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura de la Formula VI1 (VIO con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula V (V) para producir con eso el compuesto de la Formula I.
  45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 44, para producir un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de la Formula II en donde n, X, Z, Z", Ri, R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m' = 1-4, que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura de Formula VI (VD con el compuesto de Fórmula V
  46. 46. Un método para hacer un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula I sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas, enantiómeros, diastereómeros, N-óxidos, amidas, profármacos o metabolitos, en donde Y es O o S; Q, X, Z y Z' son independientemente CH o N; m=0-3; n=0-4; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br, OCH3, OC2Hs, OCH2CF3, SCF3, CH3, C2Hs, CF3, isopropiloxi, y ciclopropilo; R3 es H, Rg, OH u ORg; Rg es una cadena de alquilo sustituido o sin sustituir que contiene 1-6 átomos de carbono; y R , R5 son H, alquilo de C?_3, fenilo sustituido o sin sustituir, un anillo en forma de espiral de 5 miembros. que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula VII' (vp con un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula VIII (vm) para producir con eso el compuesto de la Fórmula I.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, para producir un compuesto caracterizado porque tiene la estructura de la Fórmula II en donde n, X, Z, Z', Ri, R2 y R3 son como se definió para la Fórmula I y m' = 1-4, que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura de la fórmula VII cvp) con el compuesto de la Fórmula VIII
MXPA01000637A 1998-07-21 1999-07-16 Derivados de arilpiperazina utiles como bloqueadores uroselectivos de alfa 1-adrenoceptor. MXPA01000637A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/120,265 US6083950A (en) 1997-11-13 1998-07-21 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
PCT/IB1999/000140 WO2000005206A1 (en) 1998-07-21 1999-01-26 Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
PCT/IB1999/001296 WO2000005205A1 (en) 1998-07-21 1999-07-16 Arylpiperazine derivatives useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01000637A true MXPA01000637A (es) 2002-04-08

Family

ID=26318738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01000637A MXPA01000637A (es) 1998-07-21 1999-07-16 Derivados de arilpiperazina utiles como bloqueadores uroselectivos de alfa 1-adrenoceptor.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1097134A1 (es)
AU (1) AU763541B2 (es)
BR (1) BR9912318A (es)
CA (1) CA2338317A1 (es)
HU (1) HUP0102980A3 (es)
MX (1) MXPA01000637A (es)
NZ (1) NZ509388A (es)
PL (1) PL345562A1 (es)
SK (1) SK932001A3 (es)
WO (1) WO2000005205A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ592340A (en) 2001-03-27 2012-12-21 Elenore S Bogoch A method for making a virus vaccine compising Replikin peptides
WO2005113498A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Ranbaxy Laboratories Limited Adrenergic receptor antagonists
WO2005118537A2 (en) * 2004-05-31 2005-12-15 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788280A (fr) * 1971-09-04 1973-02-28 Pfizer Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
US4452798A (en) * 1982-06-22 1984-06-05 Warner-Lambert Company 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
ES2094690B1 (es) * 1994-11-22 1997-08-01 Univ Madrid Complutense Nuevos derivados de imida-piperazinas.
DE69612698T2 (de) * 1995-06-09 2001-12-06 Hoffmann La Roche Pyrimidindion-, Pyrimidintrion-, Triazindion-Derivate als alpha-1-adrenergische Rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102980A3 (en) 2003-02-28
AU763541B2 (en) 2003-07-24
CA2338317A1 (en) 2000-02-03
AU4641099A (en) 2000-02-14
PL345562A1 (en) 2001-12-17
HUP0102980A2 (hu) 2001-12-28
WO2000005205A1 (en) 2000-02-03
BR9912318A (pt) 2001-05-02
SK932001A3 (en) 2001-08-06
EP1097134A1 (en) 2001-05-09
NZ509388A (en) 2003-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6410735B1 (en) 1-(4-arylpiperazin-1-y1)-ω-[N-(α,ω-dicarboximido)]-alkanes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
JP3262333B2 (ja) ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
US6914064B2 (en) 1,4-Disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
EP0750614B1 (en) Quinazolinyl-amino derivatives having alpha-antagonist activity
AU2002222315A1 (en) 1,4-disubstituted piperazine derivatives useful as uro-selective alpha1-adrenoceptor blockers
WO2000005206A1 (en) Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
HU211591A9 (en) Amide derivatives
MXPA01000637A (es) Derivados de arilpiperazina utiles como bloqueadores uroselectivos de alfa 1-adrenoceptor.
AU604756B2 (en) Isoindoline derivatives and preparation thereof
US4826845A (en) 3(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions thereof
US4927934A (en) Polycyclicamine with psychotropic activity
CA2566096A1 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
JPS625968A (ja) 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤
TW562798B (en) 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-omega-[N-(alpha,omega-dicarboximido)]-alkanes useful as uroselective alpha1-adrenoceptor blockers and pharmaceutical compositions for treating benign prostatic hypertrophy in a mammal
WO2004024153A2 (en) Calcium channel blockers
JP2002521362A (ja) ウロ選択性α１−アドレノセプターブロッカーとして有用なアリルピペラジン誘導体
US4937347A (en) Polycyclicamine with psychotropic activity
JPH0641071A (ja) インドール酢酸エステル誘導体
MXPA04009821A (es) Derivados de carboximida como utiles bloqueadores del adrenoceptor alfa-1a uro-selectivos.
JPS60252471A (ja) 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および循環系疾患治療剤