MXPA00012908A - Derivados de hidrazina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de hidrazina de fórmula I, en la que:R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior arilo o arilo-alquilo-inferior;R2 representa un grupo acilo derivado de unácido alfa-,ß-, gamma o delta-(amino, hidroxi o tiol) carboxilico, en el que el grupo amino, hidroxi o tiol estáopcionalmente alquilado con un alquilo inferior, o el grupo amino estáopcionalmente acilado, sulfonilado o amidado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral estáopcionalmente protegido, o un grupo de la fórmula Het(CH2)mCO;R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo-inferior, ciano-alquilo-inferior, amino-alquilo-inferior, hidroxi-alquilo- inferior, alcoxi-inferior-alquilo-inferior, alcoxi-inferior- carbonil-alquilo-inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo- inferior, aril-alquilo-inferior, heterociclil-alquilo-inferior, heterociclilcarbonil-alquilo-inferior- alquenilo-inferior, alquinilino-inferior, cicloalquilo-inferior,aril-alquenilo- inferior, arilo o heterociclilo;R4 representa alquilo inferior, alquelino inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior- alquilo-inferior o un grupo de la fórmula X-arilo, X-heteroarilo o-(CH2),-CH=CR5R6;R5 y R6 juntos representan un alquileno inferior en el que un grupo CH2 estáreemplazado opcionalmente por un heteroátomo;Het representa heterociclilo;X representa un grupo espaciador;m representa 0, 1, 2, 3,ó4;y n representa 1ó2;y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) por las células. Estos compuestos pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre hemorragia y sepsis.

Description

DERIVADOS DE HIDRAZINA La presente invención se refiere a nuevos derivados de hidrazina, a un proceso para su fabricación y a medicamentos que los contienen. La invención se refiere también al uso de estos derivados como medicamentos y para la producción de medicamentos. Los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención son compuestos de la fórmula general: en la que: R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior, arilo o arilo-alquilo-inferior; R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido (amino, hidroxi o tiol) carboxílico, en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está opcionalmente alquilado con un alquilo inferior, o el grupo amino está opcionalmente Ref : 125715 acilado, sulfonilado o amilado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de la fórmula Het (CH2)mCO; R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, halo- alquilo-inferior, ciano-alquilo-inferior, aminoalquilo-inferior, hidroxi-alquilo-inferior, alcoxi-inferior-alquilo-inferior, alcoxi-inferior- carbonil-alquilo-inferior, cicloalquilo-inferior- alquilo-inferior, aril-alquilo-inferior, heterociclil-alquilo-inferior, heterocicliIcarboni1-alquilo-inferior, alquenilo- inferior, alquinilo-inferior, cicloalquilo- inferior, aril-alquenilo- inferior, arilo o heterociclilo; R4 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo- inferior- alquilo- inferior o un grupo de la fórmula X- arilo, X-heteroarilo o - (CH2) n-CH=CR5R6; R5 y R6 juntos representan un alquileno inferior en el que un grupo CH2 está reemplazado opcionalmente por un heteroátomo; Het representa heterociclilo; X representa un grupo espaciador; m representa 0,1,2,3, ó 4; y n representa 1 ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención son inhibidores de la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-DDD. Pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y psoriasis), osteoartritis, enfermedades respiratorias (por ejemplo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva) , fiebre, hemorragia y sepsis . A diferencia de derivados relacionados estructuralmente del ácido hidroxinámico, los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención muestran una actividad inhibidora únicamente débil contra La famila de enzimas de las metaloproteinasas de matriz ^Ej|^^j^ (MMP) , tales como las colagenasas, estromalicinas y gelatinasas . Tal y como aquí se utiliza, el término "alquilo inferior", solo o en combinación como por ejemplo en "halo-alquilo inferior" o "cicloalquilo-inferior-alquilo- inferior", significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8, preferentemente hasta 4, átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. El término "halo alquilo inferior" significa un grupo alquilo inferior tal y como se ha definido anteriormente que es portador de uno o más átomos de halógeno. Son ejemplos de grupos halo-alquilo-inferior clorometilo, trifluorometilo y 2, 2, 2-trifluoroetilo . El término "alcoxi inferior", solo o en combinación como en "alcoxi- inferior-carbonilo", significa un grupo alquilo inferior tal y como se define anteriormente, que está unido a través de un átomo de oxigeno, por ejemplo etoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. Son ejemplo de grupos alcoxi-carbonilo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares. . .^rn.^j^^.,.^ .

El término "cicloalquilo inferior", solo o en combinación como en "cicloalquilo-inferior-alquilo- inferior", significa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo . Son ejemplos de grupos cicloalquilo- inferior-alquilo ciclopropilmetilo, 2-ciclobutil-etilo y 3-cilohexil-propilo. El término "alquenilo inferior", solo o en combinación como en "aril-alquenilo-inferior" , significa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo alilo, vinilo y butenilo. El término "alquileno inferior" significa un grupo alquileno que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo dimetileno, trimetileno, tetrametileno, etc. De este modo, R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el que están unidos pueden representar, por ejemplo, un anillo ciclopentano o ciciohexano. Un grupo CH2 puede ser reemplazado opcionalmente por un heteroátomo. Dicho heteroátomo puede seleccionarse de NH, S ó O cuando el hiddrógeno en el grupo NH puede sustituirse opcionalmente por un grupo alquilo inferior. Por ejemplo, cuando R5 y R6 '- Í íifl fif?iri iiili ltf rfrr -I?ÍI Tm iTflity f - l- - junto con el átomo de carbono con el que están unidos forman un anillo tetrahidropirano. El término "alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo propanilo o butinilo. El término "arilo", solo o en combinación como en "arilo-alquilo-inferior", significa fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, hidroxi, alcoxicarbonilo inferior, nitro, fenilo o similares, por ejemplo fenilo, 1-naftilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4-nitrofenilo y 4-metoxicarbonilfenilo . Bencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 3-hidroxibencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-fenil-etilo, 3,4-dimetoxi-fenetilo y similares son típicos ejemplos de grupos arilo-alquilo-inferior y benciloxi, 4-clorobenciloxi y 4-nitrobenciloxi son típicos ejemplos de grupos arilo-alcoxi-inferior . Pueden mencionarse 2-fenilvinilo y 3-fenilalilo como ejemplos de grupos arilo-alquenilo-inferior . El término "heterociclilo", solo o en combinación ^^^^^^^j^¿^g -^ ^&A ¿2g^^^^ como en "heterociclilo-alquilo-inferior" significa un anillo heterociclico de 4-, 5-, 6-, ó 7- miembros saturado o parcialmente insaturado, o un anillo heterociclico aromático de 5- ó 6- miembros que está unido a través de un átomo de C o un átomo de N secundario (esto es, -NH-), que contiene uno o más, preferentemente de 1 a 4, heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxigeno y/o un grupo SO o S02, y que está opcionalmente sustituido, por ejemplo, por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, imino, tioxo y/o oxo y/o opcionalmente benz-fusionado . Son ejemplos de dichos grupos heterociclilo pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo S, S-dioxido, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, hexahidroazepinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxetanilo, imidazolinilo, dioxolanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benztiazolilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-2, 6-dioxo-4-pirimidinilo, 2-tioxo-4-oxo-5-tiazolidinilo, l-metil-3-pirrolilo, indolilo, isoindolilo, por ejemplo ftalimido, quinolilo e isoquinolilo . El término "heterociclilcarbonilo" significa un grupo heterociclilo como se ha descrito anteriormente que está unido a C(0) a través de un átomo de N secundario. El morfolinocarbonilo es un típico ejemplo de dicho grupo heterociclilcarbonilo . El término "heteroarilo" significa un grupo heterociclilo aromático dentro de la defmción de "heterociclilo" . 10 El término "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, a menos que se especifique lo contrario. Un grupo acilo R2 puede derivarse de un ácido L-, D- o racémico, amino-, hidroxi- o tiolcarboxílico cuando dicho ácido contiene un centro quiral. De este modo, R2 15 puede representar un grupo acilo derivado de un ácido - aminocarboxílico tal como glicina, L- o D- alanma, L- o D- valina, L- o D- leucina, L- o D- licina, L- o D- serina, L- o D- fenilalanina, ácido 2-amino-n-butanoioco o ácido 2-amino-n-pentanoico . La ß-alanina, el ácido 3- 20 aminobutanoico y el ácido 3-amino-2-metilpropano?co son ejemplos de ácidos ß-aminocarboxilicos a partir de los cuales puede derivarse un grupo acilo R2. La porción amino de un grupo acilo R2 puede estar opcionalmente mono- o di-alquilada con un alquilo inferior como en el caso de, por ejemplo, N-metilglicil, N, N-dimetilglicil, N,N-dietilglicil, N-metil-alanil, o acilada como en caso de, por ejemplo, N-acetilglicil o N- acetil-alanil, o amidada por ejemplo como en el caso de N-aminocarbonilglicil y n-aminocarbonilalanil . Cuando R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido DDDDDDDDDDDDDDDDhidroxicarboxílico, este ultimo puede ser, por ejemplo, un ácido DDDDDDDDDGDDDDDDhidroxialcanocarboxílico, tal como, por ejemplo, ácido hidroxiacético, ácido 2-hidroxipropiónico y similares. El grupo hidroxi de un grupo acilo derivado de un ácido DDDDDDDDDDDDDGD hidroxicarboxílico puede estar alquilado con un alquilo inferior como en el caso de, por ejemplo, metoxiacetilo . Adicionalmente, cuando R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido DDDDDDDDDDDDDDD tiiolcarboxilico, este último puede ser, por ejemplo, un ácido DDDDDDDDDDDDDDD tioalcanocarboxílico, por ejemplo ácido mercaptoacético. De nuevo el grupo tiol puede estar alquilado con un alquilo inferior, por ejemplo en el caso del ácido metiltioacético. Adicionalmente, el grupo acilo R2 puede estar derivado de un ácido carboxilico de formula Ra- COOH, en el que Ra representa un cicloalquilo de 3-7C, que está sustituido con amino, hidroxi o tiol en la posición 1-, 2-, 3- ó 4-, preferentemente por ammo en la posicón 1- (D-amino). Son ejemplos de dichos ácidos carboxilicos ácido 1-amino-l-ciclopropanocarboxílico, ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico, ácido 1-amino-l- ciclohexanocarboxilico, ácido 4- aminociclohexanocarboxilico . Preferentemente, R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido a- ó ß- (amino, hidroxi o tiol) carboxílico en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está alquilado opcionalmente con un alquilo inferior, o el grupo amino está opcionalmente acilado, amidado o sulfonilado, preferentemente acilado o amidado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de la fórmula Het (CH2)mC0 en el que m significa 0, 1 ó 2. En particular R2 representa un grupo acilo R8CO, en el que R8 es un grupo alquilo inferior, cicloalquilo Inferior o una cadena lateral de un aminoácido natural i 77 ,r?i1 — —- -• ' - .^.-aata H»?ft?^^¿.v....^.-as--.\^^ ...^ - l^.^ sustituidos en (amino, hidroxi o tiol), en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está opcionalmente alquilado con un alquilo inferior o el grupo amino está opcionalmente acilado, sulfonilado o amidado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de fórmula Het (CH2)m/ en el que m significa 0, 1, 2, 3 ó 4. En un ejemplo preferido, R8 representa un alquilo inferior, cicloalquilo inferior o una cadena lateral de un aminoácido natural sustituido con a-, o ß- (amino, hidroxi o tiol) , en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está opcionalmente acilado, amidado o sulfonilado, preferentemente acilado o amidado y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de la formula Het (CH2)mCO en el que m significa 0, 1 ó 2. En otro ejemplo preferido, R8 representa un cicloalquilo 3-7C, que está sustituido con amino, hidroxio tiol en la posición 1-, 2- , 3-, ó 4, preferentemente por un amino en la posición 1- (a-amino). En otros ejemplos preferidos, R8 representa un alquilo inferior a-amino sustituido, una cadena lateral a-amino sustituida de un aminoácido aájgg¡ ^^£ ájáfc^&^SíAggj^U natural, un cicloalquilo inferior a-amino sustituido, un alquilo inferior a-hidroxi sustituido o una cadena lateral sustituida en a-hidroxi de un aminoácido natural. Cualquier grupo funcional (esto es, reactivo) presente en una cadena lateral de un grupo acilo descrito por R2 puede estar protegido, siendo el grupo protector un grupo conocido per se en la química de péptidos. Por ejemplo, un grupo amino puede estar protegido por un grupo terc-butoxicarbonilo, formilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , trifluoroacetilo, 2- (bifenilil) isopropoxicarbonilo o isoborniloxi-carbonilo, o en la forma de un grupo ftalamido. Un grupo carboxi puede estar protegido en la forma de, por ejemplo, un éster tal como éster metílico, etílico, terc-butílico o bencílico. La protección de un grupo hidroxi puede realizarse en forma de un éter, por ejemplo el éter metílico, terc-butilico o tetrahidropiranllico, o en forma de un éster, por ejemplo el acetato. Un grupo mercapto puede protegerse, por ejemplo, por un grupo terc-butilo o bencilo. El grupo espaciador designado como X puede ser, por ejemplo, un grupo de la formula (CH2)p-Y-( CH2)q, en el ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^ que p y q cada uno independientemente significan 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, preferentemente 0, 1, 2, ó 3, e y está ausente o representa -CH=CH-, -C=C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCIO-, - CONH-, -S02-, -NHS02-, -S02NH-, -NHCONH- O -NHS02NH- . Son ejemplos típicos de dichos grupos espaciadores -(CH2)P-, - CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-, -CH2NHCO-, - (CH2) nNHCONH-, -(CH2)p- S-, -S-, -CH2NHS02-, -CH2NHCH2-, -(CH2)p-0- y -0-(CH2)q-, donde n tiene el significado que se ha descrito anteriormente y p y q significan un entero de 1 a 5. Los compuestos de fórmula I que son ácidos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico e hidróxido potásico, hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo hidróxido calcico, hidróxido bárico e hidróxido magnésico, y similares. Los compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos haloácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico . Se apreciará que, aunque la formula representada aquí muestra los respectivos compuestos en su estereoquímica 5 absoluta, la invención comprende no sólo los estereoisómeros mostrados, sino también los correspondientes racematos y mezclas diastereoméricas . El compuesto 1(S) es el producto preferido o, en otros términos que son independientes de la terminología R o S, significa que R4 en un compuesto de fórmula (I) está "por debajo" del plano del papel. Adicionalmente, el grupo espaciador designado como X contiene un doble enlace olefinico, como en -CH2-CH=CH-, este puede tener la configuración (E) o (Z) , principalmente la configuración (E) . Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R1 representa alquilo inferior, especialmente isobutilo, o cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior, especialmente ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo. R2 preferentemente representa un grupo acilo derivado de un ácido a-aminocarboxílico o de un ácido a- hidroxicarboxilico o un grupo de fórmula Het (CH2)mCO, especialmente cuando m significa 0 ó 1. R preferentemente representa alquilo inferior, especialmente isobutilo, halo-alquilo inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior, arilo-alquilo-inferior, arilo o heterociclilo. R4 preferentemente representa un grupo de la formula X-arilo, especialmente un grupo de la fórmula -CH2-CH=CH-Ph, en el que Ph representa un fenilo no sustituido. Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos: (E) -2'- (D-Alanil) -2 (R) -_1(S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2 (R) - [1(S) -(hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'- (2 (R) -hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2 (R) - [1(S) -(hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'- [2- (1-imidazolil) acetil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2 (R) - [1(S) -(hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 * -isobutil-4-metil-2 ' - [ (4-piperidinil ) carbonil] valerohidrazida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro compuesto preferido de fórmula I es 2'-bencil-2 •ttóftSí! ^^^s m.., _ .,::;. .. .. . . „__fc,^ ...... ...A.-.... i., .^^aáaá (R) [1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -4-metil-2'- [2-(lH- 1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con el proceso proporcionado por la presente invención, los nuevos derivados de hidrazina definidos anteriormente se fabrican escindiendo el grupo protector designado como R7 y, según se requiera, cualquier grupo o grupos protectores presentes en R20 y/o R30 a partir de un compuesto de fórmula general: en el que R1, y R4 tienen los significados que se han asignado anteriormente, R7 representa un grupo protector y R20 tiene el mismo significado que R2 según se ha descrito anteriormente, con la condición de que en un grupo acilo, el grupo amino, hidroxi o tiol (cuando no está alquilado con alquilo inferior, acilado, sulfonilado o amidado como se especifica en R2) , está opcionalmente protegido y cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido y R30 tiene el mismo significado que R3 anteriormente, con la condición «*tól»j^dl»^^j^«^^^^¿e^^^^^^^g^ de que cualquier grupo amino o hidroxi presente en el mismo está opcionalmente protegido, y, si se desea, convertir un El grupo protector designado como R7 en un compuesto de fórmula II puede ser cualquier grupo protector convencional, preferentemente tetrahidropiranilo, bencilo, 4-metoxibencilo o tri (alquilo-inferior) sililo, especialmente terc-butildimetilsililo . Del mismo modo, cualquier grupo protector presente en R20 puede ser un grupo protector convencional; los ejemplos de dichos grupos han sido dicutidos anteriormente en conexión con la protección de los grupos funcionales en R2. La escisión del grupo protector designado como R7 a partir de un compuesto de fórmula II se lleva a cabo mediante métodos conocidos per se. Por ejemplo, el grupo tetrahidopiranilo puede escindirse mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo cloruro de hidrógeno en dioxano o un ácido sulfónico, por ejemplo un ácido alcano-inferior sulfónico aromático tal como ácido p-toluenosulfónico en un alcanol inferior, por ejemplo metanol. La escisión del grupo bencilo puede llevarse a cabo mediante hidrogenólisis en precencia de un catalizador, por ejemplo paladio, y en un alcanol inferior, por ejemplo metanol. Un grupo protector tri (alquilo- inferior ) sililo puede escindirse sometiendo el correspondiente compuesto protegido a la acción de agua o de pH bajo. Cualquier grupo o grupos protectores presentes en R20 y/o R30 pueden escindirse de conformidad con los métodos conocidos per se para la escisión del respectivo grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo puede escindirse por tratamiento con un ácido, y un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo puede escindirse por tratamiento con piperidina. La escisión del ftaloílo puede llevarse a cabo por tratamiento con un hidrato de hidrazina. Cuando el grupo amino, hidroxi o tiol en R20 está protegido, y/o un grupo amino o hidroxi en R30 está protegido, entonces, dependiendo de la elección de grupo o grupos protectores, la escisión de dicho grupo o grupos protectores puede llevarse a cabo antes, simultáneamente con, o después de la escisión del grupo protector descrito por R7. Adicionalmente, cuando se desea fabricar un compuesto de fórmula I en el que una cadena lateral del grupo acilo contiene un grupo funcional protegido, entonces los grupos funcionales y las condiciones de corte se elegirán de modo que el grupo protector en la cadena lateral queda retenido mientras que el grupo protector designado como R7 y cualquier grupo o grupos protectores en R20 y/o R30 serán escindidos. La conversión de un compuesto de fórmula I obtenido en forma de una sal farmacéuticamente aceptable se lleva acabo mediante tratamiento con un ácido o una base adecuados de un modo conocido . Los compuestos de fórmula II empleados como materiales de parrtida en el proceso anterior son novedosos y constituyen un objeto adicional de la invención. Pueden prepararse mediante diversas rutas tal y como se ilustra en los Esquemas de Reacción A, B,C y D a continuación en los que R1, R4,R7,R20 y R30 tienen los significados que se van a describir a continuación, tBu representa terc-butilo, Me representa metilo y M representa un metal alcalino, especialmente sodio. ?sauepia de RescciOn A (III) {C=3CC..C R7O H. {VMM Teniendo en cuenta el Esquema de Reacción A, en la primera etapa, un compuesto de formula III se condensa con hidrazina o una hidrazina sustituida de fórmula IV para rendir una hidrazida de formula V. Esta condensación se lleva a cabo bajo las condiciones conocidas de reacciones de acoplamiento de péptidos empleando reactivos de acoplamiento conocidos per se para dichos compuestos, por ejemplo 1-hidroxibenzotr?azol en presencia de l-etil-3- (3-dimetil-aminopropil) carbodiimida y N-metilmorfolina. Una hidrazida de formula V se hace reaccionar en la seguna etapa con un anhídrido trifluoroacético para rendir un compuesto de fórmula VI. Esta reacción se lleva a cabo de un modo conocido per se, por ejemplo en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de la reacción y en presencia de una base orgánica de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente. Los hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, son solventes adecuados, y las tri (alquilo-inferior) aminas, por ejemplo trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, etc., son solventes adecuados. Cuando una base es líquida en las condiciones de reacción, puede utilizarse en exceso y en este caso puede servir tanto como base como solvente. En la siguiente etapa, un compuesto de fórmula VI se desprotege empleando ácido trifluoroacético (TFA) para »» - - „Á««,_ .»- ->-»«W-J,1g<»iMMIg><-»hiafc«.fiii- ?&-~ * _, .A.A&AMJ-JU «A-A ,. » .....*- «JJEMK. rendir un ácido carboxilico de fórmula VII. La desprotección se lleva a cabo de un modo conocido per se, por ejemplo en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a aproximadamente temperatura ambiente. La condensación de un ácido carboxilico de fórmula VII con una hidroxilamina protegida en 0 de fórmula VIII en las siguientes etapas rinde un compuesto de fórmula IX. Esta condensación se lleva a cabo de un modo conocido per se para las reacciones de acoplamiento de péptidos, por ejemplo en presencia de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, y en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de la reacción, por ejemplo dimetilformamida. En la siguiente etapa el grupo protector de trifluoroacetilo se escinde a partir de un compuesto de fórmula IX mediante tratamiento con un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato sódico o carbonato potásico, para rendir un compuesto de fórmula X. Este tratamiento se lleva a cabo de forma conveniente disolviendo el compuesto de fórmula IX en un alcanol in^ilfetáfa£-M-^B---^>^a*. .*->-»-. <- . ~t~ -&.-«» jafeci-Mifcifc inferior, por ejemplo metanol, etanol, etc., añadiendo una solución de carbonato de metal alacalino y manteniendo la mezcla a aproximadamente tempertura ambiente hasta que la escisión está completa. Subsiguientemente se acila un compuesto de fórmula X. La acilación puede llevarse a cabo de un modo conocido per se. Por ejemplo, un compuesto de formula X puede hacerse reaccionar con un ácido de fórmula R20OH (XI), en el que R20 tiene el siginificado que se describe anteriormente, en presencia de un agente acoplante tal como hidrocloruro de l-etil-3- (3-d?metil-aminopropil) carbodiimida en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo dimetilformamida, de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Un ácido de formula XI puede convertirse en el correspondiente fluoruro de ácido o cloruro de ácido y, en este caso, la reacción se lleva a cabo de forma conveniente en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de la reacción, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, y en presencia de una base, por ejemplo ana tri (alquilo-inferior) amina tal como trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, etc., a aproximadamente temperatura ambiente. Adicionalmente, un compuesto de fórmula X puede acilarse con un derivado reactivo de un ácido de fórmula XI en el que R20 representa un grupo de 5 la fórmula He(CH2)mCO, en el que Het y m tienen el significado que se ha descrito anteriormente, en un modo convencional, por ejemplo en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, y en presencia de una base tal como una tri (alquilo- inferior) amina, por ejemplo trietilamina, a tempertura ambiente, por ejemplo a 0-10°C. Finalmente, cuando el producto de la acilación contiene un grupo acilo protegido R20, el grupo o grupos protectores pueden escindirse de un modo análogo al descrito anteriormente. Asimismo, cuando R30 en el producto de acilación contiene un grupo amino protegido o un grupo hidroxi protegido, entonces el correspondiente grupo protector puede escindirse como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula III empleados en el Esquema de Reacción A, en la medida en que no son compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos, pueden prepararse como se describe en los siguientes Ejemplos o en analogía de los mismos. Los compuestos de fórmulas IV, VIII y XI, asimismo utilizados en el Esquema 5 de Reacción A, son compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos. Los compuestos de fórmula III pueden prepararse mediante métodos descubiertos en las solicitudes de patente publicadas PE-497193-A, PE-574758-A, PE-684240-A, y asimismo utilizando los métodos descritos en Beckett y cois., Synlett 1993, 137, y Pratt y cois., Synlett 1998, 531. Los compuestos de fórmula IV se obtuvieron a partir de proveedores comerciales o bien se prepararon mediante el método de Zwierzak, Synthesis, 1987, 485. Los compuestos de fórmula VIII se obtuvieron a partir de proveedores comerciales o se prepararon mediante los métodos de Teodozyl y cois., Rocz . Chem. 1976, 50 (2), 367 (CAN 85: 62908) . Los compuestos de fórmula XI se obtuvieron a partir de proveedores comerciales o se prepararon adaptando los métodos descritos en los siguientes casos: WO 98/43968-A1; PE 314060-A2; DE 1, 9503, 827-A1; Pestic. Chem. Pro. Int. Congr. Pestic.

—-- — -- - -*- ---^"^- - -"- -—' :^^*^*Jat«yA.^*^^^-A*^--A.-J. ^...fc ^ — Chem, snd (1972) 5, 209; Patente Estadounidense 4,684,483-A; J. Med. Chem., 1971, 14, 990; Chem. Lett., 1974, 8, 859; Bioorg. Med. Chem., 1994, 2, 305 y Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1717. Esruema ae Reacción B R' H BuOOC "Nh (V) AC.JLS 'BuOOC^ ^X. .?l, . (XII) R" O s ~Ffi F'ONH, (VIH; Dssprotecc.cn 9n //c lopcioia,) Por lo que respecta al Esquema de Reacción B, la. *^^?á| *>**. respectivas etapas, esto es, la acilación de un compuesto de fórmula V a un compuesto de fórmula XII, la desprotección de este último con TFA y la condensación del compuesto de fórmula XIII resultante con una hidroxilamina protegida en 0 de la fórmula VIII se realiza de modo análogo a como se ha descrito anteriormente en conexión con las correspondientes etapas en el Esquema de Reacción A, esto es, la acilación de un compuesto de fórmula X, la desprotección de un compuesto de fórmula VI y la condensación de un compuesto de fórmula VII con una hidroxilamina protegida en 0 de fórmula VIII. Cuando el producto resultante de la condensación de un compuesto de fórmula XIII con una hidroxilamina protegida en 0 de fórmula VIII contiene un grupo acilo protegido R20 y/o un grupo protector R30, el grupo o grupos protectores pueden escindirse de un modo análogo a como se ha descrito anteriormente. Si se desea, determinados compuestos que aparecen en el Esquema de Reacción B pueden interconvertirse . De este modo, por ejemplo, un compuesto de fórmula V en el que R4 representa -CH2CH=CH2 puede hacerse reaccionar con un yoduro de arilo o heteroarilo en presencia de Pd (Oac)2 y tri (alquilo-inferior) amina, por ejemplo trietilamina, para rendir el correspondiente compuesto de fórmula V en el que R4 representa -(CH2)3 - (arilo o heteroarilo) . De nuevo, por ejemplo, un compuesto de fórmula XII en el que R4 representa ftalimido-alquilo-inferior puede tratarse con hidrato de hidrazina, de modo conveniente en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un alcanol inferior tal como metanol o etanol, a aproximadamente temperatura ambiente, y el producto resultante, un compuesto correspondiente a la fórmula XII, pero en el que R4 representa amino- alquilo-inferior . El grupo amino puede subsiguientemente ser sustituido de un modo convencional para generar un grupo R4 deseado, por ejemplo por reacción con un ácido (hetero) aromático-carboxílico adecuado o un derivado reactivo del mismo, tal como un correspondiente haluro de ácido carboxílico.

Esauema de Reacción C (lll) TFt COQMe (X-. cilactón Desprotecci?n en P,3" y/o H3" (opcional / En referencia al Esquema de Reacción C, la primera etapa implica la conversión de un ácido carboxílico de fórmula III en el correspondiente éster metílico de ^^^ •*"" -•**" ^--- ^^— ^^ '-~.j£r-j fórmula XIV. Esto se lleva a cabo de un modo conocido, por ejemplo por reacción con metanol en presencia de una base orgánica terciaria tal como 4-dimet?lam?nop?pdina y un agente de condensación tal como l-et?l-3- (3- 5 dimetilaminopropil) carbodiimida. Las siguientes dos etapas del Esquema de Reacción C, esto es, la desproteccion de un compuesto de fórmula XIV con TFA y la condensación del ácido resultante de fórmula XV con una hidroxilamina protegida en 0 de fórmula VIII se llevan a cabo de modo análogo a como se ha descrito en el Esquema de Reacción A en conexión con la desprotección de un compuesto de fórmula VI y la condensación del ácido resultante de fórmula VII con una hidroxilamina protegida en 0 de fórmula VIII. 15 En la siguiente etapa un compuesto resultante de fórmula XVI se convierte en un compuesto de fórmula X por reacción con trimetilaluminio e hidrazina o una hidrazina sustituida de fórmula IV. Esta reacción se lleva a cabo de modo adecuado en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, y a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y ' - -' -SÉ*.»- -Ma^ÜMi aproximadamente 60°C. Subsiguientemente, un compuesto de fórmula X se acila y, cuando el producto de acilación contiene un grupo acilo protegido R20 y/o un grupo protector en R30, los grupos protectores se escinden opcionalmente. Esta acilación y desprotección opcional se lleva a cabo de un modo análogo a como se ha descrito anteriormente en conexión con el Esquema de Reacción A. -.s ruema de Reacción D MeOOC CO0H (XVII) ? í ?Ctiveci n II) HjNN(R30)P (XVt.l) AI <._ O.\H. (VIH) P3: ' o i nal ^^^^^^^^^^^^^^¿ En la primera etapa del Esquema de Reacción D, un ácido carboxílico de fórmula XVII se activa, de forma conveniente utilizando cloruro de oxalilo y, seguidamente, se hace reaccionar con una hidrazina sustituida de fórmula XVIII para rendir un compuesto de fórmula XIX. Esta reacción se lleva a cabo de forma conveniente en presencia de una base, por ejemplo una amina orgánica terciaria tal como trietilamina, y en un solvente orgánico que- es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, a aproximadamente 0°C. El material de partida deseado de fórmula II se obtiene a continuación haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIX con trimetilalummio y una hidroxilamina protegida en 0 de fórmula VIII seguida de la desprotección de cualquier grupo acilo protegido presente en el producto de reacción. De forma conveniente esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, mientras la desprotección puede llevarse a cabo de M?E^K|¡¡ || g<g^^^3ggí( ^^^^^^ fí^fc^^^te^^ un modo análogo a como se ha descrito anteriormente. Los ácidos carboxilicos de fórmula XVII y las hidrazinas sustituidas de fórmula XVIII utilizadas en el Esquema de Reacción D son compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos que pueden prepararse de modo análogo a los compuestos conocidos. Tal y como se ha mencionado anteriormente, los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención inhiben la liberación de TNF-a de las células de mamífero. Esto puede demostrarse utilizando el proceso de ensayo in vitro descrito a continuación: Se cultivaron células THP1 en medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y suero bovino fetal al 10%, se recogieron por centrifugación y se diluyeron hasta 5xl05 céls./ml en el medio anterior suplementado con tampón HEPES 20 mM. Se plaquearon alícuotas de la suspensión celular (200 ml) en placas de cultivo de 96 pocilios y se incubaron durante 0,5 horas a 37 °C antes de la adición de los compuestos de ensayo. Estos últimos se disolvieron en dimetil sulfóxido (DMSO) hasta una concentración madre de 1,2 mM, que se diluyó con solución salina tamponada con fosfato /DMSO 10% para proporcionar ____ los compuestos de ensayo en concentraciones finales de 10"9 a 10"5 M, ensayándose cada concentración en duplicado. Las células se incubaron con los compuestos de ensayo durante 0,5 horas a 37°C, añadiéndose seguidamente LPS (liposacárido bacteriano) hasta una concentración de 2 mg/ml, continuándose la incubación durante 3 horas a 37°C en una atmósfera que contenía un 5% de C02 y un 95% de humedad relativa. Tras la centrifugación a 260 g durante 10 minutos, se tomó una alícuota de cada sobrenadante y se estimó la cantidad de TNF-a mediante ELISA (R&D Systems Europe Ltd., Abingdon, Inglaterra). La concentración de compuesto de ensayo que consigue un 50% de inhibición de la liberación de TNF-a inducida por LPS (CI50) se computó a partir de la curva dósis-respuesta . Los resultados obtenidos en el test anterior con compuestos representativos de fórmula I se recopilan en la siguiente tabla.

Tabla Compuestos : A = (E) -2'- (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) • (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3 utenil] -2 '-isobutil-4-metilvalerohidrazida; B = (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten?l] -2'- (2 (RS) -hidroxipropionil) -2'-isobuti1-4-metilvalerohidrazida; C = (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'- [2- (1-imidazolil) acetil] -2'-isobutil-4-metilvalerohidrazida; D = (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2 ' - [ (4-piperidinil) carbonil] -valerohidrazida. Los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención (esto es, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables) pueden atilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones **A¿<t 7. ____£_____ =A . farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, pueden administrarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o bien por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Para la fabricación de preparaciones farmacéuticas, los derivados de hidrazina pueden formularse con vehículos orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes. Pueden utilizarse por ejemplo como dichos vehículos lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se requieren en general vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, ^ É¡ glucosa y similares. Los vehículos adecuados para la fabricación de soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Son vehículos adecuados para la fabricación de supositorios aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener también conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente activas . Los medicamentos que contienen los derivados de hidrazina mencionados y un vehículo terapéuticamente aceptable, así como un proceso para la fabricación de un medicamento de este tipo, son también objeto de la presente invención. Este proceso comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I o una sal farmacéutimante aceptable del mismo en una forma de administración galénica junto con un material vehículo terapéuticamente inerte y, si se desea, una o más sustancias adicionales terapéuticamente activas. Otro objeto adicional de la invención comprende el uso de los derivados de hidrazina proporcionados por la invención en el tratamiento de enfermedades especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y psoriasis), osteoartritis, enfermedades respiratorias (por ejemplo, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), fiebre, hemorragia y sepsis. La dosis puede variar en márgenes amplios y se ajustará por supuesto a los requerimientos individuales en cada caso en particular. En general, en el caso de la administración a adultos, una dosis diaria de aproximadamente 1-20 mg/kg, preferentemente aproximadamente 3-5 mg/kg debería ser adecuada, aunque el limite superior puede superarse cuando se considere necesario. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o como dosis divididas . Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención.

Ejemplo 1 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2 '-isobutil-2 '- (D-prolil) -4- metilvalerohidrazida Una solución de 0,656 g de (E) -2- (R) - [ 1 (S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-2 '- (N-terc-butoxicarbonil-D-prolil) - 4-metilvalerohidrazida en 8 ml de dioxano se trató con 4 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter. El sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó para rendir 0,367 g de hidrocloruro (E)- 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - isobutil-2 ' - (D-prolil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 473(M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 20% de solvente B durante 5 minutos, aumentando hasta un 60% de solvente B de 5 minutos hasta 20 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 15,585 minutos. Solvente A: H20/TFA 0,1%; solvente B: CH3CN/ 0,085% TFA. Tipo de columna: HIPERPEP 300A. mí?^^¿¡ t Éá^^^?U _^ ái??á ^?¿ ¿^ á^^ La (E)-2- (R)- [1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-2 ' - (N-terc-butoxicarbonil-D-prolil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 253,3 g de 4-tert-butil hidrógeno 2 (R) -isobutilsuccinato en 2 1 de tetrahidrofurano seco se enfrió hasta -70°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a gota 1,2 1 de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos. Una solución de 282 g de bromuro de cinnamilo en 2 1 de tetrahidrofurano seco se añadió a continuación gota a gota y la mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente gradualmente. Después de agitar durante toda la noche, el tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución 2 M de ácido clorhídrico. La capa de acetato de etilo se lavó con una porción adicional de solución 2 M de ácido clorhídrico, agua y solución saturada de cloruro sódico y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente se evaporó para rendir un sólido gomoso el cual se suspendió en 2 1 de hexano. El producto se eliminó por filtración (recogida 1: 77,3 g) . La solución de hexano se trató con 109 g de ciclohexilamida y la mezcla se dejó reposar durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 16 horas a 4°C. El sólido que se formó se recogió por filtración y se disolvió en 2,5 1 de metil-trec-butil éter y 1 , 5 1 de ácido clorhídrico 2 M para rendir una solución transparente. La fase orgánica que se separó se lavó dos veces con agua y solución saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de evaporar del solvente se obtuvieron 189,8 g de un sólido (recogida 2) . Las dos recogidas se combinaron y se secaron para rendir 267,1 g de ácido (E) -2 (R) - [1 (R) ( tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico en forma de un sólido color crema pálido. (ii) El ácido (E) -2 (R) - [1 (R) (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico obtenido en la parte (1) se disolvió en 2,5 1 de tetrahidrofurano seco, la solución se enfrió hasta -78°C con agitación y se añadieron gota a gota durante 2 horas 860 ml de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 0,5 horas ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¿¿^^^^^^^^* a -78°C, 330 ml de metanol se añadieron gota a gota. La mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente gradualmente y a continuación se agitó durante toda la noche. El tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución 2 M de ácido clorhídrico. La fase de acetato de etilo se lavó sucesivamente con dos porciones de solución de ácido clorhídrico, dos porciones de agua y solución saturada de cloruro sódico y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico. Después de evaporar, se obtuvo un aceite de color naranja el cual contenia una mezcla de los isómeros 1 (S), 2 (R) y 1 (R) , 2 (R) del ácido E -2 - [1- (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico . El procedimiento de epimerización anteriormente descrito se repitió tres veces para rendir una mezcla sustancialmente enriquecida en el isómero 1 (S) , 2 (R) . El producto crudo se disolvió en 2500 ml de hexano y la solución se trató con 89 ml de terc-butilamina . Después de dejar reposar a 4°C, la sal precipitada se filtró y se secó. Se obtuvieron 210,3 g de un sólido color crema pálido el cual se convirtió en el ácido libre mediante el procedimiento descrito anteriormente para rendir el ácido OSUstta ** # - ^ U ^ -«. y » *- -Z^Sr é (E) -2 (R) - [1 (S) (tert-butoxicarbonil) -4-fen?l-3- butenil] -4-metilvalérico en forma de un sólido amarillo, (iii) Una solución de 4,05 kg de ácido (E)-2(R)-[ 1 (S) - (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalérico en 12 1 de dimetilformamida se enfrió a 4° C , se trató con 1,97 kg de hidrato de hidroxibenzotriazol y 2,466 kg de hidrocloruro de 1-etil- 3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida y se agitó durante 2 horas a 4° C. Se añadieron 3,895 kg de sal de isobutilhidrazina ditosilato seguido de 2,36 1 de N- metilmorfolina . La mezcla se agitó durante 2 horas a 4°C y durante 50 horas a temperatura ambiente se diluyó con 12 1 de ácido clorhídrico 2 M y 12 1 de metil terc-butil éter y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de hidrogeno carbonato de sodio y agua y seguidamente se evaporó para rendir un sólido de color crema oscuro. La recristalización a partir de hexano rindió 2,47 kg de (E) -2 (R) -[ 1 (S) -( tert- butoxicarbonil ) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido de color crema , MS : 4 17 (M+H) (iv) Una solución de 40,0 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (tert- butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida y 11,2 ml de piridina en 400 ml de diclorometano se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 16,3 ml de anhídrido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y seguidamente se evaporó. El residuo en acetato de etilo se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5%, agua, ácido clorhídrico acuoso 2 M y agua. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el solvente se evaporó para rendir 55,0 g de (E)-2(R)- [1 (S) - (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - isobutil-2 ' - ( trifluoro-acetil) -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma de color naranja oscuro. MS: 513 - (M+H)+. (v) El terc-butil éster crudo obtenido en la parte (lv) se disolvió en 250 ml de una solución 40% de ácido trifluoroacético en diclorometano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Los solventes se evaporaron y las trazas de ácido trifluoroacético se eliminaron mediante la adición y la evaporación de tolueno (2 x 30 ml) . El residuo se trituró con hexano para rendir 39, lg de (E) -2 (R) - [ 1 (S) (carboxi ) -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-2 '- (trifluoroacetil) -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. (vi) El ácido carboxílico preparado en la parte (V) se disolvió en 90 ml de dimetilformamida y la solución se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con 50,0 g de 0- (tetrahidro-2H-piran-2 (RS) -il) hidroxilamina y 18,0 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilamino- propil) carbodiimida. La mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó con agua hasta neutralidad, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El sólido resultante se trituró con hexano y se filtró para rendir 37,6 g de (E)- 2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-2 '- (trifluoroacetil) -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. (vii) La (E)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)- 20 piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-2 ' - (trifluoroacetil) -4-metilvalerohidrazida obtenida en la parte (v) se disolvió en 200 ml de metanol y la solución se trató con una solución de 18,7 g de carbonato potásico en 50 ml de agua durante 16 horas a temperatura ambiente. La eliminación del metanol mediante la evaporación rindió un sólido, el cual se lavó con agua y se secó al vacio sobre hidróxido sódico sólido para rendir 28,2 g de (E)- 2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 460 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,46 minutos. Solvente A: H20 / 0,1% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085%TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. (viii) Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 8 ml de diclorometano se trató bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente con 0,25 ml de piridina y una solución de 0,427 g de fluororuro de ácido N-terc- butoxicarbonil-D-prolina en 4 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de tilo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua, solución de ácido cítrico al 5% y agua y a continuación se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente se evaporó para rendir 0,696 g de (E)-2(R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-2 ' - (N-terc-butoxicarbonil-D-prolil) -4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 657 (M+H)+.

Ejemplo 2 Hidrocloruro de (E)-2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2'-isobutil-2'-(L-prolil) 4- metilvalerohidrazida Una solución de 0,656 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 '- (N-terc-butoxicarbonil-L-prolil ) -4-metilvalerohidrazida en 8 ml de dioxano se trató con 4 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó ^s fe- , ^ ^z^^^^^^r^^^^^*^x^_í^ con dietil éter. El sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó para rendir 0,337 g de hidrocloruro de (E)-2(R)- [1(S)~ (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] - 2 ' -isobutil-2 '- (L-prolil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 473 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 20% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 60% de solvente B de 5 a 20 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 15,44 minutos. Solvente A: H20/ 0,1% TFA; solvente B: CH3CN/ 0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil ] -2 ' -isobutil-2 ' - (N-terc-butoxicarbonil-L-prolil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (vii), comenzando a partir de (E)-2 (R)-[1(S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y fluoruro del ácido N-terc-butoxicarbonil-L-prolina se obtuvo (E)- 2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - (N-terc-butoxicarbonil-L-prolil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 657 (M+H)+.

Ejemplo 3 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4 - fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 '- (D-lisil) -4- metil alerohidrazida De manera análoga ha como se ha escrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-2 ' - (N,N-di-terc-butoxicarbonil-D-lisil) -4-metilvalerohidrazida se obtuvo hidrocloruro de (E)-2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 '- (D-lisil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 504 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo '- 1í?rtir'*"-'-'-•- - -"- de retención: 9,955 minutos. Solvente A:H20/O,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piramloxi) - carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - (Na, Ne-di- terc-butoxi-carbonil-D-lisil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (vii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido Na,Ne-di-terc-butoxicarbonil-D-lisina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] - 4-fenil-3-buten?l] -2 ' -isobutil-2 ' - (Na, Ne-di-terc-butoxi- carbonil-D-lisil) -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS : 7 88 (M+H ) + .

Ej emplo 4 Ejemplo 4 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - (L-lisil) -4- metilvalerohidrazida De manera análoga ha como se ha descrito en el Ejemplo 1, comenzando a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - (N, N-di-terc-butoxicarbóni1-L- lisil) -4-metilvalerohidrazida se obtuvo hidrocloruro de (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - isobutil-2 '- (D-lisil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS : 504 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 9,70 minutos. Solvente A:H20/O,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi ) - carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - (Na,Ne-di- terc-butoxicarbonil-L-lisil) -4-meti1valerohidrazida utilizada como material de partida se preparó como se describe a continuación: De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (vii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido Na,Ne-di-terc-butoxicarbonil-L-lisina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - (Na, Ne-di-terc-butoxi-carbonil] -lisil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 788 (M+H)+.

Ejemplo 5 (E) -2 (R) [1 (S) -(Hiroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-2 '- (O-terc-butil-D-seril) -4- metilvalerohidrazida-p-toluenosulfato Una solución de 0,38 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-2 '- (O-terc-butil-D-seril) -4-metilvalerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,144 g de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente y se evaporó para rendir un sólido. Este sólido se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,38 g de p- toluenosulfónico de (E)-2 (R) - [1 (S) - (Hiroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2'-isobutil-2'- (O-terc-butil-D-seril ) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 519 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 11,97 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S)-[ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-2 ' - (O-terc-butil-D-seril) -4-metilvalerohidrazida utilizada como material de partida se preparó como se describe a continuación : (i) Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2'- isobutil-4-metilvalerohidrazida en 4 ml de diclorometano se trató bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente con 0,119 g de piridina y una -^^^^ solución de 0,578 g de fluoruro de ácido N- ( 9-fluorenil- metiloxicarbonil) -O-terc-butil-D-serina en 3 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, agua y solución saturada de cloruro sódico y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente se evaporó para rendir 0,88 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS ) -piraniloxi ) carbamoil] - 4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - [N- (9- fluorenilmetiloxicarbonil) -O-terc-butil-D-seril] -4- metilvalero-hidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 825 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,86 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-2 ' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) - O-terc-butil-D-seril] -4-metilvalero-hidrazida en una mezcla de 8 ml de diclorometano y 2 ml de piperidina se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó y el residuo se trató con dietil éter. La solución etérea se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de silice empleando metanol/diclorometano (1 : 19) durante la elución seguido de la evaporación rindió 0,39 g de (E)-2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobut?l-2 ' - (O-terc-butil-D-seril) -4-metilvalero-hidraz?da en forma 5 de una goma. MS: 603 (M+H)+.

Ejemplo 6 (E)-2 (R)-[ (1-Amino-l-ciclopentil) carbamoil] -2 (R) -[1 (S) - 10 (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalero-hidrazida-p-toluenosulfonato Una solución de 0,35 g de (E) -2 (R) - [ ( 1-amino- lciclopentil) carbonil] -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro- 2 (RS) -pirañiloxi) -carbamoil] -4-fen?l-3-buten?l ] -2 ' - 15 isobutil--4-metilvalero-h?drazida en 3ml de metanol se trató con 0,14g de ácido p-tulueno-sulfónico . La mezcla se agitó durante 1,7 horas a temperatura ambiente y se evaporó para rendir una espuma. Esta espuma se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,32 g 0 de (E) -2 (R)-[ (1-ammo-l-ciclopentil) carbonil] -2 (R)-[l (S)- (hidroxi-carbamoil-4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil—4- metilvalerohidrazida-p-tolueno-sulfonato en forma de un sólido blanco MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 10,93 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [ (1-amino-l-ciclopentil) carbonil] -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -icarbamoil] -4-fen?l-3-butenil ] -2 ' -isobuti1-4-meti1valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en tres ml de diclorometano se trató bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente con 0,119 g de piridina y una solución del cloruro de ácido preparado a partir de 0,42 g de N-(9- fluorenilmetiloxicarbonil) -cicloleucina en tres ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, agua y solución saturada de cloruro sódico y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhídrico. El solvente se evaporó para rendir una espuma, la cual se recristalizó a partir de dietil éter/hexano para rendir 0,71 g de (E)- 2 ' - [ (1- (9-fluorenilmetiloxicarbonilamino) -1-ciclopentil) carbonil] -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2 ' -isobutil-- 4-metilvalerohidrazida como un sólido blanco. MS: 793(M+H)+. (ii) Una solución de 0,69 g de (E) -2 ' - [ (1- (9-fluorenilmetiloxicarbonilammo) -1- ciclopentil) carbonil] -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en una mezcla de 6,4 ml de diclorometano y 1,6 ml de piperidina se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó y el residuo se trató con dietil éter. La solución etérea se filtró y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice empleando metanol/diclorometano (1:33) durante la elución seguida de la evaporación rindió 0,36 g de (E) -2 ' - [ (1-amino-l- ^¡ ^ysM^g^gtóggí^^^^^^^^j^^^^^^^^^sggi^^^^^^^ ciclopentil) carbonil] -2 (R) «[1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 571 (M+H)+.

Ejemplo 7 (E)-2 '-[ (1-jftmino-1-ciclopropil) carbonil] -2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida-p-toluenosulfonato. De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 6, pero empleando ácido l-[N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil) amino] -ciclopropanecarboxllico en lugar de N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -cicloleucina, se obtuvo _E) -2 '-[ (1-amino-l-ciclopropil) carbonil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-feni1-3-butenil] -2 '-isobutil— 4-metilvalerohidrazida-p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 459 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 11,41 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; &s£Z U solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 8 Hidrocloruro de (E) -2 '- (ß-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida Una solución de 0,47 g de (E) -2 * - (N-terc- butoxicarbonil-ß-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter. El sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó para rendir 0,29 g de hidrocloruro de (E) -2 '- (ß-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 447 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 10,54 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2'- (N-terc-butoxicarbonil-ß-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil- 3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C y se trató con 0,378 g de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina y 0,383 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó sucesivamente con agua, solución de ácido cítrico al 5% y agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. La cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo/ hexano (1:1) durante la elución seguido de la evaporación rindió 0,48 g de (E) -2'-(N-terc- butoxicarbonil-ß-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 631 (M+H)+ Ejemplo 9 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2 ' - [ (2 (R) - piperidinil ) -carbonil ] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butoxicarbonil-R- pipecolínico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metil-2 '-[ (2 (R) -piperidinil) -carbonil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 11,02 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 10 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2 '-[ (2(R) - piperidinil) -carbonil ] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butoxicarbonil-S- pipecolínico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metil-2 ' - [ (2 (S) -piperidinil) -carbonil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 10,825 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 11 (E) -2 '- (2-Acetamidoacetil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) - 4-fenil-3-butenil 3 -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida Una solución de 0,436 g de (E)-2'-(2- acetamidoacetil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - 5 piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 10 ml de metanol se trató con 0,044 g de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó 10 para rendir 0,333 g de (E) -2 ' - (2-acetamidoacetil ) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil- 4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que 15 contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 10,63 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. 20 La (E)-2'-(2-acetamidoacetil)-2 (R)-[1(S)- [ (tetrahidro-2- (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada ^^^^^^^^^^^^^^ß^^^^^¡?^¡^^¿¿gj¡^¿sgk^?????^????^^^^^^^^ como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 4 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C y se trató con 0,351 g de N-acetil-glicina y 690 mg de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo en acetato de etilo se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El sólido resultante se trituró con dietil éter y se filtró para rendir 0,436 g de (E) -2 ' - (2-acetamidoacetil ) -2 (R) - [ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 559 (M+H)+.

Ejemplo 12 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - :ag-<to isobutil-4-metil-2 ' (2-ureidoacetil) valerohidrazida Una solución de 0,51 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- (2- ureidoacetil) valerohidrazida se disolvió en 5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter. El sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó para rendir 0,36 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) - 4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2' (2-ureidoacetil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 476 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/ minuto . Tiempo de retención: 10,30 minutos. Solvente A:H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3 CN/0.085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2 '- (2-ureidoacetil) valerohidrazida utilizada como :....?«?a&=aa., *^^,^^aih^ .„^ -••aAási"-^--- el material de partida se preparó de un modo análogo a como se describe en el Ejemplo 11 empleando ácido hidantoico en lugar de N-acetil-glicina.

Ejemplo 13 (E) -2 ' - (2-Hidroxiacetil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidraz?da De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido hidroxiacético en lugar de N-acetilglicina, se obtuvo (E) -2' - (2-hidroxiacetil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 434 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,69 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 14 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2 - [4-piridil) carbonil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando 4-piridina-ác?do carboxílico en lugar de N-acetilglicina, se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2' - [ (4-piridil) carbonil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 481 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,91 5 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 15 ^^ z^^^^ ^^^^^^^^^^^^^ ?^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ (E) -2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten l] -2 ' - isobutil-4-metil-2 - [ (3-piridil) carbonil ] valerohidrazida p-toluenosul onato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 3-piridina-carboxílico en lugar de N-acetilglicina, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metil-2' - [ (3-piridil) -carbonil] valerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 481 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,00 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 16 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten?l ] -2 ' - isobutil-4-metil-2 - [ (2-pirrolil) carbonil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato Una solución de 0.225 g (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2-pirrolil) carbonil] -valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,095 g de ácido p- toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó para rendir 0,220 g de (E) -2 (R) [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [ (2-pirrolil) carbonil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 469 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,93 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HIPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metil-2' -[ (2-pirrolil) carbonil] -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de diclorometano se trató bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C con 0,28 ml de trietilamina y una solución del cloruro de ácido preparado a partir de 0,166 g de ácido 2-pirrol- carboxílico en 3 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, agua, solución de ácido cítrico al 5% y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir un sólido. La cromatografía de este sólido en gel de silice empleando diclorometano/metanol (50:1) durante la elución, seguido de la evaporación y trituración con dietil éter rindió 0,225 g de (E) 2 (R) - [ 1 (S) - [tetrahidro-2 (RS ) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' -[ (2-pirrolil) carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 553 (M+H)+.

Ejemplo 17 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - (2 (RS) -hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4- metil alerohidrazida Una solución de 0,71 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' - (2 (RS) - hidroxipropionil) -2' -isobutil-4-metil-valerohidrazida en 8 ml de metanol se trató con 0,071 g de ácido p- toluenosulfónico . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó para rendir una espuma. Esta espuma se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,425 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2 (RS) - hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 448 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 20% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 50% de solvente B a partir de 5 minutos hasta 35 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 18,34 y 18,64 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. HPLC: Elución empleando 22,5% CH3CN en agua; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 27,2 y 29,5 minutos. Tipo de columna: Symmetry C_8 5µ. La (E) -2 (R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' - (2 (RS)-hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 0,918 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 16 ml de diclorometano se trató bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C con 0,557 ml de trietilamina y una solución del cloruro de ácido preparado a partir de 0,396 g de ácido acetil- RS-láctico en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con diclorometano. La solución se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, agua, solución de ácido cítrico al 5% y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se «aw»?&fj»-WVs^«¿-^^ evaporó para rendir una espuma. La trituración de esta espuma con hexano rindió 1,113 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -acetoxipropionil) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] - 2 ' - ( 2 (RS) -acetoxipropionil) -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 574 (M+H)+. (ii) Una solución de 1,11 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fen?l-3- butenil] -2 ' - ( 2 (RS) -acetoxipropionil) -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en una mezcla de 8 ml de metanol y 4 ml de agua se trató con 0,524 g de carbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir una espuma. La trituración de esta espuma con dietil éter rindió 0,71 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrah?dro-2 (RS ) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-buten?l] -2 ' - (2 (RS) - hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 532 (M+H)+. Ejemplo 18 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten.il ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - (D-seril) valerohidrazida p- toluenosulfonato Una solución de 0,175 g (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - (D-seril) valerohidrazida en 2 ml de metanol se trató con 0,073 g de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,160 g de (E)-2(R)- [1 (S) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4- metil-2' - (D-seril) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de sólido blanco. MS: 463 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,75 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut?l-4- metil-2' - (D-seril) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 0,624 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - ( terc- 5 butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 10 ml de diclorometano se trató a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con 0,158 g de piridina y una solución de 0,78 g de fluoruro de ácido N- ( 9-fluorenil-metiloxicarbonil ) -O-terc-butil-D- 10 serina en 5 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con ácido clorhídrico 2 M, agua, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5% y solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente se evaporó para rendir 1,07 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - ( terc- butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - [N- (9- fluorenilmetiloxicarbonil) -O-terc-butil-D-seril] -4- metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. 20 MS: 782 (M+H)+. (ii) Una solución de 1,05 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - ( terc- butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (9- ü^i?ÉM ?a?átuu^ - ¿cg^ ^^»^- A:£Ü. fluorenilmetiloxicarbonil) -O-terc-butil-D-seril] -4- metilvalero-hidrazida en 5 ml de diclorometano se trató a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con 5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se evaporó. Las trazas finales de ácido trifluoroacético se eliminaron mediante la adición y la evaporación de tres porciones de 10 ml de tolueno. El residuo en dietil éter se trató con hexano para rendir 0,78 g de (E) -2 (R) - [1 (S) (carboxi) -4- fenil-3-butenil]-2'-isobutil-2'-[N- (9- fluorenilmetiloxicarbonil) -D-seril] -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 670 (M+H)+. (iii) El ácido carboxilico preparado en el parte (ii) se disolvió en 3 ml de dimetilformamida, se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con 0,68 g de O- ( tetrahidro- 2H-piran-2 (RS) -il) hidroxilamina y 0,25 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. La mezcla se dejó llegar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche y seguidamente se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, agua, solución de ácido cítrico al 5% y? solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir una espuma. El residuo en diclorometano se trató con hexano y rindió 0,49 g de (E)-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-seril] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 769 (M+H)+. (iv) Una solución de 0,48 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - [N- ( 9-fluorenilmetiloxicarbonil ) -D-seril] -4-metilvalerohidrazida en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 1 ml de piperidina se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. La solución se evaporó para rendir un sólido. La cromatografía en gel de sílice empleando metanol/diclorometano (1:12) durante la elución seguido de la evaporación rindió 0,18 g de (E) -2 (R) -[1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (D-seril) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 547 (M+H)+.

Ejemplo 19 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - (L-seril) valerohidrazida p- 5 toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, pero empleando fluoruro de ácido N-(9- fluorenilmetiloxicarbonil) -O-terc-butil-L-senna en lugar de fluoruro de ácido N-(9 fluorenilmetiloxicarbonil) -0- 10 terc-butil-D-serina, se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' - (L-seril) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 463 (M+H)+. 15 HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,27 minutos. Solvente A: H2O/0,l%, TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 20 (E)-2 (R) -[1(S>- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten?l ] -2 ' - (2 (R) -hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida Una solución de 2,12 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - 5 [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' - (2 (R) -hidroxipropionil) -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 20 ml de metanol se trató con 0,212 g de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente y se evaporó 10 para rendir una espuma. Esta espuma en acetato de etilo se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó hasta un volumen reducido. El sólido que se separó se lavó con acetato de etilo frió y se secó para 15 rendir 1,584 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- fenil-3-butenil]-2'-2 (R) -hidroxipropionil ) -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 448 (M+H)+. HPLC: Elución empleando CH3CN 22,5% en agua; flujo 1 20 ml por minuto. Tiempo de retención: 27,1 minutos. Tipo de columna: Simmetry C18 5µ. La (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-feni1-3-buteni1-2' - (2 (R) - hidroxipropionil) -2' -isobutil-4-metilvalerohidraz?da utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 2,318 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 12 ml de dimetilformamida se trató bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C con 1,47 g de ácido acetil-R-láctico y 2,32 g de hidrocloruro de l-et?l-3-(3- dimetilaminopropil) carbodimida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó. El residuo en acetato de etilo se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, agua, solución de ácido cítrico al 5%, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5% y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir una espuma. Esta espuma en dietil éter se trató con hexano para rendir 2,78 g de (E)-2(R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 ' - (2 (R) -acetoxipropionil) -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 574 (M+H)+. (ii) Una solución de 2,77 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-buteml] -2 ' - (2 (R) -acetoxipropionil) -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en una mezcla de 20 ml de metanol y 10 ml de agua se trató con 1,35 g de carbonato potásico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir una espuma. La trituración de esta espuma con dietil éter rindió 2,12 g de (E) -2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piramloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - (2 (R) -hidroxipropionil) -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 532 (M+H)+.

Ejemplo 21 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' - sobutil-4-metil-2 - (3- azetidinil) carbonil ] -valerohidrazida ¿*¿S£>- ~? -i?» -~ / -.*-- ^síaßaaTaßftÉíS».-1?«3-a.«.-S-H>*.#.' - *J*. *é_> = *%»** »-*>» --»**•- De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando N-terc-butiloxicarboml-azetidina-3-ácido carboxílico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-D-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E)-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2'-[ (3-azetidinil) carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 459 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,043 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 22 Hidrocloruro de (E) -2 ' - (L-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4 -fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida s^ j?c f?*. * - _ ... , ^..A "i».i, t ÉBfo¿-fc^^j «atti>^ -.

De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando N-terc-butoxicarbonil-L-alanina en lugar de N-terc-butoxicarbonil-D-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2' - (L-alanil) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalero-hidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 447 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,35 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 23 (E) -2 ' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 -fenil- 3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato Una solución de 0.750 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi ) carbamoil] -4 -feni1-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 20 ml de metanol se trató con 0,300 g de ácido p-toluenosulfónico ^gg^^jj í monohidrato. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,858 g de (E) -2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- 5 fenil-3-butenil] -2' isobutil-4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 447 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de 10 solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,65 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085 TFA. Tipo de columna HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S)- ( tetrahidro-2 (RS) - 15 piraniloxi) carbamoil] 4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (I) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iv) y (v) , pero empleando cloruro de ácido N- (9-fluorenil-metoxicarbonil) -D-alanina en lugar de anhídrido trifluoroacético, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (carboxi) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - [N- (9- fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. (ii) Una solución de 1,85 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (carboxi) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - [N- (9- 5 fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida en 3 ml de dimetilformamida se trató con 0,60 g de 0- (tetrahidro-2H-piran-2 (RS) -il) hidroxilamina y 0,54 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilamino- propil) carbodiimida. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina. La capa de acetato de etilo a continuación se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se trituró con hexano/dietil éter (2:1) para rendir 1,67 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetexicarbon?l) -D-alanil] -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. 20 MS: 753 (M+H)+. (iii) Una solución de 1,67 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-2' - [N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil ) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida en una mezcla de 20 ml de diclorometano y 5 ml de piperidina se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evaporó y el residuo se trituró con hexano/dietil éter (2:1). El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando metanol/diclorometano (5:95) durante la elución para rendir 0,75 g de (E)-2'- (D-alanil) -2 (R)-[l (S) - (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 531 (M+H)+.

Ejemplo 24 (E) -2 ' - (2-Aminoacetil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato Una solución de 0,355 g de (E) -2' - (2-aminoacetil) - 2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de metanol se trató con 0, 144 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,350 g de (E) -2' - (2-aminoacetil ) -2 (R) - [ 1 (S ) - (hidroxicarbamoil) -4-feni1-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 433 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,38 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2'- (2-aminoacetil) -2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 23, partes (i) y (ii), pero empleando cloruro de ácido (N-ftaloil) -glicina en lugar de cloruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina, se obtuvo (E)- 2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [ (N-ftaloil) -2- aminoacetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 647 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,534 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -2 ' -isobutil-2' - [N-ftaloil ) -2-aminoacetil ] -4-metilvalerohidrazida en una mezcla de 8 ml de etanol y 4 ml de tetrahidrofurano se trató con 5,5 ml de hidrazina hidrato. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y seguidamente se evaporó. El residuo se recuperó en acetato de etilo y se lavó con agua y solución salina. La fase de acetato de etilo a continuación se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se trituró con hexano para rendir 0,355 g de (E) -2' - (2-aminoacetil) -2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco .

Ejemplo 25 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - (L-leucil) 4- metilvalerohidrazida 0,288 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - ( tetrah?dro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut?l-2' - (N-terc-butoxicarbonil-L-leucil) -4-metilvalerohidrazida se trataron con 3 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter y seguidamente se filtró y se secó para rendir 0,159 g de hidrocloruro de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- fenil-3-butenil-2'-isobutil-2'- (L-leucil) -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 489 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,50 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S) - (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - (N-terc-butoxicarbonil-L-leucil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (viii), comenzando a partir de (E)-2(R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N-terc-butoxicarbonil-L-leucina se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-2' - (N-terc-butoxicarbonil-L-leucil) - 4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 673 (M+H)+.

Ejemplo 26 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-2' - (D-leucil) -4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 25, pero empleando fluoruro de ácido N-terc- butoxicarbonil-D-leucina en lugar de fluoruro de ácido N- terc-butoxicarbonil-L-leucina se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-2' - (D-leucil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 489 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 20% de solvente B aumentando hasta un 99% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,47 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN( 0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 27 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2' - (N-metil-L- alanil) valerohidrazida Una solución de 0,600 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met?l-2' - (N-metil-N-terc-butoxicarbonil-L-alanil) valerohidrazida en 3 ml de dioxano. La mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con 50 ml de dietil éter. La filtración rindió 0,215 g de hidrocloruro de (E) -2 (R) [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- .¡gfcar «o*^ *ztk -.a.AJ.I,.-.. A >«i »S?fei»¿-. ^bf^vt^ ^ - - «*^«&3-ac«s« 3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (N-metil-L- alanil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,78 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S)-(tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobut?l-4-metil-2' - (N-metil-N-terc-butoxicarbonil-L-alanil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,233 g de N-metil-N-terc-butoxicarbonil-L-alanina en 10 ml de tetrahidrofurano se enfrió hasta -10°C y se trató con 0,140 ml de N-etilmorfolina y 0,143 ml de cloroformato de isobutilo. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales a -10°C y seguidamente se trató con 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida. La mezcla se ,^Z^^ ^- fe» + ** .aag^*^^ - * * ~ *¿? $é&«¿ dejó atemperar a 0°C y la agitación se mantuvo durante 45 minutos. La mezcla a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5%, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina. Se secó sobre sulfato magnésico y la evaporación rindió 0,608 g de (E) -2 (R) - [1 (S) (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil-4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2' - (N-metil-N-terc-butoxicarbonil-L-alanil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 645 (M+H)+.

Ejemplo 28 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2 ' (N-metil-D- alanil) valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 27, pero empleando N-metil-N-terc-butoxicarbonil- D-alanina en lugar de N-metil-N-terc-butoxicarbonil-L-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (N-metil-D-alani,l) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. ^^^^_______ ? -~J¡Sj * t&%?íJ> .S a í-n^JÉ MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,15 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 29 (E) -2 ' - (N-Acetil-L-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) - 4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida Una solución de 0,600 g de (E) -2 ' - (N-acetil-L-alanil) -2 (R) - [1 (S) - ( tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de metanol se trató con 0,06 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,138 g de (E) -2 ' - (N-acetil-L-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. js*fc 5¡.

MS: 489 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. 5 Tiempo de retención: 10,82 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'-(N-acetil-L-alanil) -2 (R)- [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- 10 butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,144 g de N-acetil-L-alanina en 10 ml de tetrahidrofurano se enfrió hasta -10°C y se trató con 0,140 ml de N-etilmorfolina y 0,143 ml de isobutil cloroformato. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales a 10°C y seguidamente se trató con 0,459 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] - 4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-valerohidrazida. 0 La mezcla se dejó atemperar a 0°C y la agitación se mantuvo durante 1,5 horas. La mezcla a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5%, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina. El secado sobre sulfato magnésico y la evaporación rindió 0,601 g de (E)-2'-(N- acetil-L-alanil) -2 (R) - [1 (S) ( tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 573 (M+H)+.

Ejemplo 30 (E) -2 ' - (N-Acetil-D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) - 4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 29, pero empleando N-acetil-D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 489 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,84 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 31 (E) -2 (R) - [1 (S) -(Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - (2 (RS) - ureidopropionil) alerohidrazida Una solución de 0,232 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (2 (RS) -ureidopropionil) -valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,03 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,168 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- (2 (RS) -ureidopropionil) -valerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 490 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,69 minutos. Solvente A: H20/O,l% -ZM *?»a?»an~3ast TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - (tetrah?dro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut?l-4- 5 metil-2' - (2 (RS) -ureiodopropionil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,145 g de N-carbamil-DL-alanina en 5 ml de dimetilformamida se trató con 0,140 ml de N- 10 etilmorfolina y 0,459 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida. La mezcla a continuación se trató con 0,15 g de 1-hidroxibenzotr?azol y 0,211 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3- 15 dimetilaminopropil) carbodiimida . La agitación se mantuvo durante toda la noche a temperatura ambiente y seguidamente la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5%, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina. El secado sobre sulfato magnésico y la evaporación rindió 0,570 g de una espuma blanca que se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de silice empleando acetato de etilo durante la elución para rendir 0,232 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' -2 (RS) -ureidopropionil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 574 (M+H)+.

Ejemplo 32 (E)-2 (R) - [1(S)~ (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (dimetilamino) acetil] alerohidrazida p-toluenosulfonato Una solución de 0,590 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil- 4-metil-2'- [2- (dimetilamino) acetil] valerohidrazida en 10 ml de metanol se trató con 0,210 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,478 g de (E) -2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] - 2'-isobutil-4-metil-2'- [2- (dimetilamino) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 15 minutos aumentando hasta un 99% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 13,76 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S) - ( tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2'-[2- (dimetilamino) -acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,155 g de N, N-dimetilglicina en 10 ml de dimetilformamida se trató secuencialmente con 0,167 ml de N-etilmorfolina, 0,216 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,307 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetil- aminopropil) carbodiimida. La agitación se mantuvo durante 1 hora a temperatura ambiente y seguidamente se añadieron 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' - [2- (dimetilamino) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 545 (M+H)+. 5 Ejemplo 33 2 ' -(D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil] -2 ' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida Una solución de 0,820 g de 2' - (N-benciloxicarbonil- 10 D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) [benciloxi) carbamoil ] -4-fenilbutil] - 2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 20 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0,240 g de 5% paladio sobre carbón durante 1,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se 15 trituró con dietil éter para rendir 0,480 g de 2' (D- alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] -2 ' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un vidrio incoloro . MS: 449 (M+H)+. 20 HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto.

Tiempo de retención: 10,62 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' - (N-benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - 5 [ (benciloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4- metilvalero-hidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (iii), comenzando a partir de ácido 2 (R) - [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -4- metilvalérico y sal de isobutilhidrazina ditosilato se obtuvo 2 (R) - [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil ] - 2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite transparente . 15 (ii) Una solución de 1,5 g de 2 (R) -[ 1 (RS )- (terc- butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 25 ml diclorometano se trató con 0,454 g de 4-etilmorfolina y 0,880 g de fluoruro de ácido N-benciloxicarbonil-D-alanina y la mezcla a continuación se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó secuencialmente con agua, ácido clorhídrico 2M acuoso, agua y solución salina y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La evaporación del solvente rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (1:3) durante la elución para rendir 1,29 g de 2' - (N-benciloxicarbonil- D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -4- fenilbutil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite transparente. MS: 624 (M+H) +. (iii) Una solución de 1,26 g de 2'-(N- benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (terc- butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 5 ml diclorometano se trató con 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó para rendir 1,30 g de 2' - (N-benciloxicarbonil-D- alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (carboxi ) -4-fenilbutil] -2 ' -isobutil- 4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma amarillo pálido. MS: 568 (M+H)+. (iv) Una solución de 1,15 g de 2'-(N- benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) (carboxi) -4- fenilbutil]-2'-isobutil-4-metil-valerohidrazida en 5 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla a continuación se trató con 1,25 g de O-bencilhidroxilamina y 0,467 g de hidrocloruro de 1-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida y se dejó atemperar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo a continuación se lavó con cloruro de hidrógeno 2 M acuoso, agua y solución salina. El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación del solvente rindió 0,820 g de 2' - (N-benciloxicarbonil-D. alanil) -2 (R) - [1 (RS) -[ (benciloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca.

Ejemplo 34 Hidrocloruro de 2 ' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil) -butil] -2 ' -isobutil -4- metilvalerohidrazida Xi¿¡- f =Sí Una solución de 0,560 g de 2' - (N-benciloxicarbonil- D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - [ (benciloxi) carbamoil] -3-butenil] - 2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 25 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0, 150 g de paladio sobre carbón al 5% durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter para rendir 0,480 g de 2'-(D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil ) butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. Este sólido a continuación se disolvió en 2 ml de dioxano y la solución se trató con 0,5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y seguidamente se diluyó con dietil éter. La filtración y el secado rindió 0,188 g de hidrocloruro de 2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil) -butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 373 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,54 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' - (N-benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - [ (benciloxi) carbamoil] -3-butenil] -2' -isobutil-4- 5 metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De forma análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 33, partes (i)-(iv), pero empleando ácido 2(R)-[1(RS)- (terc-butoxicarbonil) -3-butenil] -4-metilvalérico en lugar de ácido 2 (R) - [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] - 4-metilvalérico, se obtuvo 2 '- (N-benciloxicarbonil-D- alanil) -2 (R) - [1 (RS) - [ (benicloxi) carbamoil] -3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un cristal incoloro . 15 MS: 595 (M+H)+.

Ejemplo 35 20 2 ' - (D-Alanil) -2 (R) - [4-ciclohexil-l (RS) (hidroxicarbamoil) butil] -2' -isobutil-4 metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 33, pero empleando 2 (R) - [ 4-ciclohexil-l (RS) - (terc-butoxicarbonil) -butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en lugar de 2 (R) - [ 1 (RS) - ( terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4-metil-valerohidrazida en la parte (ii)/ se obtuvo 2'-(D-alanil) -2 (R) - [4-ciclohexil-l (RS) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 455 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,87 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2 (R) - [4-ciclohexil-l (RS) - (terc-butoxicarbonil) -butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,900 g de 2 (R) -[ 1 (RS )- (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -2 ' -isobutil-4- *^¡¡^^^ ^¡_^^^^^^ _^7j ^__j^?^__i7_:í' " - " •**s^i¿t*fa' metilvalerohidrazida [preparada en la forma descrita en el Ejemplo 33, parte (i)] en 30 ml de ácido acético se hidrogenó en presencia de 0,300 g de óxido de platino (IV) durante 2 horas. El catalizador se eliminó por 5 infiltración y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (1:5) durante la elución para rendir 0,370 g de 2 (R) - [4-ciclohexil- 1 (RS) (terc-butoxicarbonil) butil] -2' -isobutil-4- 0 metilvalerohidrazida en forma de un aceite incoloro. MS: 425 (M+H)+.

Ejemplo 36 (E)-2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - 5 isobutil-4-metil-2' - (D-fenilalanil) alerohidrazida p- toluenosulfonato Una solución de 0,288 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (D- 0 fenilalanil) valerohidrazida en 3 ml de metanol se trató con 0,099 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter _ seguidamente con hexano, se filtró y se secó para rendir 0,232 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- (D- fenilalanil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 523(M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 15 minutos aumentando hasta un 99% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 12,01 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S) - (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' - (D-fenilalanil) -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 1,01 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc- butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 10 ml de diclorometano se trató con 0,22 ml de piridina y 1,04 g de fluoruro de ácido N- (9-fluorenil-metiloxicarbonil) -D-fenilalanil . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y seguidamente se evaporó y el residuo se recuperó en acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con cloruro de hidrógeno 2M acuoso, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El solvente se evaporó para rendir 1,95 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (tercbutoxicarbonil) -4-feni1-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) - (D-fenilalanil ) ] -4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo pálido . MS: 786 (M+H)+. (ii) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (v)-(vi), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S)- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N(9-fluorenil-metiloxicarbonilo) - (D-fenilalanil) ] -4-metilvalerohidrazida se obtuvo (E)-2(R)-[1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) - (D-fenilalanil) ] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 745 (M+H)+. (iii) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 23, parte (iii), comenzando a partir de (E)-2(R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-2' - [N- ( 9-fluorenilmetiloxicarbonil ) - (D-fenilalanil) ] -4-met?lvalerohidrazida se obtuvo (E)- 2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- feni1-3-butenil] -2 '-isobutil-4-metil-2'- (D-fenilalanil) - valerohidrazida en forma de un sólido rosa pálido. MS: 607 (M+H)+.

Ejemplo 37 (E) -2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2 - [2- (l-pirrolidinil) acetil ] - valerohidrazida p-toluenosulfonato Una solución de 0,363 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'-[2- (1- pirrolidinil) acetil] -valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,133 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,317 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'-isobutil-4-metil-2'-[2- (l-pirrolidinil ) -acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 99% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,24 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2'- [2- (1-pirrolidmil) -acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,309 g de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético en 20 ml de R^=sfcfe¿ dimetilformamida se trató secuencialmente con 0,324 ml de N-etilmorfolina, 0,212 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,301 g de hidrocloruro de l-etil-3- (e-dimetilammopropil) - carbodiimida. La agitación se mantuvo a temperatura 5 ambiente y durante una hora y seguidamente se añadieron 0,450 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro- 2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida. La agitación se mantuvo durante toda la noche a temperatura ambiente y 10 seguidamente el solvente se evaporó y se reemplazó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con hidrógeno carbonato de sodio al 5% acuoso y solución salina y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La evaporación y trituración del residuo con 15 dietil éter rindió 0,363 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2 '-isobutil-4-metil-2'- [2- (1- pirrolidinil) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. 20 MS: 571 (M+H)+.

Ejemplo 38 !^^£^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^-^^^^^^ (E) -2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - [2-morfolinoacetil) valerohidrazida p- toluenosul ona o De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- morfolino-acético en lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' - [2-morfolinoacetil] valerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 503 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 99% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,10 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 39 (E)-2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - isobutil-2' - (2-metoxiacetil) -4-metilvalerohidrazida Una solución de 0,543 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil]_2'-isobutil-2'- ( 2-metoxiacetil ) -4- metilvalerohidrazida en 2 ml de dioxano se trató con 1 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con 80 ml de dietil éter. La filtración rindió 0,245 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil-4-feni1-3-butenil] -2' -isobutil-2 ' - (2- metoxiacetil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 448 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,13 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R)-[l (S) - (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - (2-metoxiacetil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,180 g de ácido metoxiacético en 10 ml de dimetilformamida se trató secuencialmente con 0,254 ml de N-etilmorfolina, 0,270 g de 1-hidroxibenzotriazol y 0,384 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida. La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente se añadieron 0,459 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida. La agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche y seguidamente el solvente se evaporó y se reemplazó mediante acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La evaporación y trituración con dietil éter rindió 0,543 g de (E-2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2'- (2-metoxiacetil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 532 (M+H)+.

Ejemplo 40 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (metilamino) acetil]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 39, pero empleando N-terc-butoxicarbonil-N-metilglicina en lugar de ácido metoxiacético se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- [2- (metilamino) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 447 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,54 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 41 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-4-metil-2' -[ (2-(l- piridil) carbonil ] valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido picolínico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [ (2- (1-piridil) -carbonil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 481 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,38 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 42 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2 - (3 (RS) - piperidinil) -carbonil ] valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc- butoxicarbonilnipecótico racémico en lugar de N-terc- butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E)- 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - [ (3 (RS) -piperidinil) - carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,89 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 43 (E) -2' - (Tetrahidro-2 (RS) -furoil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil -4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido tetrahidro ácido 2(RS)- furancarboxilico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß- alanina, se obtuvo (E) -2' - ( tetrahidro-2 (RS) -furanoil) - 5 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 474 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que 10 contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,39 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. 15 Ejemplo 44 20 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- feni1-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [ (4-piperidinil) carbonil ] alerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butoxicarbonil- ísonipecótico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß- alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' - [ (4-piperidinil) -carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,55 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 45 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2' -isobutil-4-metil-2' (L- valil ) valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando N-terc-butoxicarbonil-L-valina en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) -[ 1 (S )- (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- (L-valil) valerohidrazida_en forma de un sólido blanco. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,09 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 46 Hidrocloruro de (E) -2' - (D-a-Aminobutiril) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butoxicarbonil-D-a-aminobutírico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-D-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E)-2'-(D-a- ^^^^^^-^4j^^ ¡^^^^^^^^^^^^^J*»¡^^^^^^^^^^?¡?^^^^_... aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,89 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 47 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [ (5-oxo-2 (S) - pirrolidinil) carbonil ] alerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 1-piroglutámico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil- 4-metil-2'-[ (5-oxo-2 (S)- pirrolidinil) carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco.

MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,56 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 48 (E)-2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - [ (5-oxo-2 (R) - pirrolidinil) carbonil ]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido D-piroglutámico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil- 4-metil-2'- [ (5-oxo-2 (R) -pirrolidinil) carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de gjgs*«¡^¡ solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,54 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 49 Hidrocloruro de (E) -2' - (DL-ß-Aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butoxicarbonil-ß- aminobutírico racémico en lugar de N-terc-butoxicarbonil- ß-alanina, se obtuvo (E) -2' - (DL-ß-aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil- 4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,54 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 50 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil -3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - (2-piperidinoacetil) valerohidrazida 5 p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- piperidinoacético en lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético, se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 ( S) - 10 (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2'- (2-piperidinoacetil) valerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 501 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que 15 contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 99% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,62 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 20 300A.

Ejemplo 51 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2' -isobutil-4-metil-2' -(D- norvalil) valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando N-terc-butoxicarbonil-D- norvalina en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) - 4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2' - (D- norvalil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,30 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 52 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - (D-valil) alerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 5, pero empleando fluoruro de ácido N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-D-valina en lugar de fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -O-terc-butil-D-serina, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (D-valil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,11 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 53 Hidrocloruro de (E) -2' - (3-Amino-2 (RS) -metilpropionil) - 2 (R) - [1 (S) -(hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida á¡ u&s¡MSí h& „ .

De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butoxicarbonil-3-amino-2 (RS) -metilpropiónico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E)-2' - (3-amino-2 (RS) -metilpropionil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,75 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 54 (E) -2' - [2- (Dietilamino) acetil ] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato f>&*¿¡te . - - - -^K^¿¿a?^^a^fc^^__________A___|__ De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- (dietilamino) acético en lugar de hidrógeno bromuro de ácido a- (l-pirrolidinil) acético, se obtuvo (E)-2'-[2- (dietilamino) acetil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxi-carbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 489 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 99% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,65 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 55 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4 fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2 ' - [2- metiltio) acetil] alerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido (metiltio) acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2-metiltio) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 464 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 12,09 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 56 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' [2- (1-imidazolil) acetil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- ( 1-imidazo?l) acético en lugar de N-acetilglicina, se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-feni1-3-butenil] -2' - [2- ( 1-imidazolil) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalero-hidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 484 (M+H) +. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,99 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 57 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2' [2-(l- piperazinil) acetil] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 1- ( 1-piperazinil ) acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo (E)-2 (R)- [1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - -«L.;.>^al^.. ..,..«. . . -. - -A^USáass^lte^^ isobutil-4-metil-2'- [2- (1-piperazinil) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 502 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que 5 contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,48 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. 10 Ejemplo 58 (E)-2' -(Tetrahidro-l,4-tiazin-4-il)-2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato 15 De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- ( tetrahidro-1, 4- tiazin-4-il) acético en lugar de N-acetilglicina, se obtuvo (E) -2'- (tetrahidro-1, 4-tiazin-4-il ) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- 20 metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 551 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,36 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 59 (E)-2 -(D-Alanil) -2' - (ciclopropilmetil) -2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] 4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,083 g de (E)-2'-(D- alanil) -2'- (ciclopropilmetil) -2(R)-[l(S)-[ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4- metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,064 g de (E)-2'-(D- alanil) -2'- (ciclopropilmetil) -2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 445 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,392 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - (D-alanil) -2'- (ciclopropilmetil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] 4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una mezcla de 11 g de pentafluorofenol y 4,12 g de 1, 3-diciclohexilcarbodiimida en 50 ml de hexano se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El sólido resultante se filtró, se lavó con hexano, se secó y seguidamente se añadió a una solución de 5,0 g de ácido (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] - 4-metilvalérico en 50 ml de dimetoxietano. La mezcla se dejó reposar a 4°C durante toda la noche y seguidamente se filtró para eliminar la diciclohexilurea . El filtrado se evaporó, el residuo se disolvió en 50 ml de diclorometano y se añadieron 3 ml de hidrazina hidrato a la solución obtenida. La mezcla se agitó durante 6 horas y seguidamente se lavó secuencialmente con solución de ácido cítrico al 5%, solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se trituró con hexano/acetato de etilo (4:1) y el sólido resultante se filtró. Se obtuvieron 4,68 g de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS. 361 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,5 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (tercbutoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -4-metilvalerohidrazida, 0,097 g de ciclopropano carboxaldehido y un cristal de ácido 4-toluenosulfónico en 5 ml de diclorometano se agitó durante 0,2 horas sobre tamices moleculares de 4Á. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó con 5 ml de metanol. Se añadieron unos pocos cristales de verde de bromocresol para rendir una solución amarilla. A ésta se añadieron 0,092 g de sodio cianoborohidruro en pequeños lotes. El color amarillo de la solución se mantuvo mediante la adición periódica de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. El metanol se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%. La fase de acetato de etilo se lavó dos veces con hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y seguidamente con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo (4:1) durante la elución. Se obtuvieron 0,258 g de (E) -2' - (ciclopropilmetil) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrozida en forma de un sólido blanco. MS: 415 (M+H)+. (iii) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2'- (ciclopropilmetil) -2(R)-[1(S)- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetiloxi-carbonil) D-alanina se obtuvo (E)-2'- (D-alanil) -2'- (ciclopropilmetil) -2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 529 (M+H)+.

Ejemplo 60 (E) -2' - (D-Alanil) -2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] - metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, a partir de 0,09 g de (E)- 2'- (D-alanil) -2' -bencil-2 (R)-[l (S)-[ ( tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil-4-fenil-3-buten?l] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,096 g de (E)-2'-(D- alanil) -2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 481 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,190 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E ) -2 '-(D-alanil) -2 ' -benci1-2 (R)-[l (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una mezcla de 3,46 g de ácido (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalér?co, 4,0 g de N-metil morfina, 2,95 g de dihidrocloruro de benzilhidrazina y 1,7 g de 1-hidroxibenzotriazol hidrato en 25 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C con agitación bajo atmósfera de nitrógeno y se añadieron 2,4 g de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida . La mezcla se dejó llegar gradualmente hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante toda la noche. La dimetilformamida se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La fase de acetato de etilo se lavó secuencialmente con agua, solución de ácido cítrico al 5%, agua y solución saturada de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato magnésico anhidro el acetato de etilo se evaporó para rendir una goma amarilla. La cristalización a partir de hexano rindió 1,87 g de (E)- 2'-bencil-2 (R)-[l (S)- (terc-butoxicarbonil ) -4-feni1-3- butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco .

MS: 451 (M+H)+. (ii) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2' -bencil-2 (R) - [1 (s) - (terc-butoxicarbonil) -4-feni1-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E)-2'-(D-alanil)-2'-bencil-2 (R)-[l (S)- [ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil-4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 565 (M+H)+.

Ejemplo 61 (E) -2' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] 4-metil-2' - (3-metil-2-butenil) valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,072 mg de (E) -2 '- (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (3-metil-2-butenil) valerohidrazida se obtuvieron 0,052 g de (E)-2'~ (D-alan?l)-2 (R)- [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'- (3-metil-2- '£ l8gS«. ,. , butenil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 459 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,052 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'-(D-alanil)-2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (3-metil-2-butenil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y 3-metilcrotonaldehido se obtuvo (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (3-metil-2-butenil) valerohidrazida en forma de una goma. MS: 543 (M+H)+.

Ejemplo 62 (E)-2' -(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 - enil- 3-butenil ] 4 -metil-2 ' octivalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,156 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil- 2' -octivalerohidrazida se obtuvieron 0,131 g de (E)-2 - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -octilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 503 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 13,283 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' -(D-alanil) -2 (R)-[l (S)-[ ( tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - •^TSSZ octilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y octil aldehido se obtuvo (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil-4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -octilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 587 (M+H)+.

Ejemplo 63 (E)-2' -(D-Alanil)-2'-[ (ciciohexil)metil] -2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,180 g de (E) -2' - (D-alanil) -2' -[ (ciciohexil) metil] -2 (R) -[1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,196 g de (E) -2'- (D-alanil) -2'- [ (ciciohexil ) metil] -2 (R) - [1 (S) -(hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- -.^?nVSr át» metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,987 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil)-2'-[ (ciciohexil) etil] -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] - 4-metilvalerohidrazida y ciclohexanocarboxaldehído se obtuvo (E) -2'- (D-alanil) -2' -[ (ciciohexil) metil] -2 (R) -[1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil-4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 571 (M+H)+. ..j>A.ág»aS.- Ejemplo 64 (E) -2' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxi-carbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -4-metil-2' neopentilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,062 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -neopentilvalerohidrazida se obtuvieron 0,065 g de (E) -2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -neopentilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,45 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - &at- sfjfc^j» neopentilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y trimetilcetaldehído se obtuvo (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -neopentilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 545 (M+H)+.

Ejemplo 65 (E) -2' -(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-buteni ] -4-metil-2' - (3, 3-dimetilbutil) alerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,148 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (3, 3-dimetilbutil) valerohidrazida se obtuvieron 0,163 g de (E) -2'- (D-alanil) -2 (R)- [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'-(3,3- dimetilbutil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,652 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' -(D-alanil) -2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fen?l-3-butenil] -4-metil-2' -(3,3-dimetil-butil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y 3,3-dimetil butiraldehído se obtuvo (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (3, 3-dimetilbutil) valerohidrazida en forma de una goma. MS: 559 (M+H)+.

Ejemplo 66 (E) -2' - (D-Alanil) -2' - (2-etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,224 g de (E) -2' - (D-alanil) -2' - (2-etilbutil ) -2 (R) -[ 1 (S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piranil-oxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,188 g de (E)-2'- (D-alanil) -2'- (2-etilbutil ) -2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,735 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' -(D-alanil) -2'- (2-etilbutil) -2 (R)-[l (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-buten?l ] -4-metilvalerohidrazida y 2-etilbutiraldehído se obtuvo (E)-2'- (Dalanil) -2' -(2-etilbutil) -2 (R)-[l (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 559 (M+H)+.

Ejemplo 67 (E) -2' - (D-Alanil) -2' - (2 ,2-dicloroetil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,074 g de (E) -2' - (D-alanil) -2' - (2, 2-dicloroetil) -2 (R) -[1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,057 g de (E)-2'- (D-alanil) -2'- (2, 2-dicloroetil ) -2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 487 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,127 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2'- (D-alanil) -2'- (2, 2-dicloroetil ) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y dicloroacetaldehído se obtuvo (E)-2'-(Dalanil)-2'-(2,2-dicloroetil)-2 (R)-[l (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma.

MS: 571 (M+H)+.

Ejemplo 68 (E)-2'-(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -2' -isopropil-4 -metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,082 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isopropil-4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0, 072 g de (E)-2'- (D-alanil) -2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isopropil-4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 433 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,337 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

La (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S)-[ ( tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isopropil-4-metilvalero-hidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y acetona se obtuvo (E)-2'- (Dalanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isopropil-4-metil-valerohidrazida en forma de una goma. MS: 517 (M+H)+.

Ejemplo 69 (E)-2' -(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil ] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,132 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metil- 2' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrido se obtuvieron 0,121 g %^t-^H., de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'-(2 (S) -metilbutil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 461 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,237 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. El (E)-2'- (D-alanil) -2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) valerohidruro utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una mezcla de 0,5 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S )- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y 0,288 g de cloruro de p-toluenosulfonilo en 6 ml de piridina seca se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La piridina se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 1M, solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter/hexano y se obtuvieron 0,373 g de (E) -2 (R) - [1 (S)- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (p-toluenosulfonil ) valerohidruro en forma de un sólido blanco. MS: 515 (M+H)+. (ii) Una mezcla de 0,323 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (p-toluenosulfonil) valerohidrazida, 0,111 g de S (+) -1-bromo-2-metilbutano y 0,053 g de carbonato potásico anhidro en 5 ml de dimetilformamida seca se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo (5:1) durante la elución. Se obtuvieron 0,187 g de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S ) -metilbutil ) -2' - (p-toluenosulfonil) valerohidrazida en forma de una goma. «..¿¡¿ua, " - i»»»..»—»,' -.a MS. 585 (M+H)+. La elución continuada de la columna rindió 0,21 g de la hidrazida utilizada en la reacción. (iii) Una mezcla de 0,325 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - ( terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) -2' - (p-toluenosulfonil) valerohidrazida y 0,135 g de plvo magnésico se colocó en un baño de ultrasonidos durante 1,5 horas. El metanol se evaporó y el residuo se repartió entre dietil éter y solución de hidrógeno sulfato potásico. La fase etérea se lavó secuencialmente con solución de hidrógeno sulfato potásico, solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5%, agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo (5:1) durante la elución. Se obtuvieron 0,146 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 431 (M+H)+. (iv) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)- 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil2' -2 (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida y fluoruro de N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E)-2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-2'- (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida en forma de una goma. MS: 544 (M+H)+.

Ejemplo 70 (E) -2' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 -fenil- 3-butenil] -4-metil-2' -fenilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,189 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2' -fenilvalerohidrazida se obtuvieron 0,191 g de (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -fenilvalerohidrazida en forma de un sólido rosa pálido. MS: 467 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,328 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil) -2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -4-meti1-2' -fenilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 1,75 g de ácido (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico en 15 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con 0,5 ml de N-metilmorfolina, 0,8 g de 1-hidroxibenzotriazole, 0,6 g de fenilhidrazina y 1,1 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%. La fase de acetato de etilo se lavó secuencialmente con agua, solución de ácido cítrico al 5%, agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo (6:1) durante la elución. Se obtuvo un aceite amarillo el cual, después de la cristalización a partir de hexano, rindió 1,5 g de (E) -2 (R) [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -fenilhidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 437 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,35 g de (E ) -2 (R) -[ 1 (S )- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-meti1-2' -fenilhidrazida en 4 ml de diclorometano se enfrió a 0°C y se añadieron 0,9 g de pipdina. Una solución de 0,24 g de cloruro de ácido N-ftaloil-D-alanina en 4 ml de diclorometano se añadieron gota a gota y la mezcla se agitó a 0°C durante 2,5 horas. El diclorometano se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con solución de ácido cítrico al 5%, agua, dos porciones de solución de hidrógeno carbonato de sodio al 5% y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel a><?. de silice empleando hexano/acetato de etilo (3:1) durante la elución para rendir 0,316 g de producto que contiene un 13% del isómero 2 (S) -ftalimidopropilo que resulta a partir de la racemización parcial. La recristalización de este producto a partir de una mezcla de 4 ml de diclorometano y 20 ml de hexano rindió 0,215 g de (E)- 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2' -feni1-2' - (2 (R) -ftalimidopropil ) valerohidrazida que contiene 3% del 2- (S) -ftalimidopropil isómero. MS: 638 (M+H)+. (iii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (ii) y (iii), a partir de 0,638 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-meti1-2' -feni1-2' - (2 (R) -ftalimidopropil) valerohidrazida se obtuvieron 0,363 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2' -fenil-2' - (2 (R) -ftalimidopropil) valerohidrazida en forma de un vidrio incoloro.. MS: 681 (M+H)+. (iv) Una solución de 0,22 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'-fenil-2'- (2 (R) -ftalimidopropil ) -valerohidrazida en 4 ml de metanol se trató con 0,04 g de hidrato de hidrazina. La mezcla se agitó durante 5,5 horas y seguidamente el solvente se evaporó. El residuo se suspendió en 2 ml de diclorometano y se agitó a 4°C durante toda la noche. El sólido suspendido se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando diclorometano/metanol (20:1) durante la elución. Se obtuvieron 0,189 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1(S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' fenilvalerohidrazida en forma de una espuma incolora. MS: 551 (M+H)+.

Ejemplo 71 (E) -2'-(L-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -4-metil-2' -fenilvalerohidrazida p- toluenosulfona o De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,103 g de (E) -2' - (L-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -4-metil- 2' -fenilvalerohidrazida se obtuvieron 0,068 g de (E)-2'~ (L-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -fenilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa. MS: 467 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,337 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - (L-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -fenilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, partes (ii) y (iv), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2' -fenil-2' - (2 (R) -ftalimidopropil) valerohidrazida se obtuvieron 0,363 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' fenilhidrazida y cloruro de ácido N-ftaloil-L-alanina se obtuvo (E)-2' (L-alanil)-2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - fenilvalerohidrazida en forma de una espuma incolora... MS: 551 (M+H)+.

Ejemplo 72 (E)-2'-(D,L-Alanil)-2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (1-naftil) valerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,131 g de (E) -2' - (D, L-alanil ) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-meti1-2' - (1-naftil) valerohidrazida se obtuvieron 0,165 g de (E)-2'- (D, L-alanil) -2 (R) - [1 (S )- (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -4-meti1-2' -f (1-naftil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 517 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,122 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2' - (D, L-alanil) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2 ' - (1-naftil) -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, parte (i), a partir de ácido (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico y 1-naftilhidrazina se obtuvo (E) -2 (R) -[ 1 (S) -( terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (1-naftil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, partes (ii)-(iv), a excepción de que la reacción en la parte (ii) se dejó desarrollar durante tres dias a 4°C, a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (1-naftil) valerohidrazida y cloruro de ácido N-ftaloil-D-alanina se obtuvo (E)-2' (D, L-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro- (2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (1-naftil) -valerohidrazida en forma de una espuma crema pálido. La racemización del grupo alanilo se produjo durante la parte (ii).

Ejemplo 73 Mezcla de (E) -2' - (D-alanil) -2 ' - (tetrahidro-4-tiopiranil) - 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] 4 -metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato y (E) -2' - (D-alanil) - 2' - (tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (S) - [1 (R) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] 4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,1 g de una mezcla 1:1 de (E) -2' - (D-alanil) -2 '-( tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y (E) 2' - (D-alanil) -2' - (tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (S) - [1 (R) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0, 09 g de una mezcla 1:1 de (E) -2' - (D-alanil) -2' -( tetrahidro-4-tiop?ranil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- etilvalero-hidrazida p-toluenosulfonato y (E)-2'-(D- alanil) -2'- ( tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (S) - [1 (R) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosado. MS: 491 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 25% de solvente B aumentando hasta un 55% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 8,535 minutos, isómero 1 y 9,252 minutos, isómero 2, Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La mezcla de (E) -2' - (D-alanil ) -2' - (tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (R) - [ 1 (S ) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y (E) -2' - (D-alanil) -2' - (tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (S) - [1 (R) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (i)-(ii), y Ejemplo 59, parte (i), comenzando a partir de 4-terc-butil hidrógeno 2(RS)- isobutilsuccinato y bromuro de cinnamilo se obtuvo una mezcla 1:1 de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4- fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida y (E) -2 (S) - [ 1 (R) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 361 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (ii)-(ii?), comenzando a partir de una mezcla 1:1 de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil]-4-metilvalerohidrazida y (E) -2 (S) - [1 (R) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y tetrahidroxiopiran-4-ona se obtuvo una mezcla 1:1 de (E) -2' - (D-alanil) -2' - (tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y (E) -2' - (D-alanil) -2' - (tetrahidro-4-tiopiranil) -2 (S) - (1 (R) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 575 (M+H)+.

Ejemplo 74 'J&¿St&*> (E)-2' -(D-Alanil) -3-ciclobutil-2 (R) - [1 (S) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -| isobutilpropionohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el i primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,076 g de (E) -2' - (D-alanil) -3-ciclobutil-2 (R) -[ 1 (S ) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutilpropionohidrazida se obtuvieron 0,071 g de (E)-2'- (D-alanil) -3-ciclobutil-2 (R|) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - ' isobutilpropiono-hidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. | I MS: 459 (M+H)+. , i HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. i Tiempo de retención: 10,987 minutos, isómero 1 ly 9,252 minutos, isómero 2, Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente i B : CH3CN/ 0 , 085% TFA. Tipo de columna : HYPERPEP 300A. I La (E) -2'- (D-alanil) -3-ciclobutil-2 (RJ-[1 (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3'-butenil] -2' -isobutilpropionohidrazida utilizada como el „ ¿?. z *?- c»a».J=a» -». material de partida se i preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (i) -(iii), comenzando a partir de 4-terc-butil hidrógeno 2 (R) - (ciclobutilmetil) succinato y bromuro de cinnamilo se obtuvo (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -3-ciclobutil-2 ' -isobutilpropionohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 428 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -3-ciclobutil-2' -isobutil-propionohidrazida y N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanina fluoruro de ácido se obtuvo (E) -2'- (D-alanil) -3-ciclobutil-2 (R)-[l (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutilpropionohidrazida en forma de una goma incolora. MS: 543 (M+H)+.

Ejemplo 75 (E) -2' - (D-Alanil) -3-ciclopentil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutilpropionohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,205 g de (E) -2' - (D-alanil ) -3-ciclopentil-2 (R) -[ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutilpropionohidrazida se obtuvieron 0,222 g de (E) -2'- (D-alanil) -3-ciclopentil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutilpropionohidrazida en forma de un sólido rosa pálido. MS: 473 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto.

Tiempo de retención: 11,417 minutos, isómero 1 y 9,252 minutos, isómero 2, Solvente A: H2?/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil) -3-ciclopentil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-propionohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (i) -(iii), comenzando a partir de 4-terc-butil hidrógeno 2 (R) - (ciclopentilmetil) succinato y bromuro de cinnamilo se obtuvo (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -3-ciclopentil-2 ' -isobutilpropionohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 443 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -3-ciclopentil-2' -isobutil-propionohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenil-metiloxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E) -2' - (D-alanil) -3-ciclo-pentil-2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutilpropionohidrazida en forma de una goma incolora. MS: 557 (M+H)+.

Ejemplo 76 (E) -2'-(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- (3- piridil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato Una solución de 0,035 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4- (3-piridil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 3ml de metanol se trató con 0,014 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,030 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- (3-piridil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 448 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 8,46 minutos, isómero 1 y 9,252 minutos, isómero 2, Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S) - ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- (3-pirid?l) -3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (i), pero empleando ácido 2(R)-[1(RS)- (terc-butoxicarbonil) -3-butenil] -4-metilvalérico en ácido en lugar de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico, se obtuvo 2 (R) - [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo. MS: 341 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,500 g de 2 (R) -[ 1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de dimetilformamida se trató con 0,465 g de 3-bromopiridina, 0,297 g de trietilamina, 0,017 g de acetato de paladio (II) y 0,045 g de tri-(otolil) fosfina. La mezcla se calentó a 100°C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con agua y solución salina y seguidamente se secaron sobre sulfato magnésico anhidro.

La evaporación del solvente y la cromatografía flash en columna del residuo en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano rindió 0,090 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4- (3-piridil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo. MS: 418 (M+H)+. (iii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 33, partes (ii)-(iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4- (3-piridil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- ( 9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanil se obtuvo (E) -2 (R)- [1 (S)- (carboxi)-4-(3-piridil)-3-butenil]-2'-isobutil-2' (N-9-fluorenil-metoxicarbonil ) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida trifluoroacetato en forma de un sólido blanco. MS: 655 (M+H)+. (iv) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 23, partes (ii)-(iii), comenzando a partir de (E)-2 (R)- [1 (S)- (carboxi) -4- (3-piridil ) -3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenil-metoxicarbonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida trifluoroacetato se obtuvo (E)-2'~ (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4- (3-piridil) -3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 532 (M+H)+.

Ejemplo 77 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (1-H-tetrazol- 5-il) acetil]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 2- (lH-tetrazol-5-il) acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-4-metil-2'- [2- (lH-tetrazol-5-il) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 486(M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 9,79 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 78 (E)-2 (R) -[KS)-(Hidrox carbamoil) -4-fenil-3-buten?l ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - [2- (4-metil-l- piperazinil ) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2-(4-met?l-piperazinil) acético en lugar de N-acetilglicina, se obtuvo j_E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' -[2- ( 4-metil-1-piperazinil) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 516 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,47 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 79 ^^ xr ^im^*'*- 2' -Bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] 4 -metil-2' - [2- (1 ,2 ,4 triazol-1- il) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,612 g de 2' -bencil-2 (R) - [ -ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -4-metil-2'-[2-(l,2,4-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida se obtuvo 0,61 g de 2' -bencil-2 (R) - [ 4-ciclohexil-l (S ) - (hidroxicarbamoil) butil] -metil-2' -[2-(l,2,4-triazol-l-il) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 527 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 90% de solvente B a partir de 5 minutos hasta 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,82 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: 90% CH3CN/10% H2O/0, 085% TFA. Tipo de columna: MC, C18, 50 x 4,6 mm. La 2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] -4-metil-2' - [2- (1, 2, 4- triazol-1-il) acetil] alerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 35, a partir de ácido (E) -2 (R) - [1 (S) (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico se obtuvo ácido 2 (R) - [1 (S) -( terc-butoxicarbonil) -4-ciclo-hexilbutil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metilvalérico en forma de goma amarilla. (ii) De un modo similar a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] -4-metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido 1, 2, 4-triazol-l-acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2'-bencil-2 (R) - [4-ciciohexil] (S)- [ ( tetrahidro-2- (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] butil] -4-meti1-2' - [2- (1, 2, 4 -triazol) ] -il) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 611 (M+H)+.

Ejemplo 80 2' -Bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil -2 ' - [2- (1-imidazolil) acetil ] 4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,579 g de 2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -2' - [2- (1-imidazolil) acetil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,554 g de 2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -2'- [2- (1-imidazolil) acetil] -4-metilvalero-hidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 526 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 90% de solvente B a partir de 5 minutos hasta 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,17 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; solvente B: 90% CH3CN/10% H2O/0,085% TFA. Tipo de columna: MC, C18, 50 x 4,6 mm. La 2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2-(RS) -piraniloxi) carbamoil ] butil] -2'- (1- imidazolil) acetil] -4-metil-valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 35, a partir de ácido (E) -2 (R) -[ 1 (S) (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico se obtuvo ácido 2 (R) - [1 (S) -( terc-butoxicarbonil) -4-ciclo-hexilbutil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico en forma de goma amarilla. De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] -4-metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido imidazol-1-acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-D-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2'-bencil-2 (R) - [ 4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2- (RS) -piraniloxi) -carbamoil] butil] -2' - [2- (1imidazolil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 610 (M+H)+.

Ejemplo 81 2' -Bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -4-metil-2' - [2- (1 ,2 , 3-triazol-1- il ) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,61 g de 2'-bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (s) - [ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil) -butil] -2' - [2- ( 1, 2, 3-triazol- l-il) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,545 g de 2'-bencil-2 (R) - [ 4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -4-meti1-2' - [2- (1, 2, 3-triazol-1-il ) acetil ] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 527 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 90% de solvente B a partir de 5 minutos hasta 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 12,12 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: 90% CH3CN/10% H2O/0, 085% TFA. Tipo de columna: MC, C18, 50 x 4,6 mm. La 2'-bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] -2' - [2- (1,2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) (terc-butoxicarbonil) -4-ciclohetilbutil] -4-metilvalérico y bencilhidrazina, y empleando ácido 1, 2, 3-triazol-l-acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-13-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2'-bencil-2 (R) - [ 4-ciclo-hexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbonil] butil] -2' - [2- ( 1, 2, 3-triazol-il) acetil ] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 611 (M+H)+.

Ejemplo 82 (E)-2' -(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 -fenil- 3-butenil ] -2' - (2-hidroxietil) -4 -metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,034 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - [2-(tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) etil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,009 g de (E) -2' - (D-alanil ) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-hidroxietil ) - 4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 435 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B durante 5 minutos aumentando hasta un 90% de solvente B a partir de 5 minutos a 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 8,80 minutos, Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: 90% CH3CN/10% H2O/0,085% TFA. Tipo de columna: MC, C18, 50 x 4,6 mm. La (E)-2'- (D-alanil) -2(R)-[l(S)-[ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - [2- (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) etil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (iii), a partir de ácido (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico y 2-hidroxietilhidrazina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (RS ) - (terc- butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - (2-hidroxietil) -4-metilvalero-hidrazida en forma una goma amarilla. MS: 405 (M+H)+. (ii) Una solución de 1,4 g de (E) -2 (R) - [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-hidroxietil) -4-metilhidrazida, 1,08 ml de terc-butilclorodifenilsilano y 0,596 g de imidazol en 30 ml de dimetilformamida seca se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,5 M acuoso. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,5 M acuoso, agua y solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de evaporar del acetato de etilo se obtuvieron 2,35 g de (E) -2' - (2-terc-butildifenilsililoxietil) -2 (R)-[l (S)- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma amarillo pálido.. MS: 643 (M+H)+. (iii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i) -(iii), comenzando a partir de (E) -2'- (2-terc-butildifenilsililoxi) -2 (R) -[1 (S) - (tere- butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D- alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro- 2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2' - (2-hidroxietil) -4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca después de la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (1:1) durante la elución. (iv) Una solución de 0,131 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - [N- (9-fluorenilmetoxicarbonil )-D-alanil]-2'- (2-hidroxietil) -4-metilvalerohidrazida, 0,05 g de 2,3-dihidro-4H-pirano y un cristal de ácido p-toluenosulfónico en 3 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con dos porciones de solución de hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5%, agua y solución saturada acuosa de cloruro sódico. Después del secado sobre sulfato magnésico anhidro el acetato de etilo se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (2:1) durante la elución. Se obtuvieron 0,104 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - [N ( 9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanil] -2' - [2- (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) etil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 847 (M+Na)+. (v) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, parte (iv), a partir de 0,1 g de (E)-2(R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' [N- (9-fluoreniÍmetroxicarbonil ) -D-alan?l]-2'- [2- (tetrah?dro-2 (RS) -piraniloxi) etil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,034 g de (E)-2'-(D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - [2 (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) etil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 603 (M+H)+.

Ejemplo 83 2 ' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil]-2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,689 g de 2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida se obtuvieron 0,768 mg de 2'-(D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 435 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,495 minutos, Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' - (D-alanil) -2 (R) - [ (RS) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxicarbamoil] -4-fenilbutil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de ácido (E) -2 (R) - [1- (RS )- (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -3-metilbutírico en etanol se agitó en atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio sobre charcoal al 10% hasta que se detuvo la captación de hidrógeno. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó para rendir ácido 2(R)- [1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -3-metilbutirico en forma de un aceite amarillo pálido. MS: 335 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de ácido 2 (R) - [1 (RS) -terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil ] -3-metilbutirico y fluoruro de ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo 2' (D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - [ tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida en forma de una goma. MS: 519 (M+H)+.

Ejemplo 84 (E) -2' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil]-2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,088 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-3-metilbutirohidrazida se obtuvieron 0,090 g de (E) -2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 433 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,467 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [ tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (i) -(iii), comenzando a partir de 4-terc-butil hidrógeno 2 (R) -isopropilsuccinato y bromuro de cinnamilo se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida en forma de un sólido blanco cremoso. MS: 403 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-feni1-3-butenil ] -2'-isobutil-3-metilbutirohidrazida y fluoruro de ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E)-2'-(D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro- 2 (RS) piraniloxicarbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-3-metilbutirohidrazida en forma de una goma. MS: 517 (M+H)+.

Ejemplo 85 (E) -2' - (D-Alanil) -2' - (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,093 g de (E) -2' - (D-alanil) -2' - (tetrahidro-2H-piran-4- il) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] - 4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,11 g de (E) -2' - (D-alanil) -2' -tetrahidro-2H-piran-4-il ) - 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 70% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 13,907 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2'- (D-alanil) -2'- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) - 2 (R) - [1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil) -4- fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida que se utiliza como materia prima se prepara como sigue a continuación: De una manera análoga que la que se describe en el Ejemplo 59. Partes (ii) e (iii), comenzando desde (E) - 2 (R) - [1 (S) - (tere. -butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -4- metilvalerohidrazida y tetrahidro-4H-piran-4-ona, se obtiene (E) -2'- (D-alanil) -2'- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) - 2 (R) - [lS-tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil- 3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en la forma de una goma color amarillo pálido. MS:559 (M+H)+.

Ejemplo 86 (E) -2 ' - (D-Alanil) -2 ' - (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De una manera análoga a la que se describe en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando desde 0.110 mg de (E)-2'- (D-alanil) -2 ' - ( 2 , 2, 2-trifluoroetil) -2 (R)-[l (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida, se obtienen 0.115mg de (E) -2'- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2 (R) -[1 (S) - [ (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-tolueno en forma de un sólido color amarillo crema. MS:473 (M+H+.

HPLC: Gradiente de la elución al usar el solvente A que Contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos, flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,785 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' -(D-alanil) -2'- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, parte (i), comenzando a partir de ácido (E)- 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -e-fenil-3-butenil ] -4- metilvalérico y 2, 2, 2-trifluoroetilhidrazina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] - 2' - (2, 2, 2-trifluoroetil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 443 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)- 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2, 2, 2-trifluoroetil) -4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E) -2'- (D-alanil) -2'- (2,2, 2-tr?fluoroetil) -2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fen?l-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 557 (M+H)+.

Ejemplo 87 (E) -2' - (D-Alanil) -2' - (2-cianoetil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,038 mg de (E) -2' - (D-alanil) -2' - (2-c?anoetil ) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,034 g de (E)-2'- (D-alanil) -2'- (2-cianoetil ) -2 (R)-[l (S) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 444 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 9,957 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2' (D-alanil)-2'-(2-cianoetil)-2 (R) - [1 (S)- [ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, parte (i), comenzando a partir de ácido (E)- 2 (R) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] - 4-metilvalérico y 2-cianoetilhidrazina se obtuvo (E)- 2 (R) - [1 (S) - (tere—butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-cianoetil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 414 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)- 2 (R)- [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - (2-cianoetil) -4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E)-2'- (D-alanil) -2'- (2-cianoetil) -2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 528 (M+H)+.

Ejemplo 88 (E)-2'-(D-Alanil)-2'-ciclohexil-2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] 4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,17 mg de (E) -2' - (D-alanil) -2' -ciclohexil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,186 g de (E)-2'- (D-alanil) -2' -ciclohexil-2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 473(M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,257 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2' (D-alanil)-2'-ciclohexil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, parte (i), comenzando a partir de ácido (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico y ciclohexilhidrazina se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (tere—butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -ciclohexil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2'-ciclohexil-4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E)-2'- (D-alanil) -2' -ciclohexil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS : 557 (M+H)+.

Ejemplo 89 (E) -2' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -4-metil-2' (2-feniletil) alerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,14 mg de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fen?l-3-butenil] -4-metil-2' - (2- feniletil) -valerohidrazida se obtuvieron 0,148 g de (E)- 2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil] -4-meti1-2' - (2-feniletil) valerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido de color crema. MS: 495 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,355 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2- feniletil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 70, parte (i), comenzando a partir de ácido (E)- 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarboxicarbonil) -4-fenil-3- butenil] -4-metilvalérico y fenelzina sulfato se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] - 4-metil-2' - (2-feniletil) valerohidrazida en forma de un sólido de color crema. MS: 465 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)- 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4- metil-2' - (2-feniletil) valerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E)-2'~ (D-alanil) -2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2- feniletil) valerohidrazida en forma de una goma.

MS: 579 (M+H)+.

Ejemplo 90 Mezcla de (E) -2' - (D-alanil) -2' -ciclopentil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato y (E)-2'-(D- alanil) -2' -ciclopentil-2 (S) - [1 (R) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,058 g de una mezcla de (E) -2' - (D-alanil ) -2' -ciclopentil-2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y (E) -2' - (D-alanil) -2' -ciclopentil-2 (S) - [1 (R)-[ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,048 mg de una mezcla de (E) -2' - (D-alanil) -2' -ciclopentil-2 (R) - [1 (8) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato y (E)-2'- (D-alanil) -2' -ciclopentil-2 (S) -[1 (R) - (hidroxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 459 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 20% de solvente B aumentando hasta un 40% de solvente B durante 20 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 6,607 minutos para el isómero 1 y 7,390 minutos para el isómero 2; Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La mezcla de (E) -2' - (D-alanil) -2' -ciclopentil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y (E) -2' - (D-alanil) -2 ' -ciclopentil-2 (S) -1 (R) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-buten?l] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 73, parte (ii), comenzando a partir de una mezcla de (E) -2 (R)-[l (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y (E) -2 (S) - [1 (R) - (terc-butoxicarbonil) -4-fen?l-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y ciclopentanona se obtuvo una mezcla de (E)-2'-(D-alanil)-2'-ciclopentil-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) -carbamoil] -4-feni1-3-butenil ] -4-metilvalerohidrazida y (E) -2' - (D-alanil) -2 ' -ciclopentil-2 (S) - [1 (R) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil-4-metilvalerohidrazida en forma de una goma incolora. MS: 543 (M+H)+.

Ejemplo 91 (E)-2 -(D-Alanil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil ] -4-metil-2' -propilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,148 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -4-metil-2' -propilvalerohidrazida p-toluenosulfonato se obtuvieron 0,146 g de (E) -2' - (D-alanil ) -2 (R) -[ 1 (S ) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' -propilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco.

MS: 433 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 10,218 minutos para el isómero 1 y 7,390 minutos para el isómero 2; Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - propilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, partes (i) y (iii), comenzando a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] - 4-metilvalerohidrazida y propionaldehido se obtuvo (E)- 2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - propilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 517 (M+H)+.

Ejemplo 92 (E) -2 ' -(D-Alanil) -2 (R) -[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -2' - (5-hidroxipentil) -4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,042 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' - (5- hidroxipentil) -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,05 g de (E) -2'- (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' - (5-hidroxipentil) -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de una espuma naranja. MS: 477 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 9,317 minutos para el isómero 1 y 7,390 minutos para el isómero 2; Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - (5- '•Tí^. -3&&^7A:.? hidroxipentil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 59, parte (ii), comenzando a partir de (E)-2(R)- [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -4-metilvalerohidrazida y 5-hidroxipentanal se obtuvo (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (5-hidroxipentil) -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 447 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,439 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - (terc-butoxicarbonil) -4-fen?l-3-butenil] -2' - (5-hidroxipentil) -4-metilvalerohidrazida en 5 ml de seco dimetilformamida se trató con 0,31 ml de terc-butilclorodifenilsilano y 0,169 g de imidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el solvente se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M, y la capa de acetato de etilo se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir 0,629 g de (E) -2' - (tere-butildifenilsililoxipentil) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 685 (M+H)+. (iii) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (i)-(iv), comenzando a partir de (E)-2' - (terc-butildifenilsililpentil) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalerohidrazida y fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetoxicarbonil) -D-alanina se obtuvo (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[ 1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - (5-hidroxipentil) -4-metilvalerohidraz?da en forma de una goma. MS: 561 (M+H)+.

Ejemplo 93 (E) -2 ' - (D-Alanil) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 -fenil- 3-butenil ] -2 ' - (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4 - metil valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,04 g de (E)-2'-(D-alanil)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - ( 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,041 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-4-butenil] -2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido naranja pálido. MS: 477 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 8,21 minutos para el isómero 1 y 7,390 minutos para el isómero 2; Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: un 95% de CH3CN/5% H2O/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2'- (D-alanil) -2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 92, partes (i) -(iii), comenzando a partir de (E)-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil] -4-metilvalerohidrazida y 2, 2-dimetil-3-hidroxipropionaldehído se obtuvo (E) -2' - (D-alanil ) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -4-metilvalerohidrazina en forma de una goma. MS: 561 (M+H)+.

Ejemplo 94 2' -Bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) -butil ] -metil-2' - [2- (3-piridil) acetil ] -valerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,311 g de 2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil ] -4-metil-2' - [2- (3-piridil) -acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,33 g de 2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) -(hidroxicarbamoil) -butil] 4-metil-2' - [2- (3- * *<**& ¿&&L ± ,_ ^ .. ^^¿"^^^^^^ ¡ *:^^x^^^¡# ^¡ piridil) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 537 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 11,885. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN//0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2'-bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil]butil] -4-metil-2' - [2- (3-pipdil) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] -4-metilvalérico y bencilhidrazina, y empleando ácido 3-piridilacético en lugar de N-terc-butoxicarboni-ß-alanina en el Ejemplo 8 se obtuvo 2'-bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] util] -4-metil-2' en forma de una espuma blanca.

-¿«¡«¿B Seá fata?.

MS: 621 (M+H)+.

Ejemplo 95 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -4-metil- 2'-(2-feniletil)-2'-[2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)acetil]- vale-rohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se describe en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,286 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) - carbamoil] butil] -4-metil-2'- (2-feniletil) -2' -[2- (1H- 1, 2, 4-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,24 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxcarbamoil) butil] -4-metil-2' - (2-feniletil) -2' - [2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil] -valeohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 541 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,972 minutos. Solvente A: H20/0,1% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

La 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -butil] -4-metil-2 ' - (2-feniletil) -2'- [2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (s) -tert-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] - 4-metilvalérico y 2-feniletilhidrazina y empleando ácido 1, 2, 4-triazol-l-acético en lugar de N tert- butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8 se obtuvo2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) - piraniloxicarbonil]butil] -4-metil-2' - (2-feniletil) -2' [2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 625 (M+H) + Ejemplo 96 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil)butil] 4-metil- 2' - (2-feniletil) -2' -2- (3-piridil) acetil) -valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0.09 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] butíl] -4-meti1-2' - (2-feniletil) -2' - [2- (3-piridil) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,103 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -4-metil-2'- (2-feniletil)-2'-[2- (3-piridil) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 551(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos: flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,537 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] - -meti1-2' - (2-feniletil) -2' -[2- (3-piridil) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: w- , .«£.

De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) -tert-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] -4-metilvalérico y 2-feniletilhidrazina y empleando ácido 3-piridilacético en lugar de N tert-butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2 (R) - [ 4-ciclohexil-1 (S) - [ (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] butil] -4-metil-2'- (2feniletil) -2 ' - [2- (3-piridil) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 635 (M+H) + Ejemplo 97 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' - (2- (lH-imidazol-l-il)acetil]4-metil-2' -(2- feniletil) valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0.28 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] butil] -2' - [2- ( 1H-imidazol-1-il) acetil] - -meti1-2' - (2-feniletil) -valerohidrazida se obtuvieron 0,282 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' -[2- (1H-imidazol-1-il) acetil] -4-metil-2' - (2-feniletil) -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 551 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos: flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,970 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -2' - [2- ( 1H-imidazol-1-il) acetil] -4-meti1-2' - (2-feniletil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) -tert-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] -4-metilvalérico y 2-feniletilhidrazina y empleando ácido 1-imidazolacético en lugar de N tertbutoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2 (R) - [4-ciclohexil-1 (S) - [ (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] - 2'- [2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -4 -metil-2 ' - (2-feniletil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 624 (M+H) + Ejemplo 98 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil ] 4- metil-2' - (2-feniletil) -2' -2 [2- (1H-1 ,2 , 3-triazol-l- il) acetil ] -valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,3 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] butil] - -metil-2' - [2-feniletil) —2' - [2-(lH)-l,2, 3-triazol-l-il) acetil ] valerohidrazida se obtuvieron 0,287 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -4-meti1-2' - [2-fenetil)-2' - [2-(1H) -1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valero-hidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 541 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos: flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 13,27 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -butil] -2'-[2-(lH-l,2,3-tpazol-l- il ) acetil ] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) -tert-butoxicarbonil) -4-ciclohetilbutil] - 4-metilvalérico y 2-feniletilhidrazina y empleando ácido 1, 2, 3-triazol-l-acético en lugar de N-tert- butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] butil] -4-meti1-2' - [2-feniletil) -2' - [2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 625 (M+H) + Ejemplo 99 2' -Bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil]-4-metil-2'-[2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)acetil]- valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,305 g de 2' -Bencil-2 (R) - [ (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (1H- 1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,234 g de 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- fenilbutil]-4-metil-2'-[2- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetil) -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 521 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos: flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,278 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPBDDS, C18. La 2'-bencil-2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) -tert-butoxicarbonil) -4-metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido 1, 2, 3-triazol-l-acético en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2' -bencil-2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (1H- 1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 605 (M+H) + Ejemplo 100 2' -Bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil]-4-metil-2'-[2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)acetil]- valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,305 g de 2' -Bencil-2 (R) - [ (S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) -carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [ 2- (1H- 1, 2, 3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,234 g de 2' -bencil-2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- fenilbutil]-4-metil-2'-[2- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) acetil) - valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 521 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos: flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,963 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPBDS, C18. La 2'-bencil-2 (R) -[1 (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (1H- 1, 2, 3-triazol-l-il) acetil ] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) -tert-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -4- metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido 1,2,4- triazol-1-acético en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß- alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil]-4-metil-2'-[2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil ] valerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 605 (M+H) + Ejemplo 101 2' -Bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil] -4-metil-2' -[2- (3-piridil) acetil] - valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,317 g de 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS ) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (3-piridil) acetil] -valerohidrazida se obtuvieron 0,318 g de 2'-bencil-2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -4-metil-2'-[2- (3-piridil) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido de color crema. MS: 531 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; Solvente B : CH3CN/ 0 , 085% . TFA . Tipo de columna : HYPBDS , C18 . La 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (3- 5 piridil) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) -tert-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -4- 10 metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido 3 piridilacético en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß- alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- fenilbutil] -4-metil-2' - [2- (3- 15 piridil) acetil] valerohidrazida en forma de una espuma blanca . MS: 615 (M+H) + Ejemplo 102 20 2' - (4-Aminobutiril) -2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil- 1 (S) - (hidroxicarbamoil)butil] 4-metilvalerohidrazida p- tolueno-sulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,303 g de 2' - (4-aminobutiril ) -2' -bencil-2 (R) - [ 4-ciclohexil-1 (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -4-metilvalerohidrazida p-tolueno-sulfonato en forma de un sólido color blanco. MS: 503 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,36 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPBDS, C18. La 2' - (4-aminobutiril) -2' -bencil-2 (R) - [4-ciclohexil-1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil) butil] 4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S)- (tert-butoxicarbonil) -4-ciclohexilbutil] -4-metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido 4-benciloxicarbonilaminobutírico en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8, se obtuvo 2' -bencil-2' - (4- benciloxicarbonilaminobutiril) -2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro- 2 (RS) piraniloxi) carbamoil ] util] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido color blanco. MS: 721 (M+H) + (ii) Una solución de 2' -bencil-2' - (4-benciloxicarbonilaminobutiril) -2 (R) - [ 4-ciclohexil-l (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -4-metilvalerohidrazida en metanol se agitó en una atmósfera de hidrógeno enpresencia de catalizador de paladio sobre charcoal al 10% durante 3 horas. El catalizador se filtró y el metanol se evaporó para rendir 2' - (4-aminobutiril) -2'-bencil-2 (R) - [ 4-ciciohexil-1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 587 (M+H) + Ejemplo 103 2' - (4-Aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida ***£*& Una solución de 0.216 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (4-benciloxi- carbonilaminobutiril) -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) - valerohidrazida en 5 ml de metanol se hidrogenó a en presencia de 0,1 g de catalizador de paladio sobre carbón al 10% durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración y el metanol se evaporó. El residuo se reevaporó a partir de dietil éter y seguidamente se trituró con una mezcla de dietil éter y hexano y se obtuvieron 0.014 g de 2' - (4-aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] - -metil-2' - (2 (S) - metilbutil) alerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 477(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,198 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPBDS, C18. La (E) -2 (R)-[1(S)- (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil] -2' - (4-benciloxicarbonilaminobutiril) -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) empleando 0- bencilhidroxialanina en la parte (vi) se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) -valerohidrazida en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 480(M+H)+ (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-buteñí1] -4-meti1-2' - (2 (S) - metilbutil) -valerohidrazida y empleando ácido 4- benciloxicarbonilaminobutírico en lugar de N-tert- butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (4- benciloxicarbonilaminobutiril) -4-metil-2' - (2 (S) - metilbutil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 699 (M+H) + Ejemplo 104 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil ] -4-metil- 2' -[2 (S) -metilbutil) -2'- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-1- il) acetil ] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,212 g de (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S)metilbutil)-[2- ( 1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil] -valerohidrazida se obtuvieron 0,13 g de 2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -4-metil-2' - [2 (S) -metilbutil) -2'- (2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 501 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,39 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' (2 (S) -metilbutil) -2 ' - (2- ( 1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetil] -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S) metilbutil) valero-hidrazida y empleando ácido 1,2,4-triazol-1-acético en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß-alanina, se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) -2' - [2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) acetil] -valerohidrazida en forma de una goma.

Ejemplo 105 2(R)-[1 (s)- (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -2' -[2- (lH-imidazol-1-il) acetil] 4-metil-2' - (2 (S) - metilbutil) valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,162 g de (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-feni1-3-butenil) -2'- [2- (1H-imidazol-1-il) acetil] -4-metil-2'- (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida se obtuvieron 0,065 g de 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil]-2'-[2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -4-metil-2 ' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 501 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,273 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil]-2'- [2- (1-imidazol-l-il) acetil] -4-metil-2 ' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metil-2' - (2 (S)metilbutil) valero-hidrazida y empleando ácido imidazol-1-acético en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß-alanina en el Ejemplo 8 se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' - [2- (1H- imidazol-1-1) acetil] -4-metil-2' - (2 (S) -metilbutil) valerohidrazida en forma de una goma.

Ejemplo 106 2' -Bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil] -2' - [2- (lH-imidazol-1-il) acetil ] -4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,25 g de 2' -bencil-2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' - [2- (1-imidazolil) acetil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,246 g de 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] -2'- [2- (IH-imidazol-l-il) acetil] -4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido de color crema. MS: 520 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,107 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; ** Mr. , . -x .-- -_- - i* *At.,«^l^^^Í5&fc< -' Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' - [2- (1-imidazolil) acetil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de ácido 2 (R) - [1 (S) - (tert- butoxicarbonil) -4- [fenilbutil [-4-metil-valérico y bencilhidrazina y empleando ácido imidazol-1- acético en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß- alanina, en el Ejemplo 8 se obtuvo 2'-bencil- 2(R)-[l(S)-[ (tetrahidro-2 (RS) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil ] -2' - [2- (1- imidazolil) acetil] -4-metilvalerohidrazida .

Ejemplo 107 2' - (4-Aminobutiril) -2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil ] 4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el primer párrafo del Ejemplo 5, comenzando a partir de 0,237 g de 2' - (4-aminobutil) -2' -bencil-2 (R) - [ 1 (S) - (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,219 g de 2'-(4- aminobutiril) -2' -bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil] 4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 497 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,623 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' - (4-aminobutil) -2' -bencil-2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iii) -(vii) y Ejemplo 8, a partir de &e?4 " ¡ • , .» --A - -> »>.«-." .»« fa..^-'S»MHÍft<W!&¿.»ia»-A)>3&--- ' JfeJgÜA-- - . . *-. » waima-l. ácido 2 (R) - [1 (S) - (tert-butoxicarbonil) -4- [fenilbutil [-4-metilvalérico y bencilhidrazina y empleando ácido 4-benciloxicarbonilaminobutírico en lugar de N-tert-butoxicarbonil-ß-alanina, en el Ejemplo 8 se obtuvo 2'-bencil-2' - (4-benciloxicarbonilaminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 715 (M+H)+ De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 102 parte (ii), a partir de 2'bencil-2' - (4-benciloxicarbonilaminobutil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piranil-oxi) carbomoil] -4-fenilbutil ] -4-metilvalerohidrazida se obtuvo 2' - (4-aminobutil) -2' -bencil-2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. MS: 715 (M+H)+ MS: 501 (M+H) + Ejemplo 108 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - (1-metil-L-prolil) valerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 102, pero empleando N-metil-L-prolina en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2'- (1-metil-L-prolil) valerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,93 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 109 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - (2- (2-tienil) acetil ] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- (2 tienil) acético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (2- (2-tienil) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 500 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 13,00 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 110 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - (2- (3-tienil) acetil]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- (3-tienil) acético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo ^ -?®¡M¿.¿ (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2'-isobutil-4-metil-2' - (2- (3-tienil) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 500 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,91 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 111 (E) -2' - (2-Furoil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -2' -isobutil 4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2-furanoic en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E)-2'-(2-furoil)-2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 470 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,11 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 112 (E)-2' -(3-Furoil) -2(R)-[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil- 3-butenil] -2' -isobuti!4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 3-furanoico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2' - (3-furoil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 470 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,10 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 113 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-2' - [2 (metanosulfonil) acetil] 4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido metanosulfonilacético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) 2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [2- (metano-sulfonil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 496 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,84 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 114 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (1-pirrolil) - acetil]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- (1-pirrole) -acético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (1-pirrolil) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 483(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,80 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 115 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - [1-metil-D-prolil) valerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando N-metil-D-prolina en el lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [1-metil-D-prolil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 487 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,56 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 116 (E) -2 - - [2- (1 , 2 , 3 , 6-Tetrahidro-2 , 6-dioxo-4- pirimidinil) acetil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2 * -isobutil-4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 4-uracil-acético en el lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E)-2'-[2 (1,2,3, 6-tetrahidro-2, 6-dioxo-4-pirimidinil) acetil] - 1->¿$$¿^¿ % *. - * *- "^s^ _;ti ij^^L_3*=^_ 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) 4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 528 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,61 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 117 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (2-tioxo-4-oxo-5 (RS) - tiazolidinil) acetil]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 3-rhodamina-acético en el lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metil-2'- [2- (2-tioxo-4-oxo-5 (RS) -tiazolidinil) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco.

MS: 549 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,61 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 118 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [ (l-metil-2- pirrolil) carbonil ] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido N-metil-pirrol-2-carboxílico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'-[ ( 1-metil-2-pirrolil) carbonil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 483 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,58 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 119 (E)-2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten?l] - 2' [2-(3-indolil)acetil]-2'-isobutil-4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 3-indol-acético en el lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-buten?l]-2'- [2- (3-?ndolil) -acetil] -2' -?sobut?l-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 533 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,86 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. Ejemplo 120 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil ] -2' - [3- (4-imidazolil) propionil ] -2 ' - isobutil-4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 25, pero empleando cloruro de ácido deamino histadina en el lugar de fluoruro de ácido N-terc- butoxicarbonil-L-leucina se obtuvo hidrocloruro de (E)- 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - [3- ( -imidazolil) -propionil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 498 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,72 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 121 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (1-pirazolil) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando bromuro de ácido 2-(l pirazolil) acético en el lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (1-pirazolil) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 484 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,80 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 122 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4 -metil-2' - [2- (1H-1 ,2 ,3-triazol-l-il) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- (1 pirazolil) acético en el lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (1H-1, 2, 3triazol-l-il) acético en el lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético se obtuvo (E) -2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil ] -2 '-isobutil-4-metil-2' -[2- (1H-1,2,3-triazol-1- il) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 485(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,42 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 123 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' [2- (1H-1 ,2 ,4-triazol-l-il) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- (1H-1, 2,4-triazol-l-il) acético en el lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético en el lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (l-pirrolidinil) acético se obtuvo (E) -2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' [2- (1H-1,2, 4-triazol-1-il) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanquecino. MS: 485(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,07 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300a.

Ejemplo 124 (E) -2 ' - [2-Tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2' - [2-Tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil] -2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 502 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,62 minutos. Solvente A: H2O/0, 1% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300a.

Ejemplo 125 (E) -2' - [4- (Dietilamino) butiril] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil -4 - metilvalerohidrazida p-tolunosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 4- (dietilamino) butanoico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E)-2'-[4- (dietilamino) butiril] -2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p-tolunosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 517 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 10% de solvente B aumentando hasta un 90% de solvente B durante 10 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.18 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: LUNA 3U C18 (2) GRAD.

Ejemplo 126 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' - [2- (4-imidazolil) asetil-2 ' -isobutil- 4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 25, pero empleando cloruro de ácido 2- (4-imidazolil) acético en el lugar de floruro de ácido N-terc-butoxicarbonil-L-leucina se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - [2- (4-imidazolil) acetil-2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 484(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 90% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,73 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 127 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) - -fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' [2- (l-metil-4-piperidinil) acetil ] - valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37, pero empleando cloruro de hidrógeno de ácido 2- (l-metil-4-piperidine) acético en el lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- ( l-pirrolidinil) acético se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-4-metil-2'- [2- (1-metil-4-piperidinil ) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 515 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,53 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 128 (E)-2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-4-metil-2' (3-eftalimidopropionil) alerohidrazida Una solución de 0,050 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi ) carbomoil] -4-fenil-3-butenil] -2 '-isobutil-4-metil-2'- (3-ftalimidopropionil) valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,005 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 1 hr a «.^itfW^&An. « "A -J- "- ^ '*-*- ' «-*- »*-*- - ______________________¡____ temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,009 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'-isobutil-4-metil-2'- (3- ftalimidopropionil) valerohidrazida en forma de un sólido blanquecino . MS: 577 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 13,16 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbo oil] -4-feni1-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (3-ftalimidopropionil) valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó de modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 24, part (i), pero empleando cloruro de ácido 2-isoindolinepropiónico en lugar de cloruro de ácido (N-ftaloil) -glicina. MS: 661(M+H)+. »Í ».'^ ?, J. -, .. -nmOJil* «_- jtog gjB>., -*A»J*8 . ? K)«<.^AÍ».

Ejemplo 129 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4 -fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' (2(S)3- ftalimidopropionil) valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 128, pero empleando cloruro de ácido 2(S)- ftalimidopropiónico en el lugar de cloruro de ácido 2- isoindolinepropiónico se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-4- metil-2' (2 (S) -ftalimidopropionil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 577 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,60 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 130 (E) -2' - (2-Amino-2-metilpropionil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 6, pero empleando ácido 2- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) aminoisobutírico en el lugar de N- (9-fluorenil-metiloxicarbonil) -cicloleucina se obtuvo (E) -2' - (2-amino-2-metilpropionil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 461(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,49 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 131 trifluoroacetato de ácido (E) -2 (S) -Amino-3- [ [2- [2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -4- metilvaleril] -1-isobutilhidrazino] -carbonil ]propiónico Una solución de 0,050 g de cloruro de hidrógeno de (E)-2 (S)-amino-3- [ [2- [2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- fenil-3-butenil] -4-metilvaleril] -1-isobutilhidrazino] - carbonil] -terc-butoxipropionato en 1 ml de diclorometano se trató con 4,400 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,022 g de trifluoroacetato de ácido (E) -2 (S) -amino-3- [ [2- [2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvaleril] -1-isobutilhidrazino] -carbonil] propiónico en forma de un sólido blanco. MS: 491 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,23 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. El cloruro de hidrógeno de (E) -2 (S) -Amino-3- [ [2- [2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvaleril] -1-isobutilhidrazino] -carbonil] -terc-butoxipropionato utilizado como el material de partida se preparó de un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando a-terc-butil éster del ácido N-terc-butoxicarbonil-L-aspártico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina . MS: 547 (M+H) +.

Ejemplo 132 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (2- piridil) acetil] -valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido 2- (2-piridil) acético en el lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina se obtuvo hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- [2- (2- piridil) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 495(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,95 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 133 (E) -2 (R) - [1 (S) -(Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (3-piridil) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- ( 3-piridil) acético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2'- [2- (3-piridil) acetil] -valerohidrazida p- toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 495 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,71 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 134 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (4-piridil) acetil ] -valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2- (4-piridil) acético en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2'- [2- (4-piridil) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 495 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,62 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 135 (E) -2 (R) ~[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - [2- (lH-tetrazol-5-il) acetil ] - valerohidrazida Una solución de 0,190 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fen?l-3- butenil] -2 '-isobutil-4-metil-2'- [2- ( lH-tetrazol-S- il) acetil ] valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,020 g de ácidop-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,152 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -?sobutil-4- met?l-2' - [2- ( 1H-tetrazol-5-?l ) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 486 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,09 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -4-metil-2' - [2- (1H-tetrazol-5-il) acetil] -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 0,416 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y 0,282 g de ácido 2- (lH-tetrazol-5-il)axcético en 4 ml de dimetilformamida se trató a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con 0,461 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida. La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5% y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir 0, 630 g de (E) -2 (R) -[1 (S)- (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2'- [2- ( 1H-tetrazol-5-il) acetil] valerohidrazida en forma de espuma blanca. MS: 527 (M+H) + (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (ii)-(iii), pero empleando (E)-2(R)- [1 (S) - (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (lH-tetrazol-5-il) acetil] valerohidrazida en el lugar de (E) -2 (R) - [1 (S) - (tert-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut?l-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -O-terc-butil-D-seril] -4-metilvalerohidrazida se obtuvo (E) -2 (R) -[ 1 (S ) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (lH-tetrazol-5-il) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 570(M+H)+.

Ejemplo 136 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [2- (4- piperidinil) acetil ] -valerohidrazida Una solución de 0,300 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'-[2- (4- piperidinil) acetil] -valerohidrazida en 3 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter. El sólido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó para rendir 0,256 g de hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2'- [2- ( 4-piperidinil) acetil] -valerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 501 (M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,56 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R)- [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) - carbamoil] -4-feni1-3-butenil] -2' -4-metil-2' - [2- (4- piperidinil) acetil] -valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 0,157 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met?lvalerohidrazida en 5 ml de dimetilformamida se trató a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno con 0,250 g de ácido 2-[N-(9- fluorenilmetiloxicarbonil) -4-piperidine] acético y 0,132 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 5%, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, solución saturada de cloruro sódico, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir 0,500 g de (E)-2(R)- [1(S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-2'- [2- (N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -4-piperidil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite transparente. MS: 807 (M+H) + (ii) Una solución de 0,500 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [2- (N- (9- fluorenilmetiloxicarbonil) -4-piperidil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en una mezcla de 1,6 ml de diclorometano y 0,4 ml de piperidina se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evaporó y el residuo se trituró con hexano. El sólido resultante se filtró y se secó para rendir 0,304 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' [2- (4-piperidinil) -acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 585(M+H)+.

Ejemplo 137 (E) -2' - (4-Aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilmetilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-(terc-butiloxicarbonil) -4-aminobutírico en el lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2' - (4-Aminobutiril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilmetilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco.

^ »^ J^^?^u^^séi^?^M^^' MS: 461 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,36 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 138 Trifluoroacetato de (E) -2' - (D-alfa-Glutamil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida Una solución de 0,620 g de (E) -2' - ( (N-terc- butiloxicarbonil) -D-alfa- (terc-butiloxi) -glutamil) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 6 ml de diclorometano se trató con 6 ml e ácido trifluoro acético. La mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se purificó adicionalmente mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando diclorometano/etanol (80:20) durante la elución. El solvente a continuación se evaporó para para rendir 0,280 g de trifluoroacetato (E) -2'- (D-alfa-glutamil) -2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido marrón claro.

MS: 505 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,77 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - ( (N-terc-butiloxicarbonil) -D-alfa- (terc-butiloxi) -glutamil) -2 (R) - [1 (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 7 ml de diclorometano se trató a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno con 0,606 g de ácido N- [( 1, 1-dimetiletoxi ) carbonil] -5- - - *.,»^-^ '^» ^. * -_. j^^^^^g (1, 1-dimetiletil) estér-D-glutámico y 0,383 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) - carbodiimida. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. La evaporación de solventes rindió un residuo el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 5%, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, solución saturada de cloruro sódico, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. La purificación del residuo mediante cromatografía en gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo (2:1) durante la elución y la evaporación rindió 0,64 g de (E)-2'-((N- terc-butiloxicarbonil) -D-alfa- (terc-butiloxi) -glutamil) - 2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida . MS: 745(M+H)+.

Ejemplo 139 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil- -metil-2' (2-tienoil)valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 2-tiofeno-carboxílico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (2-tienoil) valerohidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 486 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,58 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 140 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fen?l-3-buten?l ] -2 ' - isobutil-4-metil-2' - (3-tienoil) valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 3-tiofeno-carboxílico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (3-tienoil) valerohidrazida_en forma de un sólido blanco . MS: 486 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,28 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 141 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [ (1 ,2 , 3-tiadiazol-4- il) carbonil ] valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando ácido 1, 2, 3-tiadiaz-4-carboxílico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil- -metil-2'- [ (1,2, 3-tiadiazol-4-il) carbonil] alerohidrazida en forma de un sólido blanquecino . MS: 488(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,96 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/O, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 142 (E) -2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-2' - [N- (metanosulfonil) -D-alanil ] -4- metilvalerohidrazida Una solución de 0,332 g de (E) -2 (R) - [ 1 (s) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (metanosulfonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida en 10 ml de metanol se trató con 0,040 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,010 g en forma de un sólido blanquecino. MS: 525 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,40 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/O, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (metanosulfonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidraz?da utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,663 g de (E) -2' - (D-alanil ) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida (preparada en la forma descrita en el Ejemplo 23, partes (i) -(iii)) en ml de diclorometano se con 0,115 ml de piridina y 0,210 g de Metano sulfónico anhídrido y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación rindió un residuo el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 5%, solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%, solución saturada de cloruro sódico, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir 0,332 g de (E)-2 (R)-[l (S)-[ (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-2' - [N- (metanosulfonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida . MS: 609 (M+H) +.

Ejemplo 143 (E) -2' - (Tetrahidro-3 (RS) -furoil) -2 (R) - [1 (S) - hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil- - metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11, pero empleando tetrahidro ácido 3(RS)- furoico en el lugar de N-acetil-glicina se obtuvo (E)-2'- (tetrahidro-3 (RS) -furoil) -2 (R) - [1 (S) -hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 474(M+H)+ HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,46 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 144 Hidrocloruro de (E) -2' -[ (2 (RS) -Azetidinil) carbonil ] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil- 4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando ácido N-terc-butiloxicarbon?l-2 (RS ) -azetidinil-carboxílico en el lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo hidrocloruro de (E)-2'-[ (2 (RS) -azetidinil) carbonil] -2 (R)-[l (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 459 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,89 y 11,04 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 145 Hidrocloruro de (E) -2' - [L-Asparaginil) - (2 (R) - [1 (S) - (hidroxi-carbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil-4- metilvalero-hidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8, pero empleando (L) -N-terc-butiloxicarbonil- asparagina en el lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß- alanina se obtuvo hidrocloruro de (E) -2' - [L-asparaginil) - (2 (R) - [1 (S) - (hidroxi-carbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalero-hidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 490 (M+H) + HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,22 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; Solvente B: CH3CN/0, 085% . TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 146 Trifluoroacetato de (E) -2' - (D-alfa-Aspartil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvelerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 131 pero empleando ácido N-terc.butiloxicarbonil- L-aspártico p-terc-butil éster en lugar de ácido N-terc- butoxicarbonil-L-aspártico a-terc-butil éster se obtuvo (E)-2'- (D-alfa-aspartil)-2 (R) -[1 (S)- (hidroxicarbamoil ) -4- fenil-3-butenil] -2' -isobut?l-4-metilvalerohidrazida trifluoroacetato en forma de un sólido blanco. MS: 491 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,58 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 147 (E)-2 (R)-[1(S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - (4 (RS) -hidroxivaleril) -2' -isobutil-e-metil- valerohidrazida Una solución de 0,150 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' - (4 (RS) -hidroxivaleril) -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 5 mil de metanol se trató con 0,015 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,027 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (4 (RS) -hidrovaleril) -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 476 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,61 y 11,03 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

J Sal. ,. , M La (E)-2 (R)-[l (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' - (4 (RS) -hidroxivaleril) -2' -isobutil-4-metilvalerohidraz?da utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de dimetilformamida se trató con 0,232 g de ácido levulínico y 0,384 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo en acetato de etilo se lavó con solución de ácido cítrico acuoso al 5%, solución saturada de cloruro sódico, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó para rendir 0,570 g de (E) -2 (R) - [1 (S) [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' - (4-oxovaleril) -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 558 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,160 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2'- ( 4-oxovaleril ) -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de etanol se trató con 0,012 g de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó durante 48 horas y seguidamente se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato megnésico anhidro y la evaporación rindió 0,150 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil]-2'- ( (RS) -hidroxivaleril) -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 560 (M+H)+.

Ejemplo 148 (E)-2' -[ (Tetrahidro-2H-piran-2(RS)-il) carbonil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil- 4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11 pero empleando ácido tetrahidro 2H-piran- 2(RS)-il carboxílico en lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E) -2'- [ (tetrahidro-2H-piran-2 (RS) -il) carbonil] - 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 488 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,80 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 149 (E)-2'-[ (Tetrahidro-2H-piran-4-il) carbonil] -2 (R) -[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut.l-4- metilvaerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11 pero empleando ácido tetrahidro 2H-piran-4-il carboxílico en lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E)-2'~ [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) carbonil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 488 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,59 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 150 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - [2- (2-imino-l-imidazolidinil) acetil] - 2' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 25 pero empleando cloruro de ácido 2- (2-imino-l-imidazolidina) acético en lugar de fluoruro de ácido N-terc-butoxicarbonil-L-leucina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - [2- ( 2-imino-1-imidazolidinil) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida hidrocloruro de en forma de un sólido blanco. MS: 501 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 90% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo . •i¡SBS¡lt?Íi~íGIS6S>íi*>»A?l?t-~'¡ r r- . a- ^afc. -. v *>*&r - de retención: 11,02 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 151 Hidrocloruro de (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4- fenil-3-butenil]-2' -isobutil-4-metil-2' -[ (1- pirazolidinil ) carbonil ] valerohidrazida Una solución de 0,268 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-meti1-2' - [ (2-terc- butiloxicarbonil-1-pirazolidinil) carbonil] valerohidrazida se trató con 2 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con dietil éter y el sólido resultante se filtró, se lavó con dietil éter y se secó para rendir 0,142 g de hidrocloruro de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metil-2' - [ (1-pirazolidinil) carbaonil] -valerohidrazida en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 474 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,56 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [ (2-terc-butiloxicarbonil-1-pirazolidinil) carbonil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: Una solución de 0,241 g de 2-terc-butiloxicarbonil-pirazolidina en 5 ml de tolueno se añadió lentamente, a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 0,725 ml de fosgeno en 5 ml de tolueno. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente una solución de 0,459 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml tolueno/diclorometano (1:1) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro de hidrógeno 2N acuoso y agua y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se trituró con éter para rendir 0,267 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS ) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [ (2-terc-butiloxicarbonil-l-pirazolidinil) carbonil] valerohidrazida en forma de un sólido amarillo pálido. MS: 658 (M+H)+.

Ejemplo 152 (E)-2' -[2 (R)-(Benciloxi)propionil]-2(R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' -isobutil -4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11 pero empleando ácido 2 (R) - (benciloxi) propiónico en lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E) -2' - [2 (R) - (benciloxi) propionil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma amarillo pálido . iA ^» ^£¿ :J<».- . A. -*.a» »>^fc- MS: 538 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 13,23 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 153 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-2' - (2 (R) -metoxipropionil) -4-metilvaerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11 pero empleando ácido 2 (R) - (metoxi) propiónico en lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - (2 (R) -metoxipropionil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 474 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,29 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; -íi3St~?JÜ&t> — - - - •*"* Jffifa TWwa* J36ú& j*it'¿?«. . . .. . . .rfí-^ r. a.» i,- '~mt ?. <7 "<M?,? . solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 154 (E) -2 (R)-[l (S)- (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [3- (3- piridil) propionil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el ejemplo 11 pero empleando ácido 3- (3-piridina) propiónico en lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E) -2 (R) [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2'- [3 (3-piridil) propionil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 509 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,66 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 155 Hidrocloruro de (E) -2 ' - (5-Aminovaleril) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil -4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 pero empleando ácido N-terc-butiloxicarbonil-5-aminovalérico en lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo hidrocloruro de (E)-2'-(5-aminovaleril) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 475 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,34 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 156 (E) -2 (R) - [1 (S) -(Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2 ' - isobutil-4-metil-2 - [4- (dimetilamino) butiril ] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 11 pero empleando ácido 4- (dimetilamino) butírico en lugar de N-acetilglicina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-e-metil-2'-[4- (dimetilamino) butiril] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 489 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,64 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 157 Hidrocloruro de (E/Z) -2' -[ (4-aminociclohexil) carbonil] - 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metilvaerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 pero empleando ácido N-terc-butiloxicarbonil-4-aminociclohexano carboxílico en lugar de N-terc-butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo hidrocloruro de (E/Z) -2'- [ (4-aminociclohexil) carbonil] -2 (R) -[1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 501 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,54 y 10,96 minutos. Solvente A: HO/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: 5 HYPERPEP 300A.

Ejemplo 158 Cloruro de hidrógeno (E) -2 (S) -amino-3- [ (2- [2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvaleril] -1- isobutilhidrazino] carbonil] terc-butoxipropionato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 pero empleando ácido N-terc-butiloxicarbonil-L-aspártico ß-terc-butil éster en lugar de N-terc- -s-g^-?«a»fefta.AA--fc. butiloxicarbonil-ß-alanina se obtuvo cloruro de hidrógeno (E) -2 (S) -amino-3- [ (2- [2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvaeril] -1-isobutilhidrazino] carbonil] terc-butoxipropionato en forma de un sólido blanco. MS: 547 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,27 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 159 2' - (D-Alanil) -2 (R) - [2-benzamido-l (R) - (hidroxicarbamoil) etil] -2' -isobutil-4- metilvalerilhidrazida Una solución de 0,123 g de 2' - (N-benciloxicarbonil-ß-alanil) -2 (R) - [2-benzamido-l (R) - (benciloxicarbamoil) etil] -2' -isobutil-4-metilvalerilhidrazida en 5 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0,037 g de paladio sobre carbón al 5% durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter para rendir 0,068 g de 2'-(D-alanil) -2 (R) - [2-benzamido-1 (R) - (hidroxicarbamoil) etil] -2' -isobutil-4-metilvalerilhidrazida en forma de un sólido blanco . MS: 464 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,05 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' - (N-benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [2-benzamido-1 (R) - (benciloxicarbamoil) etil] -2' -isobutil-4-metilvalerilhirazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 3,16 g de ácido 2(R)-[2-benzamido-1 (R) - (terc-butoxicarbonil) etil] -4-metilvalérico en 50 ml de diclorometano se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con 2,22 ml de N-etilmorfolina, 1,84 g de 1-hidroxibenzotriazol, 2,08 g de hidrocloruro de 1-etil- AA. &** *.. ure ^ - ¡ *" ^fe*"-*^'^ - '^ *e*^ 3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida y 1,76 g de bendiloxicarbonil hidrazina. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5% y solución saturada acuosa de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice empleando metanol/diclorometano (2:98) durante la elución. Se obtuvieron 1,55 g de 2 (R) - [2-benzamido-l (R) - (terc-butoxicarbonil) etil] -2' -benciloxicarbonil- -metilvalerilhidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 512 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,500 g de 2 (R) - [2-benzamido-1 (R) - (terc-butoxicarbonil) etil-2' -benciloxicarbonil-4-metilvalerilhidrazida en 6 ml de dimetilformamida se trató, a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, con 0,405 g de carbonato potásico y 0,135 g de bromo-2-metil-prop-2-eno. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua hasta &=e§&________________afe* neutralidad y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó para rendir 0,320 g de 2 (R) - [2-benzamido-l (R) - (terc-butoxicarbonil) etil-2' -isobut-2-ene-4-metilvalerilhidrazida en forma de una espuma blanca. (iii) Una solución de 0,300 g de 2 (R) - [2-benzamido-1 (R) - (terc-butoxicarbonil) etil] -2' -isobut-2-ene-4-metlvalerilhidrazida en 6 ml de metanol se hidrogenó en presencia de paladio sobre carbón al 5% durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó para rendir 0,230 g de 2 (R) - [2-benzamido-l (R) - (terc-butoxicarbonil) etil ] -2' -isobutil-4-metilvalerilhidrazida en forma de una espuma blanca. (iv) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 33, partes (ii)-(iv), comenzando a partir de 2 (R) - [2-benzamido-l (R) - (terc-butoxicarbonil) etil] -2' -isobutil-4-metilvalerilhidrazida se obtuvo 2'-(N-benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [2-benzamido-l (R) -(benciloxicarbamoil) etil] -2' -isobutil-4-metilvalerilhidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 688 (M+H)+.

Ejemplo 160 2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil ] -2' - [2- (1- imidazoil) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato Una solución de 0,390 g de 2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro- 2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' - [2- (1- imidazoil ) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0, 143 g de ácido p- toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para rendir 0,320 g de 2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4- fenilbutil]-2'- [2- (1-imidazoil) acetil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido rosa pálido. MS: 486 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,79 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

La 2 (R)-[l (S) -[ (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' - [2- (1- imidazoil) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 1,0 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3- butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 20 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0,100 g de 5% paladio sobre ^carbón durante 0,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó para rendir 0,93 g de 2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS ) - piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 462 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,415 g de hidrógeno bromuro de ácido 2- (1-imidazoil) acético y 0,461 g de 2(R)-[1(S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenilbutil ] - 2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de dimetilformamida se trató con 0,230 g de N-etilmorfolina y 0,422 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodiimida y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación rindió un residuo el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico anhidro, la evaporación y trituración rindió 0,340 g de 2 (R) - [ 1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 567 (M+H)+.

Ejemplo 161 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil-2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (1- imidazoil) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato Una solución de 0,205 g de 2 (R) - [ 4-ciclohexil-l (S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] -2' -isobutil-4-metil-2'-[2- (1-imidazoil) acetil] valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0, 075 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice tafc.AAA -&hns.. ?tS ^*&%*? » a- ?.' empleando metanol/diclorometano (5:95) como eluyente para rendir 0,080 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' -isobutil-4 -metil-2' - [2- (1- imidazoil) acetil] -valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 492 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,19 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -2' -isobuti1-4-meti1-2 ' - [2- (1-imidazoil) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 1,0 g de (E) -2 (R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 30 ml de ácido acético glacial se hidrogenó en presencia de 0,300 g de óxido de platino (ii) durante 2 horas. El -=.^a—x. *%* catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó y la trituración con hexano rindió 0, 94 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] -2' -isobuti1-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 468 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,429 g de hidrógeno bromuro de ácido 2- (1-imidazoil) acético y 0,467 g de 2(R)-[4-ciclohexil-1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de dimetilformamida se trató con 0,230 g de N-etilmorfolina y 0,422 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación rindió un residuo el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. La purificación mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando metanol/diclorometano (5:95) en forma de eluyente rindió 0,213 g de 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -butil] -2' - isobuti1-4-meti1-2' - [2- (1-imidazoil) acetil] -valerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 576 (M+H)+.

Ejemplo 162 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) buta.1] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (3-piridil) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 161 pero empleando ácido piridina-3-acét?co en lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2-(l-imidazoil) acético se obtuvo 2 (R) - [4-ciclohexil-l (S) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' -isobutil-4-meti1-2' - [2- (3-piridil) acetil] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 503 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,90 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/O, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 163 Hidrocloruro de 2' - (4-Aminobutiril) - [2 (R) - [4-ciclohexil- 1 (RS) - (hidroxicarbamoil)butil] -2' -isobutil-4- metil alerohidrazida Una solución de 0,450 g de 2' - (N-benciloxicarbonil- 4-aminobutiril) - [2 (R) - [4-ciclohexil-l (RS) - (hidroxicarbamoil) util] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 10 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0,040 g de paladio sobre carbón 5% durante 1 hora. La filtración y la evaporación rindió un residuo el cual se trituró con solución de cloruro de hidrógeno 1M en dietil éter. La filtración rindió 0,142 g de hidrocloruro de 2 ' - (4-aminobutiril) - [2 (R) - [4-ciclohexil- 1 (RS) - (hidroxicarbamoil)butil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido rosa pálido. MS: 469 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,94 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/O, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2' - (N-benciloxicarbonil-4-aminobutiril) - [2 (R) - [4-ciclohexil-1 (RS) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' -isobutil] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 161, parte (ii) , pero empleando ácido (N-benciloxicarbonil ) -4-aminobutírico en lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (1-imidazoil) acético se obtuvo 2'-[(N-benciloxicarbonil) -4-aminobutiril] -2 (R) - [4-ciclohexil-1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] -2' -isobutil-4-metil-valerohidrazida en forma de un transparente vidrio. MS: 687 (M+H)+. (ii) Una solución de 0,400 g de 2'-[(N-benciloxicarbonil) -4-aminobutiril] -2 (R) - [ 4-ciclohexil-1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] butil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de metanol se trató con 0, 123 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato durante 1,5 horas. La evaporación rindió 0,450 g de 2'- (N-benciloxicarbonil-4-aminobutiril) - [2 (R) -4-ciclohexil-1 (RS) - (hidroxicarbamoil)butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca.

Ejemplo 164 2 (R) - [4-Ciclohexil-l (RS) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (l-metil-4-piperidinil) acetil] - valerohidrazida p-toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 161 pero empleando ácido 2- (l-metil-4-piperidinil) acético en lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- (1-imidazoil) acético se obtuvo 2(R)-[4-ciclohexil-1 (RS) - (hidroxicarbamoil) butil] -2' -isobutil-e-metil-2' - [2- ( 1-meti1-4-piperidinil) acetil ] valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 523 (M+H)+.

Ejemplo 165 2' - (D-Alanil) -2 (R) - [5-ciclohexil-l (RS) - (hidroxicarbamoil) -pentil ] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato Una solución de 0,210 g de 2' - (D-alanil) -2 (R) - [5- cilcohexil-1 (RS) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) caramoil] -pentil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0,080 g de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter para rendir 0,151 g de 2' - (D-alanil) -2 (R) - [5-cilcohexil-1 (RS) - (hidroxicarbamoil) pentil] -2' -isobuti1-4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 469 (M+H)+. La 2' - (D-alanil) -2 (R) - [5-cilcohexil-l (RS) - [ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] pentil ] -2' -isobutil-4-metilvaleroh?drazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 7,54 g de (E) -4-ciclohexil-2-butenol en 200 ml de dietil éter se trató con 9,99 g de anhídrido acético y 7,42 g de trietilamina y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla a continuación se trató con 0,005 g de 4-dimetilaminopiridina y se agitó durante 0,5 horas adicionales. La mezcla se lavó con hidrógeno carbonato de sodio al 5% acuoso, agua y solución salina, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se secó bajo vacío para rendir 9,50 g de (E) -4-ciclohexil-2-butenol acetato en forma de un aceite amarillo pálido. (ii) Una solución de 22,2 g de 1, 2-dibencil-l-terc-butil-4-metil-l (RS) , 1, 2 (R) pentanotricarboxilato en 200 ml de tetrahidrofurano seco se trató con 2,35 g de sodio hidruro al 60% a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó hasta que finalizó la evolución de hidrógeno, y seguidamente se trató con una solución de 9,50 g de (E) -4-ciclohexil-2-butenol acetato y 2,8 g de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (O) en 50 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa de acetato de etilo se lavó adicionalmente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando acetato de U&5&- ^^'t^l&?i'^á^^&^?^^^J ^ etilo/hexano (1:9) durante la elución para rendir 14,27 g de (E) -1, 2-dibencil 1-terc-butil-l- (4-ciclohexil-2- butenil) -4-metil-l (RS) , 1, 2 (R) pentanotricarboxilato en forma de un aceite transparente. MS: 535 (M+H)+. (iii) Una solución de 14,27 g de (E) -1, 2-dibencil-l- terc-butil-1- (4-ciclohexil) -2-butenil) -4-metil- 1 (RS) , 1, 2 (R) -pentanotricarboxilato en 200 ml de isopropil alcohol se hidrogenó en presencia de 1,4 g de paladio sobre carbón al 10% durante 1,5 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en 200 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 3 horas en presencia de 2,44 g de trietilamina. Después de dejar reposar la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche se lavó con cloruro de hidrógeno 2M acuoso, agua y cloruro sódico saturado acuoso. El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación rindió 8,18 g de 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3-"RS) - ( 4-ciclohexilbutil) ] succinato en forma de un aceite transparente. (iv) Una solución de 3,0 g de 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3- [ (RS) - (4-ciclohexilbutil) succinato en 50 ml de diclorometano se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con 3,85 g de N-etil morfolina, 1,49 g de 1-hidroxibenzotriazole, 4,89 g de isobutilhidrazina ditosilato y 1,88 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropilcarbodiimida . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución de hidrógeno carbonato de sodio acuosa al 5%. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua, solución de ácido cítrico al 5%, agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo (5:1) durante la elución. Se obtuvo 1,0 g de 2(R)-[5-cilcohexil-1 (RS) - (terc-butoxicarbonil ) pentil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite transparente. MS: 439 (M+H)+. (v) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 33, partes (ii)-(iii), pero empleando 2(R)-[5-ciclohexil-1 (RS) - (terc-butoxicarbonil) pentil] -2' - ^¿fc-*.At&i* ¡eí.¿- isobutil-4-metilvalerohidrazida en lugar de 2(R)-[1(RS)- (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida se obtuvo 2' - (N-benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [5-diclohexil-l (RS) - (carboxi ) pentil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un vidrio transparente. MS: 676 (M+H)+. (vi) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 1, parte (vi), y Ejemplo 6, parte (ii), comenzando a partir de 2' - (N-benciloxicarbonil-D-alanil) -2 (R) - [5-ciclohexil-l (RS)- (carboxi ) pentil] -2' -isobutil-4-metil-valerohidrazida se obtuvo 2' - (D-alanil) -2 (R) - [5-ciclohexil-1 (RS) - [ ( tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil]pentil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 553 (M+H)+.

Ejemplo 166 *-• X& *» < 2 ' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil) -5-fenil- pentil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p- toluenosulfonato De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 165 pero empleando (E) -4-fenil-2-butenol en lugar de (E) -4-ciclohexil-2-butenol se obtuvo 2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil) -5-fenilpentil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 463 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,09 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 167 2 (R) - [4-ciclopentil-l (S) - (hidroxicarbamoil)butil] -2' - isobutil-2' - [2 (imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida Una solución de 0,130 g de 2 (R) - [ 1 (S) - (N-benciloxicarbamoil) -4-ciclopentilbutil] -2' -isobuti1-2' - . t?M^, Z .^a^tJ^f*».^_ [2- (imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en 3 ml de' metanol se hidrogenó en presencia de 0,040 g de 5% paladio sobre carbón durante 4 horas. La filtración y la evaporación rindió un residuo el cual se trituró con dietil éter. La filtración rindió 0,083 g de 2(R)-[4- ciclopentil-1 (S) - (hidroxicaramoil) butil] -2' -isobuti1-2' - [2- (imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 478 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,64 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La 2 (R) - [1 (S) - (N-benciloxicarbamoil) -4- ciclopentilbutil] -2' -isobuti1-2' - [2- (imidazoil) acetil] -4- metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 30 g de ácido (E) -2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico en 400 ml de acetato de etilo se trató con 9, 63 g de trietilamina y 16, 3 ^ g de bromuro de bencilo y seguidamente se calentó . reflujo durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente la filtración y la evaporación del filtrado rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, empleando acetato de etilo/hexano (1:9) durante la elución, para rendir 15,8 g de (E) -bencil-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3- butenil] -4-metilvalerato en forma de un aceite transparente. MS: 381 (M-tBu+H)+. (ii) Una solución de 15,8 g de (E) -bencil-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4- metilvalerato en 150 ml de diclorometano se enfrió hasta -78°C y se hizo burbujear ozono en la mezcla hasta lograr la persistencia de un color azulado. La mezcla se trató con 20 ml de sulfuro de dimetilo y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, empleando acetato de etilo/hexano (1:9) a 1:4) durante la elución, para rendir 8,8 g de (E) -bencil-2 (R) - [1 (S )-(terc-butoxicarbonil) - propan-3-al] -4-metilvalerato en forma de un aceite amarillo . MS: 307 (M-tBu+H)+. (iii) Una suspensión de 5,65 g de yoduro de ciclopentilmetil trifenilfosfonio en 200 ml de tolueno se trató con 1,34 g de t-butóxido de potasio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solución de 2,9 g de (E) -bencil-2 (R) -[ 1 (S) -( terc- butoxicarbonil) -propan-3-al] -4-metilvalerato en 10 ml de tolueno se añadió a continuación gota a gota a la mezcla sobre 5 minutos. La mezcla se agitó durante 48 horas adicionales a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se agitó en 100 ml de hexano durante 20 minutos y seguidamente se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, empleando hexano/acetato de etilo (6:1) durante la elución, para rendir 0,800 g de (E) , (Z ) -bencil-2 (R) - [4-ciclopentil-l (S) - (terc-butoxicarbonil) -3-butenil] -4- metilvalerato en forma de un aceite incoloro. MS: 429 (M+H)+. (iv) Una solución de 0,800 g de (E) , (Z) -bencil-2 (R) - [4-ciclopentil-l (S) - (terc-butoxicarbonil) -3-butenil] -4- metilvalerato en 25 ml de isopropil alcohol se hidrogenó en presencia de 0,100 g de paladio sobre carbón al 10%. La mezcla se filtró y se evaporó para rendir 0,570 g de ácido 2 (R) - [4-ciclopentil-l (S) - (terc-butoxicarbonil) butil] -4-metilvlérico en forma de un aceite transparente. (v) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 165, parte (iv) , pero empleando ácido 2(R)-[4-ciclopentil-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) butil-4-metilvalérico en lugar de 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3- [ (RS) - (4-ciclohexilbutil) ] succinato se obtuvo 2(R)-[4-ciclopentil-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo pálido . (vi) Una solución de 0,510 g de 2 (R) - [4-ciclopentil-1 (S) - (terc-buitoxicarbonil) butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de dimetilformamida se trató secuencialmente con 0,308 g de hidrógeno bromuro de ácido 2- (1-imidazoil) acético, 0,172 g de N-etilmorfolina y 0,286 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida y seguidamente se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con dietil éter y se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, empleando acetato de etilo/hexano (1:3) y seguidamente diclorometano/metanol (3:1) durante la elución, para rendir 0,255 g de 2 (R) - [ 4-ciclopentil-l (S) - (terc.butoxicarbonil)butil]-2' -isobuti1-2' - [2- (1- imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo. (vii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 33, partes (iii)-(iv), pero empleando 2(R)-[4- ciclopentil-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) butil] -2' -isobutil- 2' - [2- (1-imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en lugar de 2' - (N-benciloxicarbonil-D-alanil ) -2 (R) -[ 1 (RS ) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenilbutil] -2' -isobuti1-2' - [2- (1- i idazoil) acetil-4-metilvalerohidrazida en forma de un vidrio transparente. MS: 568 (M+H)+, Ejemplo 168 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -5-metil-hexil] -2' -isobutil- 2' - [2- (imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 167 pero empleando bromuro de ísobutilmetil trifenilfosfonio en lugar de yoduro de ciclopentilmentil trifenilfosfonio se obtuvo 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -5-metilhexil] -2' -isobutil-2' - [2- (imidazoil) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 452 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,41 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 169 (E) -2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - isobutil-4-metil-2' - [2- (1- hexametileneimino) acetil ] valerohidrazida p- toluenosulfonato 6x&-r De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 37 pero empleando hidrógeno bromuro de ácido 2- (1-hexametileneimino) acético en lugar de hidrógeno bromuro de ácido 2- ( l-pirrolidinil) acético se obtuvo (E)-2 (R) - [1 (S) - (Hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2'- [2- (1-hexametilenimino) acetil) valerohidrazida p-toluenosulfonato en forma de un sólido blanco. MS: 515 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,47 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPBDSC18.

Ejemplo 170 (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil) -4- (2- tienil) -3-butenil ] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida Una solución de 0,180 g de (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) -[1 (RS) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en S&X*, ** X **_~ 5 ml de metanol se trató con 0,077 g de ácido p- toluenosulfónico monohidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, empleando diclorometano/metanol (95:5) durante la elución, para rendir 0,056 g de (E)-2'-(D- alanil) -2 (R) - [1 (RS) - (hidroxicarbamoil) -4- (2-tienil) -3- butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanquecino. MS: 453 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,32 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' -(D-alanil) -2 (R)-[l (RS)-[ (tetrahidro-2 (RS)- piraniloxi) carbamoil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 165, partes (i)-(ii), pero empleando (E)-3-(2-tienil) -2-propenol en lugar de (E) -4-cilcohexil-2-butenol se obtuvo (E) -1,2-dibencil-l-terc-butil-l- (3- (2-t?enil) -2-propenil) -4-metil) -4-metil] - (RS) , 1, 2 (R) -pentanotricarboxilato en forma de un aceite amarillo pálido. MS: 521 (M-tBu+H)+. (ii) Una solución de 7,22 g de (E) -1, 2-dibencil-l-terc-butilo-1- (3- (2-tienil) -2-propenil) -4-metil-1 (RS) , 1, 2 (R) -pentanotricarboxilato en 35 ml de etanol se trató con 32 ml de hidróxido sódico 4 M acuoso y se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente el etanol se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con cloruro de hidrógeno 4 M acuoso. Éste se lavó con éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y cloruro sódico saturado acuoso. El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación rindió un residuo el cual se disolvió en 50 ml tolueno y se trató con 1,26 g de trietilamina. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con cloruro de hidrógeno 2M acuoso, agua, y <rß~- , £jsStx ,¡a 8 a««.3aga&>.»yA «¿ , „ w --..)> cloruro sódico saturado acuoso. El secado sobre sulfato magnésico anhídrido y la evaporación rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice, empleando acetato de etilo/hexano (1:5) durante la elución, para rendir 2,15 g de 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3- [ (RS) - (3- (2-tienil) -2-propenil) ] succinato en lugar de 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3- (RS) - (4-ciclohexilbutil) ] succinato se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (RS) - [ (terc-butiloxi) carbonil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo pálido. MS: 423 (M+H)+. (iii) De una manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 165, parte (iv) , pero usando 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3- [ (RS) - (3- (2-tienil ) -2-propenil ] succinato en lugar de 2 (R) -isobutil-4-terc-butil-3- [ (RS ) - (4-ciclohexilbutil) ] succinato se obtiene (E) - 2(R)-[1(RS)-[ tere. butiloxi) carbonil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2 '-isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo pálido. MS: 423 (M+H)+. (iv) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 18, parte (i) , pero empleando fluoruro de ácido N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanina en lugar de fluoruro de ácido N- ( 9-fluorenilmetiloxicarbonil ) -O-terc- butil-D-serina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (RS ) - [ ( terc- butiloxi) -carbonil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' -isobutil- 2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanil] -4- metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 716 (M+H)+. (v) Una solución de 1,04 g de (E) -2 (R) - [ 1 (RS) - [ (terc-butiloxi) carbonil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' - isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanil] -4- metilvalerohidrazida en 50 ml de diclorometano se trató con 1,0 ml de una solución al 33% de bromuro de hidrógeno en ácido acético a -15°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1,5 horas y seguidamente se lavó con agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La evaporación fue seguida de la adición de hexano y la filtración del precipitado resultante. El precipitado se secó para rendir 0,665 g de (E) -2 (R) -[ 1 (RS) - (carboxil ] -4- (2-1ienil )-3-butenil] -2 '-isobutil-2'- [N- (9- fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido marrón claro. MS: 660 (M+H)+. (vi) De manera análoga a como se ha descrito en el Ejemplo 18, partes (iii)-(iv), pero empleando (E)-2(R)- [1 (RS) - (carboxi) ] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-alanil] -4-metilvalerohidrazida en lugar de (E) -2 (R) - [1 (S) - (carboxi) ] -4-feni1-3-butenil] -2' -isobutil-2' - [N- (9-fluorenilmetiloxicarbonil) -D-seril] -4-metilvalerohidrazida se obtuvo (E) -2' - (D-alanil) -2 (R) - [1 (RS) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4- (2-tienil) -3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite amarillo. MS: 537 (M+H)+.

Ejemplo 171 2' - (2-Etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil] -4-metil-2' - [2 (1H-1 ,2 , 3-triazol-l- il) acetil ]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,315 g de (E)-2(R)- ¿JMJS & S».. - - - - -ja¿a&>?*rfÉh aaai- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2- etilbutil) -4-metil-2'-[2- (1H-1,2, 3-triazol-1- il) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,198 g de l'-(2- etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil ] -4- metil-2'- [2 (lH-l,2,3-triazol-l-il) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 515 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12,358 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil-2'- (2-etilbutil) -4-metil-2'- [2- ( 1H-1 , 2, 3-triazol- l-il) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 1, partes (iv)-(vii) comenzando a partir de (E)- 2 (R)- [1 (S)- ( terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2'- (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida y empleando 0- bencilhidroxilamina en la parte (vi) se obtuvo (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil ] -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 494 (M+H)+. (ii) De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida y empleando ácido 1, 2, 3-triazol-l-acético en lugar de N. terc-butoxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'- (2-etilbutil) -4-metil-2' - [2- (1H-1,2,3-triazol-1-ol) acetil] valerohidrazida en forma de una goma.

Ejemplo 172 2' - (2-Etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil]-4-metil-2'-[2 (1H-1 ,2 , 4-triazol-l- il) acetil ]valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,205 g de (E)-2(R)-[1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-etilbutil) -4-metil-2'-[2- (1H-1,2, 4-triazol-1-il) acetil] valerohidrazida se obtuvo 0,10 g de 2'- (2- etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil ] -4-metil-2'- [2 (1H-1, 2, 4-triazol-1-il ) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 515 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,918 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida y empleando ácido 1, 2, 4-triazol-l-acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'- (2-etilbutil) -4-metil-2' - [2- ( 1H-1, 2, 4-triazol-1-il) acetil] valerohidrazida . ^.jc«iflt.fcA.-.-..A-«J..-;.- fc .' -.-»* ,»mafem»..

Ejemplo 173 2' - (2-Etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 - fenilbutil] -2' -[2 (lH-imidazol-1-il) acetil ] -4- metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,293 g de (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2- etilbutil) -2'- [2- (1H-imidazol-1-il) acetil] -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,187 g de 2'-(2- etilbutil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil ] - 2' - [2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 514 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,838 minutos. Solvente A: H20/O,l% TFA; solvente B: CH3CN/0, 085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) -[1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'- (2-etilbutil) -2 ' - [2- ( lH-imidazol-l-il) acetil ] -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida y empleando ácido imidazol-1-acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanma se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'- (2-etilbutil) -2'- [2- ( lH-imidazol-1-il) acetil] -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma.

Ejemplo 174 2'-(4-Aminobutiril-2' - (2-etilbutil-2 (R)-[l (S) - hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil-4-metilvalerohidrazxda De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,27 g de (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fen?l-3-butenil] -2' - (4-benciloxicarbonilaminobutiril) -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida se obtuvieron 0,101 g de 2'-(4-aminobutiril-2'- (2-etilbutil-2 (R) - [1 (S) -hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil-4-metilvalerohi9drazida en forma de un sólido blanco.

MS: 491 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,002 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (4-benciloxicarbonilaminobut?ril) -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación : De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) . [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida y empleando ácido 4-benciloxicarbonilaminobutírico en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (4-benciloxicarbonilaminobutiril) -2' - (2-etilbutil) -4-metilvalerohidrazida en forma de una goma. ^^^^^»^*¡ ¡i?*- O ti¿U-a Ejemplo 175 2(R)- [1 (S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -4 -metil-2 ' - (2 (S) -metilbutil) -2' - [2- (1H-1 ,2 ,3 , -triazol-1- il) acetil ] valerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 103 comenzando a partir de 0,24 g de (E)-2(R)- [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -4-met?l-2' - (2 (S) -metilbutil) -2' -[2- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l- il) acetil] valerohidrazida se obtuvieron 0,121 g de 2(R)- [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -4-metil-2' - (2 (S) - metilbutil) -2'- [2- (1H-1, 2, 3-triazol-l- il) acetil] valerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 501 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11,75 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2 (R)-[1(S)- (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3- butenil] -4-metil-2'- (2 (S) -metilbutil) -2' -[2- (1H-1,2, 3- triazol-1-il) acetil] valerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 8 a partir de (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - (2- (S) -metilbutil) valerohidrazida y empleando ácido 1,2,3-triazol-1-acético en lugar de N-terc-butoxicarbonil-ß-alanina se obtuvo (E) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-4-metil-2'-(2 (S) -metilbutil) -2' -[2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) acetil ] valerohidrazida en forma de una goma . MS: 589 (M+H)+.

Ejemplo 176 2 (R) - [3-benzamido-l- (S) - (hidroxicarbamoil) propil] -2' - [2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida Una solución de 0,420 g de 2 (R) - [3-benzamido-l- (S) - (benciloxicarbamoil) propil] -2' - [2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 0,126 g de paladio sobre carbón al 5% durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó. El residuo se trituró con dietil éter para rendir 0, 304 g de 2 (R) - [3-benzamido-1- (S) - (hidroxicarbamoil) propil] -2' - [2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 515 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,12 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPBDSC18. La 2 (R) - [3-benzamido-l- (S) - (benciloxicarbamoil) -propil] -2'- [2- (lH-imidazol-1-il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material de partida se preparó como se describe a continuación: (i) Una solución de 1,0 g de ácido (E) -2 (R) - [ 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico en 10 ml de dimetilformarnida se trató sucesivamente con 2,0 g de carbonato potásico y 0,45 ml de bromuro de bencilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua hasta que los lavados con agua fueron neutros (pH=7) . El secado sobre sulfato magnésico anhidro y la evaporación rindió 1,28 g de (E) -bencil-2 (R) - [ 1 (S) - ( terc- butoxicarbonil) -4-fenil-3-buten?l] -4-metilvalerato en forma de un aceite naranja. (ii) Una solución de 32,12 g de (E) -bencil-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -4-feni1-3-butenil ] -4- metilvalerato en 300 ml de diclorometano se enfrió hasta -78°C y a continuación se hizo burbujear ozono a través de la mezcla durante 2,5 horas. Se añadieron a continuación 35 ml de dimetilsulfuro a la mezcla y la agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó para rendir un aceite naranja. Éste se disolvió en 300 ml de metanol, se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y seguidamente se trató en porciones con 5,6 g de borohidruro de sodio. La mezcla a continuación se paró con ácido acético glacial y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno 2M acuoso, agua, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La filtración y la evaporación rindió un residuo el cual se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice, empleando acetato de etilo/hexano (2:8 aumentando hasta 4:6) durante la elución, para rendir 15,3 g de bencil-2 (R) -[ 1 (S) -( terc-butoxicarbonil) -3-hidroxipropil] -4-metilvalerato en forma de un aceite amarillo pálido. (íii) Una solución de 1,5 g de bencil-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -3-hidroxipropil] -4-metilvalerato en 30 ml de diclorometano se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y seguidamente se trató con 3,3 ml de piridina y 3,5 g de anhídrido metanosulfónico . La mezcla se agitó durante 1 hora y seguidamente el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cloruro de hidrógeno 2M acuoso, hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5% y solución salina, y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La filtración y la evaporación rindió un aceite amarillo el cual se purificó mediante cromatografía flash en columna, empleando acetato de etilo/hexano (2:8) durante la elución, para rendir 1,07 g de bencil-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -3-metanosulfoniloxipropil] -4-metilvalerato en forma de un aceite incoloro. MS: 465 (M+Na)+. (iv) Una solución de 1,0 g de bencil-2 (R) - [1 (S) - (terc-butoxicarbonil) -3-metanosulfoniloxipropil] -4-metilvalerato en 10 ml de dimetilformamida seca se trató con 0,735 g de azida sódica y 0,034 g de yoduro de sodio y seguidamente se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 12 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (2x) . El secado sobre sulfato magnésico anhidro, la filtración y la evaporación rindió 0,88 g de bencil-2 (R) - [3-azido-l (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -4-metilvalerato en forma de un aceite amarillo. (v) Una solución de 0,880 g de bencil-2 (R) - [3-azido-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -4-metilvalerato en 10 ml de etanol se hidrogenó en presencia de 0,090 g de paladio sobre carbón durante 12 horas. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se evaporó para rendir 0,600 g de ácido 2 (R) - [3-amino-l (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -4-metilvalérico en forma de un sólido blanco.

MS: 274 (M+H)+. (vi) Una solución de 1,0 g de ácido 2 (R) - [ 3-amino- 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -4-metilvalépco en 20 ml de diclorometano se enfrió a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno y se trató con 1,3 ml de trietilamina y una solución de 0,54 g de cloruro de benzoílo en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y seguidamente el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con cloruro de hidrógeno 2M acuoso y agua. El secado sobre sulfato magnésico anhidro, la filtración y la evaporación del solvente rindió un aceite amarillo pálido el cual se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice, empleando acetato de etilo/hexcano (3:1), para rendir 0,78 g de ácido 2(R)-[3-benzamido-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -4-metilvalérico en forma de un aceite incoloro. (vii) Una solución de 0.78 g de ácido 2(R)-[3-benzamido-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -4-metilvalérico en 10 ml de diclorometano se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se trató secuencialmente con 0,80 ml de N-etilmorfolina, 0,437 g de hidrato de .jjÉt aMKSÉSBaars.--- .*. ,*¿. '- -¿s*.**, a-» ,^-^?. . hidroxibenzotriazol, y 0,50 g de hidrocloruro de 1-etil- 3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0°C y seguidamente se añadieron 1,1 g de isobutil hidrazia. La agitación se mantuvo durante toda la noche a temperatura ambiente y seguidamente el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5%, agua, cloruro de hidrógeno 2M acuoso, y solución saturada acuosa de cloruro sódico. El secado sobre sulfato magnésico anhidro, la filtración y la evaporación del solvente rindió 0,763 g de 2 (R) - [ 3-benzamido-l (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanquecina. MS: 448 (M+H)+. (viii) Una solución de 0,763 g de 2 (R) - [3-benzamido-1 (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y 0,780 g de hidrógeno bromuro de ácido 2 (lH-imidazol-1-il) acético en 8 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y se trató con 0,45 ml de N-etilmorfolina y 0,720 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La evaporación del solvente rindió un residuo el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y cloruro sódico acuoso saturado. El secado sobre sulfato magnésico anhidro, la filtración, y la evaporación rindió 0,914 g de 2 (R) - [3-benzamido-l (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -2' - [2- ( 1H-imidazol-1- il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de una espuma blanca. MS: 556 (M+H)+. (ix) Una solución de 0,907 g de 2 (R) - [ 3-benzamido- 1 (S) - (terc-butoxicarbonil) propil] -2' - [2- ( 1H-imidazol-1- il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 8 ml de diclorometano se trató con 6 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y seguidamente el solvente se evaporó. El residuo se secó al vacío para rendir 2(R)-[3- benzamido-1 (S) - (carboxi) propil] -2' - [2- ( lH-imidazol-l- il ) acetil ] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un aceite naranja pálido. MS: 500 (M+H)+. (x) Una solución de 0,81 g de 2 (R) - [3-benzamido- 1 (S) - (carboxi) propil] -2'- [2-1H-imidazol-1-il) acetil] -2'- isobutil-4-metilvalerohidrazida y 1,2 g de O-bencil hidroxilamina en 4 ml de dimetilformamida se enfrió a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno y seguidamente se trató con 0,23 ml de N-etilmorfolina y 0,350 g de hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida . La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y seguidamente se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y cloruro sódico saturado acuoso y seguidamente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La filtración y la evaporación rindió un aceite amarillo el cual se purificó mediante cromatografía flash en columna en gel de sílice, empleando metanol/diclorometano (2:98 aumentando hasta 10:90) para la elución. La trituración del material purificado con dietil éter rindió 0,420 g de 2(R)-[3- benzamido-1 (S) - (benciloxicarbamoil) propil] -2' - [2- (1H- imidazol-1-il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 605 (M+H)+.

Ejemplo 177 2 (R) - [3- (Bencenosulfonamido) -1 (S) - (hidroxicarbamoil) propil] -2' - [2- (lH-imidazol-1- il) acetil ] -2' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida De un modo análogo a como se ha descrito en el Ejemplo 176, pero empleando cloruro de bencenosulfonilo en lugar de cloruro de benzoílo en la etapa (vi) , se obtuvieron 0,546 g de 2 (R) - [3- (bencenosulfonamido) -1 (S ) - (hidroxicarbamoil) propil] -2' - [2- ( 1H-imidazol-1-il) acetil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 551 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución empleando solvente A que contiene un 5% de solvente B aumentando hasta un 95% de solvente B durante 15 minutos; flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 10,40 minutos. Solvente A: H2O/0,l% TFA; solvente B: CH3CN/0,085% TFA. Tipo de columna: HYPBDSC18.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se re fiere .

Claims (26)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Los compuestos de la fórmula general: caracterizados porque: R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior- alquilo-inferior, arilo o arilo-alquilo-inferior R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido a-, ß-, ?- ó d- (amino, hidroxi ó tiol) carboxílico, en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está opcionalmente alquilado con un alquilo inferior, o el grupo amino está opcionalmente acilado, sulfonilado o amidado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de la fórmula Het (CH2)mC0; R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, halo- alquilo-inferior, ciano-alquilo-inferior, a mo- alquilo-inferior, hidroxi-alquilo-inferior, alcoxi- inferior-alquilo-inferior, alcoxi-inferior-carbonil- alquilo-inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo- inferior, aril-alquilo-inferior, heterociclil- alquilo-inferior, heterocicliIcarboni1-alquilo- inferior, alquenilo-inferior, alquinilo-inferior, cicloalquilo-inferior, aril-alquenilo-inferior, arilo o heterociclilo; R4 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior- alquilo-inferior o un grupo de la fórmula X-arilo, X-heteroarilo o - (CH2) n-CH=CR5R6; R5 y R6 juntos representan un alquileno inferior en el que un grupo CH2 está reemplazado opcionalmente por un heteroátomo; Het representa heterociclilo; X representa un grupo espaciador; m representa 0, 1, 2, 3, ó 4; y n representa 1 ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizados porque R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido a- ó ß- (amino, hidroxi ó tiol) carboxílico en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está alquilado opcionalmente con un alquilo inferior, o el grupo amino está opcionalmente acilado, amidado o sulfonilado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de la fórmula Het (CH2)mC0 en el que m significa 0, 1 ó 2.

3. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, caracterizados porque R1 representa alquilo inferior o cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior .

4. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizados porque R1 representa isobutilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo.

5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido a- aminocarboxílico o de un ácido a-hidroxicarboxí lico .

6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 representa un grupo de fórmula Het (CH2)mCO, en el que m tiene el significado que se presenta en la Reivindicación 1 ó 2.

7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 representa alquilo inferior, halo-alquilo-inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior, arilo-alquilo- inferior, arilo o heterociclilo.

8. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizados porque R3 representa alquilo inferior. .*£&.»«. te ¡ití£¡ -»-. . ^qjcf ^....

9. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizados porque R3 representa isobutilo .

10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque X representa un grupo de la fórmula (CH2) P-Y- (CH2) q, en el que p y q cada uno independientemente significan 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, e Y está ausente o representa -CH=CH-, -C=C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -S02-, -NHS02- -S02NH- -NHCONH- ó -NHS02NH-.

11. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizados porque X representa un grupo de la fórmula -(CH2)P-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-, CH2NHC0-, - (CH2)nNHC0NH-, -(CH2)p-S-, -S-, -CH2NHS02-, -CH2NHCH2-, -(CH2)P-0- y -0-(CH2)q-, donde n tiene el significado que se ha descrito en la Reivindicación 1 y p y q significan un entero de 1 a 5.

12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R4 representa un grupo de la fórmula X-arilo, en el que X tiene el significado que se presenta en la Reivindicación 10.

13. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizados porque R4 representa un grupo de fórmula -CH2-CH=CH-Ph, en el que Ph representa fenilo no sustituido.

14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (E) -2' - (D-Alanil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2'- (2 (R) -hidroxipropionil) -2 ' -isobutil- -metilvalerohidrazida; (E) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'-isobutil-4-metil-2'- [ (4-piperidinil) carbonil] valerohidrazida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. 2 '-Bencil-2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 fenilbutil] -4-metil-2'- [2- (1H-1, 2, 3-triazol-l- il) acetil] valerohidrazida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de fórmula general caracterizado porque R1 y R4 tienen los significados que se han asignado en la Reivindicación 1, R7 representa un grupo protector y R20 tiene el mismo significado que R2 según se ha descrito en la Reivindicación 1, con la condición de que en el caso de un grupo acilo, el grupo amino, hidroxi o tiol (cuando no está alquilado con un alquilo inferior, acilado, sulfonilado o amidado como se especifica en R2) , está opcionalmente protegido y cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido y R30 tiene el mismo significado que R3 en la Reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo amino o hidroxi presente en el mismo está opcionalmente protegido.

17. Los compuestos de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizados porque R7 representa tetrahidropiranilo, bencilo, 4-metoxibencilo o tri (alquilo-inferior) sililo.

18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para su uso como una sustancia terapéuticamente activa, especialmente como sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis.

19. Un proceso para la fabricación de los compuestos reivindicados en cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15 y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el proceso comprende la escisión del grupo protector denominado como R7 y, si se requiere, SiÉhi fJ^i» cualquier grupo o grupos protectores presentes en R20 y/o R30 a partir de un compuesto de fórmula general en el que R1, y R4 tienen los significados que se han asignado en la Reivindicación 1, R7 representa un grupo protector y R20 tiene el mismo significado que R2 según se ha descrito en la Reivindicación 1, con la condición de que en el caso de un grupo acilo, el grupo amino, hidroxi o tiol (cuando no está alquilado con un alquilo inferior, acilado, sulfonilado o amidado como se especifica en R2) , está opcionalmente protegido y cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido y R30 tiene el mismo significado que R3 en la Reivindicación 1, con la condición de que cualquier grupo amino o hidroxi presente en el mismo está opcionalmente protegido, y si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.

20. Un medicamento que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un material vehículo terapéuticamente inerte.

21. Un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis, el cual proceso comprende poner un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un material vehículo terapéuticamente inerte.

22. Un proceso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis, el cual proceso comprende poner un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una forma de administración galénica junto con un material vehículo terapéuticamente inerte y, si se desea, una o más sustancias adicionales terapéuticamente activas.

23. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades, especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis .

24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades, especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, osteoartritis, enfermedades ^^^^¿^^¿^¿x^^"^ ^¡XZ^ S^> respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis.

25. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 15 y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se fabrican de conformidad con el proceso reivindicado en la Reivindicación 19 o de conformidad con un proceso equivalente al mismo.

26. La invención tal y como se ha descrito hasta aquí . > ..-,?¿iat-r-A,, RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proprciona derivados de hidrazina de la fórmula en la que: R_ representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior arilo o arilo-alquilo-inferior; R2 representa un grupo acilo derivado de un ácido a-, ß-, ?-o d- (amino, hidroxi o tiol) carboxilico, en el que el grupo amino, hidroxi o tiol está opcionalmente alquilado con un alquilo inferior, o el grupo amino está opcionalmente acilado, sulfonilado o amidado, y en el que cualquier grupo funcional presente en una cadena lateral está opcionalmente protegido, o un grupo de la fórmula Het(CH2)mCO; R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo-inferior, ciano-alquilo-inferior, amino-alquilo-inferior, hidroxi-alquilo-inferior, alcoxi-inferior-alquilo-inferior, alcoxi-inferior-carbonil-alquilo-inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior, aril-alquilo-inferior, heterociclil-alquilo-inferior, heterociclilcarbonil-alquilo-inferior, alquenilo-inferior, alquinilino-inferior, cicloalquilo-inferior, aril-alquenilo-inferior, arilo o heterociclilo; R representa alquilo inferior, alquelino inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo-inferior-alquilo-inferior o un grupo de la fórmula X-arilo, X-heteroarilo o - (CH2) n-CH=CR5R6; R5 y Re juntos representan un alquileno inferior en el que un grupo CH2 está reemplazado opcionalmente por un heteroátomo; Het representa heterociclilo; X representa un grupo espaciador; m representa 0, 1, 2 , 3, ó 4; y n representa 1 ó 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son inhibidores de la liberación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) por las células. Estos compuestos pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis.