MX2015002515A - Agente de control de endoparasitos. - Google Patents

Agente de control de endoparasitos.

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MX2015002515A
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Akiyuki Suwa
Kiyoshi Kita
Masatsugu Oda
Koji Tanaka
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Univ Tokyo
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Abstract

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo agente de control de endoparásitos como un parasiticida, un antiprotozoico o similares. Se proporciona un agente de control de endoparásitos que comprende un derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I): (Ver Fórmula) (en donde Het representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros), o una de sus sales como un ingrediente activo.

Description

AGENTE DE CONTROL DE ENDOPARÁSITOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente de control de endoparásitos que comprende un derivado de carboxamida o una de sus sales como un ingrediente activo y un método para controlar endoparásitos,que comprende la administración oral o parenteral del agente de control de endoparásitos.
ARTE PREVIO En general, la parasitosis es causada por infestación de animales huésped con parásitos tales como protistas unicelulares (protozoos), helmintos multicelulares y artrópodos. Se informó que la incidencia deparasitosisen paísesdesarrollados se redujo marcadamente al mejorar la higiene medioambiental, pero en una escala global, en particular en países en desarrollo, la parasitosis aún prevalece ampliamente y causa un daño tremendo.
En años recientes, incluso en países desarrollados,hubo una mayor tendencia a la incidencia de la parasitosis. Esto se debe parcialmente a la introducción de fuentes infecciosas por medio de viajantes de ultramar en plazos largos o cortos y parcialmente a la infección parásita debida a la ingestión de comida importada, comida congelada,carnecruda,pescado,etc.o a travésdeanimales domésticos y mascotas.Otro problema es que la inmunodeficiencia causada por administración en masa de inmunosupresores,fármacos anticáncer, etc. o por sida, etc. permite usualmente que los parásitosno patógenos o poco patógenos expresen su patogenicidad y causen infección oportunista en huéspedes.
Además, la parasitosis en animales domésticos tales como cerdos, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos y aves de corral domésticas,es un problema universaly económico serio.Es decir, la infección parásita de animales domésticos causa anemia, malnutrición, debilidad, pérdida de peso y daño serio de las paredes,tejidosy órganos intestinalesy puededarcomo resultado la reducción de la eficaciay laproductividad de la alimentación, lo que llevaaunagranpérdidaeconómica.En consecuencia,siempre se ha deseado nuevos agentes de control de endoparásitos como un paraciticida, un agente antiprotozoico o similares.
Se sabe que ciertos tipos de derivados de carboxamida tienen actividad microbicida (ver la literatura de patentes 1 a 13). Además, se sabe que ciertos tipos de derivado de carboxamida son efectivos contra nematodos que pueden dañar productos agrícolas (ver la literatura de patentes 4 ó 5).Sin embargo, la literatura de patentes 1 a 13 ni hace descripción ni sugerencia de que los compuestos revelados sean efectivos contra endoparásitos en animales tales como mamíferos y aves.
Por otra parte, se informó que compuestos que inhiben la succinato-ubiquinona reductasa (complejo mitocondrial II), que es una de las enzimas respiratorias de endoparásitos, pueden servir como un agente de control de endoparásitos (ver literatura no patente 1),pero se desconocía si los derivados de carboxamida tienen un efecto inhibidor sobre la succinato-ubiquinona reductasa (complejo mitocondrial II). Además, la literatura de patentes 1 a 13nihace descripción ni sugerencia de que cualquier actividad inhibidora de los derivados de carboxamida revelados sobre la succinato-ubiquinona reductasa (complejo mitocondrial II)· LISTADO DE REFERENCIAS Literatura de patentes Literatura de patentes 1: JP-A 01-151546 Literatura de patentes 2: WO 2007/060162 Literatura de patentes 3: JP-A 53-9739 Literatura de patentes 4: WO 2007/108483 Literatura de patentes 5: WO 2008/126922 Literatura de patentes 6: WO 2008/062878 Literatura de patentes 7: WO 2008/101975 Literatura de patentes 8: WO 2008/101976 Literatura de patentes 9: WO 2008/003745 Literatura de patentes 10: WO 2008/003746 Literatura de patentes 11: WO 2009/012998 Literatura de patentes 12: WO 2009/127718 Literatura de patentes 13: WO 2010/106071 Literatura no patente Kiyoshi Rita, "Kansen (Infection) ", Winter 2010, Vol. 40-4, 310-319 SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO En vista de las circunstancias antes descritas, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo agente de controlde endoparásitos como un parasiticida,un antiprotozoo o similares.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA Lospresentesinventoresrealizaronuna intensa investigación para resolver los problemas antes descritos.Como resultado, los presentes inventores hallaron que un derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I)y una de sus sales tienen un gran efecto de control contra endoparásitos. Los presentes inventores también realizaron un gran trabajo de examinación y luego completaron la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente. [1]Un agentedecontroldeendoparásitosque comprendeunderivado de carboxamida representado por la fórmula general (I): {en donde Het representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, cada X puede ser igual o diferente y representa un átomo de halógeno;un grupo ciano;un grupo nitro;un grupo amino;un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo alcoxi (Ci-C6);un grupo haloalcoxi (C;L-C6);un grupo alquil (Ci-C6)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo;ungrupohaloalqu.il (Cx-C6)-sulfinilo;ungrupo alquil (C!-C6)-sulfonilo;oungrupo haloalquil (Ci-C6)-sulfonilo, m representa un número entero de 0 a 5, A representa un grupo alquileno (Ci-C8);o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) y un grupo cicloalquilo (C3-C6), siempre que el grupo alquileno (Ci-C8) y el grupo alquileno (Ci-C8) sustituido puedan ser modificadospor incorporación,en la cadenadecarbono,dealmenos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, -S02- y -N(R)- (en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo alquil (Cx-C6)-carbonilo o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo) y siempre que cuando el grupo alquileno o el grupo alquileno sustituido que tiene uno o varios sustituyentes es un grupo alquileno (C3-C6) o (C3-C8) o un grupo alquileno (C2-C6) o (C2-C8) modificado por incorporación, en la cadena de carbono,de al menos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, —S02— y -N(R)- (en donde R es como se definió con anterioridad), A pueda formar una estructura cíclica, E representa un átomo de hidrógeno;un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo cicloalquilo (C3-C8); un grupo alcoxi (Oc-Ob)-alquilo (Ci-Cg); un grupo alquil (Ci-C6)-carbonilo; o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo, y B representa cualquiera de los restos representados por los siguientes B1 a B8: B5 B6 B7 B8 (en donde cada Y puede ser igual o diferente y representa un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo hidroxi; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Cx-Cg); un grupo alquenilo (C2-C6); un grupo haloalquenilo (C2-C6); un grupo alquinilo (C2-C6);un grupo haloalquinilo (C2-C6);un grupo alcoxi (Ci-C6);ungrupohaloalcoxi (Ci-C6);un grupoalcoxi (Ci-C3)-alcoxi (Ci-C6); un grupo alquenil (C2-C6)-oxi; un grupo haloalquenil (C2-C6)-oxi;un grupo alquinil (C2-C6)-oxi;un grupo haloalquinil (C2-C6)-oxi; un grupo alquil (Ci-Cg)-tio; un grupo haloalquil (Ci-Cg)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo haloalquil (Ci-C6)-sulfinilo;un grupo alquil (Cx-C6)-sulfonilo; un grupo haloalquil (Ci-C6)-sulfonilo; un grupo alcoxi (Ci-Cg)-carbonilo;un grupo alcoxi (Ci-Cg)-imino-alquilo (Ci-C3); un grupo trialquil (C3-C3O)-sililo; un grupo monoalquil (Ci-Cg)-sulfonilamino; un grupo monohaloalquil (Ci-C6)-sulfonilami.no;ungrupo fenilo;ungrupo fenilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentes del grupo Z en el anillo;un grupo fenoxi;un grupo fenoxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentes del grupo Z en el anillo; un grupo heterocíclico;un grupo heterocíclico sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentesdel grupo Z en el anillo; un grupo heterocicloxi; o un grupo heterocicloxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentes del grupo Z en el anillo, los sustituyentes del grupo Z son un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo alquenilo (C2-C6); un grupo haloalquenilo (C2-C6); un grupo alquinilo (C2-C6); un grupo haloalquinilo (C2-C6);un grupoalcoxi (Ci-C3);un grupohaloalcoxi (Ci-C6); un grupo alquenil (C2-C6)-oxi; un grupo haloalquenil (C2-C6)-oxi;un grupo alquinil (C2-C6)-oxi;un grupo haloalquinil (C2-C6)-oxi; un grupo alquil (Ci-C6)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo haloalquil (C!-C6)-sulfinilo;un grupo alquil (Ci-C6)-sulfonilo; un grupo haloalquil (Ci-C6)-sulfonilo; un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo; y un grupo alcoxi (Ci-C6)-imino-alquilo (Ci-C3), Y1 representa un grupo alquilo (Ci-C6), n representa un número entero de 0 a 5, siempre que, cuando n es un número entero de 2 a 5,dos grupos Y adyacentes se puedan unir para formar un grupo alquileno (C3-C5);un grupo alquenileno (C3-C5); un grupo alquilen (C2-C4)-oxi; un grupo alquilen (C1-C3)-dioxi,· o un grupo haloalquilen (C!-C3)-dioxi, y los números en cada anillo representan las posiciones en las que el anillo puede estar sustituido con Y y el enlace libre que se extiende de cada anillo es un enlace entre A y B)}, or una de sus sales como un ingrediente activo. [2] El agente de control de endoparásitos de acuerdo con el punto anterior [1],en donde Het es cualquier resto seleccionado de los siguientes Hetl a Hetl7: Het 13 Het 14 Het 1 (en donde cada X puede ser igual o diferente y representa un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo alcoxi (Ci-C6); un grupo haloalcoxi (Ci-C6); un grupo alquil (Ci-C6)-tio; un grupo haloalquil (Ci-Cg)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo;un grupohaloalquil (Ci-Cg)-sulfinilo;ungrupo alquil (Ci-C6)-sulfonilo;oungrupohaloalquil (Ci-C6)-sulfonilo, X1representa un grupo alquilo (Ci-Cg);o un grupo haloalquilo (Ci-Cg), m representa un número entero de 0 a 5, y los números en cada anillo representan las posiciones en las que el anillo puede estar sustituido con X y el enlace libre que se extiende de cada anillo es un enlace entre Het y el grupo carbonilo en la fórmula general (I)). [3] El agente de control de endoparásitos de acuerdo con elpunto anterior [2], en donde Het es Hetl, Het2, Het4, Hetl4 o Hetl5. [4]El agentedecontrolde endoparásitosdeacuerdocon cualquiera de lospuntosanteriores [1]a [3],en dondeA esun grupo alquileno (Ci-C8); o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) y un grupo cicloalquilo (C3-C6). [5]Elagentedecontrol deendoparásitosdeacuerdocon cualquiera de los puntos anteriores [1] a [4], en donde B es Bl, B2 o B5. [6] El agente de control de endoparásitos de acuerdo con elpunto anterior [2], en donde Het es Hetl, Het2, Het4, Hetl4 o Hetl5, cada X puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); o un grupo haloalquilo (Ci-C6), m es 1 ó 2, A es un grupo alquileno (Ci~C8); o un grupo alquileno (0c-08) sustituido con un grupo alquilo (Ci-C6), E es un átomo de hidrógeno, B es Bl, B2 o B5, cada Y puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci~C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6)y un grupo haloalcoxi (Ci-C6)en elanillo;un grupo fenoxi; un grupo fenoxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (C!-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridilo; un grupo piridilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Oi-Ob) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridiloxi; o un grupo piridiloxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo, y n es un número entero de 1 a 3. [7] El agente de control de endoparásitos de acuerdo con el punto anterior [2], en donde Het es Hetl, Het2, Het4, Hetl4 o Hetl5, cada X puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); o un grupo haloalquilo (Ci-C3), m es 1 ó 2, A es un grupo alquileno (Ci-C8); o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido con un grupo alquilo (Ci-C6), E es un átomo de hidrógeno, B es Bl, cada Y puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (C].-C6); un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6)y un grupo haloalcoxi (Ci-C6)en elanillo;un grupo fenoxi; un grupo fenoxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridilo; un grupo piridilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (C!-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridiloxi; o un grupo piridiloxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C;L-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo, y n es un número entero de 1 a 3. [8] Un método de control de endoparásitos, que comprende la administración oral o parenteral de una cantidad efectiva del agente de control de endoparásitos de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores [1] a [7] a un mamífero no humano o un ave. [9] Un método de control de endoparásitos, que comprende la administración oral o parenteral de una cantidad efectiva del agente de control de endoparásitos de acuerdo con cualquiera de los puntos anteriores [1] a [7] a un mamífero no humano. [10] El método de acuerdo con el punto anterior [9], en donde el mamífero no humano es un animal doméstico.
EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto útil como un agente de control de endoparásitos que se destaca en rendimiento en comparación con el arte convencional.
DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN Las definiciones en el derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I) se describen más abajo.
El "grupo alquileno (Ci-C8)" se refiere a un grupo alquileno lineal de 1 a 8átomos de carbono,por ejemplo,un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno, un grupo heptametileno, un grupo octametileno o similares. El "grupo alquileno (C3-C5) " se refiere a un grupo alquileno lineal de 3 a 5 átomos de carbono,por ejemplo,un grupo trimetileno,un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno o similares. En el "grupo alquileno (C!-C8) sustituido que tiene un sustituyente seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C!-C6) y un grupo cicloalquilo (C3-C6)",cada sustituyente puede ser igual o diferente y se puede unir a cualquier átomo de carbono en el grupo alquileno. La afirmación "el grupo alquileno (Ci-C8) y el grupo alquileno (Ci-C8) sustituido pueden ser modificados por incorporación, en la cadena de carbono, de al menos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, -S02- y -N(R)- (en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C3), un grupo alquil (Ci-C6)-carbonilo o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo) " significa que es posible formar un resto que es igual al grupo alquileno (Ci~C8) lineal no sustituido o sustituido antes mencionado excepto porque tiene un grupo antes enumerado unido al átomo de carbono terminal o insertado entre átomos de carbono en el grupo alquileno. Los ejemplos específicos incluyen un grupo etilenoxi, un grupo etilentio, un grupo etilensulfinilo, un grupo etilensulfonilo, un grupo etilenamino,un grupo propilenoxi,un grupo propilentio, un grupo propilensulfinilo,un grupo propilensulfonilo,un grupo propilenamino, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2- y -CH2-CH2-NH-CH2-.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor,un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo alquilo (C!-C6) " se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo,un grupo n-propilo,un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo n-hexilo, o similares. El "grupo haloalquilo (Ci-C6) " se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo perfluoroetilo, un grupo hexafluoroisopropilo, un grupo perfluoroisopropilo,un grupo clorometilo,un grupo bromometilo, un grupo 1-bromoetilo,un grupo 2,3-dibromopropilo,o similares. El "grupo cicloalquilo (C3-C6) " se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupociclobutilo,ungrupociclopentilo,ungrupo ciclohexilo, o similares.
El "grupo alquenilo (C2-C6)" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo vinilo,un grupo propenilo,un grupo butenilo,o similares. El "grupo haloalquenilo (C2-C6)" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con unoo variosátomosdehalógeno quepueden ser igualesodiferentes entre sí, por ejemplo, un grupo fluorovinilo, un grupo difluorovinilo, un grupo perfluorovinilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo 4,4-difluoro-3-butenilo, o similares.
El "grupo alquinilo (C2-C6)" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo etinilo,un grupopropinilo,un grupobutinilo,o similares. El "grupo haloalquinilo (C2-C6)" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno ovariosátomosde halógeno quepueden ser igualesodiferentes entre sí, por ejemplo, un grupo fluoroetinilo, un grupo perfluoropropinilo, un grupo 4,4,4-trifluoro-2-butinilo, o similares.
El "grupo alcoxi (Ci-C6) " se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi,un grupo n-propoxi,un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentiloxi,un grupo isopentiloxi,un grupo neopentiloxi, un grupo n-hexiloxi, o similares. El "grupo haloalcoxi (Cx-C6) " se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo perfluoroetoxi, un grupo perfluoroisopropoxi, un grupo clorometoxi,ungrupo bromometoxi,ungrupo 1-bromoetoxi,ungrupo 2,3-dibromopropoxi, o similares.
El "grupo alcoxi (Cx-C6)-alcoxi (Cx-C6)" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente en una posición sustituible, por ejemplo, un grupo metoximetoxi, un grupo etoximetoxi, un grupo 1-metoxietoxi,un grupo 2-metoxietoxi,un grupo 1-etoxietoxi,un grupo 2-etoxietoxi, o similares.
El "grupo alcoxi (Cx-C6)-alquilo (Cx-C6) " se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente en una posición sustituible, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo 1-metoxietilo,un grupo 2-metoxietilo,un grupo 1-etoxietilo,un grupo 2-etoxietilo, o similares.
El "grupo alquenil (C2-C3)-oxi" se refiere a un grupo alqueniloxi lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo propeniloxi, un grupo buteniloxi, un grupo penteniloxi,o similares.El "grupo haloalquenil (C2-C6)-oxi" se refiere a un grupo alqueniloxi linealo ramificado de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo fluoroviniloxi, un grupo difluoroviniloxi, un grupo perfluoroviniloxi,un grupo 3,3-dicloro-2-propeniloxi,un grupo 4.4-difluoro-3—buteniloxi, o similares.
El "grupo alquinil (C2-C6)-oxi" se refiere a un grupo alquiniloxi lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo propiniloxi, un grupo butiniloxi, un grupo pentiniloxi, o similares.El "grupo haloalquinil (C2-C6)-oxi" se refiere a un grupo alquiniloxi lineal o ramificado de 2 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo fluoroetiniloxi, un grupo perfluoropropiniloxi, un grupo 4.4.4-trifluoro-2-butiniloxi, o similares.
El "grupo alquil (Cx-Cel-tio" se refiere a un grupo alquiltio lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metiltio,un grupo etiltio,un grupo n-propiltio,un grupo isopropiltio,ungrupo n-butiltio,ungruposec-butiltio,ungrupo ter-butiltio, un grupo n-pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo n-hexiltio,o similares.El "grupo haloalquil (Ci-Ce)-tio" se refiere a un grupo alquiltio linealo ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo trifluorometiltio, un grupo difluorometiltio, un grupo perfluoroetiltio, un grupo perfluoroisopropiltio, un grupo clorometiltio,un grupo bromometiltio,un grupo 1-bromoetiltio, un grupo 2,3-dibromopropiltio, o similares.
El "grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo" se refiere a un grupo alquilsulfinilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,un grupo metilsulfinilo,un grupo etilsulfinilo,un grupo n-propilsulfinilo, un grupo isopropilsulfinilo, un grupo n-butilsulfinilo, un grupo sec-butilsulfinilo, un grupo ter-butilsulfinilo, un grupo n-pentilsulfinilo, un grupo isopentilsulfinilo, un grupo n-hexilsulfinilo, o similares. El "grupo haloalquil (Ci-C6)-sulfinilo" se refiere a un grupo alquilsulfinilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo difluorometilsulfinilo, un grupo perfluoroetilsulfinilo, un grupo perfluoroisopropilsulfinilo, un grupo clorometilsulfinilo, un grupo bromometi1sulfinilo, un grupo 1-bromoetilsulfinilo, un grupo 2,3-dibromopropilsulfinilo, o similares.
El "grupo alquil (Ci-C6)-sulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,un grupo metilsulfonilo,un grupo etilsulfonilo,un grupo n-propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo n-butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo ter-butilsulfonilo, un grupo n-pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo n-hexilsulfonilo, o similares. El "grupo haloalquil (Ci-Ce)-sulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo difluorometilsulfonilo, un grupo perfluoroetilsulfonilo, un grupo perfluoroisopropilsulfonilo, un grupo clorometilsulfonilo, un grupo bromometilsulfonilo, un grupo 1-bromoetilsulfonilo, un grupo 2,3-dibromopropilsulfonilo, o similares.
El "grupo alquil (Ci-C6)-carbonilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo carbonilo,porejemplo,un grupometilcarbonilo,un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo ter-butilcarbonilo, o similares.
El "grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo carbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, o similares.
El "grupo alcoxi (Ci-C6)-iminoalquilo (Cx-Cs)" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ligado a un grupo iminoalquilo (Ci-C3), por ejemplo, un grupo metoxiiminometilo, un grupo etoxiiminometilo, un grupo n-propoxiiminometilo, un grupo isopropoxiimino etilo, o similares.
El "grupo trialquil (C3-C3o)-sililo" se refiere a un grupo trialquilsililo lineal o ramificado de 3 a 30 átomos de carbono en total, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, o similares.
El "grupo monoalquil (Ci-C6)-sulfonilamino" se refiere a un grupo monoalquilsulfonilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo etilsulfonilamino,un grupo isopropilsulfonilamino,o similares. El "grupo monohaloalquil (Ci-C6)-sulfonilamino" se refiere a un grupo monoalquilsulfonilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, un grupo trifluorometilsulfonilamino, o similares.
Los ejemplos de la estructura cíclica que puede formar A incluyen ciclopropano, ciclobutano,ciclopentano y ciclohexano.
El "grupo alquenileno (C3-C5)" se refiere a un grupo alquenileno lineal o ramificado de 3 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos enlaces dobles dentro, por ejemplo, un grupo propenileno, un grupo 1-butenileno, un grupo 2-butenileno, un grupo pentenileno o similares.
Los ejemplos del "grupo alquilen (C2-C4)-oxi" incluyen - - - - - - - -CH2-CH2-CH2-CH2-O-.
El "grupo alquilen (C1-C3)-dioxi" se refiere a un grupo alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono,por ejemplo,-0-CH2-0-, -0-CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-CH2-0-, O similares. El "grupo haloalquilen (Ci-C3)-dioxi" se refiere a un grupo alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono sustituidos con uno o varios átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por ejemplo, -0-CF2-0-, -0-CF2-CF2-0-, -0-CCl2-0-, o similares.
El "grupo heterocíclico" se refiere a un grupo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o heterocíclico monocíclico no aromático de 3 ó 6 miembros que contiene, como átomos de anillo, un átomo de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno,un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno;y también se refiere a un grupo heterocíclico condensado formado por condensación de tal heterociclo monocíclico aromático o no aromático con un anillo benceno o por condensación de tales heterociclos monocíclicos aromáticos o no aromáticos (los heterociclos pueden ser diferentes entre sí).
Los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos, tales como furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo; y grupos heterocíclicos condensados aromáticos, tales como quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, i idazopirazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolotienilo y pirazolotriazinilo.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos no aromáticos, tales como oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, hexametileniminilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, dioxolilo, dioxolanilo, dihidrooxadiazolilo, 2-oxo-l,3-oxazolidin-5-ilo, piranilo, tetrahidropiranilo,tiopiranilo,tetrahidrotiopiranilo,1-óxido tetrahidrotiopiranilo, 1,1-dióxido tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, dioxanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidrotriazolilo y tetrahidrotriazolilo; y grupos heterocíclicos condensados no aromáticos, tales como dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzofuranilo, chromenilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y dihidroftalazinilo.
Los ejemplos de una sal del derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I) incluyen sales acidas inorgánicas, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos;sales ácidasorgánicas,talescomo acetatos,fumaratos, maleatos, oxalatos, metansulfonatos, bencensulfonatos y p-toluensulfonatos; y sales con una base inorgánica u orgánica tales como un ion sodio, un ion potasio, un ion calcio y un ion trimetilamonio.
En el derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I),Hetes,conpreferencia,cualquierresto seleccionado de Hetl a Hetl6 y, con preferencia particular, Hetl, Het2,Het4, Hetl4 o Hetl5. X es, con preferencia, un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo alquilo (Ci-C6);un grupo haloalquilo (Cx-C3);un grupo alcoxi (Ci-C6);un grupo haloalcoxi (Cx-C6); un grupo alquil (Ci-C6)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo haloalquil (Cx-C6)-sulfinilo; un grupo alquil (Oc-Oe)-sulfonilo;o un grupo haloalquil (Oc-Oe)-sulfonilo y,con preferencia particular, un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci~Ce); o un grupo haloalquilo (Cx-C6). X1 es, con preferencia, un grupo alquilo (Cx-C6). m es, con preferencia particular, 1 ó A es, con preferencia,un grupo alquileno (Ci-C8); o un grupo alquileno (Cx-Ce) sustituido que tiene uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí y que se seleccionan de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Cx-C6) y un grupo cicloalquilo (C3-C6).También se prefiere que el grupo alquileno (Ci-Cg) y el grupo alquileno (Ci-C8) sustituido sean modificados por incorporación, en la cadena de carbono, de al menos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, -S02- y -N(R)- (en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo alquil (Cx-Ce)-carbonilo o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo).A es, con mayor preferencia, un grupo alquileno (Ci-C8);o un grupo alquileno (Ci-C8)sustituido que tiene un grupo alquilo (Cx-C6) como un sustituyente y, con preferencia particular, un grupo etileno; o un grupo etileno sustituido con un grupo alquilo (Oc-Ob).En el caso en que A pueda formar una estructura cíclica, los ejemplos preferibles de la estructura cíclica incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y se prefieren en particular ciclohexano y ciclopropano. El "caso en que A puede formar una estructura cíclica" comprende un caso en que el grupo alquileno o el grupo alquileno sustituido que tiene uno o varios sustituyentes es un grupo alquileno (C3-C6) o (C3-C8) o un grupo alquileno (C2-C6) o (C2-C8)modificado por incorporación,en la cadena de carbono,de al menos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, -S02- y -N(Ri fen donde R es como se definió con anterioridad).
E es,con preferencia,un átomo de hidrógeno;un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo cicloalquilo (C3-C6); un grupo alcoxi (Ci-C6)-alquilo (Ci-C6); un grupo alquil (C -Ce) -carbonilo; o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo y, con preferencia particular,un átomo de hidrógeno.
B es, con preferencia, cualquier resto seleccionado de B1 a B8, con preferencia particular, Bl, B2 o B5 y, con mayor preferencia, Bl.
Y es,con preferencia,un átomo de halógeno;un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene, en el anillo, uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí y que se seleccionan de un átomo de halógeno,un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6); un grupo fenoxi; un grupo fenoxi sustituido que tiene, en el anillo, uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí y que se seleccionan de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C!-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6);un grupo piridilo; un grupo piridilo sustituido que tiene, en el anillo, uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí y que se seleccionan de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci~Ce) , un grupo haloalquilo (Ci~C6), un grupo alcoxi (C3—Cg)y un grupo haloalcoxi (Cx~C6) ;un grupo piridiloxi; o un grupo piridiloxi sustituido que tiene, en el anillo, uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí y que se seleccionan de un átomo de halógeno,un grupo alquilo (Ci-Cs), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Cx~C6) y un grupo haloalcoxi (C!-C6).Y es, con preferencia particular,un átomo de halógeno;un grupo haloalquilo (Ci-C3);o un grupo fenilo sustituido que tiene, en el anillo, uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes entre sí y que se seleccionan de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Cg), un grupo haloalquilo (Ci-C6),un grupo alcoxi (Ci-C6)y un grupo haloalcoxi (Ci-C6). Y1 es, con preferencia, un grupo alquilo (Ci~C6). n es, con preferencia, un número entero de 1 a 3.
Elderivadode carboxamida representadopor la fórmula general (I) puede tener uno o varios centros quirales o enlaces dobles en la fórmula estructural y puede existir como dos o varios tipos de isómerosópticos,diastereómeros e isómerosgeométricos.Todas las mezclas de estos isómeros en cualquier relación también están incluidas en la presente invención.
El compuesto representado por la fórmula general (I) se puede producir por medio de los métodos de producción ilustrados más abajo. De modo alternativo, la producción del compuesto se puede lograr por medio del método de producción descrito en los documentos JP-A 01-151546, WO 2007/060162, JP-A 53-9739, WO 2007/108483, WO 2008/101975, WO 2008/062878, WO 2008/101976, WO 2008/003745,WO 2008/003746,WO 2009/012998,WO 2009/127718 o WO 2010/106071, el método descrito en Shin-Jikken Kagaku Kouza 14 (Maruzen, 20 de diciembre de 1977), un método modificado de lo anterior o similares.
Método de producción 1 (En la fórmula, Het, X, A, E, B y m son como se definieron con anterioridad y hal representa un átomo de halógeno.) Elderivadode carboxamida representadopor la fórmulageneral (I) se puede producir haciendo reaccionar un haluro de ácido representado por la fórmula general (II) con una amina representadapor la fórmula general (III)en presencia deuna base en un solvente inerte.
La temperatura de reacción en esta reacción es usualmente de -20 a 120 °C y el tiempo de reacción es usualmente de 0,2 a 24 horas. La amina representada por la fórmula general (III) se utiliza usualmente en una cantidad molar de 0,8 a 5veces respecto del haluro de ácido representado por la fórmula general (II).
Los ejemplos de la base que se puede usar en la reacción incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio e hidrógeno-carbonato de potasio; acetatos tales como acetato de sodio y acetato de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como t-butóxido de potasio, metóxido de sodio y etóxido de sodio;aminasterciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;y compuestos aromáticos con contenido de nitrógeno tales como piridina y dimetilaminopiridina. La base se utiliza usualmente en una cantidad molar de 0,5 a 10 veces respecto del haluro de ácido representado por la fórmula general (II).
La reacción se puede llevar a cabo con o sin solvente. Como solvente, se puede usar cualquier solvente a menos que inhiba marcadamente la reacción y los ejemplos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y 2-propanol; éteres cíclicos o de cadena lineal tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano;hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno y diclorobenceno;nitrilos tales como acetonitrilo;ásteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; y solventes polares tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, agua y ácido acético. Estos solventes inertes se pueden usar solos o como una mezcla de dos o más tipos.
Una vez completa la reacción,el compuesto de interés se aísla de la mezcla de posreacción de acuerdo con un método usual. De ser necesario, el compuesto de interés se puede purificar por recristalización, cromatografía en columna, etc.
El haluro de ácido representado por la fórmula general (II) usado para la reacción se puede producir por medio del método descrito en literatura conocida (por ejemplo, documentos WO 05/115994,WO 01/42223,WO 03/066609,WO 03/066610,WO 03/099803, WO 03/099804, WO 03/080628 o similares) o un método modificado. La amina representada por la fórmula general (III) se puede producir por medio del método descrito en el documento WO 2007/108483 etc. o un método modificado.
Método de producción 2 (En la fórmula, Het, X, A, E, B y m son como se definieron con anterioridad.) Elderivadode carboxamida representadopor la fórmula general (I) se puede producir haciendo reaccionar un ácido carboxílico representado por la fórmula general (II') con una amina representadapor la fórmulageneral (III)enpresenciadeunagente de condensación y una base en un solvente inerte.
Losejemplos delagente de condensación usado en esta reacción incluyen dietilfosforocianidato (DEPC), carbonildiimidazol (CDI), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ásteres clorocarbónicos y yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio.El agente de condensación se utiliza usualmente en una cantidad molar de 0,5 a 3 veces respecto del ácido carboxílico representado por la fórmula general (II').
La temperatura de reacción, el tiempo de reacción, la base, el solvente,elmétodo de aislamiento y similares están conformes a los del Método de producción 1.
Los ejemplos representativos del derivado de carboxamida de la fórmula general (I) que fueron producidos por medio del Método de producción 1, 2 o similares se muestran en la Tabla 1, pero la presente invención no está limitada a ellos. En la tabla 1, "Ph"representaun grupo fenilo, "Pi"representaun grupopiridilo y "Ac" representa un grupo acetilo. "Hetl" a "Hetl6" y "Bl" a "B8" son como se definieron con anterioridad y "Al" a "Al" representan los restos mostrados más abajo. La propiedad física se refiere a un punto de fusión (°C) o un índice de refracción nD.
E : Ñ A-B (I) O Tabla 1 Tabla 1 (continuación) El agente de controlde endoparásitosde lapresente invención tiene un excelente efecto antiendoparasítico y ejerce un efecto de control apropiado contra endoparásitos.El animal para el que el agente de control de endoparásitos de la presente invención se puede usar es un humano, un animal de especies mamíferas no humanas o aviares y un pescado. Los miembros de ejemplo de las especiesmamíferasno humanas incluyen animalesdomésticos,tales como cerdos,caballos,vacas,ovejas, cabras,conejos,camellos, búfalos de agua, ciervos, visones y chinchillas; animales mascotas, tales como perros, gatos y monos; y animales experimentales, tales como ratas, ratones, hámsteres dorados y conejillos de Indias. Los miembros de ejemplo de las especies aviares incluyen aves domésticas,tales como pollos,patos,patos aigamo (crucesde salvajesy patosdomésticos),codornices,patos domésticos, gansos y pavos.Los miembros de ejemplo de los peces incluyenpecesde cultivomarinotalescomo jureldecola amarilla, medregal, besugo, corvina japonesa, pez globo japonés, jurel rayado, jurel de cola amarilla, Oplegnathus punctatus, cobia y atún de aleta azul del Pacífico;y peces de agua dulce tales como sweetfish, seema, char, carpa, carpín y trucha arco iris.
Losendoparásitoshumanoscontra losque es efectivo elagente de controldeendoparásitosde lapresente invención seclasifican grosso modo en protozoos y helmintos.Los ejemplos del protozoos incluyen, pero sin limitación, Rhizopoda, tales como Entamoeba histolytica;Mastigophora, tales como Leishmania, Trypanosoma y Trichomonas; Sporozoea, tales como Plasmodium y Toxoplasma; y Ciliophora, tales como Balantidium coli . Los ejemplos de los helmintos incluyen, pero sin limitación, Nematoda, tales como Ascaris lumbricoides, Anisakis, Toxocara canis, Trichostrongylus spp., Enterobius vermicularis, anquilostomas (por ejemplo, Ancylostoma duodenale, Necator americanas , Ancylostoma braziliense, etc.), Angiostrongylus spp., Gnathostoma spp., filarías (filaría, Wuchereria bancrofti , Brugia malayi , etc.), Onchocerca volvulus, Dracunculus medinensis, Trichinella spiralis y Strongyloides stercoralis; Acanthocephala,tales como Macracanthorhynchus hirudinaceus; Gordiacea, tales como Gordioidea; Hirudinea, tales como Hirudo nipponia; Trematoda, tales como Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni , Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Heterophyes heterophyes, Fasciola spp. y Paragonimus spp.; y Cestoda, tales como Diphyllobothrium latum, Sparganum mansoni, Sparganum proliferum, Diplogonoporus granáis, Taeniidae (por ejemplo, Taeniarhynchus saginatus, Taenia solium, Echinococcus, etc.), Hymenolepis spp., Dipylidium caninum, Mesocestoides lineatus, Bertiella spp. y Nybelinia surmenicola .
Los endoparásitos mamíferos no humano o aviares contra los que es efectivo el agente de control de endoparásitos de la presente invención se clasifican grosso modo en protozoos y helmintos. Los ejemplos del protozoos incluyen, pero sin limitación, Apicomplexa, tales como Coccidia (por ejemplo, Eimeria, Isospora, Toxoplasma , Neospora, Sarcocystis, Besnoitia, Hammondia, Cryptosporidium, Caryospora, etc.),Haemosporina (por ejemplo, Leucocytozoon, Plasmodium, etc.), Piroplasma (por ejemplo, Theileria, Anaplasma, Eperythrozoon, Haemobartonella, Ehrlichia, etc.), y otros (por ejemplo, Hepatozoon, Haemogregarina, etc.);Microspora, tales como Encephalitozoon y Nosema; Mastigophora, tales como Trypanosomatina (por ejemplo, Trypanoso a, Leishmania, etc.), Trichomonadida (por ejemplo, Chilomas tix, Trichomonas, Monocerco onas, Histomonas, etc.), y Diplomonadida (por ejemplo, Hexamita, Giardia, etc.),-Sarcodina, tales como Amoebida (por ejemplo, Entamoeba histolytica ( Entamoeba ) etc.); y Ciliophora, tales como Balantidium coli ( Balantidium), Buxtonella y Entodinium.
Los ejemplos de helmintos incluyen, pero sin limitación, Nematoda, tales como Ascaridida (por ejemplo, Ascaris suum ( Ascaris ) , Toxocara canis y Toxocara cati ( Toxocara ) , Toxascaris leonina ( Toxascaris) , Parascaris equorum ( Parascaris ) , Ascaridia galli ( Ascaridia ) , Heterakis gallinarum ( Heterakis ) , Anisakis , etc.), Oxyurida (por ejemplo, Oxyuris equi (Oxyuris) , Passalurus ambiguus (Passalurus) , etc.), Strongylida (por ejemplo, Strongylus vulgaris (Strongylus) , Haemonchus contortus (Haemonchus) , Ostertagia ostertagi (Ostertagia) , Trichostrongylus colubriformis ( Trichostrongylus) , Cooperia punctata ( Cooperia) , Nematodirus filicollis (Nematodirus) , Hyostrongylus rubidus (Hyostrongylus) , Oesophagostomum radia tum (Oesophagostomum) , Chabertia ovina ( Chabertia) , Ancylostoma caninum (Ancylostoma) , Uncinaria stenocephala (Uncinaria) , Necator americanus (Necator) , Bunostomum phlebotomum (Bunostomum) , Dictyocaulus viviparus (Dictyocaulus) , Metastrongylus elongatus ( Metastrongylus ) , Filaroides hirthi (Filaroides) , Aelurostrongylus abstrusus (Aelurostrongylus) , Angiostrongylus cantonensis (Angiostrongylus) , Syngamus trachea (Syngamus) , Stephanurus dentatus (Stephanurus) , etc.), Rhabditida (por ejemplo, Strongyloides stercoralis (Strongyloides) , Micronema, etc.), Spirurida (por ejemplo, Thelazia rhodesi ( Thelazia) , Oxyspirura mansoni (Oxyspirura) , Spirocerca lupi (Spirocerca) , Gongylonema pulchrum (Gongylonema) , Draschia megastoma (Draschia) , Habronema microstoma (Habronema) , Ascarops strongylina (Ascarops) , Physaloptera praeputialis ( Physaloptera) , Gnathostoma spinigerum (Gnathostoma) , etc.), Filariida (por ejemplo, Dirof Haría i mitis { Dirofilaria), Setaria equina ( Setaria ) , Dipetalonema , Paraf Haría multipapillosa ( Parafilaria ) , Onchocerca cervicalis (Onchocerca) , etc.), y Enoplida (por ejemplo, Parafilaria bovicola ( Parafilaria ) , Stephanofilaria okinawaensis ( Stephanofilaria ) , Trichuris vulpis ( Trichuris), Capillaria bovis ( Capillaria ) , Trichosomoides crassicauda { Trichosomoides ) , Trichinella spiralis ( Trichinella ) , Dioctophyma renale (Dioctophyma) , etc.); Trematoda, tales como Fasciolata (por ejemplo, Fasciola hep tica ( Fasciola), Fasciolopsis buski (Fasciolopsis) , etc.), Paramphistomatidae (por ejemplo, Homa logas ter paloniae (Homalogaster) , etc.), Dicrocoelata (por ejemplo, Eurytrema pancreaticum ( Eurytrema ) , Dicrocoelium dendriticum (Dicrocoelium) , etc.), Diplostomata (por ejemplo, Pharyngostomum cordatum (Pharyngostomum) , Alaria, etc.), Echinostomata (por ejemplo, Echinostoma hortense (Echinostoma) , Echinochasmus, etc.), Troglotrematoidea (por ejemplo, tremátodos pulmonares ( Paragonimus), Nanophyetus salmincola ( Nanophyetus), etc.), Opisthorchiida (por ejemplo, Clonorchis sinensis ( Clonorchis ) etc.), Heterophyida (por ejemplo, Heterophyes heterophyes ( Heterophyes ) , Metagonimus yokogawai ( Metagonimus), etc.), Plagiorchiida (por ejemplo, Prosthogonimus ovatus ( Prosthogonimus ) etc.),y Schistosomatidae (por ejemplo, Schistosoma japonicum ( Schistosoma ) etc.); Cestoda, tales como Pseudophylidea (por ejemplo, Diphyllobothrium nihonkaiense ( Diphyllobothrium ) , Spirometra erinacei (Spirometra) , etc.), y Cyclophyllidea (por ejemplo, Anoplocephala perfoliata ( Anoplocephala), Paranoplocephala mamillana ( Paranoplocephala), Moniezia benedeni ( Moniezia ) , Dipylidium caninum ( Dipylidium ) , Mesocestoides lineatus ( Mesocestoides ) , Taenia pisiformis y Taenia hydatigena { Taenia ) , Hydatigera taeniaeformis ( Hydatigera ) , Multiceps multiceps ( Multiceps ) , Echinococcus granulosus ( Echinococcus), Echinococcus multilocularis ( Echinococcus ) , Taenia solium ( Taenia), Taeniarhynchus saginatus ( Taeniarhynchus ) , Hymenolepis diminuta ( Hymenolepis ) , Vampirolepis nana ( Vampirolepis), Raillietina tetragona ( Raillietina ) , Amoebotaenia sphenoides (Amoebotaenia) , etc.); Acanthocephala, tales como Macracanthorhynchus hirudinaceus ( Macracanthorhynchus) y Moniliformis moniliformis ( Moniliformis ) ; Linguatulida, tales como Linguatula serrata (Linguatula) ; y otros parásitos diversos.
En diferentes designaciones, los ejemplos de los helmintos incluyen,pero sin limitación,Nematoda,tales como Enoplida (por ejemplo, Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.,etc.),Rhabditia (por ejemplo, Micronema spp., Strongyl oi des spp., etc.), Strongylida (por ejemplo, Strongylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cyl indropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cyl icostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., A idosto um spp., Ollulanus spp., etc.), Oxyurida (por ejemplo, Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp., etc.), Ascaridia (por ejemplo, Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp., etc.), Spirurida (por ejemplo, Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp., etc.), y Filariida (por ejemplo, Stephano filaría spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirof Haría spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp., etc.); Acanthocephala (por ejemplo, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.,etc.);Trematoda including subclasses, tales como Monogenea (por ejemplo, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp., etc.) y Digenea (por ejemplo, Dipl os tomum spp., Pos thodiplosto um spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithbilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantoctyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema sp ., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp., etc.); Cestoda, tales como Pseudophyllidea (por ejemplo, Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., L gula spp., Bothridium spp., Diplogonoporus spp., etc.), y Cyclophyllidea (por ejemplo, Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocehala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp., etc.); y otros incluyendo parásitos pertenecientes a Acanthocephala y Linguatulida.
Los ejemplos de los parásitos de los peces incluyen parásitos de la piel,tales como Neobenedenia girellae, Benedenia seriolae, Benedenia sekii , Benedenia hoshinai, Benedenia epinepheli, Benedenia girellae, Anoplodiscus tai sp. nov., Anoplodiscus spari , Caligus lalandei , Caligus longipedis y Pseudocaligus fugu; y parásitos branquiales, tales como Heteraxine heterocerca, Zeuxapta japónica, Bivagina tai , Heterobothrium okamotoi , Heterobothrium tetrodonis , Neoheterobothrium hirame y Caligus spinosus . También están incluidos Dactylogyrus , Pseudodactylogyrus , Tetraonchus , Gyrodactylus , Benedenia, Neobenedenia y Anoplodiscus Polyopisthocotylea, tales como Microcotyle , Bivagina, Heteraxine, Heterobothrium, Neoheterobothrium y Eudiplozoon,- Trematoda, tales como Diplostomum, Galactoso um y Paradeontacylix; y Cestoidea, tales como Bothriocephalus y Proteocephalus .
También están incluidosNematoda talescomo Anguillicoloides , Philometra y Philometroides; Acanthocephala, tales como Acanthocephalus y Longicollum; Bivalvia (una clase del filo Mollusca),talescomo Margar ít itera; Hirudinea (unaclasedelfilo Annelida), tales como Limnotrachelobdella; y Crustácea (un subfilo del filo Arthropoda), tales como Ergasilus , Lernaea , Caligus, Argulus, Bromolochus, Chondrocaushus , Lepeophtheirus (por ejemplo, L. sal onis etc.), Elythrophora, Dichelestinum, Lamproglenz, Hatschekia , Legosphilus , Symphodus , Ceudrolasus, Pseudoscymnus , Lernaeocera, Pennella , Achthales, Basanistes , Salmincola, Brachiella , Epibrachiella y Pseudotracheliastes . También se incluyen Ergasilidae, Bromolochidae, Chondracanthidae, Caligidae, Dichelestiidae, Phylichthyldae, Pseudocyenidae, Lernaeidae, Lernaeopodidae, Sphyriidae, Cercopidae, Copepodae (por ejemplo, Cyclops, pulgas de pees, etc.), Branchiuriae (pulgas de carpa), que incluye la familia Argulidae con el genero Argulus, Cirripediae (por ejemplo, cirrípedos,percebes, etc.) y Ceratothoa gaudichaudii . También se incluyen Ciliophora, tales como agentes causantes de Ichthyophthirius multifiliis y Cryptocaryon irritans, Trichodina sp., Chilodonella sp., Brooklynella hostilis perteneciente a la clase de Kinetofragminophorea, y escuticociliados ( Uronema marinum, Philasterides dicentrarchi, Miamiensis avidus, Uronema nigricans y Uronema sp.).
Elagente de controlde endoparásitosde lapresente invención es efectivo no sólo contra parásitos que viven en el organismo de un intermediario o un huésped final, sino también parásitos que viven en el organismo de un huésped contenedor. El derivado decarboxamida representadopor la fórmula general (I)esefectivo en cualquier estadio de desarrollo de parásitos.Por ejemplo, en el caso de los protozoos, el compuesto es efectivo contra sus quistes, formas prequísticas y trofozoítos; formas esquizontes y ameboides en el estadio sexual;gametocitos, gametos y cigotas en el estadio sexual; esporozoítos; etc. En el caso de los nematodos, el compuesto es efectivo contra sus huevos, larvas y adultos. El compuesto de la presente invención es capaz no sólo de combatir parásitos en el cuerpo vivo, sino también de evitar la infección parásita por aplicación al medio ambiente como una ruta de infección. Por ejemplo, se puede evitar que ocurra una infección transmitida por el suelo,es decir,infección del suelo de camposde cultivosy parques;infección percutánea proveniente delagua en ríos,lagos,pantanos,arrozales,etc.;infección oral proveniente de las heces de animales tales como perros y gatos; infección oral de peces de agua salada, peces de agua dulce, crustáceos, mariscos, carne cruda de animales domésticos, etc.; infección de los mosquitos,tábanos,moscas,cucarachas,ácaros, pulgas,piojos, chinches,ácaros asesinos,ácaros trombicúlidos, etc.; y similares.
Elagente de controlde endoparásitos de lapresente invención se puede administrar como un agente farmacéutico para el tratamiento o la prevención de parasitosis en humanos, animales de especies mamíferas no humanas o aviares y peces. El modo de administración puede ser administración oral o parenteral.En el caso de una administración oral, el agente de control de endoparásitos de la presente invención se puede administrar,por ejemplo, como una cápsula, un comprimido,una píldora,un polvo, un gránulo,un gránulo fino,un polvo, un jarabe una preparación recubierta entérica, una suspensión o una pasta o después de mezclar en una bebida líquida o alimento para animales.En el caso de una administración parenteral, el agente de control de endoparásitos de la presente invención se puede administrar en una forma de dosificación que permite la absorción por mucosa o percutánea, por ejemplo, como una inyección, una infusión, un supositorio,una emulsión,una suspensión,una gota,un ungüento, una crema, una solución, una loción, un spray, un aerosol, una cataplasma o una cinta.
En el caso en que el agente de control de endoparásitos de la presente invención se usa como un agente farmaceutico para humanos, animales de especies mamíferas no humanas o aviares y peces, la cantidad óptima (cantidad efectiva) del ingrediente activo varía con la finalidad (tratamiento o prevención),el tipo de parásito infeccioso, el tipo y la gravedad de la infección, la forma de dosis, etc., pero, en general, la dosis diaria oral está en el rango de aproximadamente 0,0001 a 10000 mg/kg de peso corporal y la dosis diaria parenteral está en el rango de aproximadamente 0,0001a 10000mg/kg de peso corporaly esta dosis se puede administrar como una dosis simple o múltiples dosis.
La concentración del ingrediente activo en el agente de control de endoparásitos de la presente invención es,en general, de aproximadamente 0,001 al 100% en masa, con preferencia, de aproximadamente el 0,001 al 99% en masa y more con preferencia, de aproximadamente el 0,005 al 20% en masa.El agente de control de endoparásitos de la presente invención puede ser una composición que se puede administrar directamente o una composición muy concentrada que se usa para administrar después de diluir hasta una concentración apropiada.
A los fines de reforzar o complementar el efecto del agente de control de endoparásitos de la presente invención,es posible unuso combinado con cualquieragentedecontrolde endoparásitos. En tal uso combinado, se pueden mezclar dos o más ingredientes activos y se pueden formular en una preparación antes de administrar o dos o más preparaciones diferentes se pueden administrar por separado.
EJEMPLOS A continuación,la presente invención se ilustrará en detalle por medio de los ejemplos de formulación y los ejemplos del agente de control de endoparásitos de la presente invención, pero el alcance de la presente invención no está limitado por los siguientes ejemplos de formulación y ejemplos de ensayo.
En los ejemplos, las "partes" se refieren a partes en peso.
Ejemplo de formulación 1 (emulsión) Diez partes del derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I), 6 partes de Sorpol 355S (tensioactivo, fabricado por Toho Chemical Industry)y 84 partes de Solvesso 150 (fabricado por Exxon) se mezclan de manera uniforme con agitación para dar una emulsión.
Ejemplo de formulación 2 (ungüento) Una parte del derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I),50partesde cera deabejasblancay 49partes de petrolato blanco se mezclan bien para dar un ungüento.
Ejemplo de formulación 3 (comprimido) Dos partes del derivado de carboxamida representado por la fórmulageneral (I),10partesdeaceitevegetal (aceitedeoliva), 3 partes de celulosa cristalina, 20 partes de carbón blanco y 65 partes de caolín se mezclan bien y se comprimen en un comprimido.
Ejemplo de formulación 4 (inyección) Diez partes del derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I), 10 partes de propilenglicol para usar como un aditivo comestible y 80 partes de aceite vegetal (aceite de maíz) se mezclan para dar una inyección.
Ejemplo de formulación 5 (solución) Cinco partes del derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I),20partes de tensioactivo y 75partes de agua de intercambio iónico se mezclan bien para dar una solución.
Ejemplo de ensayo 1 (medición in vitro de la actividad inhibidora sobre la succinato-ubiquinona reductasa de Asearás suum (complejo mitocondrial II)) A una solución que contenía 50 mM de fosfato de potasio (pH 7,4)y 0,1% (p/v)de monolaurato de sacarosa,se añadió un aceptor de electrones de ubiquinona-2 (UQ2) a una concentración final de 60 mM y la mezcla se dejó reposar a 25 °C durante 20 minutos. A ello, se añadieron cianuro de potasio (concentración final:2mM) y mitocondrias preparados del músculo de Ascaris suum adulto y se realizóunabuenamezcla.A lasalícuotasde lamezcla,seañadió un inhibidor para ensayar en diversas concentraciones y las mezclas se dejaron reposar a 25 °C durante 3 minutos.La reacción enzimática se inició por adición de succinato de potasio (concentración final:10 mM).La actividad enzimática se calculó en base a la medición del cambio de absorbancia a 278 nm de UQ2 (e = 1,5xl04 M_1cm1) y la IC50 se determinó a partir del gráfico del porcentaje de inhibición contra la concentración del inhibidor. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 Como queda claro de losresultadosen laTabla 2,los derivados de carboxamida representado por la fórmula general (I)y sus sales mostraron una fuerte actividad inhibidora sobre la succinato-ubiquinona reductasa parásita (complejo mitocondrial II) (valores de IC50:1,1 a 57 nM).En consecuencia,los derivados de carboxamida y sus sales son muy activos en el control de parásitos.
Ejemplo de ensayo 2 (ensayo de la actividad in vivo sobre el nematodo Haemonchus ) En una placa de 96 cavidades, se mantuvieron 20 larvas en estadio L1 ( Haemonchus contortus) por cavidad, de modo que se podían mover libremente y se añadieron soluciones de compuestos de la presente invención disueltos en concentraciones predeterminadas en DMSO (la concentración final de DMSO era del 0,78% (v/v)) a 0,5 ml/cavidad cada una. La placa se mantuvo en las condiciones de 27 °C/95% RH durante 4 días. Se examinó la capacidad motriz de las larvas y se determinó la concentración requeridapara la inhibición del 50%de la capacidadmotriz (EC50). En base alvalor de EC50,se evaluó la actividad contra elnematodo Haemonchus de acuerdo con el criterio mostrado a continuación. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
Criterio de evaluación A: El valor de EC50 es inferior a 0,5 ppm.
B: El valor de EC50 es 0,5 ppm o mayor, pero inferior a 5 ppm. C: El valor de EC50 es 5 ppm o mayor.
Tabla 3 Como queda claro de losresultadosen laTabla 3,los derivados de carboxamida representado por la fórmula general (I)y sus sales se evaluaron como B omayor en el ensayo in vivo usando elnematodo Haemonchus. En consecuencia, los derivados de carboxamida y sus sales también tienen una fuerte y alta actividad in vivo en el control de parásitos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1.Un agente de control de endoparásitos caracterizado porque comprende un derivado de carboxamida representado por la fórmula general (I): {en donde Het representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6miembros, cada X puede ser igual o diferente y representa un átomo de halógeno;un grupo ciano;un grupo nitro;un grupo amino;un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo alcoxi (Ci-C6);un grupo haloalcoxi (Ci-C6);un grupo alquil (Ci-C6)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)—sulfinilo;ungrupohaloalquil (Ci-C6)-sulfinilo;ungrupo alquil (C!-C6)-sulfonilo;oun grupohaloalquil (Ci-C6)-sulfonilo, m representa un número entero de 0 a 5, A representa un grupo alquileno (Cx-C8); o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) y un grupo cicloalquilo (C3~C6), siempre que el grupo alquileno (Ci-C8) y el grupo alquileno (Ci-C8) sustituido puedan ser modificadospor incorporación,en la cadenadecarbono,dealmenos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, -S02- y -N(R)- (en donde R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Cx-Cg), un grupo cicloalquilo (C3-C6), un grupo alquil (Ci-C6)-carbonilo o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo) y siempre que cuando el grupo alquileno o el grupo alquileno sustituido que tiene uno o varios sustituyentes es un grupo alquileno (C3-C6) o (C3-C8) o un grupo alquileno (C2-C6) o (C2-C8) modificado por incorporación, en la cadena de carbono,de al menos un grupo seleccionado de -O-, -S-, -SO-, —S02— y -N(R)- (en donde R es como se definió con anterioridad), A puede formar una estructura cíclica, E representa un átomo de hidrógeno;un grupo alquilo (Ci~C6); un grupo cicloalquilo (C3-C6); un grupo alcoxi (Ci-C6)-alquilo (Ci-C6); un grupo alquil (03-06)-carbonilo; o un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo, y B representa cualquiera de los restos representados por los siguientes B1 a B8: B5 B6 B7 B8 (en donde cada Y puede ser igualo diferente y representa un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo hidroxi; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo alquenilo (C2-C6); un grupo haloalquenilo (C2-C6); un grupo alquinilo (C2-C6);un grupo haloalquinilo (C2-C6);un grupo alcoxi (Ci-C6);ungrupohaloalcoxi (Ci-C6),·ungrupoalcoxi (Ci-C6)-alcoxi (Ci-Cg); un grupo alquenil (C2-C6)-oxi; un grupo haloalquenil (C2-C6)-oxi;un grupo alquinil (C2-C6)-oxi;un grupo haloalquinil (C2—C6)—oxi; un grupo alquil (Ci-C6)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo haloalquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo alquil (Cx-C6)-sulfonilo; un grupo haloalquil (Ci~C6)-sulfonilo; un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo; un grupo alcoxi (Ci-C6)-imino-alquilo (Ci-C3); un grupo trialquil (C3-C30)-sililo; un grupo monoalquil (Ci-C6)-sulfonilamino; un grupo monohaloalquil (Ci~C6)-sulfonilamino;un grupo fenilo;un grupo fenilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentes del grupo Z en el anillo;un grupo fenoxi;un grupo fenoxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentes del grupo Z en el anillo; un grupo heterocíclico;un grupo heterocíclico sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentesdel grupo Z en el anillo; un grupo heterocicloxi; o un grupo heterocicloxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de los sustituyentes del grupo Z en el anillo, los sustituyentes del grupo Z son un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo (Cx-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C3); un grupo alquenilo (C2-C6); un grupo haloalquenilo (C2-C6); un grupo alquinilo (C2-C6); un grupo haloalquinilo (C2-Ce);un grupo alcoxi (Ci~C6);un grupohaloalcoxi (Cx—C6); un grupo alquenil (C2-C6)-oxi; un grupo haloalquenil (C2-Cs)-oxi;un grupo alquinil (C2-C6)-oxi;un grupo haloalquinil (C2-Cg)-oxi; un grupo alquil (Cx-Cg)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo haloalquil (Ci-C6)-sulfinilo; un grupo alquil (Ci-C6)-sulfonilo; un grupo haloalquil (Ca.-C6)-sulfonilo; un grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo; y un grupo alcoxi (C!-C6)-imino-alquilo (C1-C3), Y1 representa un grupo alquilo (Ci-C6), n representa un número entero de 0 a 5, siempre que, cuando n es un número entero de 2 a 5, dos grupos Y adyacentes se puedan unir para formar un grupo alquileno (C3-C5);un grupo alquenileno (C3-C5); un grupo alquilen (C2-C4)-oxi; un grupo alquilen (C1-C3)-dioxi; o un grupo haloalquilen (C1-C3)-dioxi, y los números en cada anillo representan las posiciones en las que el anillo puede estar sustituido con Y y el enlace libre que se extiende de cada anillo es un enlace entre A y B)}, o una de sus sales como un ingrediente activo.
2. El agente de control de endoparásitos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Het es cualquier resto seleccionado de los siguientes Hetl a Hetl7: ¡ _ Het7 Het8 Het9 Het lO Het ll Het 12 Het 13 Het 14 Het 15 Het 16 Hetl7 (en donde cada X puede ser igual o diferente y representa un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo alcoxi (Ci-Cg); un grupo haloalcoxi (Ci-Cg); un grupo alquil (Ci-Cg)-tio; un grupo haloalquil (Ci-C6)-tio; un grupo alquil (Ci-Cg)-sulfinilo;ungrupohaloalquil (Ci-C6)-sulfinilo;ungrupo alquil (Ci-C6)-sulfonilo;oungrupohaloalquil (Ci-C6)-sulfonilo, X1representa un grupo alquilo (Ci-C6);o un grupo haloalquilo (Ci-Cg), m representa un número entero de 0 a 5, y los números en cada anillo representan las posiciones en las que el anillo puede estar sustituido con X y el enlace libre que se extiende de cada anillo es un enlace entre Het y el grupo carbonilo en la fórmula general (I)).
3. El agente de control de endoparásitos de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque Het es Hetl, Het2, Het4, Hetl4 o Hetl5.
4. El agente de control de endoparásitos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A es un grupo alquileno (Ci-C8); o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) y un grupo cicloalquilo (C3-C6)·
5. El agente de control de endoparásitos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque B es Bl, B2 o B5.
6. El agente de control de endoparásitos de acuerdo con la reivindicación 2,caracterizado porque Het es Hetl, Het2, Het4, Hetl4 o Het15, cada X puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); o un grupo haloalquilo (Ci-C6), m es 1 ó 2, A es un grupo alquileno (Ci-C8); o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido con un grupo alquilo (Ci-C6), E es un átomo de hidrógeno, B es Bl, B2 o B5, cada Y puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (0.-06), un grupo haloalquilo (Ci-C5), un grupo alcoxi (Ci-C6)y un grupo haloalcoxi (Ci-C6)en elanillo;un grupo fenoxi; un grupo fenoxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C;L-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridilo; un grupo piridilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridiloxi; o un grupo piridiloxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C3) y un grupo haloalcoxi (Ci-C3) en el anillo, y n es un número entero de 1 a 3.
7. El agente de control de endoparásitos de acuerdo con la reivindicación 2,caracterizado porque Het es Hetl, Het2, Het4, Hetl4 o Hetl5, cada X puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); o un grupo haloalquilo (C!-C6), m es 1 ó 2, A es un grupo alquileno (<3c-08); o un grupo alquileno (Ci-C8) sustituido con un grupo alquilo (Ci-Cg), E es un átomo de hidrógeno, B es Bl, cada Y puede ser igual o diferente y es un átomo de halógeno; un grupo alquilo (Ci-C6); un grupo haloalquilo (Ci-C6); un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Cx-C6)y un grupo haloalcoxi (Cx-C3) en elanillo;un grupo fenoxi; un grupo fenoxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridilo; un grupo piridilo sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C3), un grupo haloalquilo (Oi-Oe), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo; un grupo piridiloxi; o un grupo piridiloxi sustituido que tiene uno o varios sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-C6), un grupo haloalquilo (Ci-C6), un grupo alcoxi (Ci-C6) y un grupo haloalcoxi (Ci-C6) en el anillo, y n es un número entero de 1 a 3.
8.Un métododecontrolde endoparásitos,caracterizadoporque comprende la administración oral o parenteral de una cantidad efectiva del agente de control de endoparásitos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 a un mamífero no humano o un ave.
9.Unmétodo decontrolde endoparásitos,caracterizadoporque comprende la administración oral o parenteral de una cantidad efectiva del agente de control de endoparásitos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 a un mamífero no humano.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizadoporqueel mamíferonohumano esun animaldoméstico.
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