MXPA00001129A - 3-azabiciclo [3. 1. 0]hexanos especiales, proceso para su preparacion, modificacion y uso de los mismos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a los novedosos 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos con un grupo amino doblemente protegido en la posición 6, y a un método para producir los mismos a partir de cloraminas o N, O-acetales bicíclicos o nitrilos bicíclicos. Los dos grupos protectores sobre el grupo amino en la posición 6 y el grupo sobre N(3) pueden ser específicamente eliminados. Los novedosos 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos con un grupo amino doblemente protegido en la posición 6 son adecuados para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo inhibidores de girasa, los cuales pueden ser modificados mediante laseparación subsecuente de los grupos protectores.

Description

3-AZABICICLO[3 . 1 . OJHEXANOS ESPECIALES , PROCESO PARA SU PREPARACIÓN, MODIFICACIÓN Y USO DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere primeramente a los 3-azabiciclo[3.1. OJhexanos con un grupo funcional amino que posee dos grupos protectores en la posición 6. La presente invención se refiere además a los procesos para la preparación de estos compuestos comenzando a partir de las cloroenaminas o nitrilos bicíclicos, y la modificación mediante escisión de los grupos protectores de una manera acostumbrada. Finalmente, la presente invención se refiere al uso de los novedosos aminoazabiciclohexanos para la preparación de derivados de ácido quinolon- y naftiridincarboxí lieos tales como el ácido 7- (6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]-hexil) -6-fluoro-l- (2, 4-difluorofenil) -1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxílico y la sales del mismo, y opcionalmente a la modificación subsecuente mediante escisión de los grupos protectores. Es conocido que el 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano es utilizado como el REF. : 32550 componente diamina para la preparación de inhibidores de la girasa (ver documentos WO 91/02526, US-A-5,164,402, EP-A-413, 455, Synlett 1996, 1097,' US-A-5,298,629, WO 93/18001 y Synlett 1996, 1100) . En el proceso, se da preferencia al uso de la 6-exoamina más fácilmente disponible. En la síntesis del 6-exo y del 6-endo-amino-3-azabiciclo[3.1. Ojhexano a la fecha, el grupo 6-a ino es siempre obtenido después del paso de ciclopropanación mediante la conversión de un grupo funcional. Aquí, los compuestos con los grupos 6-a inomono monoprotegidos son utilizados en cada caso. En la invención presentada más adelante, el grupo amino está ya presente en la molécula en el paso de ciclopropanación. No obstante, el grupo amino es inicialmente protegido por dos grupos protectores, tales como, por ejemplo, los radicales bencilo o alilo, los cuales pueden ser escindidos o divididos posteriormente o después de la incorporación de los novedosos aminoazabiciclohexanos en los derivados de ácido quinolon- o naftiridincarboxí lico . A pesar de una opinión opuesta expresada en la literatura (ver Synlett 1996, 1100) , esta ruta es por lo tanto una forma práctica de obtener también los derivados de 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que tienen un grupo amino libre en la posición 6. Los materiales iniciales elegidos en el novedoso proceso son las cloroenaminas o también los nitrilos bicíclicos preparados a partir de éstas. Las cloroenaminas dan exclusivamente los 6-endo-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexanos, mientras que los 6-endo- o 6-exo-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexanos son obtenibles a partir de los nitrilos bicíclicos. La presente invención se refiere a los novedosos 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0.]hexanos de la fórmula en la cual R1 y R2 independientemente uno del otro son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido y R es hidrógeno, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, Ar-CH (R' ) - donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono . R' es pref rentemente hidrógeno. El arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido puede, por ejemplo, ser arilo de 6 a 10 átomos de carbono no sustituido o arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 1 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes. Los sustituyentes adecuados son, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono . En los compuestos preferidos de la fórmula (I), R1 y R2 son idénticos y son alilo o bencilo, y R3 es hidrógeno, alilo, bencilo, COOCH3 o COOCH=CH2. Los compuestos discutidos de la fórmula (I) tienen dos estereoisómeros de las fórmulas endo- ( I ) los cuales, si se necesita un nombre más preciso más adelante, son denominados como endo- (I) y exo- (I) respectivamente. R1, R2 y R3 en las formulas endo- (I) y exo- (I) corresponden a los radicales dados para la fórmula ( I ) . La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula endo- (I), la cual está caracterizada porque una cloroenamina de la fórmula en la cual R1 y R2 son idénticos y son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R3 tiene el mismo alcance de significado que R1 y R2, pero puede ser diferente de R1 y R2, se hace reaccionar con un alcóxido de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para dar un N, 0-acetal de la fórmula (III) , en la cual R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula (II), el último es tratado con un agente de conversión de hidruro, dando una amina de la fórmula en la cual R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente para la fórmula (II) . Este proceso de la presente invención está caracterizado por muy alta estereoselectividad. La formación del ciclopropano a partir de las cloroenaminas de la fórmula (II) y la sustitución subsecuente en los N, O-acetales de la fórmula (III), los cuales tienen una unidad amina acetálica terciaria, conduce siempre a los derivados endo-amina de la fórmula endo- (I) . Las cloroenaminas de la fórmula (II) pueden ser obtenidas de una manera conocida o análogamente a ésta, por ejemplo mediante la reacción de 1-[alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R') donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sus ti tuido]-4-di-[alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido]-amino-1 , 2 , 5, 6-tetrahidropiridina con N-clorosuccinimida (ver Tetrahedron 5_1_, 3507 (1995) ) . En el proceso, la 4-aminotetrahidropiridina sustituida utilizada puede ser preferentemente 1-ben'cil-4-dibencilamino-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina y l-bencil-4-dialilamino-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridina . La mezcla de reacción producida en la cloración puede también ser adicionalmente utilizada como tal, sin aislamiento de la cloroenamina de la fórmula (II) . Los alcóxidos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono son en general utilizados junto con un solvente, preferentemente en solución alcohólica, por ejemplo disueltas en un alcohol que corresponde al radical alcoxi respectivo. Se da preferencia al sistema metóxido de sodio/metanol, el cual puede ser preparado muy simplemente a partir de sodio elemental y metanol en exceso. Se da preferencia al uso de un exceso molar de dos a cuatro veces del alcóxido con respecto a la cloroenamina. La reacción frecuentemente procede a una velocidad suficiente a temperatura ambiente. Ésta puede ser acelerada mediante calentamiento hasta por ejemplo 50 a 60°C. Cuando la reacción con un alcóxido de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es completa, el N, O-acetal resultante de la* fórmula (III) se puede aislar y purificar mediante, por ejemplo, primeramente por la depuración del solvente, extrayendo el residuo que permanece con un solvente, por ejemplo, un hidrocarburo, y aislando el N,0-acetal de la fórmula (III) a partir del extracto, por ejemplo, mediante cristalización o destilación bajo presión reducida. Particularmente cuando, durante la reacción de una cloroenamina de la fórmula (II) con un alcóxido de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, la cloroenamina de la fórmula (II) se agrega como un polvo a una solución de un alcóxido de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en un alcohol de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el isómero 6-endo-amina del N, 0-acetal [como se muestra en la fórmula (III)] es exclusivamente obtenido. Los agentes de conversión de hidruro adecuados para la sustitución del grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono en el N,0-acetal de la fórmula (III) por hidrógeno son, por ejemplo hidruros, tales como hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutil-aluminio . Los solventes adecuados para esta reacción de sustitución son, por ejemplo, éteres, dándose preferencia al tetrahidrofurano. Los N,0-acetales de la fórmula (III) y los agentes de conversión de hidruro pueden ser utilizados, por ejemplo, en una proporción molar 1:1.2 y 1:4. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un intervalo de temperatura por ejemplo, de 50 a 70°C. Ésta es en general completada dentro de 3 a 5 horas.

La reacción de sustitución con el agente de conversión de hidruro se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la introducción inicialmente del agente de conversión de hidruro suspendido, en un agente de suspensión adecuado, agregando una solución del N,0-acetal de la fórmula (III) gota a gota, retirando el agente de suspensión y el solvente después de que la reacción se completa, hidrolizando los residuos, separando los constituyentes sólidos de la mezcla entonces presente, extrayendo la fase acuosa que permanece, y aislando la amina de la fórmula endo- (I) preparada a partir del extracto. El solvente utilizado para el N,0-acetal de la fórmula (III) es preferentemente el agente de suspensión para el agente de conversión de hidruro. Adecuada para la hidrólisis alcalina es, por ejemplo una solución de hidróxido de metal alcalino acuosa, siendo posible, si se desea, vaciar la mezcla de reacción dentro del ácido mineral acuoso de antemano. La extracción de la fase acuosa puede ser llevada a cabo, por ejemplo, utilizando éteres, tales como éter dietílico . Los métodos adecuados para el aislamiento de la amina de la fórmula endo- (I) son, por ejemplo, la cristalización a partir de un solvente no polar, tal como pentano, o destilación a presión reducida. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula endo- (I), que está caracterizado porque una cloroenamina de la fórmula en donde R1 y R2 son idénticos y son Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R3 tiene el mismo alcance de significado que R1 y R2, pero puede ser diferente de R1 y R2, se hace reaccionar directamente con un agente de conversión de hidruro, siendo sujeto el producto primario resultante a hidrólisis acida, y la amina de la fórmula endo- (I) se libera mediante lejía o solución alcalina. Este proceso procede de igual modo con alta estereoselectividad, con la formación de los isómeros de endo-amina de la fórmula endo- (I) . Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en acetonitrilo o en una mezcla de acetonitrilo/agua (por ejemplo 9:1 a 2.5:1) con calentamiento por ejemplo, de 40 a 70°C. Los agentes de hidruro adecuados son por ejemplo, hidruros complejos estables al agua y acetonitrilo. Se prefiere el borotetrahidruro de sodio. La cloroenamina y los agente de conversión de hidruro pueden ser utilizados, por ejemplo, en una proporción molar de 1:5 a 1:10. El aducto de amina formado principalmente en el proceso es escindido mediante hidrólisis con ácido, preferentemente ácido clorhídrico. La amina de la fórmula endo- (I) es liberada mediante la adición subsecuente de solución alcalina, por ejemplo mediante la adición de solución alcalina acuosa, tal como solución diluida de hidróxido de potasio. La presente invención se refiere además a un proceso para la preparación de aminas de la fórmula (I), el cual está caracterizado porque un nitrilo bicíclico de la fórmula en la cual R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), y R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, Ar-CH(R- )- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, se hace reaccionar con un metal alcalino en amoniaco líquido, opcionalmente en mezcla con una mono- o dialquilamina . Los grupos alquilo de estas aminas contienen preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Se da preferencia al uso de la etilamina. Este proceso puede ser utilizado para preparar estereoselectivamente los derivados 6-amino-3-azabiciclo[3.1. OJhexano de la fórmula endo- (I) y exo- (I) , en las cuales R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. Los nitrilos bicíclicos de la fórmula (IV) son obtenibles, por ejemplo, de acuerdo con Tetrahedron 5_1, 3507 (1995) a partir de las cloroenaminas o análogamente al procedimiento descrito en la presente. De acuerdo a la invención, el grupo nitrilo en el nitrilo de la fórmula (IV) se puede reemplazar con hidrógeno con un metal alcalino en amoniaco líquido o en una mezcla de amoniaco y una mono- o dialquilamina, preferentemente etilamina. Para la reacción, el nitrilo y el metal alcalino se pueden hacer reaccionar en una proporción molar de, por ejemplo, 1:3 a 1:8. Se da preferencia a una proporción de 1:5 a l':7. Por mmol de nitrilo de la fórmula (IV), es posible utilizar, por ejemplo, de 15 a 100 ml, preferentemente de 15 a 25 ml, de amoniaco o una mezcla de alquilamina/amoniaco . La temperatura utilizada juega un papel importante para el progreso estereoquímico de la reacción. Llevando a cabo la reacción de -70°C a -40°C se efectúa la sustitución con retención completa o casi completa de la configuración sobre el carbono 6, con la formación de los isómeros de 6-endo-amina de la fórmula endo- (I) . Por otra parte, si la reacción análoga de un nitrilo de la fórmula (IV) donde R1 = R2 = bencilo y R5 es hidrógeno, se lleva a cabo en una mezcla de etilamina y amoniaco a ± 0°C utilizando sodio o, preferentemente, litio como metal alcalino, entonces se obtiene una mezcla de estereoisómeros de aminas de la fórmula exo- (I) y endo- (I) donde R1 = R2 = bencilo y R3 es hidrógeno. El isómero 6-exo-amina de la fórmula exo- (I) mencionada está presente en general en una cantidad de (80 ± 10)%; éste puede ser obtenido como compuesto puro mediante la cristalización u otros métodos de separación. Este corresponde a un 3-azabiciclo[3.1.0]-hexano con un grupo amina que posee dos grupos protectores en la posición 6-exo; éste es un derivado del bloque de construcción de la diamina en el inhibidor de girasa descrito en la introducción. La presente invención incluye además la modificación de los compuestos bicíclicos, obtenidos vía las cloroneaminas de la fórmula (II) o a partir de los nitrilos de la fórmula (IV), de la fórmula donde R1, R2 y R3 pueden ser como se definen para las fórmulas (II) y (IV), mediante escisión de los grupos protectores de una manera acostumbrada. Las reacciones adecuadas para la escisión de los grupos protectores a partir de una amina de la fórmula (I) son, por ejemplo, un tratamiento de hidrogenación, la reacción con esteres clorofórmicos de alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y la hidrólisis acida subsecuente, la reacción con el éster clorofórmico de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono para dar un uretano y su escisión con halogenotrialquilsilano o desalilación con tetrakis ( triaril ) fosfinopaladio y un ácido CH, tal como el ácido N, N' -di-alquilbarbi túrico . El tratamiento de hidrogenación puede ser llevado a cabo, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble. Los catalizadores adecuados son, por ejemplo, paladio elemental, en particular paladio elemental sobre un soporte tal como carbono, óxido de aluminio, dióxido de silicio o silicatos. El tratamiento de hidrogenación puede de igual modo ser llevado a cabo en un solvente. Los solventes adecuados para este propósito son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, a los cuales pueden ser opcionalmente agregadas aminas terciarias, tales como trietilamina. Las otras condiciones de reacción para este tratamiento de hidrogenación (por ejemplo presión, temperatura, etc.) y para el tratamiento de la mezcla de reacción producida, pueden ser elegidas de maneras conocidas para tales reacciones a partir de la técnica anterior. De acuerdo a estos métodos, es posible, por ejemplo en la amina de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = R3 = bencilo, remover reductivamente todos los grupos bencilo por hidrógeno. Esto produce una amina de la fórmula H H-N. H >6 / N HH (V) , en la cual R6 es hidrógeno. La eliminación selectiva del grupo N(3) -CH (R' ) -Ar en una amina de la fórmula (I) puede tener lugar, por ejemplo mediante la reacción con éster clorofórmico de aceto-alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono y la hidrólisis acida subsecuente del uretano resultante. Particularmente apropiados para este propósito son un grupo bencilo sobre el N(3) en la amina y cloroformiato de vinilo. Esta conversión al uretano se lleva a cabo preferentemente en un solvente. Los ejemplos son diclorometano, cloroformo y acetonitrilo, siendo preferido el cloroformo. Puede ser utilizado cloroformiato de vinilo y amina, por ejemplo, en la proporción molar de (1.1 a 1.2) :1. Las temperaturas de reacción están en el intervalo de 40 a 60°C y los tiempos de reacción de 1 a 3 horas en general conducen a buenos resultados. La separación del coproducto de cloruro de bencilo y la purificación del uretano se puede llevar a cabo mediante destilación bajo presión reducida. Bajo las condiciones descritas, se forma el clorhidrato de dibencilamina como un subproducto. La escisión del grupo viniloxicarbonilo en el uretano, por ejemplo, con ácido clorhídrico concentrado en cloroformo, y tratamiento con solución alcalina da la amina parcialmente desprotegida de la fórmula (I) . En estos métodos, es posible por ejemplo, en una amina de la fórmula endo- (I) en la cual i _ .3 _ bencilo, reemplazar selectivamente el radical bencilo R3 por hidrógeno. La eliminación selectiva del grupo N (3) -CH (R' ) -Ar en una amina de la fórmula (I) se puede llevar a cabo también mediante la reacción con esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, clorofórmicos , y la reacción subsecuente con un halogenotrialquilsilano . Particularmente apropiados para este propósito son un grupo bencilo sobre N(3) en la amina y cloroformiato de metilo, y la escisión del uretano resultante con yoduro de trimetilsililo . La reacción que da el uretano se lleva a cabo preferentemente en un solvente. Los ejemplos son diclorometano y cloroformo en una mezcla con piridina. Se prefiere cloroformo/piridina en una proporción de (4 a 6) :1. El cloroformiato de metilo y la amina se pueden hacer reaccionar, por ejemplo, en una proporción molar de 1.5 a 2) :1. Las temperaturas de reacción en el intervalo de 40 a 60°C y los tiempos de reacción de 3 a 6 horas conducen en general a buenos resultados. La separación del coproducto cloruro de bencilo y la purificación del uretano se pueden llevar a cabo mediante destilación bajo presión reducida. Bajo las condiciones descritas, se forma el clorhidrato de dibencilamina como subproducto. La escisión del grupo metoxicarbonilo en el uretano con halógeno-trialquilsilano, en particular, yoduro de trimetilsililo, se lleva a cabo preferentemente en solvente, tal como cloroformo, de 40 a 70°C, preferentemente de 50 a 65°C. Se puede utilizar halógeno-trialquilsilano , por ejemplo, en un exceso molar de 4 a 6 veces. Como una regla, la reacción se completa después de 5 a 8 horas. Es luego expedito el llevar a cabo la hidrólisis acida. En este contexto, se logran buenos resultados utilizando solución metanólica de cloruro de hidrógeno. El tratamiento con solución alcalina libera luego la amina de la fórmula (I) . En estos métodos es posible, por ejemplo, en una amina d-e la fórmula endo- (I) en la cual R1 = R2 = R3 = bencilo, reemplazar selectivamente el radical bencilo R3 por hidrógeno. Alternativamente, es posible, por ejemplo, desbencilar también el uretano resultante de la fórmula endo- (I) en donde R1 R z _ bencilo y R" C00CH3 para dar la amina de la fórmula (V) donde R6 = C00CH3.

Para la desalilación, el compuesto de la fórmula (I) donde R1 y R2 =alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, se hace reaccionar por ejemplo, con ácido N, N' -dimetilbarbitúrico o un compuesto similar y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio o un derivado análogo, preferentemente en una proporción molar de 1: (3 a 4) : (0.01 a 0.05) . Es también posible elegir estas proporciones molares de manera diferente. Los solvente adecuados para este propósito son, por ejemplo, hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno. De este modo, el compuesto dialílico de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = alilo y R3 = bencilo puede, por ejemplo, ser desalilado en presencia de, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio utilizando ácido N, N' -dimetilbarbitúrico para dar el compuesto monobencílico de la fórmula (V) donde R6 = bencilo- La reacción se llevada a cabo preferentemente en diclorometano, por ejemplo de 30 a 40°C. Se da preferencia al uso del material inicial ácido N, N' -dimetilbarbitúrico y al tetrakis (trifenilfosfina) paladio, en una proporción de 1: (3.0 a 3.5): (0.01 a 0.03) . En todas las reacciones que proceden con la eliminación de los grupos protectores bencilo o alilo, la configuración del carbono 6 del sistema de 3-aza-biciclo[3.1. OJhexano no es cambiada. La presente invención también se refiere al uso de los novedosos compuestos de la fórmula (I) para la preparación de los derivados de ácido quinolon- y naftiridincarboxí lico con la modificación subsecuente opcional del radical 6-amino mediante la escisión de los grupos protectores. De este modo, por ejemplo, el ácido 7- ( 6-endo-amino-3-azabiciclo[3.1. OJhex-3-il) -6- fluoro- 1- (2, 4-difluorofenil ) -1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftipiridin-3-carboxílico y las sales del mismo son en particular accesibles. En este contexto, es posible proceder por ejemplo, de acuerdo con la siguiente ecuación.

Pd-C/H, Bn = bencilo Et = etilo El ácido 7- ( 6-endo-amino-3-azabiciclo[3.1.0jhex-3-il) - 6-fluoro- 1- (2, 4-difluorofenil) -1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftipiridin-3-carboxílico y sus sales están caracterizados, en contraste a los isómeros de 6-exo-amina correspondientes, por neurotoxicidad significativamente menor. De acuerdo a una ecuación análoga, es también posible preparar, a partir de los novedosos isómeros de 6-exo-amina de la fórmula exo-(I) donde R1 = R2 = bencilo y R3 = hidrógeno, el ácido 7- ( 6-exo-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -6-fluoro-1- (2, 4-difluorofenil) -1, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftipiridin-3-carboxí lico y sus sales.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Una solución de 4.14 de N-clorosuccinimida en 200 ml de diclorometano se agregó gota a gota a una solución de 11.42 [gramos] de l-bencil-4-dibencilamino-1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina en 50 ml de diclorometano a -78°C en el curso de 2 horas. La mezcla se agitó luego por 1 hora a -78°C. La agitación se continuó luego con calentamiento lento hasta -30°C por 2 horas. Después de la eliminación del solvente bajo un alto vacío, el residuo se extrajo con 5 porciones de 150 ml de pentano. La cloroenamina de la fórmula (I) donde R1 R 2 _ RJ = bencilo, precipitó de la solución de pentano a baja temperatura como un polvo incoloro dando 10.9 g, lo cual corresponde a un rendimiento del 87% del teórico. El punto de fusión fue de 57°C.

Espectro de RMN 1H: 2.67 ppm (HB?, 1H) , 2.95 ppm (HB2, 1H) , 3.08 ppm (HA1, 1H), 3.39 ppm (HA2, 1H) , 4.68 ppm (HX?, HX2, 2H) (2 sistemas ABX), 3.52 ppm (HB3, 1H) , 3.82 ppm (HA3, 1H) (sistema AB), 4.10 ppm (HB4, 2H) , 4.43 ppm (HA , 2H) (sistema AB) , 7.15-7.45 ppm ( , 15H) Espectro de RMN 13C: 141.1 (s), 138.7 (s), 137.6 (s), 128.9 (d) , 128.3 (d), 128.2 (d), 127.3 (d), 127.0 (d) , 126.8 (d) , 101.1 (d), 61.5 (t), 57.4 (t), 54.3 (d) , 52.49 (t) , 52.46 (t) .

Ejemplo 2 4.5 ml de tetracloruro de titanio mezclados con 15 ml de tolueno fueron agregados, a 0°C, a una solución de 41.84 ml de dialilamina y 15 ml de N-bencilpiperidona en 200 ml de tolueno. La mezcla se agitó por 1 hora a 0°C y por 20 horas a 20°C. El residuo sólido se filtró luego con succión. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida y destilación del residuo en un evaporador rotatorio a 120-150°C/1.3 10~3 mbar, el filtrado dio la enamina correspondiente como un aceite amarillo pálido con pureza de 96% (13.03 g) . Una solución de 6.22 g de N-clorosuccinimida en 160 ml de diclorometano se agregó gota a gota con agitación a -78°C en el curso de 2 horas a la solución del aceite aislado de esta manera en 20 ml de diclorometano. La mezcla se agita por 1 hora adicional a -78°C y luego por 4 horas con calentamiento -50°. El solvente fue luego evaporado bajo presión reducida, y el residuo se extrajo con 7 x 50 ml de pentano. La solución de pentano enfriado dio 12.92 g de cloroenamina de la fórmula (II) donde R1 = R2 = alilo y R3 = bencilo, que tiene un punto de fusión de 34°C. Esto corresponde a un rendimiento del 50% del teórico, con base en la N-bencilpiperidona utilizada.

Espectro de RMN **H: 2.64 ppm (HB1, 1H) , 2.94 ppm (HB2, 1H) , 3.07 ppm (HA1, 1H), 3.44 ppm (HA2, 1H) , 4.55 ppm (HX?, 1H) 4.62 (Hx2, 1H) (2 sistemas ABX), 3.52 ppm (HB3, 1H) , 3.79 ppm (HA3, 1H) (sistema AB), 3.58 ppm (HY, 2H) , 3.78 ppm (Hx3, 2H) , 5.10 ppm (HM, 1H), 5.13 pn"p™m '("HN••,- i1 "Hi) ,- 5.78 ppm (HA4, 2H) (sistema AMNXY) , 7.22-7 /..4u3 ppppmm (?.mm,, 5 oHa.)) . Espectro de RMN 13C: 140.5 (s), 137.5 (s), 134.7 (d), 128.6 (d) , 127.9 (d), 126.8 (d), 116.1 (t), 99.3 (d), 61.3 (t) , 57.2 (t), 54.0 (d), 52.4 (t), 51.0 (t) .

E emplo 3 Se agregaron 4.00 g de la cloroenamina obtenida como en el Ejemplo 2 a una solución de metóxido de sodio en metanol, la cual había sido preparada a partir de 0.91 g de sodio y 80 ml de metanol. La mezcla se agitó por 3 días a 20°C, luego el metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con pentano, y el extracto se destiló en un evaporador rotatorio a 130°C/1.3 x 10~3 mbar. 3.35 g de la N, O-acetal de la fórmula (III) donde R1 = R2 = alilo, R3 = bencilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono = metilo fueron obtenidos como un aceite incoloro. Esto corresponde a un rendimiento del 85% del teórico.

Espectro de RMN XH : 2.01 (HX?, H?-?, 2H) , 2.32 (HA1, HA'i, 2H) , 3.07 (HBI, HB<?, 2H), (sistemas AA'BB'XX')/ 3.29 (S, 3H) , 3.58 (s, 2H) 3.50 (Hx2, 4H) , 5.14 (HM, 1H) , 5.16 (HN, 1H) , 5.89 (HA2, 1H) (sistema AMNX2), 7.22-7.31 (m, 5H) .

Espectro de RMN 13C: 139.1 (s), 136.1 (d), 128.3 (d) , 126.4 (d) , 116.5 (t), 87.2 (s), 58.9 (t), 54.5 (q), 53.28 (t), 53.18 (t), 33.7 (d) .

Ejemplo 4 a) Una solución de 1.77 g de N-clorosuccinimida en 80 ml de diclorometano se agregó gota a gota, a -78°C en el curso de 2 horas, a una solución de 4.88 g de 1 -benci1-4 -dibencil mino-1 ,2,5,6-tetrahidropiridina en 20 ml de diclorometano. La mezcla se agitó adicionalmente por 4 horas adicionales con calentamiento lento a -50°C. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida. Una solución de metóxido de sodio preparada a partir de 1.22 g de sodio y 100 ml de metanol se agregó al residuo. Después de que la mezcla había sido agitada por 20 horas a temperatura ambiente, la solución se retiró bajo un alto vacío. El residuo se extrajo con 4 x 40 ml de pentano para dar 4.17 g de N, O-acetal de la fórmula (III) donde R1 = R2 = R3 = bencilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono = metilo, el cual cristalizó con almacenamiento en un refrigerador. El producto tuvo un punto de fusión de 69°C y había sido obtenido con un rendimiento de 79% del teórico. b) Se hicieron reaccionar 3.83 g de la cloroenamina obtenida como en el Ejemplo 1, análogamente al Ejemplo 3, dando 3.59 g del mismo N, 0-acetal como en el Ejemplo 4a. Esto correspondió a un rendimiento de 95% del teórico.

Espectro de RMN 1H: 1.90 ppm (Hx, Hx- , 2H) , 2.37 ppm (HA1, H ?, 2H) , 2.71 ppm (HB?, HB-?, 2H) , (sistema AA'BB'XX')/ 3.33 ppm (s, 3H) , 3.59 ppm (s, 2H) , 3.93 ppm (HB2, 2H) , 4.12 ppm (HA2, 2H) (sistema AB), 7.19-7.29 ppm, 7.39-7.41 ppm ( , 15H) .

Espectro de RMN 13C: 139.1 (s), 138.5 (s), 129.1 (d), 128.4 (d) , 127.7 (d), 127.4 (d), 126.4 (d), 126.3 (d) , 85.0 (s), 59.4 (t), 55.3 (t), 55.0 (q), 52.9 (t) , 32.7 (d) .

Ejemplo 5 a) Una solución de 2.1 g del N, 0-acetal obtenido como en el Ejemplo 4 en 25 ml de tetrahidrofurano, se agregó lentamente gota a gota a una suspensión de 0.25 g de hidruro de litio y aluminio en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó por 4 horas a 60°C. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida, y el residuo se hidrolizó cuidadosamente con enfriamiento con hielo mediante la adición de 30 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio 2 molar. Después de que los componentes sólidos habían sido centrifugados, la fase acuosa se extrajo con 4 x 20 ml de éter y el residuo se extrajo con 20 ml de éter dietílico. Después de la eliminación del solvente y cristalización a partir de pentano, los extractos combinados dieron 1.65 g de una amina de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = R3 = bencilo que tiene un punto de fusión de 75°C. Esto correspondió a un rendimiento de 85% del teórico.

Espectro de RMN 1H: 1.73 ppm (Hx, Hx. , 2H) , 2.01 ppm (Hy, 1H) , 2.42 ppm (HA, HA- , 2H), 2.95 ppm (HB, HB< , 2H) (sistema AA'BB'XX'Y), 3.59 ppm (s, 4H), 3.68 ppm (s, 2H) , 7.19-7.37 ppm ( , 15H) .

Espectro de RMN 13C: 139.6 (s), 137.5 (s), 129.6 (d), 128.8 (d) , 128.1 (d), 127.9 (d), 126.8 (d), 126.7 (d) , 59.4 (t), 56.1 (t), 51.8 (t), 47.5 (d), 25.8 (d) . b) De una manera análoga, 5.0 g de N, O-acetal, el cual había sido obtenido como en el Ejemplo 3, y 2.54 g de hidruro de litio y aluminio en 90 ml de tetrahidrofurano dio 3.01 g de una amina de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = alilo y R3 = bencilo, como aceite incoloro que tiene un punto de ebullición de 115°C/1.3 x 10~3 mbar. Esto correspondió a ' un rendimiento de 67% del teórico.

Espectro de RMN 1E : 1.72 ppm (Hx, Hx. , 2H) , 2.11 ppm (H?, 1H) , 2.35 ppm (HA, HA- , 2H) , 3.10 ppm (HB, HB- , 2H) (sistema AA'BB'XX'Y), 3.61 ppm (s, 2H) , 3.16 ppm (Hx2, 4H) , 5.15 ppm (HM, 1H), 5.18 ppm (HN/ 1H) , 5.92 ppm (HA2, 1H) (sistema AMNX2), 7.20-7.35 ppm (m, 5H) .

Espectro de RMN 13C: 139.7 (s), 134.7 (s), 128.4 (d), 127.9 (d), 126.4 (d), 117.1 (t), 58.7 (t), 55.1 (t), 51.8 (t) , 46.9 (d) , 25.6 (d) .

Ejemplo 6 1.88 ml de una solución 1 molar de hidruro de diisobutilaluminio en tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una solución de 0.5 g de N, O-acetal, el cual había sido obtenido como en el Ejemplo 4, en 30 ml de tetrahidrofurano. La solución se agitó por 5 horas a 60°C y por 3 días adicionales a temperatura ambiente y luego se vacío sobre una mezcla de 20 g de hielo, 40 ml de agua (40 ml ) y 1 ml de ácido sulfúrico al 96%. Luego, con enfriamiento con hielo, se agregaron 30 ml de una solución 3 molar de hidróxido de potasio acuoso, la fase orgánica se extrajo con 5 porciones de 25 ml de éter dietílico, y la fase etérea se secó sobre sulfato de magnesio. La eliminación del solvente, la destilación en un evaporador rotatorio del residuo (130°C/1.3 x 10~3 mbar) y cristalización del destilado a partir de pentano dieron 0.41 g de una amina de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = R3 = bencilo que tiene un punto de fusión de 75°C. Esto correspondió a un rendimiento de 89% del teórico.

Ejemplo 7 a) Una solución de 0.5 ml de cloroformiato de vinilo en 5 ml de cloroformo se agregó gota a gota, a 50°C en el curso de 15 minutos, a una solución de 1.95 g del producto del Ejemplo 5 en 80 [ml] de cloroformo. La mezcla se agitó por 1.5 horas a 50°C y por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida, y el residuo se destiló en un evaporador rotatorio de 140 a 180°C/1.3 x 10~3 mbar. El destilado se extrajo con 4 x 20 ml de pentano, y los extractos combinados se destilaron nuevamente, al final a 135°C/1.3 x 10~3 mbar. Esto dio 0.93 g de una amina de' la fórmula endo- (I) en donde R1 = R2 = bencilo y R3 = C00CH=CH2. Esto correspondió a un rendimiento de 50% del teórico.

Espectro de RMN 1H: 1.70 ppm (Hx, H?, 2H) , 2.09 ppm (Hz, 1H) , 3.39 ppm (HA, 1H) , 3.49 ppm (Hc, 1H) , 3.51 ppm (HB/ 1H) , 3.56 ppm (HD, 1H) (sistema ABCDXYZ), 3.60 ppm (s, 4H) , 4.45 ppm (dd, 1H) , 4.76 ppm (dd, 1H) , 7.20-7.36 (m, 11H) .

Espectro de RMN 13C: 150.9 (s), 142.4 (d), 137.2 (s), 129.4 (d) , 128.1 (d), 127.0 (d), 94.7 (dd), 57.7 (t), 46.0 (t), 45.2 (t), 43.4 (d), 23.2 (d), 22.4 (d) . b) De una manera análoga, 0.5 g del producto del Ejemplo 5 y 0.18 ml de cloroformiato de metilo en una mezcla de 15 ml de cloroformo y 3 ml de piridina dieron un producto de la fórmula endo- (I) en la cual RJ R = bencilo y R = COOCH3. Este rendimiento fue 0.21 g, lo cual correspondió a 46% del teórico.

Espectro de RMN 1H : 1.70 ppm (HXHY, 2H), 2.09 ppm (Hz, 1H) , 3.37 ppm (HA, 1H) , 3.46 ppm (HB, 1H), 3.52 ppm (Hc, 1H) , 3.55 ppm (HD, 1H) (sistema ABCDXYZ), 3.61 ppm (s, 4H) , 3.74 ppm (s, 3H) 7.22-7.34 ppm ( , 10H) .

Espectro de RMN 13C: 154.5 (s), 137.3 (s), 129.5 (d), 128.1 (d) , 127.0 (d), 57.3 (t), 52.1 (q), 46.0 (t), 45.2 (t), 43.2 (d) , 23.4 (d), 22.7 (d) .

Ej emplo Se agregaron 7 ml de una solución concentrada de ácido clorhídrico acuoso al 37%, a una solución de 0.93 g del producto obtenido como en el Ejemplo 7a) en 30 ml de cloroformo, y la mezcla se agitó por 14 horas a temperatura ambiente. Se agregaron luego 20 ml de agua y el cloroformo se eliminó bajo presión reducida. La solución acuosa se extrajo mediante agitación con 20 ml de éter dietílico, y luego, con enfriamiento con hielo, se agregaron 25 ml de una solución acuosa 5 molar de hidróxido de potasio. El producto de reacción fue extraído a partir de la solución básica con 80 ml de éter dietílico en un aparato de Kutscher-S teudel (ver Rómp Chemie-Lexikon, 9 edición sobre CD-ROM, versión 1.0 (1995)) por 5 días. La destilación en un evaporador rotatorio del extracto a 105°C/1.3 x 10~3 mbar y cristalización del destilado a partir de pentano da 0.55 g del producto puro de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = bencilo y R3 = hidrógeno. Esto correspondió a un rendimiento de 74% del teórico. El producto tuvo un punto de fusión de 86°C.

Espectro de RMN 1H: 1.45 ppm (Hx, Hx< , 2H) , 1.98 ppm (HY, 1H) , 2.52 ppm (HA, HA< , 2H), 2.78 ppm (HB, HB4 , 2H) (sistema AA'BB'XX'Y), 1.85 ppm (s amplio, 1H) , 3.55 ppm (s, 4H) 7.22-7.35 (m, 10H) .

Espectro de RMN 13C: 138.2 (s), 129.5 (d), 128.2 (d), 127.1 (d), 59.7 (t), 48.3 (t), 45.0 (d), 24.5 (d) .

Ejemplo 9 Una solución de 0.21 ml de yodotrimetilsilano y 0.10 g del producto del Ejemplo 7b) en 5 ml de cloroformo se agitó a 60°C por 6.5 horas. Luego a 20°C, se agregaron 2 ml de una solución metanólica concentrada de cloruro de hidrógeno. Después de que la mezcla había sido agitada por 10 minutos, se agregó una solución de 0.65 g de metóxido de sodio en 20 ml de metanol. La eliminación del solvente bajo presión reducida seguida por la adición de 10 ml de solución acuosa 2 N de hidróxido de potasio dio la base libre, la cual fue obtenida en forma pura mediante extracción con 5 porciones de 20 ml de éter dietílico y destilación en un evaporador rotatorio a 105°C/1.3 x 10"3 mbar. Esto dio como resultado 0.07 g de un producto de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = bencilo y R3 = hidrógeno. Esto correspondió a un rendimiento de 85% del teórico.

Ejemplo 10 Una solución de 0.13 g del material inicial se utilizó también en el Ejemplo 9 en 14 ml de una mezcla de éter dietílico/cloroformo (1:1) y se convirtió a la sal de amonio utilizando cloruro de hidrógeno y, después de la evaporación del solvente, la sal se aisló. Una solución de la sal de amonio obtenida después de la evaporación del solvente en 30 ml de metanol fue desbencilada con hidrógeno, en presencia de 0.1 g de catalizador de paladio/C (10% de Pd) . El catalizador fue luego filtrado, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El tratamiento del residuo con 0.65 g de carbonato de sodio y destilación de la mezcla en un evaporador rotatorio a 150°C/1.3 x 10"3 mbar dio la diamina de la fórmula (V) donde R COOCH3. Ésti fue purificada mediante sublimación a 70°C/1.3 x 10"3 mbar. Se obtuvieron 0.04 g de la diamina que tiene un punto de fusión de 76°C. Esto correspondió a un rendimiento de 66% del teórico.

Espectro de RMN XH: 1.60 ppm (Hx, HY, 2H) , 2.48 ppm (Hz, 1H) , 3.46 ppm, 3.53 ppm (HA/HC, 2H) , 3.56 ppm, 3.62 ppm (HB/HD, 2H) , (sistema ABCDXYZ), 3.68 ppm (s, 3H) .

Espectro de RMN 113JC, : 154.6 (s), 52.2 (q), 44.9 (t), 44.3 (t) , 31.4 (d), 21.3 (d), 20.4 (d) .

Ejemplo 11 Una solución de 1.86 g del producto obtenido como en el Ejemplo 5b en 9 ml de diclorometano, se agregó a una mezcla de 0.16 g de tetrakis (trifenilfosfina) -paladio y 3.49 g del ácido N, Nf -dimetilbarbitúrico, y la mezcla se agitó por 5 horas a 40°C. El solvente se evaporó luego, se agregaron luego 40 ml de solución acuosa concentrada de carbonato de sodio al residuo, y la mezcla se extrajo con 3 porciones de 40 ml de éter dietílico. Se agregaron 35 ml de una solución acuosa 2 molar de ácido clorhídrico al extracto etéreo, el éter se evaporó y el residuo se lavó con 3 porciones de 30 ml de acetato de etilo. El clorhidrato de amina puro se dejó atrás. La adición de 10.6 g de carbonato de sodio, la extracción con 5 porciones de 30 ml de éter dietílico y la destilación del extracto en un evaporador rotatorio a 70°C/1.3 x 10~3 mbar dio 0.9 g de la base libre de la fórmula (V) donde R6 = bencilo. Esto correspondió a un rendimiento de 69% del teórico.

Espectro de RMN 1E : 1.37 ppm (Hx, Hx- , 2H) , 2.35 ppm (H?, 1H) , 2.65 ppm (HB, HB< , 2H), 3.05 ppm (HA, HA< , 2H) , (sistemas AA'BB'XX'Y), 1.92 ppm (s amplio, 2H) , 3.59 ppm (s, 2H) , 7.20-7.31 ( , 5H) .

Espectro de RMN 113JC- : 139.4 (s), 128.2 (d), 128,1 (d) , 126.7 (d) , 59.8 (t), 52.5 (t), 34.5 (d), 19.9 (d) .

Ejemplo 12 a) 2 g del 3-bencil-6-dibencilamino-3-azabiciclo[3.1.0]biciclohexan-6-carbonitrilo finamente en polvo se agregaron en una sola porción y con agitación vigorosa a una solución, enfriada a -78°C, de 0.7 g de sodio en 10 ml de amoniaco líquido. El baño de enfriamiento fue luego retirado, y la mezcla se agitó hasta que el amoniaco se hubo evaporado completamente. El residuo que permaneció se extrajo con 3 porciones de 30 ml de éter dietílico y los extractos combinados se destilaron en un evaporador rotatorio a 190°C/7 x 10"3 mbar. La destilación dio 1.76 g de una diamina de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = R3 = bencilo como un aceite amarillo pálido, claro, el cual cristalizó subsecuentemente. La sustancia cristalina del punto de fusión de 72 a 74°C obtenida de esta manera correspondió a un rendimiento de 94% del teórico. b) De una manera análoga, se hicieron reaccionar 2.0 g de 6-endo-dibencilamino-3-azabiciclo[3.1. OJhexan-6-carbonitrilo y 0.7 g de sodio en 100 ml de amoniaco líquido para dar el 6-endo-dibenci lamino- 3- azabiciclo[3.1.0J-hexano . El producto crudo resultante (1.61 g) se purificó mediante destilación al alto vacío. Se obtuvo 1.09 g de una fracción a partir de 115 hasta 150°C/7 x 10"3 mbar, la cual fue el 6-endo-dibencilamino-3-azabiciclo[3.1. OJhexano puro de la fórmula endo- (I) donde R1 R' = bencilo R' hidrógeno Esto correspondió a un rendimiento de 60% del teórico c) De una manera análoga, 1.5 g del 6-endo-dibencilamino-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-carbonitrilo y 0.65 g de sodio en 60 ml de amoniaco líquido se hicieron reaccionar para dar el 6-endo-dibencilamino- 3-metil- 3-azabiciclo[3.1. OJhexano . Se purificaron 1.4 g del producto crudo resultante mediante destilación al alto vacío. Se obtuvieron 0.96 g de una fracción desde 130 a 150°C/7 x 10"3 mbar, el cual fue el 6-endo-dibencilamino-3-metil-3-azabiciclo[3.1. OJhexano puro de la fórmula endo- (I) donde R1 = R2 = bencilo y R3 = metilo. Esto correspondió a un rendimiento de 70% del teórico.

Espectro de RMN 1H: 1.80 ppm (HX, H?í , 2H) , 2.03 ppm (H?, 1H) , 2.33 ppm (HA, HA, , 2H), 3.02 ppm (HB, HB, , 2H) (sistema AA'BB'XX'Y), 2.34 ppm (s, 3H) , 3.60 ppm (s, 4H) , 7.25-7.36 (m, 10H) .

Espectro de RMN 13C: 137.9 (s), 130.2 (d) , 128.6 (d) , 127.5 (d) , 56.5 (t), 54.1 (t), 48.2 (d), 41.3 (q), 27.3 (d) .

Ejemplo 13 Se hizo pasar amoniaco, a -78°C, dentro de una mezcla de 20 ml de etilamina y 0.14 de litio. Cuando la mezcla comenzó a desarrollar una coloración azul, la alimentación de amoniaco se detuvo, y la mezcla se agitó a esta temperatura hasta que el litio se hubo disuelto completamente. La solución fue luego calentada a 0°C. Después de que había sido evaporado el exceso de amoniaco, se agregaron 40 ml de etilamina y 1.0 g de 6-endo-dibencilamino-3-azabicilo[3.1. Ojhexan- 6-carbonitrilo . Un cambio de color de rojo a amarillo-verde indica la terminación de la desbencilación reductiva. El exceso de litio fue luego destruido mediante la adición de cloruro de amonio. Después de que el solvente había sido evaporado, la extracción del residuo con 3 porciones de 30 ml de éter dietílico y destilación del extracto desde 100 a 150°C/7 x 10"3 mbar en un evaporador rotatorio dio 0.70 g de la mezcla diastereoisomérica de 6-dibencil-amino-3-azabicilo[3.1. OJhexano . Esto correspondió a un rendimiento de 75% del teórico. La mezcla consistió de 80% de exo-amina y 20% de endo-amina . 0.51 g del exo-dias tereoisómero puro de la fórmula exo- (I) donde R1 = R2 bencilo y R3 = hidrógeno se obtuvieron a partir de los extractos etéreos después de la evaporación del éter dietílico y cristalización del residuo a partir de pentano. Esto correspondió a un rendimiento de 56% del teórico. El compuesto tuvo un punto de fusión de 51 a 53°C.

Espectro de RMN ***H : 1.31 ppm (Hx, Hx, , 2H) , 1.55 ppm (HY 1H) , 2.79 ppm (HB, HB- , 2H) , 2.88 ppm (HA, HA- , 2H) (sistema AA'BB'XX'Y), 3.70 ppm (s, 4H), 7.20-7.35 ppm (m, 1 OH) .

Espectro de RMN 1i3J,C: 138.4 (s), 129.3 (d), 127.9 (d), 126.7 (d) , 58.7 (t), 48.5 (t), 43.9 (d), 26.7 (d) .

Ejemplo 1 1 g de la l-bencil-5-cloro-4-dibencilamino-1 , 2, 5, 6-tetrahidropiridina se trituró con 1 g de borotetrahidruro de sodio, y se agregó una mezcla de 20 ml de acetonitrilo y 2.5 ml de agua. La mezcla se agitó por 4 horas a 70°C. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida, y se agregó al residuo una mezcla de 10 ml de ácido clorhídrico al 18% y 5 ml de acetonitrilo, y la mezcla se agitó por 2 horas a 60°C. La eliminación del solvente bajo presión reducida, la adición de 25 ml de solución de hidróxido de potasio 4 molar y la extracción con 4 x 30 ml de éter dio una diamina cruda, la cual después de la disolución en pentano, se purificó mediante destilación bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. Esto dio 0.5 g de la misma amina como en el Ejemplo 5. Esto corresponde a un rendimiento del 55%.

Ejemplo 15 7- ( la, 5a, 6ß- 6-dibenci lamino- 3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -6-fluoro-l- (2, 4-difluoro-fenil-l, 4 -dihidro- 4 -oxo-1 , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo 896.5 mg del 7-cloro- 6-fluoro-1- ( 2 , 4-difluorofenil ) -1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo se suspendieron en 80 ml de acetonitrilo. Se agregaron 9.5 ml de trietilamina y 632.5 mg de la, 5a, 6ß- 6-dibencilamino-3-azabiciclo[3.1. OJhexano y la mezcla se calentó por 5 horas a 60°C. La mezcla se concentró luego a 60°C/20 mbar, se agregó agua al residuo y el precipitado se formó, se filtró con succión, se lavó con agua y se secó a 70°C bajo un alto vacío. Esto dio 1.3 g de un producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre 100 g de gel de sílice (Amicon, 60A 35-70 µm) utilizando diclorometano/metanol (95:5) como eluyente.

Rendimiento: 1.24 g (79.5% del teórico), punto de fusión 178-179°C (con descomposición) .

Espectro de RMN lE : (400 MHz, CF3COOD) : d = 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.16-3.29 (m, 1H), 3.29-3.41 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 12.9 Hz, 2H) , 4.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 4.72-4.83 (m, 2H) , 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.73 (m, 11H), 8.31 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 9.14 (s, 1H) .

Espectro de masa FAB: m/e 625 ([M+H]+) .

Ej emplo 16 7- ( la, 5a, 6ß-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) -6-fluoro-1- (2, 4-difluoro-fenil- 1 , 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo 1.2 g del 7- ( la, 5a, 6ß- 6-dibencilamino-3-azabiciclo[3.1. OJhex-3-il) -6-fluoro-l- (2, 4-difluoro-fenil-1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxilato de etilo se disolvieron en 200 ml de etanol. Se agregaron 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 100 mg de paladio/carbono (5%), y la mezcla se hidrogenó por 20 horas a presión atmosférica y a temperatura ambiente. Se formó una suspensión la cual, junto con el catalizador, se filtró y se disolvió en una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco al 17% (30:8:1) . El catalizador no disuelto se filtró, la solución se concentró y el residuo se purifico mediante cromatografía utilizando diclorometano/ metanol/amoniaco al 17% (30:8:1) como eluyente sobre 40 g de gel de sílice (7Amicon, 60A 35.70 µm) . La fracción principal se evaporó y se secó a 60°C bajo un alto vacío.

Rendimiento: 660 mg (77.3% del teórico). Punto de fusión: 216-218°C (con descomposición) .

Espectro de RMN 1K: (400 MHz, CDC13) : d = 1.07 (amplio, 2H) , 1.40 (t, J = .7.5 Hz, 3H) , 1.66 (amplio, 2H) , 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.45-3.85 (amplio, 4H) 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.04 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 8.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 8.36 ppm (s, 1H) .~ Espectro de masa FAB: m/e 445 ([M+H]+) .

Ejemplo 17 Metansulfonato del ácido 7- (la, 5a, 6ß- 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0jhex-3-il) -6- fluoro- 1- (2, 4-difluoro-fenil-1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naf tiridin-3-carboxí lico 400 mg del 7- ( la, 5a, 6ß- 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0jhex-3-il) -6-fluoro-l- (2, -difluoro-fenil-1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxilato se calentaron a 70°C en una mezcla de 8 ml de agua y 2.8 ml de solución concentrada al 70% de ácido metansulfónico, por 20 horas. Esto dio una suspensión, la cual se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua con hielo, y se secó a 80°C en un alto vacío. Rendimiento: 276 mg (59.8% del teórico) . Punto de fusión: 244-247°C (con descomposición).

Espectro de RMN **H: (500 MHz, CF3COOD) : d = 2.38 (amplio, 2H) , 3.1 (s, 3H) , 3.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 3.7-4.8 (amplio, 4H) , 7.26 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.96 (amplio, 3H) , 8.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 9.21 (s, 1H) . Espectro de masa FAB: m/e 417 ([M+Hj+) .

El compuesto preparado tuvo neurotoxicidad significativamente menor que el compuesto exo-6-amino correspondiente .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invenció .

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Los 6-amino-3-azabiciclo[3.1. OJhexanos de la fórmula caracterizados porque R1 y R2 independientemente uno del otro son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido y R3 es hidrógeno, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono .

2. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula en la cual R1 y R2 son idénticos y son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R3 tiene el mismo alcance de significado que R1 y R2, pero puede ser diferente de R1 y R2, caracterizado porque una cloroenamina de la fórmula en la cual R1 y R2 son idénticos y son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo - de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R- tiene el mismo alcance de significado que R~ R2, pero puede ser diferente de R1 y R2, se hace reaccionar con un alcóxido de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para dar un N, O-acetal de la fórmula ( III ) , en la cual R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula (II), y el último es tratado con un agente de conversión de hidruro,

3. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula en los cuales R1 y R2 son idénticos y son Ar-CH (R' ) - donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R3 tiene el mismo alcance de significado que R1 y R2, pero puede ser diferente de R1 y R2, caracterizado porque una cloroenamina de la fórmula (II) en donde R1 y R2 son idénticos y son Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y R3 tiene el mismo alcance de significado que R1 y R2, pero puede ser diferente de R1 y R2, se hace reaccionar directamente con un agente de conversión de hidruro, siendo sujeto el producto primario resultante a hidrólisis acida, y la amina se libera mediante lejía o solución alcalina.

4. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula y en la cual R1 y R2 independientemente uno del otro son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, caracterizado porque un nitrilo bicíclico de la fórmula en la cual R1 y R2 son como se definen para la fórmula (I), y R- es hidrógeno, alquilo de 1 átomos de carbono, alquenilo de 3 4 átomos de carbono, (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, se hace reaccionar con un metal alcalino en amoniaco líquido, opcionalmente en mezcla con una mono- o diaIqui lamina .

5. Un proceso para la modificación de las nuevas aminas de la fórmula en la cual R1 y R2 independientemente uno del otro son alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono o Ar-CH(R')- donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido y R3 es hidrógeno, alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, Ar-CH (R' ) - donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, mediante escisión de uno o más de los radicales R1, R2 y R3.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las aminas de la fórmula (I) en la cual R1 y R2 independientemente uno del otro son Ar-CH (R')_ donde Rf es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido y R3 es hidrógeno, Ar-CH (R' ) - donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido o COOR4 donde R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se sujeta a un tratamiento de hidrogenación.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque, para la preparación de las aminas de la fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, una amina de la fórmula (I) donde el radical R3 es Ar-CH (R' ) - donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con un éster vinílico clorofórmico, y el uretano resultante se hidroliza con ácido.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque, para la preparación de las aminas de la fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, una amina de la fórmula (I) donde el radical R3 es Ar-CH (R' ) - donde R' es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y Ar es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, se hace reaccionar con un éster alquílico clorofórmíco, y el uretano resultante se escinde con halogenotrialqui Isil ano .

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las aminas de la fórmula (I) en las cuales R1, R2 y R3 pueden ser definidos como para la fórmula (I) y en las cuales, no obstante, al menos uno de los radicales es alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, se tratan con un tetrakis ( trialquilfosfina) paladio y un ácido CH .

10. El uso de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de derivados de ácido quinolon- y naftiridincarboxilílico .

11. El uso de conformidad con la reivindicación 10 para la preparación del ácido 7- (6-amins-3-azabiciclo[3.1. OJhex-3-il) -6-fluoro-l- (2, 4-difluorofenil ) -1, 4-dihidro-4-oxo-l , 8-naftiridin-3-carboxílico y las sales del mismo.