MX2015004412A - Benzamidas. - Google Patents

Benzamidas.

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John Paul Kilburn
Bin Chen
Lars Kyhn Rasmussen
Mikkel Jessing
Eman Mohammed Eldemenky
Yu Jiang
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R1 a R5 se encuentran definidos en la reivindicación 1, una composición farmacéutica de los mismos y dichos compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad del receptor de P2X7. (ver Fórmula).

Description

BENZAMIDAS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está referida a nuevos compuestos que inhiben el receptor de P2X7. Distintos aspectos de la invención están relacionados con composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y usos de los compuestos para tratar dolor, inflamación, trastornos neurológicos o trastornos neuropsiquiátricos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de 2X7 purinérgico (P2X7) es un canal de iones de abertura dependiente de ligandos que es activado por ATP extracelular y está presente en una variedad de tipos celulares, que incluyen células microgliales en el sistema nervioso central y otras células que intervienen en inflamación y función del sistema inmunológico. Se ha demostrado que el receptor de P2X7 cumple una función en la citólisis en el sistema inmunológico (Surprenant, et al. Science, 272, 735-41, 1996) y está relacionado con la activación de linfocitos y monocitos/macrófagos, lo que da lugar a un incremento de la liberación de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNFa e ILip) desde estas células (Ferrari, et al. Neuropharmacol, 36, 1295-301, 1997).
Los estudios han demostrado que inhibir la activación de los receptores de P2X7 en situaciones de inflamación (p. ej ., artritis reumática y otras enfermedades autoinmunes, osteoartritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad inflamatoria de intestino) o fibrosis intersticial produce un efecto terapéutico (DiVirgilio, et al. Drug Dev Res, 45, 207-13, 1998). Estos y otros estudios indican que los antagonistas de los receptores de P2X7 pueden ser de utilidad en el tratamiento y la profilaxis del dolor, que incluye dolor agudo, crónico y neuropático (Chessel, et al, Pain, 114, 386-96, 2005).
Inhibir la activación de P2X7 también puede disminuir o reducir la muerte celular provocada por la prolongación de los receptores de P2X7 activados, lo cual indica una potencial intervención terapéutica de dichos antagonistas en las lesiones o degeneración del sistema nervioso (Sperlagh, et al., Progress in Neurobiology, 7, 327-346, 2006). También está revelada en Vianna, et al.
(Epilepsia, 43, 27-229, 2002) una función potencial para los receptores de P2X7 en la patogénesis de la epilepsia. Es interesante observar que, dada la función del receptor de P2X7 en la activación y proliferación de las células microgliales en el sistema nervioso central (SNC), se produce un ciclo autopropagado de neuroinflamación y neurodegeneración a partir de la activación de los receptores de P2X7 en áreas del cerebro (Monif, et al, J Neurosci, 29, 3781-91, 2009).
Por consiguiente, los antagonistas de los receptores de P2X7, particularmente las moléculas pequeñas con suficientes propiedades de penetración del cerebro, son deseables como agentes útiles para la intervención terapéutica en el sistema nervioso central, con el fin de tratar dolor, inflamación, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos neuropsiquiátricos, u otros trastornos para los cuales resulta benéfica la reducción o bien estabilización de las citocinas proinflamatorias. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas relacionadas adicionales.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiben los receptores de P2X7. Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I. donde R1 es fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci_6, fluoralquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoralcoxi C1-4, ciano o -S02R8; donde R2 es cicloalquilo C3-6, ciclohetalquilo C3_ 6, fluoralquilo C1-4, fluoralcoxi C1-4, alcoxi Cx-4, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, heteroarilo de 6 miembros, fenilo o alquilo Ci_4opcionalmente sustituido con uno o varios R9; donde R3 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-4 o fluoralquilo C1-4; o donde R2 y R3 se combinan con el carbono al que están enlazados, para formar ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6 alquenilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi Cx-6, oxo, -NRSR7 o flúor; donde R4 es halógeno, fluoralquilo Ci_4, ciano, ciclopropilo, alquiloxi Ci_4, fluoralquiloxi C1-4, -S02R8, - NR6R7 O alquilo C1-6; donde R5 es halógeno, alquilo C1-6, fluoralquilo C1-4, ciano, -S02R8, -NR6R7, alcoxi Ci_6, fluoralcoxi Ci_4 o cicloalquilo C3-6; donde R6 y R7 en forma independiente uno del otro son hidrógeno o alquilo Ci-6; donde R8 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fluoralquilo Ci_4; donde R9 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, NR10R11, fluoralquilo C1-4 o heterociclilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo C1-6, halógeno, hidroxi, fluoralquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, fluoralcoxi Ci_4 o ciano; donde R10 y R11 en forma independiente uno del otro son hidrógeno o alquilo Ci-6; o donde R10 y R11 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6, alcoxi 0c-6, oxo o flúor; y donde n es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de aquellos.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de aquellos, y opcionalmente un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o varios centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o varios átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de Fórmula I pueden presentarse entonces como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de las formas que la persona con capacitación en la téenica conoce.
La presente invención proporciona además métodos para tratar dolor o inflamación en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que sufre dolor o inflamación una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula i.
La presente invención proporciona además métodos para tratar un trastorno afectivo en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que sufre un trastorno afectivo una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona además métodos para tratar un trastorno neurológico o trastorno neurodegenerativo en un sujeto que comprende administrar a un sujeto que sufre un trastorno neurológico o trastorno neurodegenerativo una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona además métodos para tratar depresión, trastorno depresivo mayor, depresión resistente a tratamiento, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés), dolor neuropático, osteoartritis, artritis reumática, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria de intestino, esclerosis múltiple, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer, que involucra la administración de un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de trastornos afectivos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para usar en el tratamiento de un trastorno afectivo en un sujeto.
Estos y otros aspectos de la invención quedarán clarificados a la luz de la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal cual ya se indicó, la presente invención se basa en el descubrimiento de los compuestos de Fórmula I, que son inhibidores de los receptores de P2X7 y, como tales, son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados. A Addiicciioonnaallmmeennttee,, ciertos aspectos de la invención serán explicados con más amplitud de detalles más adelante, pero esta descripción no pretende ser un catálogo detallado de todas y cada una de las maneras en que la invención se puede implementar o de todas las características que pueden agregarse a la presente invención. En consecuencia, la siguiente memoria descriptiva tiene la finalidad de ilustrar algunas formas de realización de la invención, sin especificar exhaustivamente todas las permutaciones, combinaciones y variaciones posibles.
En una modalidad, R1 es fenilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R1 es piridilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R1 es pirimidilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R1 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar piperazinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar piperidinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar morfolinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar pirrólo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar imidazo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar homomorfolinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar homopiperidinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados, para formar azetidinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R4 es cloro, metilo o trifluormetilo .
En una modalidad, n es 0.
En una modalidad, n es 1.
En una modalidad, n es 2.
Según su empleo en este contexto, el término "alquilo Ci-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-propilo, n-pentilo y n-hexilo. De manera similar, el término "alquilo C1-C3 de cadena recta o ramificada" se refiere a un hidrocarburo saturado que tiene de uno a tres átomos de carbono inclusive. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, metilo, etilo y n-propilo.
Igualmente, el término "alcoxi Ci-C6" se refiere a un grupo alcoxi saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, con la valencia abierta en el oxigeno. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, metoxi, etoxi, n-butoxi, t-butoxi y n-hexiloxi.
Según su empleo en este contexto, el término "fluoralquilo C1-C4" se refiere a un hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono inclusive, sustituido con uno o varios átomos de flúor. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, trifluormetilo, pentafluoretilo, 1-fluoretilo, monofluormetilo, difluormetilo y 1,2-difluoretilo.
Igualmente, el término "hidroxialquilo Ci_6" se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada, sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, hidroximetilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo y 1-hidroxietilo.
Igualmente, el término "alquenilo Ci_6" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono y que tiene uno o varios enlaces dobles. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, alilo, butenilo y 2-hexenilo.
Igualmente, el término "alquinilo Ci_6" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono y que tiene uno o varios enlaces triples. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, etinilo, propargilo y 3-hexinilo.
Igualmente, el término "fluoralcoxi C1-C4" se refiere a un grupo alcoxi saturado, de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono inclusive, con la valencia abierta en el oxigeno y en donde uno o varios átomos de carbono están sustituidos con uno o varios átomos de flúor. Ejemplos de tales sustituyentes incluyen, aunque sin constituir limitaciones, monofluormetoxi, 1,1-difluoretoxi y 1-monofluoro-n-butoxi.
Igualmente, el término "cicloalquilo C3-6" se refiere a grupos de hidrocarburo saturado monociclicos. Ejemplos de estos sistemas incluyen, aunque sin constituir limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo.
Igualmente, el término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un sistema de anillos monociclicos aromáticos totalmente insaturados que tiene 1-4 heteroátomos. Ejemplos de estos sistemas incluyen, aunque sin constituir limitaciones, tienilo, furilo, imidazolilo y pirrolilo.
Igualmente, el término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un sistema de anillos monociclicos aromáticos totalmente insaturados que tiene 1-3 heteroátomos. Ejemplos de estos sistemas incluyen, aunque sin constituir limitaciones, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
Igualmente, el término "heterociclo de 3 a 7 miembros" se refiere a un sistema de anillos monociclicos totalmente saturados, que tiene 1-3 heteroátomos. Ejemplos de estos sistemas incluyen, aunque sin constituir limitaciones, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo y homopiperazinilo.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Según su empleo en este contexto, la expresión "cantidad eficaz" aplicada a un compuesto de la invención, sirve para denotar una cantidad suficiente para provocar un efecto biológico buscado. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" aplicada a un compuesto de la invención sirve para denotar una cantidad del compuesto que es suficiente para aliviar, paliar, estabilizar, revertir, retardar o demorar la progresión de un trastorno o estado morboso o de un síntoma del trastorno o enfermedad. En una modalidad, el método de la presente invención propone la administración de combinaciones de compuestos. En tales casos, la "cantidad eficaz" es la cantidad de la combinación suficiente para provocar el efecto biológico deseado.
El término "tratamiento" o "tratar", según su empleo en este contexto, se refiere a aliviar o revertir el progreso o la gravedad de una enfermedad o trastorno, o aliviar o revertir uno o varios síntomas o efectos secundarios de tal enfermedad o trastorno. "Tratamiento" o "tratar", según su empleo en este contexto, también se refiere a inhibir o bloquear, como puede ser retardar, detener, frenar, impedir u obstruir, el progreso de un sistema, condición o estado de una enfermedad o trastorno. A los efectos de esta invención, "tratamiento " o "tratar" se refiere además a un enfoque, para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados, donde "resultados clínicos beneficiosos o deseados" incluyen, sin limitación, aliviar un síntoma, disminuir el alcance de un trastorno o enfermedad, estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de una enfermedad o trastorno, retrasar o demorar el estado de una enfermedad o trastorno, aliviar o paliar el estado de una enfermedad o trastorno, y la remisión de una enfermedad o trastorno, sea parcial o total, detectadle o indetectable.
Sales farmacéuticamente aceptables La presente invención también comprende sales de los compuestos de la presente, habitualmente, sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos.
Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y otros. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoracético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, álico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen salicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, ácidos p-toluensulfónicos, ácidos teofilina acéticos, así como las 8-haloteofilinas (por ejemplo, 8-bromoteofilina y otras). Ejemplos adicionales de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en S. M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2.
Además, los compuestos de esta invención puede existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y otros.
Las formas racémicas pueden resolverse en los antípodas ópticos por medio de métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de aminas ópticamente activas mediante tratamiento con una base. La separación de dichas sales diastereoméricas se pueden conseguir, p. ej. por cristalización fraccional. Los ácidos ópticamente activos adecuados para este propósito pueden incluir, aunque sin constituir limitaciones, ácidos d- o 1- tartárico, mandélico o alcanforsulfónico. Otro método para resolver racematos en los antípodas ópticos se basa en cromatografía en una matriz ópticamente activa. Los compuestos de la presente invención también pueden ser resueltos mediante la formación y separación cromatográfica de derivados diastereoméricos de reactivos quirales derivatizados, tales como reactivos quirales alquilantes o acilantes, seguido de segmentación del auxiliar quiral. Cualquiera de los métodos precedentes puede aplicarse para la resolución de los antípodas ópticos de los compuestos de la invención per se o para resolver los antípodas ópticos de intermediarios sintéticos, que entonces pueden ser convertidos por los métodos descriptos aquí en los productos finales ópticamente resueltos que son los compuestos de la invención.
Se pueden emplear métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, que los expertos en la téenica conocen. Tales métodos incluyen los que exponen J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wilcy and Sons, Nueva York, 1981. Los compuestos ópticamente activos también pueden ser preparados a partir de materiales iniciales ópticamente activos.
Composiciones farmaceuticas La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos específicos presentados en la Sección Experimental y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por sí solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, sea en dosis simples o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo la invención pueden ser formuladas con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como cualquier otro tipo de adyuvantes y excipientes conocidos, de conformidad con téenicas convencionales como las reveladas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas específicamente para la administración por una vía oral. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen las formas para dosificación oral tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando sea posible, las composiciones pueden prepararse con recubiertas tales como recubiertas entéricas o pueden ser formuladas para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo como por ejemplo liberación sostenida o prolongada de conformidad con métodos que son bien conocidos en la téenica. Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
El término "inhibe/n" o "inhibir" según su empleo en este contexto se refiere a reducir, disminuir, bloquear o incluso eliminar, como por ejemplo "inhibir la actividad de los receptores de P2X7". "Inhibir la actividad de los receptores de P2X7" o "inhibir la actividad de P2X7" según su empleo en este contexto se refiere, p. ej. a reducir o incluso eliminar la capacidad de un receptor de P2X7 para exhibir una respuesta celular, tal como inhibir la respuesta a los estímulos o ligandos de agonistas, o inhibir la producción o acumulación de ILip.
La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de aquellos a un mamífero que sufre (o que corre el riesgo de padecer) la enfermedad o trastorno, o que de algún modo necesita el tratamiento. La presente invención también proporciona un método para tratar dolor o inflamación, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de aquellos a un mamífero que lo necesita. En una modalidad, el dolor que puede tratarse usando los compuestos que se describen en la presente, que incluye dolor agudo, crónico o inflamatorio, es causado por dolor neuropático, dolor postquirúrgico, tolerancia a la morfina, fibromialgia, neuralgias, dolor de cabeza, osteoartritis, artritis reumática, artritis psoriásica, síndrome de colon irritable o enfermedad inflamatoria de intestino.
En modalidades adicionales, la enfermedad o trastorno que puede tratarse usando los compuestos que se describen en la presente es un trastorno neurológico o trastorno neurodegenerativo, tal como epilepsia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer. Según su empleo en este contexto, el término "trastorno neurológico" se refiere a un trastorno del sistema nervioso e incluye, pero no constituye limitación, los trastornos enumerados más arriba. Según lo que es bien sabido respecto de los de trastornos del sistema nervioso, los trastornos neurológicos son producto de anormalidades estructurales, bioquímicas, eléctricas o celulares (neuronales o microgliales) señaladoras, que pueden ocurrir en el cerebro o la médula espinal del mamífero afectado. Según su empleo en este contexto, el término "trastorno neurodegenerativo" se refiere a un trastorno caracterizado por pérdida simétrica y progresiva de la estructura o función de las neuronas, como por ejemplo la muerte de las neuronas o la reducción del crecimiento de las neuronas. Dicha pérdida de neuronas puede afectar sistemas neuronales motores, sensoriales o cognitivos. En tal sentido, el tratamiento de un trastorno neurológico o neurodegenerativo usando los compuestos que se describen en la presente puede dar lugar al mejoramiento o alivio de los síntomas del trastorno neurológico o neurodegenerativo, síntomas tales como parálisis, debilidad muscular, coordinación deficiente, movimientos sin control, convulsiones, confusión, niveles alterados de la conciencia, pérdida de memoria, inestabilidad emocional, pérdida de sensación, dolor y síntomas similares.
En una modalidad, la enfermedad o trastorno es un trastorno neuropsiquiátrico, tal como un trastorno afectivo. Según su empleo en este contexto, "trastorno afectivo" se refiere a un trastorno mental caracterizado por una alteración penetrante y consistente del ánimo, y que afecta el pensamiento, las emociones y el comportamiento. Los trastornos afectivos incluyen trastornos del ánimo como está descripto en DSM-IV-TR® (American Psychiatric Association, 2000, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4.a ed., texto rev.) doi:10.1176/appi.books,9780890423349; que se incorpora al presente documento en calidad de referencia). En tal sentido, el tratamiento de un trastorno afectivo usando los compuestos que se describen en la presente puede dar lugar al me oramiento, estabilización o alguna suerte de disminución o alivio de los sintomas del trastorno afectivo, síntomas tales como inestabilidad del ánimo, episodios maníacos, sentimientos de culpa o desvalorización, disturbios del sueño, agitación, u otros. Ejemplos de trastornos afectivos incluyen, aunque sin constituir limitaciones, trastornos depresivos, trastornos de ansiedad, trastornos bipolares, distimia y trastornos esquizoafectivos. Los trastornos de ansiedad incluyen, aunque sin constituir limitaciones, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobias y trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés). Los trastornos depresivos incluyen, aunque sin constituir limitaciones, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés), depresión catatónica, depresión melancólica, depresión atipica, depresión psicótica, depresión postparto, depresión resistente a tratamiento, depresión bipolar, que incluye depresión bipolar I y bipolar II, y depresión leve, moderada o severa. Los trastornos de la personalidad incluyen, aunque sin constituir limitaciones, trastornos paranoicos, antisociales y limítrofes de la personalidad.
En una modalidad de la invención, el trastorno afectivo tratado con los compuestos que se describen en la presente es depresión, trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés), depresión resistente a tratamiento, trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo o trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés), o una combinación de estos.
La presente invención proporciona un método para tratar un trastorno afectivo en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.
La presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de P2X7 en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.
La presente invención también proporciona un método para inhibir producción o acumulación de IEIb, que comprende administrar a un sujeto que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.
En una modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de trastornos afectivos. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I para elaborar un medicamento para inhibir la actividad de P2X7. La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I para elaborar un medicamento para inhibir la producción o acumulación de ? ?b.
En una modalidad, la presente invención proporciona por lo menos un compuesto de Fórmula I para usar en el tratamiento de un trastorno afectivo en un sujeto. En una modalidad, la presente invención proporciona por lo menos un compuesto de Fórmula I para ser utilizado con el fin de inhibir la actividad de P2X7 en un sujeto. En una modalidad, la presente invención proporciona por lo menos un compuesto de Fórmula I para ser utilizado con el fin de inhibir la producción o acumulación de IL1 en un sujeto.
La invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para ser utilizado en la terapia de un sujeto, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos afectivos.
SECCIÓN EXPERIMENTAL Los compuestos de la presente invención de la fórmula general I, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y n son como ya han sido definidos más arriba pueden ser preparados siguiendo los métodos delineados en el siguiente Esquema de reacción 1 y en los Ejemplos. En los métodos descriptos, es posible usar variantes o modificaciones, que los expertos químicos conocen por sí mismas o que podrían resultar evidentes para las personas con práctica en esta téenica. Además, hay otros métodos para preparar los compuestos de la invención que la persona con capacitación en la técnica considerará fácilmente a la luz de los siguientes Esquemas de reacción y Ejemplos.
Los esquemas pueden involucrar el uso de grupos protectores selectivos durante la síntesis de los compuestos de la invención. El experto en la técnica estará en condiciones de seleccionar el grupo protector adecuado para una determinada reacción. Puede llegar a ser necesaria la incorporación de estrategias de protección y desprotección para sustituyentes tales como grupos de amino, amido, ácido carboxílico e hidroxilo en los métodos de síntesis que se describirán a continuación, para sintetizar los compuestos de Fórmula I. Los métodos para la protección y desprotección de tales grupos son bien conocidos en la téenica y pueden consultarse en T. Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, 2.a Edición, John Wilcy & Sons, Nueva York.
Métodos generales La información de los análisis de LC-MS se obtuvo empleando uno de los métodos que se identifican a continuación.
Método A: Se llevó a cabo usando ionización por electropulverización (ESI) operando en modo positivo en un espectrómetro de masas Waters ZQ (Waters Corp.) (todo de Waters Corp., Milford, MA, EE.UU.), una bomba de CL Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA), y muestreador automático Agilent 1100, con una derivación de 200 ml/min hacia la fuente de ESI con detectores en linea de red de diodos Agilent 1100 (DAD) y de longitudes de onda variables (VWD) a 254 nm, y una derivación de 800 ml/min hacia un detector de dispersión de luz evaporativa Waters (ELSD). La separación se realizó en una columna Inertsil ODS-3 3 m 50 x 4.6 mm utilizando una fase móvil de A) agua 1% acetonitrilo y 0.2% formiato de amonio; y B) acetonitrilo, que se administró de manera gradiente en el transcurso de 1.70 minutos desde 20% B hasta 85% B. Luego se escalonó hasta 100% B a 1.85 minutos y se mantuvo a 100% B hasta 1.99 minutos.
Método B: Se llevó a cabo usando ionización por electropulverización (ESI) operando en modo positivo en un espectrómetro de masas Waters ZQ (Waters Corp.) (todo de Waters Corp., Milford, MA, EE.UU.), una bomba de CL Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA), y muestreador automático Agilent 1100, con una derivación de 200 ml/min hacia la fuente de ESI con detectores en linea de red de diodos Agilent 1100 (DAD) y de longitudes de onda variables (VWD) a 254 nm, y una derivación de 800 ml/min hacia un detector de dispersión de luz evaporativa Waters (ELSD). La separación se realizó en una columna Inertsil C8 3 mm 50 x 4.6 mm, utilizando una fase móvil de A) agua 1% acetonitrilo y 0.2% forrniaLo de amonio; y B) acetonitrilo, que se administró de manera gradiente en el transcurso de 1.70 minutos desde 30% B hasta 90% B. Luego se escalonó hasta 100% B a 1.85 minutos y se mantuvo a 100% B hasta 1.99 minutos.
Método C: Se usó un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fotoionización a presión atmosférica y un sistema de CL Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Columna: columna Waters Symmetry C18 3.0 x 30 mm con 2.2 pm de tamaño de partícula; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de solventes: A = agua/ácido trifluoracético (99.965:0.035) y B = acetonitrilo/ácido trifluoracético (99.965:0.035); método: Elución con gradiente lineal con A:B = 90:10 a 20:80 en 1.5 minutos y con una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto .
Método D: Se empleó UPLC-MS Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1.7 pm; 2.1 x 50 mm; Temperatura de columna: 60°C; Sistema de solventes: A = agua/ácido trifluoracético (99.965:0.035) y B = acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético (94.965:5:0.035); Método: Elución con gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1.0 minutos y con una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto.
Método E: Se empleó UPLC-MS Waters Acquity. Columna: Acquity UPLC BEH C18 1.7 pm; 2.1 x 50 mm; Temperatura de columna: 60°C; Sistema de solventes: A = agua/ácido fórmico (99.9:0.1) y B = acetonitrilo/agua/ácido fórmico (94.9:5:0.1); método: Elución con gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 1.0 minutos y con una velocidad de flujo de 1.2 ml/minuto.
Método F: Se empleó un sistema de LCMS Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Agilent TC-C185 pm; 2.1 x 50 mm; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de solventes: A = agua/ácido trifluoracético (99.9:0.1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoracético (99.95:0.05); Método: Elución con gradiente lineal con A:B = 99:1 a 0:100 en 4.0 minutos y con una velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto.
Método G: Se empleó un sistema de LCMS Agilent 1200 con detector de ELS. Columna: Agilent TC-C185 pm; 2.1 x 50 mm; Temperatura de columna: 50°C; Sistema de solventes: A = agua/ácido trifluoracético (99.9:0.1) y B = acetonitrilo/ácido trifluoracético (99.95:0.05); Método: Elución con gradiente lineal con A:B = 90:10 a 0:100 en 4.0 minutos y con una velocidad de flujo de 0.8 mi/minuto.
La purificación de LC-MS preparatoria se realizó en un instrumento PE Sciex API 150EX con ionización química a presión atmosférica. Columna: 50 X 20 mm YMC ODS-a con 5 miki de tamaño de partícula; Sistema de solventes: A = agua/ácido trif luoracético (99.965:0.035) y B = acetonitrilo/agua/ácido trifluoracético (94.965:5:0.035); Método: Elución con gradiente lineal con A:B = 80:20 a 0:100 en 7 minutos y con una velocidad de flujo de 22.7 ml/minuto. La recolección de las fracciones se realizó por detección de MS de flujo dividido.
La SFC preparatoria se realizó en un instrumento Thar 80. Condiciones representativas pueden ser, sin limitaciones: Columna AD 250 X 30 mm con 20 mm de tamaño de partícula; Temperatura de columna: 38 °C, Fase móvil: Supercrítica CO2/Et0H(0.2%NH3H2O) =45/55.
Los espectros de XH RMN fueron registrados a 300, 400, 500 o 600 MHz en instrumentos de Bruker Avance. Como estándar interno de referencia se usó TMS. Los valores del desplazamiento químico están expresados en ppm. Las siguientes abreviaturas son las que se usan para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, qui = quíntete, h = heptete, dd = doblete doble, dt = triplete doble, cd = cuartete doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, s ancho = singlete ancho y ancha = señal ancha.
Los ácidos benzoicos de Fórmula II se consiguen en el mercado o se los puede desarrollar con métodos que están descriptos en la literatura (ver, por ejemplo, Shaikh, Tanveer Mahammad Ali, J. Org. Chem (2006), 71, 5043-5046 y Mongin, Florence; Tetrahedron Lett. (1996), 37, 6551-6554).
Las abreviaturas respetan la guía de estilo de la SQA: "The ACS Style guide - A manual for authors and editors", Janet S. Dodd, Ed.1997, ISBN: 0841234620 intermedios 1-bromometil-1-trifluormetil-ciclopropano Paso 1: A una solución de compuesto ácido 1-trifluormetil-ciclopropanocarboxílico (2 g, 13 mmol) en THF seco (80 mi) se agregó LAH (592 mg, 16 mmol) en porciones a 0°C y la mezcla resultante se calentó a 40°C hasta el día siguiente. Se agregó ¾0 (592 mg, 16 mmol) para desactivar la reacción a 0°C y a continuación NaOH 2N (0.6 mi). Después de la filtración, se destiló el filtrado para extraer la mayor cantidad de solvente, para obtener (1-trifluormetil-ciclopropil)-metanol crudo (1.2 g crudo), que se usó en el paso posterior sin purificación adicional.
, A una solución de ( 1-trifluormetil-ciclopropil) metanol (1.2 g, 8.57 mmol) y Et3N (1.04 g, 10.28 mmol) en DHF seca (10 mi) a -10°C se agregó cloruro de metansulfonilo (981 mg, 8.57 mmol) en un lapso de 20 minutos, manteniendo la temperatura interna a 0°C. Una vez finalizada la adición, la solución resultante fue agitada a 0°C durante 30 minutos, la mezcla resultante fue filtrada y lavada con DMF (3 mi). A los filtrados combinados se les agregó bromuro de sodio (3.7 g, 36 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla fue enfriada en hielo, a continuación se agregó pentano (20 mi) y agua (15 mi), manteniendo la mezcla a 0°C, antes de la separación del liquido. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. Se destiló el filtrado para extraer la mayor parte del pentano, para obtener 1-bromometil-1-trifluormetil-ciclopropano (0.9 g crudo), que se usó sin purificación adicional. 1-bromometil-l-difluormetil-ciclopropano Paso 1: Una suspensión de éster etílico del ácido ciano-acético (11.3 g, 0.1 mol), 1,2-dibromo-etano, NH4(n-bu)4Br y K2C03en DMF (100 mi) se calentó hasta 80°Chasta el día siguiente. La mezcla se vertió en agua (600 mi) y se extrajo con EtOAc (3 c 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 10:1~5:1), para obtener éster etílico del ácido 1-ciano-ciclopropanocarboxílico (10 g, rendimiento: 72%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): ó 4.21 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Paso 2: A ácido sulfúrico concentrado (102 mi) se agregó éster etílico del ácido 1-ciano ciclopropanocarboxílico (60 g, 0.43 mol) en gotas seguido de 2-metilpentan-2,4-diol (52 g, 0.44 mmol) en gotas a 0°C. La mezcla fue agitada durante 1 h más, a 0°C, y luego fue vertida en agua con hielo. La fase acuosa se lavó con AcOEt (3 x 200 mi) y luego se alcalinizó hasta pH 12 con NaOH 10 M. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 c 500 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener éster etílico del ácido 1-(4,4,6-trimetil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (65 g, rendimiento: 63.2%). XH RMN (CDCl3, 400 MHz): <54.21-4.06 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 17H).
, Paso 3: Se disolvió NaBH4 (3.18 g, 13.3 mmol) en H2 O (10 mi) y se agregó una gota de NaOH 10 M. A una solución de éster etílico del ácido 1-(4,4,6-trimetil-5,6-dihidro-4H-[1,3]oxazin-2-il)-ciclopropanocarboxílico (10 g, 0.04 mol) en THF (33 mi) y etanol (33 mi) se agregó la solución alcalina recién nombrada de NaBH4 en gotas a -40°C seguida de HCl 12M (aproximadamente 0.1 mi, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6 ~ 8). La mezcla resultante fue agitada a -40°C durante 1.5 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se basificó con NaOH 10M hasta pH =10. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, secados sobre Na2S04 y concentrados, para obtener éster etílico del ácido 1-(4,4,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-il)-ciclopropanocarboxílico crudo (9.0 g), que se usó en el paso posterior sin purificación.
Paso 4: Se disolvió ácido oxálico (11.2 g, 0.124 mol) en agua (40 i) y se agregó éster etílico del ácido 1-(4,4,6-trimetil-[1,3]oxazinan-2-il)-ciclopropanocarboxílico (15 g, 0.062 mol). Se realizó la destilación al vapor de esta mezcla hasta que se recolectaron 500 mi del destilado. El destilado fue saturado con NaCl y extraído con EtOAc (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2S04 y concentrados bajo presión reducida, para obtener éster etílico del ácido 1-formil-ciclopropanocarboxílico (4.5 g, 51%). ¾ RMN (CDCl3 400 Hz): d 10.39 (s, 1H) 4.26 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Paso 5: A una solución de éster etílico del ácido 1-formil-ciclopropanocarboxílico (4.0 g, 28.1 mmol) en DCM (40 mi) se agregó DAST (18.6 mi, 0.14 mol) a 0°C en gotas y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se agregó solución de NaHCCb (10 mi) para desactivar la reacción y se extrajo con DCM (100 x 3 mi). Los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2SO4 y concentrados bajo presión reducida, para obtener éster etílico del ácido 1-difluormetil-ciclopropanocarboxílico (3 g, 65%).
RMN (CDCl3, 400 MHz): d 6.42 (t, J = 57.2 Hz, 1H), 4.18 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28-1.21 (m, 7H).
Se preparó 1-bromometil-1-difluormetil-ciclopropano como se describió anteriormente para la síntesis de 1-bromometil-l-trifluormetil-ciclopropano, a partir del éster etílico del ácido 1-difluormetil-ciclopropanocarboxílico 3-acetil-3-clorodihidrofuran-2(3H)-ona: . .
Se agregó S02Cl2 (68 g, 0.504 mol) a 3-acetildihidrofuran-2(3H)-ona (64 g, 0.499 mol) en gotas a temperatura ambiente con agitación, durante un lapso de 1-1.5 h. Luego la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante fue diluida con agua, agitada durante 30 minutos, la capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se destiló con bomba de aceite a 80°C, para obtener 3-acetil-3-clorodihidrofuran-2(3H)-ona en forma de aceite incoloro (54 g, 66.8% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 4.45-4.36 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.53-2.44 (m 1H). 3-acetil-3-f luordihidrofuran-2 (3H) -ona : Se agregó Et3N-3HF (112.2 g, 0.66 mol) y Et3N (66.7 g, 0.66 mol) a solución de 3-acetil-3-clorodihidrofuran-2(3H)-ona (54 g, 0.33 mol) en CH3CN (165 mi). La mezcla se calentó hasta 80°C durante 3 h, con agitación. ? continuación, se separaron por destilación aproximadamente 140 mi de CH3CN y el residuo se vertió en agua. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con NaHCO3 ac., se secó sobre MgS04, se concentró, para obtener el producto crudo, que se purificó por destilación con bomba de aceite a 70°C, para obtener 3-acetil-3-fluordihidrofuran-2(3H)-ona en forma de aceite incoloro (28.8 g, rendimiento: 60%). XH RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.48-4.40 (m, 2H), 2.83-2.57 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 4H). 1- (1-fluorciclopropil)etanona: .
Se agregó 3-acetil-3-fluordihidrofuran-2(3H)-ona (26 g, 0.178 mol) a la solución de KI (12 g, 0.07 mol) en NMP (50 mi) en gotas, a 190°C bajo una presión de 0.5 bares. Mediante destilación continuada, se obtuvieron 8 g de producto crudo y el producto crudo fue purificado nuevamente por destilación a 100°C, bajo una presión de 0.5 bares, para obtener 1-(1-fluorciclopropil)etanona en forma de aceite amarillo claro (3.3 g, rendimiento: 18%),1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 2.40 (s, 3H), 1.38-1.33 (m, 4H). Ácido 1-fluorciclopropanocarboxílico Lentamente se agregó bromo (14.8 g, 93 mmol) a NaOH (12.36 g, 300 mmol) en agua (50 mi) por debajo de 10°C. A continuación, se agregó 1- (1-fluorciclopropil)etanona (3.3 g, 30 mmol) lentamente por debajo de 0°C y la mezcla de reacción fue agitada entonces durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó Na2 S205 hasta que se formó una solución incolora. Se agregaron 50 mi de AcOEt. La fase acuosa se separó y se acidificó hasta pH 2 con HCl ac. (2M) y se extrajo con AcOEt (3 x 50 mi). Esta fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener ácido 1-fluorciclopropanocarboxílico en forma de un sólido blanco (2.2 g, 66% de rendimiento).1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 1.49-1.45 (m, 4H).
Se preparó 1-bromometil-l-f luormetil-ciclopropano como se describió anteriormente para la síntesis de 1-bromometil-l-trifluormetil-ciclopropano, a partir de ácido 1-fluorciclopropanocarboxílico. (6-trifluormetil-piridin-3-il)-acetonitrilo: Paso 1: Se agregó (6-trifluormetil-piridin-3-il)-metanol BH3*THF (solución 1 M en THF, 393 mi, 393 mmol) a una solución de ácido 6-trifluormetil-nicotínico (25.0 g, 131 mmol) en THF seco (300 mi) a 0°C bajo nitrógeno, con agitación enérgica. La mezcla fue calentada gradualmente hasta temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo fue disuelto entonces en DCM y enfriado hasta 0°C. Se agregó cuidadosamente metanol hasta que finalizó la evolución gaseosa y la solución se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol en DCM). Las fracciones que contenían producto fueron recogidas y concentradas bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para producir (6-trifluormetilpiridin-3-il)-metanol en forma de un aceite amarillo (19.7 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.63 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.0 Hz 1H), 4.80 (s, 2 H), 3.84 (s ancho, 1 H). 19F RMN (400 MHz, CDC13): 168cm-l. MS m/z 178.12 Paso 2: 5-clorometil-2-trifluormetilpiridina Se agregó cloruro de tionilo (40.3 mi, 554 mmol) lentamente a una solución de (6-trifluormetilpiridin-3-il)-metanol (19.6 g, 111 mmol) en DCM (195 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante 16 horas, luego fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en AcOEt (200 mi), lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, secado sobre sulfato de sodio, filtrado y concentrado bajo presión reducida, para obtener 5- clorometil-2-trifluormetilpiridina cruda en forma de aceite marrón que se usó en el paso posterior sin purificación adicional (19.5 g, 90%). XH RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.74 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz 1H), 4.66 (s, 2 H). 19F RMN (400 MHz, CDC13) :168cm-l. MS m/z 196.15; 198.09 Paso 3: (6-trifluormetilpiridin-3-il)-acetonitrilo Se agregó 5-clorometil-2-trifluormetilpiridina (19.5 g, 99.7 mmol) en etanol (160 mi) a una solución de cianuro de potasio (9.74 g, 150 mmol) en agua (80 mi) a 90°C en un lapso de 30 minutos. La mezcla fue agitada a 90°C durante 3 horas. La mayor parte del etanol fue eliminada bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, salmuera, secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice (30% AcOEt en hexanos), para producir (6-trifluormetilpiridin-3-il)-acetonitrilo en forma de aceite marrón (9.79 g, 75%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.63 (s, 1 H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.0 Hz 1 H), 3.88 (s, 2 H).19F RMN (400 MHz, CDC13): 168cm-l. MS m/z 187.14 (2-metil-pirimidin-5-il)-metanol ¡.
Paso 1: Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 1 y tres cuellos con un termómetro de inmersión y un embudo de adición con DMF (400 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó cuidadosamente POCl3 (178 g, 1.16 mol) a la reacción por medio del embudo de adición, manteniendo una temperatura interna de 5-10°C. Después de 2 h, la solución amarilla fue tratada con ácido bromoacético (50 g, 0.36 mol) y calentada hasta 90°C hasta el dia siguiente. La mezcla fue enfriada y se instaló un cabezal de destilación de tiro corto. Se destiló DMF del aceite de color rojo anaranjado a 120°C bajo alto vacio. El residuo alquitranado fue enfriado hasta temperatura ambiente y tratado con hielo (aproximadamente 10 g). Se agregó NaBF4 acuoso (80 g en 160 mi de H2O) a 0°C. Mientras se disolvía lentamente el residuo sólido, se produjo un fuerte exotermo. El precipitado de color amarillo anaranjado que se formó a 0°C fue recolectado por filtración y redisuelto en CH3CN caliente (2 1). Después de la filtración en caliente, se removió el exceso de NaBF4 y el filtrado fue enfriado hasta -30°C. El precipitado cristalino fue recolectado y secado en vacío, para obtener la sal del compuesto intermedio (60 g, rendimiento : 47% ) .
Paso 2: A 500 mi de EtOH se agregó sodio (12 g, 0.50 mol) en porciones a temperatura ambiente y la mezcla resultante fue agitada hasta que el sodio se disolvió completamente. A una suspensión de la sal preparada previamente (60 g, 0.17 mol) y clorhidrato de acetamidina (17.4 g, 0.19 mol) en EtOH (2.5 1) se agregó la solución anterior a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 5 h. Después de la filtración, se eliminó el solvente bajo presión reducida, para obtener el remanente, que se suspendió en H2O (200 mi) y se extrajo con DCM (3 mi x 100). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 5:1 a 2:1), para producir 2-metil-pirimidin-5-carbaldehído (10 g, rendimiento: 50%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 10.10 (s, 1H) , 9. 07 ( s , 2H) , 2. 84 ( s, 3H) .
A una lución de 2-metil-pirimidin-5 carbaldehido (5 g, 41 mmol) en MeOH (100 mi) se agregó NaBH4 (2.3 g, 61.5 mmol) a 0°C en porciones y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante lh. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, para obtener el remanente, que se suspendió en H2O (20 mi) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para producir el compuesto del titulo (2 g, rendimiento: 39%).1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 8.64 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.73 (s, 3H).
Se preparó (2-metil-pirimidin-5-il)-acetonitrilo como se describió anteriormente para la síntesis de (6 trifluormetil-piridin-3-il)-acetonitrilo, a partir de (2 metil-pirimidin-5-il)-metanol (5-cloro-piridin-3-il)-acetonitrilo Paso 1: Ester metílico del ácido 5-cloro-nicotínico A una solución de ácido 5-cloro-nicotínico (20.0 g, 127 mmol, adquirido en Matrix Scientific, Columbra, SC, EE.ÜU.) en metanol (200 mi) a 0°C se agregó cloruro de tionilo (18.6 mi, 255 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con bicarbonato de sodio acuoso saturado, extraída con AcOEt (3 x 300 mi), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida, para producir éster metílico del ácido 5-cloro-nicotínico crudo (17.2 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 9.10 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3 H). MS m/z 171.8 Paso 2: (5-cloro-piridin-3-il)-metanol A una solución de éster metílico del ácido 5-cloro-nicotínico (17.2 g, 101 m ol) en metanol (230 mi) y DCM (230 i) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (16.4 g, 434 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Cuando estuvo completa, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua (300 mi) y se extrajo con AcOEt (3 x 300 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado entonces por cromatografía sobre gel de sílice, para producir (5-cloro-piridin-3-il)-metanol (7.8 g, 54%). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.45-8.52 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 5.45 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 4.55 (t, J=5.7 Hz, 2 H). MS m/z 144.1 Pasos 3 y 4: (5-cloro-piridin-3-il)-acetonitrilo La conversión del grupo hidroxilo al cloruro proveniente de haber usado cloruro de tionilo, seguido del desplazamiento del cloruro por cianuro de potasio, se realizó usando los mismos procedimientos descriptos para (6-trifluormetil-piridin-3-il)-acetonitrilo. H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=l.l Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H). MS m/z 153.0 Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: (5-fluoro-piridin-3-il)-acetonitrilo, a partir de ácido 5-fluoro-nicotinico; (2,6-dimetil-piridin-3-il)-acetonitrilo, a partir de (2,6-dimetilpiridin-3-il)-metanol; (2-metil-pirimidin-5-il)-acetonitrilo, a partir de (2-metil-pirimidin-5-il)-metanol; 3-ciclopropil-2-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-propionitrilo Paso 1: Una mezcla de 5-bromo-2-iodo-pirimidina (30 g, 0.11 mol), TMSCF3 (30 g, 0.21 mol), KF (9.2 g, 0.16 mol) y Cul (30 g, 0.16 mol) en DMF (300 mi) fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción fue desactivada con NH3H2O (600 mi) y extraída con EtOAc (500 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo), para obtener 5-bromo-2-trifluormetil-pirimidina (4 g, rendimiento: 16.7%).1H RMN (CDCl3400Hz): d 8.90 (s, 2H).
Paso 2: Una mezcla de 5-bromo-2-trifluormetil-pirimidina (1.0 g, 4.41 mmol) y éster etílico del ácido ciano-acético (1.0 g, 4.41 mmol) se agregó a una suspensión de t-BuOK (17.64 ml, 17.64 mmol, 1M en THF) en 1,4-dioxano (10 ml) bajo atmósfera de Ar. A la mezcla resultante se agregó una solución de Pd(OAc)2 (10 mg, 44.1 pmol) y dppf (48.9 mg, 88.2 pmol) en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 70°C durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 7~8 con AcOH 1N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:éter de petróleo = 1:10), para obtener éster etílico del ácido ciano-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-acético (140 mg, rendimiento: 12.3%). CH RMN (CDCI3400Hz): d 9.03 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.34 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
: Paso 3: Una mezcla de éster etílico del ácido ciano- (2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-acético (240 mg, 0.93 mmol), bromometil ciclopropano (375 mg, 2.78 m ol) y Nal (139 g, 0.93 mmol) en dioxano seco (2 mi) fue desgasificada y se agregó ButOK en THF (1.11 mi, 1.11 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 100-110°C durante 24 h. Se agregó solución saturada de NH4CI para desactivar la reacción a 0°C y se extrajo con EtOAc (5 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo/EtOAc = 20:1-5:1), para obtener el compuesto del título (100 mg, rendimiento: 44.6%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.94 (s, 2H), 4.09-4.01 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.25-0.14 (m, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 3-(1-fluorciclopropil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo; 3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo; 4-(4-trifluormetil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo: Una solución de cianuro de 4-trifluormetilbencilo (0.92 g, 5.0 mmol) y bis(2-bromoetil)éter (2.3 mi, 18 mmol) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente fue tratada con porciones de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.6 g, 15 mmol) en un lapso de 10 minutos y a continuación fue agitada a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla fue agitada entonces a 70°C durante 16 h. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla de reacción fue desactivada con una lenta adición de metanol. Se agregó agua (100 i) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 * 50 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera y secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados. El concentrado fue purificado por cromatografía en columna usando un gradiente de 5% de EtOAc en hexanos a 30% de EtOAc en hexanos, para obtener el compuesto del título (1.11 g, rendimiento: 87%). XH RMN (CDCl3300 MHz): d ppm 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.20- 4.09 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 4H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo; 4-(6-metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-carbonitrilo; 4-(6-trifluormetilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-carbonitrilo; 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo; 4-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo; 3-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-3-carbonitrilo; 1-(piridin-3-il)ciclopentanocarbonitrilo; 1-(4-metoxifenil)ciclopentanocarbonitrilo; 1-metil-4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo; 4-(4-clorofenil)-1-metilpiperidin-4-carbonitrilo; 2-(4-clorofenil)-4-(dimetilamino)butanonitrilo; 4-(4-(trifluormetil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo; 4-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentanonitrilo A una suspensión enfriada (0°C) de NaH (60% de dispersión en aceite, 2.74 g, 68.5 inmol) en THF (120 mi) se agregó una solución de (6-metilpiridin-3-il)-acetonitrilo (8.23 g, 62.3 mmol) en THF (60 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h y luego calentada hasta 40°C durante 1 h. La suspensión resultante de color marrón rojizo fue enfriada hasta -20°C y se agregó en gotas una solución de l-bromo-2-metilpropano (8.53 g, 62.3 mmol) en THF (30 mi) y luego se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La reacción fue desactivada con agua y extraída con AcOEt. Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con salmuera, secados sobre Na2SO4, filtrados y concentrados bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15% de EtOAc en hexano), para obtener 7.52 g (64% de rendimiento) de 4-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentanonitrilo en forma de un aceite. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1.00 (dd, J=6.64, 4.30 Hz, 6 H), 1.53-1.70 (m, 1 H), 1.71-1.99 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.81 (dd, J=9.57, 6.45 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=7.82, 2 . 34 Hz , 1 H) , 8 . 43 (d, J=2 . 34 Hz, 1 H) .
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopentanocarbonitrilo; 4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-4-carbonitrilo; 2-(4-cloro-fenil)-4-dimetilamino-butironitrilo; 3-ciclopropil-2-(piridin-5-il)propanonitrilo; ciclopropil-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-acetonitrilo; 3-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propionitrilo; 2-(5-cloro-piridin-3-il)-3-ciclopropil-propionitrilo; 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-ciclopropilpropanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(6-fluorpiridin-5-il)propanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-propionitrilo; 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propionitrilo; 3-(1-trifluormeti1-ciclopropil)-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propionitrilo; 3-(1-difluormeti1-ciclopropil)-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propionitrilo; 2-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propionitrilo; 2-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-difluormetil-ciclopropil)-propionitrilo; 3-ciclopropil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-propionitrilo; 2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-(1- (trifluormetil)ciclopropil)propanonitrilo; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propionitrilo; Ester metílico del ácido 5-ciano-5- (6-fluoro-piridin-3-il)-2-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico A una solución de (6-fluoro-piridin-3-il)-acetonitrilo (15 g, 0.11 mol) y acrilato de metilo (19 g, 0.22 mol) en THF seco (150 mi) enfriada hasta -70°C en un baño de hielo seco-EtOH, se agregó solución de t-BuOK-THF (1M, 330 mi, 0.33 mol) en porciones. La mezcla de reacción fue agitada a -70°C durante 4 h. Cuando estuvo completa (LCMS), se agregó lentamente HCl (ac.) 1N a -70°C (la temperatura de la mezcla de reacción no supera los -50°C) para ajustar el pH a 5-6. La capa de THF se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 c 150 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y concentradas bajo presión reducida, para obtener el compuesto del titulo en crudo (32 g), que se usó directamente en el paso posterior.
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: éster metílico del ácido 5-ciano-5- (6-trifluormetil-piridin-3-il)-2-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico; éster metílico del ácido 5-ciano-5- (6-metoxi-piridin-3-il)-2-hidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico; éster metílico del ácido 5-ciano-2-hidroxi-5-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohex-l-enocarboxílico; 5-ciano-2-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo; 5-ciano-2-hidroxi-5-(pirimidin-5-il)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo; 1-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo A una solución de éster metílico del ácido 5-ciano-5-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico (32 g crudo, 0.11 ol) en DMSO (110 mi) se agregó NaCl (7.78 g, 0.133 mol) y agua (6.5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 3 h. Se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua (300 mi). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyendo con una elución gradiente de entre 10-25% de EtOAc en éter de petróleo), para obtener el compuesto del título (12 g, 50% en dos etapas). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d ppm 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.82 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.60-2.2. (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-4-oxo- ciclohexanocarbonitrilo; 1-(6-metoxi-piridin-3-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo; 4-oxo-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo; 4-oxo-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo; 4-oxo-l-(pirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo 4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexanocarbonitrilo A una suspensión agitada de sal de dietilamino difluorsulfonio tetrafluorborato (23.8 g, 0.104 mol) en DCM seco (100 mi) a temperatura ambiente, se agregó l-(6-fluoro-piridin-3-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (12 g, 0.052 mol) seguido de trihidrofluoruro de trietilamina (25.12 g, 0.156 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada hasta el dia siguiente a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desactivada entonces con solución ac. saturada de NaHCO3 (300 mi), agitada durante 10 minutos, y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con una elución gradiente de entre 2-10% de EtOAc en éter de petróleo), para producir el compuesto del título (8 g, rendimiento: 64%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d ppm 8.40-8.35 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 1H), 7.05-6.96 (, 1H), 2.40-2.10 (m, 8H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 4.4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexanocarbonitrilo; 4.4-difluoro-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexanocarbonitrilo; 4. -difluoro-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-ciclohexanocarbonitrilo; 4,4-difluoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo; 4.4-difluoro-l-(pirimidin-5-il)-ciclohexanocarbonitrilo; 4,4-difluoro-l-(5-fluorpiridin-3-il)ciclohexanocarbonitrilo; A una solución de compuesto 4 ,4-difluoro-1- (pirimidin-5-il)-ciclohexanocarbonitrilo (1.5 g, 6.72 m ol) y DFMS (6.0 g, 0.02 mol) en trifluormetilbenceno (53 ml) y H20 (21 ml) a temperatura ambiente, se agregó TFA (766 mg, 6.72 mmol) seguido de una lenta adición de t-BuOOH (5.2 g, solución al 70% en H20) con agitación enérgica. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el dia siguiente. La TLC indicó un resto de aproximadamente 50% de material inicial, y se hizo una segunda adición de DFMS (6.0 g, 0.02 mol) y t-BuOOH (5.2 g, solución al 70% en H20) a la mezcla de reacción. Cuando se consumió el material inicial, la mezcla de reacción se dividió en porciones entre DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (20 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (Éter de petróleo:EtOAc=3:1), para obtener l-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4- difluorciclohexanocarbonitrilo (800 mg, Rendimiento 44.4%).
RMN (CDCl3, 400 MHz): d 9.03 (s, 2H), 6.71 (t J=5 .4Hz, 1H), 2.40-2.27 (m, 6H). 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4, -difluoro-ciclohexanocarbonitrilo _ Paso 1: Ester metílico del ácido 5-(6-cloro-piridin-3-il)-5-ciano-2-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico A una solución de 2-(6-cloro-3-piridinil)acetonitrilo (4.3 g, 28 mmol, adquirida en Matrix Scientific, Columbia, SC, EE.UU.) y acrilato de metilo (4.8 g, 56 mmol) en THF seco (150 mi) enfriada hasta -65°C, se agregó ter-butóxido de potasio sólido (7.9 g, 70 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a -65°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue acidificada entonces con HCl 3 N y extraída con DCM (3 x 150 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para obtener éster metílico del ácido 5-(6-cloro-piridin-3-il)-5-ciano-2-hidroxi-ciclohex-1-enocarboxílico crudo, que se usó en el paso posterior sin purificación (6.0 g, 75%).
Paso 2: 1- (6-cloro-piridin-3-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo A una solución de éster metílico del ácido 5—(6— cloro-piridin-3-il)-5-ciano-2-hidroxi-ciclohex-l-enocarboxílico (4.2 g, 14 mmol) en DMSO (15 mi), se agregó cloruro de sodio (0.90 g, 16 mmol) y agua (0.77 mi). La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada entonces hasta temperatura ambiente y vertida en agua (50 mi). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 250 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para producir 1- (6-cloro-piridin-3-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (1.7 g, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.59 (s, 1 H), 7.83 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.89-2.98 (m, 2 H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 2.25-2.33 (m, 2 H).
Paso 3: 1- (6-cloro-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo A una suspensión agitada de (dietilamino)difluorsulfonio tetrafluorborato (16.5 g, 72.1 mmol) en DCM (150 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó 1-(6-cloro-piridin-3-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (4.2 g, 18 mmol) seguido de trihidrofluoruro de trietilamina (8.68 g, 53.8 mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue desactivada entonces añadiendo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agitada durante 10 minutos, y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 25 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1:10 a 1:5 AcOEt/hexanos), para producir l-(6-cloro-piridin-3-il)-4, -difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (2.5 g, 54%). LC-MS (m/z) 257.0 (MH+). XH RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.09-2.41 (, 8 H).
Paso 4: 1- (6-bromo-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo A una solución agitada de 1-(6-cloro-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (1.3 g, 5.1 mmol) en butironitrilo (100 mi) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó bromotrimetilsilano (1.55 g, 10.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 24 horas. La mezcla de reacción fue enfriada entonces hasta temperatura ambiente y vertida en agua (25 mi) y solución acuosa al 10% de NaOH (25 i). La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 250 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo fue purificado entonces por cromatografía en columna sobre gel de sílice, para producir 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,-dif luoro-ciclohexanocarbonitrilo en forma de un sólido blanco (1.0 g, 65%). LC-MS (m/z) 301.0 (MH+).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.55 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.09-2.41 (m, 8 H). 1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo Una suspensión de ácido ciclopropilborónico (0.94 g, 11 mmol), 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (1.10 g, 3.67 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2.30 g, 10.8 mmol) en una mezcla de tolueno (16 mi) y agua (4 mi) a temperatura ambiente fue purgada con gas nitrógeno durante 1 hora. Luego se agregó acetato de paladio (31 mg, 0.14 mmol) y triciclohexilfosfina (51 mg, 0.18 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguida de agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo nuevamente tres veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado entonces por cromatografía sobre gel de sílice, para producir 1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-4,-dif luoro-ciclohexanocarbonitrilo (400 mg, 27%). LC-MS (m/z) 263.0 (MH+).1H RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.59 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 2.00-2.39 (m, 9 H), 0.99-1.06 (m, 4 H). 1-(6-etoxi-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo Se agregó metal de sodio (229 mg, 9.96 mmol) a etanol (5 mi) a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (300 mg, 1.00 mmol) y la reacción se calentó a 70°C durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los elementos volátiles fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue diluido con agua y extraído con AcOEt (2 x 50 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice, para producir l-(6-etoxi-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (130 mg, 49%). LC-MS (m/z) 241.4 (MH+). ¾ RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.8, Hz, 1 H), 4.38 (c, J=7.1, Hz, 2 H), 2.07-2.42 (m, 8 H), 1.41 (t, J=7.1, Hz, 3 H).
Se preparó 1- (6-metoxi-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo de manera análoga a 1—(6— etoxi-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo 1-[5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-etanol .
. . Paso 1: 1- (6-acetil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo En un recipiente para microondas se agregó 1—(6— bromo-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (276 mg, 0.918 inmol), tributil(1-etoxivinil)estaño (663 mg, 1.84 mmol), yoduro de cobre (26.2 mg, 0.138 mmol), PdCl2(PPh3)2 (32.2 mg, 0.0459 mmol) y acetonitrilo (7.3 mi). El recipiente fue purgado bajo nitrógeno, tapado, luego calentado en un baño de aceite a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción en crudo se filtró a través de celite con acetonitrilo y los elementos volátiles se eliminaron entonces bajo presión reducida. El residuo obtenido fue disuelto en 1,4-dioxano (20 mi), tratado con HCl acuoso 1.5 N (20 mi) y agitado enérgicamente a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla entonces fue alcalinizada añadiendo carbonato de potasio sólido y fue transferida a un embudo separador de 250 mi con agua (50 mi). La capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo obtenido fue tratado con una solución saturada de fluoruro de potasio en metanol (6 mi), agitado durante unos minutos, diluido con DCM, adsorbido sobre gel de sílice y purificado por cromatografía sobre gel de sílice, para producir 1-(6-acetil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo en forma de un sólido blanco (178 mg, 73%). LC-MS {m/z) 265.0 (MH+); tR = 1.21. XH RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.46-2.14 (m, 8 H).
Pasos 2 y 3: 1- [5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-etanol A una solución de 1-(6-acetil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (80 g, 0.30 mmol) en THF (4.0 mi) a temperatura ambiente, se agregó borohidruro de sodio (23 mg, 0.60 mmol) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La reacción fue desactivada con metanol y los elementos volátiles se eliminaron entonces bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en AcOEt (aproximadamente 10 mi) y lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado (aproximadamente 10 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt (2 x 5 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue disuelto entonces en una solución de amoníaco 7 N en metanol (6.7 mi) y tratado con la punta de una espátula de níquel Rancy. El matraz fue purgado tres veces, luego se lo volvió a agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El catalizador fue eliminado por filtración a través de celite y lavado con metanol. Entonces se eliminó el solvente bajo presión reducida, para producir 1-[5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-etanol en forma de un sólido blanco (64 mg, 78%). LC-MS (m/z) 271.1 (MH+); tR = 0.55. 2-[5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-propan-2-ol Paso 1: 4,4-difluoro-1- [6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-ciclohexanocarbonitrilo Una solución de 1-(6-acetil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexanocarbonitrilo (17 mg, 0.064 mmol) en THF (1.2 mi) fue enfriada a -50°C y tratada con una solución 3.0 M de bromuro de metilmagnesio en éter (110 ml, 0.32 mmol). Después de agitar a -50°C durante 3 horas, la reacción fue desactivada con la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) y agitada a temperatura ambiente durante algunos minutos. Se agregó AcOEt (5 mi) y la mezcla bifásica fue agitada enérgicamente durante unos segundos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt (5 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue purificado entonces por TLC preparatoria, eluyendo con 60% de AcOEt en hexanos, para producir 4,4-difluoro-1-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-piridin-3-il]-ciclohexanocarbonitrilo en forma de un aceite incoloro (8.7 mg, 48%). LC-MS (m/z) 280.0 (MH+); tR = 1.11.
Paso 2: 2- [5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-propan-2-ol Se realizó reducción del grupo ciano, empleando el mismo procedimiento utilizado en la preparación de 1—[5— (l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-etanol. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, para producir 2-[5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-propan-2-ol en forma de un aceite incoloro (8.8 mg, 100%). LC-MS (m/z) 285.1 (MH+); tR= 0.61. 3-ciclopropil-2-(6-(l-etoxivinil)piridin-3-il)propanonitrilo: Una solución de 2-(6-cloropiridin-3-il)-3-ciclopropilpropanonitrilo (1.0 g, 4.86 mmol), tributil(l-etoxivinil)estanano (3.4 g, 9.72 mmol), LiCl (0.612 g, 14.58 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.282 mg, 0.243 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) fue desgasificada y calentada hasta 120°C bajo N2 hasta el dia siguiente. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con EtOAc (3 c 30 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y concentradas para obtener 3-ciclopropil-2-(6-(1-etoxivinil)piridin-3-il)propanonitrilo (2 g), que se usó en el paso posterior sin purificación adicional. 2-(6-acetilpiridin-3-il)-3-ciclopropilpropanonitrilo: A una solución de 3-ciclopropil-2- (6-(1-etoxivinil)piridin-3-il)propanonitrilo (2 g, crudo) en THF (10 mi) se agregó HCl 4N (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH 6~7 con NaOH ac. 4M y se extrajo con EtOAc (3 * 20 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04y concentradas. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:Éter de petróleo = 1: 10), para obtener 2-(6-acetilpiridin-3-il)-3-ciclopropilpropanonitrilo (600 mg, rendimiento: 60%) XH RMN (CDCl3, Varían 400): d 8.58-8.51 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.92-3.85 (, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.71-1.65 (, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 2H), 0.10-0.03 (m, 2H). 3-ciclopropil-2-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo: A una solución de 2- (6-acetilpiridin-3-il)-3-ciclopropilpropanonitrilo (520 mg, 2.43 mmol) en THF (6 ml) se agregó MeMgBr (0.89 ml, 2.67 mmol, 3M en Et20) a 0°C bajo N2 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución fue desactivada con agua y extraída con EtOAc (3 c 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:Éter de petróleo = 1: 10), para obtener 3-ciclopropil-2-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo (200 mg, rendimiento: 35.6%).1H RMN (CDC13, Varían 400): d 8.41 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 7.67 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.4 Hz , 0.8 Hz, 1H) , 4.62 (s, 1H) , 3.90-3.82 m, 1H) , 1.90-1.83 (m, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H) , 1.48 (s, 6H) , 0.81-0.73 (m, 1H) , 0.55-0.50 (m, 2H) , 0.15-0.09 (m, 2H) . [4-(4-trifluormetil-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina A una solución de 4- (4-trifluormetil-fenil)-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1.11 g, 4.35 mmol) en metanol (54 mi) y amoniaco 7N en metanol (6 mi) se agregó níquel Raney (300 mg). La mezcla fue purgada 3 veces con gas hidrógeno y luego se la dejó agitar bajo 1 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción en crudo se filtró a través de celite, se lavó con metanol y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para producir el compuesto del título (1.07 g, rendimiento: 95%) en forma de un sólido blanco . XH RMN (CDCl3 300 MHz): d ppm 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 0.87 (s ancho, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina; (1-(piridin-3-il)ciclopentil)metanamina; (4-(4-(trifluor etil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4 il)metanamina; 4-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentilamina (hidrogenación a 50 psi hasta el día siguiente); C-[4-(6-metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-il]metilamina; 3-ciclopropil-2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-propilamina; C-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina; 3-ciclopropil-2-(6-fluoro-piridin-3-il)-propilamina; C-[1-(6-metoxi-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexil]-metilamina; C-[l-(6-etoxi-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexil]-metilamina; C-[1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexil]-metilamina; 2-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-difluormetil ciclopropil)-propilamina (hidrogenación a 30 psi hasta el día siguiente); 2-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propilamina (hidrogenación a 50 psi durante 12 h); 3-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina; C—[4-(6-trifluormetilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-il]-metilamina (hidrogenación a 45 psi durante 3 h); C—[4, -diflúoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina (hidrogenación a 50 psi hasta el dia siguiente); 3-(1-difluormetil-ciclopropil)—2—(6— trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina (hidrogenación a 50 psi hasta el dia siguiente); 3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina (hidrogenación a 50 psi hasta el dia siguiente); C-[4,4-difluoro-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-ciclohexil]-metilamina (hidrogenación a 30 psi durante 2 h); 3-ciclopropil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-propilamina (hidrogenación a 30 psi durante 30 min); 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propilamina (hidrogenación a 50 psi durante 30 min); 3-ciclopropil-2-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il) propilamina (hidrogenación a 50 psi durante 30 min); 2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propilamina; 2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)—3—(1— difluormetil-ciclopropil)-propilamina; [4,4-diflúoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil]metanamina; 3-ciclopropil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamina; [1-(4-metoxifenil)-ciclopentil]-metilamina A una solución agitada de 1-(4-metoxifenil)-1-ciclopentanocarbonitrilo (4.02 g, 20 mmol) en THF (50 ml) enfriada hasta 0°C, se agregó hidruro de litio y aluminio (1.52 g, 40 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 16 h. A la mezcla de reacción se agregó agua con cuidado (2.0 ml), luego NaOH (ac.) 2N (2 ml). La mezcla se filtró y se concentró en vacio para producir el compuesto del titulo, que se usó sin purificación adicional (1.07 g, rendimiento: 95%).1H RMN (CDCl3 300 MHz): d ppm 7.12 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88-1.58 (m, 8H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: [4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin- -il]-metilamina; (l-metil-4-fenilpiperidin-4-il)metanamina; 3-(4-cloro-fenil)-NI,Nl-dimetil-butano-1,4-diamina; 2-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etilamina Una solución de ciclopropil- (6-trifluormetil-piridin-3-il)-acetonitrilo (93 mg, 0.41 mmol) en THF (2.8 mi) en un recipiente para microondas de5 mi fue tratada con complejo borano-sulfuro de metilo (0.51 mi, 5.4 mmol). El recipiente de la reacción fue tapado y la mezcla se calentó en el reactor de microondas durante 20 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se concentró en vacio para producir el compuesto del titulo en crudo, que se usó sin purificación adicional (95 mg, pureza: 73%, rendimiento: 73%). LCMS (MH+): m/z = 231.1, tR (minutos, Método D) = 0.40.
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(5-cloro-piridin-3-il)-3-ciclopropil-propilamina; Ácido 4,4-difluoro-1- (4-metil-1H-imidazol-1-il)ciclohexanocarboxílico: Se disolvió 4-metilimidazol (1.67 g, 20.3 mmol) en THF (200 mi, 2000 mmol). Se agregó hidróxido de sodio en polvo (4.19 g, 104.8 mmol) junto con 4,4-difluorciclohexanona (2.90 g, 22 mmol). Se agregó cloroformo (7.9 mi, 99 mmol) en gotas y la reacción fue agitada hasta el dia siguiente a temperatura ambiente.
La reacción se acidificó con HCl 2M y se filtró. El sólido fue tratado con MeOH, para disolver el producto y dejar nuevamente NaCl. La reacción se filtró nuevamente y el residuo se concentró, para obtener el compuesto del titulo como sal de clorhidrato (3.498 g, 58%). 4,4-difluoro-1-(4-metil-lH-imidazol-l-il)ciclohexanocarboxilato de etilo: Se disolvió ácido 4 , 4-dif luoro-1- ( 4-metil- imidazol-1-il)-ciclohexanocarboxílico; clorhidrato (662 mg, 1.18 mmol) en THF (20 mi, 200 mmol) y se enfrió en hielo. Se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.850 mi, 4.88 mmol) en gotas en un lapso de 5 minutos a 5-10°C. La mezcla fue agitada durante 15 minutos. Se agregó cloroformiato de etilo (0.150 mi, 1.57 mmol) en gotas en un lapso de 5 minutos a 5-7°C. La mezcla fue agitada 50 minutos a 5 °C. Luego fue calentada hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se concentró y el residuo fue purificado por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyendo con una elución gradiente de heptano a AcOEt), para obtener el compuesto del título (199 mg, 59%) XH RMN (CDCl3500 MHz): d ppm 7.59 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (m, 4H), 1.22 (m, 3H). 4,4-difluoro-1-(4-metil-1H-imidazol-l-il)ciclohexanocarboxamida: Se disolvió éster etílico del ácido 4,4-difluoro-1- (4-metil-imidazol-l-il)-ciclohexanocarboxílico (199 mg, 0.731 mmol) en amoníaco 7 M en metanol (5 mi) y se agitó durante 72 horas. La muestra se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyendo con una elución gradiente de heptano a AcOEt hasta 5% Et3N/10% MeOH/85% AcOEt), para obtener el compuesto del título (84 mg, 45%) CH RMN (CDCI3500 Hz): d ppm 7. 64 ( s , 1H) , 6. 82 ( s, 1H) , 5. 17 (m, 2H) , 2. 68 (m, 2H) , 2.41 (m, 2H) , 2. 30 ( s, 3H) , 2.23 (m, 2H) , 1. 85 (m, 2H) . (4,-difluoro-1- (4-metil-1H-imidazol-l-il)ciclohexil)metanamina: En un matraz de fondo redondo se colocó amida del ácido 4,4-difluoro-l- (4-metil-imidazol-l-il)-ciclohexanocarboxílico (99 mg, 0.39 mmol) y THF (10 mi, 100 mmol) a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó tetrahidroaluminato de litio (365 mg, 9.62 mmol). La reacción se mantuvo en reflujo durante 6 horas, antes de desactivarse con agua (0.4 mi), NaOH 2M (0.4 mi) y agua (0.8 i). La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (eluyendo con una mezcla de 5% Et3N/10% MeOH/85% AcOEt), para obtener el compuesto del título (44 mg, 47%).1H RMN (CDCl3500 MHz): d ppm 7.55 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.4-1.7 (m, 8H), 2.21 (s, 3H). 3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo A una solución de 3-ciclopropil-2- ( 2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo (310 mg, 1.29 mmol) y Mel (0.27 g, 1.9 mmol) en dioxano (10 mi), se agregó t-BuOK (1.39 mi, 1.39 mmol, 1M en THF) en gotas a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla fue agitada durante 1 h, luego fue desactivada con NH4C1 sat. ac. (10 mi) y extraída con EtOAc (3 * 10 mi). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, para obtener producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/Éter de petróleo = 1:4), para obtener el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 36%).1H RMN (CDCl3, Varían 400): d 9.02 (s, 2H), 1.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.80-0.67 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 1H), 0.30-0.20 (m, 1H), 0.05— 0.04 (m, 1H). 3-ciclopropil-2- (2- ( di f luormetil) pirimidin-5-il ) -2 -metí lpropan-l-amina : Una solución de 2-(pirimidin-5-il)acetonitrilo (1.8 g, 15.1 mmol) en DMF (20 mi) fue desgasificada y se agregó (bromometil)ciclopropano (2.04 g, 15.1 mmol). La mezcla de reacción fue enfriada hasta -10°C, se agregó NaH (720 mg, 18.1 m ol, 60% en aceite mineral) en porciones bajo N2 y se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. La mezcla de reacción fue desactivada con NH4C1 sat. y extraída con EtOAc (30 mi x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 3:1), para obtener 3-ciclopropil-2- (pirimidin-5-il)propanonitrilo (2.25 g, rendimiento: 85%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.22 (s, 1H), d 8.78 (s, 2H), 3.80 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.83-1.79 (, 1H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.61-0.59 (, 2H), 0.21-0.13 (m, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(pirimidin-5-il)-3-(1- (trifluormetil)ciclopropil)propanonitrilo; 2-(5-cloropiridin-3-il)-3- ciclopropilpropanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(pirimidin-5-il)propanonitrilo; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(pirimidin-5-il)propanonitrilo; una solución de 3-ciclopropil-2-(pirimidin-5 il)propanonitrilo (1.5 g, 8.67 mmol) y Mel (1.45 g, 13.0 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se agregó t-BuOK (9.57 ml, 9.57 mmol) en gotas a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente y luego fue desactivada con NH4C1 ac. sat. (20 ml) y extraída con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida, para obtener 3-ciclopropil-2-metil-2-(pirimidin-5-il)propanonitrilo (1.5 g), que se usó directamente en el paso posterior.
El siguiente compuesto intermedio fue preparado de manera similar: 3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-2-metilpropanonitrilo A una solución de 3-ciclopropil-2-metil-2- (pirimidin-5-il)propanonitrilo (2.5 g, 13.4 mmol) y DMFS (7.8 g, 26.7 mmol) en DCM (40 ml) y H20 (12 ml) a temperatura ambiente, se agregó TFA (1.5 g, 13. mmol) seguido de una lenta adición de t-BuOOH (8.6 g, 67 mmol) con agitación enérgica. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. D la mezcla de reacción se agregó más DMFS (7.8 g, 26.7 mmol) y t-BuOOH (8.6 g, 67 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se agregó NaHCO3 ac. y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 4:1), para obtener 3-ciclopropil-2-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)-2-metilpropanonitrilo (1.1 g, rendimiento: 35%).1H RMN (CDC13, 400 MHz): d 8.97 (s, 2H), 6.82-6.55 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 0.71-0.65 (m, 1H), 0.60-0.57 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 1H), 0.26-0.20 (m, 1H), 0.03-0.00 (m, 1H).
El siguiente compuesto intermedio fue preparado de manera similar: 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propanonitrilo; 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(fluor)ciclopropil)propanonitrilo; 3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)piridin-5- il)propanonitrilo; 3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5 il)propanonitrilo; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo; 3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)propanonitrilo; V Una mezcla de 3-ciclopropil-2- (2- (difluormetil)pirimidin-5-il)-2-metilpropanonitrilo (1 g, 4.2 mmol) y NH3.H2O (3 mi) en MeOH (20 mi) fue hidrogenada con niguel Raney (1.5 g) bajo 50 Psi durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, para obtener 3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-i1)-2-metilpropan-1-amina (1 g), que se usó directamente en el paso posterior.
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propan-1-amina; 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)—3—(1— (trifluormetil)ciclopropil)propan-1-amina; (4,4-difluoro-1-(5-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metanamina; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-l-amina; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina; 3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5 il)propan-l-amina; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina; 2- (2 - (dif luormetil) pirimidin-5-il ) -3- ( 1-(trifluormetil) ciclopropil) propan-l-amina; 3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina; 3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina; 3-(1-fluorciclopropil)-2-(2-metilpirimidin-5 il)propan-1-amina; . 2-(4-clorofenil)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-i1iden)acetonitrilo: Se agregó sodio (152 mg, 6.6 mmol) en EtOH (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó 2-(4-clorofenil)acetonitrilo (500 mg, 3.3 mmol) a la solución, cuando todo el sodio estuvo disuelto, y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 h. A la mezcla resultante se agregó dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (330 mg, 3.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se eliminó el solvente. Al residuo se agregó agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi). La solución orgánica combinada fue secada sobre Na2SO4 y concentrada, para obtener producto crudo, que se purificó por cromatografía de columna flash (Éter de petróleo:EtOAc = 10:1), para obtener compuesto 2-(4-clorofenil)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)acetonitrilo (300 g), que se usó en el paso posterior sin purificación adicional. . 2-(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina: Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-2-(dihidro-2H-piran-4 (3H)-iliden)acetonitrilo (200 mg, 0.85 mol) y NH3.H2O (2 mi) en MeOH (30 mi) fue hidrogenada con níquel Rancy (500 mg) bajo H2 (50 Psi) hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, para obtener 2- (4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (190 mg, 93%). XH R N (CDCl3, 400 MHz): <57.39-7.29 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 1H), 1.29-1.10 (m, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina; 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina; 2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo: Se disolvió 2—(6— (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (260 mg, 1.4 mmol) en THF (3 ml, 30 mmol) bajo Ar y se enfrió a -78 °C. Se agregó en gotas una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio 0.6 M en tolueno (3.49 ml). Después de agitar a -78 °C durante 4 horas, se permitió que la reacción llegara a -50°C durante 30 min. Luego se agregó tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.189 ml, 2.10 mmol) en gotas a -60°C y la reacción se mantuvo a esta temperatura durante 45 min. A la reacción se agregó NH4C1 ac. sat. (10 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash para producir 2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (189 mg, 0.660 mmol, 47%). XH RMN (600 MHz, DMSO) d 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.44 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.04 (dd, J = 13.4, 2.3 Hz, 1H). · 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)—2—(6— (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo: Se disolvió (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il)-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-acetonitrilo (1.15 g, 4.02 m ol) en cloruro de tionilo (50 ml, 600 mmol). Se agregó una gota de DMF y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacio. El producto crudo resultante fue purificado por cromatografía flash, para producir 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (1.04 g, 3.9 mmol, 95%).
¾ RMN (600 MHz, CDCl3) d 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.5 Hz, 2H). 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina: Se disolvió 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)-2 (6-(trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (1.04 g, 3.88 mmol) en metanol (50 mi) y se agregó NH37 M en metanol (20 mi) . La solución se enjuagó con Ar. Se agregó níquel Rancy (0.033 g, 0.39 mmol) y la mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró en vacío. El producto crudo fue usado en el paso posterior sin purificación adicional.
LC-MS (m/z) 275.2 (MH+), tR (minutos, Método E) 0.33. . 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4 il)acetonitrilo: Una solución de 2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (1.0 g, 7.51 mmol) y clorhidrato de 4-cloropiridina (1.13 g, 7.51) en dioxano (20 mi) en un matraz secado fue desgasificada y llenada con nitrógeno. Se agregó t-BuOK (18.8 mi, 1M en THF). La mezcla fue agitada a 100°C durante 4 h y enfriada hasta temperatura ambiente, desactivada con NH4CI ac. sat. enfriado (20 mi). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 c 10 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (3 c 10 i), secadas sobre Na2SO4, concentradas bajo presión reducida, para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MEOH:EtOAc = 1:10), para obtener 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)acetonitrilo (700 mg, crudo). 2-(piridin-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo: Se cargó un matraz seco con 2- (6- (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (1.0 g, 5.38 mmol) en DME (20 mi). La mezcla fue desgasificada y llenada con N2, luego se agregó t-BuOK (30 mi, 30 mmol, 1M en THF), clorhidrato de 4-bromopiridina (2.1 g, 10.7 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (39.6 mg, 0.538 mmol). La mezcla fue agitada a 60°C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó NH4C1 ac. sat. (15 mi) y la solución se extrajo con EtOAc (3 * 30 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y secadas sobre Na2SC>4, concentradas en vacio. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc:Éter de petróleo = 4:1), para obtener 2-(piridin-4-il)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (360 mg, rendimiento: 25.7%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 HZ 2H), 7.90 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 HZ/ 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H). 2-(piridin-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina: Una mezcla de 2- (piridin-4-il)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (360 mg, 1.36 mmol) y NH3.H2O (2 mi) en MeOH (30 mi) fue hidrogenada con níquel Rancy (700 mg) bajo ¾ (50 Psi) durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, para obtener 2-(piridin-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina (300 mg), que se usó en el paso posterior sin purificación adicional.
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(piridin-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina; 2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina; 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)etanamina; 2- (4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3 il)etanamina; 2- (4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)pirimidin il)etanamina; 2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina; 2-(4,4-difluorciclohexiliden)-2-(2 metilpirimidin-5-il)acetonitrilo: A una solución de 2- (2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (1 g, 7.52 mmol) y 4,4-difluorciclohexanona (1.1 g, 8.27 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) se agregó t-BuOK (0.8 g, 8.27 m ol) en dos porciones. Una vez finalizada la adición, la reacción se calentó hasta 60°C y se agitó hasta el dia siguiente. La solución de la reacción fue enfriada hasta 0°C, desactivada con solución acuosa saturada de NH4C1 y extraída con EtOAC (50 m x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo :EtOAc = 4:1~2:1), para producir 2- (4,4-difluorciclohexiliden)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (440 mg, rendimiento: 23.5%).1H RMN (CDCl3, Varían, 400 MHz): d 8.61 (s, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H). 2-(4,-dif luorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina: Una mezcla de 2-(4,4-difluorciclohexiliden)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (290 mg, 0.57 mmol), níquel Rancy (1.5 g), NH3?2O (2 mi) en MeOH (30 mi) fue desgasificada y purgada con nitrógeno y ¾, 3 veces con cada uno. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo H2 (50 psi) durante 4 h. La mezcla resultante se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina (280 mg, cruda), que se usó en el paso posterior sin purificación adicional.
El siguiente compuesto intermedio fue preparado de manera similar: 2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina; , 2- (4-fluorfenil) -2- ( 6- (trif luormetil) piridin-3-il ) acetonitrilo : Una solución de 2-(4-fluorfenil)acetonitrilo (2 g, 14.8 mmol) en DME (50 mi) fue desgasificada. Se agregó KOtBu (6.63 g, 59.2 mmol) en porciones. Cuando finalizó la adición, la mezcla fue agitada durante 5 minutos a temperatura ambiente y se formó una suspensión marrón. Entonces se agregó 5-bromo-2-(trifluormetil)piridina (6.69 g, 29.6 mmol) seguida de Pf(dppf)C12 (1.35 g, 1.48 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 60°C durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y desactivada con NH4C1 ac. hasta pH = 5~6. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 i x 3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo fue purificado por combi flash (Éter de petróleo/EtOAc = 15:1), para obtener 2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo (18 g, -70% de pureza +350 mg, puro, rendimiento: 51.8%).1H RMN (CDC13, 400 Hz) ó 8.98 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.20-7.10 (, 2H), 5.26 (s, 1H).
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)acetonitrilo; 2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)acetonitrilo; 5-ciano-2-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5 il)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo: ? una solución de 2- (2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (4 g, 0.03 amol) y acrilato de metilo (5.69 g, 0.066 mol) en THF (60 mi) se agregó t-BuOK (93 mi, 0.093 mol, 1M en THF) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción fue desactivada con NH4CI sat. y extraída con EtOAc (3 c 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener 5-ciano-2-hidroxi-5-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo (5.5 g), que se usó en el paso posterior directamente.
OH O O , A 1-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo: Una solución de 5-ciano-2-hidroxi-5- (2-metilpirimidin-5-il)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo (6.2 g, 0.023 mol), NaCI (1.46 g, 0.025 mol) y H2O (1.24 mi, 0.069 mol) en DMSO (50 mi) se calentó hasta 160°C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó agua a la reacción y se extrajo con EtOAc (6 * 100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (EtOAc:Éter de petróleo = 1:3-3:2), para obtener 1- (2-metilpirimidin-5-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (2 g, rendimiento: 41%).1H RMN (CDCl3, 400 MHz): ó 8.80 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H). - 4 , 4-dif luoro-1- 2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo: Una solución de 1-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo (2.0 g, 9.3 mmol), XtalFlour-E (4.69 g, 20.47 mmol) y Et3N'3HF (4.79 g, 29.76 mmol) en DCM (40 mi) fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción fue desactivada con NaHCO3 sat. y extraída con DCM (3 c 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash, para obtener 4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo (1.2 g, rendimiento: 54%),que no resultó puro y se usó directamente en el paso posterior Ácido 4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxílico: A una mezcla de 4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarbonitrilo (1.2 g, 5.1 mmol) en Me0H/H20 (20 mi, 1:1) se agregó NaOH (612 mg, 15.3 mmol) y se calentó hasta 100°C hasta el día siguiente. El MeOH se eliminó en vacío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 30 mi) y la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se ajustó hasta pH 3~4 con HCl 3N y se extrajo con EtOAc (3 c 30 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener ácido 4 ,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxílico (1.2 g, rendimiento: 92%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.81 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 6H). . 4,4-difluoro-N-metoxi-N-metil-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxamida: Se agitó una solución de ácido 4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxílico (1.2 g, 4.68 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (456 mg, 4.68 mmol), HOBt (759.33 mg, 5.62 mmol), EDCI.HC1 (1.08 g, 5.62 mmol) y DIPEA (3.23 mi, 18.73 mmol) en DMF (20 mi) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó agua y se extrajo con EtOAc (3 * 50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener 4,4-difluoro-N-metoxi-N-metil-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxamida (380 mg), que se usó en el paso posterior directamente. Se reciclaron aproximadamente 0.9 g de ácido 4 , 4-dif luoro-1- (2 metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxílico. 1-(4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5 il)ciclohexil)etanona: A una solución de 4,4-difluoro-N-metoxi-N-metil-1- (2-metilpirimidin-5-il)ciclohexanocarboxamida (700 mg, 2.34 mmol) en THF (20 mi) se agregó MeMgBr (11.7 ml, 35.12 mmol, 3M en Et20) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción fue desactivada con NH4C1 saturado a 0°C y extraída con EtOAc (2 c 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener producto crudo, que se purificó por cromatografía flash (EtOAc:éter de petróleo = 1:3-3:2), para obtener 1- (4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil)etanona (350 mg, rendimiento: 59%). XH RMN (CDCI3, 400 MHz ) : 5 8 .58 ( s , 2H) , 2 . 73 ( s, 3H) , 2 . 55-2 . 45 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 9H).
. I , , Oxima de (Z)-1-(4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5—i1)ciclohexil)etanona: Se calentó una mezcla de 1-(4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil)etanona (350 mg, 1.38 mmol), NH2OH.HCl (143.7 mg, 2.07 mmol) y NaOH (165.6 mg, 4.14 mmol) en Et0H/H20 (16 mi, 1:1) hasta 80°C hasta el día siguiente. Se eliminó el EtOH. El residuo se extrajo con EtOAc (2 x 20 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener oxima de (Z)-1-(4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil)etanona (320 mg), que se usó en el paso posterior directamente. 1-(4,4-diflúoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil)etanamina: Se hidrogenó una mezcla de oxima de (Z)-l-(4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil)etanona (320 mg, 1.19 mol) y NH3 ac. (2 mi) con níquel Rancy (300 mg) bajo H2 (50 Psi) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo fue disuelto en EtOAc (15 mi), secado sobre Na2S04 y concentrado, para obtener 1—(4,4— difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil)etanamina (300 mg), que se usó en el paso posterior directamente 4- (2-metilpirimidin-5-il ) tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo: A una solución de 2- (2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (4 g, 00..0033 aammooll)) y l-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (7.66 g, 0.033 mol) en 1,4-dioxano (60 mi) se agregó t-BuOK (66 mi, 0.066 mol, 1M en THF) y se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, desactivada con NH4C1 saturado. El 1,4-dioxano se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa residual se extrajo con EtOAc (3 c 150 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (5.5 g, rendimiento: 90.5%). CH RMN (CDCl3, 400 MHz): d 8.75 (s, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H). ácido 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una mezcla de 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carbonitrilo (5.5 g, 0.027 mol) en Me0H/H2O (60 mi, 1:1) se agregó NaOH (3.25 g, 0.081 mol) y se calentó hasta 100°C hasta el día siguiente. El MeOH se eliminó en vacío. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 c 30 mi) y la capa orgánica se descartó. La capa acuosa se ajustó hasta pH 2~3 con HCl 3N y se extrajo con EtOAc (6 * 50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener ácido 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (4.0 g, rendimiento: 67%). XH RMN (DMSO-d6, 400 MHz): ó 13.04 (ancha, 1H), 8.71 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H).
. I I .
N-metoxi-N-metil-4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Se agitó una solución de ácido 4- (2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (4.0 g, 18.02 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2.1 g, 21.6 mmol), HOBt (2.92 g, 21.6 mmol), EDCI.HC1 (4.15 g, 21.62 mmol) y DIPEA (15.6 ml, 90.1 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. A la mezcla de reacción se agregó agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para obtener producto crudo, que se purificó por cromatografía de columna flash (EtOAc:Éter de petróleo = 1:1), para obtener N-metoxi-N-metil-4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (3.0 g, rendimiento: 63%). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 8.55 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H). 1-(4-(2-metilpiri idin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona: A una solución de N-metoxi-N-metil-4- (2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (1.0 g, 3.0 m ol, 80% pureza en LC-MS) en THF (10 mi) se agregó MeMgBr (7.05 ml, 21.1 mol, 3M en Et20) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción fue desactivada con NH4C1 saturado a 0°C y extraída con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener producto crudo, que se purificó por cromatografía de columna flash (EtOAc:Éter de petróleo = 1:1), para obtener 1-(4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (0.3 g, rendimiento: 69.3%). CH RMN (CDCl3, 400 MHz): d 8.58 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H). 1-(4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina: A una mezcla de 1- (4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona (300 mg, 1.35 mmol), NH4OAC saturado en EtOH (15 mi) y NH3 ac. (5 mi) se agregó NaCNBH3 (255 mg, 4.05 mmol) y se calentó hasta reflujo hasta el día siguiente. Se eliminó el EtOH. El residuo se extrajo con EtOAc (5 c 10 mi) y la capa orgánica se descartó. El sólido precipitado fue recolectado por filtración de la capa acuosa después de 16 horas, para obtener 1-(4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (100 mg, rendimiento: 33.3%).1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): d 8.67 (s, 2H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H). - . · 4-metoxi-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)butanonitrilo Se desgasificó una solución de 2— ( 2— (trifluormetil)pirimidin-5-il)acetonitrilo (500 mg, 2.67 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (419 mg, 2.81 mmol) en 1,4-dioxano (5 mi) y se le agregó t-BuOK (2.81 mi, 2.81 mmol, 1M en THF) a 0°C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente hasta el dia siguiente. La mezcla de reacción fue desactivada con NH4C1 sat. y extraída con EtOAc (3 x 10 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash (EtOAc:Éter de petróleo = 1:10), para obtener 4-metoxi-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)butanonitrilo (100 mg, rendimiento: 15%, 85% de pureza en LCMS, [M+H] =246). - 4-bencilpiridazina Se calentó una solución de piridazina (2.2 g, 27.5 mmol) y ácido 2-fenilacético (18.7 g, 137.5 mmol), AgN03 (1.4 g, 8.25 mmol) en H2SO42N (27.7 mi) hasta 60-70°C con agitación; luego se agregó una solución de (NH4)2S2C>8 (18.6 g, 82.5 mmol) en 80 mi de agua en un lapso de 20 minutos. Después de calentar hasta 70-90°C durante 1.5 hora, la solución de la reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y extraída con DCM (2 x 100 mi), Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H2S042N (3 x 70 mi); luego, la capa acuosa combinada fue alcalinizada con 50% de NaOH y extraída con DCM (3 x 80 mi), secada sobre Na2S04 y concentrada para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 2:1), para producir 4-bencilpiridazina (1.0 g, rendimiento: 22%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.09 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40- 7.28 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.0 (s, 2H).
Fenil(piridazin-4-il)metanona: Se agregó una solución de 4-bencilpiridazina (1.0 g, 5.9 mmol) en AcOH (28 mi) en gotas a una suspensión en agitación de Se02 (3.2 g, 29.5 mmol) en AcOH (28 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 100°C durante 1 h. La TLC mostró que el material inicial había desaparecido, entonces se filtró la solución de la reacción, el producto filtrado se concentró bajo presión reducida, y se agregó Na2CO3 ac. sat. para ajustar el pH = 9-10. Luego se extrajo con DCM (50 mi x 3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar la fenil (piridazin-4-il)metanona (1.0 g, rendimiento: 91%). ¾ R N (CDCI3, 400 MHz): d 9.50-9.45 (m, 2H), 7.83 (d, 7.6 Hz, 2H), 7.78- 7.74 (dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 3-fenil-3-(piridazin-4-il)acrilato de (E)-etilo: A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1.46 g, 7.93 mmol) en THF (40 mi) se agregó NaH (476 mg, 11.9 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 20 minutos, entonces se agregó en porciones la fenil (piridazin-4-il)metanona. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 4 horas. La LC-MS mostró que se detectaba la señal de MS del producto deseado. Entonces a la solución de la reacción se agregó NH4C1 ac. sat. a 0°C y luego se extrajo con AcOEt (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2SO4 y concentradas para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 2:1), para producir 3-fenil-3-(piridazin-4-il)acrilato de (E)-etilo (1.68 g, rendimiento: 83.2%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.95 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo: A una solución de 3-fenil-3- (piridazin-4-il)acrilato de (E)-etilo (1.8 g, 7.09 m ol) en PhMe (40 mi), se agregó TsNHNH2 (2.64 g, 14.2 mmol) y Et3N (2.15 g, 21.3 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100°C hasta el día siguiente. Se hizo la detección de la reacción por TLC. La TLC mostró la presencia del producto deseado. Luego, se eliminó el solvente bajo presión reducida, se agregó ¾0 y se extrajo con AcOEt (3 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na2SO4 y concentradas, para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 3:2), para producir 3-fenil-3- (piridazin-4-il)propanoato de etilo (1.20 g, rendimiento: 66%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.08 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Ácido 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoico: A una solución de 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoato de etilo (1.0 g, 3.9 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó NaOH 2N (6 mi, 11.7 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El MeOH se eliminó bajo presión reducida y el pH se ajustó hasta 4-5 con HCl ac. (2N), se extrajo con AcOEt (6 x 100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para dar el ácido 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoico (750 mg, rendimiento: 84%). XH RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 9.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 9. 09 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz , 1H) , 7. 67 (dd, J = 5. 6, 2.4 Hz, 1H) , 7 . 41-7.36 (m, 2H) , 7. 34-7 .27 (m, 2H) , 7.24-7. 18 (m, 1H) , 4. 48 (t, J = 8. 0 Hz, 1H) , 3.27-3. 15 (m, 1H) , 3. 10-3. 00 (m, 1H) .
Azida de 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoilo: A una solución de ácido 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoico (570 mg, 2.5 mmol) en DMF (30 mi) se agregó Et3N (505 mg, 5.0 mmol), seguido de DPPA (722 mg, 2.6 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La reacción fue diluida con agua, extraída con AcOEt (3 x 40 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para dar la azida de 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoilo (cruda 650 mg), que se usó en el paso posterior directamente.
I I (2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)carbamato de ter-butilo: Una solución de azida de 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoilo (650 mg, 2.57 mmol) en t-buOH (3 ml) y PhMe (10 ml) fue agitada a 80°C hasta el dia siguiente. Se hizo la detección de la reacción por LC-MS. La LC-MS indicó que el producto deseado se había formado. Luego, se eliminó el solvente bajo presión reducida para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de petróleo:EtOAc = 3:2~1:2), para producir (2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)carbamato de ter-butilo (200 mg, rendimiento: 26%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 9.12-9.07 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.30-4.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). 2-fenil-2-(piridazin-4-il)etanamina: Se agitó una solución de (2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)carbamato de ter-butilo (120 mg, 0.40 mmol) en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo fue diluido con Na2CO3 ac. sat. para ajustar el pH = 9-10. A continuación se extrajo con AcOEt (3 x 30 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, para dar la 2-fenil-2-(piridazin-4-il)etanamina (cruda, 80 mg), que se usó en el paso posterior directamente. 5-(diisopropoxi etil)-2-metilpirimidina A una mezcla de 2-metilpirimidin-5-carbaldehído (1.0 g, 8.2 mmol) y triisopropoximetano (2.3 g, 12 mol) en isopropanol (15 mi) se agregó ácido metansulfónico (0.079 g, 0.053 mi, 0.819 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 23 horas. Se agregó carbonato de potasio (1.132 g, 8.19 mmol) y la mezcla se filtró y la solución se concentró en vacio. La mezcla cruda fue purificada por cromatografía flash, para producir 5-(diisopropoximetil)-2-metilpirimidina (536 mg, 29%). XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.71 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.21 (dd, J = 14.8, 6.1 Hz, 12H). 2-isopropoxi-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo: Se enfrió una solución de 5-diisopropoximetil-2-metil-pirimidina (335 mg, 1.49 mmol) en DCM (5 mi, 80 mmol) a 0°C. Se agregó diyoduro de zinc (47.7 mg, 0.149 mmol) y TMSCN (219 ul, 1.64 mmol) y se desactivó el enfriamiento. Después de estar en agitación durante 24 horas, la TLC indicó que había presencia de material inicial. Se agregó TMSCN (60 ul, 0.45 mmol) y diyoduro de zinc (48 mg, 0.15 mmol) y la reacción fue agitada durante otras 3.5 horas. La reacción se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con DCM (3 x 20 i). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash, para dar 2-isopropoxi-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (217 mg, 76%). XH RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.75 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 4.21 - 3.95 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 21.7, 6.1 Hz, 6H). 2-isopropoxi-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina: Se disolvió 2-isopropoxi-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (169 mg, 0.884 mmol) en metanol (10 mi) y NH3 7M en metanol (4 mi). Se hizo pasar argón en burbujas por la solución durante 5 minutos. A la reacción se agregó níquel Rancy (100 mg, 1.704 mmol) y se le colocó un balón lleno de ¾ . Después de estar en agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, la LCMS mostró que solo había alrededor de 30% de conversión y se agregó níquel Raney (100 mg, 1.70 mmol). La reacción fue agitada durante otras 72 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró en vacío. El producto crudo fue utilizado en la reacción posterior, sin purificación adicional. LC-MS (m/z) 196.2 (MH+), tR (minutos, Método D) = 0.29.
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 4-metoxi-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5 il)butan-1-amina; . (l-metil-1H-pirazol-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona: Se enfrió una solución de 4-iodo-1-metil-lH-pirazol (0.80 g, 3.9 mmol) en THF (7.04 g, 8.00 mi, 98 mol) a 0°C. Se agregó en gotas una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en THF (5.42 mi, 4.23 mmol, 0.78 molar) y la reacción fue agitada durante 1½ hora. Se agregó en gotas una solución de N-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (0.733 g, 4.23 mmol) en THF (2 mi). El enfriamiento fue desactivado después de 15 minutos y la reacción fue agitada entonces durante 2 horas. A la mezcla se agregó HCl 2 M (20 mi) y se extrajo con AcOEt (3 c 25 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre gSO4 y concentradas en vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash, para producir (1-metil-lH-pirazol-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (220 mg, 1.13 mmol, 29.4% de rendimiento).1H RMN (600 MHz, CDCI3) d 7.87 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.03 (ddd, J = 11.4, 4.1, 2.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.06 (tt, J 11.3, 3.8 Hz, 1H), 1.86 (dtd, J 13.8, 11.7, 4.4 Hz, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.4, 3.7, 2.0 Hz, 2H). 3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilato de etilo: Se suspendió hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral) (96 mg, 2.41 mmol, 60%) en THF (2 mi) bajo argón. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (492 mg, 0.435 mi, 2.19 mmol) en gotas a la mezcla, en un lapso de 30 minutos y la reacción fue agitada entonces durante 60 min. Se agregó (l-metil-lH-pirazol-4-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (213 mg, 1.097 mmol) en THF (2.0 mi) en gotas. La reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Se calentó durante 22 horas a reflujo y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se vertió en H2O (25 mi) y se extrajo con AcOEt (3 c 25 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacio. El producto crudo fue usado en el paso posterior sin purificación adicional. 3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoato de etilo: Se disolvió 3- (l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acrilato de etilo (205 mg, 0.78 mmol) en metanol (10 mi) y se hizo pasar argón en burbujas por la solución durante 5 min. A la solución se agregó 10% Pd/C (41 mg) y se incorporó al matraz un balón que contenia hidrógeno. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite y la solución se concentró en vacio. El producto crudo fue usado directamente en la reacción posterior. (2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de ter-butilo: Se disolvió etil-3- (l-metil-lH-pirazol-4-il)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoato crudo (207 mg, 0.777 mmol) en THF (5 mi). Se agregó trimetilsilanol, solución de sal de sodio en THF (0.855 mi, 0.855 mmol, 1 molar) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 dias y se concentró en vacio. La LCMS mostró solo conversión parcial. Se agregó trimetilsilanol, solución de sal de sodio en THF (10 mi, 10.00 mmol, 1 molar) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se agregó HCl 2 M en solución en THF (20 i) a la reacción y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de celite y se concentró en vacio. La sal de ácido carboxilico cruda se suspendió en ter-butanol (5 mi). Se agregó trietilamina (0.189 g, 0.260 mi, 1.865 mmol) y azida de difenilfosforilo (0.280 g, 0.219 i, 1.017 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C hasta el día siguiente. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en H2O (15 mi) y se extrajo con AcOEt (3 * 15 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04 y concentradas en vacio. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash. LC MS (m/z) 310.2 (MH+), tR (minutos, Método D) = 0.62. 2-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina: Se disolvió (2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de ter-butilo (49 mg, 0.132 mmol) en DC (5 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó TFA (740 mg, 0.5 ml, 6.49 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, después de lo cual el enfriamiento fue desactivado y la mezcla fue agitada durante otros 30 min. Se concentró en vacio para producir la amina cruda como sal del ácido trifluoracético. 5-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilpirimidina A una solución de 2-metilpirimidin-5-carbaldehído (0.808 g, 6.62 mmol) y propano-1,3-diol (1.01 g, 0.868 ml, 13.2 mmol) en tolueno (7.6 ml) y THF (1.9 ml) se agregó ácido p-toluensulfónico (11 mg, 0.066 mmol). La reacción se calentó a 65 °C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en H2O (50 ml) y se extrajo con AcOEt (3 c 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacio, para producir 5-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilpirimidina (620 mg, 3.44 mmol, 52%) que se usó en el paso posterior sin purificación adicional. 2-(3-hidroxipropoxi)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo: A una solución helada de 5-(1,3-dioxan-2-il)-2-metilpirimidina (140 mg, 0.78 mmol) en DCM (5.0 mi) se agregó yoduro de zinc (124 mg, 0.39 mmol). Se agregó cianuro de trimetilsililo (116 mg, 0.155 mi, 1.17 mmol) en gotas, en un lapso de 10 min. El enfriamiento fue desactivado y la reacción fue agitada durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H2O (20 mi) y se extrajo con DCM (3 x 20 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacío. El producto crudo fue usado en el paso posterior sin purificación adicional.1H RMN (600 MHz, CDCl3) d 8.78 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.95 (p, J = 6.0 Hz, 2H). 2-(3-bromopropoxi)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo: Se enfrió una solución de 2-(3-hidroxipropoxi)-2- (2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (54 mg, 0.26 inmol) y CBr4 (259 mg, 0.782 mmol) en DCM (3 mi) a 0°C. Se agregó trifenilfosfina (205 mg, 0.782 mmol) en DCM (1 mi) en gotas, en un lapso de 5 min. La reacción fue agitada durante 2 horas y luego se dejó templar hasta temperatura ambiente. A la mezcla se agregó Et20 (5 mi) y la solución turbia se filtró a través de una almohadilla de celite. La solución resultante se concentró en vacio y se purificó por cromatografía flash, para producir 2-(3-bromopropoxi)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.75 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H). 2-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-2 carbonitrilo: Se enfrió una solución de 2-(3-bromopropoxi)-2- (2-metilpirimidin-5-il)acetonitrilo (24 mg, 0.089 rtunol) en THF (3 mi) a -78°C. Se agregó lentamente bis (trimetilsilil)amida de litio en THF (141 ml, 0.141 mmol, 1 molar) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78°C. A la mezcla de reacción se agregó NH4C1 ac. sat. (10 mi) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (10 mi) y se extrajo con AcOEt (3 * 15 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacio. El producto crudo fue usado directamente en el paso posterior sin purificación adicional. LC-MS (m/z) 190.1 (MH+), tR (minutos, Método D) 0.38. (2-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metanamina: Se disolvió 2- (2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-2-carbonitrilo (18 mg, 0.095 mmol) en MeOH (5 mi) y NH37M en MeOH (1 ml). Se hizo pasar argón en burbujas por la solución. Se agregó níquel Rancy (6 mg, 0.1 mmol) y se incorporó en el matraz un balón de ¾, y se agitó a temperatura ambiente durante 1½ hora. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró en vacío. Fue usada en el paso posterior sin purificación adicional. LC-MS (m/z) 194.0 (MH+), tR (minutos, Método D) = 0.17. i - (l-metil-1H-pirazol-4-il)(6-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona: Se enfrió una solución de 5-bromo-2-(trifluormetil)piridina (3.80 g, 16.82 mmol) en THF (24 ml) a -18 °C. Se agregó una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en THF (17.97 ml, 14.02 mmol, 0.78 molar) en gotas, en un lapso de 30 min. La reacción se enfrió entonces a -78 °C, que se mantuvo durante 1½ hora. Se permitió que la reacción llegara a -3 °C antes de enfriar hasta -10°C. Se agregó una solución de N-metoxi-N,l-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida (2.372 g, 14.02 rranol) en THF (8 mi) en gotas, en un lapso de 5 min. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. Se enfrió hasta 0°C y se agregó una solución de HCl 2 M (150 mi) lentamente. La mezcla cruda se extrajo con AcOEt (3 * 150 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía de columna, para producir (1-metil-lH-pirazol-4-il)(6-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona 1.22 g (34%) en forma de sólido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS (m/z) 256.0 (MH+), tR (minutos, Método D) = 0.54. 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propanoato de etilo: Se agregó fosfonoacetato de trietilo (2.1 g, 1.9 ml, 9.4 mmol) en gotas a una suspensión de hidruro de sodio (0.41 g, 10.3 mmol, 60%) en THF (10 ml). La mezcla fue agitada durante 1½ hora y luego se agregó una solución de (1-metil-1H-pirazol-4-il) (6-(trifluormetil)piridin-3-il)metanona (1.2 g, 4.7 mmol) en THF (10 ml) en gotas. La reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y luego calentada a 65 °C hasta el día siguiente. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y vertida en H2O (25 ml) y extraída con EA (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y concentradas en vacío.
Al producto crudo se agregó MeOH (20 ml) y 10% Pd/C (0.500 g) y la mezcla se enjuagó con argón durante 5 minutos y luego se le incorporó un balón que contenía H2. Después de estar en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente, se observó una conversión completa por TLC. La reacción se filtró a través de celite, se concentró en vacío y se purificó por cromatografía flash, para producir 1.15 g (75%) de 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propanoato de etilo. 1H RMN (600 MHz, DMSO) d 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (cd, J = 7.1, 0.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 1 . 05 (t , J = 7. 1 Hz , 3H) . LC-MS (m/z ) 328. 0 (MH+) tR (minutos , Metodo E) = 0. 60. (2- ( l-metil-1H-pirazol-4-il )—2— ( 6— (trifluormetil)piridin-3-il)etil)carbamato de ter-butilo: Se mezcló 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propanoato de etilo (1.15 g, 3.51 mol) con trimetilsilanol, solución de sal de sodio en THF (30 mi, 30.0 mol, 1 molar) y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se agregó trimetilsilanol, solución de sal de sodio en THF (30 mi, 30.0 m ol, 1 molar) y la mezcla se agitó hasta el dia siguiente a temperatura ambiente. La LCMS mostró conversión incompleta y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla fue enfriada sobre un baño de hielo y se agregó HCl en Et20 (48.0 g, 40 mi, 80 mmol, 2 molar) y después de 10 minutos la mezcla se concentró en vacio. La mezcla de reacción en crudo fue suspendida entonces en THF seco (150 mi) y el sólido se separó por filtración. La fase liquida se concentró en vacio y se usó en el paso posterior sin purificación.
Se disolvió ácido 3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propanoico (0.531 g, 1.774 mmol) en ter-butanol (10 mi). Se agregó TEA (0.395 g, 0.544 mi, 3.90 mmol) y azida de difenilfosforilo (0.59 g, 0.46 mi, 2.1 mmol). Se calentó a 80°C durante 29 horas. La reacción se vertió en H2O (50 mi) y se extrajo con EA (3 * 50 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4, concentradas en vacio, y purificadas por cromatografía flash, para producir 49 mg (7%) de (2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)carbamato de ter-butilo. LC-MS (m/z) 371.2 (MH+), tR (minutos, Método E) = 0.67. 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etanamina Se disolvió (2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)carba ato de ter-butilo (49 mg, 0.132 mmol) en DCM (5 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó TFA (740 mq, 0.5 i, 6.49 m ol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, luego de lo cual el enfriamiento fue desactivado y la mezcla fue agitada durante otros 30 min. Se concentró en vacio para producir la amina cruda como sal del ácido trifluoracético.
Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina; 2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina; C-(l-metil-4-fenil-piperidin-4-il)-metilamina Preparada de conformidad con la referencia: Diamond, J. et al. J. Org. Chem. , 1965, 1840 C-(l-Piridin-3-il-ciclopentil)-metilamina Comercializada por Chengdu Chemicals 2-(4-cloro-fenil)-2-fenil-etilamina Comercializada por Sigma Aldrich Chemicals Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados empleando procedimientos convencionales de acoplamiento para formación de enlaces de amidas mediante la reacción de un ácido carboxilico de Fórmula II con una amina de Fórmula III.
Esquema 1.
, , II III I Esta reacción normalmente se realiza en un solvente tal como THF o DMF, empleando los reactivos de acoplamiento de péptidos como por ejemplo, pero sin ser limitaciones, EDC y HOBt, en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA), a una temperatura que va de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. Otros ejemplos no limitativos de reactivos de acoplamiento incluyen carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio como lo exponen Coste et al. Tetrahedron Lett . (1990) 31 (2): 205. O Los compuestos de Fórmula I pueden ser preparados empleando procedimientos convencionales de acoplamiento para formación de enlaces de amidas mediante la reacción de un cloruro de ácido carboxílico de Fórmula IV con una amina de Fórmula III.
Esquema 2.
IV III I Esta reacción normalmente se realiza en un solvente tal como THF o DCM, en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA), a una temperatura que va de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C.
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo la 2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,3-dimetil-benzamida i Se agitó una mezcla de [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina (67.7 mg, 0.3 mmol), cloruro de 2,3-dimetilbenzoilo (53 mg, 0.315 mmol) y DIPEA (78 mg, 0.60 mmol) en DCM (1.5 mi) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla fue purificada por HPLC preparatoria, para producir el compuesto del titulo (70.5 mg, rendimiento: 66%). 1H RMN (CDCl3300 MHz): d ppm 7.40- 6.98 (m, 7H), 5.35 (s ancho, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.70 (d, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18-1.92 (m, 4H). LCMS (MH+): m/z = 358.0, tR (minutos, Método B) = 1.03 Los siguientes compuestos fueron sintetizados de manera similar al Ejemplo la: Ejemplo Ib N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]- 2-metoxi-benzamida A partir de cloruro de 2-metoxibenzoilo y [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 360.0, tR (minutos, Método B) = 1.01 Ejemplo le 2,3-dicloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida A partir de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo y [4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+) : m/z = 399. 9, tR (minutos, Metodo B) = 1. 03 Ejemplo Id N- [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil] 2-metil-benzamida A partir de cloruro de 2-metilbenzoilo y [4—(4— cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 344.0, tR (minutos, Método A) = 1.26 Ejemplo 2a 2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-5-metil-benzamida i Se agitó una mezcla de [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina (67.7 mg, 0.3 mmol), ácido 2-cloro-5-metilbenzoico (54 mg, 0.315 mmol), PyBOP (187 mg, 0.36 mmol) y DIPEA (78 g, 0.60 mmol) en DCM (1.5 mi), a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla fue purificada por HPLC preparatoria, para producir el compuesto del titulo (35.5 mg, rendimiento: 31%). LCMS (MH+): m/z = 378.0, tR (minutos, Método A) = 1,38 Los siguientes compuestos fueron sintetizados de manera similar al Ejemplo 2a: Ejemplo 2b N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]- 2-ciano-benzamida A partir de ácido 2-cianobenzoico y [4-(4-cloro-fenil) tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 372.0 tR (minutos, Método D) = 0.96 Ejemplo 2c 2,3-dicloro-N-(l-piridin-3-il-ciclopentilmetil)-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C—(1— piridin-3-il-ciclopentil)-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 348.9, tR (minutos, Método A) = 1.16 Ejemplo 2d 2,3-dimetil-N-(l-piridin-3-il-ciclopentilmetil) benzamida A partir de ácido 2,3-dimetilbenzoico Y C-(l piridin-3-il-ciclopentil)-raetilamina. LCMS (MH+): m/z 309.1, tR (minutos, Método A) = 1.11 Ejemplo 2e 2-cloro-5-metil-N-(l-piridin-3-il-ciclopentilmetil)-benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico y C-(l piridin-3-il-ciclopentil)-metilamina. LCMS (MH+): m/z 329.0, tR (minutos, Método A) = 1.14 Ejemplo 2f N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-trifluormetil-benzamida A partir de ácido 2-trifluormetilbenzoico y [4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 397.9, tR (minutos, Método B) = 1.04 Ejemplo 2g 2-metil-N-(l-piridin-3-il-ciclopentilmetil)-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y C-(l-piridin-3-il-ciclopentil)-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 357.0, tR (minutos, Método B) = 1.16 Ejemplo 2h N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]- 2-fluoro-3-trifluormetil-benzamida A partir de ácido 2-fluoro-3-trifluormetilbenzoico y [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): /z = 415.9, tR (minutos, Método B) = 1.19 Ejemplo 2i 3-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4- ilmetil]-2-fluoro-benzamida A partir de ácido 3-cloro-2-fluorbenzoico y [4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 381.9, tR (minutos, Método B) = 1.10 Ejemplo 2j N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,5-difluoro-benzamida A partir de ácido 2,5-difluorbenzoico y [4-(4 cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+) m/z = 366.0, tR (minutos, Método B) = 1.05 Ejemplo 2k 2-cloro-N-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]- 5-metil-benzamida .
A partir de ácido 2-cloro-5- etilbenzoico y [1 (4-metoxifenil)-ciclopentil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z 358.0, tR (minutos, Método B) = 1.13 Ejemplo 21 2,3-dicloro-N-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y [1-(4 metoxifenil)-ciclopentil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z 377.9, tR (minutos, Método B) = 1.22 Ejemplo 2m N-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-2-metil-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y [1—(4— metoxifenil)-ciclopentil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 324.0, tR (minutos, Método B) 1.18 Ejemplo 2n N- [1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-2, dimetil-benzamida A partir de ácido 2,3-dimetilbenzoico y [1-(4-metoxifenil)-ciclopentil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 338.0, tR (minutos, Método B) = 1.23 Ejemplo 2o 2,3-dicloro-N-(l-metil-4-fenil-piperidin-4 ilmetil)-benza ida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C-(1-metil-4-fenil-piperidin-4-il)-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 376.9, tR (minutos, Método A) = 0.69 Ejemplo 2p 2,3-dimetil-N-(l-metil-4-fenil-piperidin-4 ilmetil)-benzamida A partir de ácido 2,3-dimetilbenzoico y C-(l metil-4-fenil-piperidin-4-il)-metilamina. LCMS (MH+): m/z 337.0, tR (minutos, Método A) = 0.65 Ejemplo 2q 2-cloro-5-metil-N-(l-metil-4-fenil-piperidin -4-ilmetil)-benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico y C-(l-metil-4-fenil-piperidin-4-il)-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 367.0, tR (minutos, Método A) = 0.68 Ejemplo 2r 2-metil-N-(l-metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y C-(l-metil-4-fenil-piperidin-4-il)-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 323.1, tR (minutos, Método A) = 0.56 Ejemplo 2s N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]- 2,3,5-trifluoro-benzamida A partir de ácido 2,3,5-trifluorbenzoico y [4—(4— cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 384.0, tR (minutos, Método B) = 1.25 Ejemplo 2t N-[2-(-cloro-fenil )-4-dimetilamino-butil]-2-metil-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y 3-(4-cloro fenil)-NI,Nl-dimetil-butano-1,4-diamina. LCMS (MH+): m/z 345.1, tR (minutos, Método A) = 0.8 Ejemplo 2u 2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-4 lmetil]-5-metil-benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico y [4- (4-cloro-fenil)-l-metil-piperidin-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 391.0, tR (minutos, Método B) = 0.71 Ejemplo 2v N-[4-(4-cloro-fenil)-l-metil-piperidin-4-ilmetil]-2-metil-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y [4-(4-cloro fenil)-l-metil-piperidin-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/ = 357.1, tR (minutos, Método B) = 0.61 Ejemplo 2w 2,3-dicloro-N-[4-metil-2-(6- etil-piridin-3-il)-pentil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 4-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentilamina. LCMS (MH+): m/z = 364.9, tR (minutos, Método A) = 1.43 Ejemplo 2x 2,3-dimetil-N-[4-met 12il-2-(6- etil-piridin-3-il)-pentil]-benzamida A partir de ácido 2,3-dimetilbenzoico y 4-metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentilamina. LCMS (MH+): m/z = 325.0, tR (minutos, Método A) = 1.38 Ejemplo 2y 2-metil-N-[4-metí1-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y 4-metil-2-(6- metilpiridin-3-il)-pentilamina. LCMS (MH+): m/z 311.0, tR (minutos, Método A) = 1.31 Ejemplo 2z 2-oloro-5-metil-N-[4-(6-metil-piridin-3-il)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico y C—[4— (6-metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-il]metilamina. LCMS (MH+): m/z = 359.0, tR (minutos, Método B) = 0.74 Ejemplo 2al 2-metil-N-[4-(6-metil-piridin-3-il)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y C-[4-(6-metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-il]metilamina. LCMS (MH+): m/z = 325.0, tR (minutos, Método B) = 0.60 Ejemplo 2bl 5-bromo-2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida A partir de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y [4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 443.7, tR (minutos, Método A) = 1.52 Ejemplo 2cl 2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran 4-ilmetil]-benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y [4-( -cloro fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z 363.9, tR (minutos, Método A) = 1.34 Ejemplo 3a 2,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]benzamida .
Se agitó una solución de C- [4 , 4-difluoro-l- ( 6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina (38 mg, 0.157 mmol), ácido 2,3-diclorobenzoico (30 mg, 0.157 mmol), HOBt (25 mg, 0.185 mmol), EDCI.HCl (36 mg, 0.185 iranol) y DIPEA (48 mg, 0.345 mmol) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente hasta el dia siguiente. Se agregó agua a la solución, seguida de extracción con EtOAc (3 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4, filtradas y concentradas. El producto crudo fue purificado por HPLC Prep., para obtener el compuesto del titulo (25 mg, rendimiento: 38%).1H RMN (CDCI3300 MHz): <5 ppm 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36-2.00 (m, 6H), 1.87- 1.65 (m, 2H). LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (minutos, Método C) = 1.11 Los siguientes compuestos fueron sintetizados de manera similar al Ejemplo 3a. La purificación de los compuestos se realizó por HPLC Prep. o Combiflash: Ejemplo 3b 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]-6-fluoro-benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y C—[4,4 difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (minutos, Método C) = 1.07 Ejemplo 3c 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]-5-metil-benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-metilbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 397.2, tR (minutos, Método C) = 1.11 Ejemplo 3d 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]-5-(trifluormetil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-trifluormetilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (minutos, Método C) = 1.15 Ejemplo 3e N-[4,4-difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il) ciclohexilmetil]-2-fluoro-benzamida A partir de ácido 2-fluorbenzoico y C-[4,4 difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 367.1, tR (minutos, Método D) = 0.69 Ejemplo 3f 4-ciano-N-[4,4-difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-fluoro-benzamida A partir de ácido 2-fluoro-4-cianobenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-i 1)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 392.1, tR (minutos, Método D) 0.68 Ejemplo 3g N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il] ciclohexilmetil]-2-fluoro-3-metoxi-benzamida A partir de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-i 1)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 397.2, tR (minutos, Método D) 0.69 Ejemplo 3h 2-cloro-N-[4,4-difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-5-metanosulfonil-benzamida I A partir de ácido 2-cloro-5 metanosulfonilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-( 6-fluoro piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z 461.1, tR (minutos, Método D) = 0.64 Ejemplo 3i 2-cloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y C-[4,4 difluoro-1- (6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina.
LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (minutos, Método D) = 0.69 Ejemplo 3j N-[4,4-difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-fluoro-5-metoxi-benzamida A partir de ácido 2-fluoro-5-metoxibenzoico y C-[4,4-difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 397.1, tR (minutos, Método D) = 0.71 Ejemplo 3k N-[4,4-difluoro-l-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-fluoro-3-meti1-benzamida A partir de ácido 2-fluoro-3-metilbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 381.1, tR (minutos, Método D) = 0.74 Ejemplo 31 N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2,5-difluoro-benzamida A partir de ácido 2,5-difluorbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 385.2, tR (minutos, Método D) = 0.71 Ejemplo 3m 2,5-dicloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,5-diclorobenzoico y C—[4,4 difluoro-1- (6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (minutos, Método D) = 0.76 Ejemplo 3n 2-cloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-5-metoxi-benzamida A partir de ácido 2-cloro-5-metoxibenzoico y C-[4, -difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 413.1, tR (minutos, Método D) = 0.72 Ejemplo 3o N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2,3-difluoro-benzamida A partir de ácido 2,3-difluorbenzoico y C-[4,4-diflúoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 385.0, tR (minutos, Método D) = 0.71 Ejemplo 3p 2,3-dicloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida l A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y [4-(4 cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+) m/z = 398.1, tR (minutos, Método D) = 0.79 Ejemplo 3q 2,3-dicloro-N-[4-(4-trifluormetil-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y [4—{4— trifluormetil-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 432.0, tR (minutos, Método E) = 0.83 Ejemplo 3r 2,3-dicloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C-[4,4-diflúoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 467.0, tR (minutos, Método E) 0.83 Ejemplo 3s 2,3-dicloro-N-[4- (6-trifluormetil-piridin-3-il¡ tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y [4-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-tetrahidro-piran-4-il]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 433.3, tR (minutos, Método E) = 0.72 Ejemplo 3t 2,3-dicloro-N-[1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-4,4-difluoro-ciclohexilmetil]-benzamida .
F F A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 439.0, tR (minutos, Método E) = 0.55 Ejemplo 3u 2,3-dicloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-metoxi-piridin- 3-il)-ciclohexilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-ciclohexil]-metílamina. LCMS (MH+): /z = 429.1, tR (minutos, Método D) = 0.67 Ejemplo 3v 2-ciano-N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-benzamida A partir de ácido 2-cianobenzoico y C-[4,4-difluoro-1- (6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 424.2, tR (minutos, Método D) = 0.66 Ejemplo 3w 2-cloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormeti1-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-4-metanosulfonil-benzamida A partir de ácido 2-cloro-4-metanosulfonilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 511.1, tR (minutos, Método D) = 0.68 Ejemplo 3x N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-metil-benzamida A partir de ácido 2-metilbenzoico y C-[4,4-diflúoro-1- (6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 413.2, tR (minutos, Método D) = 0.74 Ejemplo 3y 2,3-dicloro-N-[2-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-etilamina.
LCMS (MH+): m/z = 403.1, tR (minutos, Método D) = 0.79 Ejemplo 3z N-[4,4-diflúoro-l-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-metanosu1foni1-benzamida A partir de ácido 2-metanosulfonilbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 413.2, tR (minutos, Método D) = 0.74 Ejemplo 3al 2,3-dicloro-N-[ ,4-difluoro-1-(5-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(5-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 417.2, tR (minutos, Método D) = 0.68 Ejemplo 3bl 2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida i l A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 416.9, tR (minutos, Método C) = 1.29 Ejemplo 3cl 2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3 piridil]propil]benza ida A partir de ácido 2-clorobenzoico y ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 382.9, tR (minutos, Método C) = 1.24 Ejemplo 3dl N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il) ciclohexilmetil]-3-fluoro-2-metí1-benzamida A partir de ácido 3-fluoro-2-metilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 431.2, tR (minutos, Método D) = 0.79 Ejemplo 3el N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-3-metoxi-2-metil-benzamida A partir de ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 443.2, tR (minutos, Método D) = 0.78 Ejemplo 3fl N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-5-fluoro-2-metil-benzamida A partir de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 431.2, tR (minutos, Método D) = 0.79 Ejemplo 3gl N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-metil-5-trifluormetil-benzamida A partir de ácido 5-trifluormetil-2-metilbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 481.1, tR (minutos, Método D) = 0.86 Ejemplo 3hl 3-bromo-N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-metil-benzamida A partir de ácido 3-bromo-2-metilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 491.1, tR (minutos, Método D) = 0.84 Ejemplo 3il 2-cloro-N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-3-metil-benzamida l A partir de ácido 2-cloro-3-metilbenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 447.1, tR (minutos, Método D) = 0.80 Ejemplo 3jl 3-ciano-N-[4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-metil-benzamida A partir de ácido 3-ciano-2-metilbenzoico y C- [4,4-difluoro-1-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-ciclohexil]-metilamina. LCMS (MH+): m/z = 438.2, tR (minutos, Método D) = 0.75 Ejemplo 3kl 2,3-dicloro-N-[2-(5-cloro-piridin-3-il)-3-ciclopropil-propil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(5-cloro-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 383.0, tR (minutos, Método D) = 0.74 Ejemplo 311 2,3-dicloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-2-fenil-etil]-benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(4-cloro-fenil)-2-fenil-etilamina. LCMS (MH+): m/z = 404.0, tR (minutos, Método D) = 0.91 Ejemplo 3ml 2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-(2,6-dimetil-2 piridil)propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico 3-ciclopropil-2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 377.1, tR (minutos, Método G) = 1.68 Ejemplo 3nl 2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[ (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil) propilamina. LCMS (MH+): m/z = 377.1, tR (minutos, Método F) = 1.68 Ejemplo 3ol 2,3-dicloro-N-[3-[1-(trifluormetil)ciclopropil] 2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-(l trifluormetil-ciclopropil)-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 485.1, tR (minutos Método G) = 2.74 Ejemplo 3pl 2,3-dicloro-N-[2-(6-ciclopropil-3-piridil)—3—[1— (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(6- ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 457.1, tR (minutos, Método G) = 1.96 Ejemplo 3ql 2,3-dicloro-N-[2-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[1-(difluormetil)ciclopropil]propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—(6— ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-difluormetil-ciclopropil)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 439.1, tR (minutos, Método G) = 2.09 Ejemplo 3rl 2,3-dicloro-N-[3-[1-(difluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-3-(1-difluormetil-ciclopropil)- propilamina. LCMS (MH+): m/z = 467.1, tR (minutos, Método G) = 2.62 Ejemplo 3sl 2-cloro-N-[2-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[ (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—(6— ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (minutos, Método G) = 2.04 Ejemplo 3tl N-[2-(6-ciclopropil-3-piridil)-3-[1-(trifluormetil)ciclopropil]propil]-2-fluoro-benzamida A partir de ácido 2-fluorbenzoico y 2- (6-ciclopropil-piridin-3-il)-3-(1-trifluormetil-ciclopropil)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (minutos, Método G) = 2.01 Ejemplo 3ul 2-cloro-N- [3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-3-ciclopropil-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 330.1, tR (minutos, Método F) = 2.32 Ejemplo 3vl 2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin- 5-il)propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—(2— metil-pirimidin-5-il)-3-ciclopropil-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 2.52 Ejemplo 3wl 2-cloro-N-[3-[l-(trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-(l trifluormetil-ciclopropil)-2- (6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (minutos Método G) = 2.58 Ejemplo 3x1 2-fluoro-N-[3-[1-(trifluormetil)ciclopropil]-2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida A partir de ácido 2-fluorbenzoico y 3—(1— trifluormetil-ciclopropil)-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 435.1, tR (minutos, Método G) = 2.58 Ejemplo 3yl 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]metil]benzamida l A partir de ácido 2-clorobenzoico y C-[4,4-difluoro-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-ciclohexil]-metílamina. LCMS (MH+): m/z = 380.1, tR (minutos, Método F) = 2.37 Ejemplo 3zl 2,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]metil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y C—[4,4 difluoro-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-ciclohexil]-metilamina LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (minutos, Método F) = 2.57 Ejemplo 3a2 2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—(2— trifluormetil-pirimidin-5-il)-3-ciclopropil-propilamina. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método G) = 2.55 Ejemplo 3b2 2,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-[6-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3-piridil]ciclohexil]metil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-[5-(l-aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-propan-2-ol. LCMS (MH+): m/z = 457.1, tR (minutos, Método F) = 1.97 Ejemplo 3c2 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-l-[6-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3-piridil]ciclohexil]metil]benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—[5—(1— aminometil-4,4-difluoro-ciclohexil)-piridin-2-il]-propan-2-ol. LCMS (MH+): m/z = 423.2, tR (minutos, Método F) = 1.78 Ejemplo 3d2 2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-metoxi-benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 413.1, tR (minutos, Método G) 2.84 Ejemplo 3e2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-6-fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (minutos, Método G) 2.88 Ejemplo 3f2 N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3 1)propil)-2-metoxibenzamida A partir de ácido 2-metoxibenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-a ina. LCMS (MH+): m/z = 379.1, tR (minutos, Método G) 2.91 Ejemplo 3g2 N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-2,6-difluorbenzamida A partir de ácido 2,6-difluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 385.1, tR (minutos, Método G) = 2.82 Ejemplo 3h2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6 (trifluormetil)piridin-3-il)propil)-5- (metilsulfonil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-5- (metilsulfonil)benzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 461.1, tR (minutos, Método G) = 2.88 Ejemplo 312 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propil)-3-fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (minutos, Método G) = 2.51 Ejemplo 3j2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-fluorpiridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-fluorpiridin-3-il)propan-1-amina.
LCMS (MH+): m/z = 333.1, tR (minutos, Método F) = 2.43 Ejemplo 3k2 2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin- 5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): /z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 2.52 Ejemplo 312 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (minutos, Método F) = 2.64 Ejemplo 3m2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (minutos Método G) = 2.49 Ejemplo 3n2 2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida l A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método G) 2.48 Ejemplo 3o2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) 2.55 Ejemplo 3p2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método F) 2.61 Ejemplo 3q2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-6-fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método F) = 2.59 Ejemplo 3h2 2,3-dicloro-N-(2-(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 412.1, tR (minutos, Método G) = 2.49 Ejemplo 3i2 2-cloro-N- (2- ( 4-clorof enil ) -2- (tetrahidro-2H piran-4-il ) etil ) benz amida A partir de ácido 2-clorobenzoico y -(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 378.1, tR (minutos, Método G) = 2.34 Ejemplo 3i2 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico 2-(4-clorofenil)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (minutos, Método G) = 2.36 Ejemplo 312 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2-(4-clorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (minutos, Método G) = 2.36 Ejemplo 3j2 2,3-dicloro-N-((4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (4-(2 metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 380.1, tR (minutos, Método F) = 1.80 Ejemplo 3k2 2-cloro-N-((4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y (4—(2— metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 346.1, tR (minutos, Método F) = 1.55 Ejemplo 312 2-cloro-6-fluoro-N-((4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida l A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y (4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina.
LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 1.57 Ejemplo 3m2 2-cloro-3-fluoro-N-((4-(2-metilpirimidin-5- il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y (4 (2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 1.95 Ejemplo 3n2 2,3-dicloro-N-((4-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida l A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (4-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 434.1, tR (minutos, Método F) = 2.34 Ejemplo 3o2 2-cloro-N-((4-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y ( 4- (2-(trifluormetil)pirimidin 5-il) tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z 400. 1, tR (minutos, Metodo F) = 2.15 Ejemplo 3p2 2-cloro-6-fluoro-N-((4-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y (4-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2.17 Ejemplo 3q2 2-cloro-3-fluoro-N-((4-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y (4-(2-(trifluormetil)pirimidin —5—il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanaraina. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2.24 Ejemplo 3q2 2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(5-(l amino-3-ciclopropilpropan-2-il)piridin-2-il)propan-2-ol. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (minutos, Método F) = 1.98 Ejemplo 3r2 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-metoxibenzamida .
A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3 ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 414.0, tR (minutos, Método F) 2.53 Ejemplo 3s2 2-metil-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-metoxibenzamida A partir de ácido 2-metil-3-metoxibenzoico y 3 ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 394.0, tR (minutos, Método F) 2.59 Ejemplo 3t2 2,3-dicloro-N-(3-(1-fluorciclopropil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3—{1 fluorciclopropil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 435.1, tR (minutos, Método G) 2.46 Ejemplo 3u2 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,b-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método G) = 2.62 Ejemplo 3v2 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (minutos, Método F) = 2.50 Ejemplo 3x2 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin- 5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (minutos, Método G) = 2.43 Ejemplo 3y2 2,3-dicloro-N-(3-(1-fluorciclopropil)-2-(6- (trifluormetil)pirimidin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3—(1 fluorciclopropil)-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3 il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 436.1, tR (minutos Método G) = 2.61 Ejemplo 3z2 2,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (4,4-difluoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 468.1, tR (minutos, Método G) = 2.48 Ejemplo 3a3 2,3-dicloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(2- metilpirimidin-5-il)-2- (piridin-4-il)etanamina. LCMS (MH+) m/z = 387.1, tR (minutos, Método F) = 1.56 Ejemplo 3b3 2-cloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin- 4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (2 metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)etanamina. LCMS (MH+) m/z = 353.1, tR (minutos, Método F) = 1.62 Ejemplo 3c3 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-i 1)-2- (piridin-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-(2 metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)etanamina. LCMS (MH+) m/z = 371.1, tR (minutos, Método F) = 1.65 Ejemplo 3d3 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- (piridin-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 371.1, tR (minutos, Método F) = 1.73 Ejemplo 3e3 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (minutos, Método F) = 2.62 Ejemplo 3f3 2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (minutos Método G) = 2.48 Ejemplo 3g3 2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benza ida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos Método G) = 2.58 Ejemplo 3h3 2-cloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—(2— metilpirimidin-5-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 360.1, tR (minutos, Método F) = 1.97 Ejemplo 3i3 2,3-dicloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(2 metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina, LCMS (MH+): m/z = 394.1, tR (minutos, Método F) = 1.88 Ejemplo 3j3 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2-(2 metilpirimidin-5-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina LCMS (MH+): m/z = 378.1, tR (minutos, Método F) = 2.00 Ejemplo 3k3 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-(2 metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina LCMS (MH+): m/z = 378.1, tR (minutos, Método F) = 2.06 Ejemplo 313 2,3-dicloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 428.1, tR (minutos, Método G) = 2.04 Ejemplo 3m3 2-cloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—(4,4— difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 394.1, tR (minutos, Método F) = 2.1 Ejemplo 3n3 2-cloro-6-fluorN-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamida l A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2 (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina LCMS (MH+): m/z = 412.1, tR (minutos, Método F) = 2.14 Ejemplo 3o3 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2- (2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 412.1, tR (minutos, Método F) = 2.18 Ejemplo 3p3 2-cloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin 5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-(l-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 452.0, tR (minutos, Método F) = 3.03 Ejemplo 3q3 2,3-dicloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)- 2- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3—(1 (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 486.1, tR (minutos Método F) = 2.77 Ejemplo 3r3 2-cloro-3-fluoro-N-(3-(1- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3—(l— (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina. LCMS (MH+): m/z = 470.0, tR (minutos, Método F) = 3.07 Ejemplo 3s3 2-cloro-N- (3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2- (trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-(l- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (minutos, Método G) = 2.50 Ejemplo 3t3 2,3-dicloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2- (2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida l A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-(l (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-l-amina. LCMS (MH+): m/z = 485.1, tR (minutos Método G) = 2.63 Ejemplo 3u3 2-cloro-3-fluoro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-(l-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 469.1, tR (minutos, Método G) = 2.54 Ejemplo 3v3 2,3-dicloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 448.0, tR (minutos, Método F) = 2.72 Ejemplo 3x3 2-cloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (minutos, Método F) =2.54 Ejemplo 3y3 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida l A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método F) = 2.48 Ejemplo 3z3 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 2- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método F) = 2.6 Ejemplo 3a4 2,3-dicloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—(4— fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina.
LCMS (MH+): m/z = 457.0, tR (minutos, Método G) = 3.02 Ejemplo 3b4 2-cloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6 (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—(4— fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina.
LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (minutos, Método G) = 2.58 Ejemplo 3c4 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2—(4— fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina.
LCMS (MH+): m/z = 441.1, tR (minutos, Método G) = 2.63 Ejemplo 3d4 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6- [trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina.
LCMS (MH+): m/z = 441.0, tR (minutos, Método G) = 2.86 Ejemplo 3e4 2-cloro-N-(2-(piridin-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida ? partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-(piridin-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (minutos, Método F) = 2.25 Ejemplo 3f4 2,3-dicloro-N- (2-(piridin-4-il)-2-(2 (trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (piridin-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 441.1, tR (minutos, Método F) = 2.43 Ejemplo 3g4 2-cloro-N-(2-(piridin-4-il)-2-(2- (trifluormetil)piridin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-(piridin-4-il)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 406.1, tR (minutos, Método F) = 2.27 Ejemplo 3h4 2,3-dicloro-N-(2-(piridin-4-il)-2-(2- (trifluormetil)piridin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (piridin-4-il)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 440.0, tR (minutos, Método F) = 2.43 Ejemplo 3i4 2,3-dicloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—(4— fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 458.0, tR (minutos, Método G) = 2.91 Ejemplo 3j4 2-cloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—(4— fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 424.1, tR (minutos, Método F) = 3.19 Ejemplo 3k4 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2—(4— fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 442.1, tR (minutos, Método F) = 3.24 Ejemplo 314 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-(4 fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 442.0, tR (minutos, Método F) = 2.99 Ejemplo 3m4 2-cloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2—( ,4— difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (minutos, Método F) = 2.95 Ejemplo 3n4 2,3-dicloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2 (2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 482.1, tR (minutos, Método G) = 2.76 Ejemplo 3o4 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin -5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (minutos, Método F) = 2.97 Ejemplo 3p4 2-cloro-3-fluoro-N- 2- 4 , 4-dif luorciclohexil ) -2- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2- (4,-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (minutos, Método F) = 2.67 Ejemplo 3q4 2,3-dicloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)—2—(2— metilpirimidin-5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (minutos, Método F) = 2.95 Ejemplo 3r4 2,3-dicloro-N-(4-metoxi-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)butil)enz amida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 4-metoxi-2- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)butan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 422.0, tR (minutos, Método F) = 2.73 Ejemplo 3s4 2,3-dicloro-N-(2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico 2-fenil-2-(piridazin-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 372.1, tR (minutos, Método G) = 2.05 Ejemplo 3t4 2,4-dicloro-N-(2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)benzamida l A partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 2-fenil-2- (piridazin-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 372.1, tR (minutos, Método G) = 2.09 Ejemplo 3u4 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 365.1, tR (minutos, Método F) = 2.97 Ejemplo 3v4 2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método G) = 2.57 Ejemplo 3w4 2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (minutos, Método F) = 3.02 Ejemplo 3x4 2-cloro-3-metoxi-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 395.1, tR (minutos, Método F) = 2.96 Ejemplo 3y4 2,4-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-( 6 (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método G) = 2.61 Ejemplo 3z4 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método F) = 3.06 Ejemplo 3a5 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 366.1, tR (minutos, Método F) = 2.84 Ejemplo 3b5 2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) = 3.00 Ejemplo 3c5 2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) 2.90 Ejemplo 3d5 2-cloro-3-metoxi-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (minutos, Método F) = 2.84 Ejemplo 3e5 2,-dicloro-N- (3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida l A partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2- (6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) 3.04 Ejemplo 3f5 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) 2.93 Ejemplo 3g5 2,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-1-(4-metil-1H-imidazol-l-il ) ciclohexil ) metil ) benz amida l A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (4,4-difluoro-1- (4-metil-1H-imidazol-1-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 402.0, tR (minutos, Método E) = 0.45 Ejemplo 3h5 N-(1-(1-(6-bromopiridin-3-il)-4,4-difluorciclohexil)etil)-2,3-diclorobenzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 1—(1—(6— bromopiridin-3-il)- ,4-difluorciclohexil)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 493.1, tR (minutos, Método D) = 0.83 Ejemplo 315 2,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-l-(6-metilpiridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (4,4-difluoro-1- (6-metilpiridin-3-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 413.2, tR (minutos, Método D) = 0.51 Ejemplo 35 2-cloro-3-fluoro-N-((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y (4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 401.2, tR (minutos, Método D) = 0.72 Ejemplo 3k5 3-cloro-N-((4, -difluoro-1-(6-fluorpiridin-3 il)ciclohexil)metil)-2-fluorbenzamida A partir de ácido 3-cloro-2-fluorbenzoico y (4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 401.2, tR (minutos, Método D) = 0.75 Ejemplo 315 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y (4,4-difluoro-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 433.2, tR (minutos, Método D) = 0.78 Ejemplo 3m5 2-cloro-3-metoxi-N-((4,4-difluoro-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y (4,4-diflúo o-l-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z 463.2, tR (minutos, Método D) = 0.77 Ejemplo 3n5 2-cloro-3-fluoro-N-((4,4-diflúoro-1-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y (4,4-diflúoro-l-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metanamína. LCMS (MH+): m/z 451.2, tR (minutos, Método D) = 0.79 Ejemplo 3o5 3-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2 fluorbenzamida A partir de ácido 3-cloro-2-fluorbenzoico y (4,4-diflúoro-l-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metanamína. LCMS (MH+): m/z = 433.2, tR (minutos, Método D) = 0.83 Ejemplo 3p5 3-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propil)-2-fluorbenzamida A partir de ácido 3-cloro-2-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 401.2, tR (minutos, Método D) 0.84 Ejemplo 3q5 2-cloro-4-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-4-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 401.0, tR (minutos, Método D) 0.79 Ejemplo 3r5 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 417.2, tR (minutos, Método D) 0.89 Ejemplo 3s5 2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método D) 0.79 Ejemplo 3t5 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z =384.1, tR (minutos, Método D) = 0.76 Ejemplo 3u5 2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3 ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método D) 0.78 Ejemplo 3v5 2-cloro-6-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método D) = 0.77 Ejemplo 3w5 2,4-dicloro-N-(2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 439.0, tR (minutos, Método E) = 0.81 Ejemplo 3x5 2 , 3-dicloro-N- ( ( 3- ( 2-metilpirimidin-5-il ) tetrahidrofuran-3-il) metil ) benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (3—(2— metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 366.0, tR (minutos, Método E) = 0.45 Ejemplo 3y5 2-cloro-N-(2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-fenil-2-(6 (trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z 405.2, tR (minutos, Método D) = 0.79 Ejemplo 3z5 2-cloro-6-fluoro-N-(2-fenil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida l A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (minutos, Método D) = 0.80 Ejemplo 3a6 2-cloro-3-fluoro-N-(2-fenil-2-(6 (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (minutos, Método D) = 0.81 Ejemplo 3b6 2,3-dicloro-N-(2-fenil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-fenil 2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/ = 439.2, tR (minutos, Método D) = 0.84 Ejemplo 3c6 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(5-metilpirazin-2-il)propil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (5-metilpirazin-2-il)propilamina. LCMS (MH+): m/z = 330.0, tR (minutos, Método E) = 0.61 Ejemplo 3d6 2-cloro-N- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( 6-( trif luormetil ) piridin-3-il ) etil ) benz amida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2- ( 6- (trif luormetil) piridin-3-il) etanamina .
LCMS (MH+): m/z = 413.0, tR (minutos, Método E) = 0.64 Ejemplo 3e6 2-cloro-3-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 431.2, tR (minutos, Método D) = 0.69 Ejemplo 3f6 2,3-dicloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 447.0, tR (minutos, Método E) = 0.70 Ejemplo 3g6 2-cloro-6-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 431.0, tR (minutos, Método E) = 0.64 Ejemplo 3h6 2-cloro-N-(2-isopropoxi-2-(2-metilpirimidin il)etil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-isopropoxi 2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z 334.0, tR (minutos, Método E) = 0.52 Ejemplo 316 2,3-dicloro-N-(2-isopropoxi-2-(2-metilpirimidin- 5-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2 sopropoxi-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+) /z = 368.1, tR (minutos, Método D) = 0.64 Ejemplo 3j6 2,3-dicloro-N-(2-(l-metil-1H-pirazol-4-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico ; 2—(1— metil-lH-pirazol-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 382.0, tR (minutos, Método E) = 0.52 Ejemplo 3k6 2,3-dicloro-N-((2-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (2-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metanamina. LCMS (MH+): m/z = 366.0, tR (minutos, Método E) = 0.52 Ejemplo 316 2,3-dicloro-N-(2-(l-metil-lH-pirazol-4-il) 2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—(1— metil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3 il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 443.2, tR (minutos, Método D) = 0.67 Ejemplo 3m6 2,3-dicloro-N-[2-(l-metilpirazol-4-il)—2—[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida — A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 444.1, tR (minutos, Método F) = 2.73 Ejemplo 3n6 2,3-dicloro-N-[2-(l-metilpirazol-3-il)—2—[2— (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- (6-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 444.1, tR (minutos, Método F) = 2.87 Ejemplo 3o6 2,3-dicloro-N-[2-(l-metil-lH-imidazol-4-il) -2-(2-trifluormetil-pirimidin-5-il)-etil]-benza ida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2—{1— metil-lH-imidazol-4-il)-2-(6-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina. LCMS (MH+): m/z = 443.8, tR (minutos, Método F) = 1.97 Ejemplo 3p6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)-3-metoxibenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y [4,4-difluoro-1- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil]metanamina. LCMS (MH+): m/z 464.1, tR (minutos, Método F) = 3.02 Ejemplo 3q6 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]ciclohexil]metil]benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y [4,4— difluoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil]metanamina. LCMS (MH+): m/z 434.1, tR (minutos, Método F) = 3.04 Ejemplo 3r6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)-3-fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y [4,4-difluoro-1- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil]metanamina. LCMS (MH+): m/z = 452.1, tR (minutos, Método F) = 3.08 Ejemplo 3s6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)-(trifluormetil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-trifluormetilbenzoico y [4,4-difluoro-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil]metanamina. LCMS (MH+): m/z = 502.1, tR (minutos, Método F) 3.25 Ejemplo 3t6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)-3-metoxibenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y (1- (2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4-difluorciclohexil)etanamina. LCMS (MH+): m/z 446.1, tR (minutos, Método F) = 2.82 Ejemplo 3u6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2-clorobenzoico y (1—(2— (difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4-difluorciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z 416.1, tR (minutos, Método F) = 2.83 Ejemplo 3v6 2,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y (1—(2— (difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4-difluorciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z 450.1, tR (minutos, Método F) = 2.98 Ejemplo 3w6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)-3 fluorbenzamida A partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y (1- (2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4-difluorciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z 434.1, tR (minutos, Método F) = 2.88 Ejemplo 3x6 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)-3- (trifluormetil)benzamida A partir de ácido 2-cloro-3-trifluormetilbenzoico y (1-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4-difluorciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z 484.0, tR (minutos, Método F) = 3.07 Ejemplo 3y6 2,6-dicloro-N-((4,4-difluoro-1-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)ciclohexil)metil)benzamida A partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y (l-(2- (difluormetil)pirimidin-5-il)-4,4-difluorciclohexil)metanamina. LCMS (MH+): m/z 450.1, tR (minutos, Método F) 2.93 Ejemplo 4a (+)-2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida l La mezcla racémica que fue preparada como se describió en el caso del ejemplo 3cl, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (minutos, Método G) = 2.5. [o¡]¾*= +13.66 (c = 3.0 g/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4b (-)-2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (minutos, Método G) = 2.5. [a]¾?= -13.0 (c = 3.0 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4c (+)-2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida La mezcla racémica que fue preparada como se describió en el caso del ejemplo 3a, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (minutos, Método G) = 2.64. [o¡]¾?= +15.0 (c = 3.0 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4d (-)-2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (minutos, Método G) = 2. 64 . [a] ¾°= -12. 0 (c = 3. 0 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4e (+)-2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-(trifluormetil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-trifluormetilbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (minutos, Método G) = 3.11. [a]¾*= +26.0 (c = 2.0 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4f (-)-2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-(trifluormetil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (minutos, Método G) = 3.11. [a]¾°= -25.0 (c = 2.0 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4g (-)-2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1-(trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida La mezcla racémica que fue preparada como se describió en el caso del ejemplo 3a, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 432.0, tR (minutos, Método F) = 2.72. [a]¾*= -34.0 (c = 4.5 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4h (+)-2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3- [1-(trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida LCMS (MH+): m/z = 432.0, tR (minutos, Método F) = 2.72. [a]¾?= 35.7 (c = 4.7 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4± (-)-2-cloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (2-metil-pirimidin-5-il)-3-(1-trifluormetil-cíclopropil)-propilamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (minutos, Método F) = 2.55. [a]¾P= -25.5 (c = 5.1 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4j (+)-2-cloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (minutos, Método F) = 2.55. [a]¾ = 27.1 (c = 5.5 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4k (+)-2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-metoxi-benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-trifluormetil-piridin-3-il)-propilamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 413.1, tR (minutos, Método G) = 2.84. [«]¾*= +20.9 (c = 0.86 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 41 (-)-2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-metoxi-benzamida LCMS (MH+): m/z = 413.1, tR (minutos, Método G) = 2.84. [a]¾°= -22.09 (c = 0.86 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4m (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propil)-6-fluorbenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (minutos, Método G) = 2.88. [a]¾°= -25.9 (c = 0.81 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4n (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-b-fluorbenzamida LCMS (MH+) : m/z = 401.1, tR (minutos, Método G) = 2.88. [a]¾°= 25.9 (c = 0.81 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4o (-)-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-2-metoxibenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 379.1, tR (minutos, Método G) = 3.01. [a] ¾R = -6.67 (c = 3.9 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4p (+)-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-2-metoxibenzamida LCMS (MH+): m/z = 379.1, tR (minutos, Método G) = 3.01. 1= 6.89 (c = 4.5 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4q (-)-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-2,6-difluorbenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-difluorbenzoico y 3-ciclopropil-2- (6- (trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 385.1, tR (minutos, Método G) = 2. 92. [OÍ] ¾? = -35.71 (c = 0. 84 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4r (+)-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-2,6-difluorbenzamida LCMS (MH+) : m/z = 385. 1, tR (minutos, Método G) = 2. 92. [a] ¾° = 36. 9 (c = 0. 84 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4s (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-5-(metilsulfonil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 461.1, tR (minutos, Método F) = 2.98. [a]¾)= +28.75 (c = 0.8 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4t (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-5-(metilsulfonil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 461.1, tR (minutos, Método F) = 2. 98. [a] ¾°= -27 .0 (c = 1. 0 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4u (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)-3-fluorbenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3- fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin- 3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (minutos, Método G) = 2.61. [«]¾?= +28.13 (c = 1.6 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4v (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propil)-3-fluorbenzamida LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (minutos, Método G) = 2 . 61 . [a] ¾°= -26. 25 ( c = 1. 6 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4w (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-fluorpiridin-3- La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-fluorpiridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 333.1, tR (minutos, Método F) = 2.53. [q?]¾*= +29.0 (c = 2.0 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4x (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-fluorpiridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 333.1, tR (minutos, Método F) = 2.53. [a]¾ = -24.5 (c = 2.0 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4y (+)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (2-metilpirimidin-5-il)propan-l-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 2.64. [«]¾*= +41.3 (c = 1.5 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4z (-)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/ z = 364. 1, tR (minutos, Método F) = 2. 64. [a] ¾?= -40.7 (c = 1.5 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4al (+)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida .
La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (6-(trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método G) = 2.59. [a]¾P= +21.41 (c = 3.27 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4bl (-)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método G) = 2.59. [«]¾*= -22.00 (c = 3.0 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4cl (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantió eros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) = 2.66. [a]¾*= +23.68 (c = 5.49 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4dl (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) = 2.66. [a]¾R= -21.63 (c = 5.27 mg/ml, CHCI3) Ejemplo 4el (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluor etil)pirimidin-5-il)propil)-3-fluorbenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2- (6- (trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método F) = 2.71. [«]¾*= +24.77 (c = 4.44 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4fl (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-fluorbenzamida LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método F) = 2.71. [a] ¾°= -21. 77 (c = 4 .50 mg/ml, CHCI3) Ejemplo 4gl (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-6-fluorbenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (minutos, Método F) = 2.69. [a]¾?= +35.56 (c = 2.25 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4hl (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-6-fluorbenzamida LCMS (MH+) : m/z = 402. 1, tR (minutos, Método F) = 2. 69. [a] ¾°= -34.27 (c = 2. 48 mg/ml, CHC13) Ejemplo 411 (+)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (5-(l-amino-3-ciclopropilpropan-2 il)piridin-2-il)propan-2-ol, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (minutos, Método F) = 1.98. [«]¾?= +23.89 (c = 3.0 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4jl (-)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (minutos, Método F) = 1 . 98 . [a] ¾°= -28 . 17 ( c = 3 . 1 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4kl (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-metoxibenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3- etoxibenzoico y 3-ciclopropil-2- (2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 414.0, tR (minutos, Método F) = 2.53. [a]¾*= +26.3 (c = 4.0 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 411 (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-metoxibenzamida LCMS (MH+) : m/z = 414. 0, tR (minutos , Método F) = 2 . 53. [a] ¾°= -29. 5 (c = 3. 7 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4ml (+)-2-metil-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-metoxibenzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-metil-3-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2- (2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 394.0, tR (minutos, Método F) = 2.59. [a]¾°= +26.8 (c = 3.90 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4nl (-)-2-metil-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-metoxibenzamida LCMS (MH+): m/z = 394.0, tR (minutos, Método F) = 2.59. [a]¾°= -26.9 (c = 3.40 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4ol (+)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-l-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Metodo F) - 2 . 62 . [a] ¾°= +21. 87 (c = 3.2 mg/ml , CIIC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4pl (-)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2. 62 . [a] ¾?= -21 . 43 (c = 2. 8 mg/ml , CHCI3) Ejemplo 4ql (+)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (minutos, Método G) = 2.50. [a]¾?= +20.64 (c = 4.7 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4rl (-)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2- (2- (trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/ z = 417.1, tR (minutos, Metodo G) = 2.50. [a]¾I= -20.3 (c = 3.5 mg/ml, CHCI3) Ejemplo 4sl (+)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2- (2-metilpirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (2-metilpirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 2.43. [a]¾°= +15.42 (c = 2.4 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4tl (-)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2- (2-metilpirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 364.1, tR (minutos, Método F) = 2.43. [O]¾°= -11.51 (c = 1.87 mg/ml, CHC13 ) Ejemplo 4ul (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (minutos, Método F) = 2.62. [a]¾*= +13.77 (c = 5.30 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4vl (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (minutos, Método F) = 2 . 62 . [a] ¾°= -14 . 16 (c = 5. 86 mg/ml , CHC13 ) Ejemplo 4x1 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2- (2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-metil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (minutos, Método G) = 2.48. [OÍ]¾*= +13.80 (c = 5.87 mg/ l, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4yl (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 416. 1, tR (minutos, Método G) = 2.48 . [a] ¾°= -13. 85 (c = 5. 63 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4zl (+)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida l La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-metil-2- (2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método G) = 2.58. [a]¾l= +17.42 (c = 6.6 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4a2 (-)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-metil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 432. 1, tR (minutos, Método G) = 2. 58 . [a] ¾°= -17 . 32 (c = 6. 6 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4b2 (+)-2-cloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo » 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 360.1, tR (minutos, Método F) 1.97/1.65. [a]¾?= +43.43 (c = 1.75 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4c2 (-)-2-cloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 360. 1, tR (minutos, Método F) = 1. 97 . [a] ¾°= -38.00 (c = 1. 5 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4d2 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo LCMS (MH+): m/z = 394.1, tR (minutos, Método F) = 1.88. [a]¾?= +57.50 (c = 2.0 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4e2 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 394.1, tR (minutos, Método F) = 1.88. [a]¾°= -57.89 (c = 1.9 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4f2 (+)-2-cloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-(l-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 452.0, tR (minutos, Método F) = 3.03. [a]¾?= +27.50 (c = 4.80 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4g2 (-)-2-cloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 452.0, tR (minutos, Método F) = 3. 03. [a] ¾°= -27 . 32 (c = 3 . 88 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4h2 (+)-2,3-dicloro-N-(3-(1- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3- (1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 486.1, tR (minutos, Método F) = 2.77. [a]¾)= +31.03 (c = 5.80 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4i2 (-)-2,3-dicloro-N-(3-(l- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 486. 1, tR (minutos, Método F) = 2.77. [a] ¾°= -31. 87 (c = 5.02 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4j2 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-(l- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3- (1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 470.0, tR (minutos, Método F) = 3.07. [a]¾*= +28.85 (c = 3.05 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4k2 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-(l- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z 470.0, tR (minutos, Método F) 3.07. [a]¾°= -28.97 (c = 3.21 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 412 (+)-2-cloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)- 2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3- (1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (minutos, Método G) = 2. 50. [a] ¾°= +33. 55 (c = 3. 07 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4m2 (-)-2-cloro-N-(3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 451. 1, tR (minutos, Método G) = 2.50. [OÍ] ¾?= -32. 98 (c = 3.20 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4n2 (+)-2,3-dicloro-N-(3-(l- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3- (1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el \ compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 485.1, tR (minutos, Método G) = 2.63. [OÍ]¾P= +27.63 (c = 1.52 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4o2 (-)-2,3-dicloro-N-(3-(l- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 485.1, tR (minutos, Método G) = 2.63. (a]¾°= -26.67 (c = 1.50 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4p2 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-(1- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 469.1, tR (minutos, Método G) = 2.54. [a]¾*= +27.60 (c = 3.20 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4q2 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-(1- (trifluormetil)ciclopropil)-2-(2-(trifluormetil)piridin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 469.1, tR (minutos, Método G) = 2. 54 . [a] ¾°= -27 .55 (c = 3.40 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4r2 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 448.0, tR (minutos, Método F) = 2.72. [a]¾°= t42.52 (c = 3.8 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4s2 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 448 . 0 , tR (minutos , Método F) = 2 . 72 . [ OÍ] ¾?= -42 . 62 ( c = 3. 66 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4t2 (+)-2-cloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (minutos, Método F) = 2.54. [OÍ]¾*= +38.57 (c = 2.80 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4u2 (-)-2-cloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 414 . 1, tR (minutos, Método F) = 2. 54 . [a] ¾°= -38 . 13 (c = 3.20 mg/ml, CHC13 ) Ejemplo 4v2 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantió eros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método F) = 2. 48 . [a] ¾°= +32. 38 (c = 3.27 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4x2 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método F) = 2.48. [a]¾°= -35.64 (c = 3.18 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4y2 (+)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método F) = 2.6. [a]¾?= +37.86 (c = 4.20 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4z2 (-)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (minutos, Método F) = 2.6. [a]¾°= -37.86 (c = 3.83 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4a3 (+)-2,6-dicloro-N-(2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 2-fenil-2- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 439.1, tR (minutos, Método G) = 2.76. [«]¾?= +3.18 (c = 6.38 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4b3 (-)-2,6-dicloro-N-(2-fenil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 439. 1, tR (minutos, Método G) = 2.76. [a] ¾°= -4 . 19 (c = 7 . 8 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4c3 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida La mezcla racé ica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 457.0, tR (minutos, Método G) = 3.02. [o¡]¾°= +4.17 (c = 3.04 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4d3 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 457.0, tE (minutos, Método G) = 3. 02 . [a] ¾°= -4 . 31 ( c = 3. 64 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4e3 (+)-2-cloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (minutos, Método G) = 2.58. [a]¾°= +18.1 (c = 5.22 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4f3 (-)-2-cloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (minutos, Método G) = 2.58. -16.1 (c = 5.26 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4g3 (+)-2-cloro-3-flúoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 441.1, tR (minutos, Método G) = 2. 63. [o¡] ¾?= +10. 60 (c = 5. 6 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4h3 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 441.1, tR (minutos, Método G) = 2 . 63. [a] ¾°= -10. 96 ( c = 5. 2 mg/ml , CHC13) Ejemplo 413 (+)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)—2—(6— (trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo LCMS (MH+): m/z = 441.0, tR (minutos, Método G) = 2.86. [a]¾*= +17.1 (c = 4.44 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4j3 (-)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 441.0, tR (minutos, Método G) = 2 . 86. [a] ¾°= -15. 7 ( c = 4 . 58 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4k3 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2- (2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 458.0, tR (minutos, Método G) = 2.91. [OÍ]¾?= +14.2 (c = 8.50 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 413 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 458.0, tR (minutos, Método G) = 2.91. [a]¾°= -14.3 (c = 7.90 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4m3 (+)-2-cloro-N-(2- (4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etana ina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 424.1, tR (minutos, Método F) = 3. 19. [a] ¾°= +16. 4 (c = 6. 80 mg/ml , CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4n3 (-)-2-cloro-N-(2-(4-fluorfenil)—2—(2— (trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 424.1, tR (minutos, Método F) = 3. 19. [a] ¾°= -14 . 3 ( c = 6. 40 mg/ml , CHC13) Ejemplo 4o3 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 442.1, tR (minutos, Método F) = 3.24. [a]¾°= +12.8 (c = 6.8 g/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4p3 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 442.1, tR (minutos, Método F) = 3.24. [«]¾?= -12.3 (c = 7.0 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4q3 (+)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(-f luorfenil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2- (4-fluorfenil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 442.0, tR (minutos, Método F) = 2.99. [o¡]¾?= +18.1 (c = 4.0 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4r3 (-)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4-fluorfenil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 442.0, tR (minutos, Método F) = 2.99. [a]¾°= -16.1 (c = 4.0 mg/ml, CHC13 ) Ejemplo 4s3 (+)-2-cloro-N- (2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (minutos, Método F) = 2.95. [a]¾°= +28.00 (c = 1.5 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4t3 (-)-2-cloro-N-(2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 448.1, tR (minutos, Método F) = 2.95. [a]¾°= -28.83 (c = 1.63 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4u3 (+)-2,3-dieloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida l La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 482.1, tR (minutos, Método G) = 2.76. []¾*= +24.29 (c = 0.70 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4v3 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 482. 1, tR (minutos, Método G) = 2. 76. [a] ¾°= -23. 46 (c = 0. 81 mg/ml, CHCI3) Ejemplo 4x3 (+)-2-cloro-6-flúoro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-6-fluorbenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (minutos, Método F) = 2.97. [a]%°= +36.00 (c = 1.50 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4y3 (-)-2-cloro-6-fluoro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (minutos, Método F) = 2. 97 . [a] ¾°= -34 . 89 (c = 1.50 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4z3 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (minutos, Método F) = 2.67. [a]¾*= +28.57 (c = 0.56 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4a4 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (minutos, Método F) = 2.67. [a]¾°= -28.83 (c = 0.61 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4b4 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2- (4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (minutos, Método F) = 2.95. [a]¾°= +49.6 (c = 4.8 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4c4 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (minutos, Método F) = 2.95. []¾°= -47.0 (c = 5.20 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4d4 (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 365.1, tR (minutos, Método F) = 2.97. [a]¾°= +21.00 (c = 3.00 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4e4 (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 365.1, tR (minutos, Método F) = 2.97. [a]¾°= -20.00 (c = 2.90 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4f4 (+)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método G) = 2.57. [a]¾°= +20.45 (c = 2.20 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4g4 (-)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método G) = 2.57. [a]¾°= -19.43 (c = 2.11 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4h4 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (minutos, Método F) = 3.02. [a]¾°= +21.03 (c = 2.90 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 414 (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)piridin-5-il)propil)-6-fluorbenzamida LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (minutos, Método F) = 3. 02 . [a] ¾°= -20. 40 (c = 2.50 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4j4 (+)-2-cloro-3-metoxi-N-(3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 395.1, tR (minutos, Método F) = 2.96. [a]¾°= +28.21 (c = 2.80 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4k4 (-)-2-cloro-3-metoxi-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 395.1, tR (minutos, Método F) = 2.96. [a]¾°= -28.21 (c = 2.80 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 414 (+)-2,4-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método G) = 2.61. [a]¾°= +29.58 (c = 2.40 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4m4 (-)-2,4-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método G) = 2.61. [a]¾°= -30.22 (c = 2.78 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4n4 (+)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método F) = 3.06. [a]¾°= +31.97 (c = 1.22 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4o4 (-)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (minutos, Método F) = 3.06. [a]¾°= -30.25 (c = 1.62 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4p4 (+)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 366.1, tR (minutos, Método F) = 2.84. [a]¾°= +26.75 (c = 2.43 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4q4 (-)-2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 366.1, tR (minutos, Método F) = 2.84 [a]¾°= -24.52 (c = 2.08 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4r4 (+)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) = 3.00. [OÍ]¾?= +24.20 (c = 2.81 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4s4 (-)-2,3-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 400. 1, tR (minutos, Método F) = 3. 00. [a] ¾°= -27. 31 (c = 2.38 mg/ml, CHC13 ) Ejemplo 4t4 (+)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-fluorbenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) = 2.90. [a]¾°= +20.59 (c = 4.08 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4u4 (-)-2-cloro-3-fluoro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 384 .1, tR (minutos, Método F) = 2. 90. [a] ¾°= -20. 87 (c = 4 .12 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4v4 (+)-2-cloro-3-metoxi-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico y 3-ciclopropil-2- (6- (difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (minutos, Método F) = 2.84. [a] ¾ = +24.50 (c = 4.98 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4x4 (-)-2-cloro-3-metoxi-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+) : m/z = 396. 1, tR (minutos, Método F) = 2. 84 . [a] ¾°= -25. 19 (c = 5. 16 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4y4 (+)-2,4-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) = 3.04. [a]¾)= +28.45 (c = 4.64 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4z4 (-)-2,-dicloro-N- (3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benza ida LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) = 3.04. [a]¾°= -28.60 (c = 4.79 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4a5 (+)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,6-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)pirimidin-3-il)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) = 2.93. [a]¾°= +18.43 (c = 3.58 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4b5 (-)-2,6-dicloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (minutos, Método F) = 2.93. [a]¾°= -18.51 (c = 4.16 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4c5 (+)-2-cloro-N-[(3-ciclopropil-2-[2-(difluormetil)pirimidin-5-il]-2-metil-propil]benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6-(difluormetil)pirimidin-3-il)-2-metil-propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 380.1, tR (minutos, Método F) = 2.82. [a]¾?= +11.73 (c = 5.20 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4d5 (-)-2-cloro-N-[(3-ciclopropil-2-[2-(difluormetil)pirimidin-5-il]-2-metil-propil]benzamida.
LCMS (MH+): m/z = 380.1, tR (minutos, Método F) = 2.82. [a]¾°= -13.47 (c = 5.27 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4e5 (+)-2,4-dicloro-N-[(3-ciclopropil-2-[2-(difluormetil)pirimidin-5-il]-2-metil-propil]benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2-(6- (difluormetil)pirimidin-3-il)-2-metil-propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (minutos, Método F) = 2.99. [a]¾)= +17.16 (c = 5.07 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4f5 (-)-2,4-dicloro-N-[(3-ciclopropil-2-[2-(difluormetil)pirimidin-5-il]-2-metil-propil]benzamida.
LCMS (MH+ ) : m/z = 414 . 1, tR (minutos , Método F) = 2 . 99. [a] ¾° = -17 . 55 ( c = 5. 30 mg/ml, CHC13 ) Ejemplo 4g5 ( +) -2 , 3-dicloro-N- [ ( 3-ciclopropil-2- [2- (difluormetil)pirimidin-5-il]-2-metil-propil]benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 3-ciclopropil-2- (6- (difluormetil)pirimidin-3-il)-2-metil-propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (minutos, Método F) = 2.96. [OÍ] ¾?= +18.40 (c = 6.63 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4h5 (-)-2,3-dicloro-N-[(3-ciclopropil-2-[2-(difluormetil)pirimidin-5-il]-2-metil-propil]benzamida.
LCMS (MH+) : m/z = 414.1, tR (minutos, Método F) = 2.96. [a]¾°= -20.13 (c = 5.91 mg/ml, CHC13 ) Ejemplo 415 (+)-2-cloro-N-(2- (2- (difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) = 2.72. [a]¾°= +21.30 (c = 2.39 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4j5 (-)-2-cloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propil)benzamida.
LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (minutos, Método F) = 2.72. [a]¾°= -20.80 (c = 2.02 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4k5 (+)-2,4-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2.93. [«]¾?= +25.40 (c = 3.42 mg/ml, CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 415 (-)-2,4-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propil)benzamida.
LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2.93. [a]¾°= -29.5 (c = 2.71 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4m5 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del título. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2.89. [a]¾°= +21.70 (c = 3.00 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4n5 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-fluorciclopropil)propil)benzamida.
LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (minutos, Método F) = 2.89. [a]¾°= -23.7 (c = 3.20 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4o5 (+)-2-cloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2-clorobenzoico y 2- (2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 434.0, tR (minutos, Método F) +25. 30 ( c = 3. 75 mg/ml , CHCI3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4p5 (-)-2-cloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propil)benzamida.
LCMS (MH+): m/z = 434.0, tR (minutos, Método F) = 2.72. [a]¾°= -28.50 (c = 3.86 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 4q5 (+)-2,4-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin- 5-il)-3-(l-(trifluormetil)ciclopropil)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,4-diclorobenzoico y 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 468.0, tR (minutos, Método F) = 3. 14. [a] ¾°= +32. 40 (c = 3. 15 mg/ml, CHC13) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4r5 (-)-2,4-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(l-(trifluormetil)ciclopropil)propil)benzamida.
LCMS (MH+) : m/z = 468. 0, tR (minutos, Método F) = 3. 14. [a] ¾°= -45.3 (c = 2. 76 mg/ml, CHC13) Ejemplo 4s5 (+)-2,3-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propil)benzamida La mezcla racémica, que fue preparada de manera similar a la del ejemplo 3a a partir de ácido 2,3-diclorobenzoico y 2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propan-1-amina, se separó en los dos enantiómeros por SFC preparatoria, para producir el compuesto del titulo. LCMS (MH+): m/z = 468.0, tR (minutos, Método F) = 2.84. [a]¾°= +27.80 (c = 3.41 mg/ml, CHCl3) Y el enantiómero correspondiente Ejemplo 4t5 (-)-2,3-dicloro-N-(2-(2-(difluormetil)pirimidin-5-il)-3-(1-(trifluormetil)ciclopropil)propil)benzamida.
LCMS (MH+): m/z = 468.0, tR (minutos, Método F) = 2.57. [a]¾°= -35.8 (c = 2.37 mg/ml, CHCl3) Ejemplo 5 Ensayo de unión de P2X7 Este ejemplo ilustra ensayos representativos para usar en la evaluación de los compuestos de prueba respecto de la actividad antagonista. Los compuestos de la presente invención fueron evaluados in vitro con respecto a su capacidad para actuar como antagonistas del receptor de P2X7- La persona con capacitación en la téenica conoce bien los ensayos de cribaje para determinar el antagonismo de los receptores de P2X7. Los ensayos funcionales, tales como los ensayos de segundo mensajero, y los ensayos de medición de citocinas realizados in vitro son bien conocidos en la técnica y pueden utilizarse para comprobar la actividad de unión y la actividad celular especificas de los compuestos de receptores de P2X7.
Ejemplo de ensayo in vitro Cultivo celular: Se cultivaron células HEK 293, transíectadas en forma estable con plásmidos capaces de expresar el receptor de P2X7 de humano, aplicando métodos convencionales. Las células fueron plaqueadas hasta alcanzar una densidad celular de aproximadamente 15.000 células/pocillo en placas de ensayo de 384 pocilios (50 ml/pocillo) con medio bajo en suero al 1.5% (DMEM, 1.5% BCS, 1% L-glut (2 mM), 1% P/S).
Se cultivaron células HEK 293, transfectadas en forma estable con plásmidos capaces de expresar el receptor de P2X7 de rata o ratón, aplicando métodos convencionales. Las células fueron plaqueadas hasta alcanzar una densidad celular de aproximadamente 15.000 células/pocillo en placas de ensayo de 384 pocilios (50 ml/pocillo) con medio bajo en suero al 1.5% (DMEM, 1.5% FBS, 1% L-glut (2 mM), 10 mM HEPES, 1% P/S). Las células fueron plaqueadas 24 horas antes del ensayo. Las células que expresaban el receptor de P2X7 de humano, rata o ratón fueron puestas a ensayo de la siguiente manera.
Ensayo de Lectura de Placas por Imágenes Fluorescentes (FLIPR): En pocas palabras, se incubaron células tipo 293 estables de P2X7 de ratón o de humano en ta pón de sacarosa, pH 7.4 [KC1 (5 mM), NaH2P04,2H2O (9.6 mM), HEPES (25 mM), sacarosa (280 mM), glucosa (5 mM), CaCl2 (0.5 mM) y probenecid (se agregaron 0.1425 g en 3 mi de NaOH 1N para 500 mi de solución)] en placas de 384 pocilios.
Se incubaron células tipo 293 estables de P2X7 de rata en HHPB (pH 7.4) [compuesto por BSS de Hank(lX); HEPES (pH 7.4) (20 mM) (Sigma); probenecid (0.710 g/5 mi de NaOH 1N) (Sigma); y BSA (0.05%) (Roche) que se añadió después de haberse ajustado el pH] en placas de 384 pocilios. Se preparó mezcla de tinturas Fluo-4 NW (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR, EE.UU.) en tampón (según instrucciones del fabricante). Las placas celulares fueron retiradas de la incubadora a 37°C, los medios fueron desechados y luego se agregaron 30 ml de tintura a cada pocilio. Las placas fueron colocadas en la incubadora a 37°C, sin C(¾, durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se prepararon dos juegos de placas con fármaco: A) Las mezclas de compuesto más agonista fueron preparadas de la siguiente forma, para determinar la respuesta a las dosis: BzATP: 11 punto 1/2 log, diluido en tampón, comenzando a 1 mM. Compuestos de prueba: 11 punto 1/2 log, diluido en tampón de DMSO al 2%, comenzando a 10 mM. B) La mezcla exclusivamente con agonistas fue preparada con BzATP a una única concentración en tampón (concentración determinada por la respuesta a las dosis).
Las mezclas de compuesto (A) fueron añadidas a placas de ensayo gue contenían células y colocadas a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agregó BzATP (B). La fluorescencia se lcyó usando el Tetra FLIPR® (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA, EE.UU.) y se calcularon los valores de IC5o con métodos convencionales para determinar la actividad del antagonista.
Ensayo para estimular la liberación de I??b de células THP-1: Células THP-1 (The Global Bioresource Center; ATCC #: TIB-202™) fueron diferenciadas por incubación con 10 ng/ml de IFN-gamma (Sigma, Cat. N.°: 13265) en placas T150, a una densidad celular de 0.5 E6células/ml, en medios RPMI1640 (ATCC, Cat. N.° 30-2001) con 10% de FBS y 1% de P/S durante 48 horas. Las células fueron estimuladas entonces con 100 ng/ml de LPS (Sigma, Cat. N.°: L4516) en medios para ensayo de CTL sin suero (Sigma Cat. N.°: CTLT-005), sin L-glutamina ni antibióticos, durante 3 horas. Los compuestos de prueba (antagonistas) fueron incorporados e incubados durante 30 minutos. Se agregó BzATP (a una concentración final de 1 mM) y se incubó durante 30 minutos.
Las placas celulares fueron centrifugadas a 3000 rpm durante 5 minutos y los sobrenadantes fueron recolectados inmediatamente para el inmunoensayo AlphaLISA® (PerkinElmer Inc., Waltham, MA, EE.UU.; Cat. N.° AL220C) o bien se tomaron alícuotas y se almacenaron a < -20°C. El inmunoensayo AlphaLISA® fue puesto en práctica siguiendo las instrucciones del fabricante.
Tabla 1: Valores de IC50 ejemplificados de los compuestos de la invención:

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I — caracterizado porque R1 es fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo o heteroarilo de 5 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo Ci-6, fluoralquilo Ci_4, cicloalquilo C3-6, alcoxi Cx-4, fluoralcoxi Ci_4, ciano o -S02R8; donde R2 es cicloalquilo C3_6, ciclohetalquilo C3_ 6, fluoralquilo C1-4, fluoralcoxi C1-4, alcoxi Ci_4, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, heteroarilo de 6 miembros, fenilo o alquilo C1-4opcionalmente sustituido con uno o varios R9; donde R3 es hidrógeno, flúor, alquilo Ch-4 o fluoralquilo Ci_4; o donde R2 y R3 se combinan con el carbono al que están enlazados para formar ciclohexilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6, alquenilo Ci_6, cicloalquilo C3_6, alcoxi Ci_6, oxo, - NR6R7 O flúor; donde R4 es halógeno, fluoralquilo Ci_4, ciano, ciclopropilo, alquiloxi Ci-4, fluoralquiloxi Ci_4, -S02R8, - NR6R7 o alquilo Ci_6; donde R5 es halógeno, alquilo Ci_6, fluoralquilo Ci_4, ciano, -S02R8, -NR6R7, alcoxi Ci_6, fluoralcoxi Ci_4o cicloalquilo C3-6; donde R6 y R7 en forma independiente uno del otro son hidrógeno o alquilo 0i-6; donde R8 es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_6 o fluoralquilo Ci_4; donde R9 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, NRÍOR11, fluoralquilo Ci-4 o heterociclilo de 3 a 7 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6, halógeno, hidroxi, fluoralquilo Ci_4, cicloalquilo C3-6, alcoxi Ci_4, fluoralcoxi Ci_4 o ciano; donde R10 y R11 en forma independiente uno del otro son hidrógeno o alquilo Ci-6; o donde R10 y R11 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo u homopiperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o varios alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, oxo o flúor; y donde n es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de aquellos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es piridilo opcionalmente sustituido.
. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirimidilo opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar piperazinilo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar piperidinilo opcionalmente sustituido
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar morfolinilo opcionalmente sustituido
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar pirrolidinilo opcionalmente sustituido
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar pirrólo opcionalmente sustituido
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar imidazo opcionalmente sustituido
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar homomorfolinilo opcionalmente sustituido
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar homopiperidinilo opcionalmente sustituido
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R2 y R3 se combinan con el nitrógeno al que están enlazados para formar azetidinilo opcionalmente sustituido.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque R4 es cloro, metilo o trifluormetilo.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque n es 0.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque n es 1.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque n es 2.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque R5 es flúor, cloro, alquilo Ci-3, fluoralquilo Ci_4, ciano, alcoxi Ci_3o fluoralcoxi Ci_4.
22. Un compuesto seleccionado de: 2-cloro-N-[4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-5-metil-benzamida; 2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-5-metil-benzamida; N-[4- (4-cloro-fenil)- tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,3-dimetil-benzamida; N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-metoxi-benzamida; 2, 6-dicloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida; N- [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-metil-benzamida; 2,3-dicloro-N- (l-piridin-3-il-ciclopentilmetil)-benzamida; 2-cloro-5-metil-N-(l-piridin-3-il-ciclopentilmetil)-benzamida; N-[4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-trifluormetil-benzamida; 2-metil-N- (l-piridin-3-il-ciclopentilmetil)-benzamida; N- [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-fluoro-3-trifluormetil-benzamida; 3-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-fluoro-benzamida; N-[4- (4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,5-difluoro-benzamida; 2-cloro-N-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-5-metil-benzamida; 2,3-dicloro-N- [1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-benzamida; N- [1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-2-metil-benzamida; N-[1-(4-metoxi-fenil)-ciclopentilmetil]-2,3-dimetil-benzamida; 2-cloro-5-metil-N-(l-metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida; 2-metil-N-(l-metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida; N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,3,5-trifluoro-benzamida; N- [4-(4-cloro-fenil)-1-metil-piperidin-4-ilmetil]-2-metil-benzamida; 2,3-dicloro-N-[4-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamida; 2,3-dimetil-N-[4- metil-2- (6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamida; 2-metil-N- [4-metí1-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamida; 2-cloro-5-metil-N-[4-(6-metil-piridin-3-il)-tetrahidro-piran- 4-ilmetil]-benzamida; 5-bromo-2-cloro-N-[4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida; 2-cloro-N- [4-(4-cloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamida; 2,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[ [4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]benzamida; 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]-6-fluoro-benzamida; 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]-5-metil-benzamida; 2-cloro-N- [[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-3-piridil)ciclohexil]metil]-5-(trifluormetil)benzamida; N- ((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-fluorbenzamida; N- ((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-fluoro-3-metoxibenzamida; 2-cloro-N- ((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-5-(metilsulfonil)benzamida; 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; N—((4,4— difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-fluoro- 5-metoxibenzamida; N- ((4,-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-fluoro-3-metilbenzamida; N-((4,4-diflúoro-l-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-2,5-difluorbenzamida; 2,5-dicloro-N-((4,-dif luoro-1-(6- fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; 2-cloro-N- ((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-5-metoxibenzamida; N- ((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-2,3-difluorbenzamida; 2,3-dicloro-N- ((4-(4-clorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-ll)metil)benzamida; 2.3-dicloro-N-((4-(4-(trifluormetil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida; 2,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; 2.3-dicloro-N-((4-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamida; 2,3-dicloro-N-((1-(6-ciclopropilpiridin-3-il)-4,4-difluorciclohexil)metil)benzamida; 2 ,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-1-(6-metoxipiridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; 2-ciano-N- ((4,4-difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; 2-cloro-N-((4,4-difluoro-l-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-4-(metilsulfonil)benzamida; N-((4,4-difluoro-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-metilbenzamida; 2,3-dicloro-N- (2-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida; N- ((4,4-difluoro-l-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-(metilsulfonil)benzamida; 2,3-dicloro-N- ((4,4-difluoro-l-(5-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; 2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3- piridil]propil]benzamida; 2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[;6 (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; N-((4, 4 difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-3-fluoro-2-metilbenzamida; N-((4, diflúoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-3-metoxi-2-metilbenzamida; N- ((4, 4 difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-5-fluoro-2-metilbenzamida; N- ((4, 4 difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-metí1-5- (trifluormetil)benzamida; 3-bromo-N- ((4,4-difluoro-1-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-metilbenzamida; 2-cloro-N-((4, 4-difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-3-metilbenzamida; 3-ciano-N-((4, 4-difluoro-1- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-metilbenzamida; 2,3-dicloro-N-(2-( 5-cloropiridin-3-il)-3-ciclopropilpropil)benzamida; 2, 3-dicloro-N- (2-(4-clorofenil)-2-feniletil)benzamida; 2, 3-dicloro-N- [3-ciclopropil-2-(2,6-dimetil-3-piridil)propil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[2-( 2-metilpirimidin-5-il)—3—[1— (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; (+)2-cloro-N- [3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro- N- [3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil- 2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; 2,3-dicloro-N- [3-[1-(trifluormetil)ciclopropil]-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; 2,3-dicloro-N- [2- (6-ciclopropil-3-piridil)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[2- (6-ciclopropil-3-piridil)-3-[1- (difluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-(trifluormetil)benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3- (trifluormetil)benzamida; 2 ,3-dicloro-N-[3—[1— (difluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; (-)2-cloro-N- [2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; (+)2-cloro-N- [2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; 2-cloro-N- [2- (6-ciclopropil-3-piridil)-3-[1-(trifluormetil)ciclopropil]propil]benzamida; N- [2-(6- ciclopropil-3-piridil)-3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]propil]-2-fluoro-benzamida; 2-cloro-N- [3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida; 2, 3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida; 2-cloro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; 2-fluoro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; 2-cloro-N-[[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]metil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]metil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; 2 ,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-[6-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3-piridil]ciclohexil]etil ]benzamida; 2-cloro-N-((4,4-difluoro-l-[6-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3-piridil]ciclohexil]metil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-metoxi-benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-metoxi-benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-6-fluoro-benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-6-fluoro-benzamida; (+)N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)- 3-piridil]propil]-2-metoxi-benzamida; (-)N-[3-ciclopropil- 2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-2-metoxi-benzamida; (+)N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridi1]propil]-2,6-difluoro-benzamida; (-)N-[3-ciclopropil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]-2,6-difluoro-benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-5-metilsulfonil-benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-5-metilsulfonil-benzamida; 2,3-dicloro-N-((4,4-difluoro-1-(4-metil-1H-imidazol-l-il)ciclohexil)metil)benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-fluoro-benzamida; 2 (-)-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]-3-fluoro-benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-(6-fluoro- 3-piridil)propil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2- (b-fluoro-3-piridil)propil]benzamida; N—(1—(1—(6— bromopiridin-3-il)-4,4-diflúorciclohexil)etil)-2,3-diclorobenzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida; 2-cloro-N-((4,-difluoro-l- (6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)benzamida; 2,3-dicloro-N-((4,4— diflúoro-l-(6-metilpiridin-3-il)ciclohexil)etil) benzamida; 2-cloro-N-((4,4-difluoro-l-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-3-metoxibenzamida; 2-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)ciclohexil)metil)-3-fluorbenzamida; 2-cloro-N- ((4,4-difluoro-1- (6-fluorpiridin-3-il)ciclohexil)metil)-3-fluorbenzamida; 3-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(6- (trifluor etil)piridin-3-il)ciclohexil)metil)-2-fluorbenzamida; 3-cloro-N-((4,4-difluoro-1-(6-fluorpiridin-3—il)ciclohexil)metil)-2-fluorbenzamida; 3-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piri in-3-il)propil)-2-fluorbenzamida; 2-cloro-N- (3-ciclopropil-2-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)propil)-4-fluorbenzamida; 2,6-dicloro-N- (3-ciclopropil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)propil)benzamida; 2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; 2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-iljpropil]-3-fluoro-benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (+)2-cloro- N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-fluoro-benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-fluoro-benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-6-fluoro-benzamida; 2,3-dicloro-N-[2-(4-clorofenil)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; 2-cloro-N- [2-(4-clorofenil)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; 2-cloro-N-[2- (4-clorofenil)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]-6-fluoro-benzamida; 2-cloro-N-[2-(4-clorofenil)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]-3-fluoro-benzamida; 2,6-dicloro-N- (3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida; 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)benzamida; 2-cloro-N- (3-ciclopropil-2-(2- (trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-3-fluorbenzamida; 2-cloro-N-(3-ciclopropil-2-(2-(trifluormetil)pirimidin-5-il)propil)-b-fluorbenzamida; 2,3-dicloro-N-[[4-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]tetrahidropiran-4-il]metil]benzamida; 2-cloro-N-[[4-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]tetrahidropiran-4-iljmetil]benzamida; 2-cloro-6-flúoro-N-[[4—[2— (trifluormetil)pirimidin-5-il]tetrahidropiran-4-il]metil]benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-metoxi-benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5—i1]propil]-3-metoxi-benzamida; (-)N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-metoxi-2-metil-benza ida; (+)N-[3-ciclopropil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-metoxi-2-metil-benzamida; 2,3-dicloro-N- [3-(1-fluorciclopropil)-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2,6-dicloro-N- [3-ciclopropil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2,6-dicloro-N-[3-ciclopropil- 2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2,6-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-iljpropil]benzamida; (+)2,6-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[3-(1-fluorciclopropil)-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamida; 2-cloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamida; 2-cloro-6-fluoro-N-[2—(2— metilpirimidin-5-il)-2- (4-piridil)etil]benzamida; 2-cloro- 3-fluoro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamida; (-)2,6-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida; (+)2,6-dieloro-N-[3-ciclopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (-)2-cloro- N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[[4,4-difluoro-1-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]ciclohexil]metil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-fluoro-benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]-3-fluoro-benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-metil-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N- [2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; (-)2-cloro-N-[2- (2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida; 2-cloro-N- [2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; 2-cloro-6-fluoro-N-[2- (2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; 2-cloro-3-fluoro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamida; 2-cloro-N- [2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-6-fluoro-benzamida; 2-cloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]-3-fluoro-benzamida; (+)2-cloro-N- [3-[1-(trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2-cloro-N-[3-[l- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3- piridil]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2-cloro-3-fluoro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]enzamida; (-)2-cloro-3-fluoro-N-[3-[l- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3—[1— (trifluormetil)ciclopropil]-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (+)2-cloro-3-fluoro-N-[3-[1- (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2-cloro-3-fluoro-N-[3—[1— (trifluormetil)ciclopropil]-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(1-hidroxi-1-metil-etil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(1-hidroxi-l-metil-etil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[2-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[2-tetrahidropiran-4-il-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-N- [2-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2-cloro-6-fluoro-N-[2- tetrahidropiran-4-il-2- [2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-6-flúoro-N-[2-tetrahidropiran-4-il-2- [2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etiljbenzamida; (+)2-cloro-3-fluoro-N-[2-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-3-fluoro-N-[2-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2,6-dicloro-N-[2-fenil-2-[6- (trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (-)2,6-dicloro-N- [2-fenil-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; 2,4-dicloro-N-(2-fenil-2-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)etil)benzamida; 2-cloro-6-fluoro-N- [1-[4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidropiran-4-il]etil]benzamida; 2-cloro-3-fluoro-N-[1-[4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidropiran-4-il]etil]benzamida; 2,3-dicloro-N- ((3-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metil)benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (+)2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (-)2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (+)2-cloro-3-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (-)2-cloro-3-fluoro-N-[2-(4- fluorfenil)-2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (-)2-cloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2- [6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; 2-cloro-N-[2- (4-piridil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; 2 ,3-dicloro-N-[2-(4-piridil)-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]enzamida; 2-cloro-N-[2- (4-piridil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[2-(4-piridil)-2-[6-(trifluormetil)-3-piridil]etil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2- [2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; 2,3-dicloro-N-[l-[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]etil]benzamida; 2-cloro-N-[1-[4,4-diflúoro-l-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]etil]benzamida; (+)2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-6-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2-cloro-3-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-3-fluoro-N-[2-(4-fluorfenil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5- il]etil]benzamida; 2-cloro-N- [1-[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]etil]-6-fluoro-benzamida; 2-cloro-N-[1-[4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)ciclohexil]etil]-3-fluoro-benzamida; (-)2,3-dicloro-N- [2-(4,4-diflúorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]-3-fluoro-benzamida; (- )2-cloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)—2—[2— (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]-3-fluoro-benzamida; (+)2-cloro-N-[2-(4, -difluorciclohexil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2-cloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]benzamida; (+)2-cloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]-6-fluoro-benzamida; (-)2-cloro-N-[2-(4,4-difluorciclohexil)-2-[2- (trifluormetil)pirimidin-5-il]etil]-6-fluoro-benzamida; 2,3-dicloro-N-[4-metoxi-2-[2-(trifluormetil)pirimidin-5-il]butil]benzamida; 2,3-dicloro-N- (2-fenil-2-piridazin-4-il-etil)benzamida; 2,4-dicloro-N-(2-fenil-2-piridazin-4-il- etil)benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2- (difluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[2-(difluormetil)pirimidin-5-il]propil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (difluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(difluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(difluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (-)2,3-dicloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(difluormetil)-3-piridil]propil]benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(difluormetil)-3-piridil]propil]-3-fluoro-benza ida; (-)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6- (difluormetil)-3-piridil]propil]-3-fluoro-benzamida; (+)2-cloro-N-[3-ciclopropil-2-[6-(difluormetil)-3-piridil]propil]-3-metoxi-benzamida; N-[4,4-difluoro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-2-fluoro-benzamida.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-22.
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