MXPA00009570A - Sistema terapeutico percutaneo que contiene d2-agonista para el tratamiento del sindrome de parkinson y un procedimiento para su fabricacion - Google Patents

Abstract

Sistema terapéutico percutáneo con una capa posterior inerte respecto de las sustancias contenidas en la matriz, una capa de matriz autoadhesiva que presenta, en cantidad eficaz, una (-)-5,6,7,8-tetrahidro -6-[propil[2-(2-tienil) etil]amino]-1-naftol y una lámina protectora que se quita antes de usar, que se caracteriza por una matriz a base de un sistema adhesivo polímero no acuoso, con acrilato o silicona, con una solubilidad para (-)-5,6,7,8-tetrahidro- 6-[propil(2-(2-tienil) etil]amino]-1-naftol mayor o igual a 5%g/g, esencialmente libre de partículas inorgánicas de silicato.

Description

Sistema terapéutico percutáneo que contiene D2-agonista para el tratamiento del síndrome de Parkinson y un procedimiento para su fabricación DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un sistema terapéutico percutáneo para el tratamiento del síndrome de Parkinson, con una capa posterior inerte respecto de las sustancias contenidas en la matriz, una capa-matriz autoadhesiva que presenta, en cantidad eficaz , un ( - ) -5 , 6 , 7, 8 -tetrahidro- 6 - [propil [2 - (2 -tienil) etil] amino] - 1 -naf ol de fórmula y una lámina de protección que hay que quitar antes de la utilización.

De 2,5 a 3% de la población mundial padece del denominado síndrome de Parkinson, que suele aparecer en edades comprendidas entre 58 y 62 años. Los síntomas de esta enfermedad se reflejan en trastornos de la motricidad, como temblor y rigidez muscular, trastornos vegetativos, Ref: 123617 como aumento de la secreción salival y del lagrimeo, trastorno en la regulación térmica, disminución de la presión sanguínea y trastornos funcionales de la vejiga y del intestino, así como trastornos psíquicos, como falta de decisión y estado depresivo.

El síndrome de Parkinson es causado por la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la Substancia Nigra. Debido a ello, algunas regiones del cerebro presentan insuficiencia de dopamina, en particular los ganglios del tronco cerebral. El trastorno resultante del equilibrio de los neurotransmisores acetilcolina y dopamina es finalmente el responsable de los síntomas de la enfermedad. Un exceso de acetilcolina es el que determina los denominados síntomas positivos y una carencia de dopamina los síntomas negativos .

El tratamiento del síndrome de Parkinson puede hacerse por lo tanto con los denominados anticolinérgicos o con Levodopa. Los anticolinérgicos inhiben la neurotransmisión colinérgica y Levodopa, como fase previa de la dopamina, supera la barrera hemato-encefálica y se transforma en dopamina en el cerebro.

Otra forma de terapia del síndrome de Parkinson es el tratamiento con receptor-agonistas de dopamina. Los agonistas de dopamina son sustancias que, aunque difieren estructuralmente de la dopamina, se unen a los mismos receptores y producen un efecto similar al de la dopamina. Debido a su estructura molecular los receptor-agonistas de dopamina tienen propiedades que les permiten superar la barrera hemato-encefálica. Debido a los menores efectos secundarios resulta conveniente unir selectivamente las sustancias con un sub-grupo de los receptores de dopamina, los D2 receptores. Se ha comprobado que la sustancia (-)-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2 -tienil) etil] amino] -1-naftol, con la estructura mencionada anteriormente, ha resultado ser un D2 agonista selectivo particularmente eficaz.

Debido al período de semi-desintegración corto y a su elevado efecto First-pass, la administración oral de esta sustancia resulta sin embargo muy problemática. El corto período de desintegración haría necesario administrar la sustancia varias veces, y el elevado efecto First-pass requeriría una dosificación elevada. Si bien la frecuencia de toma se puede solucionar posiblemente con una formulación oral adecuada, el problema del elevado efecto First-pass, solo se puede solucionar en principio aportando la sustancia activa en forma no oral .

En la 0 94-07468, se describe ya un sistema terapéutico percutáneo para la administración de un D2 agonista de fórmula antes citada. Este sistema contiene la sustancia activa en forma de hidrocloruro en una matriz de dos fases, formada esencialmente por un material polímero hidrófobo, como fase continua con silicato hidratado disperso para la absorción de la sal hidrófila farmacéutica, y que contiene o puede contener además disolventes hidrófobos, agentes que favorecen la permeación y dispersantes.

La desventaja de este sistema es que la sal de sustancia activa se tiene que mezclar en solución acuosa con el silicato y hace falta un emulsionante adicional para emulsionar esta solución acuosa con el polímero lipófilo disuelto en un disolvente orgánico -por lo general hexano, heptano o etilacetato- , como por ejemplo un adhesivo a base de silicona. Debido a problemas de recubrimiento, resulta mucho mas difícil fabricar sistemas percutáneos usando esta emulsión. Además, solo se puede utilizar para estos sistemas la sal, ya que únicamente la sal es suficientemente hidrófila para disolverse de forma suficiente en agua.

Lo que se pretendía con la invención era por lo tanto desarrollar sistemas para (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol, que eviten las desventajas del sistema descrito en WO 94-07468. Lo que se pretendía en particular era optimizar la absorción de sustancia activa dentro del sistema y el paso por la piel.

El sistema terapéutico percutáneo desarrollado según la invención, del tipo mencionado al principio, se caracteriza esencialmente por una matriz a base de un sistema adhesivo polímero no acuoso, a base de acrilato o silicona con una solubilidad para la base de D2 agonista libre (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol mayor que o igual a 5% g/g, esencialmente libre de partículas inorgánicas de silicato. La determinación de la solubilidad se realiza entonces a temperatura ambiente.

Los sistemas de matriz constituyen, en su realización mas sencilla, una matriz de una sola fase. Están formados por una capa posterior, una matriz autoadhesiva que contiene la sustancia activa y una capa de protección que se puede quitar antes de usar. Unas realizaciones mas complicadas contienen matrices de varias capas, que pueden contener también capas no adhesivas y membranas de control.

Los poliacrilatos se fabrican por polimerización radical de derivados de ácido acrílico o metacrílico, aunque pueden utilizarse también otros compuestos adecuados, como por ejemplo acetato de vinilo como monómero adicional. Eligiendo los monómeros correspondientes, se puede conferir a los adhesivos resultantes ciertas propiedades específicas.

Los poliacrilatos se suelen someter a una reticulación transversal con iones metálicos polivalentes para mejorar las propiedades físicas del adhesivo o adecuarse a las necesidades. Los iones metálicos se suelen utilizar en forma de quelatos metálicos solubles en disolventes orgánicos. Los compuestos adecuados son en particular el acetil-acetonato de aluminio o de titanio.

Los adhesivos a base de silicona constituyen por lo general poli-dimetil-siloxanos, aunque también puede haber en principio, en lugar de grupos de metilo otros restos orgánicos como por ejemplo grupos de etilo o de fenilo. Estos adhesivos a base de silicona, mono-componentes, existen en dos variantes : los adhesivos amino-resistentes y los no amino-resistentes. Debido al carácter básico de (-) -5,6,7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2 -tienil) etil] amino] -1-naftol se utilizan adhesivos amino-resistentes para un adhesivo a base de silicona que contiene esta sustancia activa. Estos adhesivos a base de silicona, amino-resistentes, se caracterizan por el hecho de que no disponen de ninguna función libre de silanol. En un procedimiento especial, se hace que los grupos Si-OH dispongan de un resto de alkilo. En la EP 0 180 377 se describen detalladamente estos adhesivos y su fabricación.

El poder disolvente de los adhesivos para la sustancia activa es un parámetro importante para el desarrollo de sistemas de matriz, al igual que la movilidad de las sustancias activas en la matriz y su transferencia a través de la superficie de contacto hacia la piel, que queda determinada esencialmente por coeficientes de distribución correspondientes y la resorción de la piel . Por consiguiente, existe un gran número de influencias a considerar.

En los sistemas en los que la sustancia activa solo está disuelta en parte, la concentración de la sustancia activa disuelta es igual a la concentración de saturación y tiene por lo tanto la actividad termodinámica máxima en estas condiciones. Para el poder disolvente de los adhesivos de poliacrilato, resulta por lo general importante, sobre todo el tipo y la cantidad de los grupos funcionales libres en el adhesivo. En lo que respecta a (-) -5,6,7,8 -tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol se comprobó sin embargo que la solubilidad de la base libre es en gran parte independiente y oscila entre 15 y 35% (g/g) . Un sistema de este tipo debe contener por lo tanto la sustancia activa en una concentración de por lo menos 10% (g/g) , para situarse suficientemente cerca de la actividad termodinámica máxima. Para el hidrocloruro de (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -l-naftol la solubilidad en poliacrilato con 5-10% (g/g) es esencialmente menor, de modo que en sistemas de este tipo la sustancia activa se encuentra de preferencia solo disuelta parcialmente.

Como el hidrocloruro, debido a sus propiedades hidrófilas, solo puede pasar con dificultad por la barrera lipófila del Stratum Corneum, es necesario en este caso utilizar ácidos monovalentes lipófilos, como por ejemplo el ácido oléico, que transforma parcialmente en la matriz del parche el hidrocloruro en oleato mas lipófilo y actúa además en la piel como reforzador de la permeación en general .

El adhesivo polímero a base de acrilato contiene de preferencia por lo menos dos de los siguientes monómeros : ácido acrílico, acrilamida, hexilacrilato, 2-etilhexilacrilato, hidroexilacrilato, octilacrilato, butilacrilato, metilacrilato, glicidilacrilato, ácido metacrilato, metacrilamida, hexilmetilacrilato, 2-etilhexilmetacrilato, octilmetacrilato, metilmetacrilato, glicidilmetacrilato, vinilacetato, vinilpirrolidona.

Los adhesivos a base de silicona tienen para la mayoría de las sustancias activas un poder disolvente relativamente bajo. La concentración de saturación para la base (-)-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2 -tienil) etil] amino] -1-naftol o el hidrocloruro es de aproximadamente 5% (g/g) mientras que las sales correspondientes son prácticamente insolubles en los mismos. Por consiguiente, solo se puede pensar en la base de sustancia activa en combinación con adhesivos con base de silicona. Si se añade al adhesivo a base de silicona una sustancia adecuada, que tenga un poder disolvente mas elevado para la sustancia activa, puede incrementarse la solubilidad para la base libre en estas matrices hasta 40% (g/g) , sin que esto suponga una incidencia negativa para las propiedades físicas de la matriz. Como sustancias adecuadas, se pueden citar por ejemplo : polivinilpirrolidona soluble, copolímeros de vinilpirrolidona y vinilacetato, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerina o esteres de ácido graso de glicerina o copolímeros de etileno y vinilacetato; la polivinilpirrolidona ha dado unos resultados particularmente buenos.

Aproximadamente 1,5-5% (g/g) de polivinilpirrolidona en un adhesivo a base de silicona amino-resis ente aumenta la solubilidad de (-) -5,6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol hasta aproximadamente 10-15 * (g/Sf) • Esto es suficiente para disolver 10 mg en un parche de 20 cm2de tamaño con un peso de recubrimiento de la matriz de 50 g/m2. Como en los sistemas de parche percutáneo se tiene que partir siempre de la base de que solo se dispone de un 50% aproximadamente de la sustancia activa utilizada durante el período de aplicación, se puede suponer con una dosis activa de sustancia activa comprendida entre 1-10 mg que un parche de 2 a 40 cm2 resulta suficiente para alcanzar niveles terapéuticos del plasma.

La polivinil-pirrolidona dispersada en el adhesivo a base de silicona presenta además la ventaja de que reduce el denominado flujo frío de los adhesivos a base de silicona. Se entiende por flujo frío el hecho de que la matriz se comporta como un líquido muy viscoso y tiende a ocupar una superficie mayor debido a dicho flujo. La consecuencia de ello es que la matriz, después de cierto tiempo, ocupa una superficie mayor que la capa posterior del parche, y el parche tiende a adherirse al material de envase primario. Esta ventaja de la polivinil-pirrolidona ya se menciona en la EP 0 524 776.

Para la fabricación del parche en el sentido de esta invención se disuelve o se pone en suspensión el (-)-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2 -tienil) etil] amino] -1-naftol o el hidrocloruro en etanol o en otro disolvente orgánico adecuado y se añade entonces, agitando, la solución adhesiva. Si el adhesivo posee un sistema de disolvente adecuado, puede añadirse directamente la sustancia activa a la solución adhesiva. Se pueden añadir otras sustancias aditivas a la solución adhesiva, a la solución de sustancia activa o a la solución adhesiva que contiene sustancia activa. Un aditivo que se añade directamente a la solución de sustancia activa es por ejemplo una sustancia de reacción alcalina, que resulta adecuada para transformar el hidrocloruro de sustancia activa en la base de sustancia activa libre. De preferencia, se añade un hidróxido de metal alcalino como hidróxido sódico o potásico o un silicato de metal alcalino como trisilicato o metasilicato sódico o potásico, como sustancia alcalina. Después de la reacción, puede filtrarse opcionalmente la solución, procediéndose entonces a la eliminación prácticamente cuantitativa de los productos de reacción con excepción de la base de sustancia activa. Estos productos de reacción son el cloruro sódico o potásico, en caso de utilización de hidróxido sódico o potásico y el cloruro sódico o potásico en caso de utilización de silicato sódico o potásico, y dióxido de silicio polímero. Antes de la filtración puede mezclarse también la solución de sustancia activa con sustancias tampón para neutralizar los posibles excedentes de bases adicionales. La solución adhesiva resultante, que contiene sustancia activa, se aplica sobre una lámina adecuada y se eliminan los disolventes en un proceso de secado. Seguidamente, se lamina la capa posterior del parche sobre la capa-matriz prácticamente libre de disolventes y del laminado total se recortan los parches.

Las propiedades de permeación se mejoran con agentes reforzadores de la permeación, que se pueden elegir dentro del grupo de los alcoholes grasos, ácidos grasos, esteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos, glicerina o subésteres de ácido graso, N-metil-pirrolidona, terpenos como limas, alfa-pineno, alfa-terpineol, carvonas, carveol, óxido de lima, óxido de pineno, 1, 8-eucaliptol.

Para mas información sobre la fabricación y las tasas de permeación conseguidas con los parches terminados, se pueden ver los ejemplos y los estudios de permeación. Los adhesivos de poliacrilato mencionados en los ejemplos 1-3 se tienen que considerar como ejemplos y pueden sustituirse sin problemas por otros adhesivos de acrilato adecuados para el uso médico.

Con los parches terminados, se realizan estudios de permeación utilizando células de difusión Franz y epidermis humana. Los resultados se muestran en las figuras 1-3. Se puede apreciar que todos los parches pueden administrar sistémicamente a través de la piel una cantidad suficiente de sustancia activa. La presente invención muestra que con las bases libres se mejora notablemente la administración de sustancia activa, mucho mas que si se utilizan las sales. Se muestra también que los parches a base de adhesivos de silicona, con un contenido de sustancia activa esencialmente menor transmiten aproximadamente la misma cantidad de sustancia activa a través de la piel que los sistemas a base de adhesivos de poliacrilato.

Con los sistemas según la invención también es posible administrar de forma percutánea a través de la piel la dosis diaria necesaria de agonista de dopinamina, de estructura mencionada, con un parche de 20 cm2 aproximadamente de tamaño. Como los parches son de fabricación sencilla, transmiten la sustancia activa a la piel sobre toda la superficie de la matriz y resultan adecuados tanto para las sales de sustancia activa como para las bases de la misma y constituyen una mejora considerable respecto de los sistemas conocidos, tal como se describe en WO 94/07468.

Ejemplo 1 ; Sistema de poliacrilato con (-) -5.6.7,8-tetrahidro- 6- .propil .2- (2 -tienil) etil] aminol -1-naftol Se añaden 66 gramos de una solución al 50% de Eudragit E100 en etilacetato, a 264 gramos de una solución de un adhesivo de poliacrilato con un contenido de sustancia sólida de 50% y se homogeiniza agitando la masa, después de añadir 36 gramos de oleilalcohol .

Seguidamente se disuelven 89,65 g de (-) -5,6,7,8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol en 200 ml de metiletilcetona y se añade, agitando, a la masa anterior. Una vez homogeneizada la masa, se recubre con una racleta adecuada sobre una lámina de poliéster siliconizada. El espesor de la lámina húmeda es de tal índole que al quitar los disolventes, secando durante 30 minutos a 50 C, se obtiene un peso de recubrimiento de 60 g/m2.

La lámina seca de matriz se recubre ahora con una lámina de poliéster de 13 im de espesor. A partir del laminado de parche resultante se recortan los parches terminados, al tamaño deseado y se envasan en bolsas.

La concentración de (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2- tienil) etil] amino] -1-naftol en la matriz de parche es de 30,8%. Los adhesivos de poliacrilato adecuados son por ejemplo: Durotak 3872051, Durotak 387-2287, Durotak 387-2353, Durotal 387-2516, todos ellos de National Starch & Chemical .

En la figura 1 se representan las velocidades de permeación a través de la epidermis humana conseguidas en condiciones in vitro.

Ejemplo 2 : Sistema de silicona con (-) -5.6.7.8-tetrahidro-6- rpropil .2- (2-tienil) etill aminol -1-naftol Se añaden 18 g de (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol, disuelto en 40 g de etanol a 24 g de una solución al 25% de Kollidon 90F y se homogeiniza la masa. A esta masa se añaden seguidamente 251 g de una solución de un adhesivo de silicona amino-resistente con un contenido de sustancia sólida de 70% y se homogeiniza la masa agitando.

Seguidamente se aplica la masa con una racleta adecuada sobre una lámina de poliéster con un tratamiento que reduce la adhesión (Scotchpak 1022) , de forma que después de quitar los disolventes, secando durante 30 minutos a 50°C, se obtiene un peso de recubrimiento de 50 g/m2.

La lámina de la matriz seca se recubre ahora con una lámina de poliéster de 13 µm de espesor. Se recortan los parches terminados del laminado de parche resultante, al tamaño deseado y se envasan en bolsitas .

La concentración de (-) -5,6,7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol, base, en la matriz de parche es de 9%.

Los adhesivos de silicona amino-resistentes son por ejemplo : BIO-PSA Q7-4301 y BIO-PSA Q7-4201, ambos de Dow Corning.

En la figura 1 se representan las velocidades de permeación a través de la epidermis humana conseguidas en condiciones in vitro.

Ejemplo 3 : Sistema poliacrilato con hidrocloruro de (-)-5.6.7.8-tetrahidro-6- .propil .2- (2-tienil) etill amino] -1-naftol Se incorporan 10 g de hidrocloruro en 70 g de adhesivo de poliacrilato (Durotak 387-2287, contenido de sustancia sólida 50%, National Starch & Chemical) y seguidamente se añaden 4 g de ácido oléico. La masa se aplica sobre una lámina de poliéster siliconizada de forma que retirar los disolventes se obtiene un peso de recubrimiento de 60 g/m2. Los disolventes se eliminan secando durante 15-20 minutos a una temperatura comprendida entre 40 y 80°C.

Seguidamente se lamina la capa de matriz seca con una lámina de poliéster de 12-30 µm de espesor y se recortan los parches .

EJEMPLO 4 : Se agitan 20 g de hidrocloruro de (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol junto con 8,0 g de metasilicato sódico o 9,1 g de silicato sódico en 35 ml de etanol durante 48 horas a temperatura ambiente. Opcionalmente, la solución de sustancia activa solamente se filtra y se añaden 6,0 g de polivinilpirrolidona (Kollidon F90, firma Bayer) en forma de una solución al 25% (g/g) en etanol y 25 g de una solución al 70% de un adhesivo de silicona amino-resistente (Q7-4301, firma Dow Corning) en heptano y se homogeiniza la masa seguidamente agitando de forma mecánica.

A continuación para fabricar la matriz del parche se recubre la masa sobre una lámina con tratamiento reductor de la adhesión y se quitan los disolventes secando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la lámina de matriz seca es de 50 g/m2.

La lámina de matriz seca se recubre con una lámina de poliéster de 23 µm de espesor. Se recortan del laminado obtenido los parches deseados.

Si se filtra la solución de sustancia activa, el parche terminado corresponde, en cuanto a su composición, al parche del ejemplo 2.

EJEMPLO 5 : Se agitan durante 48 horas a temperatura ambiente 25 g de hidrocloruro de (-) -5,6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol, junto con 14,7 g de metasilicato sódico o 16,8 g de silicato sódico en 40 ml de etanol. Opcionalmente se filtra la solución de sustancia activa y se añaden 9,2 g de oleilalcohol, 63,2 g de una solución al 52% de un adhesivo de poliacrilato (Durotak 387-2287, firma National Starch & Chemical) y 22,8 g de una solución al 40% (g/g) de Eudragit E100 (RÓhm-Pharma) y se homogeiniza seguidamente la masa agitando mecánicamente.

Para fabricar la matriz del parche se aplica a continuación la masa sobre una lámina que lleva un tratamiento reductor de la adhesión y se eliminan los disolventes secando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la lámina de matriz seca es de 80 g/m2.

La lámina de matriz seca se recubre de una lámina de poliéster de 23 µirt de espesor. Se recortan los parches del laminado así obtenido.

EJEMPLO 6 : Se añaden 20 g de hidrocloruro de (- ) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol en una solución etanólica de NaOH o KOH, que contiene cantidades equimolares de base (2,27 g NaOH o 3,19 g KOH). La solución tiene de preferencia una concentración de 1,5 mol/l. La reacción de la sal de la sustancia activa se realiza en pocos minutos, precipitándose la mayor parte del NaCl formado y pasando completamente a la solución la base de sustancia activa. Opcionalmente, se mezcla la solución de sustancia activa con una solución tampón, para eliminar los posibles excedentes de la base. También se puede filtrar opcionalmente la solución de sustancia activa; se añaden 6,0 g de polivinilpirrolidona (Kollidon F90, firma Bayer) en forma de una solución al 25% (g/g) en etanol y 250 g de una solución al 70% de un adhesivo de silicona amino-resistente (Q7-4301, firma Dow Corning) en heptano y se homogeiniza seguidamente la masa agitando mecánicamente.

A continuación, para fabricar la matriz del parche se recubre la masa sobre una lámina con un tratamiento para reducir la adhesión y se eliminan los disolventes secando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la lámina de matriz seca es de 50 g/m La lámina de matriz seca se recubre con una lámina de poliéster de 23 µm de espesor; los parches se recortan del laminado así obtenido.

Si se filtra la solución de sustancia activa, el parche resultante corresponde en cuanto a su composición al parche del ejemplo 2.

EJEMPLO 7 : Análogamente al ejemplo 6, se hace reaccionar 25 g de hidrocloruro de (-) -5, 6,7, 8-tetrahidro-6- [propil [2-2-tienil) etil] amino] -1-naftol con 2,84 g de NaOH o 3,99 g de KOH en solución de etanol . La solución de sustancia activa se mezcla opcionalmente, como en el ejemplo 6, con un tampón o se filtra y seguidamente se añaden 9,2 g de oleilalcohol, 63,2 g de una solución al 52% de un adhesivo de poliacrilato (Durotak 387-2287, firma National Starch & Chemical) y 22,8 g de una solución al 40% (g/g) de Eudragit E100 (Rohm-Pharma) y se homogeiniza la masa agitando mecánicamente.

A continuación, para fabricar la matriz de parche se recubre la masa sobre una lámina que tiene un tratamiento para reducir la adhesión y se eliminan los disolventes calentando durante 20 minutos a 50°C. El peso de recubrimiento de la lámina de matriz seca es de 80 g/m2.

Se recubre la lámina de matriz seca con una lámina de poliéster de 23 µm de espesor; se recortan los parches del laminado así obtenido.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Sistema terapéutico percutáneo con una capa posterior inerte frente a las sustancias contenidas en la matriz, una capa de matriz autoadhesiva que presenta, en cantidades eficaces, (-) -5, 6,7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol y una lámina de protección que se quita antes de utilizar, que se caracteriza por una matriz a base de un sistema de adhesivo polímero no acuoso, a base de acrilato o silicona con una solubilidad para (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol mayor o igual a 5% g/g, esencialmente libre de partículas de silicato inorgánico.

2. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene <0,5% (g/g) de partículas de silicato inorgánico.

3. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene <0,05% (g/g) de partículas de silicato inorgánico.

4. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, caracterizado porque el adhesivo de polímero a base de acrilato contiene por los menos dos de los siguientes monómeros : Acido acrílico, acrilamida, hexilacrilato, 2 -etil-hexil-acrilato, hidroxietilacrilato, octilacrilato, butilacrilato, metilacrilato, glicidilacrilato, ácido de metacrilato, metacrilamida, hexilmetilacrilato, 2-etil-hexil-metacrilato, octilmetacrilato, metilmetacrilato, glicidilmetacrilato, vinilacetato o vinilpirrolidona.

5. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, caracterizado porque el adhesivo de polímero a base de silicona contiene aditivos para mejorar la solubilidad de (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol en forma de polímeros hidrófilos o glicerina o derivados de glicerina.

6. Sistema terapéutico según la reivindicación 4 a 5, caracterizado porque el (-) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol está contenido en el adhesivo de polímero a base de metacrilato en una concentración de 10 a 40% (g/g) o en el adhesivo de polímero a base de silicona en una concentración de 5 a 25% (g/g) .

7. Sistema terapéutico según la reivindicación 6, caracterizado porque contiene sustancias que mejoran la permeación de (-) -5, 6,7, 8-tetrahidro- 6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol en la piel humana.

8. Sistema terapéutico según la reivindicación 7, caracterizado porque la sustancia que mejora la permeación pertenece al grupo de los alcoholes grasos, ácidos grasos, esteres de ácidos grasos, amidas de ácidos grasos, glicerina o sus derivados, N-metilpirrolidona, terpenos o derivados de terpenos .

9. Sistema terapéutico según la reivindicación 8, caracterizado porque la sustancia que mejora la permeación es un ácido oléico o un oleilalcohol.

10. Sistema terapéutico según la reivindicación 5, caracterizado porque polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona, un copolímero de vinilpirrolidona y vinilacetato, polietilenglicol, polipropilenglicol o un copolímero de etileno y vinilacetato.

11. Sistema terapéutico según la reivindicación lOcaracterizado porque el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona soluble y está contenido en la capa-matriz que contiene sustancia activa en una concentración de 1,5-5% (g/g) .

12. Sistema terapéutico percutáneo según la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz contiene aditivos inertes para mejorar la cohesión.

13. Procedimiento para la fabricación de un sistema terapéutico percutáneo, caracterizado porque que comprende las siguientes etapas : i) Mezcla de una suspensión a base de hidrocloruro de (-) -5,6,7,8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -l-naftol en etanol con un compuesto alcalino en etanol para hacer reaccionar los hidrocloruros y transformarlos en la base libre, ii) filtrar eventualmente la suspensión obtenida, iii) añadir polivinil-pirrolidona y una solución de adhesivo y iv) secar el producto.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque se utiliza como compuesto alcalino hidróxido sódico o potásico.

15. Procedimiento según la reivindicación 13 , caracterizado porque se utiliza como compuesto alcalino metasilicato o trisilicato sódico o potásico.

16. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque antes de secar el producto se aplica la mezcla sobre una capa posterior inerte o una lámina de protección de forma que se produzca una lámina unitaria.

17. Producto fabricado según uno de los procedimientos de las reivindicaciones 13 a 16.