MXPA01005299A - Derivados de hidrazina - Google Patents

Abstract

Derivados de hidrazina de la fórmula (I)en donde R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo o arilo-alquilo inferior;R2 representa heterociclilo o NR5R6;R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo-alquilo inferior, heterociclilo-alquilo inferior, heterociclilcarb-onil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, heteroarilo o arilo-alquilo inferior;R4 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o una agrupación de la fórmula -Z-arilo, -Z-heterociclilo o -(CH2)n-CH=CR7R8;R5 y R6 representan cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior;R7 y R8 representan cada u no, independientemente hidrógeno o alquilo inferior o R7 y R8 juntos representan alquileno inferior en donde un grupo CH2. se sustituye opcionalmente por un heteroátomo;X y Z representan cada uno un grupo espaciador;y n significa 0, 1 o 2;y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) de células. Pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia ysepsis.

Description

DERIVADOS DE HIDRAZINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de hidrazina, un proceso para su preparación y a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos derivados . Los nuevos derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención son compuestos de la fórmula general en donde R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior- alquilo inferior, arilo o arilo-alquilo inferior; R' representa heterociclilo o NR5R6; R" representa hidrógeno, alquilo inferior, halo- alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, REF: 129270 alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo- alquilo inferior, het erociclilo-alquilo inferior, heterociclilcarbonil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, heteroarilo o arilo-alquilo inferior; R4 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o una agrupación de la fórmula -Z-arilo, -Z-heterociclilo o (CH2)n-CH=CR7R8; R5 y Re representan cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; R' y R representan cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo inferior o R7 y R8 juntos representan alquileno inferior, en el que un grupo CH2 se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo ; X y Z representan cada uno un grupo espaciador; y n significa 0, 1 o 2 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención se refiere además a medicamentos que comprenden un compuesto como se ha descrito anteriormente o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un material de vehiculo terapéuticamente inerte y a métodos para obtener estos medicamentos . La presente invención también se refiere, a nuevos intermediarios útiles en la síntesis de los compuestos antes descritos. Además, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula ( I ) . En otro aspecto, la presente invención se refiere al empleo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de enfermedades. En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación o un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoart ritis , enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis. Los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención son inhibidores de la liberación de células del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa). Pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el-tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes (e.g. artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y psoriasis), osteoartritis , enfermedades respiratorias (e.g. asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares (e.g. insuficiencia cardiaca congestiva), fiebre, hemorragia y sepsis . En contraste a los derivados del ácido hidroxámico estructuralmente relacionados, los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención muestran sólo débil actividad inhibidora frente a la familia de enzimas de la matriz metaloproteinasa (MMP), tal como colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior", sólo o en combinación como en, por ejemplo, "halo-alquilo inferior" o "cicloalquilo inferior-alquilo inferior", significa un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene hasta 8 átomos de carbono, de preferencia hasta 4, e.g. metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec. butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. El té.rmino "halo-alquilo inferior" significa un grupo de alquilo inferior como se ha definido antes, que porta uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de grupos de halo-alquilo inferior son clorometilo, trifluorometilo y 2 , 2 , 2-trifluoroet ilo . El término "alcoxi inferior", solo o en combinación como en "alcoxi inferior-carbonilo", significa un grupo de alquilo inferior como se ha definido antes, que se enlaza por via de un átomo de oxigeno, e.g. metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y ter-butoxi. Ejemplos de grupos de alcoxicarbonilo inferior son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares. El término "cicloalquilo inferior", sólo o en combinación como en "cicloalquilo inferior-alquilo inferior", significa un grupo de cicloalquilo que contiene 3 a 7 átomos de carbono, i.e. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y ciclohept ilo . Ejemplos de grupos de cicloalquilo inferior-alquilo inferior son ciclopropilmetilo, 2-ciclobut il-et ilo y 3-ciclohexil-propilo. El término "alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, e.g. alilo, vinilo y butenilo. El término "alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, e.g. propargilo o butinilo. El término "arilo" sólo o en combinación como en "arilo-alquilo inferior", significa fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por halógeno, i.e. flúor, cloro, bromo o yodo, alquilo inferior, alcoxi inferior, t rifluorometoxilo, hidroxi, alcoxicarbonilo inferior, nitro, fenilo o similares, e.g. fenilo, 1-naftilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 4- nitrofenilo y 4 -metoxi-carbonilfenilo . Ejemplos típicos de grupos de arilo-alquilo inferior son bencilo, 4- clorobencilo, 4-bromobencilo, 3-hidroxibencilo , 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2-feniletilo, 3,4-dimetoxi-fenet ilo y similares. El término "heterociclilo", sólo o en combinación como en "heterociclilo-alquilo inferior", significa un anillo de 4 , 5, 6 o 7 miembros saturado o parcialmente insaturado o de 5 o 6 miembros aromático heterociclico que se enlaza por via de un átomo de C o átomo de N secundario (i.e. -NH-), que contiene uno o más heteroátomos elegidos de nitrógeno, azufre y oxigeno y/o un grupo SO o S0 y que se sustituye opcionalmente e.g. halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y/u oxo y/u opcionalmente benzo-fusionado . Ejemplos de estos grupos heterociclilo son pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolinilo, piperidinilo, N-metilpiperidinilo , morfolinilo, tiamorfolinilo , S,S-dióxido de tiamorfolinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo , furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxetanilo, imida zolidinilo , dioxolanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzt iazolilo, indolilo, isoindolilo, e.g. ftalimido, quinolilo e isoquinolilo. El término "het erocicli lcarbonilo" significa un grupo heterociclilo como se ha definido previamente, que se enlaza a C(0) por via de un átomo de N secundario. Morfolinocarbonilo es un ejemplo tipico de tal grupo heterociclilcarbonilo. El término "heteroarilo" significa un grupo heterociclico aromático dentro de la definición de "heterociclilo". El término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo a menos que se indique específicamente lo contrario . El grupo espaciador representado por X puede ser, por ejemplo, un grupo de la fórmula -(CH2)?_5- o -(CH2)?-Y-(CH2)m- en el_ que 1 y m significan cada uno, independientemente, 0, 1 o 2 e Y representa arileno, cicloalquileno inferior o heterociclileno. El grupo espaciador representado por Z puede ser, por ejemplo, un grupo de la fórmula - (CH2) P-W- (CH2 ) q- en el que p y q significan cada uno, independientemente, o, 1, 2 o 3 y W está ausente o representa, de preferencia, -CH=CH-, -C=C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -S02-, -NHS02-, -S02NH-, -NHCONH- o -NHS02NH- .

Los términos "arileno", "cicloalquileno inferior", "alquileno inferior" y "heterociclileno" significan un grupo arilo divalente, cicloalquilo inferior, alquilo inferior y, respectivamente, heterociclilo como se ha definido anteriormente. Los compuestos de la fórmula I que son sales farmacéuticamente aceptables de forma acida con bases, tal como hidróxidos de metales alcalinos, e.g. hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, hidróxidos de metales alcalino férreos, e.g. hidróxido de calcio, hidróxido de bario e hidróxido de magnesio y similares. Los compuestos de la fórmula I que son básicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, e.g. con ácidos halohidricos , tal como ácido clorhídrico y ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos, e.g. con ácido acético, ácido tartárico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido salicilico, ácido cítrico, ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico. Se apreciará que, aunque las fórmulas aqui presentadas muestran los compuestos respectivos en su estereoquímica absoluta, la invención abarca no sólo los estereoisómeros representados, sino también los racematos correspondientes y mezclas diastereoisoméricas . Además, cuando el grupo espaciador designado por Z contiene un doble enlace olefinico, como en -CH2-CH=CH-, éste puede tener la configuración (E) o (Z), de preferencia la configuración (E). Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R1 representa alquilo inferior, especialmente isobutilo. R2 representa, de preferencia, piridilo, especialmente 2-piridilo o NR5R6, en los que R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno o cada uno representa un grupo metilo o un grupo etilo o R5 y R6 juntos representan alquileno inferior, en donde un grupo CH2 se sustituye por un átomo de oxigeno, especialmente 3-oxapentamet ileno , i.e. R2 es morfolinilo. R3 representa, de preferencia, alquilo inferior, especialmente isobutilo. R4 representa, de preferencia, un grupo de la fórmula -Z-arilo, especialmente en el que Z representa -(CH2)2- o CH2CH=CH- y arilo representa fenilo. X representa preferentemente, _(CH2)?_4- o -CH2-Y en donde Y representa arileno, especialmente fenileno y particularmente o-fenileno. Ejemplos de los compuestos preferidos proporcionados por la presente invención son: (E) -2' - ( 2 -aminoet ansul fonil) -2(R)-[1(S)-(hidroxi carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida; 2' - (2-aminobencensulfonil) -2(R)-[1(S)- ( hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] - 2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2' - [3- (dietilamino) propilsul fonil] -2(R)-[1(S)- ( hidroxi-carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2' - (3-aminopropansulfonil) -2(R)-[1(S)- ( hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobuti 1-4 -met i1-2 ' - [2- (2-piridil) etansulfonil] valerohidrazida; (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4 -fenil-3-butenil]-2' -isobuti 1-4 -met i1-2 ' - (3-morfolinopropil sul fonil) valerohidrazida ; (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2' -isobuti1-4 -meti1-2 ' - [3- ( dimetilamino) propilsul fonil] valerohidrazida; y (E) -2' - (4-aminobutansulfonil) -2(R)-[1(S)- ( hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; De conformidad con el proceso proporcionado por la invención, los nuevos derivados de hidrazina definidos anteriormente se preparan: (a) disociando el grupo protector designado por R' de un compuesto de la fórmula general en donde R1, R2, R3, R4 y X tienen el significado antes indicado y R9 representa un grupo protector o b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R4 representa -CH2CH2CH2-arilo, X representa -CH2-arileno y R2 representa amino, disociando el grupo protector designado por R9 de un compuesto de la fórmula general en donde R1 y R3 tienen el significado antes indicado, R 4 a repre sent a -CH2CH=CH- ari lo , Xx repre s enta -CH2-arileno, R , 2 a representa nitro y R representa un grupo protector , y reduciendo el compuesto resultante de la fórmula general en donde R1, R2a, R3 y Xx tienen el significado antes indicado y R b representa -CH2CH2CH2-arilo, y c) si se desea, convirtiendo un compuesto de la fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable . El grupo protector designado por R9 en un compuesto de la fórmula II puede ser cualquier grupo protector convencional, pero es, de preferencia, tet rahidropiranilo , 4 -metoxibencilo , bencilo o tri(alquilo inferior ) sililo , especialmente ter-but i Idimetilsililo . La disociación del grupo protector designado con R9 en un compuesto de la fórmula II de conformidad con la modalidad a) del proceso, se lleva a cabo de conformidad con los métodos conocidos per se. Por ejemplo, el grupo de tetrahidropiranilo puede disociarse mediante tratamiento con un ácido sulfónico, e.g. ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico, en un alcanol inferior, por ejemplo metanol, o mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno. La disociación del grupo de 4-metoxibencilo puede efectuarse, por ejemplo, utilizando ácido trifluoroacético. Para la disociación del grupo bencilo puede utilizarse hidrogenólisis en presencia de un catalizador, e.g. paladio, y en un alcanol inferior, e.g. metanol. Un grupo de tri (alquilo inferior ) sililo puede disociarse utilizando agua o un medio que tenga un pH bajo, teniendo lugar esta disociación normalmente durante la elaboración final del compuesto respectivo de la fórmula II del medio, en donde se prepara (i.e. la disociación se lleva a cabo in situ) . La disociación del grupo protector designado por R9 en un compuesto de la fórmula III de conformidad con la primera etapa de la modalidad b) del proceso se lleva a cabo en forma análoga a la disociación del grupo protector designado por R9 en un compuesto de la fórmula II descrito anteriormente. La reducción de un compuesto de la fórmula IV de conformidad con la segunda etapa de la modalidad b) del proceso, se lleva a cabo de una forma conocida per se. Por ejemplo, la reducción puede llevarse a cabo convenientemente, utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación convencional, e.g. un catalizador de paladio, tal como paladio sobre carbón, y en un disolvente orgánico que sea inerte bajo las condiciones de hidrogenación, e.g. un alcanol inferior, tal como metanol, etanol, etc. De preferencia, la reducción se lleva a cabo a aproximadamente temperatura ambiente y bajo presión atmosférica. Es conveniente llevar a cabo la reducción sin aislar el compuesto de la fórmula IV del medio en el que se prepara. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la modalidad c) del proceso, se lleva a cabo en forma conocida mediante tratamiento con un ácido o base apropiado. Los compuestos de la fórmula II utilizados como materiales iniciadores en la modalidad a) del procedimiento precedente, son nuevos y forman otro objetivo de la presente invención. Pueden prepararse, por ejemplo, como se ilustra en el Esquema de Reacción A, en el que R1, R3, R4 y R9 tienen el significado antes indicado, R20 tiene cualquiera de los valores acordados para R2 anterior, con la condición de que se proteja un grupo amino primario designado por NR5R6, de preferencia como ftalimido, P representa un grupo protector, tBu representa ter-butilo TFA representa ácido trifluoroacético. Esquema de Reacción A (V) N-Protección (XI) ,20 R -X-SO-CI (XIII) Desprotección conforme se requiera (ID Con respecto al Esquema de Reacción A, la primera etapa comprende la condensación de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI o una sal de adición acida del mismo, para dar una hidrazida de la fórmula VII. Esta condensación se lleva a cabo bajo las condiciones conocidas de una reacción de acoplamiento peptidica y utilizando los reactivos de acoplamiento conocidos per se, e.g. 1-hidroxibenzotriazol en presencia de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida. Una hidrazida de la fórmula VII después se N-protege en forma conocida para dar un compuesto de la fórmula VIII. Esta protección puede ser por medio de cualquier grupo protector amino convencional. Sin embargo, es conveniente utilizar trifluoroacetilo como el grupo protector e introducir este grupo haciendo reaccionar una hidrazida de la fórmula VII con anhidrido trifluoroacético, convenientemente en un disolvente orgánico que sea inerte bajo las condiciones de reacción, e.g. un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica, e.g. piridina, . a aproximadamente temperatura ambiente. En la siguiente etapa se desprotege un compuesto de la fórmula VIII con ácido trifluoroacético para dar un ácido carboxilico de la fórmula IX. Esta desprotección se lleva a cabo de una manera conocida per se, e.g. en un disolvente orgánico que sea inerte bajo las condiciones de la reacción, tal como un hidrocarburo halogenado, e.g. diclorometano, a aproximadamente temperatura ambiente. A continuación se convierte un ácido carboxilico de la fórmula IX en un compuesto de la fórmula XI mediante condensación con una hidroxilamina O-protegida de la fórmula X. La condensación se lleva a cabo en forma conocida per se, para reacciones de acoplamiento peptidicas y utilizando reactivos de acoplamiento convencionales, e.g. 1-hidroxibenzotriazol en presencia de clorhidrato de 1-et il-3- ( 3-dimet ilaminopropil ) -carbodiimida . Un compuesto de la fórmula XI después se N-desprotege para dar un compuesto de la fórmula XII. La desprotección puede llevarse a cabo de una forma conocida per se, dependiendo de la naturaleza del grupo N-protector presente. Por ejemplo, cuando el grupo N-protector es trifluoroacetilo, la desprotección puede llevarse a cabo utilizando una solución acuosa de carbonato de metal alcalino, tal como solución acuosa de carbonato de potasio. Por último, se convierte un compuesto de la fórmula II en un compuesto de la fórmula II mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XIII seguido, cuando se requiera, por la desprotección a R20. La reacción de un compuesto de la fórmula XII con un compuesto de la fórmula XIII se lleva a cabo en una forma convencional, convenientemente en un disolvente orgánico que sea inerte bajo las condiciones de reacción y en presencia de una base orgánica a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente. Los disolventes apropiados incluyen hidrocarburos halogenados, e.g. diclorometano, Puede mencionarse como un ejemplo de una base orgánica apropiada piridina, la cual puede usarse. Cualquier desprotección en R20 que se requiera después de la reacción, puede llevarse a cabo de una manera conocida dependiendo de la naturaleza del grupo protector presente. Por ejemplo, puede convertirse ftalimido en amino mediante el tratamiento con hidrato de hidrazina.

En un procedimiento alternativo para la preparación de los compuestos de la fórmula II, en los que X representa -(CH2)?-s- y R2 representa NR5R6, en la que R5 y R6 representan ambos alquilo inferior, un compuesto de la fórmula XII primero se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Cl- (CH2 ) ?_5-S0 Cl , convenientemente en un disolvente orgánico que sea inerte bajo las condiciones de reacción, e.g. un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, y en presencia de una amina orgánica, e.g. piridina. El producto de reacción obtenido, un compuesto que corresponde a la fórmula II en el que X representa - (CH2) 1-5- y R2 representa cloro, después se hace reaccionar con una di(alquilo inferior) amina , e.g. dietilamina, en presencia de yoduro de sodio y en un disolvente que sea inerte bajo las condiciones de reacción, e.g. una cetona, tal como metil etil cetona, a una temperatura elevada, e.g. a reflujo, para dar el material iniciador deseado de la fórmula II, en la que X representa -(CH2)?_5- y R2 representa NR5R6, en la que R5 y R6 representan ambos alquilo inferior. Si se desea, los compuestos que se presentan o se preparan por el Esquema de Reacción A, pueden int erconvert irse o sustituirse. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula V, en el que R4 representa un grupo de la fórmula -CH2-CH=CH-arilo puede convertirse en un compuesto correspondiente de la fórmula III, en el que R4 representa un grupo diferente de la fórmula -CH2-CH=CH-arilo o -CH2-CH=CH-heteroarilo mediante la reacción con ozono a una baja temperatura, e.g. -78°C, en un disolvente orgánico que sea inerte bajo las condiciones de reacción, e.g. un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano y la reacción subsecuente con sulfuro de dimetilo y un reactivo de Wittig apropiado. Nuevamente, por ejemplo, un compuesto de la fórmula VII, en el que R3 representa hidrógeno, puede convertirse en un compuesto correspondiente de la fórmula VII, en el que R3 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior o arilo-alquilo inferior de una manera conocida per se. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula VII, en el que R3 representa hidrógeno puede condensarse con un aldehido de la fórmula general R30-CHO, en donde R30 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior o arilo-alquilo inferior, e.g. en presencia del ácido p-toluensulfónico y cribas moleculares, y la imina resultante sustituida puede reducirse, preferentemente in situ, usando un cianoborohidrato de metal alcalino, especialmente cianoborohidrato de sodio. Además, un compuesto de II en el que R3 representa hidrógeno puede convertirse en un compuesto correspondiente de la fórmula II, en el que R3 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior o arilo-alquilo inferior, mediante la reacción con un haluro de la fórmula general R30-X, en donde R30 tiene el significado dado previamente y X representa halógeno, convenientemente en presencia de una base, e.g. un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio, y en un disolvente orgánico, que sea inerte bajo las condiciones de reacción, e.g. dimetilformamida . Los compuestos de la fórmula III usados como materiales iniciadores en la modalidad b) del proceso anterior y los compuestos de la fórmula IV, que se presentan como intermediarios, son nuevos y forman objetivos adicionales de la presente invención. Los compuestos de la fórmula III pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII anterior con un compuesto nitro de la fórmula 02N-X?-S02Cl , en donde X1 tiene el significado dado previamente. La reacción se lleva a cabo de una manera análoga a la descrita anteriormente en conexión con la reacción de un compuesto de la fórmula XII con un compuesto de la fórmula XIII. Los compuestos de las fórmulas V, VI, X y XIII anteriores asi como los aldehidos de la fórmula R30-CHO, los haluros de la fórmula R30-X y el compuesto nitro de la fórmula 02N-X?-S02Cl son compuestos conocidos o análogos de los compuestos conocidos que pueden prepararse de una manera análoga a los compuestos conocidos . En particular, los compuestos de la fórmula V pueden prepararse por los métodos descritos en las solicitudes de patente publicadas EP-497192-A y EP- 574758-A y también usando los métodos de Beckett et al, Synlett 1993, 137 y Pratt et al, Synlett 1998, 531. Los compuestos de la fórmula VI pueden obtenerse a partir de los abastecedores comerciales (e.g. metil hidrazina, Aldrich cat. no. M5 , 000-1; bencil hidrazina diHCl, Aldrich cat. no. B2, 285-2; fenelzina HCl, Sigma cat. no. P6,777; N-propil hidrazina HCl, Ubichem cat. no. 002665), o prepararse por el método de Zwierzak, Synthesis 1987, 485. Los compuestos de fórmula X pueden obtenerse a partir de abastecedores comerciales (por ejemplo 0-bencilhidroxilamina HCl, Aldrich cat. no. B2, 298-4; 0- ( tet rahidro-2H-piran-2-il ) hidroxilamina , Aldrich cat. no.48, 089-4; O- ( trimetilsilil ) -hidroxilamina , Aldrich cat. no. 44.044-2), o pueden prepararse con el método de Teodozyl et al, Rocz. Chem. 1976, 50(2), 367 (CAN 85: 62908) . Los compuestos de fórmula XIII pueden obtenerse a partir de abastecedores comerciales (por ejemplo cloruro de 2-ftalimidoetansulfonilo, Asta Tech, Inc. cat. no N88865), o se preparan a partir de ácidos sulfónicos comercialmente disponibles (e.g. ácido 2- (2-piridil ) etansulfónico, Aldrich cat. no. 30.392-5; ácido N- (morfolinil ) etansulfónico, Sigma cat. no. M3023) con métodos bien conocidos en el arte tal como tratamiento con PC15, o mediante adaptación de los métodos proporcionados por Atwell G.J., Cain B.F. y Denny W.A., J. Med. Chem. 1977,20, 128-134; y Kricheldorf H.R. y Schultz J., Synthesis 1976,11,739-741. Los compuestos de fórmula R30-CHO pueden obtenerse a partir de abastecedores comerciales (por ejemplo benzaldehido, Aldrich cat. no.B133-4; isobutiraldehido, Aldrich cat. no. 32.035-8), o pueden prepararse por métodos bien conocidos en el arte, ver Organic Chemistry 3rd Edición de Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New York, preparation of aldehydes pl93-198 y 675-684; Compendium of Organic Synthetic Methods Volume 1 de Harrison and Harrison, Wiley- ínterscience , Capitulo 4, Preparation of Aldehydes. Los compuestos de fórmula R30-X pueden obtenerse a partir de abastecedores comerciales (por ejemplo bromuro de bencilo, Aldrich cat. no. Bl.790-5; l-bromo-2- etilpropano, Aldrich 15,658-2), o pueden prepararse por los métodos bien conocidos en el arte, ver Organic Chemistry 3rd Edition de Fieser and Fieser, Reinhold Publishing, New York, preparation of alkyl halides p 61- 63 y 145-146; Compendium of Organic Synthetic Methods Volume 1 de Harrison and Harrison, Wiley Interscience , Capitulo 10, Preparation of Halides and sulfonates. Los compuestos de la fórmula 02N-X?-S02Cl pueden obtenerse a partir de abastecedores comerciales (e.g. cloruro de 2-nitro-alfa-toluensulfonilo, Aldrich cat. no. 37,582-9), o pueden prepararse a partir de haluros de bencilo comercialmente disponibles, por los métodos descritos en la patente US No. 3,471,474 y EP 0 514 66 A2. Como se ha indicado anteriormente, los derivados de hidrazina proporcionados por la presente invención inhiben la liberación de TNF-a de células de mamíferos. Esto puede demostrarse utilizando el procedimiento de prueba in vi tro descrito a continuación: Se cultivaron células THP1 en medio RPMI 16490 suplementado con antibióticos y suero de vacuno fetal al 10%, cosechado mediante centrifugación y diluido a 5xl05 células/ml en el medio anterior suplementado con amortiguador HEPES 20 m . Alícuotas (220 µl) de la suspensión celular se dispusieron en placas sobre placas de cultivo de 96 pozos y se incubaron durante 0.5 horas a 37°C antes de la adición de los compuestos de prueba. Estos últimos se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta una concentración de reserva de 1.2 mM, que se diluyó con una solución salina amortiguada con fosfato/DMSO al 10% para proporcionar los compuestos de prueba en concentraciones finales de 10~9 a 10"5 M, probándose cada concentración en duplicado. Se incubaron las células con los compuestos de prueba durante 0..5 horas a 37°C, después se adicionó LPS (lipopolisacárido bacteriano) hasta una concentración de 2 mg/ml y se prosiguió la incubación durante 3 horas a 37°C en una atmósfera que contenia 5% de C02 y humedad relativa de 95%. Después de la centrifugación a 260 g durante 10 minutos, se separó una alícuota de cada sobrenadante y se estimó la cantidad de TNF-a mediante ELISA (R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, Inglaterra) . La concentración del compuesto de prueba que proporciona alrededor del 50% de inhibición de liberación de TNF-a inducida por LPS (IC50) se computó a partir de la curva de dosis-respuesta. Los compuestos A-E relacionados a continuación tienen una IC50 de 318-866 nMol en el procedimiento de prueba precedente: Compuesto A: p-toluensulfonato de 2'- (2-aminobencensulfonil) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil- --metilvalerohidrazida. Compuesto B: p-toluensulfonato de (E)-2'-[3-(dietilamino) propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida. Compuesto C: p-toluensulfonato de (E)-2'-(3-aminopropansul fonil) -2(R)-[1(S)- ( hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida. Compuesto D: p-toluensulfonato de (E) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - (hidroxi carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - [3- (dimetilamino )propilsulfonil] valerohidrazida. Compuesto E: p-toluensulfonato de (E)-2'-(4-aminobutansulfonil) -2 (R) - [1 (S) - ( hidroxi carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -i sobutil- 4-metilvalerohidrazida . Los derivados de hidrazina proporcionado por la presente invención (i.e. los compuestos de fórmula I) y sus sales farmacéuticamente aceptables), pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, e.g. en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, también pueden administrarse rectalmente, e.g. en la forma de supositorios, o parenteralmente, e.g. en la forma de soluciones de inyección. Para la fabricación de preparaciones farmacéuticas los derivados de hidrazina pueden formularse con vehículos inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Puede utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maiz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales como vehículos para tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. No obstante, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no se requieren, en general, vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión, glucosa y similares. Vehículos apropiados para la fabricación de soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Para la fabricación de supositorios son vehículos apropiados aceites naturales endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-liquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascarado o antioxidantes.

También pueden contener otras sustancias terapéuticamente activas. También son objetivos de la presente invención medicamentos que contienen un derivado de hidrazina anteriormente mencionado y un vehiculo terapéuticamente aceptable, asi como un proceso para la fabricación de tales medicamentos. Este proceso comprende dar forma de administración galénica un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un material de vehiculo terapéuticamente inerte y, si se desea, una o más sustancias adicionales terapéuticamente activas . Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son todos inhibidores de liberación de TNF-a. Por consiguiente, los compuestos de la invención son agentes anti-inflamatorios que pueden utilizarse para combatir la condición inflamatoria que se produce en varias enfermedades causadas por un exceso de TNF-a. Por consiguiente, otro objeto de la invención comprende el empleo de los derivados de hidrazina proporcionados por la invención en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes (e.g. artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple y psoriasis), os teoart ritis , enfermedades respiratorias (e.g. asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares (e.g. insuficiencia cardiaca congestiva), fiebre, hemorragia y sepsis. La dosificación puede variar dentro de amplios limites y se ajustará, evidentemente, a las exigencias individuales de cada caso particular. En general, en el caso de administración a adultos, deberá ser apropiada una dosis diaria de alrededor de 1-20 mg/kg, de preferencia alrededor de 3-5 mg/kg, aunque el limite superior puede excederse cuando se encuentre apropiado. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en dosis divididas. Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención .

Ejemplo 1 p-toluensulfonato de 2 ' - ( 2-aminobencilsulfonil ) -2 [ R ] [ 1 (S) - (hidroxi carbamoil) -4-fenilbutil]-2'-isobutil-4-metil-valerohidrazida Se trató una solución de 0.35 g de (E) -2 (R) - [ 1 ( S ) -[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut i 1-4 -metil-2' - (2-nitrobencil-sulfonil ) valerohidrazida en 10 ml de metanol con 0.101 g de ácido p-toluensulfónico monohidrato. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se adicionó 0.035 g de paladio sobre carbón al 10%. Se hidrogenó la mezcla durante 1 hora, luego se filtró y se evaporó el filtrado. La trituración del residuo con. éter dietilico dio 0.27 g de p-toluensulfonato de 2 ' (2-aminobencilsulfonil ) -2 (R) - [ 1 (S ) - (hidroxi carbamoil ) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida en forma de un sólido blanco. MS: 547 (M+H) +.

HPLC: Utilizando disolvente A como gradiente de elución que contiene disolvente B al 5% amentando hasta disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml por minuto. Tiempo de retención: 13.15 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/ TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahidro-2(RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' - (2-nitrobencil-sulfonil) valerohidrazida utilizada como el material iniciador se preparó como sigue : (i) Una solución de 253.3 g de 2(R)-isobut ilsuccinato ácido de 4-ter-butilo en 2 1 de tetrahidrofurano seco se enfrió hasta -70°C, mientras se agitaba bajo nitrógeno. Se adicionó gota a gota 1.2 1 de una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano y se agitó la mezcla a -70°C durante 30 minutos. Luego se adicionó gota a gota una solución de 282 g de bromuro de cinamilo en 2 1 de tetrahidrofurano seco y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente de forma gradual. Después de agitación durante toda la noche, se evaporó el tetrahidrofurano y se dividió el residuo entre acetato de etilo y solución de ácido clorhídrico 2M. Se lavó la capa de acetato de etilo con una porción adicional de solución de ácido clorhídrico 2M, agua y solución saturada de cloruro de sodio y luego se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se evaporó el disolvente para dar un sólido gomoso. Este se suspendió en 2 1 de hexano y se separó el producto mediante filtración (cultivo 1:77.3 g) . La solución de hexano se trató con 109 g de ciciohexilamina y la mezcla se dejó en reposo durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 16 horas a 4°C. El sólido que se formó se filtró y se disolvió en 2.5 1 de metil ter. butil éster y 1.5 1 de clorhídrico 2M para dar una solución clara. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y con solución saturada de cloruro de sodio y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del disolvente se obtuvieron 189.8 g de un sólido (cultivo 2) . Los dos cultivos se combinaron y se secaron para dar 267.1 g del ácido ( E ) -2 ( R) -[ 1 ( R )-( ter-butoxicarbonil ) -4-fenil-3-butenil ] -4 -metilvalérico en la forma de un sólido de color crema pálido. (ii) El compuesto obtenido en la parte (i) se disolvió en 2.5 1 de tetrahidrofurano seco, se enfrió a -78°C, mientras que se agitaba y se adicionaron gota a gota 860 ml de una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano durante 2 horas. Después de agitar durante 0.5 horas a -78°C, se adicionaron gota a gota 330 ml de metanol. La mezcla se dejó que llegara a la temperatura ambiente gradualmente y después se agitó durante toda la noche. El tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de ácido clorhídrico 2M. La fase de acetato de etilo se lavó en sucesión con dos porciones adicionales de solución de ácido clorhídrico, dos porciones de agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó con sulfato de magnesio. Después de la evaporación, se obtuvo un aceite anaranjado que contuvo una mezcla de los isómeros 1(S),2(R) y 1(R),2(R) del ácido (E)-2-[l- ( ter-butoxicarbonil) -4 -fenil-3-butenil] -4 -metilvalérico . El procedimiento de epimerización anterior se repitió tres veces para dar una mezcla enriquecida sustancialmente en el isómero 1(S),2(R). El producto crudo se disolvió en 2500 ml de hexano y la solución se trató con 89 ml de ter . butilamina . Después de dejar en reposo a 4°C, la sal precipitada se filtró y se secó. Se obtuvieron 210.3 g de un sólido crema pálido que se convirtió en el ácido libre por el procedimiento descrito anteriormente, para dar el ácido (E)-2(R)- [1 (S) - (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-metilvalérico en la forma de un sólido amarillo. (iii) Una solución de 4.05 kg del ácido (E)-2(R)- [1 (S) - (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -4-met ilvalérico en 12 1 de dimetilformamida se enfrió a 4°C y se trató con 1.97 kg de hidratado de hidroxibenzotriazol y 2.466 kg de clorhidrato de 1-etil-3- ( 3-dimet ilaminopropil ) carbodimida y la solución se agitó durante 2 horas a 4°C. Se adicionaron 3.895 kg de la sal de di-tosilato de isobut ilhidrazina seguido de 2.36 1 de N-metilmorfolina . La mezcla se agitó durante 2 horas a 4°C y durante 50 horas a temperatura ambiente, se diluyó con 12 1 de ácido clorhídrico 2M y 12 1 de metil ter.butil éter y se separó la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y agua y después se evaporó para dar un sólido crema obscuro. La recristalización a partir de hexano dio 2.47 kg de ( E) -2 (R) -[ 1 ( S )- (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de un sólido crema. MS: 417 (M+H)+. (iv) Una solución de 40.0 g de (E) -2 (R) -[ 1 (S )- (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y 11.2 ml de piridina en 400 ml de diclorometano se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionaron 16.3 ml de anhidrido trifluoroacético y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo en acetato de etilo se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 5%, agua, ácido clorhídrico acuoso 2M y agua. La fase de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó para dar 55 g de ( E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - (ter-butoxicarbonil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - ( trifluoroacet il ) -4 -met ilvalerohidrazida como una goma anaranjada obscura. MS: 513 (M+H)+. (v) El ter. butyl éster crudo obtenido de acuerdo a (iv) , se disolvió en 250 ml de una solución al 40% de ácido trifluoroacético en diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El disolvente se evaporó y las trazas del ácido trifluoroacético se retiraron mediante la adición y evaporación de tolueno (2x30 ml) . El residuo se trituró con hexano para dar 39.1 g de (E) -2 (R) -[ 1 ( S )- (carboxi ) -4-fenil-3-but enil ] -2' -isobutil-2' - (trifluoroacetil) -4 -metilvalerohidrazida en la forma de un sólido desteñido. (vi) El ácido carboxilico preparado en el párrafo precedente se disolvió en 90 ml de dimetilformamida, se enfrió a 0°C y se trató en sucesión con 50.0 g de 0- ( tetrahidro-2H-piran-2 (RS) -il) hidroxilamina y 18.0 g de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimet ilaminopropil ) carbodiimida . La mezcla se dejó que llegara a la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó con agua hasta neutralidad, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El sólido resultante se trituró con hexano y se filtró para dar 37.6 g de ( E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ ( tet rahidro-2 ( RS ) -piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2 '-( trifluoroacet il ) -4-metilvalerohidrazida en la forma de un sólido blanco. (vii) El compuesto obtenido de acuerdo a la parte (vi) se disolvió en 200 ml de metanol y se trató con una solución de 18.7 g de carbonato de potasio en 50 ml de agua durante 16 horas a temperatura ambiente. La remoción del metanol por evaporación dio un sólido que se lavó con agua y se secó in va cuo con hidróxido de sodio para producir 28.2 g de ( E) -2 (R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-met ilvalerohidrazida como un sólido blanco. MS: 460 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 12.46 minutos. Disolvente A: H20./TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. (viii) Una solución de 0.689 g de (E ) -2 (R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS)-piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobut il-4 -metilvalerohidrazida en 8 ml de diclorometano se trató con 0.236 g de cloruro de 2-nitro-a-toluensulfonilo y 0.152 ml de piridina a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla se agitó durante 2 horas y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó en secuencia con agua, ácido cítrico acuoso al 5%, agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. La evaporación y trituración del residuo con éter dietilico dio 0.72 g de (E) -2 (R) - [ 1 (S ) - [ (tetrahidro-2(RS)-piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil]-2' -isobut il-4 -metil-2 ' - (2-nitrobencilsulfonil ) valerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 659 (M+H)+.

Ejemplo 2 p-toluensulfonato de (E) -2 ' - ( 2-aminoetansulfonil ) -2 (R) - [ 1 ( S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida Una solución de 0.25 g de (E)-2'-(2-aminoetan sul fonil) -2(R)-[l(S)-[ (tetrahidro-2(RS)-piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 0.1 g del ácido p-toluensulfónico monohidratado. La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietilico, se filtró y se secó para dar 0.255 g de p-toluensulfonato de (E) -2' - ( 2 -aminoetansulfonil) -2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met ilvalerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 483 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.22 minutos.

Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPBDSC18. La (E) -2' - (2 -aminoetansul fonil) -2(R)-[1(S)- [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobut il-4-met ilvalerohidrazida usada como el material iniciador se preparó como sigue: (i) Una solución de 0.459 g de ( E) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobut il-4 -metilvalerohidrazida en 8 ml de diclorometano se trató con 0.287 g de cloruro de 2-ftalimidoetansulfonilo y 0.1 ml de piridina a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se adicionó un adicional de 0.287 g de cloruro de 1,3- dioxo-2-ftalimidoetansulfonilo . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó en secuencia con agua, ácido cítrico acuoso al 5%, agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado. El secado con sulfato de magnesio anhidro y la evaporación dio un residuo que se trituró con éter dietilico para dar 0.47 g de ( E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobuti1-2' - (1, 3-dioxo-2-ftalimidoetansulfonil ) -4 -met ilvalerohidrazida en la forma de un sólido amarillo pálido. MS: 697 (M+H)+. (ii) Una solución de 0.46 g de ( E) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-2' - (1, 3 -dioxo-2-ftalimidoetansulfonil ) -4 -met ilvalerohidrazida en 10 ml de etanol se trató con 4.5 ml de hidrazina hidratada y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación dio un residuo que se trituró con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice usando metanol/diclorometano (5:95) para la elución, para dar 0.26 g de ( E ) -2 ' - ( 2-aminoetansulfonil ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3- butenil ] -2 ' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida en la forma de una goma amarillo pálido. MS: 567 (M+H)+.

Ejemplo 3 p-toluensulfonato de (E ) -2 ' - ( 3-aminopropansulfonil ) - 2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2'- isobuti 1-4 -metilvalerohidrazida De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando cloruro de 3-ftalimidopropansulfonilo en lugar de cloruro de 2-ftalimidoetansulfonilo, se obtuvo p-toluensulfonato de (E) -2 ' - ( 3-aminopropansulfonil ) -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil.]-2'-isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de un sólido desteñido . MS: 497 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.21 minutos.

Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPBDSC18.

Ejemplo 4 p-toluensulfonato de (E) -2' - ( 4-aminobutansulfonil ) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, pero usando cloruro de 4 -ftalimidobutansulfonilo en lugar de cloruro de 2-ftalimidoetansulfonilo, se obtuvo p-toluensulfonato de (E) -2 ' - ( 4-aminobutansulfonil ) -2 (R) - [ 1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' - isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 511 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.31 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPBDSC18.

Ejemplo 5 Clorhidrato de (E) -2 (R) - [ 1 ( S ) - ( hidroxicarbamoil ) -4 - feni 1-3-butenil] -2' -isobutil-4 -meti1-2 ' [2- (2-piridil)etansulfonil] valerohidrazida Una solución de 0.547 g de (E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut il-4 -metil-2 ' - [2- (2-piridil ) etansulfonil ] valerohidrazida en 5 ml de metanol se trató con 4 ml de una solución ÍM de cloruro de hidrógeno en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se evaporó. El residuo se trituró con éter dietilico para dar 0.463 g de clorhidrato de (E) -2 ( R) -[ 1 ( S )- (hidroxicarbamoil ) -4 -fenil-3-butenil] -2' -isobutil- -metil-2 ' [2-(2-piridil ) etansulfonil ] valerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 545 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.33 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

La (E)-2(R)-[l(S)-[(tetrahidro-2(RS)- piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metil-2' [2- (2-piridil) etansulfonil] valerohidrazida usada como el material iniciador se preparó como sigue: Una solución de 0.459 g de ( E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piranilxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de diclorometano se trató con 0.400 ml de piridina y 0.337 g de cloruro de 2- ( 2-piridin) etansulfonilo . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 0.1 g adicionales de cloruro de 2-(2-piridin) etansulfonilo y 0.4 ml de piridina y la mezcla se agitó durante 3 dias adicionales a temperatura ambiente. La evaporación dio un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado. El secado con sulfato de magnesio anhidro, la evaporación y la trituración con éter/hexano dio 0.547 g de (E)-2(R)- [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4 -metil-2 ' [2-(2-piridil ) etansulfonil ] valerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 629 (M+H)+.

Ejemplo 6 Clorhidrato de (E) -2 (R) -[ 1 ( S )- (hidroxicarbamoil ) -4- fenil -3 -butenil] -2' -isobut i 1-4 -met il-2 ' (3- (4-morfolino) propilsulfonil) valerohidrazida De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 5, pero usando cloruro de 3- ( 4 -morfolinpropansulfonilo en lugar de cloruro de 2- ( 2-piridin) etansulfonilo, se obtuvo clorhidrato de (E) -2 (R) -[ 1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut il-4 -meti 1 -2 ' (3- (4-morfolino ) propilsulfonil ) valerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 567 (M+H)+. HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.28 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A.

Ejemplo 7 p-toluensulfonato de (E)-2'-[3- (dimetilamino)propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4 -fenil- 3-buteni 1 ] - 2 ' -i sobutil- 4 metilvalerohidrazida Una solución de 0.184 g de (E)-2'-[3- ( dimetilamino) propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - [(tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4 -met ilvalerohidrazida en 4 ml de metanol se trató con 0.069 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado. La mezcla se agitó durante 3.5 horas a temperatura ambiente y se evaporó. La trituración del residuo con éter dietilico dio 0.19 g de p-toluensulfonato de (E)-2'-[3- ( dimeti lamino) propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de un sólido desteñido. MS: 525 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.33 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - [3- (dimetilamino) propilsulfonil] -2 (R) -[1 (S) - ( (tetrahidro-2 (RS)piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida usada como el material iniciador se preparó como sigue: Una solución de 0.459 g de ( E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de diclorometano se trató con 0.6 ml de piridina y 0.85 g de clorhidrato de cloruro de 3- (dimet il-amino ) -1-propansulfonilo . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La evaporación dio un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado. El secado con sulfato de magnesio y la evaporación dio un residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de silice usando metanol/diclorometano (8:92) para la elución para dar 0.184 g de (E) -2 '- [3- (dimetilamino) propilsulfonil ] -2 (R) - [1 (S) -[ (tetrahidro-2 (RS) piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de una goma . MS: 609 (M+H)+.

Ej emplo p-toluensulfonato de : E ) -2 ' - [ 3 - (dietilamino) propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) -(hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4 metilvalerohidrazida Una solución de 0.16 de E) -2' - [3- (dietilamino) propilsulfonil ] -2(R)-[l(S)-[ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 4 ml de metanol se trató con 0.057 g de ácido p-toluensulfónico monohidratado. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó. La trituración del residuo con éter dietilico dio 0.125 g de p-toluensulfonato de (E)-2'-[3- ( dietilamino) propilsulfonil] -2 (R)-[l (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de un sólido desteñido. MS: 553 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 11.46 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - [3- (dietilamino) propilsul fonil ] -2 (R) -[l(S)-[(tetrahidro-2(RS) piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobut il-4 -metilvalerohidrazida usada como el material iniciador se preparó como sigue: (i) Una solución de 0.918 g de ( E ) -2 ( R) - [ 1 ( S ) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) -carbamoil ] -4-fenil-3- butenil] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 10 ml de diclorometano se trató con 0.202 ml de piridina y 0.354 g de cloruro de 3-cloropropansulfonilo . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se adicionaron un adicional de 0.177 g de cloruro de 3- cloropropansulfonilo y 0.160 g de piridina y la mezcla se agitó durante un adicional de 2 horas a temperatura ambiente. La evaporación dio un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó en secuencia con agua, ácido cítrico acuoso al 5%, agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y cloruro de sodio acuoso saturado. El secado con sulfato de magnesio anhidro, la evaporación y la trituración con éter/hexano dio un residuo que se purificó por cromatografía de columna en gel de silice usando hexano/acetato de etilo (6:4) para la elución, para dar 0.8 g de ( E ) -2 ' - ( 3-cloropropil-sulfonil ) -2 ( R) - [1 (S) - [ (tetrahidro-2 (RS) -piraniloxi) carbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobut il-4 -met ilvalerohidrazida en la forma de un sólido amarillo pálido. MS: 600 (M+H)+. (ii) Una solución de 0.60 g de (E)-2'-(3-cloropropi lsul fonil) -2(R)-[l(S)-[ (tetrahidro-2(RS)-piraniloxi) carbamoil] -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en 10 ml de metil etil cetona se trató con 0.18 g de yoduro de sodio y 1.04 ml de dietilamina. La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas y después a 60°C durante 48 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice usando metanol/diclorometano (1:9) para la elución, para dar 0.16 g de ( E) -2 '-[ 3- (dietilamino) propilsulfonil ] -2 (R) - [l(S)-[ (tetrahidro-2(RS) -piraniloxi) -carbamoil] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de una goma. MS: 637 (M+H)+.

Ejemplo 9 2' - (3-aminopropansulfonil) -2 (R) - [ (1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4' metilvalerohidrazida Una solución de 0.15 g de (E)-2'-(3- (aminopropansulfonil ) -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil ] -4-fenil-3-butenil ] -2 ' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en 5 ml de metanol se hidrogenó en presencia de 60 mg de paladio sobre carbón al 10% hasta que se completó la absorción de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con éter dietilico y se obtuvo 0.088 g de 2'-(3- aminopropansulfonil) -2 (R) - [ (1 (S) - (hidroxicarbamoil) -4- fenilbutil ] -2 ' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida en la forma de un sólido rosa pálido. MS: 499 (M+H)+.

HPLC: Gradiente de elución usando el disolvente A que contiene el disolvente B al 5% aumentando al disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 9.14 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna: HYPERPEP 300A. La (E) -2' - ( 3-aminopropansulfonil ) -2 (R) - [ (1 (S) - (benciloxicarbamoil ) -4-fenil-3-butil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida usada como el material iniciador se preparó como sigue: De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2 partes (i) y (ii) comenzando a partir de (E) -2 (R) - [ ( ÍS) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met ilvalerohidrazida y cloruro de 3-ftalimidopropansulfonilo se obtuvo (E)-2'-(3-aminopropansulfonil )-2(R)-[(l(S)- (benciloxicarbamoi1 ) -4-fenil-3-butil] -2 ' -isobutil- -met ilvalerohidrazida en la forma de un sólido blanco. MS: 587 (M+H)+.

Ejemplo 10 2' - [3- (dietilamino) propilsulfonil]-2(R)-[l(S)- ( hidroxi carbamoil ) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida De modo análogo al descrito en el ejemplo (9) a partir de 0.28 g de (E)-2'-[3- (dietil amino) propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met ilvalerohidrazida se obtuvo 0.232 g de 2'-[3- ( diet i lamino) -propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - (hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4-met ilvalerohidrazida en forma de un sólido desteñido. MS : 555 (M+H)+.

HPLC: Utilizando disolvente A como gradiente de elución que contiene disolvente B al 5% aumentando hasta disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 9.84 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna HYPPERPEP 300A.

La (E) -2' - [3- (dietilamino) propilsulfonil] -2 (R) - [ 1 (S) - (benciloxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida utilizada como el material iniciador se preparó como sigue: De manera análoga a la descrita en el ejemplo 8, partes (i) y (ii), a partir de (E) -2 (R) - [ 1 ( S ) - (benciloxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida y cloruro de 3-cloropropansulfonilo se obtuvo (E) -2 '-[ 3- (dietilamino) propilsulfonil ] -2 (R) - [ 1 ( S ) - (benciloxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida en la forma de una goma. MS: 643 (M+H)+.

Ejemplo 11 2' - [3- (dimetilamino) propilsulfonil]-2(R)-[l(S)- ( hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida De manera análoga la descrita en el ejemplo (9), a partir de 0.17 g de (E)-2'-[3- (dimetilamino)propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) - (benciloxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met ilvalerohidrazida se obtuvo 0.089 g de 2'-[3-(dimetilamino) propilsulfonil] -2 (R) - [1 (S) -(hidroxicarbamoil) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4- metilvalerohidrazida en forma de un sólido rosa. MS: 527 (M+H)+.

HPLC: Utilizando disolvente A como gradiente de elución que contiene disolvente B al 5% aumentando hasta disolvente B al 95% durante 15 minutos; velocidad de flujo 1 ml/minuto. Tiempo de retención: 9.41 minutos. Disolvente A: H20/TFA al 0.1%; disolvente B: CH3CN/TFA al 0.085%. Tipo de columna HYPERPEP 300A.

La (E) -2' - [3- (dietilamino) propilsulfonil] -2 (R) - [ 1 ( S ) - (benciloxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut il-4-met ilvalerohidrazida utilizada como el material iniciador se preparó como sigue: De manera análoga a la descrita en el ejemplo 7, a partir de ( E) -[ 1 ( S )- (benciloxicarbamoil ) -4 -fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4 -metilvalerohidrazida y clorhidrato de cloruro de 3- (dimetilamino) -1-propansulfonilo se obtuvo (E)-2'-[3- (dieti lamino) propilsul fonil] -2(R)-[1(S)- ( bencil oxi carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-met ilvalerohidra zida en la forma de una goma. MS: 615 (M+H)+.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque RJ representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo o arilo- alquilo inferior; R' representa heterociclilo o NR5R6; R; representa hidrógeno, alquilo inferior, halo- alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo- alquilo inferior, heterociclilo-alquilo inferior, heterociclilcarbonil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, heteroarilo o arilo-alquilo inferior; R4 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o una agrupación de la fórmula -Z-arilo, -Z-heterociclilo o (CH2) n-CH=CR7R8; R5 y R6 representan cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; R7 y R8 representan cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo inferior o R7 y R8 juntos representan alquileno inferior en donde un grupo CH? se sustituye opcionalmente por un heteroátomo ; X y Z representan cada uno un grupo espaciador; y n significa O, 1 o 2 ; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un grupo de la fórmula -(CH2)?-5- o - (CH2 ) X-Y- (CH2 ) m- en donde 1 y m representan cada uno independientemente 0, 1 o 2 e Y representa arileno, cicloalquileno inferior o heterociclileno.

3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizados porque Z representa un grupo de la fórmula -(CH2)P-W- (CH2)q- en donde p y q significan cada uno, independientemente, 0, 1, 2 o 3 y W está ausente o representa -CH=CH-, -C=C-, -S-, -O-, -NH-, -NHCO-, -CONH-, -S02-, -NHS02-, -S02NH-, -NHCONH- o -NHS02-NH-.

4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 representa alquilo inferior.

5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R1 representa isobutilo .

6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 representa piridilo.

7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R2 representa 2-piridilo .

8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 representa NR5R6 en donde R5 y R6 representan cada uno un átomo de hidrógeno o cada uno representa un grupo metilo o un grupo etilo.

9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a , caracterizados porque R2 es morfolinilo .

10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque R3 representa alquilo inferior.

11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R3 representa isobutilo.

12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque R4 representa un grupo de la fórmula -Z-arilo.

13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque Z representa - (CH2)2- o -CH2CH=CH- y arilo representa fenilo.

14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque X representa -(CH2)?-4- o -CH2-Y- en donde Y representa arileno.

15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque Y representa fenileno .

16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque Y representa o- fenileno .

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (E) -2' - (2 -aminoetansul fonil) -2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; 2' - (2-aminobencensulfonil) -2(R)-[1(S)- ( hidroxicarbamoil ) -4-fenilbutil] -2' -isobutil-4- etilvalerohidrazida; (E)-2'-[3- (dietilamino) propilsulfonil] -2(R)-[1(S)- ( hidroxi -carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E) -2' - (3-aminopropansulfonil) -2(R)-[1(S)- ( hidroxi carbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida; (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil]-2' -isobut il-4 -met i 1-2 ' - [2- (2-piridil) etansul fonil] valerohidrazida; (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut i 1-4 -metil-2 ' - (3-morfolinopropi lsul fonil ) valerohidrazida; (E)-2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobut il- -metil-2 ' - [3-( dimet i lamino) propilsulfonil] valerohidrazida; y (E) -2' - ( 4 -aminobutansul fonil) -2(R)-[1(S)- (hidroxicarbamoil ) -4-fenil-3-butenil] -2' -isobutil-4-metilvalerohidrazida;

18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartrit is , tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis .

19. Un proceso para la preparación de los compuestos reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el proceso comprende: a) disociar el grupo protector designado por R de un compuesto de la fórmula general (ID en donde R1, R2, R3, R4 y X tienen el significado antes indicado y R9 representa un grupo protector o b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el que R4 representa -CH2CH2CH2-arilo, X representa -CH2-arileno y R2 representa amino, disociando el grupo protector designado por R9 de un compuesto de la fórmula general en donde R1 y R3 tienen el significado antes indicado, R4a representa -CH2CH=CH-arilo, Xi representa -CH2-arileno, R2a representa nitro y R9 representa un grupo protector, y reduciendo el compuesto resultante de la fórmula general en donde R1 , R2a , R3 y Xi t ienen el s igni f i cado antes indicado y R4 b representa -CH2CH2CH2-arilo , y c) si se desea, convertir un compuesto de la fórmula I obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable.

20. Los compuestos de las fórmulas II, III y IV dadas en la reivindicación 19.

21. Un medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un material de vehiculo terapéuticamente inerte.

22. Un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis, caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un material de vehiculo terapéuticamente inerte.

23. Un proceso para la producción de' un medicamento, caracterizado porque comprende dar forma de administración galénica a un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable junto con un material de vehiculo terapéuticamente inerte y, si se desea, una o mas sustancias terapéuticamente activas adicionales .

24. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de enfermedades, especialmente el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis .

25. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis .

26. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y sus sales farmacéuticamente aceptables, cuando se preparan de conformidad con el proceso de la reivindicación 19 o de conformidad con un proceso equivalente.

27. Los compuestos, intermedios, medicamentos, procesos y usos como se ha descrito anteriormente. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Derivados de hidrazina de la fórmula (I) en donde R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo o arilo-alquilo inferior; R2 representa heterociclilo o NR5R6; R3 representa hidrógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, aminoalquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior, arilo-alquilo inferior, heterociclilo-alquilo inferior, heterociclilcarbonil-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo, heteroarilo o arilo-alqu'ilo inferior; R4 representa alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquilo inferior-alquilo inferior o una agrupación de la fórmula -Z-arilo, -Z-heterociclilo o - ( CH2 ) n-CH=CR7R8 ; R5 y R6 representan cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; R7 y R8 representan cada uno, independientemente hidrógeno o alquilo inferior o R7 y R8 juntos representan alquileno inferior en donde un grupo CH2 se sustituye opcionalmente por un heteroátomo; X y Z representan cada uno un grupo espaciador; y n significa 0, 1 o 2; y sus sales farmacéuticamente aceptables, inhiben la liberación del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) de células. Pueden utilizarse como medicamentos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, osteoartritis, enfermedades respiratorias, tumores, caquexia, enfermedades cardiovasculares, fiebre, hemorragia y sepsis.