MXPA00006897A

MXPA00006897A - Triazepinonas, proceso para su preparacion y su aplicacion terapeutica

Info

Publication number: MXPA00006897A
Application number: MXPA/A/2000/006897A
Authority: MX
Inventors: Daniel Ruggiero; Nicolas Wiernsperger; Gerard Patereau; Gerard Moinet
Original assignee: Lipha Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date: 1998-01-14
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2001-06-26

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) la cual encuentra una aplicación en el tratamiento de la diabetes.

Description

Triazepinonas, Proceso para su Preparación y su Aplicación Terapéutica DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazepina, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen. En particular, el invento se refiere a los nuevos derivados de triazepina que se emplean en la terapia para inhibir la reacción de la glucosa o de sus productos de oxidación (los derivados de -dicarboxilicos como glioxal o metilglioxal) con los grupos amino de las proteínas, y que, por consiguiente, se encuentran en una aplicación en el tratamiento de la diabetes y de sus complicaciones. En consecuencia el objeto del invento está así constituido de los compuesto de la fórmula general I en la cual: - R se elige de un átomo de hidrógeno, un grupo metilo y un grupo de fórmula: REF .121084 i, R2> 3 y 4 se eligen independientemente del grupo formador por: a) un átomo de hidrogeno, b) un grupo alquilo (C?-8), cicloalquilo de (C3-C8), cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1- C8),c¡cloalquiloxi(C3-C8) aiquilo(C?-C8),cicloalquil(C3-C8)alcoxi(C?-8), alquilo (C?-C8),alcoxi(C?-C8)alquilo(C?-C8), hidroxialquilo(C?-C8),arilo(C6-C 4), heteroariio (C6-C?4), heteroaril(C6-C?4)alquilo(C?-C8), aril(C6-C?4)alquilo(C?- C8), ar¡l(C6-C?4)alquil(C?-C8)arilo(C6-C?4),arilox¡(C6-C14) alquilo (C?-C8) o aril(C6-C?4)alquilox¡(C1-C8)alquilo(C1-C8), en donde los diversos grupos de ariio, cicloalquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes elegidos de un grupo formado de alquilo (d-Ca), un grupo de alcoxi (C?-C8), un halógeno elegido entre el flúor, cloro, bromo y yodo, y un grupo trifluorometoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquil(C?. s)amino, alquil (Ci-CsJtioalqui Ci-C^sulfinilo, alquil(C1-C8)sulfonilo, sulfonil- amino o sulfamoilalquil(C?-C8)carbonilamino, con la posibilidad de que dos de estos grupos formen un grupo metilendioxi; considerando que tanto R1 y R2 así como R3 y R4 pueden formar junto con el nitrógeno que los sostiene, un grupo de fórmula general: en la cual n representa un numero de 1 a 4 y X se elige de -CH2-, -O-, -S-, NH- y NR'-, R' tiene el mismo significado para Ri en b); c) un grupo de fórmula: en donde Q representa un grupo alquileno (C2-? ) de cadena recta o ramificada; R5 y R6 se eligen, independientemente entre sí, de un átomo de hidrógeno y un grupo mencionado anteriormente en b); siendo posible para R5 y R6 también formarse, con el nitrógeno que los soporta, un grupo de fórmula general (1); d) un residuo de amina bicíclico del tipo fusionado o puenteado, y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los grupos alquilo (C?-8) pueden ser de cadena recta o ramificada. Como ejemplos, se pueden mencionar los grupos de metilo, etilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo y pentilo. Asimismo, los grupos de alcoxi (C1-8) también pueden ser de cadena recta o ramificada. Como ejemplos se pueden mencionar los grupos de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxí, butoxi, isobutoxi y pentoxi. La expresión "grupo de arilo" se refiere a un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 6 a 14 átomos de carbono. Como los ejemplos de un grupo arilo puede se pueden mencionar los grupos de fenilo, -naftílo, ß-naftilo y fluorenilo.

Los grupos heteroarilo pueden ser elegidos, en particular, del grupo formado por piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, quinolilo, indolilo, benzotienilo, benzofurilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, dibenzofuranilo, carbazolilo y benzotiazinilo. La expresión "residuo de amina bicíclica del tipo fusionado o puenteado" denota un residuo del tipo: puent ea o Los compuestos de fórmula general (I) contienen átomos de nitrógeno básicos que pueden formar sales con ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre las sales de los compuestos de fórmula general (I) que se forman con ácidos se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables tales como las que se indican a continuación sin entrar en grandes detalles: los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los succinatos, los maleatos, los fumaratos, los malatos, los tartratos y los sulfonatos tales como el metanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción de a-ceto-aldehídos de fórmula general: con biguanidas de fórmula general: Las biguanidas de fórmula (III) se describen, en particular en los documentos US-A-2,455,896, FR-A-2, 085,665, FR-A-1 ,518,398, FR-A-2,230,347 y US-A-2,961 ,377. Esta reacción puede ser llevada a cabo en un alcohol de bajo peso molecular (por ejemplo metanol) o convenientemente, en agua. La estructura de los compuestos obtenida fue comprobada por análisis de espectros de TH, 15N y 13C. Los ejemplos que se indican a continuación ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I).

Ejemplo 1 Preparación de 2-amino-4-dimetilamino-7-metil-5,7-dihidro(1 ,3,5)triazepin-6-ona (y clorhidrato) Se introducen 25.8 g (0.2 mol) de base N,N-dimetilbiguanida (metformina) y 100 ml de agua en un matraz de tres cuellos de 250 ml; una vez que el contenido se ha disuelto completamente se enfría la solución, y manteniendo la temperatura interna entre 0 y +5°, se agregan 34 ml (0.210 mol) de una solución acuosa al 40% de metilglioxal (piruvaldehido). La mezcla se agita durante 1 hora a +5°C. Se forma un precipitado cristalino. La mezcla se agita durante 4 horas más a +20°C. Se filtró el precipitado sobre un embudo de sinterizado, se lava con agua y se secó al vacío. Se obtuvo un producto blanco crema pálido pesando 18.2 g (rendimiento: 50%) y que se funde a 264-266°C (Kófler bank). El producto se recristaliza de dimetilformamida. Se prepara el clorhidrato correspondiente, y se funde de 260-262°C (Kdfier bank). Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones. Las complicaciones crónicas de la diabetes se deben a la formación de los Productos Finales de una glicosilación avanzada, conocidos como AGE's (Advanced Glycosylation-End-Products), derivados de la reacción de glicoxidación entre la glucosa, sus derivados de oxidación y las funciones amino de las proteínas, por ejemplo, incluyendo las "reacciones de Maillard" así llamadas de la glicolación del glioxal. Los compuestos del tipo de biguanida, tales como la metformina, inhiben estas reacciones interfiriendo en las reacciones entre los grupos amino de las proteinas y los derivados de a-dicarbonílicos de la glucosa, en particular, metilglioxal. Ahora, la teoría de la giioxidación en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes involucra diversas rutas metabólicas: rutas que incluyen las reacciones del tipo Millard Productos de Amador! ^—Glioxal (7%) (glicación) De esta manera se puede observar que el 50% de los productos AGE del organismo, los cuales son responsables de las complicaciones crónicas de la diabetes, se derivan de las reacciones que involucran al glioxal. Los compuestos de fórmula (I) son valiosos debido a que son capaces de inhibir las denominadas "reacciones de Maillard" ejerciendo un efecto "expulsor" sobre los derivados de a-dicarbonílicos tales como el glioxal, razón por la cual estos compuestos tienen un efecto antiglicación. Este efecto inhibidor de la reacción de Maillard con los compuestos de acuerdo a la invención se ha estudiado in vitro evaluando las cetaminas ("fructosamina") producidas durante la incubación de la albúmina con metilglioxal en presencia o ausencia de un compuesto de acuerdo a la invención. Se incuba una solución de albúmina bovina de 6.6 mg/ml en un amortiguador de fosfato 0.2 M de pH 7.4 con metilglioxal 1 mM en presencia o ausencia de 2-amino-4-dimetilamino - 7 - metil - 5,7 - dihidro (1 ,3,5) triazepin-6- ona en una concentración de 1 mM. La incubación se lleva a cabo bajo condiciones estériles, a 37°C y durante 6 días. Al finalizar el período de incubación, se midió la cantidad de cetaminas formadas con un equipo de ensayo de fructosamida comercialmente disponible, (el equipo "FRA" que se obtiene en los comercios y cuyS referencia es: 0757055, Produits Roche S.A.) y siguiendo las instrucciones del fabricante. En estas condiciones experimentales, el nivel de fructosamina después de la incubación de la albúmina con metilglioxal en presencia de 2-amino-4-dimetilamino-7-metil-5,7-dihidro(1 ,3,5)triazepin-6-ona es 31% menor que el observado cuando la albúmina se incubó con metilglioxal en ausencia de esta triazepinona. En consecuencia, el objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que en calidad de principio activo contienen un compuesto conforme al invento. Las composiciones farmacéuticas conformes al invento pueden ser llevadas a las formas que se destinan a la administración parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea. Por lo tanto, se proveen en forma de soluciones o suspensiones para inyección o frascos de dosis múltiples, en forma de tabletas recubiertas o sin recubrir, en forma de grageas, en forma de cápsulas de hostia, cápsulas de gelatina, pildoras, cachets, polvos, supositorios o cápsulas rectales, o soluciones o suspensiones, para uso percutáneo en un disolvente polar, o para su empleo en forma permucosa. Los excipientes que se adecúan para tales administraciones son los derivados de celulosa o celulosa microcristalina, los carbonatos de metal alcalinotérreo, el fosfato de magnesio, los almidones, los almidones modificados y la lactosa para las formas sólidas.

Para Is administración por vía rectal se prefieren los excipientes tales como la manteca de cacao o estearatos de polietilenglicol. Para uso parenteral, los vehículos utilizados más convenientemente son el agua, soluciones acuosas, soluciones fisiológicas salinas e isotónicas. La dosis puede variar dentro de un margen amplio, dependiendo de la indicación terapéutica y la vía de administración, así como la edad y el peso del individuo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito ia invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Los compuestos de fórmula general: caracterizadosporque - R se elige de un grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo metilo y un grupo de fórmula: Ri, R2, R3 y R4 se eligen, independientemente entre sí, de: a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo (C?-8), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8) alquílo(C?- C8), cicloaiqu¡loxi(C3-C8) alquilo (C?-C8), cícloalquil (C3-C8) alcoxi (C?-8) alquilo (C?-C8), alcoxi (d-C8) alquilo (C?-C8), hidroxialquilo(C?-C8), arilo (Ce- C ), heteroarilo (C6-C14), heteroaril(C6-C14)alquilo(C?-C8), aril(C6- C? )alqu¡lo(C?-C8), aril(C6-C14)alquil(C1-C8)arilo(C6-C14), ariloxi(C6- C? )alquilo(C?-C8) o aril(C6-C?4)alquiloxi(C?-C8)alqu¡lo(C?-C8), en donde los diversos grupos de arilo, cicloalquilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes elegidos del grupo formado por un grupo de alquilo (Ci-Cs), un grupo de alcoxi (C?-C8), un halógeno elegido entre flúor, cloro, bromo y yodo, y un grupo trifluorometoxi, hidroxilo, ciano, nitro, amino, carbamoilo, alquilamino de 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio (C?-C8) alquilsulfinilo (d-C8), alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, sulfonilamino o sulfamoil(C?-C8)alquilcarbonilamino, siendo posible para que dos de estos grupos formen un grupo metilendioxi; considerando que tanto Ri y R2 así como R3 y R4 pueden formar, junto con el nitrógeno que los sostiene, un grupo de fórmula general: en la cual n representa un numero de 1 a 4 y X se elige del grupo formado por -CH2-, -O-, -S-, -NH- y NR'-, en donde R' tiene el mismo significado para c) un grupo de fórmula: -R -Q— N: 2 ) *R en ia cual Q representa un grupo alquileno (C2-u) de cadena recta o ramificada; R5 y Re se eligen, independientemente entre un átomo de hidrógeno y un grupo como el definido anteriormente en b); siendo posible para R5 y Re también formarse, con el nitrógeno que los sostiene, un grupo de fórmula general (1); d) un residuo de amina bicíclico del tipo fusionado o puenteado, y sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque es 2-amino-4-dimetilamino-7-metil-5,7-dihidro(1 ,3,5)triazepin-6-ona, o sus sales con ácidos farmacéuticamente aceptables.

3. El proceso para preparar los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula: con una biguanida de fórmula: Ri, 2, R3 y 4 tienen los significados indicados en la reeivindicación 1.

4. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como principio activo, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.