MX2007014913A

MX2007014913A - Proceso para perparar clorhidrato de memantina sustancialmente libre de impurezas.

Info

Publication number: MX2007014913A
Application number: MX2007014913A
Authority: MX
Inventors: Valeriano Merli; Paola Daverio; Alessandra Vailati
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-03-27
Filing date: 2007-03-27
Publication date: 2008-10-24
Also published as: US20080033054A1; EP1999100A1; WO2007126886A1; IL193401A0; ES2310504T1; BRPI0702852A2; CA2644819A1

Abstract

La presente invención comprende procesos para preparar clorhidrato de Memantina y sus derivados, sustancialmente libres de impurezas.

Description

PROCESO PARA PREPARAR CLORHIDRATO DE MEMANTINA SUSTANCIALMINTE LIBRE DE IMPUREZAS Campo de la invención La presente invención comprende procesos para preparar clorhidrato de emantina y sus derivados, sustancialmente libres de impurezas .

Antecedentes de la invención El clorhidrato de memantina, clorhidrato de l-amino-3,5-dimetiladamantano, es uno de un pequeño grupo de fármacos denominados Antivirales Tricíclicos (TAV) y proporciona una activación buena y persistente de los receptores del N-metil-d-aspartato del sistema nervioso central, de manera tal que puedan usarse en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. La estructura del clorhidrato de memantina es la que se ilustra a continuación.

Fórmula: C12H22CIN Peso Molecular: 215,81 La Patente Estadounidense N° 3.391.142 ("patente ,142") revela la síntesis del clorhidrato de memantina y su precursor: 1- acetamido-3 , 5-dimetiladamantano, de acuerdo con el siguiente esquema : En la primera reacción, el l-bromo-3 , 5-dimetiladamantano reacciona con 17 moles de acetonitrilo y 35 moles de ácido sulfúrico a temperatura ambiente y da el producto intermedio crudo con un rendimiento del cien por ciento. El producto intermedio se somete a la hidrólisis alcalina con hidróxido de sodio en dietilenglicol haciendo refluir a una temperatura superior a 190 °C durante seis horas. El producto hidrolizado se diluye con agua, luego se hacen varias extracciones de benceno y la base libre de memantina se recupera mediante la destilación del solvente. La base libre luego se diluye con éter, y el agregado de gas cloruro de hidrógeno proporciona clorhidrato de memantina crudo. El producto crudo luego se cristaliza desde una mezcla de etanol y éter.

La patente '142 también revela los compuestos: 1-bromo-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Br-TMAD) y l-bromo-3 -metiladamantano (Br-MMAD) La Patente Estadounidense N° 5.061.703 también revela los compuestos: clorhidrato de l-Amino-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Me-MMN*HC1) y clorhidrato de l-Amino-3 -metiladamantano (DesMe-MMN*HC1) .

Como cualquier compuesto sintético, la sal de clorhidrato de memantina puede contener compuestos extraños o impurezas que puede provenir de muchas fuentes. Pueden ser materiales iniciales sin reaccionar, subproductos de la reacción, productos de reacciones colaterales, o productos de la degradación. Las impurezas de la sal de clorhidrato de memantina o cualquier ingrediente farmacéutico activo (API) son indeseables y, en casos extremos, pueden aún ser dañinas para un paciente a quien se está tratando con una forma de dosificación que contiene el API.

Se sabe también en el arte que las impurezas de un API pueden surgir de la degradación del API en sí, que se relaciona con la estabilidad del API puro durante el almacenamiento, y el proceso de fabricación, que incluye la síntesis química. Las impurezas del proceso incluyen materiales iniciales sin reaccionar, derivados químicos de impurezas contenidas en los materiales iniciales, subproductos sintéticos y productos de la degradación.

Además de la estabilidad, que es un factor en la vida útil del API, la pureza del API producida en el proceso de fabricación comercial es claramente una condición necesaria para la comercialización. Las impurezas introducidas durante los procesos de fabricación comerciales deben limitarse a muy pequeñas cantidades, y de preferencia están sustancialmente ausentes. Por ejemplo, la guía Conferencia internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para la Inscripción para el Uso Humano ("ICH") Q7A para la fabricación de API exige que las impurezas del proceso se mantengan por debajo de los límites establecidos especificando la calidad de las materias primas, controlando los parámetros del proceso, tales como la temperatura, la presión, el tiempo y las relaciones estequiométricas , e incluyendo pasos de purificación, tales como cristalización, destilación, y extracción de líquido- líquido, en el proceso de fabricación.

La mezcla de productos de una reacción química es pocas veces un solo compuesto con pureza suficiente para cumplir con las normas farmacéuticas. Los productos colaterales y los subproductos de la reacción y los reactivos agregados usados en la reacción están, en la mayor parte de los casos, en la mezcla de la reacción. En ciertas etapas durante el procesamiento del API, se debe analizar la pureza del clorhidrato de memantina, generalmente mediante el análisis de HPLC, TLC o GC, para determinar si es adecuado para el procesamiento continuo y, finalmente, para su uso en un producto farmacéutico. El API no necesita ser absolutamente puro, ya que la pureza absoluta es un ideal teórico que generalmente es inalcanzable. En cambio, las normas de pureza se establecen con la intención de asegurar que un API esté tan libre de impurezas como sea posible, y por lo tanto, son tan seguras como sea posible para el uso clínico. Como se analizó anteriormente, las pautas de la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos recomiendan que las cantidades de algunas impurezas se limiten a menos del 0,1 por ciento.

Generalmente, los productos colaterales, subproductos y reactivos agregados (colectivamente "impurezas") se identifican en forma espectroscópica y/o con otro método físico, y luego se asocia con una posición pico, tal como aquella en el cromatograma, o un punto en una placa de TLC. (Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, .R., Chemical Instrumentations : A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons, New York 1989)) . Luego, la impureza se puede identificar, por ejemplo, por su posición relativa en el cromatograma, donde la posición en un cromatograma se mide convencionalmente en minutos entre la inyección de la muestra sobre la columna y la elución del componente particular a través del detector. La posición relativa en el cromatograma se denomina "tiempo de retención" .

El tiempo de retención puede variar un valor promedio basado en la condición de los instrumentos así como muchos otros factores . Para mitigar los efectos que esas variaciones tienen sobre la identificación precisa de una impureza, los practicantes usan el "tiempo de retención relativo" ( "RRT" ) para identificar impurezas. (Strobel p. 922). El RRT de una impureza es su tiempo de retención dividido por el tiempo de retención del marcador de referencia. Puede ser ventajoso seleccionar un compuesto que no sea el API que se agrega o está presente en la mezcla en una cantidad suficientemente grande para que se pueda detectar y suficientemente baja para que no sature la columna, y para usar el compuesto como marcador de referencia para la determinación del RRT.

Los expertos en el arte de la investigación y el desarrollo de fármacos entienden que se puede usar un compuesto en un estado relativamente puro como "estándar de referencia" . Un estándar de referencia es similar a un marcador de referencia, que se usa para el análisis cualitativo exclusivamente, pero también se usa para cuantificar la cantidad del compuesto del estándar de referencia en una mezcla desconocida. Un estándar de referencia es un "estándar externo" , cuando se analizan una solución de una concentración conocida del estándar de referencia y una mezcla desconocida usando la misma técnica. (Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, J.J. Introduction to Modera Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons : New York, 1979)). La cantidad del compuesto en la mezcla se puede determinar comparando la magnitud de la respuesta del detector, véase también la Patente Estadounidense N° 6.333.198, incorporada en la presente como referencia.

El estándar de referencia también se puede usar para cuantificar la cantidad de otro compuesto en la mezcla si se ha predeterminado un "factor de referencia", que compensa las diferencias en la sensibilidad del detector a los dos compuestos.

(Strobel p. 894). Con este fin, el estándar de referencia se agrega directamente a la mezcla, y se denomina "estándar interno". (Strobel p. 925, Snyder p. 552).

El estándar de referencia puede servir como estándar interno cuando, sin agregar deliberadamente el estándar de referencia, una mezcla desconocida contiene una cantidad que se puede detectar del compuesto estándar de referencia usando la técnica denominada "agregado de estándar" .

En la "técnica del agregado del estándar" , se preparan por lo menos dos agregando cantidades conocidas y diferentes del estándar interno. (Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572). La proporción de la respuesta del detector debido al estándar de referencia presente en la mezcla sin el agregado se puede determinar graficando la respuesta del detector contra la cantidad del estándar de referencia agregado a cada una de las muestras, y extrapolando el gráfico a la concentración cero del estándar de referencia. (Véase, por ejemplo, Strobel, Fig. 11.4 p. 392) . La respuesta de un detector en la GC o HPLC (por ejemplo, la detección de radiación ultravioleta o los detectores del índice refractario) puede ser y generalmente es diferente para cada compuesto que eluye desde la columna de GC o HPLC. Los factores de respuesta, conocidos, explican esta diferencia en la señal de respuesta del detector a diferentes compuestos que eluyen desde la columna.

Como lo saben los expertos en el arte, el manejo de las impurezas del proceso mejora mucho al entender sus estructuras químicas y vías sintéticas, e identificando los parámetros que incluyen en la cantidad de impurezas en el producto.

Extracto de la invención En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar HCl de memantina que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAD que comprende medir una cantidad de por lo menos uno o ambos de N-acetil-l-amino-3, 5, 7-trimetiladamant no (Ac-NH-TMAD) y N-acetil-l-amino-3 -metiladamantano (Ac-NH-MMAD) en un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano, seleccionar un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD y convertir el lote seleccionado de 1-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano en HCl de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HCl de DesMe-NMMN o HCl de MeMMN .

En una realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar HCl de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HC1 de DesMe-MMN o de HC1 de MeMMN que comprende medir una cantidad de uno o amos de l-bromo-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Br-TMAD) o l-bromo-3 -metiladamantano (Br- MAD) en un lote de l-bromo-3 , 5 -dimtiladamantano, seleccionar un lote que tiene uno o ambos de menos del 0,1% de Br-TMAD o menos del 0,20% de área de Br-MMAD y convertir el lote de l-bromo-3, 5-dimetiladamantano en HC1 de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HC1 de DesMe-MMN y HC1 de MeMMN.

En una realización la presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad de impurezas en el HC1 de memantina que comprende medir una cantidad de por lo menos uno o ambos de 1-bromo-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Br-TMAD) y l-bromo-3-metiladamantano (Br-MMAD) en un lote de l-bromo-3, 5-dimetiladamantano, seleccionar un lote que tiene por lo menos uno de menos del 0,15% de Br-TMAD o menos del 0,20% de área de Br-MMAD medido mediante cromatografía de gas, y convertir el lote de l-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano en l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano,- medir una cantidad de por lo menos uno de N-acetil-l-amino-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Ac-NH-TMAD) y N-acetil-1-amino-3 -metiladamantano (Ac-NH-MMAD) en un lote de 1-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano, seleccionar un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano que tiene menos del 0,15% de área mediante cromatografía de gas de por lo menos uno de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAD y convertir el lote seleccionado de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano en HC1 de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HC1 de DesMe-MMN y HC1 de MeMMN.

En una realización la presente invención proporciona un N-acetil-l-amino-3 , 5 , 7-trimetiladamantano (Ac-NH-TMAD) aislado.

En una realización la presente invención proporciona un N-acetil-l-amino-3 -metiladamantano (Ac-NH-MMAD) aislado.

En una realización la presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de N-acetil-l-amino-3 , 5-dimetiladamantano (Ac-NH-DMAD) que comprende medir mediante cromatografía el área debajo del pico que corresponde a por lo menos uno de N-acetil-l-amino-3 , 5 , 7-trimetiladamantano (Ac-NH-TMAD) y N-acetil-l-amino-3-metiladamantano (Ac-NH-MMAD) en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de uno o ambos de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAD; medir mediante cromatografía el área debajo de un pico que corresponde a Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en una muestra que comprende Ac-NH-DMAD y por lo menos uno de Ac-NH-TAMD o Ac-NH-MMAD; y determinar la cantidad de por lo menos uno de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAD en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo.

En una realización la presente invención proporciona un método para identificar una impureza en una muestra de Ac-NH-DMAD que comprende proporcionar una muestra de marcador de referencia de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD, o dos muestras por separado de cada uno; determinar mediante cromatografía el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde a por lo menos uno de AC- H-TMAD O AC-NH-MMAD en una muestra que comprende Ac-NH-DMAD, y Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra.

En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de memantina que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Me-MMN*HC1 o DesMe-MMN*HCl , que comprende obtener uno o más lotes del compuesto clorhidrato de memantina, medir el nivel de Me-MMN*HC1 o DesMe-MMN*HCl en cada una de las muestras, seleccionar un lote de clorhidrato de memantina que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Me-MMN*HC1 o DesMe-MMN*HCl , basado en la medición de las muestras desde los lotes; y preparar desde el lote seleccionado una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra un Cromatograma Típico (GC) para impurezas del Clorhidrato de Memantina.

La Figura 2 ilustra un Cromatograma Típico (GC) para impurezas de l-acetamido-3 , 5-dimetil-adamantano.

La Figura 3 ilustra un Cromatograma Típico (GC) para l-bromo-3, 5-dimetil-adamantano .

Descripción Detallada de la invención Como se usa en la presente, el término "Br-T AD" se refiere a 1-bromo-3 , 5 , 7 -trimetiladamanta o, que tiene la siguiente estructura : Como se usa en la presente, el término "Br-D AD" se refiere a 1-Brmo-3 , 5-dimetiladamantano que tiene la siguiente estructura: Como se usa en la presente, el término "Br-MMAD" se refiere a 1-bromo-3 -metiladamantano que tiene la siguiente estructura: Como se usa en la presente, el término "Ac-NH-TMAD" se refiere a l-acetamido-3 , 5 , 7-trimetiladamantano, que tiene la siguiente estructura : Como se usa en la presente, el término "Ac-NH-DMAD" se refiere a l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano, que tiene la siguiente estructura : Como se usa en la presente, el término "Ac- H-M AD" se refiere a 1-Acetamido-3 -metiladamantano, que tiene la siguiente estructura: Como se usa en la presente, el término "Me-MMN*HC1" se refiere clorhidrato de l-amino-3 , 5 , 7-trimetiladamantano que tiene siguiente estructura: Como se usa en la presente, el término "MMN*HC1" se refiere a clorhidrato de l-amino-3 , 5-dimetiladamantano, que tiene la siguiente estructura: Como se usa en la presente, el término "DesMe-MMN*HCl" se refiere al clorhidrato de l-amino-3-metiladamantano, que tiene la siguiente estructura: Bj.HC También hemos descubierto que durante la síntesis del clorhidrato de memantina (tal como el proceso descrito en la Solicitud de patente estadounidense en trámite N° 11/330.681 la Publicación de PCT N° WO2006076562) el clorhidrato de memantina se produce con dos impurezas, a saber clorhidrato de l-amino-3 , 5 , 7-trimetiladamantano (Me-MMN*HC1) y clorhidrato de l-amino-3 -metiladamantano (DesMe-MMN*HCl) . También hemos descubierto que estas dos impurezas permanecen en el lote definitivo aún después de la cristalización de la sal de clorhidrato desde etanol-éter.

Hemos descubierto que las dos impurezas descubrieron que las impurezas halladas en el clorhidrato de memantina se originan desde las impurezas correspondientes en el material inicial Br-DMAD como se describe en los siguientes esquemas: Hemos descubierto que las cantidades relativas de cada impureza en el producto definitivo dependen solamente de las cantidades relativas de Br-TMAD y Br-MMAD en Br-DMAD que es el material inicial, que se ejemplifica en las siguientes tablas: Tabla 1: Compuesto Contenido de impurezas (% de área de GC) Br-MMAD Br-TMAD Materia prima de 0, 06% 0, 04% Br-DMAD Ac-NH-MMAD Ac-NH-TMAD Materia prima de 0, 06% 0, 03% Ac-NH-DMAD Factor de 1 1, 33 purificación desde Br-DMAD hacia Ac- NH-DMAD DesMe-MMN Me-MMN MMN*HC1 0, 04% 0, 05% Factor de 1,5 0,6 purificación desde Ac-NH-DMAD hacia el sólido final de MMN.HC1 Factor de 1,5 0, 80 purificación desde Br-DMAD hacia el material sólido de MMN*HC1 Las Tablas 2 y 3 describen los perfiles de impurezas y los factores de purificación totales (relaciones de impurezas en cada muestra) ensayados mediante Cromatografía de Gas (GC) , cuando se parte desde Br-DMAD con un contenido de pureza diferente: Tabla 2 : Tabla 3 : Compuesto Contenido de impurezas (% de área de GC) Br-MMAD Br-TMAD Materia prima de Br- 0, 11% 0,28% DMAD Ac-NH-MMAD AC-NH-TMAD Materia prima de Ac- 0, 14% 0,26% NH-DMAD Factor de purificación 0, 78 1, 07 desde Br-DMAD hacia AC-NH-DMAD DesMe-MMN Me-MMN Sólido final de 1, 10% 0, 25% MMN*HC1 Factor de purificación 1,4 0, 04 desde Ac-NH-DMAD hacia el sólido final de MMN.HC1 Factor de purificación 1,1 1, 12 desde Br-DMAD hacia el material sólido de MMN*HC1 Según los datos de las Tablas precedentes, el contenido de las impurezas de MN*HC1 está estrechamente relacionado con la impurezas del material inicial (Br-DMAD) . Esta correlación se puede usar para cuantificar y reducir la cantidad de impurezas en el producto final. Una reducción ligeramente advertible de impureza se observa en el paso de convertir la acetil memantina en memantina. De lo contrario la cantidad relativa de las impurezas se mantiene sustancialmente igual después de cada paso.

Tabla 4 : En una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar HC1 de memantina con menos del 0,15% de área mediante GC de HC1 de DesMe-MMN y/o HC1 de MeMMN midiendo la cantidad de AC-NH-TMAD y/o AC-NH-MMAD en lotes de 1-acetamido- 3 , 5-dimetiladamantano, seleccionar un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano que tiene menos del 0,15% de área mediante GC de Ac-NH-TMAD y/o Ac-NH-MMAD y sintetizar clorhidrato de memantina con el lote seleccionado, con menos del 0,15% de área mediante GC de HCl de DesMe-MMN y/o HCl de MeMMN.

En otra realización, en lugar de seleccionar un lote de 1-acetamido-3 , 5 -dimetiladamantano, se selecciona un lote de 1-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano. Por consiguiente, en una realización la presente invención proporciona un proceso para reducir la cantidad de impurezas presentes en el HCl de memantina midiendo la cantidad de Br-TMAD y/o Br-MMAD en lotes de 1-bromo-3, 5-dimetiladamantano, seleccionar lotes que tienen menos del 0,15% de Br-TMAD y/o menos del 0,20% de Br-MMAD de área mediante GC y sintetizar el clorhidrato de memantina con el lote seleccionado para obtener el HCl de memantina con menos del 0,15% de DesMe-MMN y MeMMN.

Ambas realizaciones se pueden combinar. Es posible primero seleccionar un lote de l-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano, sintetizar l-acetamido-3 , 5 -dimetiladamantano y luego seleccionar un lote de l-acetamido-3 , 5 -dimetiladamantano como se describió anteriormente para sintetizar HCl de memantina.

La presente invención también proporciona Ac- NH-TMAD aislado y Ac- NH-MMAD . Preferentemente, estos compuestos están sustancialmente libres de l-acetamido-3 , 5 -dimetiladamantano y uno de otro. Preferentemente, cada uno de estos compuestos en un lote que tiene menos del 1,0% mediante GC de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano. Más preferentemente cada uno de estos dos compuestos aislados contiene menos del 1,0% mediante GC uno de otro. Estos compuestos se pueden usar como estándar de referencia para caracterizar y cuantificar otros compuestos, particularmente Ac- NH-DMAD. La figura 2 ilustra la preferencia de estos dos compuestos como estándar de preferencia. A pesar de sus estructuras altamente similares, los picos de estos dos compuestos están separados y son distinguibles de aquella de Ac-NH-DMAD. Los picos de estos compuestos están presentes en cada lado de AC -NH - DMAD sobre el cromatograma, lo cual permite que un experto en el arte identifique el RRT para el Ac- NH - DMAD con facilidad en un área pequeña del cromatograma. Los picos de estos dos compuestos son mucho más pequeños que aquellos de Ac- NH - DMAD , lo cual también permite una mejor cuantificación de otras impurezas que existen en cantidades pequeñas.

Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un método para identificar una impureza en una muestra de Ac-NH-DMAD que comprende proporcionar una muestra del marcador de referencia de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD, o dos muestras del marcador de referencia separadas una de otra, determinar mediante cromatografía el tiempo de retención relativo (R T) que corresponde a Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en una muestra que comprende Ac-NH-DMAD y Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD; y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra. Preferentemente se usa la Cromatografía de Gas. Por consiguiente, en otra realización, la presente invención proporciona un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de Ac-NH-DMAD que comprende medir mediante cromatografía el área debajo del pico que corresponde a Ac-NH-TMAD y/o Ac-NH-MMAD en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de Ac-NH-TMAD y/o Ac-NH-MMAD; medir mediante cromatografía el área debajo de un pico que corresponde a uno o ambos de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en una muestra que comprende Ac-NH-DMAD y Ac-NH-TMAD y/o Ac-NH-MMAD; y determinar la cantidad de Ac-NH-TMAD y/o Ac-NH-MMAD en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquel de la muestra de ensayo. Preferentemente, se usa la Cromatografía de Gas.

La síntesis de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano y HC1 de memantina se puede realizar de acuerdo con métodos conocidos en el arte tales como aquellos descritos en WO2006/076562 , incorporada en la presente como referencia.

Por ejemplo, el l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano se sintetiza combinando l-bromo-3 , 5-dimetiladamantano en acetonitrilo con ácido fosfórico. La mezcla de la reacción resultante se puede calentar para completar la reacción. El calentamiento se puede realizar a una temperatura de 60 °C hasta la temperatura de reflujo del solvente. Luego se agrega n-butanol acuoso a la mezcla de la reacción, luego una base adecuada tal como hidróxido o carbonato o bicarbonato de sodio/potasio y TEA. La fase orgánica resultante luego se separa, se ajusta su pH, preferentemente de 5 a 7, y luego se concentra. El 1-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano luego se puede cristalizar disolviendo la fase orgánica concentrada en acetona, metanol, etanol e IPA y agregando agua para precipitar los cristales.

El método sintético precedente se puede realizar para sintetizar y cristalizar Ac-NH-TAMD y Ac-NH-MMAD partiendo con Br-MMAD o Br-TMAD .

Para preparar el HC1 de memantina, el l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano luego se puede combinar con n-butanol, pentanol, etilenglicol y una base tal como hidróxido de potasio o sodio y calentar para acelerar la hidrólisis del grupo acetilo. El calentamiento se puede realiza a una temperatura de 128 °C-132 °C. La solución resultante puede entonces enfriarse, tal como a una temperatura de 45°C-50°C y se le agrega agua para formar un sistema bifásico. La fase orgánica luego se separa y se puede ajustar el pH, tal como a 10,5-11 agregando un ácido, preferentemente HCl. La fase orgánica se puede lavar con agua. Luego se agrega HCl a la fase orgánica para obtener una solución. Para cristalizar el HCl de memantina, la fase orgánica se puede concentrar para obtener un residuo, el residuo se agrega a acetato de etilo, acetona y acetato de butilo, y luego se enfría, preferentemente a una temperatura de 0°C±5°C para obtener HCl de memantina. El HCl de memantina se puede secar por ejemplo calentando a una temperatura de 55°C±5°C.

El método sintético precedente se puede realizar para sintetizar y cristalizar HCl de DesMe-MMN y HCl de MeMMN partiendo con Ac-NH-TMAD y AC-NH-MMAD.

Preferentemente, la metodología de GC usada con cualquiera de las realizaciones precedentes con respecto a Ac-NH-DMAD, Ac-NH-TMAD y Ac- H- MAD incluye combinar una muestra de Ac-NH-DMAD con metanol, para obtener una solución; inyectar la solución en la solución en una columna de RTX-35 (o similar) de 30 m x 0,32 mm x 0,50 µt?,- eluir la muestra desde la columna a los 25 minutos usando el nitrógeno como gas portador, y medir el contenido de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en la muestra relevante con un Detector de Ionización de Llama (FID) .

Preferentemente, la metodología de GC usada con cualquiera de las realizaciones precedentes con respecto a Br-TMAD, Br-MMAD y Br-D AD incluye los pasos de combinar la muestra de Br-DMAD con cloruro de metileno, para obtener una solución,- inyectar la solución en un cromatógrafo de gas con una columna de RTX-35 (o similar) de 30 m x 0,32 mm x 0,50 µ??,· eluir la muestra desde la columna a los 25 minutos usando nitrógeno como gas portador y medir el contenido de Br-TMAD o Br-MMAD en la muestra relevante con un Detector de Ionización de llama (FID) .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen HCl de memantina con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas se preparan combinando HCl de memantina preparado mediante los procesos de la presente invención con un excipiente. El HCl de memantina contiene menos del 0,15% de HCl de DesMe-MMN y/o HCl de MeMMN medido mediante GC.

Por consiguiente, en una realización la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de memantina que tiene menos del 0,15% de área mediante GC de MeMMN*HCl y/o DesMe-M N*HCl, que comprende obtener uno o más lotes del compuesto clorhidrato de memantina, medir el nivel de Me-MMN*HC1 y/o Des eMMN*HCl en cada uno de los lotes, seleccionar un lote de clorhidrato de memantina que tiene un nivel de Me-MMN*HC1 o DesMe-MMN*HCl o menos del 0,15% de área mediante GC; y preparar con los lotes seleccionados una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un excipiente puede ser un diluyente. Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtriña, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido alginico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa liquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido alginico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico .

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie . Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.

Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mej oradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el Tacrolimus y por lo menos un excipiente se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina .

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mej orador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, cido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol , alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano .

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento.

De acuerdo con la invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio.

La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y obras de referencia del campo.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos . Una forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante. Un relleno de cápsula especialmente preferida contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de esta invención, los excipientes estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, sulfato de laurilo de sodio y talco.

Otra forma de dosificación de esta invención es una tableta comprimida que contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de esta invención, los excipientes celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, bicarbonato de potasio, povidona, estearato de magnesio, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, y polietilenglicol 8000.

El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes activos y los excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en gránulos . El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas.

Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en gránulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa. Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir del análisis de la memoria descriptiva. La invención también se define haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden hacer muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

Ejemplos Ejemplo ls Método de GC para impurezas del clorhidrato de memantina La GC se realizó con una columna de poli (5% de difenilo/95% de dimetilsiloxano) Desactivado de Base de PTA-5 de 30 m de longitud, 0,32 m de diámetro y que tiene un espesor de la película de 0,50 µ? y un detector de ionización de llama. La temperatura del inyector fue de 280 °C y la temperatura del detector fue de 300 °C. El gas portador era nitrógeno o helio y la velocidad de flujo era 2,0 mL por minuto. La relación separación fue 20/1. La temperatura del horno se fijó a 100 °C durante los primeros 11,67 minutos y de 200°C entre los 11,67 y los 25 minutos. El diluyente para las muestras fue piridina (Aldrich categoría número P57506) y el volumen de cada muestra inyectada en la GC fue 1 µL. La jeringa usada para inyectar las muestras en la GC se lavó con una mezcla 1:1 de 0,1 N NaOH y acetonitrilo entre cada muestra.

La temperatura y la velocidad de flujo se pueden variar para alcanzar la adecuación al sistema necesaria. La DL fue 0,03% y la QL fue 0,05%. Los resultados típicos se ilustran en la Figura 1.

Ejemplo 2s Método de GC para impurezas de l-Acetamido-3 , 5-dimetil-adamantano La GC se realizó con una columna de RTX-35 35% dlPh-polisiloxano RESTEK categoría Número 10439 o equivalente de 30 m de longitud, de 0,32 m de diámetro y que tiene un espesor de la película de 0,50 µt? y un detector de ionización de llama. La temperatura del inyector fue de 280 °C y la temperatura del detector fue de 300°C. El gas portador era nitrógeno y la velocidad de flujo fue 2,0 mL por minuto. La relación de separación fue 20/1. La temperatura del horno se fijó a 100°C durante los primeros 11,67 minutos y a 200°C entre los 11,67 minutos y los 25 minutos.

La temperatura y la velocidad de flujo se pueden variar para alcanzar la adecuación al sistema necesaria. La DL es 0,03% y la QL es 0,05%. Los resultados típicos se ilustran en la Figura 2. jemplo 3; Método de GC para 3=bromo=3 , 5=dimetiX=adamantano (Br= DM¾ ) La GC se realizó con una columna de RTX-35 35% dlPh-polisiloxano RESTEK categoría Número 10439 o equivalente de 30 m de largo, 0,32 m de diámetro, y que tiene un espesor de la película de 0,50 µt? y un detector de ionización de llama. La temperatura del inyector era de 280 °C y la temperatura del detector era de 300°C. El gas portador fue nitrógeno y la velocidad de flujo fue 2,0 mL por minuto. La relación de separación fue 20/1. La temperatura del horno se fijó a 100 °C durante los primeros 11,67 minutos y a 200°C entre los 11,67 minutos y los 25 minutos.

La temperatura y la velocidad de flujo se pueden variar para alcanzar la adecuación al sistema necesaria. Los resultados típicos se ilustran en la Figura 3.

Ejemplo 4 Síntesis de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano (,¾c-NH= 500 g de l-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano y 393 g (500 mi) de acetonitrilo se cargaron en un reactor de 5 litros equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica un termómetro a 20°C-25°C bajo nitrógeno. Después de 15-20 minutos, se agregaron 806 g de 75% de ácido fosfórico. Después de agregar el ácido fosfórico, la temperatura interna del reactor se elevó a 30°C-32 °C y se obtuvo un sistema bifásico. El sistema bifásico se calentó a 87°C±2°C durante 30 minutos (reflujo ligero) y la temperatura se mantuvo durante 3-3,5 horas. Entonces se obtuvo un sistema monofásico. En este punto, la reacción era completa (la suma de l-hidroxi-3 , 5-dimetiladamantano y l-bromo-3,5-dimetiladamantano era menos del 1%) .

Se agregaron n-butanol (1000 mi) y agua (770 mi) al sistema monofásico y el sistema se enfrió a 20°C-25°C. Se agregó hidróxido de sodio 30% (337,5 g) y la temperatura se elevó a 40oC-45°C. Se formaron dos fases y las fases se separaron a 35 °C-40 °C. La fase acuosa se descartó y se agregó agua (385 g) a la fase orgánica para formar un sistema bifásico. Luego se agregó NaOH 30% (337,5 g) , mientras se mantenía la temperatura a 40°C-45 °C y se ajustaba el pH a 5,5-7. Las fases se separaron a 40 °C-45°C. La fase orgánica se concentró bajo vacío (presión de 45-50 mmHg, temperatura externa de 80°C-85°C, temperatura interna de 40°C-70°C) hasta que se obtuvo un volumen residual de 600-650 mi. Después de enfriar a 55°C-60°C, se agregó acetona (474 g) . La suspensión resultante se calentó a reflujo (62°C-63°C) hasta que se obtuvo una disolución completa. Después de enfriar a 50 °C, se agregó lentamente agua (durante 30 minutos) a 45°C-50°C y ocurrió la cristalización de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano. Al comienzo se separó algo de aceite . Generalmente ocurre la cristalización espontánea, pero en caso contrario, es necesario el sembrado con 0,2%-0,3% de sólido. Después de 1,5- 2 horas a 18°C±3°C el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 45°C-50 °C durante 15 horas. Peso seco: 435 g. Rendimiento: 95,5%. Pureza: 99,84% mediante GC.

Ejemplo 5s Síntesis de clorhidrato de memantina 486 g (600 mi) de n-butanol, 150 g de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano y 241 g de 89,9% de hidróxido de potasio se agregan a un reactor de 2 litros equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica, y un termómetro a 20°C-25°C bajo nitrógeno. Después del agregado, la temperatura interna se eleva a 40°C-45°C sin enfriamiento externo. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 128°C-132°C durante 20-30 minutos y se obtiene una solución. Después de 10 horas a 128°C-132°C (sin reflujo), la reacción es completa (l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano menos del 1%) .

Después de enfriar a 45°C-50°C, se agrega agua (450 mi) para formar un sistema bifásico. Después de agitar (5 minutos) y de estar en reposo (15 minutos) a 20°C-25°C, las fases se separan. La fase acuosa se descarta y se agrega agua (225 mi) en una fase orgánica para formar un sistema bifásico y el pH se lleva a 10,5-11 con 37% de ácido clorhídrico (10 g) . Después de agitar (5 minutos) y de estar en reposo (15 minutos) a 20°C-25°C/ las fases se separan. Se agrega agua (225 mi) a la fase orgánica para formar un sistema bifásico y después de agitar (5 minutos) y de estar en reposo (15 minutos) a 20°C-25°C, las fases se separan. A la fase orgánica, se agrega 37% de ácido clorhídrico (66,9 g) y la solución se filtra sobre un filtro de papel. La solución obtenida se concentra bajo vacío hasta que se obtiene un volumen residual de 360 mi (una mezcla semisólida pero bien agitable) y la temperatura interna es de 50°C-55°C. En este punto, después de enfriar a 45°C-50°C, se agrega acetato de etilo (750 mi) . La suspensión obtenida se enfría a 0°C±3°C y después de 3 horas se filtra y el sólido se lava tres veces con acetato de etilo (90 mi cada uno) . El sólido blanco húmedo se seca bajo vacío a 55°C-60°C durante 15 horas. Peso seco: 138,7 g. Rendimiento: 95%. Pureza: 99,97% mediante GC.

Ejemplo 6s Síntesis de l-acetamido=3 , 5 , 7-dimet ladamantano (Ac-W- ???) Se agregan 4 g de l-bromo-3 , 5, 7 -trimetiladamantaño, 12 g (15 mi) de acetonitrilo, y 7 g de 75% de ácido fosfórico a un reactor de 50 mi equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica, un termómetro a 20°C-25°C y bajo nitrógeno. Después del agregado, la temperatura interna se eleva a 30°C-32°C. El sistema bifásico se calienta a 87°C±2°C durante 30 minutos (reflujo ligero) y la temperatura se mantiene durante 17 horas. Durante el transcurso de la reacción, se obtiene un sistema monofásico. En este punto, la reacción es completa.

Se agrega n-butanol (15 mi) , tolueno (15 mi) y agua (15 mi) y el sistema bifásico resultante se enfría a 20°C-25°C. Se agrega hidróxido de sodio 30% para alcanzar un pH de 6-7 y la temperatura se eleva a 40°C-45°C. Las fases se separan a 35°C-40°C y la fase acuosa se descarta. Se carga agua (15 mi) a la fase orgánica y, después de agitar y estar en reposo, las fases se separan a 40°C-45°C. La fase orgánica se concentra bajo vacío (presión de 45-50 mmHg, temperatura externa de 80°C-85°C, temperatura interna de 40°C-70°C) hasta que se obtiene un volumen residual de 6-6,5 mi. Después de enfriar a 55oC-60°C, se agrega acetona (30 mi) . La suspensión resultante se calienta reflujo (62°C-63°C) hasta que se obtiene la disolución completa. Después de enfriar a 50 °C, se agrega lentamente agua (50 mi) y ocurre la cristalización de l-acetamido-3, 5, 7-trimetiladamantano. Después de 1,5-2 horas a 18°C+3°C, el sólido se filtra, se lava con agua y se seca a 45°C-50°C durante 15 horas. Peso seco: 3,3 g. Se informa la 1H NMR. XH NMR en CDC13 (298K) .

N° de Desplazamiento químico de Multiplicidad J, Hz átomos de hidrógenos unidos al átomo de (Integración) carbono carbono, ppm 6 5,31 bs (1H) — 8 1, 87 s (3H) — 2 1, 54 S (6H) — 4 1,10 d(3H) 11, 9 4 1, 00 d(3H) 11, 9 5 0, 83 S (9H) Ejemplo 7s Síntesis de clorhidrato de l=amino~3 , 5 , 7-trimstiladamantano (Me-- -H*HCl) Se agregaron 16,2 g (20 mi) de n-butanol, 2,3 g de 1-acetamido-3 , 5 , 7 -trimetiladamantaño, y 3,6 g de 89,9% de hidróxido de potasio a un reactor de 50 mi equipado con un condensador, una barra de agitación mecáncia, y un termómetro a 20°C-25°C bajo nitrógeno. Después del agregado, la temperatura interna se elevó a 40°C-45°C sin enfriamiento externo. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 128°C-132°C durante 20-30 minutos y se obtiene una solución. Después de 15 horas a una temperatura de 128°C-132°C (reflujo ligero) , la reacción se considera que es completa (l-acetamido-3 , 5 , 7 -trimetiladamantaño menos del 5%).

Después de enfriar a 45°C-50°C, se agrega agua (20 mi) para formar un sistema bifásico. Después de agitar (50 minutos) y de estar en reposo (15 minutos) las fases sé separan a 20°C-25°C. La fase acuosa se descarta y la fase orgánica se lava con agua (2 x 20 mi) . La solución orgánica obtenida se acidifica con HCl a pH l y la solución se concentra bajo vacío hasta que se obtiene un semisólido. En este punto, después de enfriar a 45°C-50°C, se agrega acetato de etilo (40 mi) . La suspensión obtenida se enfría a 0oC±3°C y después de 3 horas la suspensión se filtra y el sólido recuperado se lava tres veces con acetato de etilo (6 mi cada una) . El sólido blanco húmedo se seca bajo vacío a 55°C-60°C durante 15 horas. Peso seco, 1,93 g. Se informa la ?? NMR.

-N R en CD3OD (298K) Ejemplo 8; Síntesis de l-acetamido-3-mtiladamantano (Ac-??-¥MKD) Se agregaron 5,5 g de l-bromo-3 -metiladamantano, 16 g (20 mi) de acetonitrilo, y 75% de ácido fosfórico a un reactor de 50 mi equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica y un termómetro a 20°C-25CC bajo nitrógeno. Después del agregado, la temperatura interna se elevó a 30oC-32°C. El sistema bifásico obtenido se calentó a 87°C±2°C durante 30 minutos (reflujo ligero) y la temperatura se mantuvo durante 18 horas. Durante el transcurso de la reacción, se obtiene un sistema monofásico. En este punto, la reacción es completa.

Se agregaron n-butanol (15 mi) y agua (15 mi) para formar un sistema bifásico y el sistema se enfrió a una temperatura de 20°C-25°C. Se agregó hidróxido de sodio 30% para alcanzar un pH 6-7 y la temperatura se elevó a 40°C-45°C. Las fases se separaron a una temperatura de 35°C-40°C. La fase acuosa se descartó. Se agregó agua (15 mi) a la fase orgánica para formar un sistema bifásico y, después de agitar y estar en reposo, las fases se separaron a una temperatura de 40°C-45°C. La fase orgánica se concentró bajo vacío (presión de 45-50 mmHg, temperatura externa de 80°C-85°C, temperatura interna de 40°C-70°C) hasta que se obtuvo un volumen residual de 6-6,5 mi. Después de enfriar a una temperatura de 55°C-60°C, se agregaron lentamente acetona (5 mi) y agua (50 mi) . Ocurre la cristalización de l-acetamido-3 -metiladamantano. Después de 1,5-2 hroas a 18°C±3°C el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 45°C-50°C durante 15 horas. Peso seco : 3,96 g . Se informa la 1H NMR.

-NMR en CDCI3 (298K) N° de Desplazamiento químico de Multiplicidad J, Hz átomos de hidrógenos unidos al átomo de ( integración) carbono carbono, ppm 9 5,56 bs (1H) — 6 2, 03 m(2H) — 7* 1, 89 m(2H) — 11 1, 84 s (3H) — 7* 1, 83 m(2H) — 2 1, 65 s (2H) — 8 1, 54 m(lH) (12,4) 8 1,47 m(lH) (12,4) 4 * 1, 34 m(4H) Imp 1,19 s (nH) - Imp 0, 79 s (nH) 5 0, 76 s (3H) — - Ejemplo 9s Síntesis del clorhidrato de l=acetamido=3 = metiladamantano (HC1 de DesMe-MMN) Se agregan 16,2 g (20 mi) de n-butanol, 2,8 g de l-acetamido-3 -metiladamantano y 7 g de 89,9% de hidróxido de potasio a un reactor de 50 mi equipado con un condensador, una barra de agitación mecánica, y un termómetro a 20°C-25°C y bajo nitrógeno. Después del agregado, la temperatura interna se eleva 40°C-45°C sin enfriamiento externo. La suspensión resultante se calienta a 128°C-132°C durante 20-30 minutos y se obtiene una solución. Después de 12 horas a 128°C-132°C (reflujo ligero), la reacción es completa.

Después de enfriar a 45°C-50°C, se agrega agua (20 mi) para formar un sistema bifásico. Después de agitar (5 minutos) y de estar en reposo (15 minutos) a 20°C-25°C, las fases se separan. La fase orgánica se lava con agua (4 x 20 mi) . La solución orgánica obtenida luego se acidifica a pH 1 y se concentra bajo vacío hasta que se obtiene un semisólido. En este punto, después de enfriar a 45°C-50°C, se agrega acetato de etilo (40 mi) . La suspensión obtenida se enfría a 0°C±3°C y después de 3 horas la suspensión se filtra y el sólido recuperado se lava tres veces con acetato de etilo (6 mi cada una) . El sólido blanco húmedo s seca bajo vacío a 55°C-60°C durante 15 horas. Peso seco, 2,2 g. Se informa la 1H NMR.

XH NMR es CDC13 (298K) . N° de Desplazamiento químico de Multiplicidad J, Hz átomos de hidrógenos unidos al átomo de (Integración) carbono carbono, ppm SRP 4, 85 bs (nH) SRP 3,30 bs (nH) 5 2,20 m(2H) (2,8) 1/2 7 1, 84 bd(2H) 11,8 1/2 7 1, 78 bd(2H) 12, 9 6 1, 65 m(2H) 2 1,59 bs (2H) 1/2 4 1, 50 bd(2H) 12, 9 1/2 4 1,46 bd(2H) 14, 0 8 0, 90 S (3H) Ejemplo 10 s Cristalización desde éter detílico/etanol Se suspendieron 10 g de clorhidrato de memantina en 100 mi de éter dietílico y la suspensión se calentó a reflujo. Se agregó etanol lentamente hasta que se obtuvo una solución (150 ML) . La solución se enfrió a 0°C y ocurrió la cristalización. La suspensión se agitó a 0°C durante dos horas y luego el sólido se filtró y se lavó con una mezcla 2:3 de éter dietílico/etanol. El sólido obtenido se secó en condiciones atmosféricas para obtener

Claims

REI INDICACIONES 1. Un proceso para preparar HCl de memantina que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-M AD, que comprende medir una cantidad de por lo menos uno o amos de N-acetil-1-amino-3 , 5 , 7 -trimetiladamantaño (Ac-NH-TMAD) y N-acetil-l-amino-3-metiladamantano (Ac-NH-MMAD) en un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano, seleccionar un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD y convertir el lote seleccionado de 1-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano en HCl de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HCl de DesMe-MMN o Hcl de MeMMN . 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la conversión comprende la hidrólisis del grupo acetilo de 1-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano y la posterior reacción con ácido clorhídrico. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la hidrólisis comprende la reacción de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano con una base en la presencia de un solvente. 4. Un proceso para preparar HCl de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HCl de DesMe-MMN o HCl de MeMMN que comprende medir una cantidad de uno o ambos de l-bromo-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Br-TMAD) o l-bromo-3 -metiladamantano (Br-MMAD) en un lote de l-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano, seleccionar un lote que tiene uno o ambos de menos del 0,15% de Br-TMAD o menos del 0,20% de de área de Br-MMAD y convertir el lote de l-bromo-3 , 5-dimetiladamantano en HCl de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HCl de DesMe-MMN y HCl de MeMMN. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 , en donde la conversión comprende: (a) hacer reaccionar l-bromo-3 , 5-dimetiladamantano con acetonitrilo y ácido fosfórico para producir l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano, (b) hidrolizar el grupo acetilo del l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano para producir memantina,- y (c) hacer reaccionar la memantina con HCl. 6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la hidrólisis comprende la reacción de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano con una base en la presencia de un solvente. 7. Un proceso para reducir la cantidad de impurezas presentes en el HCl de memantina que comprende medir una cantidad de por lo menos uno o ambos de l-bromo-3 , 5 , 7 -trimetiladamantano (Br-TMAD) y l-bromo-3 -metiladamantano (Br-MMAD) en un lote de l-bromo-3, 5-dimetiladamantano, seleccionar un lote que tiene por lo menos uno de menos del 0,15% de Br-TMAD o menos del 0,20% de Br-MMAD medido mediante cromatografía de gas, y convertir el lote de 1-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano en l-acetamido-3 , 5 -dimetiladamantano; medir una cantidad de por lo menos uno de N-acetil-l-amino-3 , 5 , 7-trimetiladamantano (Ac- H-TMAD) y N-acetil-l-amino-3-metiladamantano (Ac- H-MMAD) en un lote de l-acetamido-3 , 5 -dimetiladamantano, seleccionar un lote de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano que tiene menos del 0,1% de área mediante cromatografía de gas de por lo menos uno de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAD y convertir el lote seleccionado de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano en HCl de memantina que contiene menos del 0,15% de por lo menos uno de HCl de DesMe-MMN y HCl de MeMMN. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la conversión de l-bromo-3 , 5 -dimetiladamantano en l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano comprende la reacción con acetonitrilo y ácido fosfórico. 9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la conversión de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano en HC1 de memantina comprende la hidrólisis del grupo acetilo y la posterior reacción con ácido clorhídrico. 10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la hidrólisis comprende la reacción del l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano con una base en la presencia de un solvente. 11. N-acetil-l-amino-3 , 5, 7-trimetiladamantano (Ac-NH-TMAD) aislado. 12. El Ac-NH-TMAD aislado de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el Ac-NH-TMAD tiene como máximo un 1% de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano . 13. N-acetil-l-amino-3-metiladamantano (Ac-NH-MMAD) aislado. 14. El Ac-NH-MMAD aisaldo de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el Ac-NH-TMAD tiene como máximo un 1% de l-acetamido-3 , 5-dimetiladamantano . 15. Un método para determinar la cantidad de una impureza en una muestra de N-acetil-l-amino-3 , 5-dimetilamantano (Ac-NH-DMAD) que comprende medir mediante cromatografía el área debajo del pico que corresponde a por lo menos uno de N-acetil-l-amino-3 , 5 , 7-trimetiladamantano (Ac-NH-TMAD) y N-acetil-l-amino-3-metiladamantaño (Ac-NH-MMAD) en un estándar de referencia que comprende una cantidad conocida de uno o ambos de Ac-NH-TAMD y Ac-NH-MMAD, medir mediante cromatografía el área debajo del pico que corresponde a Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en una muestra que comprende Ac-NH-DMAD y por lo menos uno de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD, y determinar la cantidad de por lo menos uno de Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAD en la muestra comparando el área del estándar de referencia con aquella de la muestra de ensayo. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la cromatografía es cromatografía de gas. 18. Un método para identificar una impureza en una muestra Ac-NH-DMAD que comprende proporcionar una muestra de marcador de referencia de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD, o dos muestras separadas de cada uno, determinar mediante cromatografía el tiempo de retención relativo (RRT) que corresponde a por lo menos uno de Ac-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en una muestra que comprende Ac-NH-DMAD o AC-NH-TMAD o AC-NH-MMAD, y determinar el tiempo de retención relativo (RRT) de AC-NH-TMAD o Ac-NH-MMAD en la muestra comparando el tiempo de retención relativo (RRT) del marcador de referencia con el tiempo de retención relativo (RRT) de la muestra . 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cromatografía es cromatografía de gs . 20. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de memantina que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Me-MMN*HC1 o DesMe-MMN*HC1 , que comprende obtener uno o más lotes del compuesto clorhidrato de memantina, medir el nivel de Me-MMN*HC1 o de DesMe-MMN*HC1 en cada una de las muestras, seleccionar un lote de clorhidrato de memantina que tiene menos del 0,15% de uno o ambos de Me-MMN*HC1 o de DesMe-MMN*HC1, basado en la medición de las muestras desde los lotes, y preparar a partir del lote seleccionado una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. El uso de un compuesto seleccionado del grupo formado por Br-TMAD y Br-MMAD como estándar de referencia o marcador de referencia para la determinación de la pureza de Br-DMAD. 22. El uso de un compuesto seleccionado del grupo formado por Ac-NH-TMAD y Ac-NH-MMAd cmo restándar de referencia para la determinación de la pureza de Ac-NH-DMAD. 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 o de la reivindicación 22, en un proceso para la fabricación de memantina o HC1 de memantina.