MX2015000309A - Terapia combinada para tratamiento de cancer e inmunosupresion. - Google Patents

Terapia combinada para tratamiento de cancer e inmunosupresion.

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Abstract

La invención se refiere a combinaciones de derivados novedosos de un alcaloide de Rauwolfia de fórmula (I) de derivados de un alcaloide de Rauwolfia y un inhibidor mitocondria, p. ej., metformina, y a el uso de los derivados de un alcaloide de Rauwolfina combinados con un inhibidor mitocondrial para el tratamiento del cáncer y apra lograr la inmunosupresión clínica. La invención también se refiere a un método basado en la fluorescencia para predecir la sensibilidad de una célula cancerosa respecto a un compuesto de fórmula (I).

Description

TERAPIA COMBINADA PARA TRATAMIENTO DE CANCER E INMUNOSUPRESIÓN Descripción de la Invención La invención se refiere a derivados de un alcaloide de Rauwolfia y un inhibidor mitocondrial , derivados de un alcaloide de Rauwolfia novedosos de fórmula (I) y el uso de las combinaciones de derivados de un alcaloide de Rauwolfia e inhibidores mitocondriales para el tratamiento del cáncer y para lograr la inmunosupresión clínica.
La terapia contra el cáncer utiliza una combinación de intervenciones terapéuticas tales como la cirugía, radioterapia y quimioterapia. Generalmente, la cirugía y la radioterapia se limitan localmente al sitio principal del crecimiento tumoral, mientras que la quimioterapia se aplica para prevenir el crecimiento tumoral de nuevo o contra focos tumorales distantes. Los agentes quimioterapéuticos también se utilizan para reducir el crecimiento tumoral con el fin de tratar la evolución de la enfermedad cuando la radioterapia o la cirugía no son una opción.
Los agentes inmunosupresores se utilizan clínicamente para suprimir una reacción inmunitaria patológica que ataca el propio cuerpo (autoinmunidad) o reacciones inmunitarias excesivas tales como las observadas en la alergia. También se utilizan para tratar el rechazo de trasplantes causado por el Ref.253264 sistema inmunitario. Un elemento esencial en las respuestas inmunitarias es la activación y proliferación de linfocitos T tras la estimulación antigénica, que actúan a su vez como linfocitos T cooperadores para los linfocitos B, células reguladoras o células efectoras. Los agentes inmunosupresores tales como la rapamicina o ciclosporina A actúan inhibiendo la activación/proliferación de linfocitos T tempranos. Ya que tanto el cáncer como las respuestas inmunitarias conllevan proliferación celular, algunos agentes, por ejemplo, la rapamicina o sus análogos, se utilizaron inicialmente para la inmunosupresión pero se descubrió más tarde su aplicación como agentes anticancerosos (Recher et al . , Blood 2005, 105:2527-34).
La manera más eficaz de utilizar los fármacos quimioterapéuticos es en la terapia combinada. La base teórica es aplicar fármacos que actúan mediante mecanismos diferentes con el fin de reducir la probabilidad de desarrollar células cancerosas fármacorresistentes. La terapia combinada también permite, para ciertas combinaciones de fármacos, una dosis combinada óptima para minimizar los efectos secundarios. Esto es vital ya que los agentes quimioterapéuticos habituales actúan esencialmente sobre procesos celulares tales como la replicación del ADN, la división celular o inducen daño en el ADN y, por lo tanto, tienen un efecto citotóxico general. Finalmente, el tratamiento combinado de dos compuestos puede poner de manifiesto sinergismos no previstos y desencadenar efectos no inducidos por un único compuesto. En los últimos años, también se han utilizado fármacos en la situación previa a la intervención quirúrgica, es decir, antes de la cirugía, para reducir la masa tumoral o mejorar la supervivencia a largo plazo.
Los derivados de un alcaloide de Rau olfia de fórmula (I) son derivados sintéticos de reserpina, un agente antihipertensivo y antipsicótico (J.A.M.A., vol.170, N.°17, 22 de agosto, 1959, pág.2092). La reserpina y sus derivados como la sirosingopina se utilizan raramente hoy en día debido al desarrollo de fármacos mejores con menos efectos secundarios. La reserpina actúa por inhibición del transportador de monoaminas vesicular lo que lleva a una reducción de catecolamina y se cree que todos los derivados de la reserpina con un efecto antihipertensivo comparten este modo de acción.
La mitocondria contiene el sistema de generación energético de una célula, por medio del cual los electrones procedentes del metabolismo pasan a través de los complejos I-IV de la cadena de transferencia de electrones (ETC, por sus siglas en inglés) lo que conlleva una expulsión de protones desde el complejo I, III y IV y un reflujo de protones a través del complejo V con la formación concomitante de energía química en forma de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en inglés). El oxígeno actúa como el aceptor final de electrones y se reduce en H2O. En este proceso es crucial la membrana mitocondrial interna, ya que los protones expulsados de los complejos pasan desde la matriz a través de esta membrana hasta el espacio intermembrana, lo que genera un potencial de membrana positivo de 150-200 mV. Los tintes tales como el TMRM (siglas en inglés para éster metílico de la tetrametilrodamina) pasan esta membrana y se acumulan en la matriz mitocondrial y, por lo tanto, la intensidad de la señal fluorescente depende de la fuerza del potencial de membrana. Varios agentes muy bien descritos inhiben la función mitocondrial y se pueden considerar como agentes tóxicos para la mitocondria. Los denominados agentes desacopladores tales como FCCP (p-trifluorometoxifenilhidrazona de carbonilcianuro) desacoplan el flujo de protones de la síntesis de ATP, lo que conlleva una caída del potencial de membrana que da como resultado una pérdida de síntesis de ATP. Varios inhibidores mitocondriales bien descritos actúan sobre diferentes complejos de la ETC e incluyen la metformina, rotenona, epiberberina, piericidina A (todos los inhibidores del complejo I), malonato de sodio y tenoiltrifluoroacetona (inhibidores del complejo II), antimicina A (inhibidores del complejo III), cianuro de potasio y azida de sodio (inhibidores del complejo IV) y oligomicina (inhibidor del complejo V). Se cree que la mitocondria fue absorbida por las bacterias ancestralmente. Contienen un genoma de ADN que codifica varios componentes de la ETC, así como también componentes del ribosoma mitocondrial. Los agentes que actúan sobre el genoma mitocondrial tales como ciertos inhibidores del V1H de la clase de análogos de nucleósidos, p. ej., estavudina (D4T), son tóxicos para la mitocondria ya que en última instancia destruyen la ETC y el sistema de generación energética mitocondrial.
La metformina es un fármaco de tipo biguanida ampliamente utilizado para la diabetes de tipo 2. Está relacionado con la buformina y fenformina, dos biguanidas que ya no se utilizan en la terapia de la diabetes debido a su toxicidad. El principal beneficio clínico de la metformina en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 es la supresión de la gluconeogénesis hepática para reducir la hiperglucemia y la mejora de la sensibilidad a la insulina; se cree que estos efectos están ejercidos por la estimulación dependiente de la metformina de la actividad de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). La base de este efecto es el hecho de que la metformina y otras biguanidas inhiben el complejo I de la cadena respiratoria (cadena de transferencia de electrones) de la mitocondria (El-Mir et al . , J Biol Chem 2000, 275:223-228). Un metanálisis de pacientes diabéticos que recibían metformina frente a un agente antidiabético no relacionado reveló que la cohorte que recibía metformina tenía una incidencia menor de cáncer (Evans et al . , BMJ 2005, 330:1304-5; Bowker et al . , Diabetes Care 2006, 29:254-8). Esto ha estimulado la investigación reciente de el uso de metformina como un agente anticanceroso o profiláctico con numerosos estudios y ensayos en curso, remítase a Gonzalez-Angulo et al . , Clin Cáncer Res 2010, 16:1695-700.
En la actualidad se ha descubierto que los derivados de un alcaloide de Rauwolfia de fórmula (I) descritos posteriormente en la presente son útiles en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor cuando se utilizan combinados con inhibidores de la mitocondria.
En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere, por lo tanto, a un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CH2)n-Al, -OC(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2- A2, -CH2NHCO2-A2 y -CH2CO2-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n~arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3, para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinnvunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial y adicionalmente a un inhibidor mitocondrial para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un compuesto de la fórmula (I).
Algunos compuestos de fórmula (I) ya son conocidos, en particular ciertos compuestos de la fórmula, donde R2 es hidrógeno o metoxi y Al es alquilo.
Por lo tanto, en otro aspecto la invención también se refiere a compuestos de la fórmula (I) anterior, donde Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo Ci-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -0CO2(CH2)n-Al, -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH2OCO2-A2, -CH2NHCO2-A2 y -CH2CO2-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3, con la condición de que R2 en la fórmula (I) no debe ser hidrógeno o metoxi cuando Al es un grupo alquilo.
Si no se definen de manera diferente en la presente, el término "alquilo", tal y como se emplea en esta solicitud, incluye en particular grupos alquilo ramificados o no ramificados sustituidos opcionalmente que tienen, p. ej., de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente alquilo C1-C6, más preferentemente alquilo C1-C4 incluidos, p. ej., metilo, etilo, propilo (n-propilo o isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo o butilo terciario), pentilo (incluidos n-pentilo e isopentilo) o residuos hexilo, heptilo u octilo ramificados o no ramificados. El más preferido es alquilo C1-C3, en particular metilo y etilo.
El término "cicloalquilo" tal y como se emplea en la presente se refiere preferentemente a grupos cicloalquilo sustituidos opcionalmente que tienen de 3 a 12 átomos anulares que se pueden disponer en uno o más anillos, más preferentemente cicloalquilo C3-C10 como, p. ej., cicloalquilo C3-C7. Los ejemplos específicos preferidos de restos cicloalquilo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo sustituidos opcionalmente.
A efectos de la presente invención, el término "heterociclilo" se refiere a sistemas anulares no aromáticos que tienen de 3 a 10 átomos anulares que pueden estar dispuestos en uno o más anillos, donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos anulares de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado entre heteroátomos tales como N, O o S. Se prefieren particularmente los grupos heterociclilo C3-C7 monocíclicos que incluyen, sin carácter limitante, morfolilo, tiomorfolilo, piperazilo, piperidilo, tetrahidrofurilo, pirrolidilo, oxazolilo, 1H-pirazolilo, 1H-tetrazolilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente tal y como se describe posteriormente. También pueden incluir uno o más enlaces insaturados, en particular, dobles enlaces como, p. ej., 2íí-pirrol, 4H-imidazol, 4 H-pirazol, 4H-oxazol o 4H-isooxazol o 2 H- o 4H-pirano.
Tal y como se emplea en la presente, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 14, preferentemente de 6 a 10, átomos anulares. Algunos ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo y similares. Un ejemplo particularmente preferido de arilo es fenilo. El grupo arilo descrito anteriormente puede estar sustituido independientemente con uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes tal y como se describen posteriormente.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 14, preferentemente de 5 a 10, más preferentemente 5 o 6, átomos anulares con al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos anulares seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos anulares restantes C. Uno o dos átomos de carbono anulares del grupo heteroarilo puede reemplazarse opcionalmente con un grupo carbonilo. Los ejemplos preferidos de heteroarilo son piridilo, pirazinilo, pirimidilo, tiofenilo, oxadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,8-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolizinilo, fenantridinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo y similares. El grupo heteroarilo descrito anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes tal y como se describen posteriormente.
Los sustituyentes opcionales preferidos de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo mencionados anteriormente incluyen halógeno, en particular fluoro, cloro, bromo y yodo, hidroxilo, alcoxi, en particular alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3, ciano y carboxi y similares. Otros sustituyentes preferidos incluyen sustituyentes alquilo, en particular alquilo C1-C3, y sustituyentes haloalquilo, en particular haloalquilo C1-C3 como, p. ej., trifluorometilo.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos particularmente son por una parte los compuestos donde G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CH2)n-Al, -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH2OCO2- A2, -CH2NHCO2-A2 y -CH2CO2-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3.
Rl, R2, R3 y R4 en los compuestos son preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3. Más preferentemente Rl, R3, R4 son hidrógeno; y R2 es hidrógeno o metoxi. Los más preferidos son los compuestos de esta modalidad donde Rl, R3 y R4 son hidrógeno y R2 es metoxi. R5 en los compuestos es preferentemente alquilo C1-C4, en particular metilo, y R6, R7, R8 y R9 se seleccionan preferentemente entre hidrógeno, alquilo Ci-C3, halógeno, alcoxi Ci-C3, amino, alquilamino Ci-C3, dialquilamino C1-C3 e hidroxilo, más preferentemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C3 e hidroxilo. Más preferentemente R6 y R9 son hidrógeno y R7 y R8 son independientemente hidrógeno o metoxi.
G en los compuestos es preferentemente un grupo OCO2(CH2)n-Al, donde n es 0 o 1 y Al es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, en particular piridilo o fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno o metoxi; o G es -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2-A2, -CH2NHCO2-A2 y -CH2CO2-A2, donde A2 es alquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-heteroarilo sustituido opcionalmente, en particular alquilo C1-C4, siendo n 0 o 1.
Otro grupo de compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos son los compuestos donde R2 representa un grupo -0R2a; y R2a representa hidrógeno, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo, seleccionándose los sustituyentes opcionales, p. ej., entre halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3, ciano y carboxi.
Preferentemente, R2a representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo y fenilcarbonilo en el grupo de compuestos, más preferentemente un grupo (alquil Ci-C4)carbonilo que no está sustituido o está sustituido con un grupo -NR11R10, donde Rll representa alquilo C1-C4 o, más preferentemente, hidrógeno y RIO representa hidrógeno, alquilo C1-C4, alquil Ci-C4)carbonilo o fenilcarbonilo.
Rl, R3 y R4 son preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxi en el grupo de compuestos, más preferentemente hidrógeno.
R5 es alquilo C1-C4 en los compuestos, preferentemente metilo, y R6, R7, R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino Ci-C3, dialquilamino C1-C3 e hidroxilo, más preferentemente entre hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C3 e hidroxilo. Más preferentemente R6 y R9 son hidrógeno y R7 y R8 son independientemente hidrógeno o metoxi.
Algunas modalidades específicas preferidas adicionales de los compuestos de acuerdo con la invención son: - los compuestos de fórmula (I), donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo; - los compuestos de fórmula (I), donde R2 representa un grupo -0R2a; y R2a representa hidrógeno, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; - los compuestos de fórmula (I), donde R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre (alquil Ci-C4)carbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo y (heteroaril C5-C10)carbonilo; Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C4, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo C5-C7; y A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo C5-C7, -(CH2)n-(arilo C6-Cio) y -(CH2)n- (heteroarilo C5-C10); - los compuestos de fórmula (I), donde Rl, R3 y R4 representan hidrógeno; - los compuestos de fórmula (I), donde R5 representa metilo; - los compuestos de fórmula (I), donde R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C3 o hidroxilo; - los compuestos de fórmula (I), donde R6 y R9 representan ambos hidrógeno y R7 y R8 representan independientemente uno del otro hidrógeno o metoxi; y - los compuestos de fórmula (I), donde los sustituyentes presentes opcionalmente se seleccionan a partir del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3, ciano y carboxi. - los compuestos de fórmula (I), donde los sustituyentes presentes opcionalmente se seleccionan a partir del grupo constituido por alquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C3, en particular trifluorometilo.
También se prefieren: - los compuestos de fórmula (I), donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo y R2 representa hidrógeno o, en particular, un grupo -OR2a; donde R2a representa metilo; - los compuestos de fórmula (I), donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo y heteroarilo; A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, -(CH2)n-arilo y -(CfoJn-heteroarilo y n representa 0 o 1, en particular, cuando Al es piridilo o fenilo, sustituido opcionalmente con halógeno o metoxi; y A2 es alquilo C1-C4.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de fórmula (I), donde R2 representa un grupo -OR2a; y R2a representa hidrógeno, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo, en particular, cuando R2a es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre (alquil C1-C4)carbonilo, (alcoxi ?1-?4)carbonilo y fenilcarbonilo.
Una modalidad específica de estos compuestos son los compuestos de fórmula (I), donde R2a es un grupo (alquil C1-C4)carbonilo que no está sustituido o está sustituido con un grupo -NR11R10, donde Rll es hidrógeno o alquilo C1-C4, en particular hidrógeno, y RIO es hidrógeno, alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)carbonilo o fenilcarbonilo.
Otra modalidad preferida de los compuestos de fórmula (I) son los compuestos donde R2 representa un grupo -OR2a; y R2a representa hidrógeno, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo n representa 0 o 1 y G es un grupo -0CO2(CH2)n-Al, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C4, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo C5-C7; en particular un grupo -0C02(CH2)n-Al, donde n es 0 y Al es alquilo C1-C4.
También se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I) que tienen más de una de las características de las modalidades preferidas de los compuestos descritos anteriormente combinados.
A efectos de esta solicitud, la expresión "compuesto de fórmula (I) " se pretende además que se refiera a la base libre o a cualquier sal de adición con un ácido de este. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I.
Este tipo de sales se forman, por ejemplo, como sales de adición con un ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos con halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propionico ácido octanoico ácido decanoico ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3-, 04-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, , ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propilsulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos tales como ácido ascórbico.
La expresión "compuesto de fórmula (I) " también se pretende que se refiera en la presente a hidratos y solvatos, preferentemente solvatos farmacéuticamente aceptables, de estos compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención y las sales, solvatos o hidratos de estos se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos, tal y como se describen en la presente, o variaciones de estos que serán evidentes para los expertos en la téenica, seguidos, si es necesario, por la eliminación de cualesquiera grupos protectores, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable o la formación de un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables.
(I) Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Rl, R2 y R4 representan hidrógeno se pueden preparar a partir de la reserpina (CAS 50-55-5) y sus derivados conocidos mediante métodos establecidos.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 no es metoxi se pueden preparar utilizando intermediarios descritos en G. Varchi et al . , J. Nat . Prod. 2005, 68, 1629-1631.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales Rl, R2 y R4 no son hidrógeno se pueden preparar mediante la síntesis total del esqueleto de reserpina empleando derivados indólicos sustituidos de manera adecuada como materiales de partida mediante métodos descritos, p. ej., en la patente suiza CH361811, patente suiza CH364511, G. Stork et al . , J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16255-16262; S. Hanessian et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 465-473; S. F. Martin et al . , J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4072-4074; S. F. Martin et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6124-6134.
Los compuestos en los cuales R5 no es metilo se pueden preparar mediante métodos como los descritos en R. A. Lucas et al., J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 493-495; M. F. Bartlett, W. I. Taylor, Tetrahedron Lett . 1959, 20, 20-22.
Más específicamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante un proceso en el que un compuesto de fórmula (II) o su correspondiente cloruro de ácido, utilizando condiciones de esterificación habituales, y en el que X representa G o un grupo función que se modifica adicionalmente mediante métodos conocidos.
Si X representa un grupo -(CH2)n-Xl y XI representa hidroxilo o amino, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener mediante un proceso en el que un compuesto de fórmula (IV) rio reaccione con ácidos, cloruros de ácido carbonatos, cloroformiatos y similares mediante métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 representa un grupo -0R2a se pueden obtener mediante un proceso en el que un compuesto de fórmula (V), que se puede preparar según G. Varchi et al . , J. Na t . Prod. 2005, 68, 1629-1631 , se convierte en el terc-butoxicarbonato de fórmula (VI) mediante métodos conocidos, el cual se trata a continuación con un alcóxido para proporcionar compuestos de fórmula (VII), en el cual el grupo hidroxilo libre se puede modificar según se ha descrito anteriormente para los compuestos de fórmula (II), para obtener compuestos de fórmula (VIII), VIII El terc-butoxicarbonato se puede escindir mediante métodos conocidos como el tratamiento con ácido, para obtener compuestos de fórmula (IX), En lugar del terc-butoxicarbonato, en este proceso también se pueden utilizar otros grupos protectores de fenoles conocidos.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden reaccionar con agentes de alquilación o de acilación mediante métodos conocidos para proporcionar compuestos de fórmula (I) o sus precursores protegidos.
Como se ha mencionado anteriormente, la invención también se refiere a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) - con la excepción de sirosingopina y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina (y biguanidas relacionadas, en particular fenformina y buformina), y a productos farmacéuticos que comprenden un compuesto de fórmula (I) - con la excepción de sirosingopina, en particular una de las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, y un inhibidor mitocondrial para usarse en el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento del carcinoma, la leucemia, el mieloma y el linfoma y para lograr la inmunosupresión en la autoinmunidad, medicina de trasplantes y en otros casos donde se desea la inmunosupresión tales como en las enfermedades de la piel, en particular la psoriasis, del sistema nervioso, en particular la esclerosis múltiple, y del sistema hematopoyético, en particular las anemias; a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina (y biguanidas relacionadas como la fenformina y buformina), para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer y para lograr la inmunosupresión y a métodos para tratamiento del cáncer y para lograr la inmumosupresión utilizando una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina (y biguanidas relacionadas como fenformina y buformina), o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial.
La invención se refiere además a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, y de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial para el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento del carcinoma, la leucemia, el mieloma y el linfoma, y para el tratamiento de trastornos inmunológicos tales como la autoinmunidad.
Los "inhibidores mitocondriales " tal y como se sobreentiende en la presente invención comprenden compuestos que reducen la actividad mitocondrial y demuestran grados variables de propiedades tóxicas para la mitocondria. Los inhibidores mitocondriales comprenden los denominados agentes desacoplantes, que desacoplan el flujo de protones de la síntesis del ATP en la mitocondria, e inhibidores que actúan sobre diferentes complejos de la cadena de transferencia de electrones (ETC) en la mitocondria, p. ej., el complejo I, complejo II, complejo III, complejo IV y complejo V de la cadena de transferencia de electrones. Más compuestos considerados inhibidores mitocondriales de acuerdo con la invención son los compuestos tóxicos para la mitocondria que actúan sobre el genoma de la mitocondria.
Muchos fármacos prescritos ampliamente ejercen efectos secundarios que se deben a su toxicidad sobre la mitocondria. Estos fármacos tóxicos para la mitocondria también se consideran inhibidores mitocondriales de acuerdo con la invención. Tales fármacos tóxicos para la mitocondria o inhibidores de la mitocondria presentan una sinergia con un compuesto de fórmula (I) y representan agentes anticancerosos cuando se combinan con un compuesto de fórmula (I). Se han utilizado fármacos tóxicos para la mitocondria para el tratamiento de afecciones clínicas muy diferentes (Cohén et al . , Dev Disabil Res Rev 2010, 16:189-199).
Los inhibidores mitocondriales de acuerdo con la invención comprenden: fármacos utilizados en la hepatopatía o colecistopatía con efectos secundarios mitocondriales tales como tetracielinas, ibuprofeno, amiodarona, pirprofen, tamoxifen, valproato, cloroquina, quinidina, clorpromazina, ketoconazol, ciclosporina A, rifampicina y gliburina; inhibidores del complejo I de la cadena de transporte de electrones tales como amital, capsaicina, haloperidol, risperidona, metformina, buformina, fenformina, bupivacaína, lidocaína, halotano, dantroleno, fenitoína, clofibrato y fenofibrato; inhibidores del complejo II de la cadena de transporte de electrones tales como la diclofosfamida y ketoconazol; inhibidores del complejo III de la cadena de transporte de electrones tales como la antimicina A, acetaminofeno, isoflurano y sevoflurano; inhibidores del complejo IV de la cadena de transporte de electrones tales como la cefaloridina, cefazolina y cefalotina; inhibidores del complejo V de la cadena de transporte de electrones tales como la oligomicina; inhibidores de la síntesis de ADN mitocondrial tales como el AZT (itovudidina), d4T (estavudina), ddl (didanosina) y ddC (zalcitabina); descopladores de la fosforilación oxidativa tales como la pentamidina, indometacina, fluoxetina, propofol, aspirina, bubivacaína, tolcapona y dinitrofenol; agentes que reducen el oxígeno molecular en superóxido mediante un mecanismo redox tales como la doxorrubicina, isoniazida, gentamicina y fluoroquinolona; e inhibidores de la transcripción génica mitocondrial tales como el interferón alfa y el interferón gamma.
La metformina es 3- (diaminometilideno)-1,1-dimetilguanidina: metformina Otras biguanidas consideradas son, por ejemplo, 1 fenformina o buformina, preferentemente la fenformina.
La fenformina es 1- (diaminometilideno)-2-(2 feniletil)guanidina: fenformina En vista de la relación cercana entre los compuestos básicos y sus sales de adición con un ácido la metformina, fenformina y otros inhibidores mitocondriales que tienen átomos de nitrógeno básicos se refieren a la base libre o a cualquier sal de adición con un ácido de esta.
Este tipo de sales se forman, por ejemplo, como sales de adición con un ácido, preferentemente con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos con halógenos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano- o etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico^__ ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o 2\7-propilsulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos tales como el ácido ascórbico.
La invención también se refiere a un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - y un inhibidor mitocondrial.
Los productos farmacéuticos pueden comprender una o más de una unidades posológicas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y una o más de una unidades posológicas que comprenden un inhibidor mitocondrial.
Un producto farmacéutico de acuerdo con la presente invención también puede comprender una o más de una unidades posológicas, donde cada una de las unidades posológicas comprende tanto al compuesto de fórmula (I) como al inhibidor mitocondrial.
Otra modalidad de la invención es un producto farmacéutico que está exento de inhibidores mitocondriales y que comprende un compuesto de fórmula (I) - con la excepción de sirosingopina - y medios para proporcionar instrucciones para usarse del producto farmacéutico, donde las instrucciones para usarse incluyen las instrucciones para utilizar el producto farmacéutico combinado con un medicamento que comprende un inhibidor mitocondrial.
Otra modalidad más de la invención es un producto farmacéutico que comprende un inhibidor mitocondrial y medios para proporcionar instrucciones para usarse del producto farmacéutico, donde las instrucciones para usarse incluyen las instrucciones para utilizar el producto farmacéutico combinado con un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) con la excepción de la sirosingopina. Una modalidad específica de este producto está exenta de compuestos de fórmula (I).
Los medios para proporcionar instrucciones para usarse del producto incluyen, en particular, un envase del producto y/o un prospecto del envase, en el cual se imprimen las instrucciones.
Los productos farmacéuticos preferidos de acuerdo con la invención comprenden una o más de una unidades posológicas, donde cada una de las unidades posológicas comprende tanto al compuesto de fórmula (I) como al inhibidor mitocondrial, es decir, combinaciones fijadas de los componentes.
Estos productos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial y son, por ejemplo, composiciones para la administración enteral tal como la administración nasal, bucal, rectal o, especialmente, oral y para la administración parenteral tal como la administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Las composiciones pueden comprender un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, sola o, preferentemente, con un portador farmacéuticamente aceptable.
La dosificación de la combinación de un compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial depende de la enfermedad que se va a tratar y de la especie, su edad, peso y condición individual, los datos farmacocinéticos individuales y el modo de administración.
Las composiciones farmacéuticas comprenden entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 95% de la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, formas de administración monodosis que comprenden en la modalidad preferida entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 90% de la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, y formas que no son del tipo monodosis que comprenden en la modalidad preferida entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 20% de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial. Las formas farmacéuticas unitarias son, por ejemplo, comprimidos recubiertos y no recubiertos, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Algunas formas farmacéuticas adicionales son, por ejemplo, ungüentos, cremas, pastas, espumas, tinturas, gotas, aerosoles y dispersiones. Algunos ejemplos son cápsulas que contienen entre aproximadamente 0.05 g y aproximadamente 1.0 g de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida perse, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización convencionales.
Se da preferencia a el uso de soluciones de la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, y también suspensiones o dispersiones, especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas que, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas comprenden la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, solo o junto con un portador, por ejemplo, manitol, se pueden preparar antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores y se preparan de una manera conocida perse, por ejemplo, por medio de procesos de disolución y liofilización convencionales. Las soluciones o suspensiones mencionadas pueden comprender agentes que incrementan la viscosidad, normalmente carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatinas o también solubilizantes, p. ej., Tween 80 (monooleato de polioxietileno(20)sorbitán).
Las suspensiones en aceite comprenden como componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para las inyecciones. En cuyo respecto, merecen una mención especial los ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a 22, átomos de carbono. El componente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos tiene como máximo 6 átomos de carbono y es monovalente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono-, di-o trivalente, especialmente glicol y glicerol. Como mezclas de ésteres de ácidos grasos, los aceites vegetales tales como aceite de semillas de algodón, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de cacahuate son especialmente útiles.
La producción de preparaciones inyectables se lleva a cabo normalmente en condiciones estériles, como es el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los recipientes.
Los portadores apropiados para las formas f rmacéuticas orales sólidas preferidas son especialmente los materiales de relleno tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio y también aglutinantes tales como almidones, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o papa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona y/o, si se desea, desintegradores tales como los almidones mencionados anteriormente, también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal de este tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales son especialmente acondicionadores del flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de este, tales como estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicol o derivados de este.
Los núcleos de los comprimidos se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso, entre otros, de soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos del comprimido, por ejemplo, a efectos identificativos o para indicar dosis diferentes de la combinación de un compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral también incluyen cápsulas duras constituidas por gelatina y también cápsulas blandas y selladas constituidas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener la combinación de un compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial en forma de gránulos, por ejemplo, mezclada con materiales de relleno, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o fluidificantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, la combinación de un compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial se disuelve o suspende preferentemente en excipientes líquidos adecuados tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ásteres de ácidos grasos de etilen- o propilenglicol, a los cuales también se pueden añadir estabilizantes y detergentes, por ejemplo, del tipo de éster de ácido graso y polioxietilensorbitán.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal son, por ejemplo, los supositorios que están constituidos por una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, y una base para supositorios. Las bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, parafinas hidrocarbonadas, polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Para la administración parenteral, son especialmente adecuadas las soluciones acuosas de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, o suspensiones acuosas para inyección que contengan sustancias que incrementen la viscosidad, por ejemplo, la carboximetilcelulosa de sodio, sorbítol y/o dextrano y, si se desea, estabilizantes. La combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en forma de un liofilizado y se puede preparar una solución con ella antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados. Las soluciones de este tipo se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral y se pueden utilizar también como soluciones para infusión.
Los conservantes preferidos son, por ejemplo, antioxidantes, tales como el ácido ascórbico o microbiocidas, tales como el ácido sórbico o ácido benzoico.
Las combinaciones de acuerdo con la invención de un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, y un compuesto de fórmula (I), y composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor mitocondrial y un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención muestran eficacia terapéutica contra diferentes tipos de cáncer incluidos carcinomas, sarcomas, gliomas, leucemias, linfomas, p. e ., neoplasias epiteliales. neoplasias de células escamosas, neoplasias basocelulares, carcinomas y papilomas de células de transición, adenomas y adenocarcinomas, neoplasias de apéndices de la piel y anexiales, neoplasias mucoepidermoides, neoplasias quísticas, neoplasias serosas y mucinosas, neoplasias ductales, lobulares y medulares, neoplasias de células del acino, neoplasias epiteliales complejas, neoplasias de las gónadas especializadas, paragangliomas y glomangioma, nevus y melanomas, tumores de tejidos blandos incluidos sarcomas, neoplasias fibromatosas, neoplasias mixomatosas, neoplasias lipomatosas, neoplasias miomatosas, neoplasias estromales y mixtas complejas, neoplasias fibroepiteliales, neoplasias de tipo sinovial, neoplasias mesoteliales, neoplasias de células germinales, neoplasias trofoblásticas, mesonefromas, tumores de los vasos sanguíneos, tumores de los vasos linfáticos, neoplasias condromatosas y óseas, tumores gigantocelulares, tumores óseos diversos, gliomas, glioblastomas, oligodendrogliomas, neoplasias neuroepiteliomatosas, meningiomas, tumores de las vainas nerviosas, tumores de células granulares y sarcomas de las partes blandas alveolares, linfornas de Hodgkin y no Hodgkin, otras neoplasias linforreticulares, tumores de células plasmáticas, mastocitomas, enfermedades inmunoproliferativas, leucemias incluidas leucemias agudas y crónicas, trastornos mieloproliferativos diversos, trastornos linfoproliferativos y síndromes mielodisplásicos.
Las combinaciones de acuerdo con la invención de un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, y un compuesto de fórmula (I), y composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor mitocondrial y un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención también muestra eficacia terapéutica contra enfermedades inmunológicas sensibles al bloqueo de la proliferación de linfocitos T incluidas enfermedades del tejido conectivo tales como lupus eritematoso, esclerodermia, polimiositis/dermatomiositis, enfermedad del tejido conectivo mixta, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, panarteritis nodular, granulomatosis de Wegeners; enfermedades autoinmunitarias sistémicas tales como la artritis reumatoide, síndrome de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, polimialgia reumática, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple; enfermedades autoinmunitarias localizadas tales como la diabetes mellitus de tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Addison, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoin unitaria y arteritis gigantocelular.
La combinación del inhibidor mitocondrial y el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, de acuerdo con la invención se pueden aplicar en forma de combinaciones fijas. Tal combinación fija puede contener un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, en una cantidad relativa (peso por peso) de entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 1000, preferentemente entre 1 respecto a 100 y 1 respecto a 200, tal como una combinación de 1 respecto a 130, estando la dosis diaria recomendada máxima de metformina basada en la experiencia de su uso en la terapia de la diabetes de tipo 2. Como alternativa, se puede contemplar un enlace covalente entre un compuesto de fórmula (I) y algunos de los inhibidores mitocondriales, p. ej., metformina.
Como alternativa, la combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, se puede aplicar en dos composiciones farmacéuticas separadas, diferentes, y se proporciona opcionalmente en un kit. La administración de un compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, se puede realizar simultáneamente o un compuesto de fórmula (I) se administra por separado antes o después del inhibidor mitocondrial. Además, los compuestos se pueden administrar independientemente el uno del otro dentro de un periodo temporal razonable. Un tratamiento para el cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor con otro medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) combinado con otro medicamento aprobado que contiene un inhibidor mitocondrial como, p. ej., un medicamento comercializado que contiene metformina para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, es otra modalidad específica de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, se pueden combinar adicionalmente con otros agentes quimioterapéuticos. Los agentes terapéuticos para una posible combinación son especialmente uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo, un agente quimioterapéutico, o varios, seleccionados a partir del grupo constituido por indarrubicina, citarabina, interferón, hidroxiurea, bisulfán o un inhibidor de la biosíntesis de poliamina, un inhibidor de la ruta de mTOR, un inhibidor del complejo mTOR-1 o del complejo mTOR-2, un inhibidor de la proteína cinasa, especialmente de la proteína serina/treonina-cinasa, tal como la proteína cinasa C, o de la proteína tirosina-cinasa, tal como una tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico, una citocina, un regulador del crecimiento negativo, tal como TGF-b o IFN-b, un inhibidor de la aromatasa, un citostático clásico, un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada, un inhibidor de Bcl-2 y moduladores de miembros de la familia Bcl-2 tales como proteínas Bax, Bid, Bad, Bim, Nip3 y proteínas que contienen únicamente BH3.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) e inhibidores mitocondriales, p. ej ., metformina, y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) e inhibidores mitocondriales se pueden administrar específicamente para la terapia del cáncer combinadas con la radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como una terapia complementaria en el contexto de otras estrategias de tratamiento o como terapia previa a la intervención quirúrgica combinada con la cirugía. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente tras la remisión tumoral, o la quimioterapia preventiva, por ejemplo, en pacientes de riesgo.
La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento del cáncer y de trastornos inmunológicos tales como la autoinmunidad, que comprende administrar una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, en una cantidad eficaz contra la enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiere un tratamiento de este tipo. La combinación de un compuesto de fórmula (I) e inhibidores mitocondriales, p. ej., metformina, se puede administrar como tal o especialmente en forma de composiciones farmacéuticas, de manera profiláctica o terapéutica, preferentemente en una cantidad eficaz contra las enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano, que requiera un tratamiento de este tipo. En el caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la dosis diaria administrada está comprendida entre aproximadamente 0.05 g y aproximadamente 3 g, preferentemente entre aproximadamente 0.25 g y aproximadamente 1.5 g, de una combinación de la presente invención.
La invención también se refiere a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metfor ina, y de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial para el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento de los tipos de cáncer particulares mencionados anteriormente. Más específicamente, la invención se refiere a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial y de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial para el tratamiento de carcinomas, sarcomas, leucemias, mielomas, linfornas y distintos tipos de cáncer del sistema nervioso. Además, la invención se refiere a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial y de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial para lograr la inmunosupresión en la autoinmunidad, medicina de trasplantes y en otros casos donde se desea la inmunosupresión, en particular en las enfermedades inmunológicas sensibles al bloqueo de la proliferación de linfocitos T, enfermedades autoinmunitarias sistémicas y enfermedades autoinmunitarias localizadas, tal como se ha explicado anteriormente. Más específicamente, la invención se refiere a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej ., metformina, y de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como las enfermedades autoinmunitarias de la piel, sistema nervioso, tejido conectivo, músculo, sistema nervioso, sistema hematopoyético, hueso y órganos internos, en particular psoriasis, esclerosis múltiple y anemias.
La cantidad relativa preferida de un compuesto de fórmula (I) e inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, la cantidad de la dosis y el tipo de la composición farmacéutica, que se van a utilizar en cada caso, dependen del tipo de cáncer o enfermedad autoinmunitaria, la gravedad y evolución de la enfermedad y la afección particular del paciente que se va a tratar y, en consecuencia, ha de estar determinada por el médico responsable del tratamiento.
Algunos aspectos específicos adicionales de la presente invención incluyen los siguientes: - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el inhibidor mitocondrial comprende o es metformina, buformina o fenformina, en particular metformina; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el inhibidor mitocondrial se selecciona entre rotenona, piericidina A, epiberberina, 2-tenoíltrifluoroacetona (TTFA), antimicina A, oligomicina, p-trifluorometoxifenilhidrazona de carbonilcianuro (FCCP) y estavudina; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el inhibidor mitocondrial comprende o es oligomicina; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde la dosis relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial está comprendido entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 1000, preferentemente entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 500, p. ej., entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 200; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el inhibidor mitocondrial es metformina y la dosis relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y la metformina está comprendida entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 200; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el inhibidor mitocondrial es oligomicina y la dosis relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y la oligomicina está comprendida entre 1000 respecto a 1 y 10000 respecto a 1; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el cáncer se selecciona entre carcinoma, sarcoma, leucemia, mieloma, linfoma y distintos tipos de cáncer del sistema nervioso; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en el tratamiento combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias de la piel, sistema nervioso, tejido conectivo, músculo, sistema nervioso, sistema hematopoyético, hueso y órganos internos combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente con la excepción de la sirosingopina, donde el compuesto de fórmula (I) se administra por separado antes o después de la administración del inhibidor mitocondrial; - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina - para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente - con la excepción de la sirosingopina, donde el compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial se administran juntos o de manera simultánea; y - un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente, con la condición de que R2 en la fórmula (I) no debe ser hidrógeno o metoxi cuando Al es alquilo, para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o un inhibidor mitocondrial para usarse en los tratamientos combinado con un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente, con la condición de que R2 en la fórmula (I) no debe ser hidrógeno o metoxi cuando Al es alquilo.
Algunas modalidades específicas adicionales de los productos farmacéuticos de acuerdo con la presente invención ya mencionados anteriormente incluyen, p. ej., productos de este tipo, donde el inhibidor mitocondrial se selecciona entre metformina, buformina, fenformina, rotenona, piericidina A, epiberberina, 2-tenoíltrifluoroacetona (TTFA), antimicina A, p-trifluorometoxifenilhidrazona de carbonilcianuro (FCCP) y estavudina y la cantidad relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial está comprendida entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 1000, preferentemente entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 500, p. ej., entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 200; - el inhibidor mitocondrial es metformina y la cantidad relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y metformina está comprendida entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 200; y - el inhibidor mitocondrial es oligomicina y la cantidad relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y oligomicina está comprendida entre 1000 respecto a 1 y 10000 respecto a 1.
Un aspecto adicional de la presente invención es un producto farmacéutico tal como se ha descrito anteriormente para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor.
La invención además se refiere a el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) - con la excepción de la sirosingopina - y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer o una enfermedad autoinmunitaria, tal como se ha explicado anteriormente, así como a el uso de un - con la excepción de la sirosingopina -para la producción de un medicamento para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial o a el uso de un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, para la producción de un medicamento para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un - con la excepción de la sirosingopina.
Especialmente, la invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer o una enfermedad autoinmunitaria, que comprende administrar una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, p. ej., metformina, o de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial, en una cantidad eficaz contra la enfermedad, a un animal de sangre caliente que requiera un tratamiento de este tipo. Se prefiere particularmente el tratamiento a un ser humano.
La invención se refiere además a un método para determinar si una célula cancerosa es sensible a un tratamiento con un compuesto de fórmula (I) que comprende los pasos de (a) preparar una suspensión de una única célula y cultivar la célula cancerosa en un medio adecuado, (b) incubar la célula cancerosa con un compuesto de fórmula (I) - con la excepción de la sirosingopina, (c) incubar la célula cancerosa del paso (b) con un tinte fluorescente cargado positivamente, (d) medir la intensidad de la fluorescencia de excitación, y (e) comparar la intensidad de la fluorescencia medida del paso (d) con la intensidad de la fluorescencia medida de la célula cancerosa incubada únicamente con el tinte fluorescente cargado positivamente, y donde un incremento relativo de la intensidad de fluorescencia de células cancerosas preincubadas con un compuesto de fórmula (I) indica sensibilidad al tratamiento con un compuesto de fórmula (I).
A efectos prácticos, la célula cancerosa es una célula aislada a partir de un paciente que puede que sea tratado con una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial. Los medios adecuados para cultivar células cancerosas de este tipo son muy conocidos en la téenica e incluyen, por ejemplo, medio Dulbecco modificado por Iscove (IMDM, por sus siglas en inglés) o medio RPMI 1640. Antes de la evaluación, se ha de preparar una suspensión de una única célula a partir del material tumoral ex vivo. De nuevo, se dispone de metodologías comerciales estandarizadas adecuadas, donde los pasos de desorganización física y digestión enzimática se combinan (remítase, por ejemplo, al método de MiltenyiBiotec (http://www.miltenyibiotec.com/downloads/6760/6764/30501/PDF1 .pdf) o de Invitrogen (http://www.invitrogen.com/etc/medialib/en/fileíibrary/pdf.Pa r.18492.File.dat/Dissociation_Cells_Y14477_Dissociation.pdf)) Para la evaluación, es aconsejable preincubar la célula cancerosa con concentraciones diferentes de un compuesto de fórmula (I), p. ej., 0.1 mM y 10 mM, durante 2-8 h. Un tinte fluorescente cargado positivamente adecuado es TMRM (perclorato del éster metílico de la tetrametilrodamina). Otros tintes fluorescentes cargados positivamente que se tienen en cuenta son las rodaminas TMRE (perclorato del éster etílico de la tetrametilrodamina), rodamina 123 (cloruro del éster metílico de la rodamina), rodamina B (clorhidrato de la tetraetilrodamina), MitoTracker Red CMXRos® (denominación CAS cloruro de 1H,5H,11H,15H-xanteno[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']diquinolizin-18-io con la sustitución 9- [4-(clorometil)fenil]-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-) y las carbocianinas JC-1 (yoduro de 5,51,6,6'-tetracloro-1,11,3,3'-tetraetilbencimidazolocarbocianina) y DiOCe(3) (yoduro de 3,3'-dihexilbenzoxazolocarbocianina).
La tinción con el tinte fluorescente preferido TMRM (áster metílico de tetrametilrodamina) se realiza preferentemente de acuerdo con métodos estándar, tales como los indicados por el proveedor Serotec. Se mide la fluorescencia a 575 nm tras la excitación a 488 nm, preferentemente en un citómetro de flujo comercializado estándar.
Si la célula cancerosa muestra sensibilidad a un compuesto de fórmula (I), el paciente correspondiente probablemente será tratado de manera eficaz mediante combinaciones de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial. Si la célula cancerosa no es sensible a un compuesto de fórmula (I) en la prueba de fluorescencia correspondiente con TMRM, hay pocas probabilidades de que el paciente pueda ser tratado de manera eficaz con combinaciones de un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor mitocondrial.
Ejemplos En los siguientes ejemplos se describen modalidades particulares de la invención que sirven para ilustrar la invención más detalladamente.
Comentarios generales: Todos los reactivos y disolventes tienen una calidad comercial y se utilizan sin una purificación adicional a menos que se señale lo contrario; las reacciones se realizaron de manera rutinaria con disolventes anhidros en material de vidrio bien seco en una atmósfera de argón o nitrógeno; las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación rotatoria a presión reducida y los procedimientos de tratamiento posteriores se llevaron a cabo tras la eliminación de sólidos residuales por filtración; todas las temperaturas se proporcionan en °C; a menos que se señale lo contrario, las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, que está comprendida normalmente en el intervalo de 15-30 °C; se utiliza cromatografía en columna (mediante el procedimiento flash) para purificar los compuestos y se realiza utilizando gel de sílice 60 de Merck (70-230 mesh ASTM) a menos que se indique lo contrario; en general, se sigue el curso de las reacciones por TLC, HPLC o LC/MS y se proporcionan los tiempos de reacción únicamente a modo ilustrativo; los rendimientos se proporcionan únicamente a modo ilustrativo y no son necesariamente lo máximo que se puede obtener; la estructura de los productos finales de la invención se confirma generalmente por téenicas espectrales de masas y RMN. Se registran los espectros de RMN de protón en un espectrómetro de 400 MHz de Brucker o un espectrómetro de 400 MHz Mercury Plus de Varían. Los desplazamientos químicos (¿) se presentan en ppm respecto al Me4Si o a picos de disolvente como patrón interno, y los valores de J están en hertzios (Hz). Cada pico se designa como un singulete amplio (a), singulete (s), doblete (d), triplete (t), doblete de dobletes (dd), triplete de dobletes (td) o multiplete (m). Se generan los espectros de masas utilizando un espectrómetro de masas q-Tof Ultima (Waters AG) o un espectrómetro Agilent 1100 Series MS en el modo ESI positivo; cada intermediario se purifica hasta el grado requerido para la etapa posterior y se caracteriza con detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada es correcta; se realiza HPLC analítico y preparativo con fases no quirales utilizando columnas a base de RP-C18; se pueden utilizar las siguientes abreviaturas: Acetona- d6 : Acetona deuterada CDCl3: Cloroformo deuterado CD3OD: Metanol deuterado DCC: N,N' -Diciclohexilcarbodiimida DCM: Dic1orometano DMAP: 4-(Dimetilamino)piridina DMF: N,N-Dimetilformamida DMS0-d6: Sulfóxido de dimetilo deuterado D20: Agua deuterada ELSD: Detección por dispersión de luz evaporativa HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución J: Constante de acoplamiento LC/MS Cromatografía líquida acoplada a espectroscopia de masas Me4Si Tetrametilsilano MS: Espectroscopia de masas RMN: Resonancia magnética nuclear 4-PPY: 4-Pirrolidinopiridina TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano TLC: Cromatografía en capa fina Ejemplo 1: (a) Preparación de (IR, 15S, 17R, 18R, 19S, 205) -17- [ (4 formilfenil) carboniloxi] -6 , 18-dimetoxi-3 , 13-diazapentaciclo [11.8. 0. o2'10. O4-9. O15-20] henicosa-2 (10) , 4 , 6 , 8-tetraeno-19-carboxilato de metilo : En atmósfera de nitrógeno, se disuelven 500 mg de (IR,155,17R,18R,195,205)-17-hidroxi-6,18 dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 2901-66-8) (1.21 mmol, 1.0 eq.), 543 mg de ácido 4-formilbenzoico (3.62 mmol, 3.0 eq.), 747 mg de DCC (3.62 mmol, 3.0 eq.) y 54 mg de 4-PPY (0.36 mmol, 0.3 eq.) en 50 mL de DCM. Tras agitar a 15 °C durante 20 horas, se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 4/1 v/v -acetato de etilo/éter de petróleo/acetona = 4/1/1 v/v/v) para proporcionar 500 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro.
MS m/z ( +ESI ) : 547 . 2 [M+H] + (b) Preparación de (hidroximetil)fenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.O4'9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo: En una atmósfera de N2, se disuelven 480 mg de (li?,15S, 11R, 18 R, 19S, 2OS)-17-[(4- formilfenil)carboniloxi]- 6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.88 mmol, 1.0 eq.) en 15 mL de THF y 30 mL de etanol. A continuación se añaden 143 mg de NaBH4 (3.78 mmol, 4.3 eq.) a 0 °C. Tras agitar a 0-5 °C durante 2 horas, se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se purifica directamente mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de ácido fórmico y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 380 mg del producto deseado como un sólido blanco (sal con ácido fórmico).
RM *H (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.52 (s, 1H), 8.03 (d, .7=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, .7=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, .7=8.4 Hz), 6.81 (d, .7=2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, Ji=2.4 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 5.40 (t, .7=5.6 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.61 (d, .7=5.6 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.89 (dd, Ji ,.72=10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.10-1.75 (m, 13H).
MS m/z (+ESI): 549.3 [M+H]+ (c) Preparación de (1J?,15S,17J?,18i?,19S,20S)-17-({4-[(acetiloxi)metil]fenil}carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.O4'9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo: En una atmósfera de N2, se disuelven 100 mg de ( IR , 155, 11 R , 18 R , 19 S , 2 OS) -17-{[4- (hidroxime ti1)fen i1]carbón iloxi }-6,18-dimetoxi-3, 13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9 o15'20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxilato de metilo (0.18 mmol, 1.0 eq .) en 6 mL de piridina. A continuación se añaden 3 mg de 4-PPY (0.02 mmol, 0.11 eq .) y 186 mg de anhídrido acético (1.82 mmol, 10 eq .). Tras agitar a 15 °C durante 20 horas, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de ácido fórmico y ace tonitri lo ; gradiente) para proporcionar 64 mg del producto deseado como un sólido blancuzco (sal con ácido fórmico).
RMN 4H (400 MHz, DMS0-ds) d ppm : 10.54 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, .7=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, .7i=8.4 Hz y J2 =2.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.97 (m, 1H) , 4.35 (s, 1H), 3.89 (dd, 71=9.6 Hz y Jl-10.8 Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.10- 1.75 (m, 13H), 2.12 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 591.1 [M+H]+ Ejemplo 2: Preparación de (IR, 1SS, 17R, 18R,19S,20S)-17-[(4- {[(etoxicarbonil)oxi]metil}fenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4'9.O15-20]henicosa- 2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo En una atmósfera de N2, se disuelven 100 mg de (IR,15S,17R,18R,19S,2OS)-17-{[4- (hidroximetil)fenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2·10.O4-9.O15·20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.18 mmol, 1.0 eq.) en 6 mL de piridina. A continuación se añaden gota a gota 396 mg de cloroformiato de etilo (3.65 mmol, 20 eq.) a 0 °C. Tras agitar a esta temperatura durante 30 min., la mezcla de reacción se diluye con 4 mL de metanol y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de ácido fórmico y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 90 mg del producto deseado como un sólido blancuzco (sal con ácido fórmico).
RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 10.60 (a, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 (c, J=7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J J2=10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3 .20-1. 75 (m) , 1.24 (t , J=7 .2 Hz , 3H) .
MS m/z (+ESI ) : 621.2 [M+H] + Ej emplo 3 : Preparación de ( IR, 15S, 17R, 18P,19S,20S)-17-{[4-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)fenil]carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.02'10.O4-9.O15'20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo En atmósfera de N2, se disuelven 100 mg de (1P,15S, 17R, 18 R, 19S,20S)-17-hidroxi-6,18 dimetoxi-3 ,13-di azapent aciclo [11 . 8. 0 . O2-10. O4 9. O15-20] henicosa-2 (10) , 4 , 6 , 8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 2901-66 -8 ) ( 0 .24 mmol , 1.0 eq.), 182 mg de ácido N- fcerc-butoxicarbonil-4-aminometilbenzoico (0.72 mmol, 3.0 eq.), 149 mg de DCC (0.72 mmol, 3.0 eq.) y 11 mg de 4-PPY (0.07 mmol, 0.3 eq.) en 10 mL de DCM. Tras agitar a 15 °C durante 17 horas, se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.05% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 140 mg del producto deseado como un sólido blancuzco.
RMN ¾ (400 MHz , DMS0-d6) d ppm: 10.54 (s, 1H) , 8.02 (d, J= 8.2 Hz , 2H) , 7.53 (t, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.23 (d, 5=8.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J= 8.4 Hz , J2= 2.0 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 4.35 (m, 1H) , 4.22 (d, .7=6.0 Hz , 2H) , 3.89 (dd, J J2= 10.4 Hz , 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.76 ( s , 3H) , 3.39 (s, 3H) , 3.10-1.75 (m, 13H) , 1.40 (s, 9H) .
MS m/z (+ESI ) : 648.3 [M+H] + Ejemplo 4: (a) Preparación de (IR,155,17R,18R,195,205)-17-{[4-(amino etil)fenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2'10.04'9.O15·20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo: En una atmósfera de N2, se disuelven 800 mg de (IR,155,17R,18R,195,205)-17-{[4-({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)fenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.98 mmol, 1.0 eq.) en 10 mL de DCM . A continuación, se añaden 40 mL de una solución de ácido clorhídrico 2M en acetato de etilo (80 mmol, 81.6 eq.). Tras agitar a 15 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.05% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 380 mg del producto deseado como un sólido blanco.
RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 10.53 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, <J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, i=2.0 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.88 (dd, J *J2=10.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.10-1.75 (m, 13H).
MS m/z (+ESI): 548.3 [M+H]+ (b) Preparación de (1H,15S,17H,18H,19S,20S)-17-[(4-{ [(etoxicarbonil)amino]metil}fenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.02-10.O4-9.O15·20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo En una atmósfera de N2, se disuelven 100 mg de (1.R,15S,17J?,18i?,19S,20S)-17-{[4- (aminome ti 1)fenil] carbonil oxi}-6 ,18-dimetoxi -3 ,13-diazapentaciclo [11.8.0.02 10.O4'9.015-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxi 1at o de metilo (0.18 mmol, 1.0 eq.) en 6 mL de piridina. A continuación, se añaden 99 g de cloroformiato de etilo (1.83 m ol, 5.0 eq.). Tras agitar a 15 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.05% de ácido fórmico y acetoni tri lo; gradiente) para proporcionar 62 mg del producto deseado como un sólido amarillo (sal con ácido fórmico) .
RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm : 10.54 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2 . 0 Hz, 1H), 6.62 (dd, Ji=8.8 Hz, J2 =2.0 Hz,IH), 4.95 (m, 1H) , 4.37 (s, 1H), 4.28 (d, J= 6 .0 Hz, 2H), 4.03 (c, J= 1 . 2 Hz, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.10-1.75 (m, 13H), 1.19 (t , J= 1 . 2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI ) : 620 .3 [M+H] + Ej emplo 5 : Preparación de (1J?,15S,17H,18J?,19S,20S)-17-{[4-(2-etoxi- 2 - oxoetil)fenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13- diazapentaciclo [11.8.0. O2-10.04- 9. O15-20] henicosa-2 (10) ,4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Una solución de 200 mg de (li?, 155, 17Í?, 18i?, 19S, 20S) - 17-hidroxi-6, 18- dimetoxi -3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato (CAS 2901-66-8) (0.48 mmol, 1.0 eq.), 200 mg del áster etílico del ácido 4-carboxibencenacét ico (CAS 57269-65-5) (0.97 mmol, 2.0 eq.), 18 mg de DMAP (0.14 mmol, 0.3 eq.) y 149 mg de DCC (0.72 mmol, 1.5 eq.) en 20 mL de DCM se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se lava con 20 mL de agua, se seca con Na2SO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de TFA y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 97 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro (sal con TFA).
RMN *H (400 MHz, DMS0-d6+D20) d ppm: 8.00 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.71 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H) , 5.07 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.09 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.62- 1. 89 (m, 14 H) , 1 . 18 (t , J = 7.2 Hz , 3H) .
MS m/z ( +ESI ) : 605 .3 [M+H] + Ej emplo 6 : (a) Preparación de carbonato de 4 -nitrofenilo y [piridin-4- il] metilo : A una solución de 30 mg de 4-hidroximetilpiridina (0.27 mmol, 1.0 eq.) y 67 mg de 4-nitrofenilcloroformiato (0.33 mmol, 1.2 eq.) en 5 mL de DCM se añaden 56 mg de trietilamina (0.55 mmol, 2 eq.) a 0 °C. Tras agitar a 20 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/2 v/v) para proporcionar 35 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS m/z (+ESI): 275.3 [M+H]+ (b) Preparación de (1H,15S,17i?,18H,19S,20S)-17-[(3,5-dimetoxi-4- {[(piridin-4-ilmetoxi)carbonil]oxi}fenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2·10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8- tetraeno-19-carboxilato de metilo A una solución de 30 mg de carbonato de 4-nitrofenilo y [piridin-4-il]metilo (CAS 32919-24-7) (0.11 mmol, 1.0 eq.) y 65 mg de (IR,15S,17R,18R,19S,20S)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.o15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6) (0.11 mmol, 1.0 eq.) en 5 mL de DMF se añaden 17 mg de K2CO3 (0.12 mmol, 1.1 eq.). Tras agitar a 20 °C durante 20 horas, se diluye la mezcla de reacción con 50 mL de acetato de etilo, se lava tres veces con 20 mL de agua, se seca con Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 30 mg del producto deseado como un sólido blanco.
RMN 4H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.55 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.41 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, Ji=2.0 Hz y J2= 8.4 Hz , 1H) , 5.38 (s, 2H) , 4.99-4.97 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.97 (dd, Ji J2=10.0 Hz, 1H) , 3.95 (s, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.06-1.81 (m, 13H) .
MS m/z ( +ESI ) : 730.3 [M+H]+, 365.9 [M+2H] 2+ Ejemplo 7 : Preparación de (1E,15S,17K,18i?,19S,20S)-17-[(3,5-dimetoxi-4- {[(piridin-3-ilmetoxi)carbonil]oxi}fenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo El producto se obtiene según el Ejemplo 6 a partir de carbonato de 4-nitrofenilo [piridin-3-il]metilo (CAS 32939-32-5) y (li?,15S,17i?,18E,19S,20S)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapent ciclo [11.8.0.O2-10.04'9.O15'20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6).
RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds) d ppm: 10.55 (s, 1H), 8.67 (d, J-2.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, Ji=l.6 Hz y J2=4.8 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, Ji=2.4 Hz y J2=8.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.06-1.61 (m, 13H).
MS m/z (+ESI): 730.2 [M+H]+, 365.8 [M+2H]2+ Ejemplo 8: Preparación de (IR, 1SS, 11R, 18R, 19S, 20S) -17-{[4-({[(3,5-dimetoxifenil)metoxi]carboniljoxi)-3,5-dimetoxifenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.02-10.O4-9.O15'20]henicosa - 2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo El producto se obtiene según el Ejemplo 6 a partir de carbonato de 4-nitrofenilo y 3,5-dimetoxibencilo (CAS 6453-62-9) y (1J?,15S,17J?,18J?,19S,20S)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15'20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6).
RMN *H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 10.56 (s,- 1H), 7.43 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.4 hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, Ji = 2.0 Hz y J2 = 8.4 Hz , 1H) , 6.59 (d, J= 2.0 Hz, 2H) , 6.53 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.99-4.96 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 4.00-3.94 (m, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 3.89 (s, 3H) , 3.81 (s, 6H) , 3.42 (s, 3H) , 3.05-1.80 (m, 13H) MS m/z (+ESI) : 789.3 [M+H] + Ejemplo 9: Preparación de {IR, 15S, 11R, 18i?,19S,20S)-17-{[4-({[(4-clorofenil)metoxi]carbonil}oxi)-3,5-dimetoxifenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2'10.O4-9.O15-20]henicosa - 2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo El producto se obtiene según el Ejemplo 6 a partir de carbonato de 4-nitrofenilo y 4-clorobencilo (CAS 97534-88-8) y (1J?,15S,17i?,18J?,19S,2OS)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.O15'20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6).
RMN 4H (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.54 (s, 1H), 7.53 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.23 (d.
J= 8.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J=2.0 Hz y J2 = 8.4 HZ, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 5.00-4.80 (m, 1H) , 4 37 (m, 1H) , 4.00-3.94 (m, 1H) , 3.89 (s, 6H) , 3.80 (s, 3H) , 3 .76 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.06-1.80 (m, 13H) MS m/z ( +ESI ) : 763.2 [M+H] + Ejemplo 10: Preparación de diclorofenil)metoxi]carbonil}oxi)-3,5-dimetoxifenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.o15-20]henicosa- 2(10) ,4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo El producto se obtiene según el Ejemplo 6 a partir de carbonato de 4-nitrofenilo y 3,5-diclorobencilo (preparado según la preparación del carbonato de 4-nitrofenilo y [piridin-4-il]metilo y (1J¾,15S,17J?,18J¾,19S,20S)-17-[(4-hidroxi-3,5- dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6).
RMN 4H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.54 (s, 1H), 7.67 (d, Ji=J2=2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, Ji=2.0 Hz y J-2=8.4 HZ, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.06-1.80 (m, 13H).
MS m/z (+ESI): 797.2 [M+H]+ Ejemplo 11: Preparación de dimetoxi-4- ( { [ (4 -metoxifenil)metoxi]carbonil}oxi)fenil]carboniloxi}6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4'9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo El producto se obtiene según el Ejemplo 6 a partir de carbonato de 4-nitrofenilo y 4-metoxibencilo (CAS 25506-37-0) y {IR, 15S,17 R, 18J?,19S,2OS)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4'9.O15'20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6).
RMN 4H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 10.54 (s, 1H), 7.42 (s, 2H) , 7.39 (d, <7=8.4 Hz , 2H) , 7.23 (d, <7=8.8 Hz , 1H) , 7.00 (d, <7=8.8 Hz , 2H) , 6.81 (d, <7=2.0 Hz, 1H) , 6.62 (dd, <7i=2.0 Hz y <72 = 8.8 Hz , 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.99-4.93 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.98-3.96 9m, 1H) , 3.88 (s, 6H) , 3.81 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 ( s , 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.05-1.80 (m, 13H) .
MS m/z ( +ESI ) : 759.3 [M+H] + Ejemplo 12: (a) Preparación de carbonato de tere-butilo y (1S, 2S, R, 18 S, 20 R, 23 R) -23-metoxi-22-oxo-21-oxa-6,16-diazahexaciclo [18.2.1.O2-18.O4-16.O5-13.O7'12]tricosa- 5(13),7,9,ll-tetraen-9-ilo: A una solución de 1.00 g (2.71 mmol, 1.0 eq.) de {1S , 2S , 4R, 1QS , 20R, 23R) -9-hidroxi-23-metoxi-21-oxa-6,16-diazahexaciclo [18.2.1.02'18.O4-16.O5-13.07-12]tricosa-5(13),7,9,11-tetraen-22-ona (CAS 866412-74-0) (preparada según G. Varchi, A. Battaglia, C. Samori, E. Baldelli, B. Danieli, G. Fontana, A. Guerrini y E. Bombardelli, <7. Wat. Prod. 2005, 68, 1629-1631) en 10 mL de DMF se añaden 67 mg de DMAP (0.54 mmol, 0.2 eq.) y 711 mg de dicarbonato de di-tere-butilo (3.26 mmol, 1.2 eq.). Tras agitar a 35 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se lava el residuo con 2 mL de metanol y se seca al vacío para proporcionar 1.00 g del producto deseado como un sólido blanco.
RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.94 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, Ji=2.0 Hz y J2=8.4 HZ, 1H), 4.81-4.78 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.52- 3.48 (m, 1H), 3.40-1.50 (m, 25H) MS m/z (+ESI): 469 [M+H]+ (b) Preparación de (li?,155,17i?,18i?,195,20S)-6-{[(terc-butoxi)carbonil]oxi}-17-hidroxi-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15·20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo: A una solución de 550 mg de carbonato de tere-butilo y (15,2S,4i?,18S,20.R,23i?)-23-metoxi-22-0X0-21-oxa-6,16-diazahexaciclo [18.2.1.O2-18.O4-16.O5-13.O7-12]tricosa-5(13),7,9,ll-tetraen-9-ilo (1.17 mmol, 1.0 eq.) en 60 mL de metanol se añaden 32 mg de metóxido de sodio (0.59 mmol, 0.5 eq.). Tras calentar a reflujo a 65 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en 30 mL de DCM y se lava con 10 mL de agua. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y concentra a presión reducida para proporcionar 520 mg del producto deseado crudo como un sólido amarillo claro que se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
RMN 2H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.80 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, Ji=2.4 Hz y J-2=8.4 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.38-1.50 (m, 23H).
MS m/z (+ESI): 501 [M+H]+ (c) Preparación de (1R,15S,17R,18R,19S,20S) -6-{ [(terc-butoxi)carbonil]oxi}-17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]- 3,5-dimetoxifenil}carboniloxi)-18-me oxi-3,13-di azapent aciclo [11.8.0. O2 10.04 9. O15 20] henicosa-2 (10 ) ,4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Una mezcla que contiene 450 mg de (IR, 15S, 17 R, 18R, 19 S, 2 OS) - 6 - { [ ( tere-butoxi )carbonil]oxi} -1 7-hidroxi-18-metoxi -3,13 di azapent aciclo [11.8.0. O2·10. O4-9. O15-20] henicosa- 2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxilato de metilo (0.90 mmol, 1.0 eq.), 292 mg de ácido 4-[(etoxicarbonil )oxi]-3,5-dimetoxibenzoico (CAS 18780-67-1) (1.08 mmol, 1.2 eq.), 278 mg de DCC (1.35 mmol, 1.5 eq.) y 22 mg de DMAP (0.18 mmol, 0.2 eq.) en 10 mL de DCM se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol =150/1 - 100/1, v/v). El producto crudo obtenido se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo ; gradiente) para proporcionar 180 mg del producto deseado como un sólido blanco.
RMN CH (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 10.87 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, Ji=2.0 HZ y J2=8.4 HZ, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.08-1.83 (m, 13H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H) MS m/z (+ESI): 753.3 [M+H]+ Ejemplo 13: Preparación de (IR, 15S, 11R, 18R, 19S, 20S) -17-({4- [(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil }carboniloxi)-6-hidroxi-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15·20]henicosa-2(10),4,6,8- tetraeno-19-carboxilato de metilo Se disuelven 300 mg de (IR, 15S , 11R, 18R, 19S , 20S) -6-{ [ ( tere- butoxi)carbonil]oxi}-17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5-dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.40 mmol, 1.0 eq) en 10 mL de acetonitrilo. A continuación, se añade 1.0 mL de ácido clorhídrico acuoso concentrado. Tras agitar a 35 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 100 mg del producto deseado como un sólido blanco.
RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, Ji=2.0 Hz y <J2=8.4 Hz, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.26 (c, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (dd, Ji*J2=10.4 Hz, 1H), 3.90 (S, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.04-1.76 (m, 13H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS m/z ( +ESI ) : 563 .3 [M+H] + Ejemplo 14: Preparación de (1J?,15S,17J?,18J?,19S,20S)-6-(acetiloxi) 17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil }carboniloxi) 18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4'9.O15-20]henicosa 2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Se disuelven 60 mg de (li?,15S, 11R, 18R, 19S, 20S) -17-({4- [(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil }carboniloxi)-6 hidroxi-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.09 mmol, 10 eq.) y 6 mg de DMAP (0.05 mmol, 0.5 eq.) en 5 L de DCM. A continuación, se añaden 14 mg de anhídrido acético (0.14 mmol, 1.5 eq.). Tras agitar a 15 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 50 mg del producto deseado como un sólido blanco.
RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d ppm: 10.87 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, Ji=2.0 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.08-1.77 (m, 16H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H) MS m/z (+ESI): 695.2 [M+H]+ Ejemplo 15: Preparación de {IR, 15S,17i?,18i?,19S,20S)-6-(benciloxi)- 17- ({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil}carboniloxi)- 18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15'20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Se disuelven 100 mg de {IR, 15S,17i?,18J?,19S,20S)-17-({4- [(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil}carboniloxi)-6-hidroxi-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4'9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.15 mmol, 1.0 eq) en 2 mL de piridina. A continuación, se añaden 178 uL de cloruro de benzoílo (1.53 mmol, 10 eq.) y 10 mg de DMAP (0.08 mmol, 0.5 eq.). Tras agitar a 46 °C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol=100/l-40/l, v/v). El producto obtenido se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 45 mg del producto deseado como un sólido blanco.
RMN CH (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 10.94 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.76 (dd, Ji=J2=7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, JI¾J2=7.6 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, Ji=2.0 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.42 (m ,1H, H-3), 4.26 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09-1.77 (m, 13H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H, H-d).
MS m/z (+ESI): 757.2 [M+H]+ Ejemplo 16: (a) Preparación de (1£,15S,17L,18J2,19S,20S)-6-[(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}acetil)oxi]-17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.04-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo: Se disuelven 20 mg de (IR, 15S, 11R, 18R, 19S, 20S) -17-({4- [(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil }carboniloxi)-6-hidroxi-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.02'10.04'9.015-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.03 mmol, 10.0 eq.) y 11 mg de N- [(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-glicina (0.06 mmol, 2.0 eq.) en 2 mL de DCM. A continuación, se añaden 2 gotas de DMF, 26 mg de DCC (0.12 mmol, 4.0 eq.) y 2 mg de DMAP (0.02 mmol, 0.5 eq.). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por TLC preparativa (eluyente: DCM/metanol =15/1, v/v) para proporcionar 15 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS m/z (+ESI): 810.5 [M+H]- (b) Preparación de (IR, 15S, 11R, 18i?,19S,20S)-6-[(2-aminoacetil)oxi]-17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5-dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-3,13-diazapent aciclo [11. 8. 0. O2-10. O4 - 9. O15-20] henicosa-2 (10 ) , 4 , 6 , 8-tetraeno- 19-carboxilato de metilo Se disuelven 240 mg de ( IR,15 S,17 R,18 R,19 S,2OS)- 6- [(2-{[ (terc-butoxi) carbón i1]a ino}acet i1)oxi ]-17-({4 - [(etoxicarbóni 1)oxi] -3,5-dime toxifeni 1}carbón iloxi )-18-met oxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.o2-10.O4-9,o15-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxilato de metilo (0.30 mmol , 1.0 eq) en 3 mL de una solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Tras agitar a 15 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de TFA y acetonitrilo ; gradiente) para proporcionar 135 mg del producto deseado como un sólido blancuzco (sal con TFA).
RMN 4H (400 MHz, DMS0-d6+D20) d ppm: 11.44 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, Ji=2.0 Hz y ^2=8.4 Hz, 1H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.25 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.96 (dd, J^J2 = 10.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.64-1.97 (m, 16H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 710.3 [M+H]+ Ejemplo 17: Preparación de (1J2,15S,17J2,18J2,19S,20S)-6-[(2-acetamidoacetil)oxi]-17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]- 3,5-dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8- tetraeno-19-carboxilato de metilo A una solución de 175 mg de (1J?,15S,17.R,18J?,19S,20S)-6- [(2- aminoacetil)oxi] -17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5-dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.049.o15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.25 mmol, 1.0 eq) y 90 mg de DMAP (0.74 mmol, 3.0 eq.) en 5 mL de DCM se añaden 50 mg de anhídrido acético (0.49 mmol, 2.0 eq.). Tras agitar a 15 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol=30/l-15/l, v/v). El producto obtenido se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de TFA y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 100 mg del producto deseado como un sólido blanco (sal con TFA).
RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6+D20) d ppm: 11.37 (s, 1H), 7.51 (d, <J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, Ji=2.0 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.00-4.93 (, 1H), 4.25 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98-3.95 (, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.62-1.85 (m, 19H), 1.30 (t, J=7.2 Hz).
MS m/z ( +ESI ) : 752 . 5 [M+H] Ejemplo 18: Preparación de (12?, 15 S, 172?, 182?, 195, 205) - 17- ( {4- [(etoxicarbonil)oxi]-3,5- dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-6-{ [2- (fenilformamido)acetil]oxi}-3,13-diazapent aciclo [11 . 8. 0 . O2-10. O4- 9. O15-20] henicosa-2 (10) , 4 , 6 , 8 tetraeno-19-carboxilato de metilo Se disuelven 175 mg de (12?,155,172?,182?,195,205)-6-[(2-a inoacetil)oxi]-17-({4-[(etoxicarbonil)oxi]-3,5-dimetoxifenil}carboniloxi)-18-metoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.04-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (0.25 mol, 1.0 eq) en 5 mL de THF. A continuación, se añaden 0.35 mL de trietilamina (2.46 mmol, 10.0 eq.) y 0.3 mL de cloruro de benzoílo (2.46 mmol, 10.0 eq.). Tras agitar a 15 °C durante 1 hora, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: DCM/metanol=30/l-15/l, v/v). El producto obtenido se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.1% de TFA y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 100 mg del producto deseado como un sólido blanco (sal con TFA).
RMN CH (400 MHz, DMSO-de) d ppm: 11.38 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, Ji=J2=7.2 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.17 (d, J= 2 .0 Hz, 1H), 6.85 (dd, Ji=2.0 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.25 (c, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (dd, Ji«=J2=10.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.62-1.96 (m, 16H) 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS m/z (+ESI): 814.6 [M+H]+ Ejemplo 19: Preparación de {IR, 15S, 11R, 18i?,19S,20S)-17-{[4- (butanoiloxi)-3,5-dimetoxifenil]carboniloxi}-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.O4-9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Se añaden 0.13 mL de cloruro de butirilo (1.26 mmol , 5.0 eq.) gota a gota a una solución de 150 mg de ( lR, 15S, nR ieR, 19S 20S) - n - [ (4-hidroxi-3,5-dimetoxifeni 1)carboni loxi ]-6,18-di metoxi -3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2'10.O4'9.o15-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxi 1at o de metilo (CAS 21432-74-6) (0.25 mmol, 1.0 eq.) en 2 mL de piridina at 0°C. Tras agitar a 15 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/me tanol= 1/20. El producto crudo obtenido se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa (eluyente : agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 26 mg del producto deseado como un sólido .
RMN 4H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm : 10.55 (s, 1H), 7.41 (s, 2H) , 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 4.97 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.97 (dd, Ji*J2=10.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 6H), 3.81 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.06-1.66 (m, 17H), 1.03-1.01 (m, 3H).
LC-MS m/z (+ESI) : 665.3 [M+H]+ Ejemplo 20: Preparación de (1J?,15S,17i?,18i?,19S,20S)-17-({3,5-dimetoxi-4- [(2-fenilacetil)oxi]fenil}carboniloxi)-6,18- dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2-10.O4-9.o15·20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Una mezcla que contiene 100 mg de (1H,15S, 11 R, 18H,19S,2OS)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2·10.O4-9,o15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 21432-74-6) (0.17 mmol, 1.0 eq.), 28 mg de ácido fenilacético (0.2 mmol, 1.2 eq.), 60 mg de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.34 mmol, 2.0 eq.), 10 mg de DMAP (0.08 mmol, 0.5 eq.) y 3 mL de DCM se agita a 25 °C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (eluyente: agua con un 0.02% de amoniaco y acetonitrilo; gradiente) para proporcionar 40 mg del producto deseado como un sólido amarillo.
RMN XH (400 MHz, DMS0-d6+D20) d ppm: 10.60 (a, 1H), 7.38-7.31 (m, 7H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.98-1.82 (m, 3OH) LC-MS m/z ( +ESI ) : 713 .3 [M+H] + Ejemplo 21: (a) Preparación de ácido 4-benciloxicarboniloxi-3,5 dimetoxibenzoico: Se añaden 401 mg de cloroformiato de bencilo (2.35 mmol, 1.2 eq.) a una solución de 400 mg de ácido 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzoico (1.96 mmol, 1 eq.) en 10 mL de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se concentra a presión reducida, el residuo se diluye con agua, la mezcla se acidifica hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava posteriormente con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel MCI (eluyente: agua/acetonitrilo/TFA 4/1/0.1-1/2/0.1; v/v/v). Tras la evaporación del acetonitrilo a presión reducida, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar 154 mg del producto deseado como un sólido.
LC-MS m/z (+ESI): 333.3 [M+H]+ (b) Preparación de (1K,15S, 11R, 18R, 19S, 20S) -17-[(4 { [(benciloxi)carbonil]oxi}-3,5- dimetoxifenil)carboniloxi] 6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo [11.8.0. O2-10. O4-9. O15-20] henicosa-2 (10) , 4 , 6 , 8-tetraeno-19-carboxilato de metilo Se añaden 150 mg de ácido 4-benciloxicarboniloxi-3,5-dimetoxibenzoico (0.45 mmol, 1 eq.), 113 mg de DMAP (0.9 mmol, 2 eq.) y 89 mg de cloruro de bencenosulfonilo (0.5 mmol, 1.1 eq.) a una solución de 187 mg de (IR, 15 S, 11R, 18 R, 19S,20S)-17-hidroxi-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2-10.O4-9.O15-20]henicosa- 2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato de metilo (CAS 2901-66-8) (0.45 mmol, 1 eq.) en DCM. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se diluye con DCM y se lava posteriormente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se trata con una mezcla de DCM, acetato de etilo y éter diisopropílico y el precipitado formado se purifica adicionalmente por HPLC preparativa para proporcionar 108 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro.
RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm: 10.55 (s, 1H) , 7.46-7.40 (m, 7H) , 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.81 (d, J= 2 Hz, 1H) , 6.62 (dd, Ji=2.0 Hz y J2= 8.4 Hz, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.99-4.92 (m, 1H) , 4.36 (m, 1H) , 3.97 (dd, Ji* J2=10.0 Hz, 1H) , 3.88 (s, 6H) , 3.80 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.10-1.75 (m, 13H) .
LC-MS m/z (+ESI) : 729.6 [M+H] + Ejemplo 22: (a) Preparación de ácido 3 ,5-dimetoxi-4-feniloxicarboniloxibenzoico: Se añaden 379 mg de cloroformiato de fenilo (2.35 mmol, 1.2 eq.) a una solución de 400 mg de ácido 4-hidroxi -3 ,5-dimetoxibenzoi co (1.96 mmol, 1 eq.) en 10 mL de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se concentra a presión reducida, el residuo se diluye con agua, la mezcla se acidifica hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava posteriormente con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel MCI (eluyente: agua/ acet onitri10 /TFA 4/1/ 0.1-1/ 2/0.1; v/v/v) . Tras la evaporación del acetonitrilo a presión reducida, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar 133 mg del producto deseado como un sólido.
LC-MS m/z (+ESI) : 319.3 [M+H]+ (b) Preparación de ( IR,15 S,17 R,18 R,19 S,20 S) -17-({3, 5-dimetoxi-4- [ (fenoxicarbón i1)oxi] fenil }carboni loxi)-6,18-dime toxi-3,13-dia zapentac icío [11.8.0.o2-10.O4·9 o15·20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxi lat o de metilo g cido 3 ,5-dimetoxi -4 feniloxicarboniloxibenzoico (0.31 mmol, 1 eq.), 78 mg de DMAP (0.63 mmol, 2 eq.) y 62 mg de cloruro de bencenosul f onilo (0.35 mmol, 1.1 eq.) a una solución de 130 mg de ( IR,15 S,17 R,18 R , 19 S, 2 OS) -17-hidroxi-6,18 -dimetoxi -3,13-diazapentaciclo [11.8.0.O2'10.O4-9 o15-20]henicosa-2 (10),4,6,8-tetraeno- 19-carboxilat o de metilo (CAS 2901-66-8) (0.31 mmol, 1 eq.) en DCM. La mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente, se diluye con DCM y se lava posteriormente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y salmuera. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se trata con una mezcla de DCM y éter diisopropí 1ico y el precipitado formado se filtra y se seca al vacío para proporcionar 26 mg del producto deseado como un sólido café claro.
RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm : 10.55 (s, 1H), 7.53-7.31 (m, 7H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2 Hz, 1H) , 6.62 (dd, Ji=2.0 Hz y J2=8.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H ), 3.10-1.75 (m, 13H).
LC-MS m/z (+ESI) : 715.4 [M+H]+ Ejemplo 23-29: Los siguientes compuestos se preparan según el método sintético descrito para el Ejemplo 20: Ejemplo 23: Ejemplo 25: Ejemplo 26: Ejemplo 28 Ejemplo 33-44: Los siguientes compuestos se preparan mediante los correspondientes carbonatos de 4-nitrofenilo a partir del (11?,15S, 11R, 18 R, 19 S, 20S)-17-[(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)carboniloxi]-6,18-dimetoxi-3,13-diazapentaciclo[11.8.0.O2'10.O4·9.O15-20]henicosa-2(10),4,6,8-tetraeno-19-carboxilato (CAS 21432-74-6) según el método sintético descrito para el Ejemplo 6: El Ejemplo 42 se prepara utilizando 3- [[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]- bencenometanol (CAS 96013-77-3) y una escisión final del éter de sililo utilizando carbonato de potasio en DMF.
El Ejemplo 44 se prepara utilizando 3-nitrobencenometanol (CAS 619-25-0) y una reducción final mediada por Fe/FeSO4 del grupo nitro Ejemplo 30: Ejemplo 37 Ejemplo 39: Ejemplo 40 Ejemplo 42 Ejemplo 43 Datos analíticos: - - - - Ensayos de actividad biológica Se estudia la actividad antiproliferativa in vitro de los compuestos de fórmula (I), metformina y combinaciones de estos en un ensayo de proliferación celular de conversión de AlamarBlue (Promega) en células tumorales HL60 y en la línea 6.5 de mastocitos de ratón (Colombi et al . , Oncogene 2011, 30:1551-65). Las células se sembraron en placas de microvaloración de 96 pocilios (la densidad celular para la siembra es de 7000 células por pocilio en 150 uL de medio de Iscove) y se añaden los compuestos de estudio (los compuestos de fórmula (I) se añaden a partir de una solución madre 10 mM en DMSO, la metformina a partir de un solución 1 M en medio de cultivo recién preparada). Las placas se incuban durante 3 días a 37 °C, un 5% de CO2 y se determina la proliferación mediante la tinción AlamarBlue (se añade un 0.1% en vol a los cultivos y se incuba durante 4-5 horas más). La conversión de AlamarBlue es proporcional al número de células vivas y se lee con un lector de fluorescencia de placas (Ex/Em 535/595 nm). Se normaliza el crecimiento respecto a los controles no tratados.
Se pueden utilizar las mismas condiciones del ensayo para el estudio de la actividad antiproliferativa de los compuestos de fórmula (I) combinados con otros inhibidores de la función mitocondrial como la rotenona, piericidina A, epiberberina, 2-tenoíltrifluoroacetona (TTFA), malonato de sodio, antimicina A, KCN, azida de sodio, oligomicina, p-trifluorometoxifenilhidrazona de carbonilcianuro (FCCP) o estavudina, cada uno utilizado a su concentración apropiada.
Resultados: La metformina 4 mM y todos los compuestos de fórmula (I) ejemplificados con concentraciones de hasta 10 mM no muestran una actividad antiproliferativa significativa por sí solos. Cuando los compuestos de fórmula (I) ejemplificados con concentraciones de 10 mM e inferiores se combinan con metformina 4 mM, se observa una fuerte actividad antiproliferativa. El compuesto de los Ejemplos 6-10, 12-18, 20-21, 31-36, 38 de la presente solicitud, p. ej., exhibe una actividad antiproliferativa combinado con metformina 4 mM con concentraciones de 5 mM e inferiores. La siguiente Tabla enumera la concentración de los compuestos en micromoles que inhibe la proliferación de celulas en los ensayos descritos en aproximadamente un 50% cuando se combinan con metformina 4 m : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (50)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I): caracterizado porque Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo Ci-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2 (CH2) n-Al , -0C (=0) CH2-A2 , -CH2OC ( =0) -A2 , -CH20CO2- A2 , -CH2NHC02 - A2 y -CH2C02-A2 , donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3; con la condición de que R2 no debe ser hidrógeno o metoxi cuando Al es alquilo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa un grupo -0R2a; y R2a representa hidrógeno, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre (alquil Ci-C4)carbonilo, (alcoxi C1-C4)carbonilo, (aril C5-C10)carbonilo y (heteroaril C5-C10)carbonilo; Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C4, arilo C6-C10, heteroarilo Cs-C10, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo C5-C7; y A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo C5-C7, -(CH2)n-(arilo C5-C10) y -(CH2)n- (heteroarilo C5-C10).
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque Rl, R3 y R4 representan hidrógeno.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R5 representa metilo.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C3 o hidroxilo.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R6 y R9 representan ambos hidrógeno y R7 y R8 representan independientemente uno del otro hidrógeno o metoxi.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque los sustituyentes presentes opcionalmente se seleccionan a partir del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C3, alquilo C1-C3 halosustituido, en particular trifluorometilo, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquila ino C1-C3, ciano y carboxi.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4-9, caracterizado porque R2 representa hidrógeno o un grupo -OR2a; y R2a representa metilo.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo y heteroarilo; A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, -(CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0 o 1
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Al representa piridilo, fenilo o naftilo, sustituido opcionalmente con amino, halógeno, trifluorometilo o metoxi; y A2 representa alquilo C1-C4.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque G es -OCO2(CH2)n-Al y Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre arilo y heteroarilo, donde n es 1.
14 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R2a representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre (alquil C -C ) carbonilo, (alcoxi C -C ) carbonilo y f enilcarbonilo .
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2a representa un grupo (alquil C -C ) carbonilo, que no está sustituido o está sustituido con un grupo -NR11R10, donde Rll representa hidrógeno o alquilo C -C y RIO representa hidrógeno, alquilo C -C , (alquil C -C ) carbonilo o f enilcarbonilo .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque Rll representa hidrógeno.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque n representa 0 o 1 y Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo C1-C4, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo C5-C7.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque n representa 0 y Al representa alquilo C1-C4.
19. Un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CH2)n-Al, -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2- A2, -CH2NHC02-A2 y -CH2C02-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3, para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial.
20. Un inhibidor mitocondrial para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CH2)n-Al, -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2- A2, -CH2NHCO2-A2 y -CH2CO2-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3.
21. El compuesto de fórmula (I) para usarse de conformidad con la reivindicación 19, o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con la reivindicación 20, donde el inhibidor mitocondrial comprende metformina, buformina o fenformina.
22. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con la reivindicación 21, donde el inhibidor mitocondrial comprende metformina.
23. El compuesto de fórmula (I) para usarse de conformidad con la reivindicación 19, o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con la reivindicación 20, donde el inhibidor mitocondrial se selecciona entre rotenona, piericidina A, epiberberina, 2-tenoíltrifluoroacetona (TTFA), antimicina A, oligomicina, p-trifluorometoxifenilhidrazona de carbonilcianuro (FCCP) y estavudina.
24. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con la reivindicación 23, donde el inhibidor mitocondrial comprende oligomicina.
25. El compuesto de fórmula (I) para usarse de conformidad con la reivindicación 19, o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con la reivindicación 20, donde la dosis relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial está comprendida entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 1000.
26. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial que comprende metformina para usarse de conformidad con la reivindicación 22, donde la dosis relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y la metformina está comprendida entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 200.
27. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial que comprende oligomicina para usarse de conformidad con la reivindicación 24, donde la dosis relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y la oligomicina está comprendida entre 1000 respecto a 1 y 10000 respecto a 1.
28. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse en el tratamiento del cáncer de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-27, donde el cáncer se selecciona entre carcinoma, sarcoma, leucemia, mieloma, linfoma y diferentes tipos de cáncer del sistema nervioso.
29. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse en un tratamiento inmunosupresor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-27.
30. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias de la piel, sistema nervioso, tejido conectivo, músculo, sistema nervioso, sistema hematopoyético, hueso y órganos internos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-27.
31. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-30, donde el compuesto de fórmula (I) se administra por separado antes o después de la administración del inhibidor mitocondrial.
32. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-30, donde el compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial se administran simultáneamente.
33. El compuesto de fórmula (I) o el inhibidor mitocondrial para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-31, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
34. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I): ( I ) con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -OR2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -0CO2 (CH2) n-Al , -0C (=0) CH2-A2 , -CH2OC (=0) -A2 , -CH20C02- A2 , -CH2NHC02 - A2 y -CH2C02-A2 , donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3; y un inhibidor mitocondrial.
35. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque comprende una o más de una unidades posológicas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y una o más de una unidades posológicas que comprenden un inhibidor mitocondrial.
36. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende una o más de una unidades posológicas, comprendiendo cada una de las unidades posológicas tanto al compuesto de fórmula (I) como al inhibidor mitocondrial.
37. Un producto farmacéutico, el cual está exento de inhibidores mitocondriales, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi Ci-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CHa)n-Al, -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2- A2, -CH2NHCO2-A2 y -CH2CO2-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3, y medios para proporcionar instrucciones de uso del producto farmacéutico, donde las instrucciones para usarse incluyen las instrucciones para utilizar el producto farmacéutico combinado con un medicamento que comprende un inhibidor mitocondrial.
38. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende un inhibidor mitocondrial y medios para proporcionar instrucciones de uso del producto farmacéutico, donde las instrucciones de uso incluyen las instrucciones para utilizar el producto farmacéutico combinado con un medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CH2)n-Al, -0C(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2- A2, -CH2NHC02-A2 y -CH2C02-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3.
39. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque está exento de compuestos de la fórmula (I).
40. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37-39, caracterizado porque los medios para proporcionar instrucciones para usarse del producto incluyen el envase del producto y/o un prospecto del envase de este, en el cual se imprimen las instrucciones.
41. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-40, caracterizado porque el inhibidor mitocondrial se selecciona entre metformina, buformina, fenformina, rotenona, piericidina A, epiberberina, 2-tenoíltrifluoroacetona (TTFA), antimicina A, p-trifluorometoxifenilhidrazona de carbonilcianuro (FCCP) y estavudina y la cantidad relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y el inhibidor mitocondrial está comprendida entre 1 respecto a 10 y 1 respecto a 1000.
42. Un producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el inhibidor mitocondrial es metformina y la cantidad relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y la metformina está comprendida entre 1 a 10 y 1 a 200.
43. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-40, caracterizado porque el inhibidor mitocondrial es oligomicina y la cantidad relativa (peso por peso) del compuesto de fórmula (I) y la oligomicina está comprendida entre (1000 a 1) y (10000 a 1).
44. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35-42, para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor.
45. Un producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-44, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
46. Un método para determinar si una célula cancerosa es sensible a un tratamiento con un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a; R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2(CH2)n-Al, -OC(=0)CH2-A2, -CH2OC(=0)-A2, -CH20CO2- A2, -CH2NHC02-A2 y -CH2C02-A2, donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) preparar una suspensión de una única célula y cultivar la célula cancerosa en un medio adecuado, (b) incubar la célula cancerosa con el compuesto de fórmula (I), (c) incubar la célula cancerosa del paso (b) con un tinte fluorescente cargado positivamente, (d) medir la intensidad de la fluorescencia de excitación, y (e) comparar la intensidad de la fluorescencia medida del paso (d) con la intensidad de la fluorescencia medida de la célula cancerosa incubada únicamente con el tinte fluorescente cargado positivamente, y donde un incremento relativo de la intensidad de fluorescencia de células cancerosas preincubadas con el compuesto de fórmula (I) indica que las células cancerosas responden a un tratamiento con el compuesto de fórmula (I).
47. Un método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
48. El uso de un compuesto de fórmula (I): con la excepción de la sirosingopina, en donde: Rl, R3 y R4 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo Ci-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o un grupo -0R2a R2a representa hidrógeno, alquilo C1-C3, formilo o un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo y heteroarilcarbonilo; R5 representa alquilo C1-C4 R6, R7, R8 y R9 representan independientemente el uno del otro: hidrógeno, alquilo C1-C3, halógeno, alcoxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C3 o hidroxilo; G representa un grupo seleccionado entre: -OCO2 (CH2 ) n-Al , -0C (=0) CH2-A2 , -CH2OC ( =0) -A2 , -CH2OCO2- A2 , -CH2NHC02 - A2 y -CH C02-A2 , donde Al representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, A2 representa un grupo sustituido opcionalmente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, (CH2)n-arilo y -(CH2)n-heteroarilo y n representa 0, 1, 2 o 3, para la producción de un medicamento para usarse en el tratamiento del cáncer o enfermedades autoinmunitarias o en un tratamiento inmunosupresor combinado con un inhibidor mitocondrial.
49. El uso de conformidad con la reivindicación 48, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
50. Un método para el tratamiento de un cáncer o una enfermedad autoinmunitaria o para un tratamiento inmunosupresor de un animal de sangre caliente o un ser humano que requiere un tratamiento de este tipo, caracterizado porque comprende administrar a el animal o ser humano un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 48 o 49, y un inhibidor mitocondrial combinado en una cantidad eficaz contra la enfermedad o para el tratamiento inmunosupresor.
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