MX2014012275A - Composiciones y metodos para tratar la tos. - Google Patents

Abstract

Composiciones, métodos para realizar composiciones y métodos para el tratamiento de la tos. En algunas realizaciones, las composiciones consisten en pastillas que comprenden memantina, y un agente alcalinizante.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR LA TOS REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente de los EE.UU. N° 13/827.936, presentada el 14 de marzo de 2013, que reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los EE.UU. N° 61/724.956, presentada el 10 de noviembre de 2012 y la Solicitud Provisional de los EE.UU. N° 61/623.464, presentada el 12 de abril de 2012, que se incorporan aquí como referencia en toda su extensión para todos los propósitos.

ANTECEDENTES La tos es el síntoma más común por el que los pacientes consultan a los médicos proveedores de cuidados primarios de la salud. Las terapias antitusivas actuales son mínimamente eficaces y tienen efectos secundarios que limitan su utilidad. Solo en los EE.UU., se gastan anualmente más de 2.000 millones dólares en remedios para la tos de venta libre de eficacia discutible, toxicidad potencial, y con potencial de abuso, y se gastan anualmente miles de millones más en licencias por enfermedad y visitas médicas. La tos es el mecanismo primario de transmisión de las infecciones que se transmiten por el aire, incluyendo a todas las formas de influenza, tuberculosis y Bordetella pertussis, las bacterias Gram negativas que causan la tos convulsa. Por lo tanto, la tos representa un importante problema de salud pública que se trata de manera deficiente con las terapias que existen actualmente. Los medicamentos para la tos que existen actualmente incluyen dextrometorfano y codeina. Personas que padecen tos, estornudos, rinorrea, y/u obstrucción nasal generalmente toman pastillas para la garganta, jarabes para la tos, y gotitas para la tos que contienen dichos medicamentos para el alivio de los síntomas. Aunque actualmente existen medicamentos con dichas características, existe margen para significativas mejoras en la composición, eficacia, y perfiles de efectos adversos de dichos medicamentos.

Otros medicamentos que se encuentran actualmente en el mercado contienen una combinación de antitusivos, por ejemplo uno o más expectorantes, mucolíticos, descongestivos, antipiréticos, analgésicos, o combinaciones de los mismos. Aunque dichas combinaciones pueden ser aceptables para algunos pacientes, otros pueden tener restricciones debido a alergias u otras incompatibilidades con ciertos ingredientes. Además, el agente antitusivo dextrometorfano que se utiliza comúnmente presenta potencial de abuso y debido a su falta de potencia y perfil de efectos secundarios, ha demostrado una eficacia limitada en pruebas clínicas.

Además, la tos crónica, es decir, una tos que perdura durante más tiempo que ocho semanas, es también un problema clínico común para aproximadamente 11-16% de la población. Ryan et al., Lancet, Agosto 2012; 380: 1583-89. Aunque algunos pacientes con tos crónica se pueden tratar, la tos crónica puede persistir luego de la investigación y/o el tratamiento de causas subyacentes en entre aproximadamente 20 y 42% de los pacientes; se sabe que dichos pacientes padecen tos crónica refractaria. Ibid. Ahora se sugiere que la tos crónica refractaria tiene un origen neuropático, es decir, la tos es suscitada por estímulos no tusivos, como por ejemplo por mecanismos neuronales o sensibilización de reflejos centrales. Vertigan et al., Journal of Volee, 2011; 25(5) 596-601. Por lo tanto, existen paralelos entre la tos crónica refractaria y síndromes de dolor crónico. Ibid. Las características de la tos crónica refractaria incluyen sensación anormal en la garganta o cosquilleo (parestesias laríngeas), una mayor sensibilidad de la tos en respuesta a tusígenos conocidos tales como el humo y algunos vapores (hipertusia), y tos suscitada por estímulos no tusivos inevitables como por ejemplo comer, falta de aliento, hablar, ejercicio físico, y aire frío (alotusia). Ibid. Aunque las pastillas antitusivas actuales pueden proveer cierto alivio local inmediato a la garganta, las mismas no tratan también la causa subyacente de la tos crónica refractaria. Por lo tanto, actualmente es necesario disponer de terapias para tratar la tos crónica refractaria. Por lo tanto, no solo existe la necesidad de medicamentos adicionales que traten/prevengan la tos, los estornudos, la rinorrea, y/o la obstrucción nasal, sino de medicamentos que también traten la tos crónica asociada con los síndromes de dolor crónico.

Específicamente, son particularmente deseables las nuevas terapéuticas antitusivas que puedan proveer un doble efecto de proveer un alivio local inmediato y de inhibir los mecanismos neuronales centrales asociados con la tos crónica refractaria.

SÍNTESISDELAINVENCIÓN En sus diversas formas de realización, las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de memantina y por lo menos un agente alcalinizante. En una forma de realización específica, la composición es una pastilla antitusiva. En otra forma de realización, la pastilla es un comprimido. En otra forma de realización específica, la pastilla antitusiva comprimida comprende memantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; mentol; y un agente alcalinizante, donde luego de una única administración bucal o sublingual, la pastilla antitusiva comprimida provee una AUCo-ihr de memantina dentro del rango entre aproximadamente 1,0 ng-hr/ml y aproximadamente 10 ng-hr/ml.

En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee una AUCo-2hr de memantina dentro del rango entre aproximadamente 5,0 ng-hr/ml y aproximadamente 15 ng-hr/ml. En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee una AUC0-3hr de LA memantina dentro del rango entre aproximadamente 12,0 ng-hr/ml y aproximadamente 20 ng-hr/ml.

En otra forma de realización, el agente alcalinizante se selecciona entre uno o más entre el grupo que consiste en: carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de amonio, solución de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, trietanolamina, trometano y agentes amortiguadores de pH como carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, barbitona sódica/ácido clorhídrico, tris-aminometano/ácido clorhídrico, tetraborato de sodio/ácido clorhídrico, glicina/hidróxido de sodio, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, tetraborato de sodio/hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio /hidróxido de sodio, ortofosfato monoácido de sodio/hidróxido de sodio, y cloruro de potasio/hidróxido de sodio. En otra forma de realización, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

En otra forma de realización, la pastilla antitusiva comprimida tiene un peso total de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 0,5 g. En otra forma de realización, el peso total de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio en la pastilla es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg. En otra forma de realización específica, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 12 mg y dicho bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg en la pastilla antitusiva comprimida. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg. En otra forma de realización específica, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 11 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 18 mg y aproximadamente 24 mg.

En otra forma de realización de la presente invención, la pastilla antitusiva comprimida incluye una cantidad de memantina de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg. En otra forma de realización especifica, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 9 mg.

En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 5,5 horas. En otra forma de realización especifica, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas. En otra forma de realización especifica, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas. En otra forma de realización específica, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee una Cmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 2,5 ng/ml por mg dosificado. En otra forma de realización especifica, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, la pastilla antitusiva comprimida provee una AUC0-~ de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 300 ng-hr/ml y aproximadamente 1.500 ng-hr/ml.

En otra forma de realización de la presente invención, la pastilla antitusiva comprimida provee luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente una curva de tiempo/concentración en plasma con dos o más picos (Picoi y Pico2, donde Ti se refiere al tiempo con la máxima concentración dentro del Picoi y T2 se refiere al tiempo con la máxima concentración dentro del Pico2). En otra forma de realización especifica, la pastilla antitusiva comprimida provee un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente. En otra forma de realización especifica, la pastilla antitusiva comprimida provee un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente. En otra forma de realización especifica, la pastilla antitusiva comprimida provee un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente.

En otra forma de realización de la presente invención, la pastilla antitusiva comprimida se disuelve dentro de un periodo de aproximadamente 15 minutos. En otra forma de realización específica, la pastilla antitusiva comprimida comprende además uno o más excipientes que se seleccionan entre el grupo que consiste·en: un aglutinante, un azúcar o sustitutos del azúcar, una carga, un desintegrante, un lubricante, un secuestrante de humedad y combinaciones de los mismos. En otra forma de realización específica, los excipientes comprenden celulosa microcristalina, estearato de magnesio, almidón, manitol, sucralosa, y aluminometasilicato de magnesio.

En otra forma de realización específica, la pastilla antitusiva comprimida incluye además uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales que se seleccionan entre el grupo que consiste en: antitusivos diferentes de la memantina, expectorantes, mucolíticos, descongestivos, descongestivos nasales, antihistamínicos de primera generación, antihistamínicos, analgésicos opioides, analgésicos no opioides, antipiréticos, y combinaciones de los mismos. En otra forma de realización, los uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en: guaifenesina, ambroxol, un antihistamínico de primera generación, y combinaciones de los mismos.

En diversas formas de realización, la presente invención se refiere además de métodos para el tratamiento de la tos, que comprenden administrar una pastilla antitusiva comprimida que incluye memantina con un agente alcalinizante a la cavidad oral de un paciente que lo necesita. En otra forma de realización específica, los métodos incluyen administrar una pastilla antitusiva comprimida que comprende memantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; mentol; y un agente alcalinizante a la cavidad oral de un paciente que lo necesita, donde luego de una única administración bucal o sublingual, la pastilla antitusiva comprimida provee una AUC0-ihr de memantina dentro del rango entre aproximadamente 1,0 ng-hr/ml y aproximadamente 10 ng-hr/ml. En otra forma de realización específica, la administración oral es administración bucal. En otra forma de realización específica, la administración oral es administración sublingual.

En otra forma de realización de la presente invención, los métodos incluyen administrar las pastillas antitusivas comprimidas una vez al dia. En otra forma de realización de la presente invención, los métodos incluyen administrar las pastillas antitusivas comprimidas por lo menos dos veces al dia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: efectos del pH sobre la solubilidad de la memantina y proporción entre la forma no ionizada e ionizada que demuestra una estrecha ventana de pH donde la memantina está sustancialmente no ionizada y es soluble.

Figura 2: Respuesta a la dosis - Eficacia de la administración oral de memantina con relación a un control de vehículo sobre la tos inducida por ácido cítrico en cobayos; que muestra efectos antitusivos dependientes de la dosis de la memantina en modelo de tos inducida por ácido cítrico en cobayos.

Figura 3: Permeabilidad intestinal in vitro de la memantina dependiente del pH (en base a células Caco-2).

Figura 4: Permeabilidad bucal ex vivo de la memantina dependiente del pH (mucosa bucal porcina).

Figura 5: Efecto sinérgico del incremento del pH y uso simultáneo de un mejorador de permeación sobre la tasa de permeabilidad de la memantina en mucosa bucal porcina (ex vivo).

Figura 6: Comparación de la permeabilidad de la Memantina en Caco-2 en presencia de diversos potenciales mejoradores de permeación.

Figura 7: Perfil de concentración de memantina en plasma representativo en un sujeto individual luego de la administración de una única dosis de un comprimido que contiene memantina, agente alcalinizante y mentol. La Figura 7 muestra dos picos (Picoi y Pico2) con un Ti a aproximadamente 15 min (Ci de aproximadamente 5,6 ng/ml) y un T2 a aproximadamente 4 horas (C2 a aproximadamente 7,6 ng/ml).

Figura 8: Perfil de disolución de un comprimido, que contiene memantina y agente alcalinizante, usando un método modificado de la USP (velocidad de paleta de 50 rpm).

Figura 9: Concentraciones medias de memantina plasma en voluntarios saludables luego de la administración de 6 mg de formulación en solución con agentes alcalinizantes con un pH de ~9,0. La Figura 9 muestra un pico inicial (Picoi) con un Ti a aproximadamente 15 min (Ci de aproximadamente 3 ng/ml) y un T2 a aproximadamente 7-8 horas (C2 de aproximadamente 4,3 ng/ml) .

DESCRIPCIÓN DETALLADADELAINVENCIÓN Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente, incluyendo a todas las figuras y apéndices de las mismas se incorporan como referencia en toda su extensión para todos los propósitos en la misma extensión en que si se indicase especifica e individualmente que cada publicación, patente o solicitud de patente, figura, o apéndice individual se incorpora como referencia en toda su extensión para todos los propósitos.

DEFINICIONES El término "memantina" según se usa aquí se refiere a la memantina (3,5-dimetil-1-adamantanamina) asi como a cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de la misma (por ejemplo, clorhidrato de memantina u otras sales que se han descrito aquí), formas cristalinas o amorfas (por ejemplo, formas polimórficas), y solvatos (por ejemplo, hidratos, y otras formas cristalinas en las cuales la estructura cristalina incluye a las moléculas de solvente como una parte integral del cristal.

La expresión "agente alcalinizante" según se usa aquí incluye a cualquier agente capaz de incrementar el pH local en el microambiente de la absorción de la memantina (por ejemplo, en la mucosa gastrointestinal, oral, sublingual, bucal, gingival o del paladar).

El término "antitusivo" se refiere ampliamente a agentes o composiciones que son capaces de aliviar, suprimir o reducir la frecuencia de la tos.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa biológica o farmacológicamente compatible para el uso in vivo en animales o seres humanos, y puede significar aprobado por una agencia regulatoria del gobierno federal o estatal o que figura en la Farmacopea de los EE.UU. - u otra farmacopea reconocida generalmente - para utilizar en animales, y más en particular en seres humanos.

El término "Cmax" se refiere a la máxima concentración (o pico) a la que llega una droga en el plasma sanguíneo luego de administrar la droga y antes de la administración de una segunda dosis.

El término ''Tmax" se refiere al tiempo luego de la dosificación al que se obtiene la máxima concentración o pico de una droga en el plasma sanguíneo luego de la administración de la droga.

El término "AUC" se refiere al área bajo la curva de tiempo/concentración en plasma luego de la administración de una droga. La "exposición" total del cuerpo de un paciente a una droga se estima frecuentemente por la AUC0-~. La "exposición" parcial del cuerpo de un paciente a una droga se estima frecuentemente por la AUC0-ihrr AUC0-2hr,AUC0-3hr, AUC0-4hr, AUC0-5hr,AUCo-6hr,AUCo-7hr,AUCo-8hr.

El término "pico" en la curva de tiempo/concentración en plasma significa que la curva de tiempo/concentración en plasma provee un incremento agudo o gradual de la concentración (eje y) respecto del tiempo (eje x), seguido de una reducción aguda o gradual de la concentración respecto del tiempo. Por lo tanto, en una curva de tiempo/concentración en plasma con dos o más picos, "Picoi" es el primer "pico" en el tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma que provee un incremento agudo o gradual de la concentración (eje y) respecto del tiempo (eje x), seguido de una reducción aguda o gradual de la concentración respecto del tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma, "PÍCO2" es el segundo "pico" en el tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma que provee un incremento agudo o gradual de la concentración (eje y) respecto del tiempo (eje x), seguido de una reducción aguda o gradual de la concentración respecto del tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma. Por lo tanto, el Picoi en la curva de tiempo/concentración en plasma tiene una concentración pico de la droga de "Ci", que se refiere a la máxima concentración de droga dentro del Picoi; y un "Ti", que se refiere al tiempo con la máxima concentración dentro del Picoi, es decir el tiempo de "Ci". Por lo tanto, en una curva de tiempo/concentración en plasma con por lo menos dos picos, "C2" en la curva de tiempo/concentración en plasma se refiere a la máxima concentración de droga dentro del Pico2; y "T2" se refiere al tiempo con la máxima concentración dentro del Pico2, es decir el tiempo de "C2". Por lo tanto, en un "pico" múltiple de la curva de tiempo/concentración en plasma, el "Tmax" se refiere al tiempo (es decir, Ti, T2, etc.)· En que ocurre la máxima concentración o el pico más alto de concentración de los picos múltiples. Por ejemplo, en una curva de tiempo/concentración en plasma con dos picos, si Ci es mayor que C2, entonces Tc es también el Tmax; como alternativa, si C2 es mayor que Ci, entonces T2 es también el Tmax· El término "ti/2" o "Ti/2" se refiere a la vida media de eliminación de una droga (es decir, el tiempo necesario para la eliminación del cuerpo de la mitad de la cantidad de droga del pico luego de la administración).

El término "ti/2-absorción" - se refiere a la vida media de absorción de una droga (es decir, el tiempo necesario para la absorción de la mitad de la cantidad de droga del pico del cuerpo luego de la administración). Esto se calcula en base a la tasa de absorción, Ka, y es igual al log natural de 2 divido por Ka.

El término "expectorante" se refiere a un compuesto que funciona enviando al cuerpo una señal para incrementar la cantidad o hidratación de secreciones, para dar como resultado más secreciones aunque más transparentes y como consecuencia secundaria lubricando el tracto respiratorio irritado.

El término "mucolítico" se refiere a un compuesto que disuelve al moco espeso y que usualmente se utiliza para contribuir a aliviar dificultades respiratorias. El mismo lo hace disolviendo diversas uniones químicas que hay en las secreciones, lo que a su vez puede reducir la viscosidad por alteración de los componentes que contienen mucina. Tanto los expectorantes como los mucolíticos contribuyen a la eliminación de las secreciones mucosas de las vías aéreas, los pulmones, los bronquios, y la tráquea.

El término "antipirético" se refiere a compuestos que reducen la fiebre. Los antipiréticos comunes tales como aspirina, drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) como por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, acetaminofén, etc. tienen también efectos analgésicos, y se pueden denominar también analgésicos/antipiréticos o antipiréticos/analgésicos.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen a aquellas que se obtienen haciendo reaccionar al compuesto activo (por ejemplo, la memantina), que actúa como base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido alcanfor sulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salicílico, ácido mandélico, ácido carbónico, etc. Aquellos con experiencia en el arte reconocerán además que las sales de adición ácida se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado utilizando cualquiera de varios métodos conocidos.

A continuación se dan ejemplos adicionales de sales de ácido que se pueden obtener por reacción del compuesto activo (por ejemplo, memantina) con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, alcanforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos. Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal clorhidrato, una sal bromhidrato o una sal mesilato. En una forma de realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal clorhidrato.

El término "tratar" significa uno o más de: aliviar, reducir, revertir, mejorar, o gestionar por lo menos un síntoma de una condición en un sujeto. El término "tratar" puede significar también uno o más de: causar el arresto, retrasar el inicio (es decir, el período antes de la manifestación clínica de la condición) o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar una condición.

La expresión "tos aguda" significa una condición de tos esporádica o persistente en un paciente durante un período de tiempo de y aproximadamente tres semanas.

La expresión "tos subaguda" significa una condición de tos esporádica o persistente en un paciente durante un período de tiempo de entre aproximadamente tres y aproximadamente ocho semanas.

La expresión "tos crónica" significa una condición de tos esporádica o persistente en un paciente durante un período de tiempo mayor que aproximadamente ocho semanas.

Una "cantidad efectiva" significa la cantidad de una formulación de acuerdo con la invención que, cuando se administra a un paciente para tratar un estado, trastorno o condición es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad efectiva" variará dependiendo del ingrediente activo, el estado, trastorno, o condición que se debe tratar y su gravedad, y de la edad, el peso, condición física y capacidad de respuesta del mamífero que se debe tratar.

El término "terapéuticamente eficaz" aplicado a una dosis o cantidad se refiere a la cantidad de un compuesto o formulación farmacéutica que es suficiente para dar como resultado un beneficio clínico que se desea luego de la administración a un paciente que lo necesita. Según se usa aquí con respecto a las formulaciones farmacéuticas que comprenden memantina, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, por ejemplo, clorhidrato de memantina, el término "cantidad/dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad/dosis del compuesto que es suficiente para producir una respuesta eficaz al ser administrada a un paciente.

El término "aproximadamente" significa dentro de un rango de error aceptable para el valor en particular tal como lo puede determinar alguien con una experiencia normal en el arte, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, por ejemplo, de las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar. Como alternativa, "aproximadamente" puede significar más o menos un rango de hasta 20%, hasta 10%, o hasta 5%.

A no ser que se indique otra cosa, todos los porcentajes en peso (es decir, "% en peso" y peso en peso) a los que se hace referencia aquí, se miden con relación al peso total de la composición farmacéutica. Según se usa aquí, "sustancialmente" o "sustancial" se refiere a la extensión o el grado completo o casi completo de una acción, característica, propiedad, estado, estructura, artículo, o resultado. Por ejemplo, si un objeto está "sustancialmente" contenido puede significar que el objeto está contenido ya sea completamente o casi completamente. En algunos casos el grado de desviación permitido exacto respecto de la completitud absoluta puede depender del contexto específico. Sin embargo, hablando en general, lo cerca que se esté de la completitud será tal que permita tener el mismo resultado total que si se obtuviese la completitud absoluta y total. El uso de "sustancialmente" es igualmente válido cuando se utiliza con una connotación negativa para hacer referencia a la falta de acción, característica, propiedad, estado, estructura, artículo, o resultado, completos o casi completos. Por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre de" otros agentes activos podría carecer completamente de otros agentes activos, o bien podría carecer casi por completo de otros agentes activos y el efecto sería el mismo que si careciese por completo de otros agentes activos. En otras palabras, una composición que está "sustancialmente libre de" un ingrediente o elemento u otro agente activo aún puede contener dicho articulo con la condición de que no haya un efecto medióle del mismo.

La siguiente descripción incluye información que puede ser útil para comprender la presente invención. La misma no constituye una admisión de que nada de la información que se da aquí sea arte anterior ni relevante para la invención que se reivindica aquí, ni de que ninguna de las publicaciones a las que se hace referencia especifica o implícitamente sea arte anterior.

EFECTOS ANTITUSIVOS DE LA MEMANTINA Los inventores han descubierto que la memantina es un antitusivo extremadamente eficaz. Véase la Solicitud de Patente de los EE.UU. N° de Acta 13/272.031, cuyos contenidos completos se incorporan aquí como referencia para todos los propósitos. Como se ha demostrado en modelos animales de tos, la memantina parece actuar centralmente suprimiendo el reflejo de tos en el bulbo raquídeo. La memantina actúa de manera diferente a la de los opioides (por ejemplo, la codeína), elevando el umbral para la tos, probablemente por inhibición del flujo de cationes a través del receptor de NMDA activado. Cuando se los compara con los antitusivos aprobados actualmente dextrometorfano, codeína, y antihistamínicos de primera generación, los inventores han descubierto que la memántina provee un efecto antitusivo inesperado y mejorado muy significativamente, con tolerabilidad y menor potencial de abuso. En particular, los inventores han descubierto que la memantina es significativa e inesperadamente más potente que el dextrometorfano, aunque no inhibe a los receptores de NMDA con bajos niveles de actividad de glutamato, como el dextrometorfano (Lipton, Nat Rev Neurosci . , 2007 Oct; 8 (10): 803-8. Review. Erratum in : Nat Rev Neurosci . , 2007 Nov; 8 (11): 2p luego de 903. Chen et al., J Neurochem. , 2006 Jun; 97 (6): 1611-26).

Los inventores también han descubierto que las formulaciones convencionales de memantina (como por ejemplo Namenda®) proveen un insuficiente alivio de la tos, debido al Tmax relativamente prolongado de la memantina de casi 8 horas y a la falta de suficiente exposición en las primeras horas (por ejemplo insuficiente exposición medida por AUCo-i y AUCo-2). Además, aunque las composiciones de memantina convencionales tienen una biodisponibilidad oral mayor al 100%, para tratar eficazmente la tos, seria deseable alcanzar una máxima concentración en plasma de la memantina en un tiempo mucho más corto (es decir, reducir el Tmax) para proveer una reducción inmediata de la frecuencia de la tos, a la vez que se reduce la exposición proporcionalmente a la dosis para prevenir efectos secundarios y maximizar la seguridad.

Por lo tanto, según se ha descrito aquí, la presente invención incluye composiciones que comprenden memantina que proveen, entre otras cosas, mayores tasas de absorción de memantina, y un alivio de la tos más rápido y más eficaz. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones que comprenden memantina que proveen mayores tasas de absorción (K) y mayores AUC0-i y AUC0-2^ que pueden traducirse en valores de Tmax más cortos para la memantina (por ejemplo, menor de aproximadamente 3 horas), que son óptimas para la terapia antitusiva.

Sin embargo, la memantina, puede estar completamente ionizada al pH fisiológico, incluyendo al pH fisiológico de la cavidad oral y el pH fisiológico del tracto GI. En otras palabras, la memantina puede estar ionizada en el rango de pH de por lo menos aproximadamente 1-8. Por lo tanto, esta ionización de la memantina reduce sustancialmente la capacidad de la memantina de absorberse pasivamente. De acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach, el incremento del pH (alcalinización) debería reducir el nivel de ionización de la memantina, incrementando de esa manera su permeabilidad transcelular pasiva a través del epitelio del tracto digestivo, como lo muestra su permeabilidad a través de células Caco-2 (Figura 3). La permeabilidad de la memantina en células Caco-2 se incrementa gradualmente con un incremento del pH de pH 5,0 a 10,5.

Se obtuvieron resultados similares cuando se probó la permeabilidad de la Memantina a través de la mucosa oral ex vivo. Se descubrió que un incremento del pH de 5,5 a 9,0 dio como resultado un incremento de más de 100 veces de la permeabilidad de la memantina en la mucosa bucal porcina (Figura 4). Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden incluir una cantidad eficaz de un agente alcalinizante para incrementar el pH local en el microambiente en el sitio de absorción de la memantina, incrementando de esa manera la velocidad de absorción de la memantina. Además, existe una estrecha ventana donde la memantina se encuentra moderadamente no ionizada y es soluble que permite obtener concentraciones que pueden facilitar la absorción a través de la mucosa oral (Figura 1). De esa manera, el uso de agentes alcalinizantes con capacidad de amortiguar el pH podría permitir que se obtenga un rango de pH estable con una proporción conocida de memantina no ionizada a ionizada y un incremento adicional la velocidad de absorción de la memantina.

Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden incluir memantina con un agente alcalinizante, y específicamente, con un agente alcalinizante con capacidad de amortiguar el pH. En una forma de realización especifica, las composiciones de la presente invención se pueden presentar en diversas formas de dosificación, tales como, por ejemplo, una pastilla, una solución, un comprimido oral, y una ODT [por las iniciales en inglés de Orally Disintegrating Tablet, es decir, una tableta de desintegración oral].

En las composiciones de la presente invención, la memantina se puede utilizar en la forma de la base libre, o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales de memantina apropiadas incluyen, pero de manera no taxativa, a las sales de adición ácida que se divulgan aquí. En una forma de realización en particular, la sal es clorhidrato de memantina. Todas dichas sales (u otras sales similares) se pueden preparar por medios convencionales. Todas dichas sales son aceptables con la condición de que las mismas no deben ser tóxicas y no deben interferir sustancialmente con la actividad farmacológica que se desea.

FORMULACIONES DE PASTILLAS Las pastillas son composiciones farmacéuticas sólidas diseñadas para disolverse lentamente en la boca, por ejemplo durante un periodo de 30-45 minutos. Sin embargo, la velocidad de disolución de una pastilla en particular puede variar. Para algunos individuos, la disolución puede ocurrir durante un período de tiempo más corto o más prolongado.

Por ejemplo, la disolución de las pastillas pueden ocurrir dentro de un periodo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, o 60 minutos. En una forma de realización especifica, la disolución de la pastilla puede ocurrir dentro de un periodo de aproximadamente 10 minutos. En una forma de realización especifica, la disolución de la pastilla puede ocurrir dentro de un periodo de aproximadamente 15 minutos. En otra forma de realización, los periodos de disolución mencionados anteriormente se pueden obtener usando un método modificado de la USP (velocidad de paleta de 50 rpm). Por ejemplo, la Figura 8 muestra un perfil de disolución de un comprimido que se disuelve por completo dentro de un periodo de aproximadamente 15 minutos.

En otra forma de realización, la disolución puede ocurrir cuando se encuentra en la cavidad oral de un sujeto. La velocidad de disolución de las pastillas se distingue de la velocidad de disolución o de desintegración de los comprimidos de fusión rápida o desintegración oral, que generalmente se diseñan para que se disuelvan o desintegren dentro de unos pocos minutos. Las pastillas pueden contener uno o más ingredientes activos usualmente en una base saborizada que usualmente está endulzada. Las pastillas se pueden preparar por moldeo o por compresión. Las pastillas moldeadas se pueden denominar caramelos o tabletas, mientras que las pastillas comprimidas se pueden denominar Qcomprimidos.

En una forma de realización de la presente invención, la pastilla puede comprender memantina. En algunas formas de realización, la memantina es clorhidrato de memantina (clorhidrato de 3,5-dimetil-1-adamantanamina).

En una forma de realización especifica, la pastilla que comprende memantina se puede utilizar como antitusivo para proveer un tratamiento sintomático de la tos, específicamente como una pastilla. Una ventaja de una pastilla como forma de dosificación para el tratamiento de la tos es que permite que la droga se absorbida a través de la mucosa oral.

La absorción bucal o sublingual evita el metabolismo de primer paso, asegurando que la absorción sea la barrera primaria que limita la disponibilidad sistémica de la memantina. La cavidad bucal/sublingual· también presenta una matriz menos compleja para alterar transitoriamente el pH, en comparación con el tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal representa una matriz mucho más compleja donde incrementar del pH porque muestra muchos mecanismos fisiológicos inherentes distintos para alterar rápidamente el pH. Sin embargo, en algunas formas de realización, se puede ingerir una porción sustancial de la memantina de la pastilla, por lo cual, la absorción de una parte significativa de la memantina ocurre en el tracto gastrointestinal.

Sin embargo, la memantina es una base débil con una constante de disociación (pKa) de ~ 10. Debido a su pKa, la memantina está esencialmente ionizada en el tracto GI proximal, limitando su absorción en el intestino delgado distal y que da como resultado un retraso del tiempo para la máxima concentración en plasma (Tmax) de ~ 4 - 7 horas. De manera similar, la ionización de la memantina también afecta la absorción de la memantina a través de la mucosa oral, incrementando nuevamente el Tmax. Este Tmax prolongado limita la potencial utilidad clínica de la memantina para la tos, ya que un antitusivo debería tener idealmente una acción de inicio rápido. Por lo tanto, las pastillas de la presente invención proveen al consumidor una absorción más rápida de la memantina y un menor Tmax para obtener un tratamiento más rápido y eficaz de la tos del que se provee actualmente. Por cierto, las pastillas de memantina de la presente invención pueden proveer mayores tasas de absorción (Ka) y mayores AUC0-i y AUCO-2# lo que se puede traducir en valores del Tmax de la memantina más cortos (por ejemplo, menores de aproximadamente 3 horas), lo que es óptimo para la terapia antitusiva.

Una forma de realización de la presente invención es una formulación de pastillas que pueden co-administrar memantina y un agente alcalinizante. La inclusión de un agente alcalinizante en la pastilla permite obtener un incremento del pH, reduciendo asi la ionización de la memantina en la cavidad oral, y mejorar de esa manera la absorción pasiva de la memantina en la mucosa oral. Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a una pastilla que comprende memantina y un agente alcalinizante.

Un factor importante en la absorción de la memantina a través de la mucosa oral es su relativa solubilidad al estado ionizado en función del pH local. Existe una estrecha ventana donde la memantina está moderadamente no ionizada y a la vez es moderadamente soluble, lo que permite obtener concentraciones que pueden facilitar la absorción a través de la mucosa oral (Figura 1). El uso de agentes alcalinizantes con capacidad de amortiguar el pH puede permitir obtener un rango de pH predecible y estable con una proporción conocida de memantina no ionizada a ionizada.

Algunos ejemplos no limitantes del agente alcalinizante incluyen carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de amonio, solución de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, trietanolamina, trometano, y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es óxido de magnesio, carbonato de potasio, fosfato tribásico de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En otras formas de realización, el agente alcalinizante es carbonato de sodio y/o hidróxido de sodio. En aún otras formas de realización, el agente alcalinizante es hidróxido de sodio. En otras formas de realización, el agente alcalinizante es carbonato de sodio.

En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante puede ser un agente amortiguador de pH, como por ejemplo un agente amortiguador de pH alcalino. Los agentes amortiguadores de pH alcalinos son mezclas de bases débiles y su(s) ácido (s) conjugado(s), tales como, por ejemplo, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, barbitona sódica/ácido clorhídrico, tris-aminometano/ácido clorhídrico, tetraborato de sodio/ácido clorhídrico, glicina/hidróxido de sodio, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, tetraborato de sodio/hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio /hidróxido de sodio, ortofosfato monoácido de sodio/hidróxido de sodio, y cloruro de potasio/hidróxido de sodio. En otras formas de realización, el agente alcalinizante es uno o más de carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de amonio, solución de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, trietanolamina, trometano, y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es óxido de magnesio, carbonato de potasio, fosfato tribásico de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En otras formas de realización, el agente alcalinizante es carbonato de sodio y/o hidróxido de sodio. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante es carbonato de sodio. En aún otras formas de realización, el agente alcalinizante es hidróxido de sodio. Como se especificó antes, la inclusión en la pastilla de un agente alcalinizante como por ejemplo un agente amortiguador de pH alcalino permite obtener un incremento del pH, reduciendo asi la ionización de la memantina en la cavidad oral, y mejorar de esa manera la absorción pasiva de la memantina en la mucosa oral. Además, los agentes amortiguadores de pH se resisten a los cambios de pH. Por lo tanto, el agregado de un agente amortiguador de pH alcalino puede proveer un mayor control sobre el pH en la cavidad oral, y de esa manera provee una absorción más consistente y una farmacocinética consistente. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante es un agente amortiguador de pH alcalino como por ejemplo carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

Como se divulga aquí, se descubrió que un incremento del pH incrementa la velocidad de la permeabilidad pasiva de la memantina en el tejido de mucosa bucal porcina. De manera sorprendente e inesperada, se descubrió que el agregado de excipientes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo un mejorador de permeación en combinación con un agente alcalinizante o amortiguador de pH dio como resultado un incremento significativo y sinérgico de la tasa de permeabilidad de la memantina (Figura 5). La Figura 5 muestra que un incremento del pH de 8,0 a 9,0 dio como resultado un incremento de la permeabilidad de aproximadamente 3,8 veces. Sorprendentemente, el agregado del mentol (14 mg/ml) dio como resultado un incremento de aproximadamente 6 veces un pH 8,0 y un incremento de aproximadamente 12 veces un pH 9,0. Un incremento de la tasa de permeabilidad con dichas características incrementa sustancialmente la velocidad de absorción de la memantina. Por lo tanto, en algunas formas de realización, la pastilla también comprende, además de la memantina y el agente alcalinizante, uno o más mejoradores de permeación. Se han propuesto diversos mejoradores de permeación para incrementar la permeabilidad de las drogas a través de la mucosa oral, como por ejemplo aquellas que se divulgan en U.S.7.682.628 para utilizar con composiciones de zolpidem. Sin embargo, los inventores han descubierto que algunos mejoradores de permeación que son eficaces para el zolpidem u otras drogas no son eficaces para la memantina, y por lo tanto parecen tener una actividad especifica de la droga para mejorar la permeación de la droga. Véase, por ejemplo la Figura 6, que muestra que el ácido oleico, propilenglicol, polisorbato 80, y almidón glicolato de sodio no son efectivos como mejoradores de permeación, mientras que el mentol provee inesperadamente un incremento de aproximadamente 10 veces de la permeabilidad de la memantina.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más mejoradores de permeación. Algunos ejemplos no limitantes de mejoradores de permeación incluyen mentol, quitosano, resorcinol, tensioactivos, polietilenglicol, bioácidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido láctico), liposomas, polisacáridos, agentes de transporte de péptidos (por ejemplo, según se divulgan en la Patente de los EE.UU. No. 7.176.185), dimetilsulfóxido ("DMSO"), dimetil formamida ("DMF"), N,N-dimetilacetamida ("DMA"), decilmetilsulfóxido ("CIOMSO"), monolaurato de polietilenglicol ("PEGMLIt), monolaurato de glicerol, lecitina, azacicloheptan-2-onas sustituidas en 1 (por ejemplo, 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona, que se puede obtener como Azone®), alcanoles inferiores (por ejemplo, etanol), SEPA®, ácido cólico, ácido taurocólico, intensificadores del tipo de las sales biliares, y tensioactivos (por ejemplo, Tergitol®, Nonoxinol-9®, TWEEN-80®) .

En ciertas formas de realización, los uno o más mejoradores de permeación comprenden mentol. El entol puede ser cualquier estereoisómero (por ejemplo, IR-, 2S-, 5R-mentol) o combinación de estereoisómeros. En otra forma de realización, el mentol puede ser el que se obtiene de diversos aceites naturales de la menta o se preparar por síntesis. EL mentol puede ser levo rotatorio (I-Mentol), de fuentes naturales o sintéticas, o racémico (di-Mentol) producido por síntesis. El mismo puede encontrarse en forma de cristales hexagonales, similares a agujas o en masas fusionadas, o como un polvo cristalino. Las anteriores descripciones del mentol no son limitantes y son indicativas y no se dan con la intención de limitar el alcance de la invención.

En algunas formas de realización, la pastilla comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos no limitantes de excipientes incluyen: agentes endulzantes, colorantes, saborizantes, mejoradores de permeación, solventes, co-solventes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, super-desintegrantes, lubricantes, deslizantes, secuestrantes de humedad, diluyentes, agentes de acidificación urinaria, agentes de recubrimiento, resinas intercambiadoras de iones, absorbentes, excipientes de compresión directa, opacificantes, agentes de pulimento, agentes de suspensión, anti-adherentes, conservantes, agentes clarificantes, agentes emulsionantes, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes amortiguadores de pH, plastificantes, tensioactivos, agentes de tonicidad y agentes para incrementar la viscosidad. En ciertas formas de realización, la pastilla comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar independientemente entre: agentes endulzantes, colorantes, saborizantes, mejoradores de permeación, solventes, co solventes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, super-desintegrantes, lubricantes, deslizantes, secuestrantes de humedad, diluyentes, agentes de recubrimiento y resinas intercambiadoras de iones.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes endulzantes. Algunos ejemplos no limitantes de agentes endulzantes incluyen azúcar, monosacáridos, oligosacáridos, aldosas, cetosa, dextrosa, maltosa, lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, manitol, xilitol, sorbitol (por ejemplo, D-sorbitol, L-sorbitol), isomaltosa, eritritol, pentitol, hexitol, malitol, acesulfame potásico, talina, glicirrizina, sucralosa, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, maltodextrina, neohesperidina dihidrochalcona, glicirricinato monoamónico, cielamato de sodio, y combinaciones de los mismos. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes endulzantes se pueden seleccionar independientemente entre sucralosa, isomaltosa y acesulfame potásico. En otras formas de realización, los uno o más agente-s endulzantes comprenden isomaltosa y acesulfame potásico.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más colorantes. Algunos ejemplos no limitantes de colorantes incluyen FD&C Azul No. 1, FD&C Azul No.2, FD&C Verde No. 3, FD&C Amarillo No.3, FD&C Amarillo No. 40, FD&C Amarillo 5, FD&C Amarillo 6, Anaranjado B y Rojo cítrico 2. En ciertas formas de realización, los uno o más colorantes comprenden FD&C Azul No.2 y FD&C Amarillo No.40.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más saborizantes. Algunos ejemplos no limitantes de saborizantes incluyen aceites saborizantes naturales, artificiales y sintéticos, oleorresinas, aldehidos, ésteres, miel, sabor a miel artificial, ácido cítrico, ácido málico, vainilla, vanillín, cacao, chocolate, mentol, esencias de frutas y extractos derivados de plantas, animales, hojas, flores, frutas y combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de aceites saborizantes incluyen, sin limitación, aceite de anís, aceite de canela, aceite de menta, aceite de menta verde ( Mentha spicata ) aceite de aceite de gaulteria, aceite de clavo, aceite de Pimienta racemosa, aceite de anís, aceite de eucaliptus, aceite de timo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas, aceite de acacia, aceite de limón, aceite de naranjas, aceite de lima, aceite de pomelo y aceite de uvas. Algunos ejemplos de esencias de frutas incluyen, sin limitación, a las esencias de manzana, pera, durazno, bayas, frutas del bosque, dátiles, arándanos, kiwi, frutillas, frambuesas, cerezas, guindas, ciruelas, ananá y damasco.

Algunos ejemplos de aldehidos incluyen, sin limitación, acetaldehido (manzana); benzaldehido (cerezas, almendras); aldehido cinámico (canela); citral, es decir, a-citral (limón, lima); neral, es decir, b-citral (limón, lima); decanal (naranjas, limón); etil vanillin (vainilla, crema); heliotropina, es decir, piperonal (vainilla, crema); vanillin (vainilla, crema); a-amil cinamaldehido (sabores frutales picantes); butiraldehido (manteca, queso); valeraldehído (manteca, queso); citronelal (modifica, muchos tipos); decanal (frutas cítricas); aldehido C-8 (frutas cítricas); aldehido C-9 (frutas cítricas); aldehido C-12 (frutas cítricas); 2-etil butiraldehido (frutas, bayas); hexenal, es decir, trans-2 (frutas, bayas); tolil aldehido (cerezas, guindas, almendra); veratraldehído (vainilla); 2,6-dimetil-5-heptenal, es decir, melonal (melón); 2-6-dimetiloctanal (frutas verdes); y 2-dodecenal (cítricos, mandarina). En ciertas formas de realización, los uno o más saborizantes se pueden seleccionar independientemente entre mentol, sabor a miel y limón, sabor a cerezas y sabor a guindas. En otras formas de realización, los uno o más saborizantes comprenden mentol y sabor a guindas. En otras formas de realización adicionales, el sabor a guindas se selecciona entre FALU906 o FALTO98, o una combinación de los mismos.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más aglutinantes. Algunos ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, lactosa), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucilago de cascarillas de isapol, carbometoxicelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma Veegum, arabinogalactano de alerce), polietilenglicol, etilcelulosa, ceras, agua, alcohol y polímeros (por ejemplo, hidroxipropil celulosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboxialquil celulosas, óxidos de polietileno, polisacáridos, acacia, ácido algínico, agar, carragenano cálcico, carboximetil celulosa sódica, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado). En ciertas formas de realización, los uno o más aglutinantes se pueden seleccionar independientemente entre polietilenglicol y povidona. En otras formas de realización, los uno o más aglutinantes comprenden povidona.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más desintegrantes . Algunos ejemplos no limitantes de desintegrantes incluyen fosfato de calcio dibásico, fosfato dibásico de calcio dihidrato, fosfato tribásico de calcio, ácido alginico, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa sódica reticulada, resinas intercambiadoras de iones hinchables, alginatos, formaldehido-caseina, celulosa, croscarmellosa sódica, crosspovidona (por ejemplo, polivinil pirrolidona reticulada), celulosa microcristalina, carboximetil almidón sódico, almidón glicolato de sodio y almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de arroz). En ciertas formas de realización, los uno o más desintegrantes comprenden celulosa microcristalina. En otra forma de realización, los uno o más desintegrantes pueden ser Pearlitol® Flash. Pearlitol® Flash comprende manitol coprocesado y almidón y por lo tanto puede ser un desintegrante y/o un aglutinante.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más lubricantes. Algunos ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearato de cinc, talco, ceras, Sterotex®, Stearowet®, y mezclas de los mismos. En ciertas formas de realización, los uno o más lubricantes comprenden estearil fumarato de sodio. En otras formas de realización, los uno o más lubricantes comprenden estearato de magnesio. > En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más diluyentes. Algunos ejemplos no limitantes de diluyentes incluyen agua desionizada, manitol, sacarosa, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato dibásico de calcio anhidro o dihidrato, fosfato tribásico de calcio, celulosa, lactosa, carbonato de magnesio y celulosa microcristalina. En ciertas formas de realización, los uno o más diluyentes comprenden agua desionizada.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más deslizantes. Algunos ejemplos no limitantes de deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal y talco.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes amortiguadores de pH. Los uno o más agentes amortiguadores de pH se pueden utilizar para efectuar un cambio de pH en el microambiente del sitio de absorción para generar un incremento de la concentración de memantina no ionizada. Por ejemplo, se pueden utilizar agentes amortiguadores de pH básicos tales como carbonatos alcalinos para elevar rápidamente el pH de un microambiente. También es posible utilizar un sistema amortiguador de pH binario o ternario para mantener el pH sobre 8,5. En algunas formas de realización, la pastilla comprende un sistema amortiguador de pH similar o igual al que se divulga en la Patente de los EE.UU. No. 7.658.945, que produce y conserva un pH final mayor que aproximadamente 8,5. En algunas formas de realización, la pastilla comprende un sistema amortiguador de pH que produce un pH final mayor que aproximadamente 9,0. En otra forma de realización, la pastilla comprende un sistema amortiguador de pH que produce un pH final mayor que aproximadamente 9,5. En otra forma de realización, la pastilla comprende un sistema amortiguador de pH que produce un pH final mayor que aproximadamente 10,0. En otra forma de realización, la pastilla comprende un sistema amortiguador de pH que produce un pH final mayor que aproximadamente 10,5. En otra forma de realización, la pastilla comprende un sistema amortiguador de pH que produce un pH final mayor que aproximadamente 11,0.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más secuestrantes de humedad. Algunos ejemplos no limitantes de secuestrantes de humedad incluyen silicato de calcio, aluminosilicato de sodio, metabisulfito de sodio y aluminometasilicato de magnesio (como por ejemplo Neusilin®, y específicamente, Neusilin® US2). En ciertas formas de realización, los uno o más secuestrantes de humedad comprenden aluminometasilicato de magnesio. En otra forma de realización específica, los uno o más secuestrantes de humedad puede comprender metabisulfito de sodio.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más cargas. Algunos ejemplos no limitantes de cargas incluyen lactosa (por ejemplo lactosa secada por aspersión, a-lactosa, b-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Flo®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, Ceolus®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® o Solka-Floc®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (con bajo grado de sustitución), hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular (HPMC) (por ejemplo Methocel E, F y K de Dow Chemical, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd), hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa sódica, carboximetilhidroxietil celulosa y otros derivados de celulosa, glucosa, fructosa, sacarosa, agarosa, mañosa, dextrosa, galactosa, manitol, sorbitol, xilitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones y almidones modificados (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz, almidón de arroz), manitol co-procesado y almidón como por ejemplo Pearlitol® Flash, fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico, fosfato monácido de calcio, fosfato dicálcico hidratado), sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, alúmina, almidón, caolín, polacrilato de potasio. Las uno o más cargas pueden ser insolubles en agua, solubles en agua o una combinación de cargas insolubles en agua y solubles en agua. Algunos ejemplos de cargas insolubles en agua incluyen, sin limitación, dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco, alúmina, almidón, caolín, polacrilato de potasio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, y combinaciones que comprenden una o más de las anteriores cargas. Algunos ejemplos de cargas solubles en agua incluyen, sin limitación, azúcares (por ejemplo, lactosa, glucosa, fructosa, sacarosa, mañosa, dextrosa y galactosa) y azúcar alcoholes (por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol). En ciertas formas de realización, las uno o más cargas son una combinación de cargas insolubles en agua y solubles en agua. En otras formas de realización, las uno o más cargas se pueden seleccionar independientemente entre celulosa microcristalina y sorbitol. En algunas formas de realización, las una o más cargas comprenden celulosa microcristalina. En aún otras formas de realización, las una o más cargas comprenden sorbitol.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes de recubrimiento. Los uno o más agentes de recubrimiento pueden contribuir a enmascarar el sabor de los otros componentes, proteger a los componentes de la degradación atmosférica, mejorar el aspecto, retardar la desintegración, liberar de manera controlada el ingrediente activo y/o separar físicamente los componentes (por ejemplo, memantina y agente alcalinizante) para reducir la degradación física o química de uno o más componentes (por ejemplo, memantina). Por ejemplo, los uno o más agentes de recubrimiento pueden proteger a la memantina del agente alcalinizante pero aún así permitir una liberación rápida aunque ligeramente retardada en comparación con las pastillas que carecen de un agente de recubrimiento. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan la memantina, el agente alcalinizante, o tanto la memantina como el agente alcalinizante. Algunos ejemplos no limitantes de agentes de recubrimiento incluyen elastómeros de silicona, cera, ácido grasos, copolímeros de polimetacrilato, poliacrilatos, Shellac, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato butirato de celulosa, amilosa, dextrano, caseína, pululano gelatina, pectina, agar, carragenano, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma acacia, goma arábiga, polietilenglicol, óxido de polietileno, polivinil pirrolidona (PVP), alcohol polivinílico, ciclodextrina, polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, ácido poliacrilico, metacrilato de metilo, copolimeros de éster acrilico (por ejemplo, Eudragit NE30D) y acrilatos con funcionalidades amina (por ejemplo, Eudragit E100, EPO). En ciertas formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento comprenden un polímero soluble en agua, una combinación de dos o más polímeros solubles en agua o una combinación de un polímero soluble en agua y un polímero insoluble en agua o escasamente soluble. En otras formas de realización adicionales, los uno o más agentes de recubrimiento se seleccionan entre etil celulosa e hidroxipropil celulosa. En otras formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento comprenden etil celulosa. En aún otras formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento comprenden hidroxipropil celulosa.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más plastificantes. Algunos ejemplos no limitantes de plastificantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, glicerol, monoacetina, diacetina, triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de trietil acetilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, sorbitol o combinaciones de los mismos. En ciertas formas de realización, los uno o más plastificantes se seleccionan entre polietilenglicol y propilenglicol. En otras formas de realización, los uno o más plastificantes comprenden polietilenglicol. En aún otras formas de realización, los uno o más plastificantes comprenden propilenglicol.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más tensioactivos. Algunos ejemplos no limitantes de tensioactivos incluyen docusato de sodio, polioxietileno éter, poloxámero, polisorbatos (Tween), estearatos de polioxietileno, lauril sulfato de sodio y ésteres de sorbitán. En ciertas formas de realización, los uno o más tensioactivos se incluyen en el recubrimiento. En otras formas de realización, los uno o más tensioactivos se utilizan como agentes para aumentar la compresibilidad.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden una o más resinas intercambiadoras de iones. Algunos ejemplos no limitantes de resinas intercambiadoras de iones incluyen resinas "Dowex" y otras que produce Dow Chemical; "Amberlyte", "Amberlyst" y otras resinas que produce Rohm y Haas; resinas "Indion" que produce Ion Exchange, Ltd. (India), resinas "Diaion" de Mitsubishi; BioRex Tipo AG y otras resinas de BioRad; "Sephadex" y "Sepharose" que produce Amersham; resinas de Lewatit, que comercializa Fluka; resinas "Toyopearl" de Toyo Soda; resinas "IONAC" y "Whatman", que comercializa VWR; y resinas "BakerBond" que comercializa J T Baker. En ciertas formas de realización, las una o más resinas intercambiadoras de iones comprenden polímeros sulfonados, como por ejemplo poliestireno reticulado con divinilbenceno. En otras formas de realización, las una o más resinas intercambiadoras de iones se seleccionan entre Amberlite IRP-69, Indion 224, Indion 244 e Indion 254. En otras formas de realización adicionales, las una o más resinas intercambiadoras de iones forman complejos con la memantina. Las una o más resinas intercambiadoras de iones pueden proteger a la memantina del agente alcalinizante pero aún asi permiten una liberación rápida aunque ligeramente retardada en comparación con la memantina no complejada.

En algunas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de manera de limitar o evitar la formación de aductos de memantina. Los aductos, que también se denominan compuestos da adición, son el resultado de la combinación directa de dos o más compuestos diferentes. Por ejemplo, con las formulaciones que contienen lactosa u otros azúcares reductores puede ocurrir la formación de un aducto de memantina. Dicha formación de un aducto resta eficacia al producto e incrementa los riesgos de otros efectos secundarios (por ejemplo, el aducto de lactosa-memantina tiene actividad antibiótica).

En algunas formas de realización, la pastilla comprende además uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales, como por ejemplo antitusivos diferentes de la memantina, expectorantes, descongestivos, descongestivos nasales, antihistaminicos, antipiréticos, analgésicos, opioides y mucoliticos.

En algunas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más antitusivos. Algunos ejemplos no limitantes de antitusivos incluyen guaifenesina, dextrometorfano, bromhidrato de dextrometorfano, codeina, fosfato de codeina, sulfato de codeina, hidrocodona, morfina, sulfato de morfina, clorhidrato de hidromorfona, tartrato de levorfanol, fentanilo, citrato de fentanilo, clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de oximorfona, clorhidrato de metadona clorhidrato de apomorfina, creosota de haya benzonatato, etanodísulfonato de alcanfor, dífenhídramína, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de clofedianol, citrato de carbetapentano, edisilato de caramifeno, noscapina, clorhidrato de noscapina y mentol. En ciertas formas de realización, los uno o más antitusivos comprenden guaifenesina.

En algunas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más descongestivos. Algunos ejemplos no limitantes de descongestivos incluyen fenilefrina, efedrina, sulfato de efedrina, clorhidrato de efedrina, clorhidrato de pseudoefedrina, clorhidrato de fenilefrina, bitartrato de epinefrina, bromhidrato de hidroxiamfetamina, propilhexedrina, clorhidrato de fenilpropanolamina, sulfato de mefentermina, clorhidrato de metoxamina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetalozina, clorhidrato de tetrahidrozolina y clorhidrato de xilometazolina. En ciertas formas de realización, los uno o más descongestivos comprenden fenilefrina.

En algunas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más opioides. Algunos ejemplos no limitantes de opioides incluyen codeina, morfina, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, levorfanol, fentanilo, propoxifeno, difenoxilato, meperidina, metadona, oxicodona, butorfanol y morfina.

En algunas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más expectorantes. Algunos ejemplos no limitantes de expectorantes incluyen cloruro de amonio, carbonato de amonio, acetilcisteina, tartrato de antimonio y potasio, glicerina, yoduro de potasio, citrato de sodio, hidrato de terpina y bálsamo de tolú.

En algunas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden uno o más mucoliticos. Algunos ejemplos no limitantes de mucoliticos incluyen acetilcisteina, ambroxol, bromhexina, carbocisteina, domiodol, dornasa alfa, eprazinona, erdosteina, letosteina, mesna, neltenexina, sobrerol, estepronina y tiopronina.

En algunas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales se seleccionan entre guaifenesina y fenilefrina. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden guaifenesina. En otras formas de realización, los uno o más agentes activos adicionales comprenden fenilefrina. En aún otras formas de realización, la pastilla está sustancialmente libre de ingredientes activos diferentes de la memantina y guaifenesina y/o fenilefrina.

En algunas formas de realización, la pastilla está sustancialmente libre de agentes farmacéuticamente activos diferentes de la memantina.

En algunas formas de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 2 g. En una forma de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 0,2 g y aproximadamente 1,0 g. En otra forma de realización, el peso de la pastilla es de aproximadamente 0,25 g en peso. En algunas formas de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 5 g. En una forma de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 4,5 g en peso. En otra forma de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 1,5 g y aproximadamente 4,5 g. En otra forma de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 2 g y aproximadamente 4 g. En otra forma de realización, el peso de la pastilla es de entre aproximadamente 2,5 g y aproximadamente 3,5 g. En ciertas formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 0,5 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 1 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 1,5 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 2 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 2,5 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 3 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 3,5 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 3,5 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 4 g. En otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 4,5 g. En aún otras formas de realización, la pastilla pesa aproximadamente 4,75 g. En otras formas de realización adicionales, la pastilla pesa aproximadamente 5 g.

En algunas formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 7,5 o mayor. En algunas formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 8,0, o mayor. En algunas formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 8,5, o mayor. En algunas formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 9, o mayor. En ciertas formas de realización, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 7,5 y aproximadamente 11. En algunas formas de realización en particular, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 8 y aproximadamente 11. En ciertas formas de realización, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 8,5 y aproximadamente 11. En algunas formas de realización en particular, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 9 y aproximadamente 11. En algunas formas de realización en particular, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 9 y aproximadamente 11. En otras formas de realización, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 9 y aproximadamente 10. En otras formas de realización adicionales, la pastilla tiene un pH de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 11. En otras formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 7,5. En otras formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 8. En otras formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 8,5. En otras formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 9. En aún otras formas de realización, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 10. En otras formas de realización adicionales, la pastilla tiene un pH de aproximadamente 11.

En algunas formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de aproximadamente 6,0% peso en peso o menor. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5,5 % peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 1,0% y aproximadamente 5,0 % peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 1,5% y aproximadamente 4,5% peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 2,0% y aproximadamente 4,0% peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 2,5% y aproximadamente 3,5% peso en peso. En una forma de realización en particular, el contenido de humedad es de entre aproximadamente 2,4% y aproximadamente 4,4% peso en peso. En aún otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,5 o 6,0% peso en peso.

En algunas formas de realización, la pastilla se formula de manera de enmascarar el sabor de memantina o clorhidrato de memantina.

Se puede proveer un rápido alivio de la tos tanto incrementando la velocidad de absorción de la memantina (por ejemplo, aumentando AUCo-i, AUC0-2 y Ka) e intensificando los efectos locales como demulcente (es decir, un agente que forma una película calmante sobre una membrana mucosa) en comparación con las composiciones de memantina convencionales. Un aspecto de la presente invención provee una pastilla de memantina donde el Tmax para la memantina luego de la administración de la pastilla de la presente invención es menor de 8 horas, menor de 7 horas, menor de 6 horas, menor de 5 horas, menor de 4 horas, menor de 3 horas, menor de 2 horas, menor de 1 hora, menor de 45 minutos, menor de 30 minutos, o menor de 15 minutos, incluyendo a todos los rangos entre los mencionados. En algunas otras formas de realización, el Tmax de la memantina es de aproximadamente 15 min, aproximadamente 30 min, aproximadamente 45 min aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, o aproximadamente 8 horas, incluyendo a todos los rangos entre los mencionados.

En algunas formas de realización en particular, el Tmax de la memantina luego de la administración de la pastilla de la presente invención se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 45 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 2,5 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, o entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas, etc. En algunas otras formas de realización, el Tmax de la memantina luego de la administración de la pastilla de la presente invención se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y 2,5 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 3 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 3,5 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 4 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 4,5 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas. En otras formas de realización, el Tmax de la memantina luego de la administración de la pastilla de la presente invención se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 3 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 3,5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 4 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 4,5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 5,5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 6 horas. En una forma de realización de la invención, el Tmax de la memantina luego de la administración de la pastilla de la presente invención se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 3,5 horas, entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 4 horas, entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 4,5 horas, entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 5 horas, entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 5,5 horas, o entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 6 horas. En otra forma de realización de la invención, el Tmax de la memantina luego de la administración de la pastilla de la presente invención se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 3,5 horas y aproximadamente 4 horas, entre 3,5 horas y aproximadamente 4.5 horas, entre aproximadamente 3,5 horas y aproximadamente 5 horas, entre aproximadamente 3,5 horas y aproximadamente 5.5 horas, o entre aproximadamente 3,5 horas y aproximadamente 6 horas. En algunas formas de realización de la invención, el Tmax de la memantina luego de la administración de las composiciones de la presente invención se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 4,5 horas, entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 5 horas, entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 5,5 horas, o entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 6 horas.

En una forma de realización en particular de la invención, el Tmax de la memantina se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 15 minutos y 30 minutos, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 minutos, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1,5 horas, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas o entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2,5 horas.

En otra forma de realización, el Tmax de la memantina se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 3 horas, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1 hora, y entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 45 minutos. En otra forma de realización, el Tmax de la memantina se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 1,5 horas y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 5 horas, y entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 4 horas.

En otra forma de realización, el Tmax de la memantina se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 1,5 horas y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 5 horas, y entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 4 horas.

En otra forma de realización, la curva farmacocinética de tiempo/concentración en plasma puede tener dos o más "picos". Por ejemplo, la Figura 7 (SUJETO 2005) muestra dos picos (Picoi y Pico2) con un Ti a aproximadamente 15 min (Ci a aproximadamente 5,6 ng/ml) y un T2 a aproximadamente 4 horas (C2 a aproximadamente 7,6 ng/ml). Como se especificó antes, la curva de tiempo/concentración en plasma pueden tener dos o más picos, donde "Picoi" es el primer "pico" en el tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma que provee un incremento agudo o gradual de la concentración (eje y) respecto del tiempo (eje x), seguido de una reducción aguda o gradual de la concentración respecto del tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma, "Pico2" es el segundo "pico" en el tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma que provee un incremento agudo o gradual de la concentración (eje y) respecto del tiempo (eje x), seguido de una reducción aguda o gradual de la concentración respecto del tiempo en la curva de tiempo/concentración en plasma. Por lo tanto, el Picoi en la curva de tiempo/concentración en plasma tiene una concentración de droga de "Ci", que se refiere a la máxima concentración de droga dentro del Picoi; y un "Ti", que se refiere al tiempo con la máxima concentración dentro del Picoi, es decir el tiempo de "Ci". Por lo tanto, en una curva de tiempo/concentración en plasma con por lo menos dos picos, "C2" en la curva de tiempo/concentración en plasma se refiere a la máxima concentración de droga dentro del Pico2; y "T2" se refiere al tiempo con la máxima concentración dentro del Pico2, es decir el tiempo de "C2".

Por lo tanto, en una forma de realización de la presente invención, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, las pastillas de la presente invención pueden proveer un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 3 horas, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 2 horas, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas, entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1 hora, y entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 45 minutos.

En otra forma de realización de la presente invención, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, las pastillas de la presente invención pueden proveer un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 1,5 horas y aproximadamente 6 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas, entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 5 horas, y entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 4 horas.

En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente las pastillas de la presente invención pueden proveer un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 3 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 6 horas. En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, las pastillas de la presente invención pueden proveer un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 2 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas. En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, las pastillas de la presente invención pueden proveer un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 1,5 horas y aproximadamente 6 horas. En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, las pastillas de la presente invención pueden proveer un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas. En otra forma de realización, luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, las pastillas de la presente invención pueden proveer un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 45 minutos y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2,5 horas y aproximadamente 4 horas Ti dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas.

En algunas formas de realización de la invención, la vida media de eliminación (ti/2) de la memantina en la pastilla de la presente es menor de aproximadamente 80 horas, menor de aproximadamente 70 horas, menor de aproximadamente 65 horas, menor de aproximadamente 60 horas, menor de aproximadamente 55 horas, menor de aproximadamente 50 horas, menor de aproximadamente 45 horas, menor de aproximadamente 40 horas, menor de aproximadamente 35 horas, menor de aproximadamente 30 horas, menor de aproximadamente 25 horas, menor de aproximadamente 24 horas, menor de aproximadamente 22 horas, menor de aproximadamente 20 horas, menor de aproximadamente 18 horas, menor de aproximadamente 16 horas, o menor de aproximadamente 12 horas, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados.

En algunas formas de realización, la eliminación total de la memantina en la pastilla de la presente se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 100 ml/min y aproximadamente 250 ml/min. En algunas formas de realización de la invención, la eliminación total de la memantina en pastilla de la presente es mayor de aproximadamente 180 ml/min, mayor de aproximadamente 185 ml/min, mayor de aproximadamente 190 ml/min, mayor de aproximadamente 195 ml/min, o mayor de aproximadamente 200 ml/min.

En otra forma de realización, luego de la administración la pastilla de la presente invención provee un AUC para la memantina de entre aproximadamente 120 y aproximadamente 18.000 ng-hr/ml, por ejemplo aproximadamente 120, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 350, aproximadamente 400, aproximadamente 450, aproximadamente 500, aproximadamente 550, aproximadamente 600, aproximadamente 650, aproximadamente 700, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 850, aproximadamente 900, aproximadamente 950, aproximadamente 1000, aproximadamente 1100, aproximadamente 1200, aproximadamente 1300, aproximadamente 1400, aproximadamente 1500, aproximadamente 1600, aproximadamente 1700, aproximadamente 1800, aproximadamente 1900, aproximadamente 2000, aproximadamente 2200, aproximadamente 2400, aproximadamente 2600, aproximadamente 2800, aproximadamente 3000, aproximadamente 3200, aproximadamente 3400, aproximadamente 3600, aproximadamente 3800, aproximadamente 4000, aproximadamente 4200, aproximadamente 4400, aproximadamente 4600, aproximadamente 4800, aproximadamente 5000, aproximadamente 5200, aproximadamente 5400, aproximadamente 5600, aproximadamente 5800, aproximadamente 6000, aproximadamente 6200, aproximadamente 6400, aproximadamente 6600, aproximadamente 6800, aproximadamente 7000, aproximadamente 7200, aproximadamente 7400, aproximadamente 7600, aproximadamente 7800, aproximadamente 8000, aproximadamente 8200, aproximadamente 8400, aproximadamente 8600, aproximadamente 8800, aproximadamente 9000, aproximadamente 9200, aproximadamente 9400, aproximadamente 9600, aproximadamente 9800, aproximadamente 10.000, aproximadamente 10.500, aproximadamente 11.000, aproximadamente 11.500, aproximadamente 12.000 aproximadamente 12.500, aproximadamente 13.000, aproximadamente 13.500, aproximadamente 14.000, aproximadamente 14.500, aproximadamente 15.000, aproximadamente 15.500, aproximadamente 16.000, aproximadamente 16.500, aproximadamente 17.000, aproximadamente 17.500, o aproximadamente 18.000 ng-hr/ml, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados.

En otra forma de realización, luego de la administración la pastilla de la presente invención provee un AUC0-i (AUC en la primera hora después de la administración) para la memantina de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 15 ng-hr/ml, por ejemplo aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, o aproximadamente 15 ng-hr/ml, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados.

En otra forma de realización, luego de la administración la pastilla de la presente invención provee un AUC0-2 (AUC en las dos primeras horas luego de la administración) para la memantina de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 30 ng-hr/ml, por ejemplo aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21, aproximadamente 22, aproximadamente 23, aproximadamente 24, aproximadamente 25, aproximadamente 26, aproximadamente 27, aproximadamente 28, aproximadamente 29, o aproximadamente 30 ng-hr/ml, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados.

En diversas formas de realización, luego de la administración de la pastilla que contiene memantina de la presente invención, el Cmax de memantina se encuentra dentro del rango (luego de una única administración) entre aproximadamente 5 ng/ml y aproximadamente 50 ng/ml, por ejemplo aproximadamente 5 ng/ml, aproximadamente 6 ng/ml, aproximadamente 7 ng/ml, aproximadamente 8 ng/ml, aproximadamente 9 ng/ml, aproximadamente 10 ng/ml, aproximadamente 11 ng/ml, aproximadamente 12 ng/ml, aproximadamente 13 ng/ml, aproximadamente 14 ng/ml, aproximadamente 15 ng/ml, aproximadamente 16 ng/ml, aproximadamente 17 ng/ml, aproximadamente 18 ng/ml, aproximadamente 19 ng/ml, aproximadamente 20 ng/ml, aproximadamente 21 ng/ml, aproximadamente 22 ng/ml, aproximadamente 23 ng/ml, aproximadamente 24 ng/ml, aproximadamente 25 ng/ml, aproximadamente 26 ng/ml, aproximadamente 27 ng/ml, aproximadamente 28 ng/ml, aproximadamente 29 ng/ml, aproximadamente 30 ng/ml, aproximadamente 31 ng/ml, aproximadamente 32 ng/ml, aproximadamente 33 ng/ml, aproximadamente 34 ng/ml, aproximadamente 35 ng/ml, aproximadamente 36 ng/ml, aproximadamente 37 ng/ml, aproximadamente 38 ng/ml, aproximadamente 39 ng/ml, aproximadamente 40 ng/ml, aproximadamente 41 ng/ml, aproximadamente 42 ng/ml, aproximadamente 43 ng/ml, aproximadamente 44 ng/ml, aproximadamente 45 ng/ml, aproximadamente 46 ng/ml, aproximadamente 47 ng/ml, aproximadamente 48 ng/ml, aproximadamente 49 ng/ml, o aproximadamente 50 ng/ml, incluyendo a todos los rangos entre los mencionados.

Los inventores de la presente han descubierto que en las pastillas de la presente invención, tanto la Cmax como la AUC son proporcionales a la dosis. Por lo tanto, en algunas formas de realización, para las pastillas de memantina de la presente invención, la dosis normalizada oral o bucal Cmax (normalizada a una dosis de 1 mg) se encuentra dentro del rango entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 2 ng/ml, por ejemplo aproximadamente 1, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, o aproximadamente 2 ng/ml (por dosis de 1 mg), incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados.

En otra forma de realización, luego de la administración la pastilla de la presente invención provee una Ka (constante de velocidad de absorción) de entre aproximadamente 0,1 h1 y aproximadamente 1 Q h-i En otra forma realización, la Ka puede ser de entre aproximadamente 0 , 3 y aproximadamente 7 , 0, entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 6,9, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 2,0, entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 7,0, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1.5, aproximadamente 2,0. aproximadamente 2,5, aproximadamente 3,0, aproximadamente 3,5, aproximadamente 4,0, aproximadamente 4,5, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6,0, aproximadamente 6.5, y aproximadamente 7,0 h1.

En otra forma de realización, luego de la administración la pastilla de la presente invención provee una vida media de absorción (T1/2-absorción) de entre aproximadamente 0,04 hr y aproximadamente 2,8 hr. En otra forma de realización, el Ti/2-absorción puede ser de aproximadamente 0,1 horas, 0,2 horas, 0,3 horas, 0,4 horas, 0,5 horas, 0,6 horas, 0,7 horas, 0,8 horas, 0,9 horas, 1,0 horas, 1,1 horas, 1,2 horas, 1,3 horas, 1,4 horas, 1,5 horas, 1,6 horas, 1,7 horas, 1,8 horas, 1,9 horas, 2,0 horas, 2,1 horas, 2,2 horas, 2,3 horas, 2,4 horas, 2,5 horas, 2,6 horas, 2,7 horas y 2,8 horas.

CARAMELOS En algunas formas de realización, la pastilla es un caramelo. En una forma de realización especifica, el caramelo puede comprender e antina. En algunas formas de realización, la memantina es clorhidrato de memantina (clorhidrato de 3,5-dimetil-1-adamantanamina).

En una forma de realización especifica, el caramelo que comprende memantina se puede utilizar como antitusivo para proveer un tratamiento sintomático de la tos, específicamente como una pastilla. Como se describió anteriormente, la inclusión de un agente alcalinizante en la pastilla permite obtener un incremento del pH de la cavidad oral, reduciendo así la ionización de la memantina en la cavidad oral, mejorando de esa manera la absorción pasiva de la memantina en la mucosa oral. Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a un caramelo que comprende memantina y un agente alcalinizante.

Sin embargo, la combinación de memantina y un agente alcalinizante, puede no ser compatible, para dar como resultado la degradación de la memantina o la precipitación de la memantina desde la solución durante la preparación de la pastilla. Por cierto, la mezcla de la memantina y un agente alcalinizante durante la preparación de la pastilla puede hacer que se degrade entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% de la droga de memantina. La velocidad de degradación de la memantina durante la preparación de la pastilla puede incrementarse con el incremento del pH debido al agregado del agente alcalinizante. Además, la reacción entre la memantina y el agente alcalinizante puede ser incrementada por el contenido de humedad de la composición en forma de caramelo, o los componentes individuales de la composición en forma de caramelo. Por lo tanto, algunas formas de realización proveen una composición en forma de caramelo con un bajo contenido de humedad de manera tal que las combinaciones de memantina y agente alcalinizante no den como resultado una degradación de la memantina en las condiciones de preparación o almacenamiento. En algunas formas de realización en particular, la composición tiene un contenido de humedad menor de aproximadamente 5%, menor de aproximadamente 4%, menor de aproximadamente 3%, menor de aproximadamente 2%, o menor de aproximadamente 1%, incluyendo a todos los rangos entre los mencionados.

En una forma de realización de la presente invención, una cantidad sustancial de memantina y una cantidad sustancial del agente alcalinizante pueden estar separadas física o químicamente en la pastilla. La separación física puede incluir por ejemplo, que el agente alcalinizante y la memantina estén en compartimientos diferentes de la pastilla. En otra forma de realización, la separación física puede incluir que el agente alcalinizante y la memantina estén en por capas separadas de la pastilla. En otra forma de realización, la separación física puede incluir un contacto mínimo entre el agente alcalinizante y la memantina donde el agente alcalinizante y la memantina se encuentran en compartimientos diferentes de la pastilla. En una forma de realización, el mínimo contacto físico entre el agente alcalinizante y la memantina puede ocurrir donde se encuentran el compartimiento del agente alcalinizante y el compartimiento de la memantina en la pastilla. Por ejemplo, la pastilla puede incluir una bicapa, donde el compartimiento de la memantina está en un lado de la pastilla y el agente alcalinizante está en el otro lado de la pastilla. Por lo tanto, se minimiza el área superficial donde entran en contacto el compartimiento de la memantina y el compartimiento del agente alcalinizante.

La velocidad de pardeamiento (causado por la descomposición de componentes del caramelo durante el procesamiento) puede incrementarse con un incremento del pH debido al agregado del agente alcalinizante. El pardeamiento puede hacer que se obtenga un sabor amargo a quemado. Por lo tanto, algunas formas de realización proveen un caramelo sin el sabor amargo a quemado pero aún permitiendo obtener el incremento de absorción por la mucosa bucal/oral de la memantina al reducir su ionización.

En una forma de realización de la presente invención, la emantina y el agente alcalinizante no entran en contacto entre si en la pastilla, reduciendo de esa manera la degradación de la memantina. En otra forma de realización, sustancialmente toda la memantina y el agente alcalinizante se encuentran en capas diferentes del caramelo. En algunas formas de realización, el caramelo comprende dos o más capas, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En una forma de realización especifica, la primera capa es una capa interior que comprende sustancialmente toda la memantina, y la segunda capa es una capa exterior, dispuesta sobre la capa interior que comprende sustancialmente todo el agente alcalinizante. En otras formas de realización, la primera capa es una capa exterior que comprende sustancialmente toda la memantina, y la segunda capa es una capa interior que comprende sustancialmente todo el agente alcalinizante. En ciertas formas de realización, el caramelo es una bicapa, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En aún otras formas de realización, uno o más de la memantina y el agente alcalinizante están repartidos en múltiples capas diferentes. Por ejemplo, la dosis total de memantina se puede dividir en dos o más capas diferentes y la cantidad total de agente alcalinizante se puede dividir en dos o más capas diferentes; la dosis total de memantina puede estar contenida por completo en una capa, mientras que el agente alcalinizante está dividido entre dos o más capas diferentes; o la dosis total de memantina está dividida entre dos o más capas diferentes y el agente alcalinizante está contenido por completo en una capa. En algunas formas de realización las capas que contienen la memantina y el agente alcalinizante están dispuestas directamente una sobre otra (por ejemplo, la capa que contiene agente alcalinizante está dispuesta directamente sobre una capa que contiene memantina), mientras que en otras formas de realización puede haber una o más capas diferentes dispuestas entre las capas que contienen memantina y las capas que contienen agente alcalinizante. La primera y la segunda capa se pueden disponer de cualquier manera, por ejemplo en una disposición del tipo núcleo/revestimiento (por ejemplo, donde la primera capa es el núcleo y la segunda capa es un revestimiento que rodea al núcleo, o viceversa), o la primera y la segunda capa se pueden disponer como una bicapa en la que un lado de la pastilla comprende la primera capa, y la cara opuesta de la pastilla comprende la segunda capa.

En aún otras formas de realización, la memantina y el agente alcalinizante no están dispersos en capas separadas, sino en fases separadas dentro de la pastilla. Por ejemplo, una o más fases que contienen memantina pueden estar distribuidas dentro de la matriz de la pastilla, donde el agente alcalinizante está disperso dentro de la matriz. Como alternativa, puede haber una o más fases de agente alcalinizante distribuida dentro de una matriz de la pastilla, donde la memantina está dispersa dentro de la matriz.

El agregado de un agente alcalinizante a un caramelo pueden tener otros efectos no deseables. Por ejemplo, el agregado de un agente alcalinizante durante la preparación de un caramelo puede causar una reacción de "pardeamiento", que puede hacer que se obtenga un sabor ligeramente amargo "a quemado" en la pastilla que puede afectar de manera adversa el cumplimiento del paciente. Específicamente, en la preparación de un caramelo, el agregado de un agente alcalinizante puede causar la reacción de un azúcar reductor por una reacción de Maillard. Además, diversos estudios han demostrado un incremento de la velocidad de reacción con la elevación del pH. La relación entre la velocidad de reacción y el pH puede hacer por lo tanto que aquellos alimentos/dulces de alta alcalinidad sean más susceptibles de sufrir esta reacción. Por lo tanto, el agregado de un agente alcalinizante o un intento de incrementar el pH de un caramelo que comprende memantina presenta numerosos desafios.

En una forma de realización, a la pastilla se le puede agregar como endulzante un carbohidrato no reductor, un azúcar o un sustituto del azúcar. En una forma de realización especifica, como uno o más de los endulzantes, al caramelo se le puede agregar isomaltosa, un sustituto no reductor del azúcar. Por cierto, la isomaltosa es una base para las pastillas libres de azúcar, tiende a ser menos reactiva con los excipientes, demuestra un buen perfil de estabilidad y tiene una alta temperatura de transición vitrea que permitirá calentar la fórmula hasta temperaturas suficientes para mezclar los ingredientes de la pastilla. Inesperadamente, sin embargo, la producción de isomaltosa también asegura numerosas impurezas en cualquier lote de isomaltosa. Aunque los fabricantes pueden intentar limitar el contenido de azúcar reductor en sus lotes, es muy difícil eliminarlos por completo.

En otra forma de realización, en el caramelo se pueden incluir otros azúcares no reductores o sustitutos del azúcar. En una forma de realización, se puede incluir sorbitol en el caramelo como sustituto del azúcar. Sin embargo, al igual que con otros azúcares no reductores y sustitutos del azúcar, el sorbitol no es propicio para el ambiente de un caramelo duro que puede ser deseable para una forma de dosificación oral para tratar la tos. Por ejemplo, las pastillas de sorbitol no son tan duras como los caramelos a base de isomaltosa y demoran mucho más tiempo en curar (~24 horas). Este tiempo de curado más prolongado hace que este proceso sea mucho menos escalable cuando es necesario hacer lotes de mayor tamaño con mayores velocidades. En otras palabras, las pastillas de sorbitol son demasiado blandas para la forma de dosificación que se desea y demoran demasiado en su fabricación. Por lo tanto, las formas de dosificación farmacéuticas, como por ejemplo las pastillas, donde es necesario que el pH sea alto, crean numerosos problemas en su desarrollo. Por lo tanto, es deseable disponer de formas de dosificación novedosas en forma de pastillas y/o métodos para hacer dichas formas de dosificación en pastillas, específicamente, donde es necesario que el pH de las pastillas sea alto.

En una forma de realización de la presente invención, se puede incluir una cantidad sustancial del carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar en el compartimiento de la pastilla que comprende una cantidad sustancial de memantina. En otras palabras, una cantidad sustancial del carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar puede estar física y/o químicamente separada del agente alcalinizante. En otra forma de realización, la pastilla puede incluir una bicapa, donde una cantidad sustancial del carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar se incluye en la capa de memantina de un lado de la pastilla y la capa de agente alcalinizante está del otro lado de la pastilla.

En otra forma de realización, sustancialmente todo el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar y el agente alcalinizante se encuentran en capas diferentes del caramelo. En algunas formas de realización, el caramelo comprende dos o más capas, donde todo o sustancialmente todo el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En una forma de realización específica, la primera capa es una capa interior que comprende sustancialmente todo el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar, y la segunda capa es una capa exterior, dispuesta sobre la capa interior que comprende sustancialmente todo el agente alcalinizante. En otras formas de realización, la primera capa es una capa exterior que comprende sustancialmente todo el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar, y la segunda capa es una capa interior que comprende sustancialmente todo el agente alcalinizante. En una forma de realización especifica, la capa que comprende sustancialmente todo el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar también puede comprender memantina. En aún otras formas de realización, uno o más de la memantina, el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar y el agente alcalinizante están repartidos en múltiples capas diferentes. En aún otras formas de realización, el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar y el agente alcalinizante no están dispersos en capas separadas, sino en compartimientos o fases separados dentro de la pastilla. Por ejemplo, se pueden distribuir una o más fases que contienen carbohidrato, azúcar o sustituto del azúcar dentro de una matriz de la pastilla, donde el agente alcalinizante está disperso dentro de la matriz. Como alternativa, se pueden distribuir una o más fases de agente alcalinizante dentro de una matriz de la pastilla, donde el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar está disperso dentro de la matriz. En otra forma de realización especifica, la memantina se puede incluir también en compartimientos separados del carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar y el agente alcalinizante.

Sin embargo, el cumplimiento del paciente frecuentemente requiere que el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar, es decir, los agentes endulzantes o saborizantes que proveen a la pastilla un sabor agradable, similar al de una golosina, estén esparcidos homogéneamente a través de toda la pastilla. Por cierto, un caramelo donde se han eliminado sustancialmente el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar de un compartimiento de la forma de dosificación puede tener un sabor desagradable y amargo no deseable. Por lo tanto, en una forma de realización de la presente invención, a los caramelos de la presente invención se les puede agregar un inhibidor de la reacción de pardeamiento. En una forma de realización especifica, los inhibidores de la reacción de pardeamiento pueden ser agentes reductores, agentes quelantes, ácido cítrico, ácido fosfórico, ciclodextrinas, inhibidores ·de enzimas que actúan sobre compuestos aromáticos, quitosano, péptidos, derivados de carbohidratos, enzimas proteolíticas, y agentes capaces de inhibir ya sea la degradación química de la memantina o el pardeamiento de la mezcla de memantina y agente alcalinizante. En una forma de realización específica, el inhibidor de la reacción de pardeamiento puede ser un sulfito, ácido ascórbico, glutationa y/o cisteína. En otra forma de realización específica, el inhibidor de la reacción de pardeamiento puede ser etabisulfito de sodio (SMBS).

Los caramelos de la presente invención pueden incluir también compuestos que forman complejos con la memantina ionizada o que reducen sustancialmente su cantidad. El agregado, por ejemplo de una resina de intercambio iónico, puede reducir sustancialmente la cantidad de memantina ionizada. En una forma de realización especifica, los caramelos de la presente invención pueden comprender una o más resinas intercambiadoras de iones. En algunas formas de realización, la resina intercambiadora de iones puede ser una resina de intercambio catiónico. En algunas formas de realización, en el compartimiento o capa de la pastilla que comprende una cantidad sustancial de memantina se puede incluir una cantidad sustancial de la resina intercambiadora de iones. En algunas formas de realización, la primera capa comprende además una o más resinas intercambiadoras de iones.

En algunas formas de realización, la memantina está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente I mg y aproximadamente 20 mg, por ejemplo aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente II mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, o aproximadamente 20 mg, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados. En otra forma de realización, la memantina está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 18 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 16 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el caramelo en entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 16 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el caramelo en entre aproximadamente 9 mg y aproximadamente 14 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 9 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 7 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 0,1 y 6 por ciento en peso de la primera capa. En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 0,1 y 6 por ciento en peso del caramelo. En ciertas formas de realización, la cantidad de la memantina en la primera capa es de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 8 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 9 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 8 mg, aproximadamente 7 mg, o aproximadamente 8 mg. En algunas formas de realización en particular, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 8 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad de memantina es de aproximadamente 7,5 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad de memantina es de aproximadamente 6,0 mg.

En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 0,07 y 4 por ciento en peso de la primera capa del caramelo. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 3 por ciento en peso de la primera capa del caramelo. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 1,5 por ciento en peso de la primera capa del caramelo. En ciertas formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 0,3 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,4 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento, aproximadamente 0,2 por ciento, o aproximadamente 0,3 por ciento en peso de la primera capa del caramelo. En otras formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento en peso de la primera capa del caramelo. En diversas formas de realización, la cantidad de memantina es de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1.3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1.8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2.3, aproximadamente 2,4, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,6, aproximadamente 2,7, aproximadamente 2.8, aproximadamente 2,9, aproximadamente 3,0 por ciento, aproximadamente 3,1 por ciento, aproximadamente 3,2 por ciento, aproximadamente 3,3 por ciento, aproximadamente 3,4 por ciento, aproximadamente 3,5 por ciento, aproximadamente 3,6 por ciento, aproximadamente 3,6 por ciento, aproximadamente 3,7 por ciento, aproximadamente 3,8 por ciento, aproximadamente 3,9 por ciento, o aproximadamente 4,0 por ciento de la primera capa del caramelo, incluyendo a todos los valores y se encuentra dentro del rango entre los mencionados.

En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,07 y 0,4 por ciento en peso de la primera capa. En ciertas formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 0,3 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,4 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento, aproximadamente 0,2 por ciento, o aproximadamente 0,3 por ciento en peso de la primera capa. En otras formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento en peso de la primera capa. En aún otras formas de realización, la cantidad de la memantina en la primera capa es de aproximadamente 2,4 por ciento en peso de la primera capa.

En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 0,07 y 4 por ciento en peso del caramelo. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 3 por ciento en peso del caramelo. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 1 y 2 por ciento en peso del caramelo. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 1,5 por ciento en peso del caramelo. En ciertas formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y 0,3 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,4 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento, aproximadamente 0,2 por ciento, o aproximadamente 0,3 por ciento en peso del caramelo. En otras formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento en peso del caramelo. En diversas formas de realización, la cantidad de memantina es de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1.4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1.9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2.4, aproximadamente 2,5, aproximadamente 2,6, aproximadamente 2,7, aproximadamente 2,8, aproximadamente 2.9, aproximadamente 3,0 por ciento, aproximadamente 3,1 por ciento, aproximadamente 3,2 por ciento, aproximadamente 3,3 por ciento, aproximadamente 3,4 por ciento, aproximadamente 3,5 por ciento, aproximadamente 3,6 por ciento, aproximadamente 3,6 por ciento, aproximadamente 3,7 por ciento, aproximadamente 3,8 por ciento, aproximadamente 3,9 por ciento, aproximadamente 4,0 por ciento del caramelo, incluyendo a todos los valores y se encuentra dentro del rango entre los mencionados.

En algunas formas de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 30 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 9 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en el caramelo en una cantidad entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 7 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la segunda capa.

En algunas formas de realización, en el caramelo hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en una cantidad entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg. En otra forma de realización, en el caramelo hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, en el caramelo hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en una cantidad entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 30 mg. En otra forma de realización, en el caramelo hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en una cantidad entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, en el caramelo hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, en el caramelo hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en una cantidad entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 40 mg.

En ciertas formas de realización, la pastilla tiene una primera capa que comprende memantina y una segunda capa que comprende el agente alcalinizante. La cantidad del agente alcalinizante en la segunda capa es de entre aproximadamente 5 y 7 mg, entre 6 y 8 mg, entre 6 y 7 mg, 6 mg o 7 mg. En algunas formas de realización en particular, la cantidad del agente alcalinizante es de entre aproximadamente 6 y 7 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad del agente alcalinizante es de aproximadamente 6,7 mg. En ciertas formas de realización, la cantidad del agente alcalinizante es de entre aproximadamente 0,1 y 0,4 por ciento, entre aproximadamente 0,1 y 0,3 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,4 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento, aproximadamente 0,2 por ciento, o aproximadamente 0,3 por ciento en peso de la segunda capa. En otras formas de realización, la cantidad del agente alcalinizante es de entre aproximadamente 0,2 y 0,3 por ciento en peso de la segunda capa. En aún otras formas de realización, la cantidad de la memantina en la primera capa es de aproximadamente 2,4 por ciento en peso de la segunda capa.

En otra forma de realización de la presente invención, el agente alcalinizante que se incluye en el caramelo puede ser carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de amonio, solución de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, trietanolamina, trometano, y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es óxido de magnesio, carbonato de potasio, fosfato tribásico de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En otras formas de realización, el agente alcalinizante es carbonato de sodio y/o hidróxido de sodio. En aún otras formas de realización, el agente alcalinizante es hidróxido de sodio. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante es carbonato de sodio.

En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante puede ser un agente amortiguador de pH, como por ejemplo un agente amortiguador de pH alcalino. Los agentes amortiguadores de pH alcalinos son mezclas de bases débiles y su(s) ácido(s) conjugado(s), tal como, por ejemplo, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, barbitona sódica/ácido clorhídrico, tris-aminometano/ácido clorhídrico, tetraborato de sodio/ácido clorhídrico, glicina/hidróxido de sodio, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, tetraborato de sodio/hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio /hidróxido de sodio, ortofosfato monoácido de sodio/hidróxido de sodio, y cloruro de potasio/hidróxido de sodio. Como se especificó antes, la inclusión en la pastilla de un agente alcalinizante como por ejemplo un agente amortiguador de pH alcalino permite obtener un incremento del pH, reduciendo así la ionización de la memantina en la cavidad oral, y mejorar de esa manera la absorción pasiva de la memantina en la mucosa oral. Además, los agentes amortiguadores de pH se resisten a los cambios de pH. Por lo tanto, el agregado de un agente amortiguador de pH alcalino puede proveer un mayor control sobre el pH en la cavidad oral, y de esa manera provee una absorción más consistente y una farmacocinética consistente. En otra forma de realización específica, el agente alcalinizante es un agente amortiguador de pH alcalino como por ejemplo carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

En otra forma de realización, el agente alcalinizante presente en la segunda capa es hidróxido de sodio. En una forma de realización especifica, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 7 mg. En otra forma de realización, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 8 mg.

En otra forma de realización, el agente alcalinizante presente en la segunda capa es carbonato de sodio. En una forma de realización especifica, carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 7,5 mg y aproximadamente 12 mg.

En algunas formas de realización, el caramelo puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar independientemente entre agentes endulzantes, como por ejemplo a carbohidrato, azúcar o sustituto del azúcar, agentes reductores, colorantes, saborizantes, mejoradores de permeación, solventes, cosolventes y diluyentes. En otras formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender mentol. En aún otras formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables pueden comprender el carbohidrato, el azúcar o el sustituto del azúcar denominado isomaltosa. En ciertas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables son isomaltosa y mentol.

En otras formas de realización adicionales, los caramelos de la presente invención pueden incluir al excipiente farmacéuticamente aceptable denominado isomaltosa, y un inhibidor de la reacción de pardeamiento. En otra forma de realización, caramelos de la presente invención pueden incluir al excipiente farmacéuticamente aceptable denominado isomaltosa, y el inhibidor de la reacción de pardeamiento, SMBS.

En otra forma de realización de la presente invención, el caramelo puede comprender compartimientos o capas con diversos ingredientes, que incluyen a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, memantina, uno o más inhibidores de la reacción de pardeamiento y uno o más agentes alcalinizantes. En una forma de realización, el caramelo puede tener compartimientos o capas donde pueden variar los diversos ingredientes, incluyendo a uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, memantina, uno o más inhibidores de la reacción de pardeamiento y uno o más agentes alcalinizantes.

En algunas formas de realización, el caramelo comprende: una primera capa que además comprende memantina, isomaltosa, mentol, acesulfame potásico, sabor a guindas y aceite mineral; y una segunda capa que además comprende un agente alcalinizante, isomaltosa y metabisulfito de sodio (SMBS).

En algunas formas de realización, el caramelo comprende además uno o más agentes de recubrimiento. En algunas formas de realización en particular, la primera capa, la segunda capa, o tanto la primera capa como la segunda capa comprenden además uno o más agentes de recubrimiento. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan a la memantina. En otras formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan al agente alcalinizante. En aún otras formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan tanto a la memantina como al agente alcalinizante.

COMPRIMIDOS En otra forma de realización, la pastilla puede encontrarse en una forma donde una cantidad sustancial de memantina y una cantidad sustancial del agente alcalinizante están químicamente separados en la pastilla. En una forma de realización específica, se puede fabricar y preparar la pastilla de manera que la memantina y el agente alcalinizante no estén en estado líquido y por lo tanto, donde no reaccionan químicamente, o donde su reacción química está sustancialmente inhibida. En una forma de realización, la memantina y el agente alcalinizante presentes en las pastillas de la presente invención pueden estar en gránulos separados. En otra forma de realización, los gránulos pueden estar recubiertos. En algunas formas de realización, la pastilla es un comprimido. En una forma de realización específica, el comprimido puede comprender memantina. En algunas formas de realización, la memantina es clorhidrato de memantina (clorhidrato de 3,5-dimetil-1-adamantanamina). En otra forma de realización específica, el comprimido comprende memantina y un agente alcalinizante. En algunas formas de realización, la memantina se encuentra como memantina base libre luego de haber sido convertida desde la memantina HCl durante la preparación de la solución de granulación. Un comprimido, permite, por ejemplo, fabricar la pastilla en estado semisólido o sólido y por lo .tanto limita la interacción entre la memantina y el agente alcalinizante. Por lo tanto, un comprimido puede aún asi permitir que la memantina y el agente alcalinizante se mantengan físicamente separados.

En otra forma de realización específica, el comprimido permite que los ingredientes se mantengan en estado sólido a través de todo el proceso de elaboración, reduciendo de esa manera la degradación de la memantina debido al agregado de un agente alcalinizante. En otra forma de realización específica, la memantina y el agente alcalinizante no entran en contacto entre sí en el comprimido. En otra forma de realización específica, sustancialmente toda la memantina y el agente alcalinizante están físicamente separados en diferentes componentes o compartimientos del comprimido. En otra forma de realización, sustancialmente toda la memantina y el agente alcalinizante se encuentran en diferentes gránulos que se mezclan y luego se comprimen para obtener una pastilla. En otra forma de realización, sustancialmente toda la memantina y el agente alcalinizante se premezclan en una solución o suspensión de granulación y luego se granulan con los ingredientes del comprimido en forma de polvo seco. En otra forma de realización, sustancialmente toda la memantina y el agente alcalinizante se encuentran en capas diferentes del comprimido. En algunas formas de realización, la pastilla también comprende, además de la memantina y el agente alcalinizante, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar independientemente entre agentes endulzantes, colorantes, saborizantes, mejoradores de permeación, solventes, co-solventes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y secuestrantes de humedad. En ciertas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente entre isomaltosa, acesulfame potásico, povidona, celulosa microcristalina, aluminometasilicato de magnesio, polietilenglicol 8000 y estearil fumarato de sodio. En otras formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden isomaltosa. En aún otras formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden isomaltosa y acesulfame potásico.

En algunas formas de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 2 g en peso. En algunas formas de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 0,5 g en peso. En una forma de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 0,2 g y aproximadamente 1,0 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,1 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,15 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,2 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,25 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,3 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,35 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,4 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,45 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de aproximadamente 0,5 g en peso.

En algunas formas de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 5 g en peso. En una forma de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 0,5 g y aproximadamente 4,5 g en peso. En otra forma de realización el comprimido es de entre aproximadamente 1,5 g y aproximadamente 4,5 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 2 g y aproximadamente 4 g en peso. En otra forma de realización, el comprimido es de entre aproximadamente 2,5 g y aproximadamente 3,5 g en peso. En ciertas formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 0,5 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 1 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 1,5 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 2 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 2,5 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 3 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 3,5 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 3,5 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 4 g. En otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 4,5 g. En aún otras formas de realización, el comprimido pesa aproximadamente 4,75 g. En otras formas de realización adicionales, el comprimido pesa aproximadamente 5 g. En algunas formas de realización, la memantina está presente en el comprimido en una cantidad entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg, por ejemplo aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, o aproximadamente 20 mg, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados. En otra forma de realización, la memantina está presente en el comprimido en entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 18 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el comprimido en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 16 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el comprimido en entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 16 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el comprimido en entre aproximadamente 9 mg y aproximadamente 14 mg. En otra forma de realización, la memantina está presente en el comprimido en entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 9 mg. En ciertas formas de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 8 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 9 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 8 mg, aproximadamente 7 mg, o aproximadamente 8 mg. En algunas formas de realización en particular, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 7 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad de la memantina es de aproximadamente 7,5 mg. En otra forma de realización, la cantidad de la memantina es de aproximadamente 6,0 mg.

En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 por ciento en peso de la pastilla, incluyendo a aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1,2%, aproximadamente 4%, aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente 2,4%, aproximadamente 2,6%, aproximadamente 2,8%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente 3,2%, aproximadamente 3,4%, aproximadamente 3,6%, aproximadamente 3,8%, aproximadamente 4,0%, aproximadamente 4,2%, aproximadamente 4,4%, aproximadamente 4,6%, aproximadamente 4,8%, aproximadamente 5,0%, aproximadamente 5,2%, aproximadamente 5,4%, aproximadamente 5,6%, aproximadamente 5,8%, aproximadamente 6,0%, aproximadamente 6,2%, aproximadamente 6,4%, aproximadamente 6,6%, aproximadamente 6,8%, aproximadamente 7,0%, aproximadamente 7,2%, aproximadamente 7,4%, aproximadamente 7,6%, aproximadamente 7,8%, aproximadamente 8,0%, aproximadamente 8,2%, aproximadamente 8,4%, aproximadamente 8,6%, aproximadamente 8,8%, aproximadamente 9,0%, aproximadamente 9,2%, aproximadamente 9,4%, aproximadamente 9,6%, aproximadamente 9,8%, aproximadamente 10,0%, aproximadamente 10,2%, aproximadamente 10,4%, aproximadamente 10,6%, aproximadamente 10,8%, aproximadamente 11,0%, aproximadamente 11,2%, aproximadamente 11,4%, aproximadamente 11,6%, aproximadamente 11,8%, aproximadamente 12,0%, aproximadamente 12,2%, aproximadamente 12,4%, aproximadamente 12,6%, aproximadamente 12,8%, aproximadamente 13,0%, aproximadamente 13,2%, aproximadamente 13,4%, aproximadamente 13,6%, aproximadamente 13,8%, aproximadamente 14,0%, aproximadamente 14,2%, aproximadamente 14,4%, aproximadamente 14,8%, aproximadamente 15,0%, aproximadamente 15,2%, aproximadamente 15,4%, aproximadamente 15,6%, aproximadamente 15,8%, aproximadamente 16,0%, aproximadamente 16,2%, aproximadamente 16,4%, aproximadamente 16,6%, aproximadamente 16,8%, aproximadamente 17,0%, aproximadamente 17,2%, aproximadamente 17,4%, aproximadamente 17,6%, aproximadamente 17,8%, aproximadamente 18,0%, aproximadamente 18,2%, aproximadamente 18,4%, aproximadamente 18,6%, aproximadamente 18,8%, aproximadamente 19,0%, aproximadamente 19,2%, aproximadamente 19,4%, aproximadamente 19,6%, aproximadamente 19,8%, o aproximadamente 20,0%, incluyendo a todos los rangos entre los mencionados.

En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 1,0 y 10 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 8,0 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 8,0 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la memantina está presente en entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3,0 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1,5 por ciento en peso de la pastilla. En otra forma de realización, la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 por ciento en peso de la pastilla. En ciertas formas de realización, la cantidad de la memantina es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 0,3 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,4 por ciento, entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 0,3 por ciento, entre aproximadamente 0,2 por ciento, o aproximadamente 0,3 por ciento en peso de la pastilla. En diversas formas de realización, la cantidad de memantina es de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,3, aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,5, aproximadamente 0,6, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,1, aproximadamente 1,2, aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1.5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,1, aproximadamente 2,2, aproximadamente 2,3, aproximadamente 2,4, aproximadamente 2.5, aproximadamente 2,6, aproximadamente 2,7, aproximadamente 2,8, aproximadamente 2,9, aproximadamente 3,0 por ciento, aproximadamente 3,1 por ciento, aproximadamente 3,2 por ciento, aproximadamente 3,3 por ciento, aproximadamente 3,4 por ciento, aproximadamente 3,5 por ciento, aproximadamente 3,6 por ciento, aproximadamente 3,6 por ciento, aproximadamente 3,7 por ciento, aproximadamente 3,8 por ciento, aproximadamente 3,9 por ciento, aproximadamente 4,0 por ciento, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4.4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4.9, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5.4, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5.9, aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,1, aproximadamente 6,2, aproximadamente 6,3, aproximadamente 6.4, aproximadamente 6,5, aproximadamente 6,6, aproximadamente 6,7, aproximadamente 6,8, aproximadamente 6.9, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,1, aproximadamente 7,2, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7,5, aproximadamente 7,6, aproximadamente 7,7, aproximadamente 7,8, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8,0, aproximadamente 8,1, aproximadamente 8,2, aproximadamente 8,3, aproximadamente 8.4, aproximadamente 8,5, aproximadamente 8,6, aproximadamente 8,7, aproximadamente 8,8, aproximadamente 8.9, aproximadamente 9,0, aproximadamente 9,1, aproximadamente 9,2, aproximadamente 9,3, aproximadamente 9.4, aproximadamente 9,5, aproximadamente 9,6, aproximadamente 9,7, aproximadamente 9,8, aproximadamente 9.9, o aproximadamente 10,0, por ciento en peso de la pastilla.

En algunas formas de realización, el agente alcalinizante está presente en el comprimido en una cantidad entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la pastilla en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la pastilla en una cantidad entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 30 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la pastilla en una cantidad entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la pastilla en entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 9 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la pastilla en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, el agente alcalinizante está presente en la pastilla en entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 7 mg.

En algunas formas de realización, en la pastilla hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en un peso total de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg. En otra forma de realización, en la pastilla hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en un peso total de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, en la pastilla hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en un peso total de entre aproximadamente 10 g y aproximadamente 30 mg. En otra forma de realización, en la pastilla hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en un peso total de · entre aproximadamente 15 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, en la pastilla hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en un peso total de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, en la pastilla hay presentes dos o más agentes alcalinizantes en un peso total de entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 40 mg.

En ciertas formas de realización, la cantidad del agente alcalinizante en la pastilla es de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 50mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 35 mg, entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 13 mg, entre aproximadamente 9 mg y aproximadamente 11 mg, entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 40 mg, entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 35 mg, y entre aproximadamente 29 mg y aproximadamente 31 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad del agente alcalinizante es de aproximadamente 10 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad del agente alcalinizante es de aproximadamente 20 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad del agente alcalinizante es de aproximadamente 30 mg. En otras formas de realización adicionales, la cantidad del agente alcalinizante es de aproximadamente 40 mg. En ciertas formas de realización, la cantidad del agente alcalinizante es de entre aproximadamente 0,1 y 20,0 %, entre aproximadamente 1,0 % y aproximadamente 20 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 18,0 %, entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 6,0 entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 5,0 %, entre aproximadamente 8,0 y aproximadamente 16,0 %, entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 14,0 %, entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 20,0 %, entre aproximadamente 12,0 y aproximadamente 18,0 %, entre aproximadamente 15,0 % y aproximadamente 17,0 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 3.0 %, aproximadamente 4,0 %, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 6,0 %, aproximadamente 7,0 %, aproximadamente 8.0 %, aproximadamente 9,0 %, aproximadamente 10,0 %, aproximadamente 11,0 %, aproximadamente 12,0 %, aproximadamente 13,0 %, aproximadamente 14,0 %, aproximadamente 15,0 por ciento, aproximadamente 16,0 %, aproximadamente 17,0 %, aproximadamente 18,0 %, aproximadamente 19,0 %, y aproximadamente 20,0 %, en peso de la pastilla. En ciertas formas de realización, los porcentajes en peso en las pastillas que se acaban de dar son de dos o más agentes alcalinizantes.

En otra forma de realización de la presente invención, el agente alcalinizante que se incluye en el comprimido puede ser carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de amonio, solución de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, trietanolamina, trometano, y combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es óxido de magnesio, carbonato de potasio, fosfato tribásico de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En otras formas de realización, el agente alcalinizante es carbonato de sodio y/o hidróxido de sodio. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante es carbonato de sodio. En aún otras formas de realización, el agente alcalinizante es hidróxido de sodio.

En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante puede ser también un agente amortiguador de pH. Como se especificó antes, la inclusión de un agente alcalinizante en la pastilla permite obtener un incremento del pH, reduciendo asi la ionización de la memantina en la cavidad oral, y mejorar de esa manera la absorción pasiva de la memantina en la mucosa oral. Por lo tanto, el agregado de un agente alcalinizante puede proveer un mayor control sobre el pH en la cavidad oral, y de esa manera provee una absorción más consistente y una farmacocinética consistente. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante.puede ser un agente amortiguador de pH, como por ejemplo un agente amortiguador de pH alcalino. Los agentes amortiguadores de pH alcalinos son mezclas de bases débiles y su(s) ácido (s) conjugado(s), tales como, por ejemplo, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, barbitona sódica/ácido clorhídrico, tris-aminometano/ácido clorhídrico, tetraborato de sodio/ácido clorhídrico, glicina/hidróxido de sodio, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, tetraborato de sodio/hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio /hidróxido de sodio, ortofosfato monoácido de sodio/hidróxido de sodio, y cloruro de potasio/hidróxido de sodio. En otra forma de realización específica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

En una forma de realización especifica, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 7 mg. En otra forma de realización, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 8 mg. En otra forma de realización, hidróxido de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 8 mg.

En otra forma de realización, el agente alcalinizante presente en la pastilla es carbonato de sodio. En una forma de realización especifica, carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 7,5 mg y aproximadamente 12 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 3 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 9 mg.

En otra forma de realización, el agente alcalinizante presente en la pastilla es bicarbonato de sodio. En una forma de realización especifica, el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 7 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 21 mg. En otra forma de realización, el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg. En otra forma de realización, el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 9 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 21 mg. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 3 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 7 mg.

En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 35 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 35 mg. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 25 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 25 g. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 3 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 7 mg. En otra forma de realización especifica, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, donde el carbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 9 mg y el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 21 mg.

En algunas formas de realización, el comprimido comprende además uno o más agentes de recubrimiento. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan a la memantina. En otras formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan al agente alcalinizante. En aún otras formas de realización, los uno o más agentes de recubrimiento encapsulan tanto a la memantina como al agente alcalinizante.

En algunas formas de realización, el comprimido comprende además una o más resinas intercambiadoras de iones. En ciertas formas de realización las una o más resinas intercambiadoras de iones forman complejos con la memantina.

En algunas formas de realización, el comprimido comprende dos o más capas, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En ciertas formas de realización, el comprimido es bicapa, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En otras formas de realización, la primera capa, la segunda capa, o tanto la primera capa como la segunda capa comprenden además uno o más agentes de recubrimiento. En aún otras formas de realización, la primera capa comprende una o más resinas intercambiadoras de iones.

En otra forma de realización, las pastillas se pueden fabricar de manera de enmascarar el sabor o las propiedades organolépticas adversas de la memantina o excipientes farmacéuticamente aceptables específicos descritos anteriormente. En una forma de realización especifica, se pueden mezclar ingredientes específicos con un ingrediente enmascarante antes del agregado de otros ingredientes. En una forma de realización especifica, la memantina se puede enmascarar con Pearlitol Flash. Por ejemplo, se pueden premezclar memantina y Pearlitol Flash antes del agregado de otros excipientes farmacéuticamente aceptables, atrapando asi a la memantina dentro de los poros del Pearlitol Flash, reduciendo de esa manera las propiedades organolépticas no deseables tales como un sabor poco agradable y la sensación en boca de la droga en la cavidad oral. Véase el Ejemplo 8. En una forma de realización especifica, las pastillas se pueden fabricar de manera de minimizar el contacto entre el agente alcalinizante y la memantina cuando se encuentran en la cavidad oral. En una forma de realización especifica, el agente alcalinizante puede ser carbonato de sodio y/o bicarbonato de sodio. En otra forma de realización, el carbonato de sodio y/o el bicarbonato de sodio se pueden premezclar con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo Neuselin US2, absorbiendo de esa manera los carbonatos en la superficie porosa. Véase el Ejemplo 9. En otra forma de realización, memantina se puede premezclar con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo Neuselin US2. Véase el Ejemplo 10. Esto permite la absorción de la memantina en los poros del Neuselin; y de esa manera minimiza el contacto directo con los agentes alcalinizantes tales como el carbonato de sodio y/o el bicarbonato de sodio. En otra forma de realización, la memantina se puede premezclar con un excipiente farmacéuticamente aceptable para mejorar la uniformidad de la dispersión de la droga en la pastilla. Por ejemplo, la memantina se puede mezclar con Neuselin o Pearlitol Flash, absorbiendo asi la droga sobre el excipiente farmacéuticamente aceptable. Véanse los Ejemplos 8-10.

En otra forma de realización, el proceso de elaboración puede incluir el agregado de una solución de carbonato de sodio a un sustrato de premezcla. Al evaporarse el agua, el carbonato de sodio está distribuido uniformemente dentro del sustrato para dar como resultado una matriz de carbonato de sodio diluido y promoviendo una mejora de las propiedades organolépticas de las pastillas. Véanse los Ejemplos 11-14. En otra forma de realización, tanto el carbonato de sodio como el bicarbonato de sodio están en solución y se agregan a un sustrato de premezcla. Véanse los Ejemplos 15-16.

En otra forma de realización, el proceso de elaboración puede incluir una solución de carbonato de sodio /bicarbonato de sodio /aglutinante. Esta solución puede ser adsorbida sobre la superficie de un sustrato como por ejemplo un sustrato de Pearlitol Flash y Avicel. Al evaporarse el agua, el carbonato de sodio /bicarbonato de sodio está distribuido uniformemente y unido fuertemente al sustrato para dar como resultado unos gránulos más fuertes que también pueden proveer una mezcla diluida de carbonato de sodio /bicarbonato de sodio dentro de la matriz de las pastillas de MMT y mejores propiedades organolépticas de las pastillas. En otra forma de realización, las pastillas se pueden preparar por granulación en estado húmedo. En una forma de realización especifica, las pastillas pueden comprender dos tipos de gránulos diferentes, minimizando de esa manera el contacto directo entre las partículas individuales de me antina y carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, para obtener como resultado de esa manera una mejora de las propiedades organolépticas de la pastilla cuando se encuentra en la boca.

En algunas formas de realización, el comprimido muestra un tiempo de desintegración de entre aproximadamente 30 segundos y aproximadamente 5 minutos. En otra forma de realización, el comprimido muestra un tiempo de desintegración de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 5 minutos. En otra forma de realización, el comprimido muestra un tiempo de desintegración de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 4 minutos. En otra forma de realización, el comprimido muestra un tiempo de desintegración de entre aproximadamente 1,5 minutos y aproximadamente 4,5 minutos. En otra forma de realización, el comprimido muestra un tiempo de desintegración de entre aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 3 minutos.

En algunas formas de realización, la disolución de los comprimidos puede ocurrir dentro de un periodo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, o 60 minutos. En una forma de realización especifica, la disolución del comprimido puede ocurrir dentro de un periodo de aproximadamente 10 minutos. En una forma de realización especifica, la disolución del comprimido puede ocurrir dentro de un periodo de aproximadamente 15 minutos. En otra forma de realización, los periodos de disolución mencionados anteriormente se pueden medir usando un método modificado de la USP (velocidad de paleta de 50 rpm).

En algunas formas de realización, el comprimido muestra un tiempo de disolución (tiempo para la liberación del 100% de la memantina, usando un método de la USP modificado, con velocidad de paleta de 50 rpm) de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 15 minutos (Figura 8). En otra forma de realización, el comprimido muestra un tiempo de disolución de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 10 minutos.

En otra forma de realización, la disolución puede ocurrir cuando se encuentra en la cavidad oral de un sujeto.

MÉTODOS PARA PREPARAR PASTILLAS Otro aspecto de la invención se refiere a un método para hacer una pastilla que comprende combinar memantina con un agente alcalinizante.

En algunas formas de realización, el método comprende además combinar la memantina y el agente alcalinizante con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre cargas, aglutinantes, diluyentes, agentes endulzantes, desintegrantes, secuestrantes de humedad, colorantes, saborizantes, mejoradores de permeación, solventes y cosolventes.

En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es hidróxido de sodio o carbonato de sodio. En otras formas de realización adicionales, el agente alcalinizante es hidróxido de sodio. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es carbonato de sodio. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante es bicarbonato de sodio. En algunas formas de realización, el agente alcalinizante consiste en carbonato de sodio y bicarbonato de sodio.

En algunas formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización adicionales, el método comprende además el recubrimiento del agente alcalinizante con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina y el agente alcalinizante con un agente de recubrimiento.

En algunas formas de realización, el método comprende además complejar a la memantina con una o más resinas intercambiadoras de iones.

En algunas formas de realización, el método comprende además envasar la pastilla de una manera que proteja a la pastilla de los daños, la humedad y/o la oxidación. En ciertas formas de realización, el método comprende además envasar la pastilla en un paquete de tipo blister o frasco. En ciertas formas de realización, el método comprende además envasar la pastilla en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) y, opcionalmente, con un desecante.

En algunas formas de realización, el método comprende además premezclar la memantina y los agentes alcalinizantes en una solución de granulación seguido de mezcla de alto esfuerzo de corte y/o granulación en un lecho fluido de la solución de granulación con otros excipientes en forma de polvo seco.

Formulación en solución En algunas formas de realización, la formulación de memantina puede presentarse en la forma de dosificación que consiste en una solución. En una forma de realización especifica, la concentración de memantina en la solución puede ser de entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml. En otra forma de realización, la concentración de memantina en la solución puede ser de entre aproximadamente 8 mg/ml y aproximadamente 16 mg/ml. En otra forma de realización, la concentración de memantina en la solución puede ser de entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 14 mg/ml. En otra forma de realización, la concentración de memantina en la solución puede ser de aproximadamente 12 mg/ml.

En otra forma de realización, la solución puede incluir uno o más agentes alcalinizantes o agentes amortiguadores de pH. En una forma de realización especifica el agente alcalinizante puede ser bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. En una forma de realización especifica, la proporción entre bicarbonato de sodio y carbonato de sodio puede ser de entre aproximadamente 15:1 y aproximadamente 1:15. En otra forma de realización especifica, la proporción entre bicarbonato de sodio y carbonato de sodio puede ser de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 8:1. En otra forma de realización especifica, la proporción entre bicarbonato de sodio y carbonato de sodio puede ser de aproximadamente 9:1. En otra forma de realización de la presente invención, los uno o más agentes alcalinizantes o agentes amortiguadores de pH se pueden proveer en una concentración entre aproximadamente 0,01M y aproximadamente 0,5M. En otra forma de realización de la presente invención, los uno o más agentes alcalinizantes o agentes amortiguadores de pH se pueden proveer en una concentración entre aproximadamente 0,05M y aproximadamente 0,2M. En otra forma de realización de la presente invención, los uno o más agentes alcalinizantes o agentes amortiguadores de pH se pueden proveer en una concentración aproximadamente 0,1M. En otra forma de realización especifica, la proporción entre bicarbonato de sodio y carbonato de sodio puede ser de aproximadamente 9:1 en una concentración aproximadamente 0,1M. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 22.

MÉTODOS DE MOLDEO En algunas formas de realización, la pastilla es un caramelo. En algunas formas de realización en particular, el método comprende además combinar la memantina y el agente alcalinizante con uno o más agentes endulzantes. En ciertas formas de realización, el método comprende además calentar la memantina, el agente alcalinizante y los uno o más agentes endulzantes hasta una temperatura suficientemente alta y durante un lapso de tiempo suficiente para evaporar sustancialmente toda la humedad. En algunas formas de realización en particular, la pastilla que se obtiene como resultado tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 0,5% peso en peso y 10%. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 0,5 y 6,0 % peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 0,5 y 4,0 % peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 0,5 y 3,0 % peso en peso. En otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de entre aproximadamente 0,5 y 2,0 % peso en peso. En aún otras formas de realización, la pastilla tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0,5, aproximadamente 1,0, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 3,0%, aproximadamente3,5%, aproximadamente 4,0%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 5,0% peso en peso, aproximadamente 5,5% peso en peso, aproximadamente 6% peso en peso, aproximadamente 6,5% peso en peso, aproximadamente 7,0% peso en peso, aproximadamente 7,5% peso en peso, aproximadamente 8,0% peso en peso, aproximadamente 8,5% peso en peso aproximadamente 9,0% peso en peso, aproximadamente 9,5% peso en peso, o aproximadamente 10,0% peso en peso, incluyendo a todos los valores y se encuentra dentro del rango entre los mencionados.

En algunas formas de realización, la pastilla es un caramelo que comprende dos o más capas, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En ciertas formas de realización, el caramelo consta de dos capas, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa.

En algunas formas de realización, el método comprende además preparar la primera capa combinando la memantina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar independientemente entre diluyentes, agentes endulzantes y colorantes. En ciertas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más agentes endulzantes y el método comprende además calentar la combinación de memantina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables a una temperatura suficientemente alta como para permitir que se disuelvan los uno o más agentes endulzantes. En otras formas de realización adicionales, el método comprende además calentar la combinación hasta una temperatura de aproximadamente 165° C, y enfriar la combinación hasta una temperatura de entre aproximadamente 130 y 140° C.

En otras formas de realización adicionales, los uno o más agentes endulzantes comprenden isomaltosa y acesulfame potásico.

En algunas formas de realización, el método también comprende, luego del paso de enfriamiento, agregar a la combinación uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar independientemente entre saborizantes, mejoradores de permeación, solventes y co solventes. En ciertas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden mentol.

En algunas formas de realización, el método comprende además los pasos para preparar la segunda capa, donde dichos pasos comprenden: combinar uno o más agentes endulzantes con agua; y calentar la combinación de agua y uno o más agentes endulzantes a una temperatura suficientemente alta como para permitir que se disuelvan los uno o más agentes endulzantes.

En algunas formas de realización, el método también comprende: calentar la combinación hasta una temperatura de aproximadamente 165° C; y enfriar la combinación hasta una temperatura de entre aproximadamente 130 y 140° C. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes endulzantes comprenden isomaltosa.

En algunas formas de realización, el método también comprende, luego del paso de enfriamiento, agregar a la combinación el agente alcalinizante y uno o más agentes reductores. En ciertas formas de realización, los uno o más agentes reductores comprenden metabisulfito de sodio (SMBS).

En algunas formas de realización, el método comprende además formar la primera capa y la segunda capa con una máquina de depósito de caramelo. La máquina de depósito de caramelo puede ser una única máquina de depósito o una máquina de depósito doble. En ciertas formas de realización, la máquina de depósito de caramelo es una única máquina de depósito. En otras formas de realización, la máquina de depósito de caramelo es una máquina de depósito doble. En otras formas de realización, el método comprende formar la primera y la segunda capa con equivalentes a una máquina de depósito de caramelos apropiadas para la elaboración a alta velocidad, alto volumen de caramelos multicapa.

En algunas formas de realización, el método comprende además combinar la primera capa y la segunda capa para formar un caramelo bicapa.

En algunas formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización adicionales, el método comprende además el recubrimiento del agente alcalinizante con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina y el agente alcalinizante con un agente de recubrimiento.

En algunas formas de realización, el método comprende además complejar a la memantina con una o más resinas intercambiadoras de iones.

MÉTODOS DE COMPRESIÓN En algunas formas de realización, la pastilla es un comprimido. En algunas formas de realización en particular, el método también comprende, antes de combinar la memantina con el agente alcalinizante: granular la memantina para formar la memantina granulada, y granular el agente alcalinizante para formar un agente alcalinizante granulado.

En algunas formas de realización, el método comprende además moler la memantina. En algunas formas de realización, el método comprende además moler la memantina antes de granular o mezclar en seco la memantina. En una forma de realización especifica, el molino puede ser un molino cónico Comill equipado con un tamiz 18R y un impulsor redondo. En algunas formas de realización, las pastillas se pueden comprimir directamente.

En algunas formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina granulada con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización adicionales, el método comprende además el recubrimiento del agente alcalinizante granulado con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina granulada y el agente alcalinizante granulado con un agente de recubrimiento.

En algunas formas de realización, el método comprende además complejar la memantina granulada con una o más resinas intercambiadoras de iones.

En algunas formas de realización, el método comprende además el recubrimiento de la memantina granulada con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización adicionales, el método comprende el recubrimiento del agente alcalinizante granulado con un agente de recubrimiento. En otras formas de realización, el método comprende el recubrimiento de la memantina granulada y el agente alcalinizante granulado con un agente de recubrimiento.

En algunas formas de realización, la granulación de la memantina incluye a la granulación en estado húmedo. En otras formas de realización adicionales, la granulación de la memantina incluye a la granulación en estado húmedo y la molienda en estado húmedo. En otras formas de realización, la granulación de la memantina comprende: granular en estado húmedo la memantina para formar un granulado en estado húmedo; realizar la molienda en estado húmedo el granulado en estado húmedo para formar un granulado molido en estado húmedo, secar el granulado molido en estado húmedo para formar un granulado seco; moler en seco el granulado seco para formar un granulado molido en seco, y mezclar el granulado molido en seco.

En algunas formas de realización, la granulación del agente alcalinizante incluye la granulación en estado húmedo. En otras formas de realización adicionales, la granulación del agente á'lcalinizante incluye la granulación en estado húmedo y molienda en estado húmedo. En otras formas de realización, la granulación del agente alcalinizante comprende: granular en estado húmedo el agente alcalinizante para formar un granulado en estado húmedo; moler en estado húmedo el granulado en estado húmedo para formar un granulado molido en estado húmedo, secar el granulado molido en estado húmedo para formar un granulado seco; moler en seco el granulado seco para formar un granulado molido en seco, y mezclar el granulado molido en seco.

En algunas formas de realización, el paso de granulación en estado húmedo comprende granular en estado húmedo la memantina o el agente alcalinizante con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar independientemente entre agentes endulzantes, colorantes, cargas y aglutinantes. En otras formas de realización, el paso de granulación en estado húmedo comprende granular en estado húmedo la memantina o el agente alcalinizante con isomaltosa, celulosa microcristalina y povidona. En algunas formas de realización, el método comprende además mezclar la memantina granulada y el agente alcalinizante granulado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar independientemente entre agentes endulzantes, colorantes, saborizantes, mejoradores de permeación, solventes, co solventes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y secuestrantes de humedad. En otras formas de realización adicionales, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden isomaltosa, acesulfame potásico, entol, aluminometasilicato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicol 8000 y estearil fumarato de sodio. En aún otras formas de realización, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden isomaltosa, acesulfame potásico, mentol, aluminometasilicato de magnesio, polietilenglicol 8000 y estearato de magnesio. En una forma de realización especifica, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un aglutinante, un azúcar o sustitutos del azúcar, una carga, un desintegrante, un lubricante, un secuestrante de humedad y combinaciones de los mismos.

En otra forma de realización especifica, los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: celulosa microcristalina, estearato de magnesio, almidón, manitol, sucralosa, aluminometasilicato de magnesio y combinaciones de los mismos.

En algunas formas de realización, el método comprende además comprimir la memantina, el agente alcalinizante y los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un comprimido. En ciertas formas de realización, la memantina, el agente alcalinizante y los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se comprimen en un cuño para comprimidos.

En algunas formas de realización, el método comprende además muestrear la memantina granulada para medir su potencia antes del paso de compresión.

En algunas formas de realización, la pastilla es un comprimido que comprende dos o más capas, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa. En ciertas formas de realización, el comprimido es bicapa, donde toda la memantina o sustancialmente toda la memantina está presente en una primera capa, y todo el agente alcalinizante o sustancialmente todo el mismo está presente en una segunda capa.

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TOS Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de la tos, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una pastilla seleccionados entre cualquiera de las pastillas, incluyendo a las formas de realización especificas y combinaciones de formas de realización, que se han descrito aquí.

Para cualquiera de los métodos descritos aquí, la tos pueden ser aguda, subaguda o crónica. En algunas formas de realización, la tos es aguda. En otras formas de realización, la tos es subaguda. En aún otras formas de realización, la tos es crónica.

En algunas formas de realización, el paciente es un ser humano. En ciertas formas de realización, el paciente es un paciente .pediátrico de aproximadamente 18 años de edad o más joven. En otras formas de realización adicionales, el paciente es un paciente pediátrico de entre aproximadamente 2 y 18 años de edad, incluyendo a todos los rangos y subrangos dentro del rango entre los mencionados. En algunas formas de realización en particular, el paciente es un paciente pediátrico de entre aproximadamente 6 y 18 años de edad. En otras formas de realización, el paciente es un paciente pediátrico de entre aproximadamente 6 y 12 años de edad. En aún otras formas de realización, el paciente es un paciente pediátrico de entre aproximadamente 2 y 5 años de edad. En otras formas de realización adicionales, el paciente es un paciente geriátrico de aproximadamente 65 años de edad o mayor.

Para cualquiera de los métodos descritos aquí, la pastilla, compuesto o composición farmacéutica se puede administrar una, dos, tres, cuatro o cinco o más veces al dia. En algunas formas de realización, se administra entre una y cuatro veces al dia. En otras formas de realización, se administra entre una y dos veces al dia. En aún otras formas de realización, se administra una vez al dia. En otras formas de realización adicionales, se administra dos veces al dia. En aún otras formas de realización, se administra tres veces al dia.

Las dosis apropiadas de la pastilla, compuesto o composición farmacéutica descritos aquí pueden depender en parte de las características del paciente (por ejemplo, su edad, peso, género) y del tipo o gravedad de la tos que se esté tratando. En algunas formas de realización, el paciente es un ser humano de más de aproximadamente 12 años de edad y la pastilla, compuesto o composición farmacéutica se administra en aproximadamente una dosis por lo menos una vez al día, por lo menos dos veces al día, una vez al día, o dos veces al día. En otras formas de realización, el paciente es un ser humano entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 años de edad, y la pastilla, compuesto o composición farmacéutica se administra en aproximadamente ½ de la dosis (con relación a un paciente de más de aproximadamente 12 años de edad) una vez al día o dos veces al día. En otra forma de realización, el paciente es un ser humano de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 años de edad, y la pastilla, compuesto o composición farmacéutica se administra en aproximadamente ¼ de la dosis (con relación a un paciente de más de aproximadamente 12 años de edad) una vez al día o dos veces al día.

Las formas de realización específicas de la invención pueden referirse a uno de los aspectos indicados anteriormente, a algunos de ellos o a todos, y los aspectos particulares de la invención pueden abarcar a una de las formas de realización que se indicaron anteriormente y que se indican más adelante, a algunas de ellas o a todas, asi como a otras formas de realización.

Los siguientes ejemplos se dan para ilustrar la presente invención y sin intenciones de limitarla.

Ejemplo 1: Evaluación farmacocinetica de la memantina luego de la administración bucal a perros Beagle machos Se evaluó la farmacocinética de la memantina luego de la administración bucal a perros Beagle machos. La memantina se formuló en agua, con 3,3 mg/ml de hidróxido de sodio en agua, o 7,5 mg/ml de carbonato de sodio en agua. Todos los perros recibieron una dosis de 0,4 g/kg de memantina. Se determinaron los niveles de memantina en plasma por LC-MS/MS. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos para los datos de memantina en plasma.

Para la dosificación, los perros se anestesiaron con una inyección IV de ketamina/diazepam, y se mantuvieron entubados con isoflurano durante la administración bucal. La solución para la dosificación se pipeteó en un cilindro circular para concentrar la solución para la dosificación en un área de la mucosa. Justo antes del punto de tiempo de la muestra de los 15 minutos, la cavidad oral se enjuagó con 5 mi de agua y se secó con una gasa. Inmediatamente después del enjuague, se recolectó la muestra correspondiente a los 15 minutos.

La Tabla 1 provee una síntesis de hallazgos sobre la farmacocinética, comparando las rutas de dosificación oral y bucal para composiciones de memantina que contienen un agente de acidificación urinaria (ruta oral) o un agente amortiguador de pH (ruta bucal) para incrementar el pH local. Como se muestra en la tabla 1, la acidificación urinaria incrementa la velocidad de eliminación como lo muestran los valores reducidos de Ti2 con relación a los controles, y la administración bucal incrementa la velocidad de absorción (como lo muestran los menores valores del Tmax y los mayores menores de Cmax) , en particular, se utilizan cuando agentes alcalinizantes para incrementar el pH local del ambiente bucal.

Tabla 1. Sintesis de hallazgos sobre la farmacocinética Eemplo 2: Evaluación farmacocinetica de la memantina luego de la administración bucal a perros Beagle machos Se evaluó la farmacocinética de la memantina luego de la administración bucal a perros Beagle machos usando procedimientos similares a aquellas que se utilizaron en el Ejemplo 1, excepto que con el hidróxido de sodio se coadministraron mentol o mentol y cloruro de amonio (Tabla 2). La Tabla 2 provee una síntesis de los hallazgos sobre la farmacocinética, comparando composiciones de memantina que contienen un agente alcalinizante para incrementar el pH local y un mejorador de permeación (mentol), y opcionalmente un agente acidificante urinario. Como se muestra en la tabla 2, la combinación de agente alcalinizante y mejorador de permeación, incrementa sustancialmente la relación Cmax/Dosis y reduce sustancialmente el Tmax, y reduce significativamente el Tc/2 en comparación con el control. Además el agregado de un agente acidificante urinario (por ejemplo, NH4C1) reduce adicionalmente el Ti/2, indicando una eliminación más rápida de la memantina.

Tabla 2. Síntesis de hallazgos sobre la farmacocinética Ejemplo 3: Preparación de Caramelos Se preparan caramelos bicapa de acuerdo con los constituyentes de la tabla 3 y la tabla 4.

Tabla 3. Constituyentes de la primera capa del caramelo bicapa Pasos para preparar la primera capa Combinar agua desionizada, isomaltosa, las tinturas roja y azul, acesulfame potásico y memantina.

Calentar lentamente a > 90°C para permitir que la isomaltosa se disuelva por completo.

Aumentar la temperatura hasta 165°C.

Enfriar a 130-140°C y mantener la temperatura.

Agregar aceite mineral, cristales de mentol, y sabor a guindas.

Formar las pastillas con la máquina de depósito.

Tabla 4. Constituyentes de la segunda capa de caramelo bicapa Combinar agua e isomaltosa.

Calentar lentamente a > 90°C para permitir que la isomaltosa se disuelva por completo.

Aumentar la temperatura hasta 165°C.

Enfriar a 130-140°C y mantener la temperatura.

Agregar SMBS e hidróxido de sodio.

Observar los cambios de color.

Formar las pastillas con la máquina de depósito.

Ejemplo 4: Preparación de comprimidos Se preparan comprimidos de acuerdo con los siguientes pasos de proceso.

Paso 1: Preparación de granulado de agente alcalinizante Dispensación. Para cada sub-lote, dispensar los siguientes materiales: Avicel PH 101; Galen IQ 810; Plasdone K-29/32 ; FD&C Amarillo No.40 LDL; FD&C Azul No.2 LDL, ION NaOH y agua desionizada Granulación en estado húmedo. Para cada sub-lote, agregar Avicel PH 101 al tazón de la granuladora de alto esfuerzo de corte. Agregar solución de NaOH a la granulación, mezclar durante un total de 9 minutos. Detener la granuladora, raspar la parte inferior de las paredes y el fondo del tazón. Pasar el Galen IQ 810 a través de un tamiz de malla 20. Agregar una porción del material tamizado a las bolsas de polipropileno que contienen FD&C Amarillo No. 40 LDL y FD&C Azul No.2 LDL y mezclar en la bolsa. Agregar FD&C Amarillo No. 40 LDL, FD&C Azul No. 2 LDL, Galen IQ 810, y Plasdone K-29/32 al tazón de la granuladora. Continuar mezclando durante un total de 2 minutos. Detener la granuladora, raspar la parte inferior de las paredes y el fondo del tazón. Descargar el sub-lote granulado de agente alcalinizante dentro de una bolsa de polipropileno.

Sub-Lotes. Repetir los pasos para los sub-lotes adicionales. Descargar los sub-lotes dentro de bolsas de polipropileno separadas.

Molienda en estado húmedo, Secado , Molienda en seco y Mezcla . Pasar todos los sub-lotes de granulación en estado húmedo a través de un molino cónico Comill. Secar el granulado en un horno secador por convección con bandejas mantenido a 40°-50°C hasta que el contenido de humedad sea no mayor de 5,0% LOD [por las iniciales en inglés de Lost On Drying, es decir, "pérdida por secado"]. Descargar el granulado seco dentro de una bolsa de polipropileno. Pasar todo el granulado seco a través del molino cónico Cornil1. Recolectar el granulado molido en una bolsa de polipropileno. Recolectar todos los residuos de granulado. Agregar el granulado molido a la mezcladora en V y mezclar durante aproximadamente 5 minutos. Conciliar los pesos de los materiales.

Caracterización del polvo. Medir el flujo del granulado seco con un aparato Flodex, medir la densidad aparente/compactada del granulado seco. Medir la distribución de tamaños de partícula del granulado seco.

Paso 2: Preparación del granulado de memantina HCl Molienda API. Moler memantina HC1. Dispensar la memantina HC1 y hacerla pasar a través de un molino cónico Cornil1. Recolectar la memantina HC1 molida en una bolsa de polipropileno. Recolectar todos los residuos de molienda.

Dispensación. Para cada sub-lote, dispensar los siguientes componentes: Avicel PH 101, Galen IQ 810, memantina HC1 (molida), Plasdone K-29/32, y agua desionizada. Disolver la Plasdone K-29/32 en agua desionizada.

Granulación en estado húmedo. Para cada sub-lote, pasar el Galen IQ 810 a través de un tamiz de malla 20 y agregarlo al tazón de la granuladora de alto esfuerzo de corte, seguido de la memantina HCl. Agregar una porción de Avicel a la bolsa de polipropileno con memantina y mezclar en la bolsa para extraer toda la memantina HC1 remanente y agregar al tazón de > la granuladora. Agregar Avicel. Premezclar las materias primas durante 2 minutos. Agregar solución Plasdone al granulado y mezclar durante un total de 11 minutos. Detener la granuladora, y raspar hacia abajo las paredes y el fondo del tazón. Descargar el granulado dentro de una bolsa de polipropileno.

Molienda en estado húmedo, Secado, Molido en seco y Mezcla . Pasar el producto de la granulación en estado húmedo a través del molino cónico Comill. Secar el granulado en un horno secador de convección con bandejas mantenido a 40o-50°C hasta que el contenido de humedad sea no mayor de 5,0% LOD. Descargar el granulado seco dentro de una bolsa de polipropileno. Pasar todo el granulado seco a través del molino cónico Comill. Recolectar el granulado molido en una bolsa de polipropileno. Recolectar todos los residuos de granulado. Agregar el granulado molido a la mezcladora en V y mezclar durante aproximadamente 5 minutos. Recolectar muestras para las pruebas. Recolectar el granulado terminado en una bolsa de polipropileno. Conciliar los pesos.

Caracterización del polvo. Medir el flujo del granulado seco usando el aparato Flodex. Medir la densidad aparente/compactada del granulado seco. Medir la distribución de tamaños de partícula del granulado seco.

Paso 3: Preparación de comprimidos La descripción del siguiente proceso es válida para lotes de pastillas de 3 mg, 6 mg, 9 mg y 12mg. La fuerza se obtiene ajustando la cantidad de granulado de MMT que se agrega. La cantidad de isomaltosa que se agrega se ajusta de manera tal que el peso y las cantidades de todos los otros ingredientes se mantengan iguales para todas las fuerzas.

Dispensación. Dispensar los siguientes componentes: Galen IQ 720; Black Cherry FALU906; Mentol 3433-002; Neusillin US2; Acesulfame K; Poliglicol 8000 PF; PRUV; granulado de agente alcalinizante; y granulado de memantina HCl.

Mezclar. Agregar granulado de agente alcalinizante, granulado de memantina HC1 a la mezcladora en V. Pasar Black Cherry FALU906, Mentol 3433-0.02, Neusilin US2, Acesulfame K, Poliglicol 8000PF, y PRUV a través de un tamiz de malla 20. Agregarlos a la mezcladora en V seguido de Galen IQ 720. Mezclar durante 10 minutos. Descargar la mezcla dentro de una bolsa de polipropileno. Calcular los pesos.

Fabricación de comprimidos . Cargar la mezcla en la tolva. Ajustar los parámetros de cantidad de llenado del cuño y compresión para obtener un comprimido con el peso y la dureza objetivo. Recolectar todos los comprimidos terminados en una bolsa de polipropileno. Recolectar los residuos en una bolsa de polipropileno. Calcular los pesos.

Caracterización del comprimido. Evaluar el peso, la dureza, y espesor de 10 comprimidos. Evaluar la friabilidad; medir el pH, medir el tiempo de desintegración.

Envasado. Envasar en frascos de HDPE de 75 cc que contienen 1 gramo de desecante de tamiz molecular y se tapa con una tapa de CRC de 38 mm sellada por inducción. Llenar el frasco con 24 comprimidos. Agregar 3 1 g de desecante de tamiz molecular en cada frasco.

Ejemplo 5: Estabilidad de la memantina en condiciones alcalinas La estabilidad de la memantina se estudia dentro de un rango de pH tanto en solución como en una forma de dosificación en pastillas. Se determina que cuando se incluye memantina en una solución amortiguadora de pH a un pH 8,0 o mayor, la memantina se degrada y/o precipita, separándose de la solución. Se determina que en una solución con un pH de 8,0, solo se recupera aproximadamente un 85,3 por ciento de la memantina; en una solución con un pH de 9,0, solo se recupera aproximadamente un 29,8 por ciento de la memantina; y en una solución con un pH de 10,0, solo se recupera aproximadamente un 0,7 por ciento de la memantina. En una solución con un pH de 1,0, se determina que se recupera 97,6 por ciento de la memantina y por lo tanto se determina que la memantina es estable. También se determina que la memantina es inestable en una forma de dosificación en pastillas cuando la misma entra en contacto con un agente alcalinizante. Se determina que cuando la memantina y el hidróxido de sodio se agregan juntos en una forma de dosificación en pastillas, solo se recupera entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% de la memantina, donde el remanente de memantina se degrada y/o precipita separándose durante el proceso de preparación de la pastilla. Se determina que cuando se agregan memantina y carbonato de sodio juntos en una forma de dosificación en pastillas, solo se recupera entre aproximadamente 40% y aproximadamente 60% de la memantina, donde el remanente de memantina se degrada y/o precipita separándose durante el proceso de preparación de la pastilla.

Ejemplo 6: Preparación de comprimidos Comprimidos con bicarbonato de sodio y carbonato de sodio como agentes alcalinizantes se pueden preparar también de acuerdo con los siguientes pasos de proceso: Dispensación . Luego se dispensan los siguientes ingredientes en una bolsa de polipropileno pre-tarada: memantina HCl (molida), Pearlitol Flash; saborizante (como por ejemplo a guindas), mentol; metasilicato de magnesio y aluminio (neusillin), sucralosa, bicarbonato de sodio, y carbonato de sodio anhidro, Avicel PH 101 Molienda . Luego se muele emantina HCl a 3000 rp a través de un molino cónico Comill equipado con tamiz 18R y un impulsor redondo.

Mezclar. Luego se eliminan los terrones de los siguientes ingredientes pasándolos a través de un tamiz de malla 20 y se agregan a una mezcladora en V de 4 cuartos en el siguiente orden: Pearlitol Flash, seguido de la memantina HC1 (molida), saborizante, mentol, metasilicato de magnesio y aluminio, sucralosa, bicarbonato de sodio, y carbonato de sodio anhidro. Se eliminan los terrones del Avicel PH 101 y se agrega a la mezcladora en V en último lugar. Luego se mezclan dichos ingredientes durante 10 minutos. Se eliminan los terrones del estearato de magnesio haciéndolo pasar a través de un tamiz de malla 20, se agregan a la mezcladora en V como paso final, y se mezclan durante otros 1,5 minutos adicionales con los otros ingredientes de la mezcla.

Fabricación de comprimidos. La mezcla se descarga en una bolsa de polipropileno y se comprime usando un prensa para hacer comprimidos equipada con punzón cóncavo de 5/16" de caras planas y borde biselado (5 estaciones) y alimentador por gravedad.

Caracterización del comprimido. El llenado del cuño y los parámetros de compresión se ajustan para obtener un peso objetivo del comprimido de 250 mg, dureza de 2-3kp, tiempo de desintegración en agua no mayor de 5 minutos, y friabilidad no mayor al 1%.

Envasado . Los comprimidos se envasan luego en frascos redondos de HDPE de 30cc o tiras de blister conformadas en frió ("foil foil"). En cada frasco se inserta lg de desecante de tamiz molecular y el se cierra y se sella por inducción.

Tabla 5. Ejemplo de ingredientes en un comprimido de 250 mg con diversos rangos de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Ejemplo 7: Preparación de comprimidos También se pueden preparar comprimidos con bicarbonato de sodio y carbonato de sodio como agentes alcalinizantes por alto esfuerzo de corte o granulación en lecho fluido de acuerdo con los siguientes pasos de proceso: Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, memantina, Avicel y tamizarlos por separado a través de un tamiz manual de malla 30.

Pesar la cantidad necesaria de Pearlitol Flash y dividirlo en 2 mitades.

Tamizar los materiales del paso 2 a través de un tamiz de malla 20.

Premezclar todos los materiales del paso 1 y aproximadamente una mitad del Pearlitol tamizado una mezcladora Turbula durante 4 minutos.

Granular el producto premezclado del paso 4 con 15 mi de agua en un recipiente apropiado.

Llevar a cabo un análisis de humedad sobre la masa húmeda y secar en una secadora de bandejas (50 - 60°C) hasta que la LOD sea de entre 3-4 %.

Pesar las cantidades necesarias de Neusilin US2, sucralosa, y mentol y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20.

Mezclar los gránulos del paso 6 con los materiales tamizados del paso 7 y la mitad restante de Pearlitol del paso 2 en una mezcladora Turbula durante 8 minutos.

Pesar las cantidades necesarias de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado del paso 9 a la mezcla del paso 8 y mezclar durante 90 segundos Comprimir la mezcla del paso 10 usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg y una dureza objetivo de 2-5 P.

EJEMPLO 8:COMPRESIÓN DIRECTA - ENMASCARANTE DE MMT CON PEARLITOL FLASH Procedimiento de elaboración: Pesar las cantidades necesarias de MMT y Pearlitol Flash Premezclar MMT con aproximadamente una mitad de la cantidad de Pearlitol Flash en una bolsa de polipropileno apropiada y tamizar a través de una malla 30 Mezclar la mezcla del paso 2 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de mentol, Neusilin US2, sucralosa y Avicel PH101 y premezclar en una bolsa de polipropileno separada y tamizar a través de un tamiz manual de malla 20 Combinar las mezclas del paso 3 y 4 en una bolsa de polipropileno y mezclar durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio y bicarbonato y pasar a través de un tamiz manual de malla 20 Mezclar los materiales tamizados del paso 6 con la cantidad remanente de Pearlitol Flash en una bolsa de polipropileno durante 3-5 minutos Agregar los materiales del paso 7 a la bolsa del paso 5 y mezclar durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio del paso 8 a la bolsa del paso 7 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 9 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg.

EJEMPLO 9: COMPRESIÓN DIRECTA - ENMASCARANTE DE CARBONATOS CON NEUSILIN US2 Procedimiento de elaboración: Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y Neusilin US2 Premezclar todo el material del paso 1 en una bolsa de polipropileno apropiada y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Mezclar la mezcla del paso 2 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de Pearlitol Flash y MMT Premezclar la MMT con una mitad de la cantidad de Pearlitol Flash y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Mezclar la mezcla del paso 5 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de entol, sacarosa y Avicel PH 101 y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20 Agregar las mezclas de los pasos 6, 7 y 3 en el siguiente orden a una bolsa de polipropileno separada, agregar el resto de Pearlitol Flash y mezclar durante 3-5 minutos Pesar la cantidad necesaria de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio del paso 9 a la bolsa del paso 8 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 10 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg.

EJEMPLO 10: COMPRESIÓN DIRECTA - ENMASCARANTE DE MMT CON NEUSILIN US2 * se triplicó la cantidad de Neusilin y se compensó con el Pearlitol Flash Procedimiento de elaboración: Pesar las cantidades necesarias de MMT y Neusilin US2 Premezclar todos los materiales del paso 1 en una bolsa de polipropileno apropiada y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Mezclar la mezcla del paso 2 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de Pearlitol Flash y tamizar a través de una malla 20 Dividir el Pearlitol Flash en 2 cantidades iguales Agregar la mitad del Pearlitol Flash tamizado a la mezcla del paso 3, mezclar durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de mentol, sacarosa y Avicel PH 101 y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20 Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20 Agregar la cantidad restante de Pearlitol Flash a los materiales del paso 8 y mezclar en una bolsa de polipropileno durante 3-5 minutos Agregar la mezcla de los pasos 7, 9 al paso 6, mezclar durante 3-5 minutos Pesar la cantidad necesaria de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado del paso 8 a la mezcla del paso 7 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 10 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg.

EJEMPLO 11: GRANULACIÓN - SOLUCIÓN DE CARBONATO DE SODIO (SIN AGLUTINANTE) (SUSTRATO DE SBC & MMT) Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio y disolver en unos pocos mi de agua Pesar las cantidades necesarias de Pearlitol Flash, Avicel PH 101, bicarbonato de sodio y MMT y tamizarlos por separado a través de un tamiz manual de malla 20 Dividir el Pearlitol Flash y el Avicel PH 101 del paso 2 en 2 mitades iguales Agregar bicarbonato de sodio y MMT a la mitad del Pearlitol y el Avicel y granular con la solución del paso 1 en un recipiente apropiado. De ser necesario agregar una cantidad adicional de agua.

Llevar a cabo un análisis de humedad sobre la masa húmeda y secar en una secadora de bandejas hasta obtener una LOD menor al 2-3 % Pesar las cantidades necesarias de Neusilin US2, sucralosa, y mentol y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20 Mezclar los gránulos del paso 5, los materiales tamizados del paso 6 y la mitad restante de los materiales del paso 53 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado del paso 8 a la mezcla del paso 7 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 9 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg.

EJEMPLO 12 : GRANULACIÓN - SOLUCIÓN DE CARBONATO DE SODIO c /AGLUTINANTE (BICARBONATO DE SODIO & SUSTRATO DE MMT) Procedimiento de elaboración: Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio y disolver en unos pocos mi de agua. Pesar la cantidad necesaria de aglutinante, agregar a la solución de carbonato de sodio y disolver Pesar las cantidades necesarias de Pearlitol Flash y Avicel PH 101 y tamizarlos por separado a través de un tamiz manual de malla 20 Dividir el Pearlitol Flash y el Avicel PH 101 del paso 2 en 2 mitades iguales Agregar bicarbonato de sodio y MMT a la mitad del Pearlitol y el Avicel y granular con la solución del paso 1 en un recipiente apropiado. De ser necesario agregar una cantidad adicional de agua.

Llevar a cabo un análisis de humedad sobre la masa húmeda y secar en una secadora de bandejas hasta obtener una LOD menor al 2-3 % Pesar las cantidades necesarias de Neusilin US2, sucralosa, y mentol y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20 Mezclar los gránulos del paso 7, los materiales tamizados del paso 6 y la mitad restante de los materiales del paso 5 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos Pesar las cantidades necesarias de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado del paso 10 a la mezcla del paso 9 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 9 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso obj etivo de 250 mg .

EJEMPLO 13 : GRANULACIÓN - SOLUCIÓN DE AGLUTINANTE SOLO (SC/ SBC EXTRAGRAN) (SUSTRATO DE MMT) Procedimiento de elaboración : Preparar la solución de aglutinante con agua purificada Pesar las cantidades necesarias de MMT, Pearlitol Flash y Avicel PH 101 y tamizarlos por separado a través de un tamiz manual de malla 20 Dividir el Pearlitol Flash en 2 mitades iguales Granular una mitad del Pearlitol Flash, Avicel PH 101 y MMT en un recipiente apropiado con la solución de aglutinante del paso 1. De ser necesario agregar agua purificada.

Llevar a cabo un análisis de humedad sobre la masa húmeda y secar en una secadora de bandejas hasta obtener una LOD menor al 2-3 % Pesar las cantidades necesarias de Neusilin US2, sucralosa, mentol, carbonato de sodio & bicarbonato de sodio y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20.

Mezclar los gránulos del paso 5 y los materiales tamizados del paso 6 y la mitad restante del Pearlitol Flash del paso 3 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos.

Pesar las cantidades necesarias de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado del paso 8 a la mezcla del paso 7 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 9 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg.

EJEMPLO 14: GRANULACIÓN - SOLUCIÓN DE AGLUTINANTE SOLO (SUSTRATO SC/SBC) (MMT EXTRAGRANULAR) Procedimiento de elaboración: Preparar la solución de aglutinante con agua purificada Pesar las cantidades necesarias de carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, Pearlitol Flash y Avicel PH 101 y tamizarlos por separado a través de un tamiz manual de malla 20 Dividir el Pearlitol Flash en 2 mitades iguales Granular una mitad del Pearlitol Flash, Avicel PH 101, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio en un recipiente apropiado con la solución de aglutinante del paso 1. De ser necesario, agregar una cantidad adicional de agua purificada Llevar a cabo un análisis de humedad sobre la masa húmeda y secar en una secadora de bandejas hasta obtener una LOD menor al 2-3 % Pesar las cantidades necesarias de Neusilin US2 y MMT y tamizarlos juntos a través de un tamiz manual de malla 30.

Pesar las cantidades necesarias de sucralosa, mentol y tamizarlos a través de un tamiz manual de malla 20.

Mezclar los gránulos del paso 5 y los materiales tamizados de los pasos 6, 7 y la mitad restante del Pearlitol Flash del paso 3 en una bolsa de polipropileno apropiada durante 3-5 minutos.

Pesar las cantidades necesarias de estearato de magnesio y tamizar a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado del paso 9 a la mezcla del paso 8 y mezclar durante 1-2 minutos Comprimir la mezcla del paso 9 para obtener 5-10 comprimidos en una prensa Carver usando herramientas apropiadas hasta un peso objetivo de 250 mg.

EJEMPLO 15: GRANULACIÓN EN LECHO FLUIDO - MMT c/ SOLUCIÓN AL 28% DE SC/SBC (SIN AGLUTINANTE) (72% SC/SBC EXTRAGRAN) Exceso del 5% para tomar en consideración la pérdida durante el proceso Proceso de elaboración Agregar agua purificada a un recipiente de acero inoxidable. Agitar el agua purificada usando una mezcladora eléctrica para formar un vórtice.

Agregar lentamente ~ 28% de bicarbonato de sodio dentro del vórtice y disolverlo completamente. Medir el pH.

Agregar lentamente -28% de carbonato de sodio anhidro y disolverlo completamente. Medir el pH.

Agregar lentamente toda la MMT al producto del Paso 3 con agitación. Continuar la agitación hasta que la droga se disuelva por completo y obtener una solución transparente.

Precalentar el GPCG-5 usando los siguientes parámetros de proceso Temperatura del aire en la admisión: entre 50 y 90 °C Volumen de aire: Rango entre 100 y 500 m3/h Presión de atomización: entre 0,5 y 4,0 bar Intervalo de sacudidas del filtro/Duración: 3 sacudidas/60 seg Cargar el Pearlitol Flash en el tazón con GPCG-5.

Fluidizar la mezcla en el tazón con el producto de GPCG- 5 hasta que la temperatura del producto haya alcanzado 35 °C. Ajustar la válvula de escape de aire para mantener la fluidización.

Iniciar el rociado de la solución de granulación sobre el lecho fluidizado con los parámetros que se describen a continuación.

Temperatura del aire en la admisión: 50 - 90°C Válvula de escape de aire: 5-80% Tasa de aspersión: 10 - 150 g/min Presión del aire de atomización: entre 0,5 y 4,0 bar Luego de haber rociado toda la solución de granulación, secar el granulado en el tazón con el producto de GPCG-5 a una temperatura de 70°C en la admisión hasta que la LOD sea menor de 2 -3%.

Descargar el granulado seco y hacerlo pasar a través de un tamiz de malla 20. Registrar el peso neto luego del tamizado.

Calcular las cantidades ajustadas de excipientes extragranulares correspondientes a la cantidad pesada de los gránulos tamizados.

Pesar las cantidades ajustadas del paso 12 Pasar los siguientes compuestos a través de un tamiz manual de malla 20 Pearlitol Flash Bicarbonato de sodio Carbonato de sodio anhidro Avicel PH 101 Mentol 3433-002 Neusilin US2 Sucralosa Pasar el estearato de magnesio 5712 a través de un tamiz de malla 30 Cargar los siguientes materiales dentro de la mezcladora en V de 16 cuartos en el siguiente orden y mezclar durante 12 minutos.

Aproximadamente la mitad del granulado tamizado Excipientes tamizados del paso 13 La mitad restante del granulado tamizado Agregar el estearato de magnesio tamizado en la mezcladora en V de 16 cuartos y mezclar durante 1,5 minutos Descargar y comprimir hasta obtener un comprimido con un peso de 250mg y una dureza de 3-4kp EJEMPLO 16:GRANULACIÓN EN LECHO FLUIDO - SOLUCIÓN SC/SBC C/ AGLUTINANTE (MMT EXTRAGRAN) Proceso de elaboración Agregar agua purificada a un recipiente de acero inoxidable apropiado, tarado. Agitar el agua purificada usando una mezcladora eléctrica para formar un vórtice.

Agregar lentamente bicarbonato de sodio) dentro del vórtice y disolverlo completamente. Medir el pH Agregar lentamente carbonato de sodio anhidro y disolverlo completamente. Medir el pH Agregar lentamente el aglutinante dentro del vórtice de solución del paso 3 y continuar mezclando durante por lo menos 30 minutos hasta que la solución quede transparente y sin grumos. Medir el pH de la solución.

Calibrar la velocidad de administración de la solución de granulación usando la solución de granulación antes de iniciar la granulación. Registrar los ajustes de RPM de bombeo para obtener el caudal.

Precalentar el GPCG-5 usando los siguientes parámetros de proceso Temperatura del aire en la admisión: entre 50 y 90 °C Volumen de aire: Rango entre 100 y 500 m3/h Presión de atomización: entre 0,5 y 4,0 bar Intervalo de sacudidas del filtro/Duración: 3 sacudidas/60 seg Cargar el Pearlitol Flash en el tazón con GPCG-5.

Fluidizar la mezcla en el tazón con el producto de GPCG-5 hasta que la temperatura del producto haya alcanzado 35 °C. Ajustar la válvula de escape de aire para mantener la fluidización.

Iniciar el rociado de la solución de granulación sobre el lecho fluidizado con los parámetros que se describen a continuación.

Temperatura del aire en la admisión: 50 - 90°C Válvula de escape de aire: 5-80% Tasa de aspersión: 10 - 150 g/min Presión del aire de atomización: entre 0,5 y 4,0 bar Luego de haber rociado toda la solución de granulación, secar el granulado en el tazón con el producto de GPCG-5 a una temperatura de 70°C en la admisión hasta que la LOD sea menor de 2 -3%.

Descargar el granulado seco y hacerlo pasar a través de un tamiz de malla 20. Registrar el peso neto luego del tamizado.

Pesar una porción de los gránulos tamizados y utilizarla para hacer los comprimidos de memantina de la siguiente manera: intragranular de GPCG-5 y otros excipientes por separado para hacer un lote de lOOg Premezclar todos los excipientes excepto el estearato de magnesio y pasar a través de un tamiz manual de malla 20 Tamizar la porción intragranular con un tamiz manual de malla 20 Mezclar los materiales del paso 14 y 15 durante 8-10 minutos usando una mezcladora Turbula Tamizar el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado al paso 16 y mezclar durante 1-2 minutos usando una mezcladora Turbula Comprimir la mezcla del paso 18 hasta un peso objetivo de 250 mg y una dureza de 3-4 kp.

EJEMPLO 17:GRANULACIÓN EN LECHO FLUIDO - SOLUCIÓN de SC/SBC/MMT c/ AGLUTINANTE Proceso de elaboración Pesar las cantidades requeridas de materiales que se muestran para el comprimido anterior Agregar agua purificada a un recipiente de acero inoxidable apropiado, tarado. Agitar el agua purificada usando una mezcladora eléctrica para formar un vórtice.

Agregar lentamente bicarbonato de sodio dentro del vórtice y disolverlo completamente. Medir el pH Agregar lentamente carbonato de sodio anhidro y disolverlo completamente. Medir el pH Agregar lentamente Memantina HCl y disolverlo completamente. Medir el pH Agregar lentamente el aglutinante dentro del vórtice de solución del paso 4 y continuar mezclando durante por lo menos 30 minutos hasta que la solución quede transparente y sin grumos. Medir el pH de la solución.

Calibrar la velocidad de administración de la solución de granulación usando la solución de granulación antes de iniciar la granulación. Registrar los ajustes de RPM de bombeo para obtener el caudal.

Precalentar el GPCG-5 usando los siguientes parámetros de proceso Temperatura del aire en la admisión: entre 50 y 90 °C Volumen de aire: Rango entre 100 y 500 m3/h Presión de atomización: entre 0,5 y 4,0 bar Intervalo de sacudidas del filtro/Duración: 3 sacudidas/60 seg Cargar el Pearlitol Flash en el tazón con GPCG-5.

Fluidizar la mezcla en el tazón con el producto de GPCG-5 hasta que la temperatura del producto haya alcanzado 35 °C. Ajustar la válvula de escape de aire para mantener la fluidización.

Iniciar el rociado de la solución de granulación sobre el lecho fluidizado con los parámetros que se describen a continuación.

Temperatura del aire en la admisión: 50 - 90°C Válvula de escape de aire: 5-80% Tasa de aspersión: 10 - 150 g/ in Presión del aire de atomización: entre 0,5 y 4,0 bar Luego de haber rociado toda la solución de granulación, secar el granulado en el tazón con el producto de GPCG-5 a una temperatura de 70°C en la admisión hasta que la LOD sea menor de 2 -3%.

Descargar el granulado seco y hacerlo pasar a través de un tamiz de malla 20. Registrar el peso neto luego del tamizado.

Pesar una porción de los gránulos tamizados y utilizarla para hacer los comprimidos de memantina de la siguiente manera: Pesar las cantidades necesarias de material de prueba de GPCG-5 intragranular y otros excipientes por separado para hacer un lote de lOOg como se muestra en la tabla anterior Premezclar todos los excipientes excepto el estearato de magnesio y pasar a través de un tamiz manual de malla 20 Tamizar la porción intragranular con un tamiz manual de malla 20 Mezclar los materiales del paso 14 y 15 durante 8-10 minutos usando una mezcladora Turbula Tamizar el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de malla 30 Agregar el estearato de magnesio tamizado al paso 16 y mezclar .durante 1-2 minutos usando una mezcladora Turbula Comprimir la mezcla del paso 18 hasta un peso objetivo de 250 mg y una dureza de 3-4 kp.

EJEMPLO 18 : Granulaciones en estado húmedo - MMT GRAN & SC/ SBC Proceso de elaboración El proceso de elaboración de pastillas (tabletas comprimidas o comprimidos) puede ser descrito por las siguientes operaciones unitarias Granulación de la memantina Granulación de los agentes alcalinizantes Mezcla y compresión del comprimido La primera operación unitaria consiste en granular Memantina HCl, Pearlitol Flash y celulosa microcristalina con una solución acuosa de aglutinante en una mezcladora de alto esfuerzo de corte o una granuladora en lecho fluido. Luego, los gránulos se secan en el lecho fluido a 70°C hasta una LOD no mayor de 2-3%. Luego de secar, los gránulos se muelen usando un molino cónico Comill.

La segunda operación unitaria consiste en granular Pearlitol Flash y celulosa microcristalina con solución de bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y aglutinante en una mezcladora de alto esfuerzo de corte o una granuladora en lecho fluido. Luego, los gránulos se secan en el lecho fluido a 70°C hasta una LOD no mayor al 2-3%. Luego de secar, los gránulos se muelen usando un molino cónico Comill.

La tercera operación unitaria consiste en mezclar la memantina, gránulos de agente alcalinizante, el Pearlitol Flash sin terrones, saborizante, mentol, aceite de eucaliptus, metasilicato de magnesio y aluminio (Neusillin), sucralosa, en una mezcladora en V de 16 cuartos durante 10 minutos. La mezcla que se obtiene como resultado se comprime hasta un peso objetivo de 500mg, y una dureza de 5-10kp.

EJEMPLO 19: EFECTO FARMACOCINÉTICO DE COMPRIMIDOS CON CARBONATO DE SODIO Y BICARBONATO DE SODIO En este ejemplo se revisa el efecto farmacocinético de tres diferentes formulaciones de pastillas con dosis de 6 mg de memantina: 1) comprimido con carbonato de sodio y bicarbonato de sodio con 3 mg de carbonato de sodio, 7 mg de bicarbonato de sodio (véase la tabla 5); 2) comprimido con carbonato de sodio y bicarbonato de sodio con 9 mg de carbonato de sodio, 21 mg de bicarbonato de sodio (véase la tabla 5); y 3) Namenda®, una pastilla oral de liberación inmediata (IR).

Este estudio es un estudio controlado, aleatorizado, de rótulo abierto, de grupos paralelos. Los sujetos aptos (N= 5-10) se enrolarán y distribuirán al azar para estudiar el tratamiento el Día 1 del estudio (aleatorizados 1:1:1 para recibir una de tres de las pastillas descritas anteriormente). Los sujetos tendrán una visita de cribado hasta veintiún (21) días antes de enrolarse para asegurar que sean apropiados para su participación en el estudio. Durante el cribado, los sujetos serán evaluados por revisión de su historia médica, medicamentos concomitantes, examen físico (incluyendo una inspección de la cavidad oral), signos vitales (presión sanguínea, temperatura y solo pulso), altura y peso electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), evaluaciones estándar de laboratorio y análisis de orina, y cribado de droga y alcohol. Los sujetos llegarán a la unidad de investigación clínica (CRU, por las iniciales en inglés de Clinícal Research Unit ) en ayunas por lo menos 2 horas antes de la dosificación el dia 1, y permanecerán en la CRU bajo supervisión durante hasta 12 horas. El día 1, durante toda la noche los sujetos en ayunas se distribuirán al azar de una manera 1:1:1 para una de las tres formulaciones de pastillas, administradas sublingual o bucalmente. Se tomarán muestras de sangre para farmacocinética para evaluar las concentraciones de memantina en plasma en puntos de tiempo predeterminados durante el transcurso de las 8-72 horas posteriores a la dosis. Los sujetos permanecerán en la CRU hasta obtener la muestra de sangre de las 8 horas (Día 1). Se realizará una visita de seguimiento el día 2, 24 ± 1 horas luego de la dosificación. Se realizarán exámenes clínicos y evaluaciones de seguridad (incluyendo una inspección de la cavidad oral) dos veces el día 1 y durante la visita de retorno el día 2 (o el día 3 para la muestra de las 72 hr). Se tomará una muestra de sangre para farmacocinética 24 + 1 horas luego de la dosificación el día 2. A los sujetos se los dejará ir de la CRU luego de la muestra de las 8 horas el día 1 y del estudio el día 2.

Se evaluará la memantina en las muestras de plasma usando cromatografía líquida validada con métodos validados de espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Se analizarán los datos de concentración en plasma-tiempo luego de la administración de memantina. Se utilizarán tiempos de muestreo reales para todos los listados individuales y gráficas de datos de concentración en plasma. Las muestras de sangre se utilizan para probar los siguientes parámetros farmacocinéticos: C ax, T^c; y AUC para cada formulación. Los resultados se indican a continuación en la tabla 6. Los resultados demuestran que cuando se administran los comprimidos tanto con carbonato de sodio como con bicarbonato de sodio, de manera sublingual o bucal, proveen un Tmax sustancialmente más corto que Namenda® IR. La prueba también demuestra que tanto los comprimidos con carbonato de sodio como con bicarbonato de sodio proveen una mayor AUCo-ihr y AUC0-2hr que Namenda® IR. Esto indica que los comprimidos proveen a mayor velocidad de absorción de la memantina con relación a Namenda® IR.

Tabla 6. Media de datos farmacocinéticos de comprimidos con carbonato de sodio y bicarbonato de sodio contra Namenda® IR (con fuerzas comparables) - - Tinicíai el primer punto de tiempo donde todos los sujetos dentro de un grupo de tratamiento demostraron una concentración cuantificable; CiniCiai, la concentración inicial en dicho punto. Los niveles de memantina en plasma se predicen usando un modelo cinético de primer orden de entrada y salida de un único compartimiento de los datos para una pastilla de memantina de 6 mg usando la siguiente ecuación: Ci = (DxKft/V) / (K¾ - KE) x {EXP (—KExt) - EXP (—KAxt)} Donde Ci es la concentración predicha de la memantina en plasma, D es la dosis, V es el volumen de distribución aparente, t es el tiempo, KA es la constante de velocidad de absorción, y KE es la constante de la tasa de eliminación.

EJEMPLO 20: INVESTIGACIÓN DE LA EFICACIA DEL COMPRIMIDO Este ejemplo provee una evaluación de los efectos antitusivos dependientes de la dosis y seguridad/tolerabilidad de una formulación de un comprimido con 3 mg de carbonato de sodio y 7 mg de bicarbonato de sodio (véase la tabla 5). En el estudio de dependencia de la dosis se revisan dosis de 6,0 mg de memantina y 12,0 mg de memantina en la formulación, en comparación con un placebo sin memantina en sujetos con tos debido a una infección del tracto respiratorio superior.

Métodos Este estudio es un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de doble ciego, multicentro, en sujetos con tos asociada con infección del tracto respiratorio superior. Los objetivos del estudio son determinar el efecto antitusivo y la respuesta a la dosis de cantidades de dosificación de memantina de 6 mg y 12 mg en sujetos con tos cuando se los compara con placebo y demuestran la seguridad y tolerabilidad de las pastillas con dosis de memantina de 6 mg y 12 mg en dichos sujetos. Los sujetos (N= 192) tendrán una visita de cribado hasta dos dias antes de enrolarse para asegurar que sean apropiados para su participación en el estudio. Durante el cribado, los sujetos serán evaluados con pruebas estándar clínicas y de laboratorio, se les hace una radiografía de tórax, y se les pide completar una Escala analógica Visual de Gravedad de la Tos y un Cuestionario Leicester de la Tos -aguda (LCQ-aguda) y se les pide que estimen, en promedio y según su memoria reciente, durante cuántos días ellos han tendido a toser cuando padecieron un resfrío común. El día 1, los sujetos serán admitidos en la Unidad Clínica y aleatorizados de una manera 1:1:1 para uno de tres regímenes de tratamiento el día 2 de la siguiente manera: 1) un comprimido con 6 mg de memantina; 2) un comprimido con 12 mg de memantina; o 3) una pastilla de placebo sin memantina. Se realizarán exámenes físicos y evaluaciones de seguridad. Se realizarán registros de tos usando un monitor de tos que registra usando un sensor que mide sonidos biológicos. Inmediatamente después de iniciar el monitoreo de la tos, se iniciará la dosificación según un esquema de doble ciego de acuerdo con la asignación de randomización (comprimido de 6 mg, comprimido de 12 mg, o placebo). Se tomarán muestras de sangre 1 hora después de la 6a dosis del estudio (tercera dosis de estudio el día 2) para la determinación de las concentraciones de memantina en plasma. Los sujetos estarán confinados en la clínica durante un período de 48 horas (comenzando el día 1, cuando ellos son admitidos en la Unidad Clínica) durante el cual cuentas automatizadas de tos y se recolectarán series de Escalas Analógicas Visuales. Durante el cribado se llevarán a cabo registros de signos vitales e inspecciones bucales, en ambos días de tratamiento (día 1 y día 2) y en el momento de salida del estudio (Dia 3).

El monitoreo del dispositivo de registro de la tos se utilizará para determinar las cuentas de tos. El equipo de grabación de sonidos grabará archivos digitales de audio que se transferirán de manera segura al Laboratorio Central, donde se procesarán y analizarán para determinar las cuentas de tos individuales durante todo el período de registro de 48 horas. En una serie de toses individuales, cada evento de expiración asociado con un sonido explosivo característico de la tos se contará como una tos.

El análisis de eficacia indica que el cambio de frecuencia horaria de la tos en sujetos se reduce suficientemente luego de 24 horas para los sujetos que toman el comprimido de 6 mg de memantina respecto del placebo. El análisis de eficacia también indica que la frecuencia horaria de la tos en sujetos se reduce aún más luego de 24 horas para los sujetos que toman el comprimido de 12 mg de memantina con relación al comprimido de 6 mg de memantina. Con referencia a la seguridad, no hubo indicación de que el comprimido de 12 mg de memantina o el comprimido de 6 mg de memantina generen efectos secundarios adversos con relación al placebo.

Ejemplo 21: Investigación de la eficacia del comprimido en tos crónica Este ejemplo provee una evaluación de los efectos antitusivos dependientes de la dosis y seguridad/tolerabilidad de la formulación de comprimidos 6,0 mg y 12,0 mg con 9 mg de carbonato de sodio y 21 mg de bicarbonato de sodio (véase la tabla 5) en sujetos con tos crónica.

Métodos Este estudio es un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo, de doble ciego, de comprimidos en sujetos con tos crónica refractaria. Los objetivos del estudio fueron determinar el magnitud del efecto antitusivo y respuesta a la dosis de los comprimidos en sujetos con tos crónica y demostrar la seguridad y tolerabilidad de los comprimidos en sujetos con tos crónica. Se enrolarán aproximadamente setenta (70) sujetos en este estudio multicentro, aleatorizado, cruzado, de doble ciego, controlado con placebo hasta completar por lo menos 50 sujetos. Los sujetos se distribuirán al azar para recibir pastillas con 6 mg de memantina, 12 mg de memantina, o un placebo correspondiente durante 2 semanas (primer periodo de tratamiento), y luego de un periodo de limpieza de 2 semanas (es decir, sin administración de la droga), se cruzarán los sujetos para recibir el placebo correspondiente o pastillas de 6 mg o 12 mg durante otras 2 semanas (segundo periodo de tratamiento). Durante los primeros 2 dias de cada periodo de tratamiento, la medicación de estudio se administrará una vez al día seguido de 2 dosis al día durante los próximos 3 dias, y luego 3 dosis por día hasta que el último dia de dosificación del periodo de tratamiento cuando se administrarán 2 dosis y se completará una visita clínica. Se llevarán a cabo cuentas de tos automatizadas, Escala Analógica Visual (VAS, por las iniciales en inglés de Visual Analogue Scale) , Diario de Gravedad de la Tos (CSD, por las iniciales en inglés de Cough Severity Diacy) , y Cuestionario Leicester de la Tos (LCQ, por las iniciales en inglés de Leicester Cough Questionnaire) al comienzo del estudio y al concluir el primer periodo de tratamiento, limpieza, y el segundo periodo de tratamiento. Se tomarán muestras de sangre para el estudio de concentraciones de droga en sangre el último dia de cada periodo de tratamiento.

El diagnóstico y los criterios principales de inclusión en esta prueba incluirá la tos crónica refractaria con una duración de > 8 semanas donde se trató la etiología subyacente y la tos aún persiste, es decir que la tos no debe ser el resultado de un tratamiento inadecuado de la etiología subyacente. Las etiologías subyacentes pueden incluir reflujo gastroesofágico (GERD, por las iniciales en inglés de GastroEsophogeal Reflux Disease) , síndrome de goteo post nasal (PNDS, por las iniciales en inglés de Post Nasal Drip Syndrome) , tos post-infecciosa persistente, asma, bronquitis eosinofílica no asmática, etc., diagnosticada por criterios clínicos. Los sujetos con tos crónica idiopática son aptos para el estudio. Los sujetos deben tener un umbral de gravedad de la tos (por VAS, [es decir Visual Analogue Scales, o sea Escalas analógicas Visuales]) mayor que 35 mm y un dominio de puntajes de frecuencia media en el CSD mayor que 3,0 durante el cribado.

El monitoreo del dispositivo de registro de la tos se utilizará para determinar la cuentas de tos. El equipo de grabación de sonidos grabará archivos digitales de audio que se transferirán de manera segura al Laboratorio Central, donde se procesarán y analizarán para determinar las cuentas de tos individuales durante todo el periodo de registro de 24 horas. En una serie de toses individuales, cada evento de expiración asociada con un sonido explosivo característico de la tos se contará como una tos.

El estudio indica que la frecuencia de la tos en sujetos en diversos períodos (por ejemplo períodos de vigilia, sueño, y total de 24 horas) se reduce significativamente luego del período de tratamiento para los sujetos que toman el comprimido de 6 mg de memantina con relación al placebo. El estudio indica que la frecuencia de la tos en sujetos se reduce aún más luego del período de tratamiento para los sujetos que toman el comprimido de 12 mg de memantina con relación al comprimido de 6 mg. Con referencia a la seguridad, no hubo indicación de que el comprimido de 12 mg de memantina o el comprimido de 6 mg de memantina causen efectos secundarios adversos con relación al placebo en ningún punto de tiempo durante el estudio.

EJEMPLO 22: PROCESO DE ELABORACIÓN DE SOLUCIÓN DE MEMANTINA HCl SOLUCIÓN AMORTIGUADORA DE pH DE BICARBONATO /CARBONATO DE SODIO DE SODIO 9/1 Se puede preparar una solución de memantina según se describe a continuación. Primero, hacer una solución amortiguadora de pH de bicarbonato /carbonato de sodio de sodio (SB/SC) 9/1 de la siguiente manera: Dentro de un vaso de precipitados de 1000 mi, agregar 495,7 g de agua estéril.

Agregar 3,78 g de bicarbonato de sodio y 0,53 g carbonato de sodio al vórtice. Mezclar hasta que la solución se torne transparente (aproximadamente 5 minutos).

La solución se puede dejar a la temperatura ambiente hasta que sea necesaria para la preparación de la solución de memantina que se describe a continuación.

Segundo, preparar una mezcla de memantina HCl (12 mg/ml) en una solución amortiguadora de pH 0,1 M de bicarbonato /carbonato de sodio de la siguiente manera: En un vaso de precipitados de 400 mi, agregar aproximadamente 170-180 g de la solución amortiguadora de pH SB/SC 9/1 descrita anteriormente.

Generar en el agua un vórtice vigoroso. Conservar el vórtice durante la duración de la preparación.

Agregar 2,40 g de memantina HC1 al vórtice. Mezclar hasta que la solución se torne transparente (aproximadamente 30-60 minutos).

Agregar a la solución una cantidad de solución amortiguadora de pH de SB/SC 9/1 suficiente para llegar a un peso neto de 200 g. Mezclar durante otros 5 minutos adicionales. Registrar el pH. El pH debería encontrarse dentro del rango entre aproximadamente 8-10.

Transferir la solución restante a las alícuotas necesarias para la ejecución del estudio clínico y/o el recipiente madre (recipiente de vidrio de 60 cc). Se crean alícuotas de la solución de memantina con un total de 6 mg de memantina pH (8-10) por dosis. Rotular apropiadamente las alícuotas y los recipientes y almacenarlos en un área segura a la temperatura ambiente ~ 25°C.

EJEMPLO 23:EFECTO FARMACOCINÉTICO DE FORMULACIÓN LÍQUIDA DE MEMANTINA CON CARBONATO DE SODIO Y BICARBONATO DE SODIO En este ejemplo se revisa el efecto farmacocinético de una formulación líquida de 6 mg de memantina con un pH de 8,0-10,0 que se provee en el Ejemplo 22.

Este estudio fue un estudio controlado, de rótulo abierto. Los sujetos aptos (N= 5) se enrolaron para estudiar el tratamiento el Día 1 del Estudio. Los sujetos tuvieron una visita de cribado hasta veintiún (21) días antes de enrolarse para asegurar que sean apropiados para su participación en el estudio. Durante el cribado, los sujetos se evaluaron por revisión de su historia médica, medicamentos concomitantes, examen físico (incluyendo una inspección de la cavidad oral), signos vitales (presión sanguínea, temperatura y solo pulso) altura y peso, electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), evaluaciones estándar de laboratorio y análisis de orina, y cribado de droga y alcohol. Los sujetos llegaron a la unidad de investigación clínica (CRU) en ayunas, por lo menos 2 horas antes de la dosificación el día 1, y permanecieron en la CRU bajo supervisión durante hasta 12 horas. Se tomaron muestras de sangre para estudios farmacocinéticos para evaluar las concentraciones de memantina en plasma en puntos de tiempo predeterminado durante las 8-24 horas posteriores a la dosis. Los sujetos permanecieron en la CRU hasta que obtenerse la muestra de sangre de las 8 horas (Día 1). Se hizo una visita de seguimiento el día 2, 24 ± 1 horas luego de la dosificación. Se realizaron exámenes clínicos y evaluaciones de seguridad (incluyendo una inspección de la cavidad oral) dos veces el día 1 y durante la visita de retorno el día 2 (o día 3 para la muestra de las 72 hr). Se tomaron muestras de sangre para estudios farmacocinéticos 24 + 1 horas luego de la dosificación el día 2. Los sujetos se despidieron de la CRU luego de la muestra de las 8 horas el día 1 y del estudio del día 2.

En las muestras de plasma se realizaron ensayos para la memantina usando cromatografía líquida validada con métodos validados de espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Se analizaron los datos de concentración en plasma-tiempo luego de la administración de memantina. Se utilizaron tiempos de muestreo reales para todos los listados individuales y gráficas de datos de concentración en plasma. Las muestras de sangre se utilizan para probar los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax, Tmax, y AUC0-i, y AUC0-2 y Ka. Los resultados de concentración en plasma se indican en la Figura 9. Los resultados demuestran que la solución para administración oral de memantina con carbonato de sodio y bicarbonato de sodio, cuando se administra sublingualmente, acelera la absorción de la memantina y aumenta las exposiciones tempranas del plasma. La prueba también demuestra que la formulación liquida con carbonato de sodio y bicarbonato de sodio provee un marcado incremento de AUCo-ihr y AUC0-2hrr Y de las velocidades de absorción (Figura 9, inserto de texto).

Los niveles de memantina en plasma se predicen usando un modelo cinético de primer orden de entrada y salida de un único compartimiento de los datos para 6 mg de solución de memantina usando la siguiente ecuación: ci = (DXKR/V) / (KA - KE) x {EXP (-KExt) - EXP (-K¾xt)} Donde Ci es la concentración predicha de la memantina en plasma, D es la dosis, V es el volumen de distribución aparente, t es el tiempo, KA es la constante de velocidad de absorción, y KE es la constante de la tasa de eliminación. 203 34. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una curva de tiempo/concentración en plasma con dos o más picos. 35. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 34, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas. 36. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 35, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas. 37. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 35, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas. 38. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 34, en donde luego de una única administración 204 bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una AUCo-2hr de memantina dentro del rango entre aproximadamente 5,0 ng-hr/ml y aproximadamente 15 ng-hr/ml. 39. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde dicha pastilla antitusiva comprimida se administra una vez al día. 40. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde dicha pastilla antitusiva comprimida se administra por lo menos dos veces al día.

Claims (33)

195 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una pastilla antitusiva comprimida que comprende: memantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; mentol; y un agente alcalinizante, donde luego de una única administración bucal o sublingual, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una AUC0-ihr de memantina dentro del rango entre aproximadamente 1,0 ng-hr/ml y aproximadamente 10 ng-hr/ml.

2. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una AUCo-2hr de memantina dentro del rango entre aproximadamente 5,0 ng-hr/ml y aproximadamente 15 ng-hr/ml.

3. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una AUC0-3hr de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 12,0 ng-hr/ml y aproximadamente 20 ng- 196 hr/ml.

4. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde dicho agente alcalinizante se selecciona entre uno o más del grupo que consiste en: carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de amonio, solución de amonio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dietanolamina, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, trisilicato de magnesio, monoetanolamina, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, citrato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, trietanolamina, trometano y agentes amortiguadores de pH carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, barbitona sódica/ácido clorhídrico, tris-aminometano/ácido clorhídrico, tetraborato de sodio/ácido clorhídrico, glicina/hidróxido de sodio, carbonato de sodio /bicarbonato de sodio, tetraborato de sodio/hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio /hidróxido de sodio, ortofosfato monoácido de sodio/hidróxido de sodio, y cloruro de potasio/hidróxido de sodio.

5. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 4, en donde dicho agente alcalinizante es carbonato de sodio y bicarbonato de sodio. 197

6. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 5, en donde el peso total de dicha pastilla antitusiva comprimida es de entre aproximadamente 0,1 g y aproximadamente 0,5.

7. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 5, en donde el peso total de dicho carbonato de sodio y bicarbonato de sodio en dicha pastilla es de entre aproximadamente 1 g y aproximadamente 40 mg.

8. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 7, en donde dicho carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 12 mg y dicho bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg.

9. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 8, en donde dicho carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 4 mg y dicho bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 10 mg.

10. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 8, en donde dicho carbonato de sodio está presente en una cantidad de entre aproximadamente 7 mg y aproximadamente 11 mg y dicho bicarbonato de sodio está 198 presente en una cantidad de entre aproximadamente 18 mg y aproximadamente 24 mg.

11. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 40 mg.

12. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde la cantidad de memantina es de entre aproximadamente 6 mg y aproximadamente 9 mg.

13. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 5,5 horas.

14. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 13, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas.

15. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 13, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas.

16. La pastilla antitusiva comprimida de la 199 reivindicación 1, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una Cmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 2,5 ng/ml por mg dosificado.

17. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una AUCo- de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 300 ng-hr/ml y aproximadamente 1.500 ng-hr/ml.

18. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una curva de tiempo/concentración en plasma con dos o más picos.

19. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 18, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla provee un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas.

20. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 18, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva 200 comprimida provee un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas.

21. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 18, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Ti de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas y un T2 para la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas.

22. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde dicha pastilla antitusiva comprimida se disuelve dentro de un periodo de aproximadamente 15 minutos.

23. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, en donde dicha pastilla antitusiva comprimida comprende además uno o más excipientes que se seleccionan entre el grupo que consiste en: un aglutinante, un azúcar o sustitutos del azúcar, una carga, un desintegrante, un lubricante, un secuestrante de humedad y combinaciones de los mismos.

24. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 23, en donde dichos excipientes comprenden celulosa microcristalina, estearato de magnesio, almidón, manitol, sucralosa, y aluminometasilicato de magnesio. 201

25. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1, que además comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales que se seleccionan entre el grupo que consiste en: antitusivos diferentes de la memantina, expectorantes, mucoliticos, descongestivos, descongestivos nasales, antihistamínicos de primera generación, antihistamínicos, analgésicos opioides, analgésicos no opioides, antipiréticos, y combinaciones de los mismos.

26. La pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 25, en donde los uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en: guaifenesina, ambroxol, un antihistamínico de primera generación, y combinaciones de los mismos.

27. Un método para el tratamiento de la tos, que comprende administrar la pastilla antitusiva comprimida de la reivindicación 1 a la cavidad oral de un paciente que lo necesita .

28. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde la administración oral es administración bucal.

29. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde la administración oral es 202 administración sublingual.

30. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 5,5 horas.

31. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 30, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1,5 horas.

32. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 30, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee un Tmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 5,5 horas.

33. El método para el tratamiento de la tos de la reivindicación 27, en donde luego de una única administración bucal o sublingual a un paciente, dicha pastilla antitusiva comprimida provee una Cmax de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 2,5 ng/ml por mg dosificado y una AUC0-. de la memantina dentro del rango entre aproximadamente 300 ng-hr/ml y aproximadamente 1.500 ng-hr/ml.