MXPA00000012A - Compuestos de triazol y su uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de triazol de la siguiente fórmula I:donde Ar1, A, B y Ar2 tienen los significados indicados en la descripción. Los compuestos según la invención poseen una elevada afinidad con el receptor de dopamina D3 y pueden ser utilizados por lo tanto para el tratamiento de enfermedades que reaccionen a los ligandos de dopamina D3.

Description

COMPUESTOS DE TR1AZOL Y SU USO Descripción La invención se refiere a los compuestos de triazol y el uso de este tipo de compuestos. Los compuestos mencionados poseen propiedades terapéuticas valiosas y son útiles para el tratamiento de enfermedades que reaccionan a ligandos receptores D3 -dopamina. Ya se conocen los compuestos del tipo que aquí se comenta con actividad fisiológica. Las US-A 4,338.453; 4.408.049 y 4.577,020 describen compuestos d? triazol que poseen actividad antialérgica o arrtisícótica. La DE-A 44 25 144 y la WO - 97/25324 describen compuestos de tnazol que reaccionan a ligandos de receptores D3 -dopamina. Los compuestos del mismo tipo estructural, pero con otros heterociclos en lugar de la cadena de tpazol están descnptas en DE-A-44 25 146, DE-A-44 25 143 y DE-A-44 25 145 Las neuronas obtienen sus informaciones, entre otras cosas, por medio de receptores acoplados a proteina G. Hay innumerables sustancias que ejercen su efecto por medio de estos receptores. Una de ellas es la dopamina. Existen cono mientos seguros sobre la presencia de dopamina y d? su función fisiológica como neurotransmisor. Las células que reaccionan a la dopamina están relacionadas con la etiología de la esquizofrenia y de la enfermedad «de Parkinson. El tratamiento de éstas y otras enfermedades se realiza con medicamentos que entran en interacción con los receptores de dopamina. Hasta 1990 estaban claramente definidos farmacológicamente dos subtipos de receptores de dopamina, a saber receptores Di y D2. Recientemente se encontró un tercer subtipo, el receptor D3, que parece proporcionar algunos efectos de los antisicóticos. (J. C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Aníipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, Páginas 135 - 144). Los receptores D3 son exprimidos principalmente en el sistema límbico. Por eso se supone que un antagonista D3 selectivo tendría las propiedades antisicóticas de los antagonistas D2 , pero no sus efectos neurológicos secundarios. (P. Solokoff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch. / Drug. Res. 42 (1), 224 (1992); P. Solokoff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature. 347. 146 (1990)). Sorprendentemente se encontró que determinados compuestos de triazol presentan una elevada afinidad con el receptor de dopamina D3 y una afinidad menor con el receptor D2. Se trata por lo tanto de ligandos D3 selectivos. Por lo tanto son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula I general: N-N V Ari N A-B-Ar2 ( I ) Rl siendo Ar fenilo, naftilo o a una cadena aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos elegidos independientemente unos de otros, entre. O, S y N, con lo cual, eventualmente, Ar1 presenta 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre C1 -Ce-alquilo, que eventualmente es sustituido por OH, OC?-C6-alquilo, halógeno o fenilo, Ci-Ce- alcoxi, Ca-Ce-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-c¡cloalqu¡lo, halógeno, CN, COOR2, NR2R2, NO2, SO2R2, SO2NR2R2 o fenilo, que eventualmente es sustituido por C?-C6-alquilo, Od-Cs-alquilo, NR2R2, CN, CF3, CHF2, o halógeno y con lo cual la cadena aromática heterocíclica mencionada, eventualmente, puede ser condensada con un ciclo fenilo; C4-C10 -alquileno de cadena lineal o ramificada o a C3-C10 alquileno de cadena lineal o ramificada, que al menos comprende un grupo Z, elegido entre O, S, NR2, CONR2, COO, CO de un enlace doble o triple, B un resto de la fórmula: o cuando Ar1 corresponde a una cadena aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones que puede ser sustituido tal como se indicó, B también puede corresponder a un resto de la fórmula Ar2 corresponde a fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, con lo cual, eventualmente, Ar2 puede presentar de uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre OR2 C-rCValquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquin¡lo, Ci-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquilo, halógeno-C?-C6-alquilo, halógeno- Ci-Ce-alcoxi, halógeno, CN, NO2, SO2R2, NR R2 SO2NR2R2, una cadena aromática o no aromática carbocíclica de 5 ó 6 eslabones, y una cadena aromática o no aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 ó 2 heteroátomos, elegidos entre O, S y N, con lo cual, eventualmente, la cadena carbocíclica o heterocíclica puede ser sustituida por Ci-Ce-alquilo, fenilo, fenoxi, halógeno, OCi-Ce-alquilo, OH, N02 o CF3 y/o puede ser condensada con una cadena fenilo y con lo cual Ar2, eventualmente, puede ser condensada con una cadena carbocíclica o heterocíclica del tipo arriba definido, R1 corresponde a H, Cs-Cer-cicloalquilo o Ci-Ce-alquilo, que eventualmente está sustituido por OH, OCi-Ce-alquilo o fenilo; los restos R2, que pueden ser iguales o diferentes, corresponden a H o Ci-Ce- alquilo que eventualmente está sustituido por OH, OC-i-Cß-alquilo o fenilo; y también sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles. En los compuestos según invención se trata de ligandos de receptores de dopamina D3 selectivos, que atacan selectivamente por regiones en el sistema límbico y debido a su poca afinidad con el receptor D2 tienen menos efectos secundarios que los neurolépticos clásicos, en los que se trata de antagonistas de receptores D2. Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades que reaccionan a antagonistas o agonistas de receptores de dopamina D3, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente esquizofrenia, depresiones, neurosis, psicosis, Parkinson y estados de angustia. En el marco de la presente invención, las siguientes expresiones poseen los significados que se indican á continuación: Alquilo (también en restos como alcoxi, alquilamino, etc.) significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede presentar uno o más sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre OH, OC-i-Cß-alquilo, halógeno o fenilo. Son ejemplos de un grupo alquilo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, etc. Cicloalquilo corresponde especialmente a C3-Ce-cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Alquileno corresponde a restos de cadena lineal o ramificada. Cuando A no presenta ningún grupo Z, A comprende de 4 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 4 a 8 átomos de carbono. La cadena entre el núcleo de triazol y el grupo B presenta entonces por lo menos cuatro átomos de carbono. Cuando A presenta por lo menos uno de los llamados grupos Z, A comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono. Cuando los grupos alquilos incluyen por lo menos uno de los grupos Z, éstos pueden estar ordenados en la cadena de alquilos en cualquier lugar o en la posición 1 ó 2 del grupo A (visto desde el resto Ar1). Los restos CONR2 y COO están ordenados preferentemente de tal manera que en cada caso el grupo carbonilo está dirigido a la cadena de triazol. Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en donde A corresponde a un -Z-C3-Cß-alquileno, especialmente -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-I -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2-CH(CH3)CH2- o corresponde a un resto -Z-C7C10 alquilo lineal, con lo cual Z está unido a la cadena de triazol. Z corresponde preferentemente a CH2l O y especialmente S. Además A corresponde preferentemente a -(CH2)4-, -(CH2)5-, CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2- , -CH2C(=CH2)CH2- o -CH2CH2CH(CH3)CH2-. Halógeno significa F, Cl, Br ó I.

El alquilo halógeno puede comprender uno o más, especialmente 1 , 2, 3, ó 4 átomos halógenos, que pueden encontrarse en uno o varios átomos C, preferentemente en la posición o ?. Se prefieren especialmente CF3, CHF2, CF2CI o CH2F. Acilo corresponde preferentemente a HCO o C-rCß-alquil-CO, especialmente acetilo. Cuando Ar1 está sustituido, el sustituyente puede encontrarse también en el ""i heteroátomo de nitrógeno. Preferentemente Ar1 corresponde a: siendo R3 a R6 corresponden a H o a los sustituyeptes arriba mencionados del resto Ar1 , 25 R7 corresponde a H, C?-C6-alquilo o fenilo y X corresponde a N o CH. Cuando el resto fenilo está sustituido, los sustituyentes están preferentemente en la posición m o p. Se prefiere especialmente que Ar1 corresponda a en donde R3, R4, y R7 poseen los significados indicados arriba. Principalmente se prefieren los restos fenilo, piracinilo y pirro! mencionados. Los restos R3 a R6 corresponden preferentemente a H, C-i-Ce-alquilo, OR2, CN, fenilo, que eventualmente está sustituido por Ci-Ce-alquilo, Ci-Ce-alcoxi o halógeno, CF3 y halógeno y corresponden preferentemente a H, Ci-Ce-alquilo, OR2 y halógeno. R2 tiene los significados indicados arriba. El resto B corresponde preferentemente a y especialmente a -N N- El resto Ar2 puede presentar uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, preferentemente de uno a tres sustituyentes, que se encuentran principalmente en la posición m y/o en la posición p. Preferentemente, son elegidos independientemente unos de otros entre C?-C6-alquilo, halógenoalquilo, NO2, halógeno, especialmente cloro, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando uno de los sustituyentes corresponde a Ci-Ce alquilo, se prefiere un grupo ramificado y especialmente un ¡sopropilo o t-butilo. Preferentemente, Ar2 corresponde, eventualmente, a un fenilo sustituido, a 2-, 3- ó 4-piridiniio o a 2-, 4(6)- ó 5- pirimidinilo. Cuando uno de los sustituyentes del resto Ar2 corresponde a una cadena heterocíclica de 5 ó 6 eslabones, se trata, por ejemplo, de un resto de pirrolidina, piperidina, morfolina, piridina, pirimidina, triacina, pirro!, tiofeno o pirazol, en donde se prefiere un resto de pirro!, pirrolidina, pirazol o tienilo. Cuando uno de los sustituyentes del resto Ar2 corresponde a un resto carbocíclico se trata especialmente de ün resto fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando Ar2 está condensado con un resto carbocíclico, se trata especialmente de un resto de naftalina, o di- o tetrahidronaftalina. Conforme a una forma de ejecución la invención se refiere a compuestos de la fórmula 1, en donde Ar1 significa una cadena aromática heterocíciica tal como se definió arriba, B corresponde a y A y Ar2 tienen los significados indicados más arriba. La invención comprende también a las sales de adición de ácidos de los compuestos de la fórmula I con ácidos fisiológicamente compatibles. Se consideran ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo, al ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico o ácido benzoico. Se describen otros ácidos utilizables en "Fortschritte der Arzneimittelforschung", tomo 10, páginas 224 ss., Editorial Birkháuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1996. Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o más centros de asimetría. Por lo tanto, para la invención no sólo cuentan los racematos, sino también los respectivos enantiómeros y diastereómeros. También cuentan para la invención las correspondientes formas tautoméricas. El procedimiento para la preparación de los compuestos (I) consiste en que a) . se transforma un compuesto de la fórmula general (II) en donde Y1 corresponde un grupo de partida usual tal como, por ejemplo, Hal, alcansulfoniloxi, arilsulfoniloxi, etc., con un compuesto de la fórmula general (lll); HR-Ar2 (lll) o b) se transforma un compuesto de la fórmula general (IV), N— Ar N l/Z l H ( IV) Rl en donde Z1 corresponde a O, NR2, o S y A1 corresponde a Ci-Cio-alquileno o un enlace, con un compuesto de la fórmula general (V) Y1 - A2 - B - Ar2 (V) con lo cual Y1 posee el significado mencionado precedentemente y A2 corresponde a C2-C?o-alquileno, con lo cual A1 y A2 presentan juntos de 3 a 10 átomos C y A1 y/o A2 , eventualmente, comprenden por lo menos un grupo Z; o c) se transforma un compuesto de la fórmula general (VI), N— N // Ari yi N •Al/ (VI ) Rl en donde Y1 y A1 tienen los significados arriba indicados, con un compuesto de la fórmula genera! (Vil) H - Z' - A - B - Ar2 (Vil) en donde Z1 tiene los significados indicados precedentemente; o d) un compuesto de la fórmula general (VIH) invierte la polaridad, N-N '/ \. r N CHO ( VIII ) Rl con los reactivos conocidos en la literatura, como, por ejemplo, 1 ,3-propanditiol, agua KCN, TMSCN o morfolina KCN, tal como se describe, por ejemplo, en Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207 o D. Seebach Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976.J5, 639 o van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643 Martin et ai. Synthesis 1979, 633, logrando los productos (Villa) (por ejemplo, con 1 ,3-propanditiol) p N-N r N (Villa ) Rl y luego se alarga la cadena con compuestos de la fórmula general (IX) Y^ A-^ - B - Ar2 (i?) con lo cual Y1 posee e! significado indicado arriba y A3 corresponde a C3-C9- alquileno, que puede contener un grupo Z, en donde, luego de la desprotección o reducción, se obtiene un en donde Z2 corresponde a CO o un grupo metilo y Z2 y A2 juntos presentan de 4 a 10 átomos C; o e) se transforma un compuesto de la fórmula general (VIH) con un compuesto de la fórmula general X Y2 - A - B - Ar2 (X) en donde Y2 corresponde a un fosforano o a un éster de ácido fosfórico, análogamente a los métodos comunes, como se describe por ejemplo en Houben Weyl "Handbuch def Organischen Chemie"; 4a edición, Editorial Thieme Verlag Stuttgart, tomo V/1b páginas 383 ss. o tomo V/1c páginas 575 ss. El procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde A comprende los grupos COO o CONR2 consiste en que se transforma un compuesto de la fórmula general (XI), N— N '/ \N r N A4-C0Y3 ( XI ) Rl en donde Y3 corresponde a OH, OC1-C4, Cl o junto con CO corresponde a un grupo carboxilo activado y A4 corresponde a Co-Cg-alquileno, con un compuesto de la fórmula (XI!) Z3 - A - B - Ar2 (XI!) en donde Z3 corresponde a OH y NHR2. Los compuestos de la fórmula (lll) son compuestos de partida para la preparación de compuestos de las fórmulas (V), (Vil) y (XII) y se preparan con métodos estándar, como se describe, por ejemplo, en J. A. Kiristy et a!., J. Med. Chem. 1978, 21, 1303 o C. B. Pollard, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 2199, o cuando a) se transforma de manera conocida un compuesto de la fórmula general (XIII) HN N— Q ( X II ) en donde Q corresponde a H o a ün grupo usual de protección amino con un compuesto de la fórmula general (XIV) Y4 - Ar2 (XIV) en ' donde Y4 corresponde a B(OH)2, -SnR3 (R3 = butilo o fenil), trifluormetansulfoniloxi o posee los significados indicados para Y1 , y R corresponde a C?-C4-alquilo; o b) se transforma según un procedimiento conocido un compuesto de la fórmula general (XV) Q - B1 (XV) en donde B1 corresponde a Q corresponde a H o a un grupo de protección amino común, por ejemplo, butiloxicarbonilo, bencilo o metilo, e Y4 corresponde a un grupo de partida, por ejemplo, OTf, SnBu3, B(OH)2 o halógeno, con un compuesto de la fórmula general (XlVa) Y5 - Ar2 (XlVa) en donde Y5 corresponde a derivados del boro, como, por ejemplo, B(OH)2 o a un grupo de partida que contiene metal, por ejemplo, SnR3 (R3 = butilo o fenil) o a un halogenuro de cinc, cuando Y4 corresponde a un halógeno o trifluormetilsulfoniloxi o Y5 corresponde a un halógeno o trifluormetilsuifoniioxi, cuando Y4 corresponde a derivados del boro, como, por ejemplo, B(0H)2 o un grupo de partida con contenido metálico, por ejemplo, SnR3 o halogenuros de cinc, tal como se describe en S. Buchwald et al. Angew. Chem. 1995, 107, 1456, o J. F. Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217 o S. Buchwald J. Org. Chem. 1997, 62, 1264 o F. Kerrigan et al., Tetrah. Lett. 1998, 39, 2219 y la literatura allí citada" o J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 o J. K. Stiile et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 3014. M. Pereyre et al. "Tin in Organic Synthesis", Butterworth 1987; o c) se transforma un compuesto de la fórmula general (XVI) en donde Q posee el significado indicado arriba, con un compuesto M-Ar2, en donde M corresponde a un metal como, por ejemplo, Li, MgY6 e Y6 corresponde a Br, Cl, I. Conforme a los métodos conocidos en !a literatura, M-Ar2 puede obtenerse de compuestos de la fórmula (XIV), o d) se prepara un compuesto de la fórmula general (XVII) Q - B2 - Ar2 (XVII) por medio de reducción, por ejemplo, hidrogenación, de compuestos de la fórmula general Q - B - Ar2 (Illa), en donde B3 corresponde a uno de los restos no saturados arriba mencionados, en donde B2 corresponde a y Q tiene el significado indicado arriba. Los compuestos del tipo B son conocidos o pueden ser preparados análogamente a procedimientos conocidos, como, • por ejemplo, 1 ,4 -diazacicloalcanos: L Borjeson et al., Acta Chem. Scand. 1991 , 45, 621 ; Majahrzahl et al. Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145, 1 -azacicioheptanos: A. Yokoo et al., Bull Chem. Soc. Jpn. 1956, 29, 631 y WO 97/25324. En las fórmulas precedentes Ar1, R1, A, B, Z y Ar2 poseen los significados ya indicados.

Los compuestos de! tipo Ar1 -triazol, Ar2, Ar1 son conocidos o pueden ser preparados según procedimientos conocidos como se describe, por ejemplo, en S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955 o A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY y la literatura allí citada. Los compuestos de la fórmula VIII son nuevos y son precisamente objeto de la presente invención. Los compuestos de los tipos (VIII) y (XI), donde A corresponde a un Co-alquileno pueden ser preparadas por metalización de los 3-aril-5-H-1 ,2,4 (4H)-triazoles y análogamente a los métodos descriptos por T. Kaufmann et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 846 o por A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press Voi 5, p 753. La preparación de los compuestos, materiales de partida y productos intermedios, conforme a la invención, también puede realizarse de manera análoga a los métodos descriptos en las publicaciones de patente nombradas al principio. Las transformaciones arriba descriptas se hacen en general en un disolvente a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. Los disolventes que pueden usarse son, por ejemplo, éster, como etilacetato, éter, como dietiléter o tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetoxietano, toluol, xilol, cetonas, como acetona o metiletilacetona, o alcoholes, como etanol o butanol.

Si se desea se puede trabajar en presencia de un ácidoaglutinante. Los ácidoaglutinantes apropiados son bases inorgánicas, como carbonato de sodio o de potasio, bicarbonato de potasio o hidrocarbonato sódico, etilato de sodio, hidruro de sodio o compuestos metaiorgánicos, tales como compuestos de butiiiitio o de alquilmagnesio, o bases orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Estas últimas también pueden servir como disolventes. Las transformaciones se realizan, eventualmente, utilizando un catalizador, como, por ejemplo, metales de transición y sus complejos, por ejemplo, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o Pd(p(oTol)3)4 o un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo, tetrabutiicloruro de amonio o tetrapropilbromuro de amonio. El aislamiento del producto natural se hace de la forma usual, por ejemplo, por filtración, destilación del disolvente o extracción de la mezcla de reacción, etc. La depuración de los compuestos obtenidos puede hacerse de la forma usual, por ejemplo, por recristalización a partir de un disolvente, cromatografía o transformación en un compuesto de adición acida. Las sales acidas de adición se preparan de la manera usual mezclando la base libre con el ácido correspondiente, eventualmente, en solución en un disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol bajo, como metanol, etanol o propanol, un éter, como meti!-t-butiléter, una cetona, como acetona o metiletilcetona o un éster, como etilester de ácido acético. Para el tratamiento de las enfermedades arriba mencionadas, los compuestos de acuerdo a la invención se administran de la forma usual oral o parenterai (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal). También puede aplicarse con vapores o sprays a través de la cavidad nasofaríngea.

La dosis depende de la edad, estado y peso del paciente, así como también del tipo de aplicación. Por lo general, la dosis diaria de la sustancia activa asciende a aproximadamente 10 a 1000 mg por paciente y por día en el caso de dosis oral y aproximadamente 1 a 500 mg por paciente y por día en el caso de dosis parenteral. La invención se refiere también medicamentos farmacéuticos que contienen los compuestos conforme a la invención. Estos medicamentos se encuentran en las formas de aplicación galénica usuales en forma sólida o líquida, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, soluciones o sprays. Además, las sustancias activas pueden ser administradas con ios medicamentos auxiliares galénicos comunes, como excipientes de comprimidos, sustancias de relleno, . agentes de conservación, agentes de dispersión de comprimidos, reguladores del flujo, plastificantes, humectantes, dispersantes, emolientes, disolventes, retardantes, antioxidantes y/o gases combustibles (compárese H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Editorial Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Las formas de aplicación obtenidas de este modo, contienen la sustancia activa normalmente en una cantidad de 1 a 99 % del peso. Los siguientes ejemplos sirven para aclarar la invención sin limitarla. Ejemplo 1 3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluormetil-?irimidin- -?l-)-piperacin-1-iio]-propilmercapto}-4-metíl-5-fenil-1 ,2,4-(4H)-tr¡azol. A. Preparación de los compuestos de partida: A.1. 2-t-butil-4-[4-(3-cloropropil)-piperacin-1-ilo]-6-trifluormetilpirimidina y 2,2-dimetil-propanimidamida fueron transformadas de la manera conocida con trifluor ácido acético etilester en 2-(2,2-dimetiletil)- - hidroxi-6-trifluormetiipirimidina. Heterocyclic Compounds (John Wiley & Sons, 1994, Vol. 52, D. J. Brown (Hrsg.). C9H11F3N2O P.f 187 - 188° C A. 2. Luego de la clorización con tionilcloruro, el producto natural fue tratado con un exceso de piperazina sin agua, obteniéndose 2-t-buti!-4- piperacin-l-il-6-trifluormetilpirimidina. C13H19F3N4 P.f. 78 - 80° C A. 3. Luego de la alquilación del compuesto obtenido en tetrahidrofurano con 1-bromo-3-doropropano se obtuvo 2-t-butil-4-[4-(2-cloropropil)- piperacin-1il]-6-trifiuormetil-pirimidina. C16H24CIF3N4 P.f. 83 - 84° C Los triazoles empleados fueron preparados, si no se indica lo contrario, según el método de S. Kubota et al, Chem Pharm Bull. 1975, 23, 955 transformando los correspondientes cloruros de carbonilo con alquiltiosemicarbacidas en piridina y posteriormente efectuando una ciclización en una solución acuosa de hidrocarbonato sódico o añadiendo las correspondientes hidracidas de ácido carbónico con alquiisotiocianatos en un disolvente adecuado. A. 4. 4-met¡l-3-mercapto-5-(tiofen-3-¡l -1.2.4-(4H)-triazol Se aisló la sal sódica. 1 H-NMR (DMSO-de): 3.7 (3H); 7.5 (m, 2H); 7.8 (m, 1H) Smp: 146° C7H6N3S2Na (219) A. 5. 4-metil-3-merca?to-5-(2.5-dimetil-furano-3-in-1.2.4-(4H)-tr¡azol 1 H -NMR (DMSO-de): d = 2.3 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 6.1 (s, 1 H).

A. 6. 4-metii-3-mercapto-5-(2.6-dicloro-fenil)-1.2.4-(4H -triazol Se aisló ia sal sódica. 1H -NMR (DMSO-de): d = 3.7 (s, 3H); 7.4 (dd, 1H); 7.6 (d, 1H); 8.2 (d, 1 H). Smp: 220° - 250° C A. 7 4-metil-3-mercapto-5-(4 rnetilsulfonil-feniO-1.2,4-(4H)-triazol 1 H -NMR (DMSO-de): d = 3.7 (s, 3H); 7.4 (dd, 1 H); 7.6 (d, 1H); 8.2 (d, 1 H). Smp: 238° - 239° C A. 8._ 4-metil-3-mercapto-5-(3-bromo-piridil-5)-1.2,4-(4H)-triazol Se aisló la sal sódica. 1H -NMR (DMSO-de): d = 3.7 (s, 3H); 8.2 (m, 1 H); 8.9 (m, 2H). A. 9. 4-metil-3-mercapto-5-(pirrol-2-in-1.2.4-(4H)-triazol 1H -NMR (DMSO-de): d = 3.7 (s, 3H); 6.2 (m, 1H); 6.8 (1, 2H); 7.0 (m, 1 H); 11.8 (s, 1 H); 14.0 (s, 1 H) Smp: 200o - 201° C A. 10. 4-metil-3-mercapto-5-(3-benzotienin-1.2,4-(4H)-triazol Se aisló la sal sódica. 1H -NMR (DMSO-de): 3.8 (s, 3H); 7.5 (m, 2H); 8.0 (m, 3H) A. 11. 4-metil-3-mercapto-5-(4-metil-tiazol-5-il)-1 ,2,4-(4H -triazol 1 H -NMR (DMSO-de): 2.4 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 9.2 (s, 1 H); 14.1 (s, 1 H). A. 12. 4-metil-3-mercapto-5-(6-cloro-bifenil-2)-1.2.4-(4HVtriazol 1 H -NMR (DMSO-de): = 3.8 (s, 3H); 7.6 (m, 1 H); 7.9 (m, 1 H); 8.1 (m, 3H); 8.4 (s, 1 H) A. 13. 4-metil-3-mercapto-5-(2.4-dinitrofenil -1.2.4-(4HVtriazol Smp: 250o - 251° C MS: m/z - 281[M+] A. 14. 4-metil-3-mercapto-5-(4-CF3-fenin-1.2,4-(4H)-triazol MS: m/z = 259 [M+] A. 15. 4-propil-3-mercapto-5-(2-meti!oxazo!-4-il)-1.2.4-(4H)-triazol Se aisló la sa! sódica. Se mezcló una solución de 4,9 g (22,5 mmol) 2-metiloxazol-4-ácido carbónico hidrazida-bis-hidrocloruro (preparada por hidrazinolización del metilester correspondiente en solución metaiónica) en 60 ml de etanol sucesivamente con 6,22 g (95 mmol) carbonato de potasio y 2,4 ml (23 mmol) de propilisotiocianato y se la calentó hasta su ebullición durante 4 h. Se filtró y concentró la suspensión formada y se limpiaron los residuos (6.5 g) por cromatografía en columna, (gel de sílice, cloruro de metileno -metanol 96: 4) Rendimiento: 2,3 g (39 % d. Th.) 1 H -NMR (CDCI3): d = 1.0 (t, 3H): 1.7 (m, 2H); 2.6 (s, 3H); 4.2 (sm, 2H); 8.1 (s, 1H); 12.6 (s, 1H) A. 16 - 4-propil-3-mercapto-5-(2-amino-tiazol-4-il)-1.2,4-(4H -triazol Se aisló la sa! potásica. 1H -NMR (DMSO-de): 0.8 (t, 3H); 1.6 (m, 2H); 3.4 (s, 2H); 4.3 (m, 2H); 7.4 (s, - 1 H); 13.8. A. 17. 4-metil-3-mercapto-5-(5-metilimidazol-4-il)-1.2.4-(4H)-triazol Se aisló la sal potásica. 1 H -NMR (DMSO-de): 2.3 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 7.5 (s, 1 H) A. 18. 4-metil-3-mercapto-5-(carboxiamido)-1.2.4-(4H -tr¡azol 1H -NMR (DMSO-de): 3.7 (s, 3H); 7.95 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 14.2 (s, 1H).

MS: m/z= 158[M+] A. 19. 4-metil-3-mercapto-5-(N-metilpirrol-2-il)-1.2.4-(r4H)-triazol Se mezclaron 10,2 g (45,1 mmol) de 2-tricloroacetoxi-N-metilpirrol (explicado según Rappoport et ai., J. Org. Chem. 1972, 37, 3618) en DMF con 10,6 g (101,1 mmol) 4-metil-3-tiosemicarbacida y cantidades catalíticas de dimetilaminopiridina y se calentó a 90° C durante 18 h. Se agregaron 77 ml de agua a temperatura ambiente, se aciduló con HCl al 10%, se removió 1 h a 0o C, se filtró lo no disuelto y se extrajo la lejía' con etilacetato. Se secaron y evaporaron las fases orgánicas llevándose a ebullición el producto natural que se obtuvo, con 427 ml 1M de una solución de hidrocarbonato sódico. Luego de terminada la reacción se filtró lo no disuelto, se aciduló la lejía enfriándola con HCl concentrado y se aisló la sustancia sólida precipitada. Rendimiento: 2,3 g (27% d. Th) MS: m/z= 194 [M+] 1H-NMR (DMSO-d6): d = 3.6 (s, 3H): 3.9 (s, 3H); 6.2 (m, 1H); 6.6 (m, 1h); 7.1 (rn, 1 H); 14.0 (1H). B. Preparación del producto final: Se calentaron durante 6 h removiendo a 100° C 576 mg (3 mmol) de 4-mercapto-3-metil-5-fenil-1,2,4-l(4H)-triazol (preparado según el método de S. Kubota u. M. Uda, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23, 955-966 por transformación de cloruro de benzoilo con N-metiltiosemicarbacida y posterior ciclización) y 1 ,1 g (3 mmol) del anterior compuesto de cloropropilo descripta en el punto A. 3, en 10 m! de DMF seco junto con 7,2 mg (3 mmol) de hidróxido de litio. Luego de enfriar se agregaron 50 ml de agua y se lo extrajo 3 veces con t-butilmetiléter. Se secó y evaporó la fase orgánica con sulfato de sodio, los residuos se limpiaron por cromatografía en columna (gel de sílice). La sustancia pura obtenida (920 mg = 59%) fue luego transformada con ácido clorhídrico etérico en su hidrocloruro. C25H33CIF3N7S (556) P.f. 191 - 193° C De manera análoga se obtuvieron las siguientes sustancias de la fórmula genera! (I) presentadas en forma de tabla.

Ul O Ul Oí Tabelle 1 1? m o m m o s cs I? O m o s cs m m o S s m O m m i-I CS s I o m o cs cs .Y 8 ?n o m o s s ,•"**">. i . m -o o CS cs r~ ? m o m cs cs í. S m m o CS cs m O m cs cs í ) m m o s s m ?n o s s I? •n o cs s 8 C = ciclo, por ejemplo cProp = Ciclopropilo i-O m o s s Los compuestos de los ejemplos 20 - 25 y 65 fueron obtenidos de la siguiente manera. Ejemplo 20 3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluont?etiipirimidin-4-il)-piperacin-1-ilo]propoxi}-4-metii-5-fenil-1,2,4-(4H)-triazol Se removieron durante 6 h a 60° C en DMF -855 mg (3 mmol) de 3-yodo-4-metil-5-fenil-1,2,4-(4H)-triazol (preparado por iodación de 4-metil-5-fenil-1,2,4-(4H)-triazol análogamente a Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim (1975), 616 - 619) con 1 ,04 g (3 mmol) de 2-t-butil-4-[4-(3-hidroxipropil)-piperacin-1-ilo3-6-trifluormetilpirimidina (preparada análogamente al ejemplo 1 , A. 3 per transformación del producto obtenido según el ejemplo 1 , A.2 con 3-cloropropanol) e hidruro sódico. Se agregó agua helada para la elaboración y se extrajo varias veces con metil-t-butiléter. Los residuos obtenidos luego de secar con sulfato de sodio y de extraer el disolvente fueron limpiados por cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol). Rendimiento 140 mg (9% d. Th.) de aceite C25H32F3N7O (503) 1 H-NMR (CDCI3): 1.3 (s, 9H); 2.1 (m, 2H); 2.6-2.8 (m, 6H); 3.5 (s, 3H); 3.8 (mbr, 4H); 4.6 (t, 2H)¡ 6.5 (s, 1 H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); Ejemplo 21 3-{4_[4_(2?6-di-t-butilpirimidin-4-ilo)-piperacin-1-ilo]-but-1-enilo}-4-metil-5-fenil-1,2,4- (4H)-triazol a. 3-formil-4-metil-5-fenil-1 ,2,4-(4H)-triazol Se disolvieron 18,5 g (116 mmol) de 4-metil-5-fenil-1 ,2,4-(4H)-triazol en 235 ml de THF absoluto y se enfriaron a -70° C y en un lapso de 15 minutos a esta temperatura se agregaron por goteo 85 ml (139 mmol) de una solución de butil-litio al 15% en hexano. Luego de 45 minutos se añadieron en un lapso de 5 min 72 ml (1 ,16 mmol) de éster metílico del ácido fórmico, con lo que la temperatura subió a -50° C. A continuación se removió por 2 h a entre -50° C a -70° C y durante 30 minutos a -25° C, después se mezcló con cloruro de amonio sólido, luego se agregó agua helada y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Luego de secar y evaporar el disolvente quedaron 22,8 g de residuos que fueron* limpiados con ayuda de la cromatografía por expansión instantánea (gei de sílice, éster etilacético/metanol). Rendimiento: 10,9 g (46 % d. Th.). C10H9N3O (187) 1 H-NMR (CDCI3): 3.9 (s, 3H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 10.2 (s, 1 H). b. cloruro de 3-[4-(2,6- li-t-butil-pirimidin-4-¡l)-piperacin-1*-ilo]-propiítrifenilfosfonio Se disolvieron en 75 ml de acetona 3,52 g ( 0 mmol) de 1 -cloro-3-[4-(2,6-di-t- butilpirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-propano -preparado análogamente al ejemplo 1 , A.3- con 1 ,8 g de yoduro de sodio (12 mmol) y 3,41 g (13 mmol) de trifenilfosfina y se llevaron a ebullición durante 24 h con reflujo. Luego de enfriar se aspiró el precipitado, se evaporó el filtrado al vacío y se limpiaron los residuos por cromatografía de columna (gel de sílice, cloruro de metileno con 3,5 % de metanol). Rendimiento: 6,35 g (88% d. Th.) 1 H-NMR (CDCI3): 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 9H); 1.9 (m, 2H); 2.4 (m, 4H); 2.7 (m, 2H); 3.6 (m, 4H); 3.9 (mbr, 2H); 6.3 (s, 1 H); 7.6 - 7.9 (m, 15H) c. Se disolvieron 5,88 g (8,3 mmo!) de la sal de fosfonio anteriormente preparada en b. en 15 mi de etilenglicoldimetiléter, se enfrió a 0o C y se agregaron 280 mg (9,2 mmol) de hidruro de sodio y luego de remover por 15 minutos a temperatura ambiente se agregaron por goteo 1 ,56 g del aldehido anteriormente descripto en a., disuelto en 10 ml de etilenglicoldimetiléter a 0o C. Luego de remover por 1 ,5 h a temperatura ambiente y 2 h a 40° C se procesó con toluol y agua. Se filtró io no disuelto. De la fase de toluol y luego de secar y evaporar se obtuvieron 2,6 g de aceite. Rendimiento: puro 65% d. Th. Se limpió el producto por cromatografía (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol) 1 H-NMR (CDCI3): 1.3 (s, 9H); 1.4 (s, 9H); 2.6 (m, 8H); 3.7 (m, 7H); 6.2 (s, 1 H); 6.4 (d, 1 H); 7.0 (td, 1 H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 2H) Ejemplo 22 3-{4-[4_(2,6-di-t-butilpirimidin-4-ilo)-piperacin-1-ilo]-butil}-4-met¡l-5-fenil-1 ,2,4-(4H)-triazol a. 2-[4-metil-5-fenil-1 ,2,4-(4H)-triazol-3-ilo]-1 ,3-ditiano Se disolvieron 6,12 g (32,6 mmol) del aldehido preparado según el ejemplo 21 a. en 16 ml de cloroformo, luego se agregaron a 0o C 16 ml de ácido acético, 3,28 ml (32,6 mmol) 1 ,3-dimercaptopropano y 190 µl de eterato de borotrifluoruro y se continuó calentando durante 6 h hasta que se logró la reacción completa del aldehido. Luego de enfriar a 0o C se graduó con hidróxido sódico al 10% a pH 9-10, se removió por 1 h a 0o C y luego se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Se obtuvieron 13,2 g de un aceite amarillo de la fase de disolvente secada y evaporada, que se limpiaron por cromatografía de columna (gel de sílice, éster etilacético). Rendimiento: 4,3 g (48 % d. Th.), de sustancia sólida incolora. C13H?5N3S2 (277) 1H-NMR'(CDCI3): 2.1 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 3.3 (m, 2H); 3.7 (s, 3H); 5.3 (s, 1 H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 2H). b. Se disolvieron 831 mg (3 mmol) del ditiano antes mencionado en 7,5 ml de THF seco y se trataron a -70° C con 2,2 ml (3,6 mmol) de una solución al 15% de butillitio en n-hexano. Luego de remover por 60 min. a entre -70° C y -50° C agregaron por goteo 1 ,06 g (3 mmol) de 1-cloro-3-[4-(2,6-di-t-butilpirimidin- 4-ÍI)-piperacin-1-ilo]-propano -preparado análogamente ai ejemplo 1 , A.3-, disuelto en 5 ml de THF. Se calentó lentamente a temperatura ambiente y se siguió calentando por 60 min hasta 30 a 50° C, para lograr la reacción completa. Para su tratamiento se agregó cloruro de amonio sólido a la fórmula enfriada. Luego se agregó la fórmula a hielo/agua y se extrajo varias veces con cioruro de metileno y metil-t-butiléter. Luego de secar y concentrar quedaron 1 ,74 g (98% d. Th.) del ditiano sustituido que luego fue hidrogenado en tetrahidrofurano con níquel Raney e hidrógeno a 40° C en el curso de 12 h. Luego de separar el catalizador se limpiaron los residuos por cromatografía de columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol). Rendimiento: 700 mg (49 % d. Th.) de una sustancia sólida incolora, P.f. 144 - 145° C Ejemplo 23 hidrocloruro de 3-{4-[4-(2-t-but¡l-6-trifluormetilpirimidin-4-il)-piperacin-1-ilo]-butil}-4-metil-5-fenil-1 ,2,4-(4H)-triazol El compuesto fue graneado análogamente al ejemplo 22 usando el compuesto de cloro del ejemplo 1 , A.3. 1 H-NMR (CDCI3): 1.3 (s, 9H); 1.7 (m, 2H); 1.9 (q, 2H); 2.4 (t, 2H); 2.5 (t, 4H); 2.8 (t, 2H); 3.6 (s, 3H); 3.75 (m, 4H); 6.6 (s, 1 H); 7.4 (m, 3H); 7.6 (m, 2H). Ejemplo 24 hidrocloruro de 3-{3-[4-(2-t-butil-6-trifluormetiIpirimidin-4-il)-piperacin-1 -ilo]-propilmercapto}-5-(2,5-dimetilfuran-3-il)-4-metiltriazol. Se obtuvo 2,5-dimetilfuran-3-il-3-mercapto-4-metil-1 ,2,4-(4H)-triazol por transformación de 2,5-dimetilfuran-3-cloruro de carbonilo con N-metiltiosemicarbacida y posterior ciclización según el método de Kubota y Uda, Chem. Pharm. Buil (1975), 23, 955 - 966. C9H??N3OS (209). 1 H-NMR (CDCI3): 2.2 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 3.5 (s, 3H); 6.5 (1 H). Se obtuvo el compuesto arriba mencionado por transformación análogamente al ejemplo 1 B. P.f. 190 - 192° C C25H34F3N7OS HCL (574) Ejemplo 25 hidrocloruro de 3-{3-[4-2-t-butil-6-trifluormetilpirimidin-4-¡l)-piperacin-1 -ilo]-propilmercapto}-5-(piracin-2-il)-4-metiltriazol. Se obtuvo 3-mercapto-4-metil-5-piracin-2-il-1 ,2,4-(4H)-triazol por transformación de piracin-2-cloruro de carbonilo análogamente al método de Kubota y Uda en el ejemplo 24. El compuesto arriba mencionado se obtuvo también análogamente al ejemplo 1 B. P.f. 164 - 169° . C23H3iF3N9 (522) Ejemplo 65 3-(3-(4-(2-t-butil*^-trifluormetil?irimidin-4-il)-piperac¡n-1-il)-propilmercapto-4-metil-5-(1 H)-tetrazolil-5)-1 ,2,4(4H)-triazol. a) ácido carbónico de 3-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluormetilpir¡midin-4-il)-piperacin-1-il)- propilmercapto-4-metil-1 ,2,4(4H)-triazol-5-amida Se calentaron a 100° C en 17 ml DMF removiendo durante 3 h 950 mg (6,0 mmol) de ácido carbónico 5-mercapto-4-metil-1 ,2,4(4H)-triazol-3-amida con 2,2 g (6,0 mmol) de la base de cloro preparada según el ejemplo 1. A3 y 144 mg de hidróxido de litio (6,0 mmol). Luego de enfriar se mezcló con 100 ml de agua y se extrajo con metil-t- , butiléter, se secó y evaporó la fase de disolvente. Los residuos se secaron por cromatografía de columna (gel de sílice, cloruro de metileno-metanol 95:5). Rendimiento: 1 ,65 g (57 % d. Th.) P.F 141 - 143° C C20H29F3N8OS (MG 486) b) 3-(3-(4-(2-t-butil-6-trifiuormetil-pirimidin-4-¡l)-piperacin-1-¡l)-prop¡lmercapto-5- ciano-4-metil-1 ,2,4(4H)-triazol. Se disolvieron 1,15 g (24,0 mmol) del compuesto anteriormente mencionado en 20 mi de cloruro de metileno y 2 ml (12,0 mmol) de dipropiletilamina, se enfriaron a 0° C y se mezclaron lentamente con 0,5 ml de anhídrido trifluoracético. Luego de remover por 3 h a temperatura ambiente, se lavó dos veces con agua y luego con una solución NaH-S04 a! 20 %, una solución de NaHC03 saturada y una solución de sal común, se secó y evaporó la fase orgánica. Quedaron 0,9 g de aceite (81% d. Th). Con ácido clorhídrico etérico se llevó una muestra al hidrocloruro. P.f 220 - 222° C C2?H27F3N8S (MG 468) C2?H28CIF3N8S (MG 503,5) c) 5-(3-(4-(2-t-butil-6-trifluormetil-pirimidin-4-il)piperacin-1-il)propilmercapto-4- metil-3-((1 H)-tetrazolil-5)-1,2,4(4H)-triazol. Se disolvieron 0,8 g (1,7 mmol) de la sustancia antes descripta en 1 ml DMF, se agregaron 122 mg (1 ,9 mmol) de sodio azida y 100 mg (1 ,9 mmo!) de cloruro de amonio y se calentó durante 2 h a 85° C removiendo. Para la elaboración se mezcló con un poco de agua, se graduó la solución con NaOH a pH 7 y se extrajo con cloruro de metileno. Luego de secar y concentrar se obtuvo aproximadamente 1 g de residuos que fueron limpiados por cromatografía de columna (gel de sílice, cloruro de metileno-metanol 8:2) Rendimiento: 0,38 g (43% d. Th.) P.f. 133° C (desintegración) C2?H28F3N??S (MG 511) 9t» 2SS z z o z o z o ZZZZZZZZZZ2 X X X Xozzzzzo Xzzz 0020200200 222 O O 00 22220222222 X — X X X X X X X O X Z X X X X X X X X X X O" CO X X 2 X X X 2 O 00 X X a §-.<£. '*- ° 3 22 o 0 20 X X ;) CD "O.-ii CD D c 3 p c **§ 10 202 X X X X X O X Tabla 3: R1 R2 R3 R4 R5 T R7 2 R9 R10 X-Y A Me H CN H ' CN N , tBut N tBut H CH2-CH S -(CH2)3- MT OMe H OMe H N iProp • N ¡Prop H CH2-N S -(CH2)7- Me H H MeS02 H N H N CF2CI H CH2-N O -(CH2)3- Me H Me CN H CH tBut N tBut H CH2-N CONH-(CH2)<-cProp H Me CN H N nPropilo N tBut H CH=C NH-(CH2)3- Me OMe H tBut H N 4-OMePh N M? M? CH=C S -(CH2)8- Me H ¡Prop H Me CH 4-OMePh N M? Me CH2-N S -(CH2)7- Et H H H H •N M? N Pirrolilo H CH2-N -(CH2)4- ¡Prop H H H H N Pirrolilo N MT H CH2-N CO-(CH2)a- Et Me H Br Br CH tBut N Pirrolilo H CH2-N S-CH2-C(=CH2)-CH2- Et H H 4-MePh H N tBut N 2-Nafl H CH2-N COO-(CH2)4- -(CH2)4-OMe H Cl Cl H N tBut N 1 -Pirrolilo H CH2-N -(CH2)8- Prop Me H Br H CH MT N Pirrolilo H CH2-N S-CH2-C(=CH2)-CH2- Et H MeS02 M? MßS02 N Prop N cHex H CH=C 0 -(CH2)4- m un o C f~* Et Me H Br H N tBut N nHex H CH2-N S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- But H OMe H OMe N tBut N H OMe CH2-N S-CH2-CH=CH-CH2- CH2Ph 1 OM? H H N iProp N H OMe CH2-N S-(CH2)4- cProp H M? CH H N nPropilo CH tBut Me CH=C S -(CH2)7- cProp F H F H N H N CH3 OMT CH=C 0-(CH2)3„ Me H ¡Prop H - H N 4-OMePh N M? Me CH2-N S -(CH2)7- Me OMe H tBut H N 4-OMePh N Me Me CH2-N CH2-CH2-C(=CH2)-CH - ¡Prop H CN CN H N tBut CH H Me CH=C S-CH2-CH(CH3)-CH2- Et Me H Br H N tBut N Pirrolilo H CH2-N S-CH2-C(=CH2)-CH2- Me H OMe H Prop N iProp N Furanilo H CH2-N CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH Me H CN H H N tBut CH . . . tBut H CH2-CH S -(CH2)3- Me . OMe H OM? H N ¡Prop CH iProp H CH2-N -(CH¡>)4- Me H H MeS02 H N H • C-M? CF3 H CH2-N CONH-(CH2)< Me H ¡Prop H H N Me ' CH M? H CH2-N S -(CH2)7- Prop S02Me H S02M? H N 4-OMePh CH Pirrolilo H CH=C CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH 8 Me OM? H tBut H N 4-OMePh CH Me M? CH2-N CH2-CH2-C(-=CH )~CH2- Prop S02Me H S02M? H N * Me N Pirrolilo H CHaC CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH ¡Prop OMe P H H N • tBut N Ph H CH2-N CH2-CH2-CH(CH3)-CH2- H H Br H NH2 N c: CH tBut H CH2-N S-CH2-C(=CH2)-CH2- Prop H C=CH H H CH tBut N H CH3 CH2-N CH2-CH -CH(CH )-CH - cProp S02Me H S02M? H GH M? N Pirrolilo H CH=C CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH ¡Prop OMe Ph H H CH tBut N 4-OMePh • H CH2-N -(CH2)4- Me H H H H N M? N H But CH=C ' -(CH2)ß- Prop N02 H H M? N M? N Pirrolilo H CH2-N -(CH2)4- iProp H iProp H M? N tBut N Ph H CH2-N CO-(CH2)3- Me OMe H tBut H CH 4-OMePh N M? Me CH2-CH CH -CH2-C(=CH2)-CH2"- -o m o C CM ••" ? XXXXX3XXXX2XX o o o o o m x J TJ O X m O » TI c ToI ? TI x -ji *"• ' co *D *TJ TI ií- XXXX O OXXX X O Ti x Z o «i z X =xj 55 x o cp rn j X X 3 CD -- O í-r, X £ 4 c *s I O CD I 3 =r rr X X X X X X 2 X X X X X <D a> Tabla 6: Ar1 R1 R6 R8 R9 R10 X-Y Prop 4-MeOPh H tBut H CH2-N -S -(CH2)7- N-Me-2-Pirrolilo 2-Me-4-Oxazolilo M? H H IProp MT CH2-N S-CH2-CH=CH-CH2- £ 4-imidazolilo M? ¡Prop M? But H CH2~N COO-(CH2)4 Me CC Me H CH=C (CH2)4- 2,5-di-metil-furanil- But 3-tienil- ' M? H H . Pirrolilo Cl CH2-CN S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 2-pirazinil- cProp H CN iProp OM? CH2-N _(CH2)4- 3-Br-pirimidin-5-ilo Hßx H H ¡Prop OM? CH2-N 0-(CH2)3_ Pirimidin-3-ilo Et cHßx H Prop H CH=C NH-(CH2)4 2-pirazinil- Et H H Pent Et CH2-N -(CH2)4- 2-metil-piridin-3-ilo M? H Cl Me H CH2-N C0NH-(CH2)4. 2,5-di-metil-furanil-3- cProp CH3 H H OMe CH=C - (CH2)4- N-et'l-indol-3-il- cProp CH3 Me H OMe CH=C S-CH2-C(=CH2)CH2 Tetrazolil- Et cHex H Prop H CH=C S-(CH2)3- 3-Benzotien'l- ¡Prop H H cProp But CH2-N S-(CH2)8- N-Propil-tetrazolilo CH2Ph H H ¡Prop OMe CH2-N S-(CH2)4- 2-aminotiazo|-4il- Me H CN CHF2 H CH2-N -(CH2)4- 1 m o cBut N Pirrolilo N Me H CH2-N-CH2 NH-(CH2)4 2,5-di-metil-furanil-3- Me N H N iProp OMe CH=C-CH2 N-etil-indol-3-il- S -(CH2)3- Et N tBut N H CH3 CH2-C=CH -(CH2)4- Tetrazolil- 6-cloro-bifenil-2- Me CH tBut N tBut OMe CH=C-CH2 CONH-(CH2)4 4-Metiltiazol- Me N 4-OMePh N Me M? CH=C-CH2 S -(CH2)7- 3-tieníl- cBut N CHF2 CH H H CH2-N-CH2 -(CH2)4 2,5-di-metil-furanil-3- Me N Pirrolilo CH M? H CH2-N-CH2 NH-(CH2)4 3-tienilo Me CH 4-OMePh N Me Me CHß-N-CH2 CH2-CH2-C(=CH )-CH2- 2-Me-4-oxazolilo Et N tBut N Pirrolilo H CH2-C=CH S-CH2-C(=CH2)-CH2- 2-Me-4-oxazolilo cProp N tBut CH Me H CHe-N-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 , N-propil-tetrazolil- MT N CF3 CH Me Butilo CH2-N-CH2 CH2-CH -CH(CH3)-CH2 1 3-tienil- cProp N CF3 N M? Butilo CH2-N-CH2 S-CH2-CH=CH-CH2- N-Propil-tetrazolil- M? N CF3 .. N H H CHe-CH-CH2 -(CH2)4 N-Pro?il-2-Pirrolil- •Prop N Me N Pirrolilo H CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2 3-benzotienil- ¡Prop N tBut N Ph H CH2-N-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 ¡o 5-metil imidazol-4-il- Me N 2,4 OM?-Ph CH Cl H CH=C-CH2 0 -(CH2)3- 2-aminotiazol-4il- Prop N Cl CH ¡Prop H CH=C-CH2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2- N-Me-2-pirrolilo iProp CH tBut N tBut H CH2-CH-CH S -(CH2)3- N-pro?il-2-pirrolil Prop N Me CH tBut H CH=C-CH2 CH2-CH2-CH(CH3)-CH 3-benzotienil- i Prop N tBut CH H Ne CH2-N-CH2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 2-pirrolilo Me CH ¡Prop N Me H CH2-N-CH2 N -(CH2)3- 2-fenil-furan-3¡l- cProp N CF3 CH CH CH CH -CH-CH2 S-(CH2)3 3-Br-pirimidin-5-il- Me CH ¡Prop N tBut H CH=C-CH2 CO-(CH2)7- 2-am¡notiazol-4il- Et N CH Cl CH CH CH2-N-CH2 CONH-(CH2)4_ 6 Me-Benzoindol-3-il Me N iProp CH Furanilo H CH2-N-CH2 CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 2,5-di-metil-furan¡l-3- cBut CH Pirrolilo , N Me H CH2-CH-CH NH-(CH2)4 Tetrazolil- ¡Prop N tBut CH H Cl CH2-N-CH2 CO-(CH2)8 4-imidazolil- (CH2)4-0Me CH tBut N H H CH2-N-CH2 -(CH2)8- Pirimidin-3-il- Et CH Pirrolilo N cHex H CH=C-CH2 S -(CH2)4- 4-lmidazolil- Me N iProp N iProp H CH -CH-CH2 S -(CH2)7- N-propil-tetrazol¡l: Et CH tBut N nHßx H CH2-N-CH2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- m o ? o LO CN CN N-Me-2-pirrolilo Me H CF3 H tBut H CH2-C-CH2 S -(CH2)7- 2-Me-4-Oxazolilo ¡Prop H tBut F Ph H CH2-N-CH2 CONH(CH2)4- 2,5-dimetil-furanil- Me M? H CN H H CH=C-CH2 S-CH2-CH=CH-CH2 3-Br-Pirimid¡n-5-il- Me H M? H Et M? CH2-N-CH2 S -(CH2)3-n-butil-tetrazolil- But H Et CN OH H CH2-N-CH2 -(CH2)4- 3-benzotienil- Me H CHF2 H H H CH2-C=CH S -(CH2)3- N-Me-2-Pirrolilo Me H CF3 H tBut H CH -C-CH S -(CH2)3 Tetrazolil- cProp H iProp H CF3 H CH2-N-CH2 -(CH2)4- Propil-tetrazolil- Et H CF3 H nProp H CH2-N-CH2 -(CH2)4- Oxadiazol-2-il- cProp H CF3 H H H CH2-N-CH2 -(CH2)4- 5-etil im¡dazo|-4-il- cProp Prop H CßCH But H CH2-N-CH2 -(CH2)4- 4-imidazolil- Me H tBut H tBut H CH2-N-CH2 S-CH2-C(=CH2)-CH2- 2-pirazinil- cProp H tBut F Ph H CH=C-CH2 0 -(CH2)4- 2-Me-4-oxazolil- Me H tBut H 1 -Pirrolilo H CH2-CH-CH2 S-CH2-C(CH3)=CH-CH2 4-pipmidil- Et H Peni H 2,4-OMe-Ph H CH2-N-CH2 Oxad?azol-2-il- Hex H CF3 H tBut H CH2-N-CH2_ S-(CH2)4- t? u"í O -p CN CN Ejemplos de formas de aplicación galénica A) comprimidos En una prensa de comprimidos se prensan de la manera usual comprimidos de la siguiente composición: 40 mg sustancia del ejemplo 1 120 mg almidón de maíz 13,5 mg gelatina 45 mg lactosa 2,25 mg Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en distribución submicroscópica fina) 6,75 mg almidón de papa (como engrudo al 6%) B) grageas 20 mg sustancia del ejemplo 4 60 mg pasta principal 70 mg pasta de sacarificación La pasta principal está formada por 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolimerisado de vinilpirroüdona y vinilacetato 60:40. La pasta de sacarificación está compuesta de 5 partes de sacarosa, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las grageas así preparadas son provistas luego de un revestimiento resistente al jugo gástrico.

Investigaciones biológicas - estudios de compuestos de receptores 1 ) Estudio de enlace D3 Para los estudios de enlace se usaron CCL 1 ,3 fibroblastos humanos clonados de ratones que exprimen receptores D3, y que pueden obtenerse en Res. Biochemicals Intemat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA. Preparación de células Las células que exprimen D3 se multiplicaron en RPMI-1640 con 10% de suero fetal de ternero (GIBCO Nr. 041-32400 N); 100 ml E/ml de penicilina y 0,2% de estreptomicina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Luego de 48 h se lavaron las células con PBS y se incubaron 5 min. con 0,05% PBS que contiene tripsina. Luego se neutralizó con un medio y. se reunieron las células por centrifugación a 300 g. Para la lisis de las células se lavó el pellet con tampón de lisis (5mM Tris-HCl, pH 7,4 con 10% de glicerina) y luego se incubó en una concentración de 107 células/ml de tampón de lisis 30 minutos a 4° C. Se centrifugaron las células a 200g durante 10 min y se almacenó el pellet en nitrógeno líquido. Estudios de enlace Para el estudio de enlace del receptor D3 se suspendieron las membranas en tampones de incubación (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 con 120 mM NaCI, 5 mM Kcl, 2 mM CaCI2l 2mM MgCI2) 10 µM quinolinoi, 0,1% de ácido ascórbico y 0,1% BSA) en una concentración de aproximadamente 106 células/250 µl de la fórmula de estudio y se incubaron a 30° C con 0,1 nM 125iodosulpirida en presencia y ausencia de la sustancia de ensayo. Se determinó el enlace no específico con 10^ espiperona. Luego de 60 minutos se separó el radioligando libre y el ligado por filtración con el filtro de fibra de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) en un colector de células Skatron (Skatron, Lier, Noruega) y se lavaron los filtros con un tampón Tris-HCl helado, pH 7,4. La radioactividad recogida en el filtro fue cuantificada con un contador de centelleo de líquidos Packard 2200 CA. La determinación de los valores K¡ se hizo por medio de análisis de regresión no lineal con el programa LIGAND. 2) Estudio de enlace D2 Cultivo de células Se cultivaron células HEK-293 con receptores de dopamina D2A humanas exprimidas en forma estable en RPMI 1640 con Glutamax I™ y 25 mM HEPES con 10% de albúmina de suero fetal de ternero. Todos los medios contenían 100 unidades por ml de. penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Las células se mantuvieron en una atmósfera húmeda con 5% CO2 a 37° C. La preparación de células para estudios de enlace se realizó por tripsinización (0,05% de solución de tripsina) para 3-5 minutos a temperatura ambiente. Luego se centrifugaron las células a 250 g durante 10 minutos y fueron tratadas 30 minutos a 4° C con tampón de lisis (5 mM Tris-HCl, 10% glicerol, pH 7,4). Luego de la centrifugación a 250 g durante 10 minutos se conservaron los residuos a -20° C hasta su uso. Estudios de enlace de receptores Receptor D2 de dopamina "low affinity state" con 125l-espiperona (81 Tbq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich) - Las fórmulas (1 ml) estaban compuestas de 1x105 células en tampón de incubación (50 mM Tris, 120 mM NaCI, 5 mM Kcl, 2 mM MgCI2 y 2 mM CaCI2, pH 7,4 con HCl) y 0,1 nM 125l-espiperona (enlace total) o adicionalmente 1 µM haloperidol (enlace no específico) o sustancia de ensayo.

Luego de lograda la incubación a 25° C por 60 minutos las fórmulas fueron filtradas con un filtro GF/B de fibra de vidrio (Whatman, Inglaterra) en un colector de células Skatron (Fa. Zinsser, Francfort) y se lavaron los filtros con un tampón helado de 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. La radioactividad recogida en los filtros fue cuantificada con un contador de centelleo de líquidos Packard 2200 CA. La evaluación se hizo como en el punto a). La determinación de los valores K¡ se hizo por medio de análisis de regresión no lineal con el programa LIGAND o por conversión de los valores IC50 empleando la fórmula de Cheng y Prusoff. Los compuestos conforme a la invención muestran en estos estudios muy buena afinidad en los receptores D3 (< 1 µmolar, especialmente < 100 nmolar) y altas selectividades respecto del receptor D3.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula N— N '/ W Ari N A-B-Ar2 ( I ) Rl CARACTERIZADOS porque Ar1 corresponde a fenilo, naftilo o a una cadena aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 a 4 heteroátomos elegidos independientemente unos de . otros, entre O, S y N, con lo cual, eventualmente, Ar1 presenta 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre d-Cß-alquilo, que eventualmente es sustituido por OH, Od-Cß-alquilo, halógeno o fenilo, C?-C*5-aicoxi, C?-Cß-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C6-cicloalquiio", halógeno, CN, COOR2, NR2R2, N02, S02R2, S02NR2R2 y fenilo, que eventualmente es sustituido por CiXValquilo, OCi-Cralquilo, NR2R2, CN, CF3, CHF2) o halógeno y con lo cual la cadena aromática heterocíclica mencionada, eventual mente, puede ser condensada con un ciclo fenilo; A corresponde a C4-C10 -alquileno de cadena lineal o ramificada o a C3-C-?o alquileno de cadena lineal o ramificada, que al menos comprende un grupo Z, elegido entre O, S, NR2, CONR2, COO, CO de un enlace doble o triple, B . un resto de la fórmula: -N r\ N _- . O o cuando Ar1 corresponde a una cadena aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones que puede ser sustituido tal como se indicó, B también puede corresponder a un resto de las fórmulas Ar2 corresponde a fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, con lo cual, eventualmente, Ar2 puede presentar de uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre OR2, Ci-Cd-alquilo, C?-Cß-alquenilo, C^Ce-alquinilo, Ci-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquilo, halógeno-C?-C6-alquilo, halógeno- Ci-Ce-alcoxi, halógeno, CN, N02, S02R2, NR2R2 S02NR2R2 una cadena aromática o no aromática carbocíclica de 5 ó 6 eslabones, y una cadena aromática o no aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 ó 2 heteroátomos, elegidos entre O, S y N, con lo cual, eventualmente, la cadena carbocíclica o heterocíclica puede ser sustituida por C-i-Cer-alquilo, fenilo, fenoxi, halógeno, OCi-Cß-alquilo, OH, NO2 o CF3 y/o puede ser condensada con una cadena fenilo y con lo cual Ar2, eventualmente, puede ser condensada con una cadena carbocíclica, aromática o no aromática y con una cadena heterocíclica, aromática o no aromática, de 5 o 6 eslabones con 1 o 2 heteroátomos que son elegidos entre O, S y N, R1 corresponde a H, Cs-Cß-cicloalquilo o C?-C6-alquilo, que eventualmente está sustituido por OH, OCi-Ce-alquilo o fenilo; ios restos R2 que pueden ser iguales o diferentes, corresponden a H o C-i-Cß-alquilo que eventualmente está sustituido por OH, OC?-C6-alquilo o fenilo; y también sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles.

2. Compuestos según la REIVINDICACIÓN 1 de la fórmula I, CARACTERIZADOS porque Ar1 corresponde a fenilo, naftilo o a una cadena aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre O, S y N, con lo cual, eventualmente, Ar1 presenta 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre Ci-Cß-alquilo, que eventualmente es . sustituido por OH, OCi-Ce-alquilo, halógeno o fenilo, CrCß-alcoxj, C-rCe- alquenilo, C2-Ceralquinilo, C3-Ce-cicioalquilo, halógeno, CN, COOR2 NR2R2, N02, S02R2 S02NR2R2 o fenilo, que eventualmente es sustituido por Ci-Ce- alquilo, OCi-Ce-alquilo, NR2R2 CN, CF3) CHF2, o halógeno y con lo cual la cadena aromática heterocíclica mencionada, eventualmente, puede ser condensada con un ciclo feniio; A corresponde a C4-C10 -alquileno de cadena lineal o ramificada o a C3-C10 alquileno de cadena lineal o ramificada, que al menos comprende un grupo, elegido entre O, S, NR2, CONR2 COO, CO de un enlace doble o triple, B corresponde a un resto de la fórmula: Ar2 corresponde a fenilo, piridilo, pirimidinilo o triazinilo, con lo cual, eventualmente, Ar2 puede presentar de uno a cuatro sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre OR2, C2-C6-alquenilo, C2-Cer alquinilo, Ci-Ce-alcoxi-Ci-Ce-alquilo, halógeno-Ci -Ce-alquilo, halógeno-C?-C6- alcoxi, halógeno, CN, N02, S02R2 NR2R2, S02NR2R2 una cadena aromática o no aromática carbocíclica de 5 ó 6 eslabones, y una cadena aromática o no aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 ó 2 heteroátomos, elegidos entre O, S y N, con lo cual, eventualmente, la cadena carbocíclica o heterocíclica puede ser sustituida por C?-C6-alquilo, fenilo, fenoxi, halógeno, OC-i-Ce-alquilo, OH, NO2 o CF3, y con lo cual A2 eventualmente, puede ser condensada con una cadena carbocíclica o heterocíclica del tipo arriba definido, R1 corresponde a H, Cs-Cß-cicloalquilo o Ci -Ce-alquilo, que eventualmente está sustituido por OH, OC-i-Cß-alquilo o fenilo; los restos R2 que pueden ser iguales o diferentes, corresponden a H o Ci-Ce-alquilo que eventualmente está sustituido por OH, OCi-Cß-alquilo o fenilo; y también sus sales con ácidos fisiológicamente compatibles.

3. Compuestos según la REIVINDICACIÓN 1 o 2 de ia fórmula I CARACTERIZADOS porque A corresponde a C4-C10 -alquiieno o a C3-C10 alquileno, que eventualmente, al menos comprende un grupo Z, elegido entre O, S, y un enlace doble o triple.

4. Compuestos según una de las REIVINDICACIONES precedentes de la fórmula I CARACTERIZADOS porque Ar1 corresponde a feniio, naftilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazoliio, tetrazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piraziniio, pirimidinilo, benzotiofenilo, indolilo o benzofuranilo donde Ar1 puede ser sustituido o condensado como se indica en la REIVINDICACIÓN 1.

5. Compuestos según la REIVINDICACIÓN 4 de la fórmula I CARACTERIZADOS porque Ar1 corresponde a fenilo, tienilo, furanilo, tetrazoliio, pirrolilo o pirazinilo y puede ser sustituido como se indica en la REIVINDICACIÓN 1.

6. Compuestos según una de las REIVINDICACIONES precedentes de la fórmula i CARACTERIZADOS porque Ar1 no está sustituido o presenta 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre CN, C?-C6-alquilo, OH, OC?-C6-alquílo, fenilo y halógeno.

7. Compuestos según una de las REIVINDICACIONES precedentes de la fórmula I CARACTERIZADOS porque R1 corresponde a H, C?-C6-alquilo o C3-C6-cicloalquilo.

8.- Compuestos según una de las REIVINDICACIONES precedentes CARACTERIZADOS porque Ar2 corresponde a fenilo, piridinilo, pirimidiniio que eventualmente, puede presentar uno o dos sustituyentes elegidos independientemente unos de otros entre C?-C6-alquilo, C2-C6-alquinilo, halógeno, CN, halógenoalquilo, Oalquilo, N02j fenilo, pirroliio, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, indoliio, ciclopentilo y ciciohexilo.

9. Compuestos según la REIVINDICACIÓN 8 de la fórmula l CARACTERIZADOS porque el o los sustituyentes son elegidos independientemente unos de otros entre d-Cß-alquilo, fenilo, N0 y halógenoalquilo, especialmente CF3, CHF2 y CF2CI.

10. Compuestos según la REIVINDICACIÓN 1 de la fórmula I CARACTERIZADOS porque Ar1 corresponde a fenilo, que eventualmente es sustituido por Ci-Ce-alquilo, OC1- Ce-alquilo, CN, fenilo o halógeno; A tiene ios significados enunciados en la REIVINDICACIÓN 2; B corresponde a: N N YAr2 corresponde a pirimidinilo, que eventuaimente es sustituido por C?-C6-alquilo, Halógeno-Ci-Ce-alquilo, Halógeno-Ci-Ce-alcoxi, pirrolilo o indolilo;

11. Compuestos según la REIVINDICACIÓN 10 de la fórmula l, CARACTERIZADOS porque Ar1 corresponde a fenilo, que eventualmente es sustituido por Ci-Ce- alquilo, Od-Cß-alquilo o halógeno y A corresponde a -S(CH2)3-?o- ó -(CH2)4-?o--

12. Compuestos según una de las REIVINDICACIONES 1 a 9 de la fórmula I, CARACTERIZADOS porque Ar corresponde a una cadena aromática heterocíclica de 5 ó 6 eslabones con 1 a 4 heteroátomos, elegidos independientemente unos de otros, entre O, S y N, con lo cual, la cadena puede ser sustituida o condensada como se indica en la REIVINDICACIÓN 1 , B corresponde a Y A y A2 tienen los significados indicados en la REIVINDICACIÓN 1

13. Producto farmacéutico CARACTERIZADO porque contiene por lo menos un compuesto según una de las REIVINDICACIONES 1 a 12 , eventualmente junto con otras sustancias portadoras aceptables fisiológicamente y/o sustancias auxiliares.

14. Uso por lo menos de un compuesto según una de las REIVINDICACIONES 1 a 12 CARACTERIZADO porque se lo destina para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento de enfermedades que reaccionan a los antagonistas o bien a los agonistas de receptores de dopamina D3.

15. Compuestos de la fórmula VIH N-N Ari N -CHO ( VIII ) Rl CARACTERIZADOS porque A1 y R corresponden a los significados indicados en una de las REIVINDICACIONES 1, 2, 4 a 7, 10 y 11.