MXPA00012212A - Nuevos compuestos derivados de alfa-d-o-xilosa, preparacion y su utilizacion en terapeutica - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere como productos industriales nuevos a los compuestos de alfa-D-xilosa que responden a la fórmula I:en la cual:X e Y representan, independientemente una de la otra unátomo de oxigeno o unátomo de azufre, R1 representa un grupo CN, CF3 o SO2CH3, Y R representa unátomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático que comprende de 2 a 5átomos de carbono. Igualmente se refiere al procedimiento de preparación y utilización en terapéutica de dichos compuestos de fórmula I.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DERIVADOS DE a-D-XILOSA, PREPARACIÓN Y SU UTILIZACIÓN EN TERAPÉUTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos productos industriales de derivados de a-D-xilosa definidos en la fórmula I siguiente. Se refiere también al procedimiento de preparación de estos compuestos, así como también a las composiciones terapéuticas que los contienen a título de ingredientes activos.

TÉCNICA ANTECEDENTE Se conocen ya, por ejemplo según la Patente Europea EP-A-0051023 , los derivados de ß-D-xilosa, especialmente los derivados de benzoil- o de a- hidroxibencil-fenil-ß-D-xilosidas preconizadas en terapéutica para tratar las trombosis venosas. Se conocen igualmente, por la Patente Europea EP-A-0133103, derivados de bencilfenil ß-xilosidas que presentan una actividad hipocoles terolémica y/o hipolipidémica . También se conocen, por las Patentes Europeas EP-A-0365397, EP-A-0290321 , EP-A-0133103 y EP-A- 0051023, derivados del tipo de la ß-D-feniltioxilosidas que son útiles por su actividad antitrombótica.

La actividad antitrombótica de cierta cantidad de derivados de ß-D-xilosa ha sido igualmente informada y estudiada en el artículo de J. Med. Chem. 1993, 3_6 (No. 7) páginas 898-903. Las investigaciones llevadas a cabo en el laboratorio han demostrado que estos compuestos derivados de la ß-D-xilosa, eran buenos substratos de la galactosil transferasa I. Por tal hecho estos compuestos, activos por vía oral, inician la síntesis de los glicosaminoglicanos (GAG) . Después de la administración por vía oral de los compuestos, las tasas circulantes de GAG aumentaron sensiblemente y aproximadamente 20 % de las mismas presentan una actividad de tipo dermatan-sulfato capaces de inhibir la trombonina a través del HC II (Cofactor II de Heparina) , siendo esta iniciación de la biosíntesis de los GAG probablemente responsable de la actividad antitrombótica observada experimentalmente para los compuestos mencionados anteriormente. En correlación con el potencial de estos compuestos para reducir la formación de las trombosis venosas, sólo los derivados de configuración ß de D-xilosa aumentan la síntesis de los GAG. Los otros derivados de tipo glicopiranósido se mostraron inactivos en este dominio, tanto desde un punto de vista biológico sobre la síntesis de los GAG, como desde un punto de vista farmacológico sobre la reducción o la prevención de las trombosis venosas. La actividad de ciertos derivados de ß-D-xilosa, especialmente el estradiol ß-D-xilosida, ha sido estudiada en la publicación Journal of Biological Chemistry, 1991, 266 (No. 11) páginas 6674-6677 y los autores establecen una relación entre este compuesto y la biosíntesis del sulfato de heparano así como también un papel de iniciador de la ß-D-xilosida en la síntesis del sulfato de condroitina. Estos estudios confirman el interés de los derivados de la ß-D-xilosa para el tratamiento o prevención de las trombosis venosas.

FINALIDAD DE LA INVENCIÓN Según la invención, se propone proveer una nueva solución técnica que permite la obtención de productos nuevos biológicamente interesantes frente a las placas ateromatosas arteriales.

OBJETO DE LA INVENCIÓN Según la nueva solución técnica de la invención, se recurre a los productos del tipo de a-D-xilosa o de a-D-t ioxilosa . Se ha encontrado efectivamente de manera sorprendente que los derivados de D-xilosa o de 5-tio- D-xilosa que no presentan la configuración ß sino la ^a.^_^j^___ __->jfe j^^^afei>: s, - _gafc_ configuración a sobre el carbono anómero, poseen una actividad particularmente interesante para la prevención o la regresión de las placas ateromatosas arteriales . Los nuevos productos de acuerdo a la invención, que consisten de compuestos de a-D-xilosa, se caracterizan porque se eligen entre los compuestos de fórmula general I: En la cual: X e Y representan, independientemente una de la otra un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Ri representa un grupo CN, CF3 o S02CH3, y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático que comprende de 2 a 5 átomos de carbono. Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica caracterizada porque comprende en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I . _*^¿ '__«A *_ _-^3^_.*-.__t___i_ S Se preconiza igualmente la utilización de un compuesto de fórmula I como medicamento antiateromatoso .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se presentan en la fórmula I precedente, los compuestos de acuerdo con la invención son derivados de a-D-xilosa o de a-D-t ioxilosa, substituidos sobre el carbono anómero en posición a con un grupo benzofenona substituido. Las funciones hidroxilo de la D-xilosa o de la D-tioxilosa pueden ser libres o substituidos por un grupo acilo que comprende de 2 a 5 átomos de carbono, preferiblemente el grupo acetilo. Por un grupo acilo alifático que comprende de 2 a 5 átomos de carbono, se entiende un grupo acilo de cadena lineal ramificada o ciclizada tal como especialmente CH3CO, CH3CH2CO, (CH3)2CHCO, (CH3)2CCO, o ciclopropilcarbonilo. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según un método conocido en si mismo para la aplicación de mecanismos de reacción clásicos. Según un modo operativo preferido se hace reaccionar (según una reacción de acoplamiento) una benzofenona de fórmula I I : En la cual Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Ri representa CN, CF3 o S02CH3. Con un compuesto de D-xilosa (o de 5-tio-D-xilosa) de fórmula III: En la cual ww representa un enlace de configuración indeterminada (a, ß o una mezcla de a/ß) , X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Ac representa el grupo acetilo, Z representa un grupo acetilo o t iclorometilimino [ -C (=NH) -CC13] , la reacción se lleva a cabo en un disolvente y en presencia de un ácido de Lewis para obtener después de la purificación un compuesto de fórmula I: hJ#: En la cual : X, Y y Ri conservan el mismo significado que en los productos de partida y R representa un grupo acetilo. Los compuestos de fórmula I en los cuales R es 5 un átomo de hidrógeno pueden obtenerse a partir de los compuestos precedentes en los cuales R es el grupo acetilo, por acción de una base tal como por ejemplo metilato de sodio o de amoniaco, que permiten reemplazar el grupo acetilo por un átomo de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula I en los cuales R es un grupo acilo de C2-Cs tal como se definió anteriormente pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula I en los cuales R es un átomo de hidrógeno, por acción del cloruro o del anhidrido del ácido que corresponde al grupo acilo de C2-Cs buscado, en presencia de una base aprótica, tal como por ejemplo trietilamina o piridina, y en un disolvente tal como por ejemplo diclorometano. En resumen, el procedimiento de preparación según la invención comprende (a) la reacción de acoplamiento de II + III y la purificación del compuesto I (R = Ac ) así obtenido, (b) si es necesario la hidrólisis (saponificación) del compuesto de fórmula I (R = Ac) para obtener el compuesto de fórmula I desacetilado (R = H) , y (c) si es necesario, la -LSf fe esterificación del compuesto de fórmula I ( R = H) para obtener cualquier otro compuesto de fórmula I esterificado (R = acilo, especialmente un grupo acilo diferente de Ac) . Los compuestos de fórmula I son útiles en terapéutica como principios activos de medicamentos destinados al tratamiento o a la prevención de la ateroesclerosis . Según la invención, se preconiza la utilización de un producto elegido entre el conjunto constituido por los compuestos de fórmula I precedentes para la preparación de un medicamento antiateromatoso destinado a una utilización en terapéutica frente a la ateroesclerosis . Los productos preferidos según la invención, con respecto a sus propiedades benéficas frente a la ateroesclerosis, son los compuestos de fórmula I en los cuales Ri es CN, y entre éstos los productos en los cuales X = Y = S, o X = Y = 0. Los ejemplos de preparación que siguen, no limitantes, permiten comprender mejor y apreciar las ventajas de la invención.

Ejemplo 1 [4- (4-Cianobenzoil) fenil ] -2 ,3, -tri-0-acetil-l ,5-ditio- a-D-xilopiranosido Se prepara una suspensión de 5 g (15 x 10"3 moles) de tetra-O-acetil-5-tio-D-xilopiranosa, 4.3 g (18 x 10~3 moles) de 4- ( 4-mercaptobenzoil ) benzonitrilo y g de malla molecular de 4 A en 100 m de acetonitrilo, y se agregan a 0° C bajo agitación 4 ml de eterato de trifluoruro de boro (al 48 %, d = 1.13) . la mezcla de reacción se deja volver a la temperatura ambiente, y se agita durante una hora. La mezcla se filtra a continuación, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo es recogido con acetato de etilo, y la solución se lava con soda diluida, luego con ácido clorhídrico diluido, y finalmente con agua hasta neutralidad. La fase orgánica se seca y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con la mezcla tolueno/acetato de etilo (6/1, v/v). Se obtienen de esta manera 7 g del compuesto esperado en mezcla con el isómero ß (los dos isómeros están en una relación de a/ß = 60/40) . Esta mezcla se disuelve en 15 ml de acetato de etilo, y se agregan 15 ml de éter etílico. Los cristales obtenidos (esencialmente el isómero ß) , son eliminados por filtración, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de esta manera 5.4 g del compuesto esperado, que contienen 20 % del isómero ß (rendimiento = 63 %) . El compuesto esperado se obtiene con 98 % de pureza en el isómero a después de dos recristalizaciones en metanol. P.F. = 144-146° C. [a]24D = + 328° (c = 0.42; CH2C12).

E emplo 2 [4- (4-Cianobenzoil) enil ] -1 , 5-ditio-a-D-xilopiranosido Se prepara una solución de 10.27 g (20 x 10"3 moles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 1, en 100 ml de metanol y 35 ml de tetrahidrofurano. A continuación se le agregan a 10-15° C, 1.15 ml (4 x 10"3 moles) de una solución de metilato de sodio. Después de 20 minutos bajo agitación a 10-15° C, la mezcla de reacción se filtra sobre una resina IR 120 (H+) . La solución se decolora con carbón activado, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se cristaliza en metanol. Después de una recristalización en metanol se obtienen 5 g del producto esperado bajo la forma de cristales blancos (rendimiento = 65 %) . P.F. = 142° C. [ ]20D = + 508° (c = 0.42; CH3OH) .

E j emplo 3 [4- (4-Cianobenzoil) fenil ] -2 , 3, 4-tri-O-acetil-a-D- xilopiranosido Se prepara una mezcla de 9 g (28.3 x 10-3 moles) de tetra-O-acetil-D-xilosa y 8 g (35.9 x 10"3 moles) de 4- ( -hidroxibenzoil ) benzonitrilo en 90 ml de diclorometano, a continuación se agregan gota a gota a temperatura ambiente 8 ml (68.4 x 10"3 moles) de tetracloruro de estaño, y luego se lleva el medio de reacción a 45° C durante 15 horas bajo agitación. La mezcla se vierte a continuación sobre hielo y ácido clorhídrico diluido; se extrae con acetato de etilo en un medio ácido y luego las fases orgánicas se reúnen y se lavan con una solución diluida de ácido clorhídrico, luego con agua, con una solución diluida de soda, y luego con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y luego se concentra bajo presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con ayuda de una mezcla de tolueno/acetato de etilo (5/1, v/v) . Se obtienen de este modo 3.3 g del producto esperado bajo la forma de polvo blanco. (Rendimiento = 24 %) . P.F. = 75° C. [ ]20D = + 146.5° (c = 0.36; CH3OH).

Ejemplo 4 [4- (4-Cianobenzoil) enil ] -a-D-xilopiranósido Se agregan 4.3 g (88.94 x 10"3 moles) del compuesto obtenido según el Ejemplo 3, a 50 ml de una solución saturada de amoniaco en metanol a 0° C y se mantiene la mezcla bajo agitación durante 3 horas a 0° C, y luego durante dos horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra a continuación bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (10/1; v/v) . La fracción pura obtenida se concentra para eliminar los disolventes, y luego el producto se deja en suspensión en agua destilada; la mezcla se congela y se liofiliza. Se obtienen de esta manera 2.5 g del producto esperado en forma de polvo blancuzco (rendimiento = 67 %) . P.F. = 186-187° C. [a]20D = + 155° (c = 0.40; CH3OH) .

Ejemplo 5 [4- (4-Cianobenzoil) fenil ] -2 , 3 , 4-O-acetil-l-tio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 3, a partir de 4- ( 4-mercaptobenzoil ) benzonitrilo, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido blanco (rendimiento = 11 %) . P.F. = 158-159° C. [ ]26D = + 161° (c = 0.38; CH2C12).

Ejemplo 6 [4- (4-Cianobenzoil) fenil] -1-tio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según ele Ejemplo 5, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido color crema (rendimiento = 90 %) . P.F. = 198° C. [ ]26D = + 245° (c = 0.30; CH3OH) .

Ejemplo 7 [4- (4-Cianobenzoil) fenil ] -2 , 3, 4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranósido Se prepara una suspensión de 2 g (9 x 10"3 moles) de 4- ( 4-hidroxibenzoil ) benzonitrilo en 40 ml de d Lclorometano, se agrega 1 g de mallas moleculares de 4 Á y se enfría la mezcla a -30° C. Se agrega lentamente bajo agitación 1.8 ml (8 x 10"3 moles) de trifluorometansulfonato de trietilsililo, y luego una solución de 3.9 g (9 x 10~3 moles) de tricloroacetimidato de 2 , 3, 4-tri-O-acet il-5-tio-a-D- » « a «¿_ ftSJ '-.t.S-? ... »> xilopiranosilo en 20 ml*"de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a -30° C, y luego durante 16 horas a 0° C. Después de neutralización con ayuda de una solución de nicolidina, el medio de reacción se filtra. El filtrado se diluye en 200 ml de acetato de etilo, y la fase orgánica obtenida se lava con una solución de soda diluida, y luego con agua, con ayuda de una solución de ácido clorhídrico diluido, luego con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentración de la solución bajo presión reducida, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de metilciclohexano-acetato de etilo (5/2; v/v) . Se obtienen de esta manera 0.86 g del producto esperado bajo la forma de un polvo beige (rendimiento = 19 %) . P.F. = 85° C. [ ]21D = + 365° (c = 0.3; CH2C12).

E emplo 8 [4- (4-Cianobenzoil) fenil ] -5-tio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 4, a partir del compuesto obtenido según el Ejemplo 7, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido color beige claro (rendimiento = 73 %) . P.F. = 180° C. [ a K * D = + 4 7 6 ° ( c = 0 . 32 ; CH3OH ) .

E j emplo 9 [4- (4-Trifluorometilbenzoil) fenil] -2 , 3 , 4-tri-O-acetil-1-a-D-xilopiranósido Se prepara una suspensión de 2.5 g (9.4 x 10"3 moles) de ( 4-hidroxifenil ) [ 4- (trifluorometil ) fenil ] -metanona en 30 ml de acetonitrilo, se agrega 1 g de malla molecular de 4 Á, se enfría la mezcla a 0° C y se agregan gota a gota bajo agitación 7.2 ml (58 x 10"3 moles) de eterato de trifluoruro de boro. A continuación se mantiene el medio de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, y luego se filtra. El filtrado se diluye con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con una solución de soda diluida con agua, con una solución de ácido clorhídrico diluido, y nuevamente con agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio la fase orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de metilciclohexano-acetato de etilo (5/2, v/v), obteniéndose 0.46 g del producto esperado bajo la forma de un sólido beige amorfo (rendimiento = 10 %) . P.F. = 65° C. j^^A^^^&i?^'^^^^ ^.,^í¿^^Ér,iZí .^..-^A-^^glV-^Aia [a]26D = + 141° (c = 0.32; CH2C12).

Ejemplo 10 [4- (4 -Trifluorometil) benzoil ] fenil-a-D-xilopiranósido Se disuelven 0.370 g (0.7 x 10"3 moles) del compuesto obtenido según el Ejemplo 9 en 20 ml de metanol, y se agregan 40 µl de una solución de metilato de sodio al 25 % en metanol. La solución se mantiene durante 2 horas bajo agitación, y luego se agregan aproximadamente 0.5 g de resina IR 120 de forma acida. Después de la filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de esta manera 240 mg del producto esperado bajo la forma de un sólido beige (rendimiento = 85 %) . P.F. = 188° C. [ ]21D = + 165° (c = 0.27; CH3OH).

Ejemplo 11 [4- (4-Trifluorometil) benzoil] fenil-2 , 3 , 4 -tri-O-acetil- 5-tio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 7 a partir de ( 4-hidroxifenil ) [ 4- (trifluorometil ) fenil ] - metanona se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amorfo de color beige (rendimiento = 19.5 % ) .

P ., F . = 65° C . [a]D = + 320° (c = 0.34; CH2C12).

Ejemplo 12 5 [4- (4 -Trifluorometil) benzoil ] fenil-5-tio-a-D- xilopiranosido Operando de manera análoga al Ejemplo 10 a partir del compuesto obtenido según el Ejemplo 11 se obtiene el producto esperado bajo la forma de un polvo 10 amorfo (rendimiento = 80 %) . . P „ F . = 82° C . [a]D = + 378° (c = 0.25; CH30H).

PREPARACIÓN I 15 Ácido dimetilcarbamotioiso O- [4- (4-trifluorometil) - benzoil ] fenil ] éter Se prepara una solución de 10 g (37.6 x 10~3 moles) de ( 4-hidroxifenil ) [ 4- (trifluorometil ) fenil ] - metanona en 100 ml de acetona, y se agrega lentamente bajo agitación y a temperatura ambiente una solución de 2.94 g (45 x 10"3 moles) de hidróxido de potasio (al 80 %) en 80 ml de agua. A continuación se agrega una solución de 5.11 g (41.3 x 10"3 moles) de cloruro de dimetiltiocarbamoílo en 70 ml de acetona. La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación durante 8 horas a temperatura ambiente, y luego se concentra bajo presión reducida. El producto bruto se coloca en suspensión en 60 ml de una solución de hidróxido de potasio en 1 mol/1, y se coloca bajo agitación bajo 20 mm a 10-15° C. El sólido se filtra, se enjuaga en suspensión con agua hasta obtener un pH neutro, y luego se seca en un desecador. Se obtienen de esta manera 10.3 g del producto esperado bajo la forma de un polvo beige (rendimiento = 78 %) . P.F. = 174° C. _ a ] 2 4 D = + 4 7 6 ° ( c = 0 . 32 ; CH3OH ) .

PREPARACIÓN II Ácido dimetilcarbamotioico S- [4- (4-trifluorometil) - benzoil ] fenil ] éter Se colocan 10.3 g (29 x 10"3 moles) del compuesto obtenido según la preparación I en un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de nitrógeno y se mantiene el producto a 250-260° C durante una hora. Después del enfriamiento se agregan aproximadamente 15 mí de acetato de etilo, se lleva la mezcla a un leve reflujo, y luego se deja enfriar hasta 0° C. Después de aproximadamente 10 horas a esta temperatura se filtra el sólido cristalizado, y se enjuaga el sólido con aproximadamente 10 ml de ciciohexano. Después de secar en el secador se obtienen 6.2 g del producto esperado bajo la forma de cristales beige (rendimiento = 60 %) . P.F. = 140° C.

PREPARACIÓN III ( -Mercaptofenil) - [4- (trifluorometil) fenil ] metanona Se prepara una suspensión de 6.1 g (17.3 x 10 -3 moles) del compuesto obtenido según la preparación II en 65 ml de metanol. Después de desoxigenar el medio mediante burbujeo de nitrógeno se agregan 10 ml (o sea 34 x 10~3 moles) de una solución de metilato de sodio en metanol, y luego se lleva la mezcla de reacción a 40° C bajo agitación durante tres horas. A continuación se concentra parcialmente (se eliminan aproximadamente 25 ml de metanol) bajo presión reducida, y la solución se vierte en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico diluido. El producto esperado se precipita. Se separa el producto sólido por filtración, y se lava con agua hasta pH neutro. Después de secar en el desecador se obtienen 4.8 g del producto esperado bajo la forma de un sólido verde claro. P.F. = 150° C Ejemplo 13 [4- [4- (Trifluorometil) benzoil] fenil] -l-tio-2 , 3 , 4-tri-O- acetil-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 9, a partir del compuesto obtenido según la Preparación III, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido color beige (rendimiento = 27 %) . P.F. = 60° C. [ ]22D = + 145° (c = 0.25; CH2C1 2) Ejemplo 14 [4- [4- (Trifluorometil ) benzoil ] fenil ] -1-tio-a-D- xilopiranosido Operando de manera análoga al Ejemplo 10, a partir del compuesto obtenido según el Ejemplo 13, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amorfo de color crema (rendimiento = 95 %) . P .. F . = 172° C. [ ]2 D = + 211° (c = 0.35; CH3OH) .

Ejemplo 15 [4- [4- (Triflúorometil) benzoil] fenil] -2 , 3,4-tri-O- acetil-1 , 5-ditio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 9, a partir de l,2,3,4-tetra-0-acetil-5-tio-D-xilosa y del _^£*2? ^^ éí^v.. ¿és%^Uá¡&&S^ >—- - l •. j^i&a¿aÍfc8< fc<a¿a¿¿_t«.»'««., - -fe, * '«**j^i¿>.^i. £?*^^ -^;! compuesto obtenido según la Preparación III, se obtiene eL producto esperado bajo la forma de un polvo blanco (rendimiento = 18 %) . P.F. = 70° C. [a]22D = + 215° (c = 0.45; CH2C12).

Ejemplo 16 [4- [4- (Trifluorometil ) benzoil] fenil ] -1 , 5-ditio-a-D- xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 10, a partir del compuesto obtenido según el Ejemplo 15, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido de color blanco pulverulento (rendimiento = 84 %) . P . F. =104° C. [a]25D = + 399° (c = 0.50; DMSO).

PREPARACIÓN IV ( -Hidroxifenil) [4- (metilsulfinil ) fenil ] metanona Se prepara una solución de 15 g (61.4 x 10 moles) de ( -hidroxifenil ) [ 4- (met iltio) fenil ] metanona en 200 ml de metanol. Se enfría hasta aproximadamente ° C con ayuda de un baño de hielo, y se agregan por fracciones 14.12 g (61.4 x 10"3 moles) de ácido 3-cloro- bencencarboperoxoico (mCPBA) , con un título de 75 %. El medio de reacción se mantiene bajo agitación durante 15 minutos al finalizar la adición, y luego se hidroliza sobre una solución diluida de bicarbonato de sodio. Se extrae con ayuda de acetato de etilo, y la fase obtenida se lava con agua hasta neutralidad, se seca y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de esta manera 13.2 g de un sólido blanco compuesto por el producto esperado en mezcla con la ( 4-hidroxifenil ) [4- (metilsulfonil ) fenil ] etanona .

PREPARACIÓN V (4-hidroxifenil) [4- (metilsulfonil) fenil ]metanona Se prepara una suspensión de 13.2 g de un compuesto obtenido según la Preparación IV en 150 ml de metanol, y se agrega bajo agitación, en porciones 11.7 g (50.8 x 10~3 moles) de mCPBA (con un título de 75 %). La mezcla de reacción se mantiene bajo agitación durante 30 minutos, y luego se hidroliza sobre una solución fría de bicarbonato de sodio. Se extrae con ayuda de acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con agua hasta neutralidad, se seca y luego se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de esta manera 13.6 g del producto esperado, bajo la forma de un sólido blanco (rendimiento = 97 %) . P.F. = 140° C PREPARACIÓN VI Ácido dimetilcarbamotioico, O- [4- [4- (metilsulfonil) - benzoil ] fenil ] éter Operando de manera análoga a la Preparación I a partir del compuesto obtenido según la Preparación V se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido de color beige (rendimiento = 69 %) . P.F. = 150° C.

PREPARACIÓN VII Ácido dimetilcarbamotioico, S- [4- [4- (metilsulfonil) - benzoil ] fenil ] éter Operando de manera análoga a la Preparación II a partir del compuesto obtenido según la Preparación VI se obtiene el producto esperado bajo la forma de cristales de color beige (rendimiento = 91 %) . P.F. = 172° C.

PREPARACIÓN VIII (4-Mercaptofenil) [4- (metilsulfonil ) fenil Jmetanona Operando de manera análoga a la Preparación III, a partir del compuesto obtenido según la Preparación VII agregando dimetilformamida para solubilizar el producto, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido de color crema (rendimiento = 95 %) . P.F. = 176° C.

Ejemplo 17 [4- [4- (Metil sulfonil) benzoil] fenil ] -2,3, 4-tri -O-acetil- 1 , 5-ditio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 15, a partir del compuesto obtenido según la Preparación VIII, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un polvo beige (rendimiento = 31 %) . P.F. = 86° C. [ct]21D = + 293° (c = 0.44; DMSO) .

Ejemplo 18 [4- [4- (Metilsul fonil) benzoil ] fenil] -1 , 5-ditio-a-D-xilopiranósido Operando de manera análoga al Ejemplo 10, a partir del compuesto obtenido según el Ejemplo 17, se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento = 90.5 %) . P.F. = 100° C. [ ]21D = + 381° (c = 0.58; DMSO) .

?Z ^~ La actividad antiat'éromatosa de los compuestos según la invención se puso en evidencia en ratas hembra deficientes en apolipoproteína E (homocigotas ) . Según el protocolo de este ensayo, el producto a evaluar se administró junto con la alimentación (régimen alimenticio convencional) durante 14 semanas. Después de este lapso de tiempo, las ratas fueron sometidas a eutanasia y se les extrajeron el corazón y el cayado aórtico. Las superficies lesionadas se evaluaron según el método descrito en Arteriesclerosis 1990, 10, páginas 316-323. La Tabla I presenta los resultados obtenidos según este ensayo practicado con el compuesto del Ejemplo II en diferentes dosis. Los resultados se expresan en % de reducción de la superficie de la placa de ateroma en relación a un grupo de ratas testigos no tratadas .

Tabla I Dosis administrada (mg/kg) 10 100 300 Reducción (%) -32 -51 -71 A título comparativo, se ensayaron igualmente el compuesto [ 4- ( 4-cianobenzoil ) fenil ] -1 , 5-di tio-ß-D-xilopiranósido descrito anteriormente en la patente Europea EP-A-0290321. En dosis de 300 mg/kg, este compuesto redujo 30 % de la superficie lesionada. Tal como se presenta en la Tabla I, se obtuvo el mismo resultado biológico con solamente 10 mg/kg del compuesto según el Ejemplo II. Esto demuestra la superioridad del compuesto de la invención en esta actividad cuando el carbono anómero de la xilosa está en la configuración a. Durante las 14 semanas del ensayo descrito anteriormente con el objetivo de evaluar las propiedades antiateromatosas de los compuestos, se midió periódicamente la tasa de colesterol sérico de las ratas tratadas y de las ratas testigo, y el resultado se expresó bajo la forma del área bajo la curva (AUC) del colesterol durante toda la duración del ensayo. Los resultados obtenidos con el compuesto del Ejemplo 2 se informan en la Tabla II, donde AUC representa el área bajo la curva (expresada en gramos . día . I"1 ) y la variación (en porcentaje) es apropiada en relación al grupo testigo. Tabla II %_s£_aa*w& El análisis de los ^Valores observados muestra un efecto hipocolesterolémico que no aparece en el periodo de 14 semanas más que en la dosis de 100 mg/kg, mientras que el efecto antiateromatoso es significativo desde la dosis de 10 mg/kg. Sin embargo, en razón de la probabilidad en la correlación entre la actividad antiateromatosa observada y una aptitud del compuesto para bajar la tasa de colesterol sérico con el fin de obtener un resultado de rastreo más rápido, los compuestos según la invención fueron evaluados en función de su potencial para disminuir la coles terolemia en ratas sometidas a un régimen rico en grasas. El ensayo se realizó por administración a ratas hembra de la cepa C57BL/6J. El protocolo es el siguiente. El primer dia, (JO) las ratas se mantuvieron en ayuno de 9 a 17 horas, efectuándose una extracción sanguínea a las 14 horas. A las 17 horas, se distribuyó una cantidad determinada de alimento (régimen graso que comprendía 1.25 % de colesterol y 5 % de ácido cólico) . El segundo día (Jl), a las 9 horas, se pesaron los restos de alimento, y las ratas se dejaron en ayunas de 9 a 14 horas. A las 14 horas, se efectuó una extracción de sangre. Para los grupos de ratas tratadas, el compuesto fue administrado por tubo, canulación, en suspensión, en una solución de ^f>;.~A A - »_.. . %&%&- * , - ,•»- ._-•»--, . t miißáMé?ítíuigsáí ^?e^s^^f'^ agua gomosa al 3 %, el segu-SHo día (Jl) a las 9 horas. Los grupos testigo recibieron solamente el agua gomosa. Los compuestos fueron ensayados en una dosis de 100 mg/kg. El colesterol total sérico se dosificó y 5 los resultados se expresaron en % de inhibición del aumento de la colesterolemia en relación al grupo testigo. Los resultados obtenidos se informan en la columna "Actividad" de la Tabla III. Además, puede observarse que el análisis del contenido del colesterol de las diferentes clases de lipoproteínas séricas muestra un efecto favorable del producto sobre la relación HDL-colesterol/colesterol total. Los productos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser administrados, preferiblemente por vía oral, bajo la forma de comprimidos o cápsulas, conteniendo cada una de 200 a 500 mg de un compuesto de fórmula I como principio activo en asociación con excipientes. La posología será de aproximadamente 1 a 4 administraciones por día. Estos productos se prescribirán para la prevención o tratamiento del riesgo ateromatoso.

TABLA III

Claims (7)

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de a-D-xilosa caracterizado porque se elige del conjunto constituido por los compuestos de fórmula I
1. En la cual : X e Y representan, independientemente una de la otra un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Ri representa un grupo CN, CF3 o S02CH3, y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo alifático que comprende de 2 a 5 átomos de carbono.
2. 2. Compuesto de a-D-xilosa de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en el cual Ri es CN.
3. 3. Compuesto de a-D-xilosa de conformidad con la reivindicación 1, en el cual X = Y = S y R? = CN .
4. 4. Compuesto de a-D-xilosa de conformidad con la reivindicación 1, en el cual X = Y = O y R? = CN . -¿jfefaSSA sÁ-
5. 5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque: (a) se hace reaccionar una benzofenona de fórmula II: En la cual Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Ri representa CN, CF3 o S02CH3. Con un compuesto de D-xilosa de fórmula III: En la cual: X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, Ac representa el grupo acetilo, y Z representa un grupo acetilo o tricloromet ilimino [-C (=NH) -CC13] , Llevándose a cabo la reacción en un disolvente en presencia de un ácido de Lewis, para obtener después de la purificación un compuesto de fórmula I: feS 8É8fo _A» ¿* -r aS -*. En la cual : X, Y y Ri conservan el mismo significado que en los productos de partida y R representa un grupo acetilo. (b) si es necesario se hace reaccionar el compuesto de fórmula I así obtenido y en el cual R es el grupo acetilo con una base para reemplazar el grupo acetilo con un átomo de hidrógeno, y obtener el compuesto de fórmula I en el cual R es un átomo de hidrógeno, y (c) si es necesario, se hace reaccionar el compuesto de fórmula I así obtenido y en el cual R es un átomo de hidrógeno con un cloruro de ácido C2-Cs o un anhidrido de un ácido alifático de C2-Cs en presencia de una base aprótica y en un disolvente para obtener el compuesto de fórmula I, en el cual R es un grupo acilo.
6. 6. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1.
7. 7. Utilización de un producto elegido entre el conjunto de los compuestos de fórmula 1 según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento antiateromatoso destinado a una utilización en terapéutica frente a la ateroesclerosis.