MX2014011238A - Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos. - Google Patents

Nucleosidos sustituidos, nucleotidos y analogos de los mismos.

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Abstract

En la presente, se divulgan nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos y métodos para sintetizarlos. En la presente, también se divulgan métodos para mejorar y/o tratar una enfermedad y/o una afección -las cuales incluyen una infección causada por un paramixovirus y/o por un ortomixovirus- con un nucleósido, un nucleótido y un análogo de los mismos.

Description

t NUCLEOSIDOS SUSTITUIDOS , NUCLEOTIDOS Y ANÁLOGOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES Campo La presente solicitud se refiere a los campos de la química, bioquímica y medicina. Más en particular, en la presente se describen nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos, y métodos para sintetizar todos ellos. También se describen en la presente métodos para mejorar y/o tratar una infección viral causada por un paramixovirus y/o un ortomixovirus con uno o más nucleósidos, nucleótidos y análogos de los mismos.
Descripción Las infecciones respiratorias virales, incluidas las infecciones virales de las vías respiratorias superiores e inferiores, infectan a millones de personas cada año y es la principal causa de su muerte. Las infecciones virales de las vías respiratorias superiores comprometen la nariz, los senos nasales, la faringe y/o laringe. Las infecciones virales de las vías respiratorias inferiores afectan el sistema respiratorio por debajo de las cuerdas vocales, lo cual incluye la tráquea, los bronquios primarios y los pulmones .
Los análogos de nucleósidos son una clase de compuestos que han demostrado ejercer actividad antiviral tanto en vi tro como en vivo y, por ende, han sido objeto de una intensa investigación para el tratamiento de infecciones virales. Los análogos de nucleósidos, por lo general, son compuestos terapéuticamente inactivos que son convertidos por el hospedador o las enzimas virales en sus respectivos antimetabolitos activos, que, a su vez, pueden inhibir las polimerasas que participan en la proliferación viral o celular. La activación se produce por una variedad de mecanismos, tales COMO el agregado de uno o más grupos fosfato y, o en combinación con, otros procesos metabólicos.
SUMARIO Algunas formas de realización divulgadas en la presente se refieren a un compuesto de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede.
Ciertas formas de realización aquí presentadas se refieren a métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir administrar a un sujeto que padece la infección viral por paramixovirus, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal f rmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Otras formas de realización descritas en el presente documento se refieren al uso de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus . Otras formas de realización más descritas en el presente documento se refieren a compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, que puede usarse para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus. Otras formas de realización más todavía que se describen en la presente se refieren a métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus que puede incluir poner en contacto una célula infectada por paramixovirus con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I), de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede . Ciertas formas de realización que se divulgan en este documento se refieren a métodos para inhibir la replicación de un paramixovirus, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el paramixovirus con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Por ejemplo, la infección viral por paramixovirus puede producirse por un virus Hendra, un morbillivirus, un respirovirus, un rubulavirus, un pneumovirus (incluida una infección por el virus sincitial respiratorio) , un metapneumovirus, virus Hendra, virus Nipah, sarampión, virus Sendai, paperas, un virus de parainfluenza humana (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 y HPIV-4) y/o un metapneumovirus.
Ciertas formas de realización que se divulgan en este documento se refieren a métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por ortomixovirus , que puede incluir administrar a un sujeto que padece la infección viral por ortomixovirus una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Otras formas de realización descritas en el presente documento se refieren al uso de uno o más compuestos de la Fórmula (I), de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en la fabricación de un medicamento para mejorar y/o tratar una infección viral por ortomixovirus . Otras formas de realización más descritas en el presente documento se refieren a compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, que puede usarse para mejorar y/o tratar una infección viral por ortomixovirus. Otras formas de realización más todavía que se describen en la presente se refieren a métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por ortomixovirus, que puede incluir poner en contacto una célula infectada por ortomixovirus con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Ciertas formas de realización que se divulgan en este documento se refieren a métodos para inhibir la replicación de un ortomixovirus, que puede incluir poner en contacto una infección celular con el ortomixovirus con una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y/o de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Por ejemplo, la infección viral por ortomixovirus puede ser una infección viral por influenza (tales como influenza A, B y/o C) .
Ciertas formas de realización que se divulgan en este documento se refieren a métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus y/o una infección viral por ortomixovirus, que puede incluir administrar a un sujeto que padece de la infección viral una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) , o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente, en combinación con uno o más agentes que se describen en este documento. Ciertas formas de realización que se divulgan en este documento se refieren a métodos para mejorar y/o tratar una infección viral por paramixovirus y/o una infección viral por ortomixovirus, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus con una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, uno o más compuestos de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) , o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente, en combinación con uno o más agentes que se describen en este documento .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra agentes RSV ejemplares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La familia Paramyxoviridae es una familia de virus de ARN monocatenarios . Hay varios géneros de la familia paramyxoviridae, entre los que se incluyen el virus Hendra, el morbillivirus, el respirovirus, el rubulavirus, el pneumovirus y el metapneumovirus . Estos virus pueden transmitirse de persona a persona, por contacto directo o cercano con minúsculas gotas de respiración contaminadas o fomites . Las especies de virus Hendra incluyen virus Hendra y virus Nipah. Una especie del morbillivirus es el sarampión. Las especies de respirovirus incluyen el virus Sendai y los virus de parainfluenza humana 1 y 3 ; y las especies de rubulavirus incluyen el virus de las paperas y los virus de parainfluenza humana 2 y . Una especie de metapneumovirus es el metapneumovirus humano.
El virus sincitial respiratorio (RSV, Respiratory Syncytial Virus) humano, una especie de pneumovirus, puede causar infecciones respiratorias, y se le puede asociar con bronquiolitis y neumonía. Los síntomas de una infección por el RSV incluyen tos, estornudos, goteo nasal, fiebre, pérdida del apetito y sibilancia. El RSV es la causa más común de bronquiolitis y neumonía en niños menores de un año de edad en el mundo y puede causar traqueobronquitis en niños mayores y adultos . En los Estados Unidos, entre 75,000 y 125,000 infantes se internan todos los años con RSV. Entre los adultos de más de 65 años de edad, un estimativo de 14,000 muertes y 177.000 internaciones se ha atribuido al RSV.
En la actualidad, las opciones terapéuticas para las personas infectadas con el RSV son limitadas . Los antibióticos, que normalmente se recetan para tratar las infecciones bacterianas y los medicamentos de venta libre no son eficaces para tratar el RSV y pueden servir solo para aliviar algunos de los síntomas. En los casos graves, es posible prescribir nebulizaciones con algún broncodilator, tal como el albuterol, para aliviar algunos de los síntomas, tales como la sibilancia. Para el tratamiento del RSV, se han aprobado los siguientes medicamentos: RespiGram® (RSV-IGIV, Medlmmune, aprobado para niños hasta los 24 meses de edad y con un alto riesgo) , Synagis® (palivizumab, Medlmmune, aprobado para niños hasta los 24 meses de edad y con un alto riesgo) y Virzole® (ribavirina en aerosol, ICN pharmaceuticals) .
Los síntomas del sarampión incluyen: fiebre, tos, goteo nasal, enrojecimiento de los ojos y una erupción cutánea generalizada. Algunos individuos con sarampión pueden contraer neumonía, infecciones de oídos y bronquitis. Las paperas conducen a la inflamación de las glándulas salivales. Los síntomas de paperas incluyen: fiebre, pérdida del apetito y fatiga. A menudo, a los individuos se los inmuniza contra el sarampión y las paperas, con una vacuna triple M R (measles, mumps, and rubella, sarampión, paperas y rubéola) . El virus de parainfluenza humana incluye cuatro serotipos y puede causar infecciones en las vías respiratorias superiores e inferiores. El virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1) puede asociarse con el crup; el virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3) puede asociarse con la bronquiolitis y la neumonía. De acuerdo con los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades (CDC, Centers of Disease Control and Prevention) , no existen vacunas para combatir el virus de la parainfluenza humana.
La influenza es un virus de AR monocatenario y miembro de la familia Ortomixoviridae . Hoy en día hay tres especies de influenza: la influenza A, la influenza B y la influenza C. La influenza A se ha clasificado, además, según las proteínas de la superficie viral, en hemaglutinina (H o HA) y neuramididasa (N) . Existen aproximadamente 16 antígenos H (Hl a H16) y 9 antígenos N (NI a N9) . La influenza A incluye varios subtipos, entre los que se encuentran los siguientes: H1N1, H1N2, H2N2, H3N1, H3N2, H3N8, H5N1, H5N2, H5N3, H5N8, H5N9, H7N1, H7N2 , H7N3 , H7N4, H7N7 , H9N2 , H10N7. Al igual que con el RSV, los virus de la influenza pueden transmitirse de una persona a otra mediante contacto directo con las secreciones infectadas y/o con las superficies u objetos contaminados. Las complicaciones que surgen de una infección viral por influenza incluyen: neumonía, bronquitis, deshidratación e infecciones sinusales y de oídos. Las medicaciones aprobadas actualmente por la FDA contra una infección por influenza incluyen: amantadina, rimantadina, Relenza® (zanamivir, GlaxoSmithKline) y Tamiflu® (oseltamivir, Genentech) .
Definiciones Salvo que se defina de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto con los conocimientos comunes en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones a las que se hace referencia en la presente se incorporan por referencia en su totalidad, salvo que se indique lo contrario. En caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término mencionado en este documento, prevalecerán los de esta sección salvo que se indique lo contrario .
Conforme se usa en la presente, cualquier grupo "R", tales como, sin limitación, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, PIX.7A, T-.8A , P\.9A, oI\.10A, ?I311?, _D\.12A, D?\.13A, D?\.14A, D?\.15A DXV16A / DXV17A , t?\>.18?, -G,? ? D20A G,21a D22A D23A t>24? ?25? ?26? ?27? ?28? ?29? ?30? ?. , ?\. [ rv , ?. , ±. , rv ?? , G\. , , \. , ?\. , ?. , ?31? p32? ?33? ?34? r>35A ?36? ?37? D38A D1B D2B D3B D4B D5B rv , rv / rv , Iv / rv , 1\. , K. , \. , \. , X\. , P6B p7B 758B p9B p10B pllB p12B p13B p14B plC p2C p3C p4C D5C P6C P7C p8C p9C p10C pllC p12C p13C p14C p15C p16C p17C rv , rv i\. , _\. , i\. , X\. , v , , rv , v f rv , rv , R18C, R19C, R20C, R21C, R22C y R3C representan sustituyentes que se pueden unir al átomo indicado. Un grupo R puede estar sustituido o insustituido. Si dos grupos "R" se describen como "tomados en conjunto", los grupos R y los átomos a los que están unidos pueden formar un cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclo. Por ejemplo, sin limitación, si Ra y Rb de un grupo NR Rb se indican como "tomados en conjunto" significa que están unidos covalentemente entre sí para formar un anillo: Además, si dos "R" grupos se describen como "tomados en conjunto" con el o los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo como una alternativa, los grupos R no se limitan a las variables o sustituyentes antes definidos.
Cada vez que se describe un grupo como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar insustituido o sustituido con uno o más los sustituyentes indicados. El mismo modo, cuando un grupo se describe como que está "insustituido o sustituido", si en efecto está sustituido, el o los sustituyentes puede seleccionarse entre uno o más de los sustituyentes indicados . Si no se indican sustituyentes, significa que el grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" indicado puede estar sustituido con uno o más grupos, que se seleccionan de un modo individual e independiente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil) alquilo, hidroxi, hidroxilo protegido, alcoxi, ariloxi, acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino mono-sustituido y un grupo amino disustituido y derivados protegidos de los mismos.
Conforme se usa en la presente, "Ca a Cb" en donde "a" y "b" son números enteros se refieren al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo . Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, anillo de cicloalquilo, anillo de cicloalquenilo, anillo de cicloalquinilo, anillo de arilo, anillo de heteroarilo o anillo de heteroaliciclilo pueden contener de "a" hasta "b" , inclusive, átomos de carbono. De este modo, por ejemplo, un grupo "alquilo Ci a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2- , CH3CH2CH(CH3) - y (CH3)3C-. Si no se designan "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo, debe suponerse el rango más amplio indicado en estas definiciones.
Conforme se usa en la presente, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que comprende un grupo de hidrocarburos totalmente saturado (sin enlaces dobles ni triples) . El grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que aparezca mencionado allí, un rango numérico como por ejemplo "1 a 20" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en el que no se designa rango numérico) . El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio, que tenga de 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior, que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos puede designarse como "alquilo Ci-C4" o con denominaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo Ci-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona entre: metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, aunque de ningún modo taxativamente, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o insustituido.
Conforme se usa en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene, en la cadena de hidrocarburos recta o ramificada, uno o más enlaces dobles. Un grupo alquenilo puede estar insustituido o sustituido.
Conforme se usa en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene, en la cadena de hidrocarburos recta o ramificada uno o más enlaces triples. Un grupo alquinilo puede estar insustituido o sustituido.
Conforme se usa en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos completamente saturado (sin enlaces dobles ni triples) mono-o multi-cíclicos . Cuando está compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden unirse entre sí por fusión. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el o los anillos o de 3 a 8 átomos en el o los anillos. Un grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, aunque de ningún modo taxativamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Conforme se usa en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos mono- o multi-cíclicos, que contiene uno o más enlaces dobles en al menos un anillo; sin embargo, si hay más de uno, los enlaces dobles no pueden formar un sistema de pi-electrones totalmente deslocalizado en todos los anillos (de lo contrario, el grupo sería "arilo" , conforme se define en la presente) . Cuando se compone de dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos entre sí por fusión. Un grupo cicloalquenilo puede estar insustituido o sustituido.
Conforme se usa en la presente, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos mono- o multi-cíclicos, que contiene uno o más enlaces triples en al menos un anillo. Si hay más de un enlace triple, los enlaces triples no pueden formar un sistema de pi-electrones totalmente deslocalizado en todos los anillos. Cuando está compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden unirse entre sí por fusión. Un grupo cicloalquinilo puede estar insustituido o sustituido.
Conforme se usa en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos carbocíclicos (todos carbonos) , mono-cíclicos o multi-cíclicos (incluso los sistemas de anillos fusionados en donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de pi -electrones totalmente deslocalizado en todos los anillos . El número de átomos de carbono en un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-Ci4, un grupo arilo C6-Ci0 o un grupo arilo C6. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no taxativamente, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o insustituido.
Conforme se usa en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos mono- o multi-cíclicos (un sistema de anillos con sistema de pi-electrones totalmente deslocalizado) , que contiene (n) uno o más heteroátomos , es decir, un elemento distinto del carbono, incluso, de un modo no taxativo, nitrógeno, oxígeno y azufre. El número de átomos en el o los anillos de un grupo heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener de 4 a 14 átomos en el o los anillos, 5 a 10 átomos en el o los anillos o 5 a 6 átomos en el o los anillos. Asimismo, el término "heteroarilo" incluye un sistema de anillos fusionados, en donde dos anillos, tales como al menos, un anillo de arilo y al menos un anillo de heteroarilo, o al menos dos anillos de heteroarilo, comparten al menos un enlace químico. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, aunque no taxativamente, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazina, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1.2.3-oxadiazol, 1, 2 , -oxadiazol , tiazol, 1.2.3-tiadiazol, 1, 2 , 4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, benzimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol , isoxazol, benzoisoxazol , isotiazol, triazol, benzotriazol , tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinnolina y triazina. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido o insustituido .
Conforme se usa en la presente, "heterociclilo" o wheteroaliciclilo" se refiere a un sistema de anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez y hasta 18 miembros, monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en donde los átomos de carbono junto con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dichos sistemas de anillos. Un heterociclo puede contener, de un modo opcional, uno o más enlaces insaturados, situados de modo tal, no obstante ello, que no haya un sistema de pi-electrones totalmente deslocalizado en todos los anillos. El o los heteroátomos son elementos distintos del carbono, que incluyen, aunque en forma no taxativa, oxígeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclo puede contener, asimismo, una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio, tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas y carbamatos cíclicos. Cuando están compuestos por dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos por fusión. Por otro lado, cualquier nitrógeno presente en un heteroalicíclico puede estar cuaternizado . Los grupos heterociclilo o heteroalicíclico pueden estar insustituidos o sustituidos. Los ejemplos de tales grupos "heterociclilo" o "heteroaliciclilo" incluyen, aunque no taxativamente, 1.3-dioxina, 1.3-dioxano, 1,4-dioxano, 1.2-dioxolano, 1.3 -dioxolano, 1 , 4 -dioxolano, 1.3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1.3-oxatiolano, 1.3-ditiol, 1.3 -ditiolano, 1,4-oxatiano, tetrahidro-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1.3.5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirano, piperidin-iV-Óxido, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, 4 -piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina y sus análogos con fusión benzo (por ejemplo, benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina y 3,4-metilendioxifenilo) .
Conforme se usa en la presente, "aralquilo" y "aril (alquilo) " se refieren a un grupo arilo unido, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y el grupo arilo de un aralquilo pueden estar sustituidos o insustituidos . Los ejemplos incluyen aunque no taxativamente, bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo y naftilalquilo .
Conforme se usa en la presente, "heteroaralquilo" y "heteroaril (alquilo) " se refiere a un grupo heteroarilo conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El grupo heteroarilo y alquileno inferior del heteroaralquilo puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos incluyen, aunque no taxativamente, 2-tienilalquilo, 3-tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, imidazolilalquilo y sus análogos con fusión benzo.
Un " (heteroaliciclil) alquilo" y " (heterociclil) alquilo" se refieren a un grupo heterocíclico o heteroalicíclico conectado, como sustituyente, mediante un grupo alquileno inferior. El heterociclilo y alquileno inferior de un (heteroaliciclil) alquilo puede estar sustituido o insustituido . Los ejemplos incluyen aunque en forma no taxativa tetrahidro-2H-piran-4-il) metilo, (piperidin-4-il) etilo, (piperidin-4-il) propilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il) metilo y (1.3 -tiazinan-4-il) metilo.
Los "grupos alquileno inferior" son grupos de enlace -CH2- de cadena recta, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares mediante sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen, aunque no taxativamente, metilen- (-CH2-) , etilen- ( -CH2CH2- ) , propilen-(-CH2CH2CH2-) y butilen- ( -CH2CH2CH2CH2- ) . Un grupo alquileno inferior puede sustituirse reemplazando uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior con uno o más sustituyentes mencionados bajo la definición de "sustituido".
Conforme se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a la fórmula -OR, en la cual R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un ciclialquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo, como se define en la presente. Una lista no limitativa de alcoxis son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi) , n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, fenoxi y benzoxi . Un alcoxi puede estar sustituido o insustituido .
Conforme se usa en la presente, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo conectado, como sustituyentes , mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o insustituido .
Conforme se usa en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan mediante un grupo hidroxi . Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen, aunque no taxativamente, 2-hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2.2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o insustituido.
Conforme se usa en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan mediante un halógeno (por ejemplo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo y tri-haloalquilo) . Tales grupos incluyen, aunque no taxativamente, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluorometilo y 2-fluoroisobutilo . Un haloalquilo puede estar sustituido o insustituido.
Conforme se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan mediante un halógeno (por ejemplo, mono-haloalcoxi, di-haloalcoxi y tri-haloalcoxi) . Tales grupos incluyen, aunque no taxativamente, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, l-cloro-2-fluorometoxi y 2-fluoroisobutoxi . Un haloalcoxi puede estar sustituido o insustituido.
Conforme se usa en la presente, "ariltio" se refieren a RS-, en donde R es un arilo, tal como, aunque en forma no taxativa, fenilo. Un ariltio puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en el cual R puede ser un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo . Un sulfenilo puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=0)-R", en el cual R puede ser tal como se definió con respecto al sulfenilo. Un sulfinilo puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "S02R" , en el cual R puede ser tal como se definió con respecto al sulfenilo. Un sulfonilo puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=0)0-", en el cual R puede ser hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo, conforme se define en la presente. Un O-carboxi puede estar sustituido o insustituido.
Los términos "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=0)OR", en el cual R puede ser tal como se definió con respecto a O-carboxi. Un éster y un C-carboxi pueden estar sustituido o insustituido.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R", en el cual R puede ser tal como se definió con respecto al O-carboxi. Un tiocarbonilo puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CS02-", en el cual cada X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS (O) 2N (RA) -" , en el cual cada X es un halógeno y un RA hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo .
El término "amino" , conforme se usa en la presente, se refiere a un grupo -NH2.
Conforme se usa en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN" . El término "azido" conforme se usa en la presente se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo NCO" .
Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo CNS" .
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo W-NCS" .
Un grupo "mercapto" se refiere a un grupo "-SH" . Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo C=0. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo w-S02N (RARB) " , en el cual RA y RB pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo . Un S-sulfonamido puede estar sustituido o insustituido .
Un grupo ,¾N-sulfonamido" se refiere a un grupo wRS02N(RA) -", en el cual R y RA pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo . Un N-sulfonamido puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo OC(=0)N(RARB) " , en el cual RA y RB pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo. Un O-carbamilo puede estar sustituido o insustituido .
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "ROC (=0) N (R¾) - w , en el cual R y RA pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo. Un N-carbamilo puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo w0-tiocarbamilo" se refiere a un grupo w-0C(=S) -N(RARB) " en el cual RA y RB pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo . Un O-tiocarbamilo puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "ROC (=S) N (RA) - " , en el cual R y RA pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo. Un N-tiocarbamilo puede estar sustituido o insustituido .
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=0)N(RARB) " , en el cual RA y B pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo . Un C-amido puede estar sustituido o insustituido.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RC(=0)N(RA) -", en el cual R y RA pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, (heteroaril) alquilo o (heteroaliciclil) alquilo. Un N-amido puede estar sustituido o insustituido.
El término "átomo de halógeno" o "halógeno" conforme se usa en la presente, se refiere a cualquiera de los átomos radioestables de la columna 7 de la Tabla periódica de los elementos, tales como, flúor, cloro, bromo y yodo .
Cuando no se especifiquen los números de sustituyentes (por ejemplo, haloalquilo) , puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más de halógenos iguales o diferentes . A modo de otro ejemplo, "alcoxifenilo Ci-C3" puede incluir uno o más de los mismos grupos alcoxi o de otros diferentes que contengan uno, dos o tres átomos.
Conforme se usa en la presente, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos, a menos que se indique lo contrario, concuerdan con su utilización común, abreviaturas reconocidas o la Comisión sobre la Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB (véase, Biochem. 11:942-944 (1972)).
El término "núcleosido" se emplea en la presente en su sentido común, según lo entienden los expertos en la técnica y se refiere a un compuesto integrado, por una fracción de pentosa opcionalmente sustituida o fracción de pentosa modificada unida a una base heterocíclica o tautomero de la misma, por medio de un enlace N-glicosídico, tal como unida por la posición 9 de una base de purina o la posición 1 de una base de pirimidina. Los ejemplos incluyen, aunque no taxativamente, un ribonucleósido que comprende una fracción de ribosa y un desoxirribonucleósido, que comprende una fracción de desoxirribosa . Una fracción de pentosa modificada es una fracción de pentosa, en la cual un átomo oxígeno se ha reemplazado por un carbono y/o un carbono se ha reemplazado por un azufre o un átomo de oxígeno. Un "nucleósido" es un monómero que puede tener una base sustituida y/o una fracción de azúcar. Por otro lado, es posible incorporar un nucleósido en un ADN mayor y/o polímeros y oligómeros de ARN. En ciertas instancias, el nucleósido puede ser un fármaco análogo de nucleósido.
El término "nucleótido" se emplea en la presente en su sentido ordinario, según lo entienden los expertos en la técnica y se refiere a un nucleósido que tiene un éster de fosfato unido a la fracción de pentosa, por ejemplo, en la posición 5' .
Conforme se usa en la presente, el término "base heterocíclica" se refiere a un heterociclilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que puede estar unido a una fracción de pentosa opcionalmente sustituida o fracción de pentosa modificada. En ciertas formas de realización, la base heterocíclica puede seleccionarse de una base de purina opcionalmente sustituida, una base de pirimidina opcionalmente sustituida y una base de triazol opcionalmente sustituida (por ejemplo, un 1, 2 , 4-triazol) . La frase "base de purina" se emplea en la presente en su sentido ordinario, según lo entienden los expertos en la técnica e incluye sus tautómeros . De un modo similar, el término "base de pirimidina" se emplea en la presente en su sentido ordinario, según lo entienden los expertos en la técnica e incluye sus tautómeros. Una lista no limitante de bases de purina opcionalmente sustituidas incluye purina, adenina, guanina, hipoxantina, xantina, aloxantina, 7-alquilguanina (por ejemplo, 7-metilguanina) , teobromina, cafeína, ácido úrico e isoguanina. Los ejemplos de bases de pirimidina incluyen, aunque no taxativamente, citosina, timina, uracilo, 5.6-dihidrouracilo y 5-alquilcitosina (por ejemplo, 5-metilcitosina) . Un ejemplo de una base de triazol opcionalmente sustituida es la 1 , 2 , 4-triazol-3 -carboxamida . Otros ejemplos no limitantes de bases heterocíclicas incluyen diaminopurina, 8-oxo-N6-alquiladenina (por ejemplo, 8-oxo-N6-metiladenina) , 7-deazaxantina, 7-deazaguanina, 7-deazaadenina, N4,N4-etanocitosina, N6,Ne-etano-2.6-diaminopurina, 5-halouracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo y 5-bromouracilo) , pseudoisocitosina, isocitosina, isoguanina y otras bases heterocíclicas que se describen en los documentos de patente de los Estados Unidos con los números 5.432.272 y 7.125.855, que se incorporan en la presente por referencia con el fin limitado de dar a conocer bases heterocíclicas adicionales. En ciertas formas de realización, una base heterocíclica puede estar opcionalmente sustituida con una amina o uno o más grupos protectores enol.
La frase "aminoácido unido a -N-" se refiere a un aminoácido que está unido a la fracción indicada, mediante un grupo amino de cadena principal o amino mono-sustituido. Cuando el aminoácido está unido en un aminoácido unido a -N-, uno de los hidrógenos que forman parte del grupo amino de cadena principal o amino mono-sustituido no está presente y el aminoácido se une mediante el nitrógeno. Los aminoácidos con enlace N pueden estar sustituidos o insustituidos .
La frase "derivado de éster de aminoácido unido a -N-" se refiere a un aminoácido en el cual un grupo de ácido carboxílico de cadena principal se ha convertido en un grupo éster. En ciertas formas de realización, el grupo éster tiene una fórmula seleccionada entre: alquil-O-C (=0) - , cicloalquil-O-C (=0) - , aril-O-C (=0) - y aril (alquil) -0-C (=0) - . Una lista no limitante de grupos éster incluye versiones sustituidas e insustituidas de lo siguiente: metil-0-C (=0) - , etil-0-C(=0) -, n-propil-0-C (=0) - , isopropil-0-C (=0) - , n-butil-0-C(=0) -, isobutil-0-C(=0) -, terc-butil-O-C (=0) - , neopentil-0-C(=0) -, ciclopropil-O-C (=0) - , ciclobutil-0-C (=0) -, ciclopentil-0-C (=0) - , ciclohexil-0-C (=0) - , fenil-0-C (=0) - , benzil-O-C (=0) - y naftil-O-C (=0) - . Los derivados de éster de aminoácido unidos a -N pueden ser sustituidos o insustituidos .
La frase "aminoácido unido a -0-" se refiere a un aminoácido que está unido a la fracción indicada mediante el hidroxi de su grupo de ácido carboxílico de cadena principal. Cuando el aminoácido está unido en un aminoácido unido a -O-, el hidrógeno que forma parte del hidroxi de su grupo de ácido carboxílico de cadena principal no está presente y el aminoácido está unido mediante el oxígeno. Los aminoácidos unidos a 0 pueden estar sustituidos o insustituidos.
Conforme se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (tanto aminoácidos convencionales como no convencionales) , incluso, aunque en forma no taxativa, a-aminoácidos, ß-aminoácidos, ?-aminoácidos y d-aminoácidos . Los ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, aunque no taxativamente: alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Los ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, aunque no taxativamente, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutirico, dehidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina.
Los términos "fosforotioato" y "fosfotioato" se refieren a un compuesto de la fórmula general sus formas protonadas (por y sus tautómeros (tales como Conforme se usa en la presente, el término "fosfato" se emplea en su sentido ordinario, según lo entienden los expertos en la técnica e incluye sus formas protonadas (por ejemplo, Conforme se usa en la presente, los términos "monofosfato" , "difosfato" y "trifosfato" en su sentido ordinario, según lo entienden los expertos en la técnica e incluyen las formas protonadas .
Las frases "grupo protector" y "grupos protectores", conforme se usan en la presente, se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se agrega a una molécula, para evitar que los grupos existentes en la molécula se sometan a reacciones químicas no deseadas. Los ejemplos de las fraccións de grupos protectores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999 y en J.F.W. McOmie, Protective Groups en Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambos incorporados en la presente por referencia, con el fin limitado de dar a conocer grupos protectores adecuados. La fracción del grupo protector puede seleccionarse de manera tal que sean estables en ciertas condiciones de reacción y que puedan eliminarse fácilmente en una etapa conveniente, usando la metodología conocida en la técnica. Una lista no limitante de grupos protectores incluyen bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (por ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC) , acetilo o isobutirilo) ; arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (por ejemplo. benciloxicarbonilo) ; éter metílico sustituido (por ejemplo, éter metoxi-metílico) ; éter etílico sustituido; un éter bencílico sustituido; éter de tetrahidropiranilo; sililos (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-iso-propilsililoximetilo, [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo o t-butildifenilsililo) ; ésters (por ejemplo, éster de benzoato) ; carbonatos (por ejemplo, metoximetilcarbonato) ; sulfonatos (por ejemplo, tosilato o mesilato) ; cetal acíclico (por ejemplo, dimetil- acetal) ; cetales cíclicos (por ejemplo, 1.3-dioxano, 1.3-dioxolanos y los descritos en la presente) ; acetal acíclico; acetal cíclico (por ejemplo, los descritos en la presente) ; hemiacetal acíclico; hemiacetal cíclico; ditiocetales cíclicos (por ejemplo, 1.3-ditiano o 1.3-ditiolano) ; ortoésteres (por ejemplo, los descritos en la presente) y grupos triarilmetilo (por ejemplo, tritilo; monometoxitritilo (MMTr) ; 4.4 ' -dimetoxitritilo (DMTr) ; 4.4 ' , 4" -trimetoxitritilo (T Tr) y los descritos en la presente) .
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no causa una irritación significativa a un organismo al cual se administra y no anule la actividad biológica y propiedades del compuesto. En ciertas formas de realización, la sal es una sal de adición ácida del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos, tales como ácido halhídrico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico) , ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. También pueden obtenerse sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico, tales como los ácidos alifáticos, o carboxílico aromático, o sulfónico, por ejemplo, ácido fórmico, acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico o naftalenosulfónico . Las sales farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con una base, para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tales como una sal de sodio o una sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tales como una sal de calcio o una sal de magnesio, una sal de bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, alquilamina Ci-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos, tales como arginina y lisina.
Los términos y las frases usadas en esta solicitud y las variaciones de las mismas, en especial, en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se establezca expresamente de otro modo, deben interpretarse como abiertas, en contraposición a limitantes. Como ejemplos de lo que antecede, la frase 4que incluye/n' debe interpretarse como 'que incluye/n sin limitación' , 'incluso, de un modo no taxativo' o similares; el término 'que comprende/n' conforme se usa en la presente es un sinónimo de 'que incluye/n', 'que contiene/n' o ' caracterizado/s por' y es inclusiva o abierta y no excluye elementos adicionales, no mencionados explícitamente o pasos de métodos; el término 'que tiene/n' debe interpretarse como 'que tiene/n al menos' ; el término 'incluye/n' debe interpretarse como 'incluye/n aunque no en forma taxativa' ; el término 'ejemplo' se emplea para brindar instancias ejemplares del elemento en discusión, no una lista exhaustiva o limitativa de los mismos; y el uso de términos como 'preferiblemente', 'preferido/s' , 'deseado/s' o 'deseable/s' y palabras de un significado similar no debe interpretarse como que implica que ciertas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o función de la invención, sino que en cambio se limite meramente a destacar características alternativas o adicionales que pueden o no utilizarse en una forma de realización en particular. Además, el término "que comprende/n" debe entenderse como sinónimo con las frases "que tiene/n al menos" o "que incluye/n al menos" . Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos nombrados, pero pueden incluir pasos adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, una composición o un dispositivo, la frase "que comprende/n" significa que el compuesto, la composición o el dispositivo incluye al menos las características o componentes mencionados, aunque también pueden incluir características o componentes adicionales . Del mismo modo, un grupo de elementos unidos con la conjunción 'y' no debe interpretarse como un requisito de que todos y cada uno de los elementos deben estar presentes en los grupos, sino que es 'y/o', salvo que se indique expresamente de otro modo. De un modo similar, un grupo de elementos unidos con la conjunción ??' no debe interpretarse como un requisito de exclusividad mutua dentro de ese grupo, sino que debe interpretarse como Ay/o' , salvo que se estipule expresamente lo contrario.
Con respecto al uso de sustancialmente cualquier término en plural y/o en singular mencionados en la presente, los expertos en esta área pueden traducir de plural a singular y/o del singular al plural según resulte apropiado en el contexto y/o la aplicación. Las diversas permutaciones de singular/plural pueden estipularse expresamente en este documento por cuestiones de claridad. El artículo indefinido "un/a" o "unos/unas" no excluye la pluralidad. Un solo procesador u otra Ainidad puede satisfacer las funciones de varios elementos mencionados en las reivindicaciones. El mero hecho de que se citen ciertas medidas en reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que no pueda usarse una combinación de estas medidas si ello fuera ventajoso. Cualquier signo de referencia en las reivindicaciones no debe interpretarse como limitativo del alcance.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tenga uno o más centros quirales, si no se indica expresamente la estereoquímica absoluta, entonces cada centro puede ser independientemente de la configuración R o de la configuración S o una mezcla de ambas cosas. De este modo, los compuestos aquí provistos pueden ser enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, una mezcla racémica, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos o un una mezcla estereoisomérica . Además, se entiende que, en cualquier compuesto descrito en la presente que tenga uno o más enlaces dobles que generan isómeros geométricos que se puedan definir como E o Z, cada enlace doble puede ser, independientemente, E o Z una mezcla de ambos .
Del mismo modo, debe entenderse que, en cualquier compuesto descrito, todas las formas tautoméricas también han de incluirse. Por ejemplo, se entiende que deben incluirse todos los tautómeros de un grupo fosfato y un grupo fosforotioato. Los ejemplos de tautómeros de un fosforotioato incluyen los siguientes: Asimismo, todos los tautómeros de bases heterocíclicas conocidos en la técnica quedan incluidos, lo cual comprende a los tautómeros de bases de purinas y bases de pirimidinas naturales y no naturales.
Debe entenderse que cuando los compuestos divulgados en la presente tengan valencias insatisfechas, las valencias deben completarse con hidrógenos o isótopos de los mismos, por ejemplo, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio) .
Se entiende que los compuestos descritos en la presente pueden marcarse isotópicamente . La sustitución con isótopos tales como el deuterio pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, requisitos de una vida media en vivo más prolongada o una dosificación reducida. Cada elemento químico tal como está representado en una estructura del compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en una estructura del compuesto, puede divulgarse específicamente un átomo hidrógeno o puede entenderse que el mismo está presente en el compuesto. En cualquier posición del compuesto en el que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluso, de un modo no taxativo, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio) . Así, la referencia que se haga aquí a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales, salvo que el contexto dicte claramente lo contrario.
Se entiende que los métodos y combinaciones aquí descritos incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, los cuales incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamientos cristalinos de la misma composición elemental de un compuesto) , fases amorfas, sales, solvatos e hidratos. En ciertas formas de realización, los compuestos descritos en la presente se presentan en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol o similares. En otras formas de realización, los compuestos descritos en la presente se presentan en una forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y pueden formarse durante el proceso de cristalización con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol o similares. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Además, los compuestos aquí provistos pueden presentarse tanto en formas solvatadas como no solvatadas . En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y métodos aquí provistos .
Cuando se provee un rango de valores, se entiende que el límite superior y el inferior y cada valor comprendido entre ellos, entre el límite superior e inferior del rango quedan comprendidos dentro de las formas de realización.
Compuestos Ciertas formas de realización que se divulgan en este documento se refieren a un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) , la Fórmula (II) y la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede: en la cual: B , B y B1C pueden ser, independientemente, una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; R1A puede seleccionarse entre hidrógeno, un acilo opcionalmente sustituido, un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido, cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) es un enlace simple, R2A puede ser CH2 y R3A puede ser O (oxígeno) ; cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) está ausente, R2A puede seleccionarse de un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-S opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -O- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano y R3A puede seleccionarse entre OH, -OC(=0)R"a y un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido; R1B puede leccionarse entre OH, , un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R1C y R2C pueden seleccionarse, independientemente, entre O, OH o un alcoxi Ci-s opcionalmente sustituido; aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; o R1C puede ser pueden seleccionarse, independientemente, entre un alquilo Ci_ 6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-e opcionalmente sustituido, un -0-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C2.e opcionalmente sustituido, un -O-alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido y ciano; •,4C puede seleccionarse entre OH, -OC(=0)R" un 4A ,3B aminoácido con enlace 0 opcionalmente sustituido; R' 5A R pueden ser, independientemente, un halógeno; R R4B y R6C pueden ser, independientemente, hidrógeno o halógeno; R6", R' y R8A pueden seleccionarse, independientemente, entre estar ausentes o ser hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci-e) opcionalmente sustituido, (CR 15?p16?\ p-O-alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, un *- (CR17AR18A) Q-0-alquenilo C1-2 opcionalmente o ser hidrógeno; o R y R pueden tomarse en conjunto para formar una fracción seleccionada entre un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido, en donde los oxígenos conectados a R6A y R7A, el fósforo y la fracción forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; ¾9A puede seleccionarse, independientemente, entre un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-2 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, NR30AR31A, aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R10A y R11A pueden ser, independientemente, un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R12A, R13A y R14A pueden, independientemente, estar ausentes o ser hidrógeno; cada R15A, cada R16A, cada R17A y cada R18A pueden ser, independientemente, hidrógeno, un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido o alcoxi; R19A, R20A, R22A, R23\ R5B, R6B, R8B, R9B, R9C, R10C, R12C y R13C pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R21A, R24A, R7B, R10B, R11C y R14C pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un -0-arilo opcionalmente sustituido; R25A, R29A, R11B y R15C pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R16C, R17C y R18C pueden, independientemente, estar ausentes o ser hidrógeno; R6A y R27A pueden ser, independientemente, -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado entre organilcarbonilo C2-8, alcoxicarbonilo C2-8 y organilaminocarbonilo C2.8; R28A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; R30A y R31A pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2.24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; para la Fórmula (III), puede ser un enlace simple o un enlace doble; cuando es un enlace simple, cada R7C y cada R8C pueden ser, independientemente, hidrógeno o halógeno; y cuando es un enlace doble, cada R7C está ausente y cada R8C puede ser, independientemente, hidrógeno o halógeno; R"A y R"c pueden ser, independientemente, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, m y n pueden ser, independientemente, 0 o 1; p y q pueden seleccionarse, independientemente, entre 1, 2 y 3; r puede ser 1 o 2; Z1A, Z2A, Z3A, Z4A, Z1B, Z2B y Z1C pueden ser, independientemente, 0 o S; y con la condición de que cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) esté ausente; en la cual R8A sea un alquilo C1-4 insustituido o fenilo, opcionalmente para- sustituido con un halógeno o metilo y R9A sea éster metílico, éster etílico, éster isopropílico, éster n-butílico, éster bencílico o éster fenílico de un aminoácido seleccionado entre glicina, alanina, valina, leucina, fenilalanina, triptófano, metionina y prolina; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro o hidrógeno; y B1A sea un uracilo insustituido; entonces R2A no pueda ser -OCH3; con la condición de que cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro; y B1A sea una citosina insustituida; entonces R2A no puede ser alenilo; con la condición de que cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea hidrógeno; y B1A sea una timina insustituida; entonces R2A no pueda ser alquilo Cx sustituido con un N-amido opcionalmente sustituido (por ejemplo, -NC (=0)CF3); y con la condición de que cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro; y B1A sea una citosina insustituida; entonces R2A no pueda ser etinilo .
En ciertas formas de realización, el compuesto puede ser un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: B1A puede ser una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; R1A puede seleccionarse entre hidrógeno, cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) es un enlace simple, R es CH2 y R es 0 (oxígeno) ; cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) está ausente, R' puede seleccionarse de un alquilo Ci-S opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un-O-alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano y R3A es OH; R4A puede ser un halógeno; R5A puede ser hidrógeno o halógeno; R6A, R7A y R8A pueden seleccionarse, independientemente, entre estar ausentes o ser hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2.24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3_6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci_-6) opcionalmente sustituido, un *- (CR15AR16A)p-0-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un *- (CR17AR18A) q-0-alquenilo C1-2 opcionalmente sustituido, R19A R20A o R6A puede ser e estar ausente o ser hidrógeno; o R6A y R7A pueden tomarse en conjunto para formar una fracción seleccionada entre un opcionalmente sustituido y un opcionalmente sustituido, en donde los oxígenos conectados a R6A y R7A, el fósforo y la fracción forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; R9A puede seleccionarse, independientemente, entre un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, NR30AR31A, aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R10A y R11A pueden ser, independientemente, un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R12A, R13A y R14A pueden, independientemente, estar ausentes o ser hidrógeno; cada R15A, cada R16A, cada R17A y cada R18A pueden ser, independientemente, hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o alcoxi; R19A, R20A, R22A y R23A pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R21A y R24A pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -0-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido; R25A y R29A pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R26A y R27A pueden ser, independientemente, -G=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado entre organilcarbonilo C2-8, alcoxicarbonilo C2_8 y organilaminocarbonilo C2.8; R28A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Cx_24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3.6 opcionalmente sustituido; R30A y R31A pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3_6 opcionalmente sustituido; m puede ser 0 o 1; p y q pueden seleccionarse, independientemente, entre 1, 2 y 3; r puede ser 1 o 2; Z1A, Z2A, Z3A y Z4A pueden ser, independientemente, 0 o S. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) puede tener una estructura como la que se muestra en la presente, con la condición de que cuando la línea punteada (- ) de la Fórmula (I) está ausente; R1A sea en la cual R8A sea un alquilo Ci_ insustituido o fenilo, opcionalmente, para- sustituido con un halógeno o metilo y R9A sea éster metílico, éster etílico, éster isopropílico, éster n-butílico, éster bencílico o éster fenílico de un aminoácido seleccionado entre glicina, alanina, valina, leucina, fenilalanina, triptófano, metionina y prolina; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro o hidrógeno; y B1A sea un uracilo insustituido; entonces R2A no pueda ser -0CH3; con la condición de que cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro; y B1A sea una citosina insustituida; entonces R2A no pueda ser alenilo; con la condición de que cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; RA sea fluoro; R5A sea hidrógeno; y B1A sea una timina insustituida; entonces R2A no pueda ser alquilo Ci sustituido con un N-amido; y con la condición de que cuando la línea punteada (-- ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro; y B1^ sea una citosina insustituida; entonces R2A no pueda ser etinilo.
En ciertas formas de realización, R puede ser 6A ciertas formas de realización, 7A y R pueden ser ambos hidrógeno. En otras formas de realización, R6A y R7A pueden estar los dos ausentes . En más de otras formas de realización, al menos uno de R6A o R7A, puede estar ausente. En más de otras formas de realización, al menos uno de R6A o R7A, puede ser hidrógeno. Los expertos en la técnica entienden que cuando R6A y/o R7A están ausentes, el o los oxígenos asociados tendrán una carga negativa. Por ejemplo, cuando R6A está ausente, el oxígeno asociado con R6A tendrá una carga negativa. En ciertas formas de realización, Z1A puede ser O (oxígeno) . En otras formas de realización, Z1A puede ser S (azufre) . En ciertas formas de realización, R1A puede ser un monofosfato . En otras formas de realización, R^ puede ser un monotiofosfato .
En ciertas formas de realización, cuando R1A es uno de R o R , puede ser hidrógeno y el otro R o R se selecciona entre un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-2 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, uno de R o R7A puede ser hidrógeno y el otro R6A o R7A puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, tanto RSA como R7A pueden seleccionarse, independientemente, entre un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.s opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, tanto RSA como RA pueden ser un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, tanto R6A como R7A pueden ser un alquenilo C2.24 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden ser, independientemente, una versión opcionalmente sustituida de lo siguiente: miristoleilo, miristilo, palmitoleilo, palmitilo, sapienilo, oleilo, elaidilo, vaccenilo, linoleilo, a-linolenilo, araquidonilo, eicosapentaenilo, erucilo, docosahexaenilo, caprililo, caprilo, laurilo, estearilo, araquidilo, behenilo, lignocerilo y cerotilo.
En ciertas formas de realización, al menos uno de R6A o R7A puede ser *- (CR15AR16A) p-0-alquilo Ci-24. En otras formas de realización, R6A y R7A ambos pueden ser *- (CR15AR16A)P-O-alquilo C1-24- En ciertas formas de realización, cada R15A y cada R son hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R15A o R16A es un alquilo (- 24 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, al menos de R15A o R16A es alcoxi (por ejemplo, benzoxi) . En ciertas formas de realización, p puede ser 1. En otras formas de realización, p puede ser 2. En aún otras formas de realización, p puede ser 3.
En ciertas formas de realización, al menos uno de R6A o R7A puede ser *- (CR17AR18A) q-0-alquenilo C2.24. En otras formas de realización, R6A y R7A ambos pueden ser *- (CR17AR18A) q-O-alquenilo C2-24. En ciertas formas de realización, cada R17A y cada R18A son hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R17A o R18A' es un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, q puede ser l. En otras formas de realización, q puede ser 2. En aún otras formas de realización, q puede ser 3. Cuando al menos uno de R6A o R7A es *-(CR15AR16A)p-0-alquilo d-24 o *- (CR17AR18A) q-0-alquenilo C2-24/ el alquilo Ci-24 puede seleccionarse entre: caprililo, caprilo, laurilo, miristilo, palmitilo, estearilo, araquidilo, behenilo, lignocerilo y cerotilo y el alquenilo C2-24 puede seleccionarse entre miristoleilo, palmitoleilo, sapienilo, oleilo, elaidilo, vaccenilo, linoleilo, a-linolenilo, araquidonilo, eicosapentaenilo, erucilo y docosahexaenilo .
En ciertas formas de realización, cuando R1A es al menos uno de R6A o R7A, puede seleccionarse de de R6A o R7A puede seleccionarse entre estar ausente, ser hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2 -24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2_24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido .
En ciertas formas de realización, al menos uno de R6A y R7A, puede ser . En ciertas formas de realización, tanto R6A como R7A pueden R19A y R20A pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; y R21A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R19A y R20A pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R19A o R20A, puede ser un alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R21A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R21A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R1A puede ser un -O-alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido o un -O-arilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, tanto R6A como o , , e, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R24A puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido; y Z4A puede ser, independientemente, O (oxígeno) o S (azufre) . En ciertas formas de realización, R22A y R23A pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R22A y R23A, puede ser un alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R24A puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R24A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R2 A puede ser un -O-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o un -O-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, Z4A puede ser 0 (oxígeno) . En otras formas de realización, Z4A puede ser S (azufre) . En ciertas formas de realización, uno o ambos de R6A o R7A, puede ser isopropilcarboniloximetilo . En ciertas formas de realización, uno o ambos de R6A y R7A, puede ser pivaloiloximetilo .
En ciertas formas de realización, tanto R6A como R7A pueden s . Cuando uno o ambos de R6A o R7A, son R26A y R27A pueden ser, independientemente, -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado entre organilcarbonilo 2-8i alcoxicarbonilo C2-8 Y organilaminocarbonilo C2-8; R28A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3.6 opcionalmente sustituido; y r puede ser 1 o 2. En ciertas formas de realización, ReA puede ser -C=N y R27A puede ser un alcoxicarbonilo C2-8 opcionalmente sustituido, tales como -C(=0)OCH3. En otras formas de realización, R2SA puede ser -C=N y R27A puede ser un organilaminocarbonilo C2-8 opcionalmente sustituido, por ejemplo, -C (=0) HCH2CH3 y C (=0) NHCH2CH2fenilo . En ciertas formas de realización, tanto R26A como R27A pueden ser un organilcarbonilo C2-8 opcionalmente sustituido, tal como -C(=0)CH3. En ciertas formas de realización, tanto R26A como R27A pueden ser un alcoxicarbonilo C;L-8 opcionalmente sustituido, por ejemplo, -C (=0) OCH2CH3 y -C(=0)0CH3. En ciertas formas de realización, incluidas las que se describen en este párrafo, R28A puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En cierta forma de realización, R28A puede ser metilo o tere-butilo. En ciertas formas de realización, r puede ser 1. En otras formas de realización, r puede ser 2.
Los ejemplos de incluyen, aunque no taxativamente, los siguientes : En ciertas formas de realización, R y R pueden ser ambos un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, al menos uno de R6A y R7A, puede ser un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, tanto R6A como R7A pueden ser un fenilo opcionalmente sustituido o un naftilo opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, el arilo sustituido puede estar sustituido con 1, 2, 3 o más de 3 sustituyentes . Cuando hay más de dos sustituyentes presentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En ciertas formas de realización, cuando al menos uno de R6A o R7A, es un fenilo sustituido, el fenilo sustituido puede ser un para-, orto- o meta- fenilo sustituido.
En ciertas formas de realización, R y R pueden ser ambos un aril (alquilo Cx-e) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, al menos uno deR6A o R7A, puede ser un aril (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido. Por ejemplo, tanto R6A como R7A pueden ser un bencilo opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, el grupo bencilo sustituido puede estar sustituido con 1, 2, 3 o más de 3 sustituyentes . Cuando hay más de dos sustituyentes presentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En ciertas formas de realización, el grupo arilo del aril (alquilo C1-6) puede ser un para-, orto- o meta-fenilo sustituido .
En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden ser ambos En ciertas formas realización, al menos uno de R6A o R7A, pueden En ciertas formas de realización, R puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R25A puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R25A puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R25A puede ser un alquilo Ci-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) .
En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden ser ambos En ciertas formas de realización, al menos uno de R ,6'A , 7A puede En ciertas formas de realización, R 3"29"A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R ,^2S9AA puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, ,29A puede ser un alquilo Ci-4, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo. En aún otras formas de realización, R29A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tales como un fenilo opcionalmente sustituido o un naftilo opcionalmente sustituido.
[0099] En ciertas formas de realización, R1A puede ser ; R7A puede estar ausente o ser hidrógeno; R12A, R13A y R14A pueden independientemente, estar ausentes o ser hidrógeno; y m puede ser 0 o 1. En ciertas formas de realización, m puede ser 0 y R7A, R12A y R13A pueden independientemente, estar ausentes o ser hidrógeno. En otras formas de realización, m puede ser 1 y R7A, R12A, R13A y R14A pueden, independientemente estar ausentes o ser hidrógeno. Los expertos en la técnica entienden que cuando m es 0, R6A puede ser difosfato, cuando Z1A es oxígeno, o un alfa-tiodifosfato, cuando Z1A es azufre. Del mismo modo, los expertos en la técnica entienden que cuando m es 1, ReA puede ser trifosfato, cuando Z1A es oxígeno, o un alfa-tiotrifosfato, cuando Z1A es azufre.
En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden tomarse en conjunto para formar un opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R puede ser un opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, el anillo puede estar sustituido 1, 2, 3 o 3 o más veces. Cuando está sustituido con múltiples sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En ciertas formas de realización, cuando R es el anillo puede estar sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido y/o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Un ejemplo de un heteroarilo adecuado es el piridinilo. En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden tomarse en conjunto para formar un en la cual R32A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden tomarse en conjunto para formar un opcionalmente sustituido, en donde los oxígenos conectados a R6A y R7A, el fósforo y la fracción forman un sistema de anillos de seis a En ciertas formas de realización, R y R pueden ser iguales. En ciertas formas de realización, R6A y R7A pueden ser diferentes.
En ciertas formas de realización, Z puede ser oxígeno. En otras formas de realización, Z1A puede ser azufre.
En ciertas formas de realización, R3^ puede En ciertas formas de realización, R8A puede seleccionarse entre estar ausente o ser hidrógeno, un alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; y R9A puede seleccionarse, independientemente, entre un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2.24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, R8A puede ser hidrógeno y R9A puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos C1-6 adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) . En otras formas de realización, R8A puede ser hidrógeno y R9A puede ser NR30AR31A, en la cual R30 y R31 pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2.24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, R8A puede estar ausente o ser hidrógeno; y R9A puede ser un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R8A puede ser un arilo opcionalmente sustituido; y R9A puede ser un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R8A puede ser un heteroarilo opcionalmente sustituido; y R9A puede ser un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R9A puede seleccionarse entre alanina, asparagina, aspartato, cistexna, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, istidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados de éster de los mismos. Los ejemplos de derivados de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituidos incluyen las versiones opcionalmente sustituidas de lo siguiente: éster isopropilico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropilico de valina y éster isopropilico de leucina. En ciertas formas de realización, R9A puede tener la estructura en la cual R33A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R34A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Cío opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R35A puede ser hidrógeno o un alquilo Ci_4 opcionalmente sustituido; o R34A y R35A pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Cuando R34A está sustituido, R34A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En ciertas formas de realización, R34A puede ser un alquilo C1-s insustituido, tales como los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, R34A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R34A puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R33A puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos C1-6 opcionalmente sustituidos incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) . En ciertas formas de realización, R33A puede ser metilo o isopropilo. En ciertas formas de realización, R33A puede ser etilo o neopentilo. En otras formas de realización, R33A puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una forma de realización, R33A puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R33A puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y naftilo. En aún otras formas de realización, R33A puede ser un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R33A puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R33A puede ser un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En ciertas formas de realización, R35A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R35A puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo. En una forma de realización, R35A puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R34A y R35A pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Según los grupos que se seleccionen para R34A y R35A, el carbono al que R34A y R35A están unidos puede ser un centro quiral. En cierta forma de realización, el carbono al cual R3 A y R35A están unidos puede ser un centro quiral (R) . En otras formas de realización, el carbono al cual R34A y R35A están unidos puede ser un centro quiral (S) .
En ciertas formas de realización, cuando R1A es Z2A puede ser O (oxigeno) . En otras formas de realización, cuando R1A es Z2A puede ser S (azufre) .
En ciertas formas de realización, R1A puede En ciertas formas de realización, R10A y R11A pueden ser ambos un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R10A y R11A pueden seleccionarse, independientemente, entre alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados éster de los mismos. En ciertas formas de realización, R10A y R11A pueden ser una versión opcionalmente sustituida de lo siguiente: éster isopropílico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina y éster isopropílico de leucina. En ciertas formas de realización, R10A y R11A pueden tener, independientemente, la estructura en la cual R36A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-s opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo i-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R37A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-e) opcionalmente sustituido; y R38A puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o R37A y R38A pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3_ 6 opcionalmente sustituido.
Cuando R37A está sustituido, R37A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En ciertas formas de realización, R37A puede ser un alquilo Ci-6 insustituido, tales como los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, R37A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R37A puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R36A puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos Ci_s opcionalmente sustituidos incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) . En ciertas formas de realización, R36A puede ser metilo o isopropilo. En ciertas formas de realización, R36A puede ser etilo o neopentilo. En otras formas de realización, R36A puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una forma de realización, R36A puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R3SA puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tales como fenilo y naftilo. En aún otras formas de realización, R3SA puede ser un aril (alqu 1-e) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R36A puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R36A puede ser un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En ciertas formas de realización, R38A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R38A puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo. En una forma de realización, R38A puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R37A y R38A pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . Según los grupos que se seleccionen para R37A y R38A, el carbono al cual R37A y R38A están unidos puede ser un centro quiral. En cierta forma de realización, el carbono al cual R37A y R38A están unidos puede ser un centro quiral (R) . En otras formas de realización, el carbono al cual R37A y R38A están unidos puede ser un centro quiral (S) .
Ejemplos de grupos adecuados de y - 71 - En ciertas formas de realización, R10A R11A pueden ser iguales. En ciertas formas de realización, R 10A 11A R pueden ser diferentes.
En ciertas formas de realización, Z puede ser O (oxígeno) . En otras formas de realización, Z3A puede ser S (azufre) .
En ciertas formas de realización, R1A puede ser hidrógeno. En ciertas formas de realización, R1A puede ser un acilo opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R1A puede ser -C(=0)R39A, en la cual R39A puede seleccionarse entre un alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-i2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5-8 opcionalmente sustituido, un arilo C6-10 opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R39A puede ser un alquilo Ci-i2 sustituido. En otras formas de realización, R39A puede ser un alquilo C1-12 insustituido .
En aún otras formas de realización, R1A puede ser un aminoácido con enlace 0 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de aminoácidos con enlace O adecuados incluyen: alanina, asparagina, aspartato, cisterna, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Los ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, aunque no taxativamente, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina. En ciertas formas de realización, el aminoácido con enlace 0 puede tener la estructura en la cual R40A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R41A puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o R40A y R41A pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido. Los expertos en la técnica entienden que cuando R1A es un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido, el oxigeno de R1A0- de la Fórmula (I) es parte del aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido. Por ejemplo, cuando R1A es e^ oxígeno indicado con "*" es el oxígeno de R1A0- de la Fórmula (I) .
Cuando R40A es sustituido, R40A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En ciertas formas de realización, R40A puede ser un alquilo Ci-6 insustituido, tal como los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, R40A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R40A puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R41A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R41A puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo. En una forma de realización, R1A puede ser metilo.
Según los grupos que se seleccionen para R40A y R41A, el carbono al cual R40A y R41A están unidos puede ser un centro quiral. En cierta forma de realización, el carbono al cual R40A y R1A están unidos puede ser un centro quiral (R) . En otras formas de realización, el carbono al cual R40A y R41A están unidos puede ser un centro quiral (S) .
Los ejemplos de adecuados incluyen los siguientes: En ciertas formas de realización, la linea punteada ( ) puede ser un enlace simple, R2A puede ser CH2 y R3A puede ser O (oxígeno) . Cuando la línea punteada ( ) es un enlace simple, R2A es CH2 y R3A es O (oxígeno) , se forma un anillo de 4 miembros que incluye el 4' -carbono y el 3' -carbono del anillo de pentosa. En otras formas de realización, la línea punteada ( ) puede estar ausente, R puede seleccionarse de un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-g opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-s opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3.6 opcionalmente sustituido, un -O- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano y R3A puede seleccionarse entre OH, -OC(=0)R"A y un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido.
Son varios los grupos que pueden unirse en la posición 4' del anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, R2A puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos Ci-6 adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) . En ciertas formas de realización, R2A puede ser un alquilo Ci_6 insustituido. En otras formas de realización, R2A puede ser un alquilo Ci-6 sustituido. Por ejemplo, R2A puede ser un alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, un alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, un alquilo Ci-6 sustituido con alcoxi o un alquilo Ci-6 sustituido con sulfenilo (por ejemplo, alquilo -C1-6 -S-alquilo Cx-s) . En otras formas de realización, R2A puede ser un haloalquilo Ci-6. En otras formas de realización, R2A puede ser un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A puede ser un alquenilo C2-e sustituido. En otras formas de realización, RA puede ser un alquenilo C2-G insustituido. Por ejemplo, R puede ser etenilo, propenilo o alenilo. En aún otras formas de realización, R2A puede ser un alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A puede ser un alquinilo C2-6 sustituido. En otras formas de realización, R2A puede ser un alquinilo C2-6 insustituido. Los alquinilos C2-6 adecuados incluyen etinilo y propinilo. En aún otras formas de realización, R2A puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, RA puede ser un cicloalquilo C3-6 sustituido. En otras formas de realización, R2A puede ser un cicloalquilo C3.6 insustituido. Una lista no limitante de cicloalquilos C3-6 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . En ciertas formas de realización, R2A puede ser un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A puede ser un -O-alquilo Ci-6 sustituido. En otras formas de realización, R2A puede ser un -O-alquilo Ci_6 insustituido. Los ejemplos de los grupos O-alquilo Ci-6 adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (de cadena recta y ramificada) y hexoxi (de cadena recta y ramificada) . En otras formas de realización, R2A puede ser un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A puede ser un -O-alquenilo C3_6 sustituido. En otras formas de realización, R2A puede ser un -O-alquenilo C2-6 insustituido . En aún otras formas de realización, R2A puede ser un -0- alquinilo C3_e opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A puede ser un -O- alquinilo C3-6 sustituido. En otras formas de realización, R2A puede ser un -O- alquinilo C3.6 insustituido. En aún otras formas de realización, R2A puede ser ciano.
Los grupos unidos en la posición 3 'del anillo de pentosa pueden variar. En ciertas formas de realización, incluidas las del párrafo
[0119] , R3A puede ser OH. En otras formas de realización, incluidas las del párrafo
[0119] , R3A puede ser un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido. Los ejemplos de aminoácidos con enlace O adecuados incluyen alanina, asparagina, aspartato, cisterna, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Los ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, aunque no taxativamente, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina. En ciertas formas de realización, el aminoácido con enlace O puede tener la estructura en la cual R42A puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo Cs opcionalmente sustituido, un arilo Cío opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R3A puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o R42A y R43A pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Cuando R42A está sustituido, R42A puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En ciertas formas de realización, R42A puede ser un alquilo Ci-6 insustituido, tales como los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, R42A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R42A puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R43A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R43A puede ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo. En una forma de realización, R43A puede ser metilo. Según los grupos que se seleccionen para R2A y R43A, el carbono al cual R42A y R43A están unidos puede ser un centro quiral. En cierta forma de realización, el carbono al cual R42A y R3A están unidos puede ser un centro quiral otras formas de realización, el carbono al cual R4 están unidos puede ser un centro quiral (S) .
Los ejemplos de adecuados incluyen En aún otras formas de realización, incluidas las del párrafo
[0119] , R3A puede ser -OC(=0)R"A, en la cual R"A puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R"A puede ser un alquilo Ci-8 sustituido. En otras formas de realización, R"A puede ser un alquilo Ci-8 insustituido . En aún otras formas de realización, incluidas las del párrafo
[0119] , R3A puede ser un -0- acilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, incluidas las del párrafo
[0119] , R3A puede ser -OC(=0)R44A, en la cual R44A puede seleccionarse de un alquilo C -12 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-i2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5.8 opcionalmente sustituido, un arilo CS-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un heteroaril (alquilo i-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R44A puede ser un alquilo C1-12 sustituido. En otras formas de realización, R44A puede ser un alquilo C1-12 insustituido .
Diversos sustituyentes pueden estar presentes en la posición 2 'del anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, R5A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R5A puede ser halógeno, por ejemplo, fluoro. En ciertas formas de realización, R4A puede ser halógeno, tal como fluoro. En ciertas formas de realización, R5A puede ser hidrógeno y R4A puede ser halógeno. En otras formas de realización, R4A y R5A pueden ser ambos halógeno.
En ciertas formas de realización, puede ser un enlace simple, R4A puede ser fluoro, R5A puede ser hidrógeno y R2A puede ser un haloalquilo Ci-6. En ciertas formas de realización, puede ser un enlace simple, R4A puede ser fluoro, R5A puede ser hidrógeno, R2A can puede ser un haloalquilo C1-6 y B1A puede ser una citosina.
En ciertas formas de realización, R no puede ser metoxi. En ciertas formas de realización, R2A no puede ser metoxi cuando B1A es uracilo sustituido o insustituido . En ciertas formas de realización, B1A es citosina sustituida o insustituida. En otras formas de realización, B1A es timina sustituida o insustituida. En aún otras formas de realización, B1A no puede ser un uracilo insustutido. En ciertas formas de realización, R2A no puede ser metoxi cuando Z1A es donde R8A es un alquilo Ci-6 insustituido o un fenilo para-sustituido; y R9A es un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A no puede ser metoxi cuando Z1A es En ciertas formas de realización, R2A no puede ser un alcoxi (por ejemplo, cuando Z1A es En ciertas formas de realización, B1A no puede ser citosina cuando R2A es un alquenilo insustituido o un alquinilo insustituido. En ciertas formas de realización, no puede ser timina cuando R2A es un alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2A no puede ser un alcoxi insustituido (tal como metoxi) , un alquenilo opcionalmente sustituido (tal como alenilo) , un alquinilo insustituido (tal como etinilo) o un alquilo C sustituido con un sustituyente no halogénico. En ciertas formas de realización, R2A no puede ser un alcoxi insustituido (tal como metoxi) , un alquenilo opcionalmente sustituido (tal como alenilo) , un alquinilo opcionalmente sustituido (tal como etinilo) o un alquilo Ci-4 sustituido con un sustituyente no halogénico. En ciertas formas de realización R1A no puede ser H. En ciertas formas de realización R1A no puede ser H cuando B1A es una citosina opcionalmente sustituida o una timina opcionalmente sustituida .
Varias bases heterocíclicas opcionalmente sustituidas pueden unirse al anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, uno o más de los grupos amina y/o amino pueden estar protegidos con un grupo protector adecuado. Por ejemplo, puede protegerse un grupo amino transformando el grupo amina y/o amino en una amida o un carbamato. En ciertas formas de realización, una base heterociclica opcionalmente sustituida o una base heterociclica opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino protegidos pueden tener una de las siguientes estructuras : en las cuales: R puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno y NHRJ2, en la cual RJ2 puede seleccionarse entre hidrógeno, -C(=0)RK2 y -C(=0)ORL2,- RB2 puede ser halógeno o NHRW2, en la cual RW2 puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-e opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido, -C(=0)RM2 y -C(=0)ORN2; RC2 puede ser hidrógeno o NHR02, en la cual R02 puede seleccionarse entre hidrógeno, -C(=0)RP2 y -C(=0)OR02; RD2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2 - 6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-s opcionalmente sustituido; RE2 puede seleccionarse entre hidrógeno, hidroxi, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, -C(=0)RR2 y -C(=0)0RS2; RF2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; Y2 e Y3 pueden ser, independientemente, N (nitrógeno) o CR12, en la cual R12 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; RG2 puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; RH2 puede ser hidrógeno o NHRT2, en la cual RT2 puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, -C(=0)Ru2 y -C(=0)ORV2; y RK2, RL2, RM2, RN27 RP2, RQ2, RR2, RS2, RU2 y RV2 puede seleccionarse, independientemente, entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6# alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo C6-io, heteroarilo, heteroaliciclilo, aril (alquilo Ci_6) , heteroaril (alquilo Ci-6) y heteroaliciclil (alquilo Ci-6) . En ciertas formas de realización, las estructuras que se mostraron anteriormente pueden ser modificadas reemplazando uno o más hidrógenos con sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes provista para la definición de "sustituido" . ciertas formas de realización, B puede En otras formas de realización, B puede ser aún otras formas de realización, B puedi ser En aún otras formas realización, por ejemplo.
En ciertas formas de realización, RD2 puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, B1A puede ser En ciertas formas de realización, RB2 puede ser NH2. En otras formas de realización, R puede ser NHRw;¿, en la cual RW2 puede ser -C M2 (=0)Rw:¿ o -C ,N2 (=0)0RJ En aún otras formas de realización, B1A puede ser En ciertas formas de realización, B puede ser En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) puede tener una estructura seleccionada de una de las siguientes: que antecede. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1A puede ser una base de purina opcionalmente sustituida. En otras formas de realización de este párrafo, B1A puede ser una base de pirimidina opcionalmente sustituida. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1A puede ser guanina. En otras formas de realización de este párrafo, B1A puede ser timina. En aún otras formas de realización de este párrafo, B1A puede ser citosina. En aún otras formas de realización de este párrafo, B1A puede ser uracilo. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1A puede ser adenina. En ciertas formas de realización de este párrafo, R1A puede ser hidrógeno. En otras formas de realización de este párrafo, R1A puede ser un acilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización de este párrafo, R1A puede ser mono-, di- o tri- fosfato. En aún otras formas de realización de este párrafo, R1A puede ser fosforoamidato. En ciertas formas de realización de este párrafo, R1A puede ser una prodroga de ésterfosfato de aciloxialquilo.
En ciertas formas de realización, el compuesto puede ser un compuesto de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: B1B puede ser una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; R1B puede seleccionarse entre 0", OH, un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R2B puede seleccionarse de un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-5 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un -0-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -O- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano; R3B puede ser un halógeno; RB puede ser hidrógeno o halógeno; R5B, RSB, R8B y R9B puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-2 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R7B y R10B pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido; R11B puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; Z1B y Z2B pueden ser, independientemente, O o S.
En ciertas formas de realización, R1B puede ser 0" . En otras formas de realización, R1B puede ser OH.
En ciertas formas de realización, R1B puede en la cual R5B y R6B puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; y R7B puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Cx-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -0-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un -0-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R5B y R6B pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R5B o R6B, puede ser un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R7B puede ser un alquilo Ci_ 24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R7B puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R7B puede ser un -0-alquilo C1-2 opcionalmente sustituido o un -0-arilo opcionalmente sustituido .
En ciertas formas de realización, R1B puede ser en la cual R y R pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R10B puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido; y Z2B puede ser, independientemente, O (oxígeno) o S (azufre) . En ciertas formas de realización, R8B y R9B pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R8B o R9B, puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R10B puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R10B puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R10B puede ser un -O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido o un -O-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, Z2B puede ser O (oxígeno) . En otras formas de realización, Z2B puede ser S (azufre) . En ciertas formas de realización, R1B puede ser isopropilcarboniloximetiloxi . En ciertas formas de realización, R1B puede ser pivaloiloximetiloxi En ciertas formas de realización, R puede ser En ciertas formas de realización, R puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R11B puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R11B puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R11B puede ser un alquilo Ci-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) .
En ciertas formas de realización, R1B puede ser un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R1B puede ser una versión opcionalmente sustituida de lo siguiente: alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados éster de los mismos. En ciertas formas de realización, R1B puede seleccionarse de éster isopropílico de alanina, éster ciclohexílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina y éster isopropílico de leucina. En ciertas formas de realización, R puede tener la estructura en la cual R puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R13B puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-S opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo C1-e) opcionalmente sustituido; y R14B puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R13B y R14B pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3. 6 opcionalmente sustituido.
Cuando R13B está sustituido, R13B puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, 0-carboxi y amino. En ciertas formas de realización, R13B puede ser un alquilo C1-6 insustituido, tales como los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, R13B puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R13B puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos Ci-6 opcionalmente sustituidos incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) . En ciertas formas de realización, R12B puede ser metilo o isopropilo. En ciertas formas de realización, R12B puede ser etilo o neopentilo. En otras formas de realización, R12B puede ser un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una forma de realización, R1 B puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R12B puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tales como fenilo y naftilo. En aún otras formas de realización, R12B puede ser un aril (alquilo Cx-6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R12B puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R12B puede ser un haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En ciertas formas de realización, R14B puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R14B puede ser un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo. En una forma de realización, R14B puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R13B y R14B pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Según los grupos que se seleccionen para R13B y R1 B, el carbono al cual R13B y R14B están unidos puede ser un centro quiral . En cierta forma de realización, el carbono al cual R13B y R14B están unidos puede ser un centro quiral (R) . En otras formas de realización, el carbono al cual R13B y R14B están unidos puede ser un centro quiral (S) .
Los ejemplos de grupos adecuados Una variedad de sustituyentes pueden estar presentes en la posición 4' del anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos Ci-6 adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena recta y ramificada) y hexilo (de cadena recta y ramificada) . En ciertas formas de realización, R2B puede ser un alquilo Ci insustituido . En otras formas de realización, R puede ser un alquilo Ci-S sustituido. Por ejemplo, R2B puede ser un alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, un alquilo Ci-6 sustituido con hidroxi, un alquilo Cx-6 sustituido con alcoxi o un alquilo Ci_ 6 sustituido con sulfenilo (por ejemplo, alquilo-Ci-6-S-alquilo Ci-6) . En otras formas de realización, R2B puede ser un haloalquilo Ci_6. .En otras formas de realización, R2B puede ser un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2B puede ser un alquenilo C.6 sustituido. En otras formas de realización, R2B puede ser un alquenilo C2-s insustituido. Por ejemplo, R2B puede ser etenilo, propenilo o alenilo. En aún otras formas de realización, R2B puede ser un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2B puede ser un alquinilo C2-S sustituido. En otras formas de realización, R2B puede ser un alquinilo C2-6 insustituido. Los alquinilos C2 - 6 adecuados incluyen etinilo y propinilo. En aún otras formas de realización, R2B puede ser un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2B puede ser un cicloalquilo C3_e sustituido. En otras formas de realización, R2B puede ser un cicloalquilo C3.6 insustituido. Una lista no limitante de cicloalquilos C3.6 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas formas de realización, R2B puede ser un -0-alquilo C1-e opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R puede ser un -O-alquilo C1-6 sustituido. En otras formas de realización, R2B puede ser un -O-alquilo Ci-6 insustituido. Los ejemplos de grupos O-alquilo C±.6 adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (de cadena recta y ramificada) y hexoxi (de cadena recta y ramificada) . En otras formas de realización, R2B puede ser un -O-alquenilo C3.6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2B puede ser un-O-alquenilo C3-6 sustituido. En otras formas de realización, R2B puede ser un -O-alquenilo C2-6 insustituido. En aún otras formas de realización, R2B puede ser un -O- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R2B puede ser un -O-alquinilo C3_6 sustituido. En otras formas de realización, R2B puede ser un-O-alquinilo C3-6 insustituido. En aún otras formas de realización, R2B puede ser ciano.
Diversos sustituyentes pueden estar presentes en la posición 2' del anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, R4B puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R4B puede ser halógeno, tales como fluoro. En ciertas formas de realización, R3B puede ser halógeno, tales como fluoro. En ciertas formas de realización, R4B puede ser hidrógeno y R3B puede ser halógeno . En otras formas de realización, R3B y R4B pueden ser ambos halógeno. Por ejemplo, R3B y R4B pueden ser ambos fluoro.
En ciertas formas de realización, Z puede ser O (oxígeno) . En otras formas de realización, Z1B puede ser S (azufre) .
Diversas bases heterocíclicas opcionalmente sustituidas puede unirse al anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, uno o más de los grupos amina y/o amino pueden estar protegidos con un grupo protector adecuado. Por ejemplo, es posible proteger un amino grupo transformando el grupo amina y/o amino en una amida o un carbamato. En ciertas formas de realización, una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino protegidos pueden tener una de las siguientes estructuras : en la cual: R puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno y HR^2, en la cual K132 puede seleccionarse entre hidrógeno, -C(=0)RKB2 y -C(=0)ORLB2; RBB2 puede ser halógeno o NHR™2, en la cual R™2 puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-s opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, C{= )Rm2 y -Cf^OlO ™2; RCB2 puede ser hidrógeno o NHR0B2, en la cual R0B2 puede seleccionarse de hidrógeno, -C(=0)RPB2 y -C(=0)0RQB2; RDB2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Cx_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; REB2 puede seleccionarse entre hidrógeno, hidroxi, un alquilo Ci_s opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, -C(=0)RRB2 y -C (=0) 0RSB2 ; RFB2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-e opcionalmente sustituido; Y2B y Y3B puede ser, independientemente, N (nitrógeno) o CRIB2, en la cual RIB2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-e opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; RGB2 puede ser un alquilo 01-6 opcionalmente sustituido; RHB2 puede ser hidrógeno o NHR™2, en la cual R™2 puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, C(=0)RUB2 y -C^OjOR 2; y R™2 , R 2 , Rffl2, Rm , RPB2, RQB2, RB2, RSB2, R™2 y R^2 pueden seleccionarse, independientemente, entre alquilo Ci-S, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo C3-io, heteroarilo, heteroaliciclilo, aril (alquilo Ci-6) , heteroaril (alquilo 01-6) y heteroaliciclil (alquilo Ci-6) . En ciertas formas de realización, las estructuras que se mostraron con anterioridad se pueden modificar reemplazando uno o más hidrógenos con sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes provista para la definición de "sustituido." ciertas formas de realización, B puede formas de realización, B puede ser por ciertas formas En otras formas En ciertas formas realización. ,BB2 puede ser NH2 En otras formas realización, R puede ser NHR , en la cual R puede ser - C^OJR™32 o -C(=0)0R" En aún otras formas de realización, B puede ser ciertas formas de realización, B1B puede s En ciertas formas de realización, un compuesto Fórmula (II) puede tener la siguiente estructura: una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1B puede ser una base de purina opcionalmente sustituido. En otras formas de realización de este párrafo, B1B puede ser una base de pirimidina opcionalmente sustituida. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1B puede ser guanina. En otras formas de realización de este párrafo, B1B puede ser timina. En aún otras formas de realización de este párrafo, B1B puede ser citosina. En aún otras formas de realización de este párrafo, B1B puede ser uracilo. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1B puede ser adenina. En ciertas formas de realización de este párrafo, Z1B puede ser oxígeno. En ciertas formas de realización de este párrafo, Z1B puede ser azufre. En aún otras formas de realización de este párrafo, R1B puede ser alquilcarboniloxialcoxi .
En ciertas formas de realización, el compuesto puede ser un compuesto de la Fórmula (III) , o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: B1C puede ser una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; R1C y R2C pueden seleccionarse, independientemente, entre O", OH, un alcoxi Ci-6 opcionalmente opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R3C puede seleccionarse entre un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un-O-alquenilo C3-S opcionalmente sustituido, un-O-alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano; R4C puede seleccionarse entre OH, 0C(=0)R"° y un aminoácido con enlace 0 opcionalmente sustituido; R5C puede ser un halógeno; R6C puede ser hidrógeno o halógeno; R9C, R10C, R12C y R13C puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo QL-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R11C y R1 C pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo CX.2 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un-O-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un -0-arilo opcionalmente sustituido; R15C puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; puede ser un enlace simple o un enlace doble; cuando es un enlace simple, cada R y cada R pueden ser independientemente hidrógeno o halógeno; y cuando es un enlace doble, cada R7C está ausente y cada R8C puede ser, independientemente, hidrógeno o halógeno; Z1C puede ser O (oxígeno) o S (azufre) ; y R"c puede ser un alquilo Cx •24 opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, puede ser un enlace simple de manera tal que la Fórmula (III) tenga la en la cual cada R7C y cada R8C puede ser independientemente hidrógeno o halógeno. En ciertas formas de realización, los grupos R7C y el R8C pueden todos ser hidrógeno. En otras formas de realización, un R7C puede ser halógeno, un R7C puede ser hidrógeno y ambos grupos R8C pueden ser todos hidrógeno. En aún otras formas de realización, un R7C puede ser halógeno, un R7C puede ser hidrógeno, un R8 puede ser halógeno y un R8C puede ser hidrógeno. En ciertas formas de realización, el carbono adyacente al fósforo y el carbono 5' pueden ser, independientemente un centro quiral (S) . En ciertas formas de realización, el carbono adyacente al fósforo y el carbono 5' pueden ser, cada uno independientemente un centro quiral (R) .
En ciertas formas de realización, puede ser un enlace doble de modo tal que la Fórmula (III) tenga la estructura R4C R5C , en la cual cada R7C esté ausente y cada R8C pueda ser independientemente hidrógeno o halógeno. En ciertas formas de realización, los dos grupos R8C pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, un R8C puede ser halógeno y el otro R8C puede ser hidrógeno. En ciertas formas de realización, los dos grupos R8C pueden ser halógeno. En ciertas formas de realización, el enlace doble tiene una configuración (Z) . En ciertas formas de realización, el enlace doble tiene una configuración (E) .
En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C pueden ser 0". En otras formas de realización, R1C y/o R2C pueden ser OH. En ciertas formas de realización, R1C y R2C pueden ser ambos OH.
En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C C pueden ser , en donde R9C y Rloc puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; y R11C puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -O-alquilo -Ci-24 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R9C y R10C pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R9C y R10C' puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R11C puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R11C puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R11C puede ser un-O-alquilo Cx-24 opcionalmente sustituido o un -O-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R1C y R2C pueden ser ambos En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C pueden ser donde R y R13C pueden seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R1 C puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un-O-alquilo C1-24 opcionalmente sustituido y un-O-arilo opcionalmente sustituido; y Z1C puede ser independientemente O (oxígeno) o S (azufre) . En ciertas formas de realización, R12C y R13C pueden ser hidrógeno. En otras formas de realización, al menos uno de R12C o R13c, puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R14C puede ser un alquilo (-24 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R14C puede ser un -0-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o un -0-arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, Z1C puede ser O (oxígeno) . En otras formas de realización, Z1C puede ser S (azufre) . En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C puede ser isopropilcarboniloximetoxi . En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C pueden ser pivaloiloximetoxi . En ciertas formas de realización, R1C y R2C pueden ser ambos En ciertas formas de realización, R y R pueden ser ambos isopropilcarboniloximetoxi . En otras formas de realización, R1C y R2C pueden ser los dos pivaloiloximetoxi .
En ciertas formas de realización, R' 1C 2C y/o R" pueden ser . En ciertas formas de realización, R15C puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R15C puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R15C puede ser un arilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R15C puede ser un alquilo Ci-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena ramificada y recta) , y hexilo (de cadena realización, pueden ser un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Rlc y/o R2C pueden ser una versión opcionalmente sustituida de lo siguiente: alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados éster de los mismos. En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C pueden seleccionarse entre éster isopropílico de alanina, éster ciclopropílico de alanina, éster neopentílico de alanina, éster isopropílico de valina y éster isopropílico de leucina. En ciertas formas de realización, R1C y/o R2C pueden tener la estructura en la cual R19C puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_s opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R20C puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R21C puede ser hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o R20C y R21C pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Cuando R20C está sustituido, R20C puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre N-amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, 0-carboxi, y amino. En ciertas formas de realización, R20C puede ser un alquilo Ci-6 insustituido, tal como los que se describen en la presente. En ciertas formas de realización, R20c puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R20C puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R19C puede ser un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos Ci_6 opcionalmente sustituidos incluyen variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo (de cadena ramificada y recta) y hexilo (de cadena ramificada y recta) . En ciertas formas de realización, R19C puede ser metilo o isopropilo. En ciertas formas de realización, R19C puede ser etilo o neopentilo. En otras formas de realización, R19C puede ser un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cicloalquilo 03-6 opcionalmente sustituido incluyen las variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una forma de realización, R puede ser un ciclohexilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización, R19C puede ser un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y naftilo. En aún otras formas de realización, R19C puede ser un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R19C puede ser un bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R19C puede ser un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, por ejemplo, CF3. En ciertas formas de realización, R21C puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R21C puede ser un alquilo Ci- opcionalmente sustituido, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo. En una forma de realización, R21C puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R20C y R21C puede tomarse en conjunto para formar un cxcloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de cxcloalquilo C3-s opcionalmente sustituido incluyen las variantes opcionalmente sustituidas de lo siguiente: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Dependiendo de los grupos que están seleccionados para R20C y R21C, el carbono al que R20C y R21C están unidos puede ser un centro quiral . En cierta forma de realización, el carbono al que R20C y R21C están unidos puede ser un centro quiral (R) . En otras formas de realización, el carbono al que R20C y R21C están unidos puede ser un centro quiral (S) .
En ciertas formas de realización, R1C y R2C pueden ser iguales. En otras formas de realización, R1C y R2C pueden ser diferentes.
[0155] En ciertas formas de realización, R1C puede ser y R pueden ser O" o OH, donde R 16C R 17C ,18C pueden estar ausentes o ser hidrógeno; y n puede ser 0 o 1. Los expertos en la técnica entenderán que cuando R , R y/o R18C están ausentes, el oxigeno asociado tendrá carga negativa. En ciertas formas de realización, cuando n es 0, el compuesto de la Fórmula (III) será un difosfato. En otras formas de realización, cuando n es 1, el compuesto de la Fórmula (III) será un trifosfato.
Puede haber una variedad de sustituyentes presentes en la posición 4' del anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido. Los ejemplos de alquilos Ci-6 adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo (de cadena ramificada y recta) , y hexilo (de cadena ramificada y recta) . En ciertas formas de realización, R3C puede ser un alquilo Ci-6 insustituido . En otras formas de realización, R3C puede ser un alquilo Ci-6 sustituido. Por ejemplo, R3C puede ser un alquilo Ci-6 sustituido con halógeno. En otras formas de realización, R3C puede ser un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un alquenilo C2-6 sustituido. En otras formas de realización, R3C puede ser un alquenilo C2-6 insustituido. Por ejemplo, R3C puede ser etenilo, propenilo o alenilo. En aún otras formas de realización, R3C puede ser un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un alquinilo C2-e sustituido. En otras formas de realización, R3C puede ser un alquinilo C2-6 insustituido. Los alquinilos C2-6 adecuados incluyen etinilo y propinilo. En aún otras formas de realización, R3C puede ser un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un cicloalquilo C3.6 sustituido. En otras formas de realización, R3C puede ser un cicloalquilo C3_6 insustituido. Una lista no limitante de cicloalquilos C3-6 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un -O-alquilo Ci-6 sustituido. En otras formas de realización, R3C puede ser un -O-alquilo Ci-6 insustituido. Los ejemplos de grupos O-alquilo C1-6 adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (de cadena recta y ramificada) y hexoxi (de cadena recta y ramificada) . En otras formas de realización, R3C puede ser un -O-alquenilo C3.6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un-O-alquenilo C3.6 sustituido. En otras formas de realización, R3C puede ser un -O-alquenilo C3_6 insustituido. En aún otras formas de realización, R3C puede ser un -O- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R3C puede ser un -O-alquinilo C3-6 sustituido. En otras formas de realización, R3C puede ser un -O-alquinilo C3-6 insustituido. En aún otras formas de realización, R3C puede ser ciano.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en la posición 3' del anillo de pentosa pueden variar. En ciertas formas de realización, R4C puede ser OH. En otras formas de realización, R4C puede ser un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido. Los ejemplos de aminoácidos con enlace O adecuados incluyen alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Los ejemplos adicionales de aminoácidos adecuados incluyen, aunque no taxativamente, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina. En ciertas formas de realización, el aminoácido con enlace O puede tener la estructura en la cual R22C puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R23C puede ser hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R22c y R23C pueden tomarse en conjunto para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido .
Cuando R22C está sustituido, R22C puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre N- amido, mercapto, alquiltio, un arilo opcionalmente sustituido, hidroxi, un heteroarilo opcionalmente sustituido, O-carboxi y amino. En ciertas formas de realización, R22C puede ser un alquilo Ci-6 insustituido, tales como los descritos en la presente. En ciertas formas de realización, R22C puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R22c puede ser metilo. En ciertas formas de realización, R23C puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R23C puede ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tere-butilo. En una forma de realización, R23C puede ser metilo. Según los grupos que se seleccionen para R22C y R23C, el carbono al cual R22C y R23c están unidos puede ser un centro quiral. En cierta forma de realización, el carbono al cual R22C y R23C están unidos puede ser un centro quiral (R) . En otras formas de realización, el carbono al cual R22C y R3C están unidos puede ser un centro quiral (S) .
Los ejemplos de adecuados incluyen En aún otras formas de realización, R4C puede ser -OC(=0)R"C, en la cual R"c puede ser un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R"c puede ser un alquilo ^-12 sustituido. En otras formas de realización, R"c puede ser un alquilo Ci- i2 insustituido. En aún otras formas de realización, R"C puede ser un alquilo Ci- 8 sustituido. En aún otras formas de realización, R"c puede ser un alquilo C1-8 insustituido. En ciertas formas de realización, RC puede ser un acilo opcionalmente sustituido. En otras formas de realización, R4C puede ser -OC(=0)R"C, en la cual R"C puede seleccionarse entre un alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2- 12 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2- 12 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-3 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5-8 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci- 6 ) opcionalmente sustituido, un heteroaril (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil (alquilo Ci- S ) opcionalmente sustituido. En ciertas formas de realización, R"C puede ser un alquilo C1- 12 sustituido. En otras formas de realización, R"C puede ser un alquilo C1-12 insustituido.
También puede haber una variedad de sustituyentes presentes en la posición 2' del anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, R6C puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, R6C puede ser halógeno, tales como fluoro. En ciertas formas de realización, R5C puede ser halógeno, tales como fluoro. En ciertas formas de realización, R5C puede ser hidrógeno y R5C puede ser halógeno. En otras formas de realización, R5C y R6C pueden ser ambos halógeno. Por ejemplo, R5C y Rsc pueden ser ambos fluoro.
Diversas bases heterocíclicas opcionalmente sustituidas puede unirse al anillo de pentosa. En ciertas formas de realización, uno o más de los grupos amina y/o amino pueden estar protegidos con un grupo protector adecuado. Por ejemplo, un amino grupo puede protegerse transformando el grupo amina y/o amino en una amida o un carbamato. En ciertas formas de realización, una base heterociclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con uno o más grupos amino protegidos pueden tener una de las siguientes estructuras : en la cual: R puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno y NHRJC2, en la cual RJC2 puede seleccionarse entre hidrógeno, -C(=0)RKC2 y -C(=0)ORLC2; RBC2 puede ser halógeno o NHRWC2, en donde Rwc2 puede seleccionarse entre hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2.6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, C(=0)RMC2 y -C(=0)ORC2; Rcc2 puede ser hidrógeno o NHROC2, en donde R002 puede seleccionarse entre hidrógeno, -C(=0)RPC2 y -C(=O)ORQ02; RDC2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; REC2 puede seleccionarse entre hidrógeno, hidroxi, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, -C(=0)RRC2 y -C (=0) 0RSC2; RFC2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; Y2C e Y3C pueden ser, independientemente, N (nitrógeno) o CRIC2, en donde RIC2 puede seleccionarse entre hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci_s opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-€ opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente ,GC2 sustituido; puede ser un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; R puede ser hidrógeno o NHR , en donde R puede seleccionarse, independientemente, entre hidrógeno, C(=0)RUC2 y -C(=0)ORVC2; y RKC2 , RLC2, RMC2, RNC2, Rrc2, RQC2, RRC2, R , R y R puede seleccionarse, independientemente, entre alquilo Ci-6, alquenilo C2-6; alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 - 6 , cicloalquenilo C3-6 arilo heteroarilo, heteroaliciclilo, aril (alquilo Ci-6) , heteroaril (alquilo Ci-ß) y heteroaliciclil (alquilo Ci-6) . En ciertas formas de realización, las estructuras que se mostraron con anterioridad se pueden modificar reemplazando uno o más hidrógenos con sustituyentes seleccionados de la lista de sustituyentes provista para la definición de "sustituido" . ciertas formas de realización, B puede ser formas de realización, B puede ser as formas de realización, B puede s er En aún otras formas de realización, B puede ser por ejemplo, En ciertas formas de realización, RDC2 puede ser hidrógeno. En otras formas de realización, B1C puede ser . En ciertas formas de realización, RBC2 puede ser NH2. En otras formas de realización, RBC2 puede ser NHRWC2, en donde RWC2 puede ser -C{=0)Rn M^C2 o -C (=0) OR ,^NC2. En aún otras formas de realización, B1C puede ser En ciertas formas de realización, B1C puede ser En ciertas formas de realización, el compuesto de la Fórmula (III) puede tener una de las siguientes estructuras : as de realización de este párrafo, B1C puede ser una base de purina opcionalmente sustituida. En otras formas de realización de este párrafo, B1C puede ser una base de pirimidina opcionalmente sustituida. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1C puede ser guanina. En otras formas de realización de este párrafo, B1C puede ser timina. En aún otras formas de realización de este párrafo, B1C puede ser citosina. En aún otras formas de realización de este párrafo, B1C puede ser uracilo. En ciertas formas de realización de este párrafo, B1C puede ser adenina. En ciertas formas de realización de este párrafo, R1C y RC pueden cada uno ser un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido. En otras formas de realización de este párrafo, R1A puede ser un acilo opcionalmente sustituido. En aún otras formas de realización de este párrafo, R1C y R2C pueden formar un mono-, di- o tri-fosfato. En aún otras formas de realización de este párrafo, R1C y R2C cada uno de ellos, pueden ser un alquilcarboniloxialcoxi . En ciertas formas de realización de este párrafo, R4C puede ser OH. En ciertas formas de realización de este párrafo, R5C puede ser F y, R6C puede ser hidrógeno.
Los ejemplos de compuestos de la Fórmula (I) adecuados incluyen, aunque no taxativamente, los siguientes: - 126 - - 127 - - 128 - o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede.
Los ejemplos adicionales de un compuesto de la Fórmula (I) incluyen los siguientes: - 130 - - 131 - 132 - farmacéuticamente aceptable de lo que antecede .
Otros ejemplos de un compuesto de la Fórmula (I) incluyen, aunque no taxativamente, los siguientes: - 134 - - 135 - - 136 - - 137 - o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede .
Los ejemplos de un compuesto de la Fórmula (II) incluyen, aunque no taxativamente, los siguientes: una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede.
Los ejemplos de un compuesto de la Fórmula (III) incluyen, aunque no taxativamente, los siguientes: una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede .
Otros ejemplos de un compuesto de la Fórmula (III) incluyen, aunque en forma no taxativa: una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede Síntesis Los compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y de la Fórmula (III) y los descritos en la presente pueden prepararse de diversas maneras . Ciertos compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) pueden obtenerse comercialmente y/o prepararse utilizando los procedimientos sintéticos conocidos. Las vías sintéticas generales para los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) y algunos ejemplos de materiales de partida usados para sintetizar los compuestos de las fórmulas (I) , (II) y (III) se muestran y describen en la presente . Estas vías que se muestran y describen en este documento solo cumplen fines ilustrativos y no pretenden, ni deben interpretarse para limitar el alcance de las reivindicaciones bajo ningún aspecto. Los expertos en la técnica podrán reconocer modificaciones de las síntesis divulgadas y crear vías alternativas, basándose en las descripciones aquí enseñadas; todas estas modificaciones y vías alternativas están dentro del alcance de las reivindicaciones .
Esquema 1 Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de un nucleósido, por ejemplo, un nucleósido de la fórmula (A) . En el esquema 1, R3a, R4a, R5a y Bla pueden ser iguales a R3A, R4A, R5A y B1A, según se describe en la presente para la Fórmula (I) y PG1 es un grupo protector adecuado. Puede formarse un grupo hidroxialquilo en la posición 4 'del anillo de pentosa usando las condiciones adecuadas conocidas para los expertos en la técnica. Los ejemplos de las condiciones adecuadas para formar un hidroxialquilo incluyen el uso de ácido 2-yodoxibenzoico (IBX) , formaldehido acuoso y borohidruro de sodio. Un compuesto de la fórmula (B) puede oxidarse en un aldehido usando uno o más agentes oxidantes adecuados, para formar un compuesto de la fórmula (C) . Un ejemplo de agente oxidante adecuado es el periodinano Dess-Martin. Un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido puede formarse en la posición 4' usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, el reactivo ittig y n-BuLi, las reacciones del tipo Wittig, la reacción de olefinación de Peterson y la reacción de Corey Fuchs. Un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido puede obtenerse por hidrogenación del grupo insaturado unido en la posición 4', por ejemplo, usando hidrógeno sobre paladio en carbono .
De un modo alternativo, un compuesto de la Fórmula (B) puede transformarse en un haloalquxlo usando uno o más agentes adecuados, por ejemplo, en un yoduro usando imidazol, trifenilfosfina y yodo; en un fluoro usando trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST) ; o en un cloro usando trifenilfosfina y tetracloruro de carbono en dicloroetileno (DCE) . Un yodoalquilo puede transformarse en un grupo alquilo ^.e insustituido, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, hidrógeno sobre paladio en carbono. Un compuesto de la fórmula (C) puede reaccionar con hidroxilamina, para formar una oxima. La oxima puede transformarse en un grupo ciano, implementando los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, usando cloruro de metanosulfonilo.
Esquema 2 (E) Tal como se muestra en el esquema 2, los compuestos de la Fórmula (I) , donde R2A es un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido o un -0- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido, pueden prepararse a partir de un nucleósido, por ejemplo, un nucleósido de la Fórmula (A) . En el esquema 2, R2a, R3a, R4a, R5a y Bla pueden ser iguales a R2A, R3A, RA, R5A y B1A, según se describe en la presente para la Fórmula (I) y PG2 puede ser un grupo protector adecuado. El nucleósido puede pasar por eliminación y formar una olefina que tenga la fórmula general de la Fórmula (D) . Un compuesto de la Fórmula (D) puede tratarse con un reactivo yodado en presencia de carbonato de plomo y una fuente de alcoxi para formar un compuesto de la Fórmula (E) . Un compuesto de la Fórmula (E) puede transformarse luego en un compuesto de la Fórmula (I) a través del desplazamiento del yodo con un nucleófilo de oxígeno.
Esquema 3 Esquema 4 Los compuestos de la Fórmula (I) que tienen un grupo que contiene fósforo unido en la posición 5' del anillo de pentosa pueden prepararse usando varios métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de los métodos se muestran en los esquemas 3 y 4. Un precursor que contiene fósforo se puede acoplar al nucleósido, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (F) o un compuesto de la fórmula (G) . Tal como se muestra en el esquema 3, siguiendo el acoplamiento del precursor que contiene fósforo, cualquier grupo de partida puede ser separado en condiciones adecuadas, tales como hidrólisis. Otros grupos que contienen fósforos pueden agregarse implementando los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, usando un pirofosfato.
En ciertas formas de realización, puede generarse un alcóxido a partir de un compuesto de la fórmula (G) usando un reactivo organometálico, tal como un reactivo de Grignard. El alcóxido puede acoplarse al precursor que contiene fósforo. Los reactivos de Grignard adecuados son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, aunque no taxativamente, cloruros magnésicos de alquilo y bromuros magnésicos de alquilo. En ciertas formas de realización, puede usarse una base apropiada. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen, aunque no taxativamente, una base de amina, tal como una alquilamina (incluso mono-, di- y tri-alquilaminas (por ejemplo, trietilamina) ) , piridinas opcionalmente sustituidas (por ejemplo colidina) e imidazoles opcionalmente sustituidos (por ejemplo, N-metilimidazol) ) . De un modo alternativo, es posible agregar un precursor que contenga fósforo al nucleósido y formar un fosfito. El fosfito puede oxidarse a fosfato, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen, aunque no taxativamente, ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA) y yodo, como agente oxidante y agua como el donante de oxígeno.
Cuando en los compuestos de la Fórmula (I) Z1A, Z2A o Z3A es azufre, el azufre puede agregarse de diversas maneras conocidas por los expertos en la técnica. En ciertas formas de realización, el azufre puede ser parte del precursor que contiene fósforo, por ejemplo, . De un modo alternativo, el azufre puede agregarse usando un reactivo de sulfurización. Los agentes de sulfurización adecuados son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, aunque no taxativamente, azufre elemental, reactivo de Lawesson, ciclooctazufre, 3H-1, 2-benzoditiol-3-ona-l .1-dióxido (reactivo de Beaucage) , 3- ( (N, -dimetilamino-metiliden) amino) -3H-1, 2 , 4-ditiazol-5-tiona (DDTT) y bis (3-trietoxisilil)propil-tetrasulfuro (TEST).
Los precursores que contienen fósforo adecuados pueden obtenerse comercialmente o prepararse por métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de las estructuras generales de precursores que contienen fósforo se representan en los esquemas 3 y 4.
Esquema 5 : Un método para formar un compuesto de la Fórmula (II) se muestra en el esquema 5. En el esquema 5, Rlb, R2b, R3b, R4b y Blb pueden ser iguales que R1B, R2B, R3B, R4B y B1B, según se describe en la presente para la Fórmula (II) , cada L1 puede ser un halógeno, un éster de sulfonato o una amine (mono- o di-sustituida) y X puede ser oxígeno o azufre. Tal como se muestra en el esquema 5, un compuesto que tiene un grupo hidroxi unido al carbono 3 ' y un grupo hidroxi unido al carbono 5' puede reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula, (Rlb)P(L1)2, en presencia de una base, para producir un compuesto de fosfito. Las bases adecuadas son conocidas por los expertos en la técnica y se describen en la presente . El fósforo luego puede oxidase a fósforo (V) usando un agente oxidante adecuado, para obtener un compuesto en el cual X es O (oxígeno) . De un modo alternativo, el compuesto de fosfito puede hacerse reaccionar con un reactivo de sulfurizacion para producir un compuesto en el cual X es S (azufre) . Los agentes adecuados de oxidación y sulfurizacion son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la oxidación puede llevarse a cabo usando yodo como agente oxidante y agua como donante de oxígeno. Los agentes de sulfurizacion adecuados se describen en la presente .
Esquema 6 Un método para formar un compuesto de la Fórmula (III) se representa en el esquema 6. En el esquema 6, Rlc, R2c, R3c, R4c, R5c, R6c y Blc pueden ser los mismos que R1C, R2C, R3C, R4C, R5C, R6C y B1C, según se describe en la presente para la Fórmula (III) , y R7C y R8C no se muestran. El oxígeno unido al carbono 5' del compuesto de la Fórmula (H) puede oxidarse en una cetona, usando métodos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, es posible usar un agente oxidante, tal como el periodinano Dess-Martin. Después puede agregarse un reactivo que contiene fósforo a un compuesto de la Fórmula (J) , en presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidruro de sodio) . El enlace doble puede estar hidrogenado, por ejemplo mediante el uso de gas hidrógeno o Pd/C en un enlace simple. Pueden agregarse fosfatos adicionales por fosforilación para formar di- o tri-fosfato usando reactivos adecuados, tales como un pirofosfato (por ejemplo, pirofosfato de tetrabutilamonio) .
Un grupo acilo puede agregarse a la posición 5' y/o a la posición 3 ' de un compuesto de la Fórmula (I) o (III) mediante el uso de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Un método adecuado consiste en usar un anhídrido en piridina.
Durante la síntesis de cualquiera de los compuestos descritos en la presente, si se desea, cualquier grupo hidroxi unido al anillo de pentosa y cualquier grupo -NH y/o NH2 presente en Bla, Blb y Blc puede protegerse con uno o más grupos protectores adecuados. Los grupos protectores adecuados se describen en la presente. Por ejemplo, cuando R3a y/o R4c es un grupo hidroxi, R3a y/o R4c puede protegerse con un grupo triarilmetilo o un grupo sililo. Del mismo modo, cualquier grupo -NH y/o NH2 presente en Bla, Blb y Blc puede protegerse, tal como con uno o más grupos triarilmetilo y sililo. Los ejemplos de grupos triarilmetilo incluyen aunque no taxativamente, tritilo, monometoxitritilo ( MTr) , 4.4'-dimetoxitritilo (DMTr) , 4.4 ' , " -trimetoxitritilo (TMTr) , 4.4' ,4" -tris- (benzoiloxi) tritilo (TBTr) , 4.4 ',4" -tris (4.5-dicloroftalimido) tritilo (CPTr) , 4.4 ',4" -tris (levuliniloxi) tritilo (TLTr) , p-anisil-1- naftilfenilmetilo, di-o-anisil-1- naf ilmetilo, p-tolildifenilmetilo, 3 - (imidazolilmetil) -4.4 ' -dimetoxitritilo, 9-fenilxanten-9-ilo (Pixil) , 9-(p-metoxifenil) xanten-9-ilo (Mox) , 4-deciloxitritilo, 4-hexadeciloxitritilo, 4.4 ' -dioctadeciltritilo, 9- (4-octadeciloxifenil) xanten-9-ilo, 1.1' -bis- (4-metoxifenil) -1' -pirenilmetilo, 4.4 ' , " -tris- (terc-butilfenil) metilo (TTTr) y 4.4' -di-3.5-hexadienoxitritilo. Los ejemplos de grupos sililo incluyen, aunque no taxativamente, trimetilsililo (TMS) , terc-jutildimetilsililo (TBDMS) , triisopropilsililo (TIPS) , terc-butildifenilsililo (TBDPS) , tri-iso-propilsililoximetilo y [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo. De un modo alternativo, R3a y R4a y/o R4c y R5c pueden protegerse mediante un solo grupo protector aquiral o quiral, por ejemplo, al formar un ortoéster, un acetal cíclico o un cetal cíclico. Los ortoésteres adecuados incluyen metoximetilen-acetal, etoximetilen-acetal, 2- ortoéster de oxaciclopentilideno, ortoéster de dimetoximetileno, ortoéster de 1-metoxietilideno, ortoéster de 1-etoxietilideno, ortoéster de metilideno, ortoéster de ftaluro, ortoéster de 1.2-dimetoxietilideno y ortoéster de alfa-metoxibencilideno; los acétales cíclicos adecuados incluyen metilen-acetal , etiliden-acetal, t-butilmetiliden-acetal, 3- (benciloxi) propil-acetal , benciliden-acetal , 3,4-dimetoxibenciliden-acetal y p-acetoxibenciliden-acetal; y los cetales cíclicos adecuados incluyen 1-t-butiletiliden cetal, 1-feniletiliden cetal, isopropiliden-cetal , ciclopentiliden-cetal, ciclohexiliden-cetal, cicloheptiliden-cetal y l-(4-metoxifenil) etiliden-cetal . Los expertos en la técnica apreciarán que los grupos unidos al anillo de pentosa y cualquier grupo -NH y/o NH2 presente en Bla, Blb y Blc pueden protegerse con diversos grupos protectores y cualquier grupo protector presente puede intercambiarse por otros grupos protectores . La selección e intercambio de los grupos protectores está dentro de las capacidades de los expertos con los conocimientos comunes en la técnica. Todo grupo protector puede ser eliminado mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, con un ácido (por ejemplo, un mineral o un ácido orgánico) , una base o una fuente de fluoruro.
Composiciones farmacéuticas Ciertas formas de realización descritas en el presente documento se refieren a una composición farmacéutica, que puede incluir una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) y un vehículo, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos .
La frase "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos descritos en la presente con otros componentes químicos, tales como diluyentes o vehículos. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido salicílico. Las composiciones farmacéuticas por lo general se diseñarán para la vía de administración específica que se busque.
La frase "fisiológicamente aceptable" define un vehículo, diluyente o excipiente que no anule la actividad biológica y propiedades del compuesto.
Conforme se usa en la presente, un "vehículo" se refiere a un compuesto que facilita la incorporación de un compuesto en las células o en los tejidos. Por ejemplo, sin limitación, el sulfóxido de dimetilo (DMSO) es un vehículo comúnmente utilizado que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un sujeto.
Conforme se usa en la presente, un "diluyente" se refiere a un ingrediente en una composición farmacéutica que carece de actividad farmacológica pero que puede ser farmacéuticamente necesaria o conveniente. Por ejemplo, un diluyente puede usarse para incrementar el volumen de un fármaco potente cuya masa es demasiado pequeña para fabricar y/o administrar. También puede ser un líquido para la disolución de un fármaco a administrarse por inyección, ingesta o inhalación. Una forma común de diluyente en la técnica consiste en una solución acuosa amortiguada tal como, sin limitación, solución salina amortiguada con fosfato que imita la composición de la sangre humana.
Conforme se usa en la presente, un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte que se agrega a una composición farmacéutica para proveer, sin limitación, volumen, consistencia, estabilidad, capacidad de unión, lubricación, capacidad de desintegración, etc. , a la composición. Un "diluyente" es un tipo de excipiente.
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en las que se mezclan con otros ingredientes activos, como en una terapia combinada o vehículos, diluyentes, excipientes o combinaciones de los mismos . La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos descritos en la presente son conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas que se divulgan en la presente pueden fabricarse de una manera conocida por sí misma, por ejemplo, mediante procesos convencionales como mezcla, disolución, granulado, fabricación de grajeas, levigación, emulsión, encapsulamiento, compresión o tabletado. Por otro lado, los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el objetivo que se busca en ellos. Muchos de los compuestos empleados en las combinaciones farmacéuticas que se describen en la presente pueden proveerse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles .
Existen múltiples técnicas de administrar un compuesto en este campo, lo cual incluye, aunque en forma no taxativa, las vías: oral, rectal, tópica, en aerosol, inyección y parenteral, incluso intramuscular, subcutánea, intravenosa, inyecciones intramedulares, intratecales, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal e inyecciones intraoculares .
También el compuesto se puede administrar en una forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante una inyección del compuesto directamente en la zona infectada, a menudo en una formulación de depósito o liberación sostenida. Asimismo, el compuesto se puede administrar en un sistema de suministro farmacológico dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico del tejido. Los liposomas serán dirigidos y captados selectivamente por el órgano.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un paquete o dispositivo dispensador, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contengan el ingrediente activo. El paquete, por ejemplo puede comprender una película de metal o plástico, tal como un envase blister. El paquete o el dispositivo dispensador pueden venir con instrucciones para la administración. El paquete o el dispositivo dispensador también pueden venir acompañados de un aviso relacionado con el envase, en una forma prescrita por una dependencia gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso debe reflejar la aprobación de la dependencia de la forma que adoptará el fármaco para la administración en humanos o administración veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos [Food and Drug Administration] de los E.U., para medicamentos de prescripción médica o el inserto del producto aprobado. También pueden prepararse composiciones que pueden incluir un compuesto descrito en la presente, formuladas en un vehículo farmacéutico compatible, colocarse en un envase apropiado y rotularse para el tratamiento de una condición indicada.
Métodos de uso: Ciertas formas de realización descritas en el presente documento se refieren a un método para mejorar, tratar y/o prevenir una infección viral seleccionada entre una infección viral por paramixovirus y una infección viral por ortomixovirus, que puede incluir administrar a un sujeto una cantidad efectiva de uno o más compuestos descritos en la presente, o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) . En ciertas formas de realización, al sujeto se le identifica como el que padece la infección viral (por ejemplo, una infección viral por el paramixovirus o una infección viral por el ortomixovirus) .
Otras formas de realización descritas en el presente documento se refieren a un método para inhibir la replicación viral de un virus seleccionado entre un paramixovirus y un ortomixovirus, que puede incluir poner en contacto una célula infectada con el virus con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) .
Otras formas de realización descritas en el presente documento se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , y la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo anterior, para mejorar o tratar una infección viral causada por un virus seleccionado de un virus Hendra, un morbilivirus, un respirovirus, rubulavirus y un metapneumovirus . Todavía otras formas de realización descritas en la presente se refieren a un método para mejorar o tratar una infección viral causada por un virus que puede incluir la administración a o poner en contacto una célula en un sujeto con una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , y la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo anterior, en donde el virus puede seleccionarse de una virus Hendra, un morbilivirus, un respirovirus, un rubulavirus y un metapneumovirus. Sin embargo, aún otras formas de realización descritas en el presente documento se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) , Fórmula (II) , y la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo anterior, para la inhibición de la replicación de un virus seleccionado de un virus Hendra, un morbilivirus , un respirovirus , un rubulavirus y un metapneumovirus (por ejemplo, mediante la inhibición del complejo de la polimerasa del virus) En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección por el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus) . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección por el virus sincitial respiratorio. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un virus sincitial respiratorio. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa de influenza RSV.
En otras formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección viral por influenza. En otras formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal armacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección viral por influenza. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un virus de la influenza. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa de la influenza.
En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para tratar y/o mejorar una infección por henipaviral. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para prevenir una infección henipaviral y/o infección nipahviral . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo anterior) puede utilizarse para inhibir la replicación de un virus Hendra. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir el complejo de la polimerasa de virus Hendra y/o el complejo de la polimerasa de virus Nipah.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección por el virus Hendra y/o infección por el virus Nipah. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección por el virus Hendra y/o infección por el virus Nipah. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede utilizarse para inhibir la replicación de un virus Hendra y/o virus Nipah. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa del virus Hendra y/o complejo de polimerasa del virus Nipah.
En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para tratar y/o mejorar una infección por morbillivirus . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) se pueden usar para prevenir la infección por morbillivirus. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir la replicación de un morbilivirus . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir el complejo de la polimerasa morbilivirus.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar un sarampión. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir el sarampión. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un sarampión virus. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa del sarampión.
En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para tratar y/o mejorar una infección rubulaviral . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para prevenir una infección rubulaviral. En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir la replicación de un rubulavirus . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéutic mente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir el complejo rubulavirus polimerasa.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar paperas. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir paperas. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un virus de paperas. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa de las paperas.
] En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección por el virus Sendai . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección por el virus Sendai . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un virus Sendai. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de la polimerasa del virus Sendai .
En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para tratar y/o mejorar una infección por respiroviral . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para prevenir una infección respiroviral . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir la replicación de un Respirovirus . En algunas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) , un compuesto de Fórmula (II) y/o un compuesto de Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores) pueden utilizarse para inhibir el complejo Respirovirus de la polimerasa.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección por el HPIV-1 y/o infección por el HPIV-3. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección por el HPIV-1 y/o infección por el HPIV-3. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un HPIV-1 y/o HPIV-3. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de la polimerasa del HPIV-1 y/o el complejo de la polimerasa del HPIV-3.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección por el HPIV-2 y/o una infección por el HPIV-4. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección por el HPIV-2 y/o una infección por el HPIV-4. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de HPIV-2 y/o HPIV-4. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa del HPIV-2 y/o el complejo de polimerasa del HPIV-4.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección metapneumoviral . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección metapneumoviral. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir la replicación de un metapneumovirus. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para inhibir el complejo de polimerasa del metapneumovirus. En ciertas formas de realización incluir éstos de éstos párrafos, el metapneumovirus puede ser un metapneumovirus humano En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección viral de las vías respiratorias superiores causada por un virus seleccionado entre un virus Hendra, un morbillivirus , un respirovirus , un rubulavirus, un pneumovirus, un metapneumovirus y el virus de la influenza. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección viral de las vías respiratorias inferiores causada por un virus seleccionado entre un virus Hendra, un morbillivirus , un respirovirus , un rubulavirus, un pneumovirus, un metapneuraovirus y el virus de la influenza. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar uno o más síntomas de una infección causada por un virus seleccionado entre un virus Hendra, un morbillivirus, un respirovirus, un rubulavirus, un pneumovirus, un metapneumovirus y virus de la influenza (tales como los descritos en la presente) .
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección viral de las vías respiratorias superiores causada por una infección por RSV, sarampión, paperas, infección por parainfluenza, metapneumovirus y/o infección por influenza. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar una infección viral de las vías respiratorias inferiores causada por una infección por RSV, sarampión, paperas, infección por parainfluenza, metapneumovirus y/o infección por influenza. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar uno o más síntomas de una infección causada por infrcción por RSV, sarampión, paperas, infección por parainfluenza, metapneumovirus y/o infección por influenza (tales como los descritos en la presente) .
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar la bronquiolitis y/o la traqueobronquitis debidas a una infección por el RSV, una infección por influenza y/o una infección por el virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3) . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar la neumonía debida a una infección por el RSV, una infección por influenza y/o una infección por el virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3) . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar el crup debido a una infección por el RSV, una infección por influenza y/o una infección por el virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1) .
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar la fiebre, tos, goteo nasal, enrojecimiento de los ojos, una erupción generalizada, neumonía, una infección de oídos y/o bronquitis debida al sarampión. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para tratar y/o mejorar la inflamación de las glándulas salivales, la fiebre, la pérdida del apetito y/o la fatiga debida a las paperas .
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección viral por influenza. En ciertas formas de realización, la infección viral por influenza puede ser una infección viral por influenza A. En otras formas de realización, la infección viral por influenza puede ser una infección viral por influenza B. En otras formas de realización, la infección viral por influenza puede ser una infección viral por influenza C. En ciertas formas de realización, uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse para tratar y/o mejorar uno o más subtipos de influenza. Por ejemplo, uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse para tratar el H1N1 y/o H3N2.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos descritos en la presente (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede) puede usarse para prevenir una infección viral por parainfluenza humana. En ciertas formas de realización, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 1 (HPIV-1) . En otras formas de realización, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 2 (HPIV-2) . En otras formas de realización, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 3 (HPIV-3) . En otras formas de realización, la infección viral por parainfluenza humana puede ser un virus de parainfluenza humana 4 (HPIV-4) . En ciertas formas de realización, uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse para tratar y/o mejorar uno o más subtipos de virus de parainfluenza humana. Por ejemplo, uno o más compuestos de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden usarse para tratar el HPIV-1 y/o el HPIV-3.
El o los compuestos de la Fórmula (I) o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más compuestos de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o uno o más compuestos de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que pueden usarse para tratar, mejorar y/o prevenir una infección viral por paramixovirus y/o un ortomixovirus pueden ser un compuesto de la Fórmula (I) , o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un compuesto de la Fórmula (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, provistos en cualquiera de las formas de realización que se describen en los párrafos
[0084] -
[0170] .
Conforme se usa en la presente, los términos "prevenir" y "que previene/n" se refieren a que un sujeto no contraiga una infección por el hecho de tener inmunidad contra la infección, o en caso de que el sujeto se infecte, que la gravedad de su enfermedad sea menor en comparación con la gravedad que habría tenido la enfermedad si al sujeto no se le hubiera administrado o si dicho sujeto no hubiese recibido el compuesto. Los ejemplos de las formas de prevención incluyen la administración profiláctica a un sujeto que se ha expuesto o que puede exponerse a un agente infeccioso, como por ejemplo un paramixovirus (por ejemplo, RSV) y/o un ortomixovirus (por ejemplo, influenza) .
Conforme se usa en la presente, las expresiones "tratar", "que trata/n" , "tratamiento", "terapéutico/s" y "terapia" no necesariamente significan una cura total o la supresión de la enfermedad o afección. Todo alivio de cualquier signo o síntoma no deseado de una enfermedad o afección, en cualquier grado puede considerarse un tratamiento y/o una terapia. Asimismo, el tratamiento puede incluir actos capaces de empeorar la sensación general del sujeto de bienestar o su aspecto.
Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" se emplean para indicar una cantidad de un compuesto activo o un agente farmacéutico, que produce la respuesta biológica o medicinal indicada. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto puede ser la cantidad necesaria para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. Esta respuesta puede tener lugar en un tejido, sistema, animal o humano e incluye el alivio de los signos o síntomas de la enfermedad que se está tratando. La determinación de una cantidad efectiva está plenamente comprendida en la capacidad de los expertos en la técnica, en vista de la descripción provista en la presente. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos expuestos en la presente requerida como una dosis, dependerá de la vía de administración, del tipo de animal, incluso el ser humano, que se está tratando y las características físicas del animal específico que se considera. La dosis puede ser diseñada de manera tal que logre un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como el peso, la dieta, la medicación concurrente y otros factores que reconocerán los expertos en la ciencia médica.
Diversos indicadores para determinar la eficacia de un método para tratar una infección viral, tales como una infección causada por el paramixovirus y/o un ortomixovirus , son conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de los indicadores adecuados incluyen, aunque no taxativamente, una reducción en la carga viral, una reducción en la replicación viral, una reducción en el tiempo hasta la seroconversión (virus no detectable en el suero del paciente) , una reducción de morbididad o mortalidad en los resultaods clínicos y/u otro indicador de la respuesta de la enfermedad.
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, es una cantidad que es efectiva para reducir los títulos virales a niveles no detectables, por ejemplo, a valores de entre aproximadamente 1000 y alrededor de 5000, y de entre aproximadamente 500 y alrededor de 1000, o de entre aproximadamente 100 y alrededor de 500 copias genómicas/ml de suero. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , 0 una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral en comparación con la carga viral antes de la administración del compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Por ejemplo, cuando la carga viral se mide antes de la administración del compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede y una vez más después de completar el régimen terapéutico con el compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede (por ejemplo, 1 semana después de completarlo) . En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede ser una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a menos de alrededor de 100 copias genómicas/ml de suero. En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, es una cantidad que es efectiva para alcanzar una reducción del título viral en el suero del sujeto comprendida en el rango aproximado de entre 1.5-log hasta aproximadamente 2.5-log de reducción, de entre 3-log hasta aproximadamente 4-log de reducción o una reducción mayor a aproximadamente5-log, en comparación con la carga viral antes de la administración del compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Por ejemplo, cuando la carga viral se mide antes de la administración del compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede y una vez más, después de completar el régimen de tratamiento con el compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede (por ejemplo, 1 semana después de completarlo) .
En ciertas formas de realización, un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede dar como resultado una reducción de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100 veces o más en la replicación de un paramixovirus y/o un ortomixovirus , con relación a los niveles de pretratamiento en un sujeto, según se determina después de completar el régimen terapéutico (por ejemplo, 1 semana después de completarlo) . En ciertas formas de realización, un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede dar como resultado una reducción de la replicación de un paramixovirus y/o un ortomixovirus con relación a los niveles de pretratamiento en el rango de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 veces, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 veces, desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 40 veces o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 veces. En ciertas formas de realización, un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede dar como resultado una reducción de la replicación del paramixovirus comprendida en el rango de 1 a 1.5 log; 1.5 log a 2 log; 2 log a 2.5 log; 2.5 a 3 log; 3 log a 3.5 log o 3.5 a 4 log más reducción de la replicación del paramixovirus en comparación con la reducción de paramixovirus que lograría la ribavirina (Virazole®) , o puede lograr la misma reducción que la terapia con ribavirina (Virazole®) en un periodo más breve, por ejemplo, en una semana, dos semanas, un mes, dos meses o tres meses, en comparación con la reducción lograda después de seis meses de terapia con ribavirina (Virazole®) . En ciertas formas de realización, un compuesto de las fórmulas (I) , (II) y/o (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede dar como resultado una reducción de la replicación del ortomxxovirus comprendida en el rango de 1 a 1.5 log; 1.5 log a 2 log; 2 log a 2.5 log; 2.5 a 3 log; 3 log a 3.5 log; o 3.5 a 4 log más reducción de la replicación del ortomixovirus en comparación con la reducción del ortomixovirus que se lograría mediante el oseltamivir (Tamiflu®) , o puede lograr la misma reducción que la lograda con la terapia con oseltamivir (Tamiflu®) en un periodo más breve, por ejemplo, en una semana, dos semanas, un mes, dos meses o tres meses, en comparación con la reducción lograda después de seis meses de terapia con oseltamivir (Tamiflu®) .
En ciertas formas de realización, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, es una cantidad que es efectiva para lograr una respuesta viral sostenida, por ejemplo, el ARN no detectable o sustancialmente no detectable del paramixovirus y/o ortomixovirus (por ejemplo, menor que aproximadamente 500, menor que alrededor de 400, menor que aproximadamente 200, o menor que aproximadamente 100 copias genómicas por mililitro de suero) se encuentra en el suero del sujeto durante un periodo mínimo aproximado de una semana, dos semanas, un mes, de al menos dos meses aproximadamente, de al menos tres meses aproximadamente, de al menos cuatro meses aproximadamente, de al menos cinco meses aproximadamente o de al menos seis meses aproximadamente, después de finalizar la terapia.
Después de un período, los agentes infecciosos pueden desarrollar resistencia a uno o más agentes terapéuticos. El término "resistencia", conforme se usa en la presente, se refiere a una cepa viral que demuestra una respuesta tardía, menor y/o nula a uno o más agentes terapéuticos. Por ejemplo, después del tratamiento con un agente antiviral, la carga viral de un sujeto infectado con un virus resistente puede reducirse en un grado menor, en comparación con la cantidad de reducción en la carga viral exhibida por un sujeto infectado con una cepa no resistente. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse a un sujeto infectado con RSV que es resistente a uno o más agentes anti-RSV diferentes (por ejemplo, ribavirina) . En ciertas formas de realización, el desarrollo de cepas resistentes a RSV puede demorarse, cuando los sujetos son tratados con un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en comparación con el desarrollo de las cepas de RSV resistentes a otros fármacos contra RSV. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse a un sujeto infectado con un virus de la influenza que es resistente a uno o más agentes anti-influenza diferentes (por ejemplo, amantadina y rimantadina) . En ciertas formas de realización, el desarrollo de cepas resistentes de la influenza puede demorarse cuando los sujetos son tratados con un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en comparación con el desarrollo de las cepas de la influenza resistentes a otros fármacos contra la influenza.
En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede reducir el porcentaje de sujetos que sufren complicaciones de una infección viral por RSV en comparación con el porcentaje de sujetos que sufren una complicación que se está tratando con ribavirina. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede reducir el porcentaje de sujetos que experimentan complicaciones por una infección viral por influenza, en comparación con el porcentaje de sujetos que sufren una complicación mientras se están tratado con oseltamivir. Por ejemplo, el porcentaje de sujetos que se están tratando con un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, que sufren complicaciones puede ser del 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% y 90% menor, en comparación con los sujetos que se están tratando con ribavirina u oseltamivir.
En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, o una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en la presente, puede usarse en combinación con uno o más agentes adicionales. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede usarse en combinación con uno o más agentes actualmente empleados para tratar RSV. Por ejemplo, el agente adicional puede ser ribavirina, palivizumab y RSV-IGIV. Para el tratamiento de RSV, los agentes adicionales incluyen, aunque no taxativamente, ALN-RSV01 (Alnilam Pharmaceuticals) , BMS-433771 (l-ciclopropil-3- [ [1- (4-hidroxibutil) benzimidazol-2-il] metil] imidazo [4.5-c] piridin-2-ona) , RFI-641 ((ácido 4.4" -bis- {4.6-bis- [3- (bis-carbamoilmetil-sulfamoil) -fenilamino] - (1.3.5) triazin-2-ilamino}-bifenil-2.2"- disulfónico) ) , RSV604 ((S)-l-(2-fluorofenil) -3- (2-oxo-5-fenil-2.3-dihidro-lH-benzo [e] [1,4] di-azepin-3-il) -urea) , MDT-637 ( (4Z) -2-metilsulfanil-4- [ (E) -3-tiofen-2-ilprop-2-eniliden] -1.3-tiazol-5-ona) , BTA9881, T C- 353121 (Tibotec) , MBX-300, YM-53403 (N-ciclopropil-6- [4- [ (2-fenilbenzoil) amino] benzoil] -4.5-dihidrotieno [3.2-d] [1] benzazepin-2-carboxamida) , motavizumab (Medi-524, Medlmmune) , Medi-559, Medi-534, Medi-557, Medi-557, RV568 y una vacuna en partículas de RSV-F (Novavax) . En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede usarse en combinación con uno o más agentes actualmente empleados para tratar la influenza. Por ejemplo, el agente adicional puede ser amantadina, rimantadina, zanamivir y oseltamivir. Para el tratamiento de la influenza, los agentes adicionales incluyen, aunque no taxativamente, peramivir (ácido (1S, 2S, 3S, 4R) -3- [ (1S) -l-acetamido-2-etilbutil] -4- (diaminometilidenamino) -2-hidroxiciclopentan-l-carboxílico) , laninamivir (ácido (4S, 5R, 6R) -5-acetamido-4-carbamimidamido-6- [ (1R,2R) -3-hidroxi-2-metoxipropil] -5.6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico) , favipiravir (T-705, 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida) , fludase (DAS181, NexBio) , ADS-8902 (Adamas Pharmaceuticals) , IFN-b (Synairgen) , beraprost (ácido 4- [2-hidroxi-l- [ (E) -3-hidroxi-4-metiloct-l-en-6-inil] -2.3.3a, Sb-tetrahidro-lH-ciclopenta [b] [1] benzofuran-5-il] butanoico) , Neugene® y VGX-3400X (Inovio) .
En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse con uno o más agentes adicionales juntos en una sola composición farmacéutica. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse con uno o más agentes adicionales como dos o más composiciones farmacéuticas separadas. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse en una composición farmacéutica y al menos uno de los agentes adicionales puede administrarse en una segunda composición farmacéutica. Si hay al menos dos agentes adicionales, uno o más de los agentes adicionales puede estar en una primera composición farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede y al menos uno de los otros agentes adicionales puede estar en una segunda composición farmacéutica.
El orden de administración de un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, con uno o más agentes adicionales puede variar. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I), un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse antes que todos los agentes adicionales. En otras formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse antes de al menos un agente adicional . En aún otras formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse concomitantemente con uno o más agentes adicionales. En aún otras formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse después de la administración de al menos un agente adicional. En ciertas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, puede administrarse con posterioridad a todos los agentes adicionales .
Una ventaja potencial de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en combinación con uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] , incluso las sales farmacéuticamente aceptables y las prodrogas de las mismas, pueden ser una reducción en la o las cantidades requeridas de uno o más compuestos del párrafo
[0226] (incluso las sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de las mismas) que sean efectivas en el tratamiento de una afección patológica que se divulga en la presente (por ejemplo, RSV y/o influenza) , en comparación con la cantidad requerida para lograr el mismo resultado terapéutico cuando uno o más compuestos descritos en el párrafo
[0226] , incluso las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y las prodrogas, se administran sin un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. Por ejemplo, la cantidad de un compuesto descrito en el párrafo
[0226] , incluida una sal farmacéuticamente aceptable y prodroga de la misma, puede ser menor, en comparación con la cantidad del compuesto descrito en el párrafo
[0226] , incluso una sal farmacéuticamente aceptable y prodroga del mismo, necesaria para lograr la misma reducción en la carga viral cuando se administra como una monoterapia . Otra ventaja potencial de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en combinación con uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] , incluso las sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos, reside en que el uso de dos o más compuestos que tienen mecanismos de acción diferentes puede crear una barrera más contundente contra el desarrollo de cepas virales resistentes, en comparación con la barrera lograda cuando un compuesto se administra como una monoterapia .
Las ventajas adicionales de utilizar un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede, en combinación con uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] , incluso las sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos, pueden incluir una pequeña resistencia cruzada o ninguna, entre un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede y uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] (incluso las sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos) ; diferentes vías para la eliminación de un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede y uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] (incluso las sales f rmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos) ; poca o ninguna superposición de toxicidades entre un compuesto de la Fórmula (I) , un compuesto de la Fórmula (II) y/o un compuesto de la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede y uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] (incluso las sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos) ; pocos o nungún efecto significativo en el citocromo P450; y/o pocas o ningunas interacciones farmacocinéticas entre un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes adicionales descritos en el párrafo
[0226] , incluso las sales farmacéuticamente aceptables y prodrogas de los mismos) .
Ciertas formas de realización descritas en la presente se refieren al uso de una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar o tratar una infección viral por un virus seleccionado de un virus Hendra, un morbilivirus, un respirovirus, un rubulavirus y un metapneumovirus , en donde el compuesto puede seleccionarse de : Otras formas de realización descritas en la presente se refieren a un método para mejorar o tratar una infección viral causada por un virus que puede incluir administrar o poner en contacto una célula en un sujeto con una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el virus se selecciona de un virus Hendra, un morbilivirus , un respirovirus, un rubulavirus y un metapneumovirus, y en donde el compuesto se selecciona de Aún otras formas de realización descritas en la presente se refieren al uso de una cantidda efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la replicación de un un virus Hendra, un morbilivirus , un res irovirus , un rubulavirus y un metapneumovirus (por ejemplo al inhibir el complejo polimerasa del virus) , en donde el compuesto puede seleccionarse de En ciertas formas de realización de este párrafo el virus puede ser virus Hendra (por ejemplo virus ipa) . En otras formas de realización de este párrafo el virus puede ser un morbilivirus, tal como virus de sarampión. En aún otras formas de realización de este párrafo el virus puede ser respirovirus . En ciertas formas de realización el respirovirus puede ser un virus de parainfluenza 1 humana. En otras formas de realización el respirovirus puede ser virus de parainfluenza 3 humana. En aún otras formas de realización de este párrafo el virus puede ser rubulavirus. En ciertas formas de realización el rubulavirus puede ser virus de parainfluenza 2 humana. En otras formas de realización el rubulavirus puede ser virus de parainfluenza 4 humana. En aún otras formas de realización el rubulavirus puede ser virus de paperas. En ciertas formas de realización de este párrafo el virus puede ser un metapneumovirus , tal como el metapneumovirus humano.
Según lo entenderá fácilmente un experto en la técnica, la dosificación en vivo útil para administrarse y el modo particular de administración variarán dependiendo de la edad, el peso, la gravedad de la aflicción y la especie del mamífero que se trata, los compuestos particulares empleados y el uso específico para el que se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de dosificación efectivos, es decir, los niveles de dosificación necesarios para lograr el resultado deseado, puede lograrse por el experto en la técnica usando métodos de rutina, por ejemplo, ensayos clínicos en humanos y estudios in vitro.
La dosificación puede variar ampliamente, según los efectos deseados y la indicación terapéutica. De un modo alternativo, las dosificaciones se pueden basar y calcular sobre el área superficial del paciente, según lo entienden los expertos en la técnica. Aunque la dosificación exacta se determinará sobre una base de droga por droga, en la mayoría de los casos, pueden efectuarse ciertas generalizaciones referidas a la dosificación. El régimen de dosificación diario para un paciente adulto humano puede ser, por ejemplo, una dosis oral comprendida entre 0.01 mg y 3000 mg de cada ingrediente activo, con preferencia, entre 1 mg y 700 mg, por ejemplo, entre 5 y 200 mg. La dosificación puede consistir en una sola dosis o en una serie de dos o más, administradas en el curso de uno o más días, según las necesidades del sujeto. En ciertas formas de realización, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo, durante un semana o más, o durante meses o años.
En los casos en donde se hayan establecido dosificaciones en humanos para los compuestos, para al menos una cierta afección, es posible usar las mismas dosificaciones, o dosificaciones que varíen desde aproximadamente 0.1% y 500%, con mayor preferencia, desde aproximadamente 25% y 250% de la dosificación establecida para humanos. Cuando no haya una dosificación establecida para humanos, como será el caso para las composiciones farmacéuticas recién descubiertas, puede inferirse una dosificación adecuada para humanos a partir de los valores ED50 o ID50/ u otros valores apropiados derivados de estudios en vitro o en vivo, según califiquen en los estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
En los casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, las dosificaciones pueden calcularse como la base libre. Tal como lo entenderán los expertos en la técnica, en ciertas situaciones, puede ser necesario administrar los compuestos revelados en la presente en cantidades que superen, o incluso que superen en gran medida, el rango de dosificación preferido antes indicado, para tratar de un modo eficaz y agresivo, en particular, las enfermedades o infecciones que sean agresivas .
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para brindar niveles plasmáticos de la fracción activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores o la concentración efectiva mínima (MEC, minimal effective concentration) . La MEC variará para cada compuesto, pero puede calcularse a partir de los datos en vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, pueden usarse ensayos o bioensayos de HPLC para determinar las concentraciones plasmáticas. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar usando el valor de la MEC. Las composiciones deben administrarse usando un régimen que mantiene los niveles plasmáticos por encima de la MEC durante el 10-90% del tiempo, con preferencia entre el 30 y el 90% y, más preferentemente, entre 50 y el 90%. En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración plasmática.
Cabe destacar que el médico tratante sabría cómo y cuándo terminar, interrumpir o ajustar la administración debida a la toxicidad o disfunciones orgánicas. A la inversa, el médico tratante también sabría cómo ajustar el tratamiento a niveles mayores si la respuesta clínica no fuera la adecuada (excluir la toxicidad) . La magnitud de una dosis administrada en el manejo del trastorno de interés variará con la gravedad de la afección a tratar y la vía de administración. La gravedad de la afección, por ejemplo, puede ser evaluada, en parte, mediante métodos de evaluación pronósticos estándar. Además, la dosis y quizá la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta individual del paciente. Es posible usar un programa comparable al analizado anteriormente en la medicina veterinaria.
Los compuestos descritos en la presente pueden evaluarse para determinar su eficacia y toxicidad, aplicando los métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicología de un compuesto particular, o de un subconjunto de los compuestos que comparten ciertas fracciones químicas, puede establecerse determinando la toxicidad en vitro hacia una línea celular, tales como, una línea celular de un mamífero y, con preferencia, de un ser humano. A menudo, los resultados de tales estudios son predictivos de la toxicidad en animales, tales como mamíferos o más específicamente, en seres humanos. De un modo alternativo, la toxicidad de los compuestos particulares en el modelo animal, tales como ratones, ratas, conejos o monos, puede determinarse usando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto particular puede establecerse usando varios métodos reconocidos, tales como los métodos en vitro, los modelos animales o los ensayos clínicos en humanos . Al seleccionar un modelo para determinar la eficacia, el experto puede guiarse por el estado de la técnica actual para elegir un modelo, una dosis, una vía de administración y/o un régimen apropiados.
EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, se presentan formas de realización adicionales con mayor detalle, las cuales de ningún modo pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones .
EJEMPLO 1 Preparación del compuesto (la) Preparación de (Pl-2) : A una solución enfriada con hielo de Pl-1 (10.0 g, 40.8 mmol) en piridina seca (100 mi) se agregó TBSC1 en piridina (1M, 53 mi) por goteo, a temperatura ambiente (R.T., room temperature) . La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó después con agua y se concentró para obtener un residuo. El residuo se separó mediante acetato de etilo (EA, ethyl acétate) y se saturó en una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 5% en DCM) , para obtener un intermediario protegido con 5'-0-TBS crudo como un sólido blanco (13.4 g, 91%). El intermediario se disolvió en DCM anhidro (100 mi) y se agregaron sim-colidina (17.9 g, 149.2 mmol) , AgN03 (25 g, 149.2 mmol) y MMTrCl (45 g, 149.2 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 16 horas. La mezcla se templó con agua y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (30% PE en EA) , para obtener el producto crudo. El producto crudo se disolvió en TBAF 1M (50 mi) en THF. La mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (50% PE en EA) , para obtener Pl-2 como un sólido blanco (21.4 g, 66% durante tres pasos) .
Preparación de (Pl-3) : A una solución de piridina (521 mg, 6.59 mmol) en DMSO anhidro (5 mi) se agregó TFA (636 mg, 5.58 mmol), por goteo, a 10°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó hasta que la solución se tornó clara. La solución se incorporó luego a una mezcla de Pl-2 (4.0 g, 5.07 mmol) y DCC (3.86 g, 18.76 mmol) en DMSO anhidro (18 mi) a R.T. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante la noche. Se agregó agua (80 mi) a la mezcla, se diluyó con EtOAc (100 mi) y se filtró. El filtrado se extrajo con DCM (100 mi x 6) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluída con MeOH al 1% en DCM, para obtener el intermediario (3.5 g, 87.7%) como un sólido amarillo. El intermediario (3.5 g, 4.45 mmol) se disolvió en dioxano (25 mi) y se agregó HCHO acuoso (668 mg, 22.25 mmol) a R.T. se incorporó luego NaOH 2N (4.5 mi, 8.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante la noche) . Se agregó NaBH4 (593 mg, 15.6 mmol en porciones, a 5°C y la mezcla se agitó a R.T., durante 15 minutos. La reacción se templó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 mi x 3) . La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluída con MeOH al 1% en DCM, para obtener Pl-3 como un sólido amarillo (2.5 g, 67%) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) S 6.82-7.50 (m, 29H) , 5.40 (d, J = 23.2 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.46 (dd, Jj = 6.0 Hz, J2 = 54.4 Hz, 1H) , 3.94 (dd, Jx = 4.4 Hz, J2 = 12. Hz, 1H) , 3.78 (s, 6H) , 3.42-3.69 (m, 2H) , 2.71-3.05 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) .
Preparación de (Pl-4) : A una solución enfriada con hielo de Pl-3 (4.0 g, 4.9 mmol) en piridina seca (20 mi) se agregó TBSC1 por goteo, en piridina (1M, 5.88 mi) . La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó después con agua, se concentró para obtener un residuo. El residuo se separó en EA y se saturó en NaHC03 acuoso. La capa orgánica se separó y se secó y luego se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 1% en DCM) , para obtener el intermediario como un sólido amarillo (3.2 g, 70%) . 1H MR (CDC13, 400 MHz) d 7.53-6.83 (m, 29H) , 5.51 (d, J = 21.2 Hz, 1H) , 4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.67 (dd, Ji = 5.6 Hz, J2 = 22.4 Hz, 1H) , 4.22 (dd, Ji = 5.6 Hz, J2 = 53.2 Hz, 1H) , 4.07 (m, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 3.80 (s, 6H) , 3.70-3.67 (m, 1H) , 3.03-2.98 (m, 1H) , 2.26 (m, 1H) , 0.93 (s, 9H) , 0.10 (s, 6H) .
El intermediario obtenido se disolvió en DCM anhidro (20 mi) y se agregaron colidina (360 mg, 3 mmol) y AgN03 (500 mg, 3 mmol) y MMTrCl (606 mg, 2 mmol) . La mezcla se agitó a R.T., durante 16 horas. La mezcla de reacción se templó con agua y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 0.5% en DCM), para obtener el intermediario totalmente procesado como un sólido amarillo (3.3 g, 80%). El intermediario se disolvió en TBAF 1M, en THF (5 mi) y se agitó a R.T., durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 1% en DCM), para obtener una mezcla de Pl-3 y Pl-4, que se separó mediante una separación por HPLC (MeCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener Pl-4 como un sólido blanco (1.5 g, 25%) .
Preparación de (Pl-5) : Pl-4 (1.5 g, 1.22 mmol) se suspendió en DCM anhidro (50 mi) y se agregó periodinano de Dess Martin (1.2 g, 2.73 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 3 horas. La mezcla de reacción se templó después con Na2S203 acuoso saturado y Na2C03. La capa orgánica se separó y se secó y luego se concentró, para obtener el intermediario de aldehido como un sólido blanco.
Una solución de ClCH2PPh3Br (2.19 g, 5.6 mmol) en THF anhidro (40 mi) se enfrió a -78°C. Se agregó n-BuLi (2.5 M, 2.3 mi) por goteo. Después del agregado, la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas . Se incorporó luego una solución del aldehido en THF anhidro (10 mi) . La mezcla se agitó a R.T., durante 16 horas. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo mediante EA. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 1% en DCM) , para obtener el intermediario como un sólido amarillo (1.1 g, 73%). A una solución del intermediario (1.1 g, 0.98 mmol) en THF anhidro (40 mi) se agregó n-BuLi (2.5M, 6 mi) -78°C por goteo. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 horas y luego se templó con una solución de NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró.
El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener Pl-5 como un sólido amarillo (910 mg, 86%) .
Preparación de (la) : Pl-5 (910 mg, 0.84 mmol) se suspendió en CH3COOH al 80% (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 15 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se co-evaporó con tolueno, para eliminar trazas de ácido y agua. El residuo se purificó mediante separación por HPLC (MeCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener el compuesto puro la como un sólido blanco (101 mg, 45%) . K NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 19.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.00 (dd, Jj = 5.2 Hz, J2 = 53.6 Hz, 1H) , 4.47 (dd, Ji = 5.2 Hz, J2 = 22.8 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.73 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.08 (s, 1H) ; ESI-TOF-MS: m/z 270.09 [M+H] +, 539.17 [2M+H]+.
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto (2a) A una solución agitada del compuesto la (50 mg, 0.186 mmol) en THF anhidro (3 mi), se agregó por goteo una solución de t-BuMgCl (0.37 mi, 1M en THF) a -78°C. La mezcla luego se agitó a 0°C durante 30 minutos y volvió a enfriarse a -78°C. Una solución de fenilo (isopropoxi-L-alaninil) fosforoclorhidrato (104 mg, 0.4 mmol) en THF (0.5 mi) se agregó por goteo. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se templó con HCOOH (80% acuoso) a 0°C. El solvente se retiró y el residuo se purificó en gel de sílice (DCM : MeOH = 50:1 a 10:1), para obtener el compuesto 2a como un sólido blanco (una mezcla de dos P isómeros, 8.0 mg, 7.9%). XH MR (MeOD, 400 MHz) S 7.71, 7.68 (2d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.17-7.37 (m, 5H) , 6.02, 6.00 (2d, J = 20.4 Hz, 1H) , 5.90, 5.86 (2d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.03-5.18 (m, 1H) , 4.91-4.99 (m, 1H) , 4.45-4.55 (m, 1H) , 4.34-4.43 (m, 1H) , 4.26-4.33 (m, 1H) , 3.87-3.95 (m, 1H) , 3.25, 3.22 (2s, 1H) , 1.29-1.34 (m, 3H) , 1.20-1.22 (m, 6H) . 31P NMR (MeOD, 162 MHz) S 3.44, 3.27, ESI-LCMS: m/z 539.0 [M+H] + .
EJEMPLO 3 Preparación del compuesto (3a) Preparación de (P3-2) : A una solución de P3-1 (100.0 g, 406.5 mmol) en piridina (750 mi) se agregó DMTrCl (164.9 g, 487.8 mmol). La solución se agitó a R.T., durante 15 horas. Se agregó MeOH (300 mi) y la mezcla se concentró hasta secar, a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (500 mi) . Se agregaron imidazol (44.3 g, 650.4 mmol) y TBSCI (91.9 g, 609.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 14 horas. La solución de reacción se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener el producto crudo, como un sólido amarillo claro. El producto crudo (236.4 g, 356.6 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% (500 mi) . La mezcla se agitó a R.T., durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (1-MeOH al 2% en DC ) , para obtener P3-2 (131.2 g, 89.6%) como un sólido amarillo claro. ¾ MR (DMSO-dff, 400 MHz) S 11.39 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.89 (dd, J] = 18.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.21 (dd, Ji = J2 = 7.2 ??,??), 5.18-5.03 (m, 1H) , 4.37-4.29 (m, 1H) , 3.86 (dd, J2 = J2 = 3.2 Hz, 3H) , 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.51-3.56 (m, 1H) , 3.31 (s, 1H) , 0.89 (s, 9H) , 0.11 (s, 6H) ; ESI-MS: m/z 802 [M+H]+.
Preparación de (P3-3) : A una solución de P3-2 (131.2 g, 364.0 mmol) en CH3CN anhidro (1200 mi) se agregó IBX (121.2 g, 432.8 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 horas y luego se templó a 0 °C. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró, para obtener el aldehido crudo (121.3 g) como un sólido amarillo. El aldehido se disolvió en 1,4-dioxano (1000 mi) . Se agregaron CH20 al 37% (81.1 mi, 1.3536 mol) y una solución acuosa NaOH 2M (253.8 mi, 507.6 mmol). La mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas y luego se neutralizó con AcOH a un pH = 7. A la solución se agregaron EtOH (400 mi) y NaBH4 (51.2 g, 1.354 mol). La mezcla se agitó a R.T., durante 30 minutos. La mezcla se templó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 1-3% en DCM) , para obtener P3-3 (51.4 g, 38.9%) como un sólido blanco.
Preparación de (P3-4) : A una solución de P3-3 (51.4 g, 131.6 mmol) en DCM anhidro (400 mi), se agregaron piridina (80 mi) y DMTrCl (49.1 g, 144.7 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a R.T., durante 14 horas y luego se trató con MeOH (30 mi) . El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 1-3% en DCM) , para obtener un intermediario protegido con mono-DMTr como una espuma amarilla (57.4 g, 62.9%). Al intermediario (57.4 g, 82.8 mmol) en CH2C12 (400 mi) se agregó imidazol (8.4 g, 124.2 mmol) y TBDPSC1 (34.1 g, 124.2 mmol). La mezcla se agitó a R.T., durante 14 horas. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se lavó con salmuera y se secó en Na2S04, El solvente se retiró, para obtener el residuo (72.45 g) como un sólido blanco. El sólido se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% (400 mi) . La mezcla se agitó a R.T., durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S0 y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (1-MeOH al 2% en DCM) , para obtener P3-4 (37.6 g, 84.2%), como un sólido blanco. ½ MR (CD3OD, 400 MHz) S 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.70 (dd, Jx = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H) , 7.66-7.64 (m, 2H) , 7.48-7.37 (m, 6H) , 6.12 (dd, J2 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .5.20-5.05 (m, 1H) , 4.74 (dd, Ji = 5.6 Hz, J2 = 17.6 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.87-3.80 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.16 (s, 9H) , 0.92 (s, 9H) , 0.14 (s, 6H) .
Preparación de (P3-5) ; A una solución de P3-4 (11.8 g, 18.8 mmol) en DCM anhidro (100 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (16.3 g, 37.6 mmol) a 0o C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a R.T., durante 2.5 horas. Se agregó agua (100 mi) y la mezcla se filtró después. El filtrado se lavó con NaHC03 acuoso saturado y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatogra ía en columna con gel de sílice (20% EtOAc en hexano) , para obtener P3-5 como un sólido blanco (10.1 g, 86.0%) .
Preparación de (P3-6) : A una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (15.7 g, 48.5 mmol) en THF anhidro (100 mi) se agregó n-BuLi (19.4 mi, 48.48 mmol) a -78°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Una solución de P3-5 (10.1 g, 16.2 mmol) en THF anhidro (70 mi) se agregó por goteo, a 0o C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a R.T., durante 1.5 horas. La reacción se templó pro NH4C1 y se extrajo con EtOAc . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (20% EtOAc en hexano) , para obtener P3-6 como un sólido blanco (8.3 g, 82.2%). MR (CDC13, 400 MHz) S 8.16 (s, 1H) , 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.58-7.67 (m, 4H) , 7.37-7.46 (m, 6H) , 6.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.91 (dd, Jx = 10.8 Hz, J2 = 17.6 Hz, 1H) , 5.42 (d, J = 17.6 Hz, 1H) , 5.22-5.30 (m, 2H) , 4.60-4.84 (m, 2H) , 3.69 (dd, J¿ = 11.6 Hz, J2 = 21.2 Hz, 2H) , 1.10 (s, 9H) , 0.91 (s, 1H) , 0.12 (d, J = 8.0 Hz , 6H) .
Preparación de (P3-7) : A una solución de P3-6 (6.3 g, 10.09 mmol) en CH3CN anhidro (50 mi) se agregaron TPSC1 (6.1 g, 20.2 mmol), DMAP (2.5 g, 20.2 mmol) y NEt3 (3 mi) a R.T. La reacción se agitó a R.T., durante 2 horas. Se agregó NH40H (25 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (150 mi) y se lavó con agua, 0.1 M HC1 y NaHCC-3 acuoso saturado. El solvente se retiró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener P3-7 como un sólido amarillo (5.9 g, 93.6%).
Preparación de (P3-8) : A una solución de P3-7 (5.9 g, 9.5 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó Pd/C (1.5 g) a R.T. La reacción se agitó a R.T., durante 2 horas bajo H2 (balón) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío, para obtener P3-8 como un sólido blanco (5.4 g, 91.3%) .
Preparación de (3a) : A una solución de P3-8 (5.4 g, 8.6 mmol) en MeOH (60 mi) se agregó NH4F (10.0 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de enfriar a R.T. , la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener el compuesto 3a como un sólido blanco (1.6 g, 67.8%). -"? NMR (CD3OD, 400 M Hz) d 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.07 (dd, J2 = 3.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.04 (ddd, Ji = 3.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, J3 = 54.0 Hz, 1H) , 4.45 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 =17.2 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.78-1.85 (m, 1H) , 1.58-1.67 (m, 1H) , 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI-MS: m/z 274 [M+H] +, 547 [2M+H]+.
EJEMPLO 4 Preparación del compuesto (4a) P3-7 4a A una solución de P3-7 (280 mg, 0.45 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (1.0 g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener el compuesto 4a como un sólido blanco (82 mg, 67.2%1.6 g, 67.8%). t? NMR (CD3OD, 400 M Hz) d 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.99-6.08 (m, 2H) , 5.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.47 (dd, Ji = 1.2 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H) , 5.26 (dd, <Jj = 1.6 Hz, J2 =11.2 Hz, 1H) , 4.97 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H),4.82 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 4.52 (dd, J2 = 5.2 Hz, J2 = 23.2 Hz, 1H) , 3.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H),3.54 (d, J = 12.4 Hz , 1H) ; ESI-MS: m/z 272 [M+H]+, 543 [2M+H]+.
EJEMPLO 5 Preparación del compuesto (5a) Preparación de (P5-1) : A una solución de P3-6 (600 mg, 0.96 mmol) en MeOH (30 mi) se agregó Pd/C al 10% (320 mg) a R.T. La mezcla se agitó en un balón de H2 a R.T., durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró, para obtener P5-1 (540 mg, 89.8%) como un sólido incoloro. El producto crudo se usó directamente para el siguiente paso sin purificación.
Preparación de (5a) : A una solución de P5-1 (540 mg, 0.86 mmol) en MeOH (8 mi) se agregó NH4F (1.2 g, 32.4 mmol) R.T. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 30 horas. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 2.5%-9% en DCM) , para obtener el compuesto 5a (190 mg, 80.6%) como un sólido incoloro. XH MR (CD3OD, 400 MHz) d 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.09 (dd, Ji =4.0 Hz, J2 =14.8 Hz, 1H) , 5.04-5.20 (m , 1H) , 4.42 (dd, i = 5.2 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.61-1.82 (m , 2H) , 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
EJEMPLO 6 Preparación del compuesto (6a) P3-3 P6-1 6a Preparación de (P6-1) : A una solución de P3-3 (800 mg, 2.05 mmol) en DCM anhidro (15 mi) se agregaron imidazol (558 mg, 8.2 mmol), TBSC1 (1.2 g, 8.2 mmol) y AgN03 (700 mg, 4.1 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con salmuera y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, para obtener P6-1 como un sólido blanco (950 mg, 79.2%).
Preparación de (6a) : A una solución de P6-1 (600 mg, 0.97 mmol) en CH3CN anhidro (18 mi) se agregó DMAP (239 mg, 2.91 mmol) , NEt3 (294 mg, 2.91 mmol) y TPSC1 (879 mg, 2.91 ramol) a R.T. La reacción se agitó a R.T., durante 1 hora. Se agregó NH4OH (9 mi) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con agua, 0.1 M HC1 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró, para obtener un residuo crudo. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el producto como un sólido blanco (500 mg, 83.3%). El sólido se trató con NH4F (1.0 g) en MeOH (20 mi) a temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (lMeOH al 5% en DCM) , para obtener el compuesto 6a como un sólido blanco (132 mg, 59.3%) MR (DMSO-dí, 400 MHz) d 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 18.8 Hz, 2H) , 6.09 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 14.8 Hz , 1H) , 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.12 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.90-5.06 (m, 1H) , 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.27-4.33 (m, 1H) , 3.66 (dd, J2 = 5.2 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H) , 3.47-3.58 (m, 3H) ; ESI-MS: m/z 276 [M+H]+, 551 [2 +H]+.
EJEMPLO 7 Preparación del compuesto (7a) Preparación de (P7-1) : A una mezcla de P3-4 (1.60 g, 2.5 mmol), PPh3 (1.3 g, 5.0 mmol) y CC14 (0.76g, 5.0 mmol) en DCE (20 mi) se calentó a 130 °C con irradiación por microondas, bajo N2 durante 40 minutos. Después de enfriar a R.T., el solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 50/1 a 10/1) , para obtener P7-1 (1.1 g, 68.8%) como un sólido blanco.
Preparación de (P7-2) : P7-1 (0.80 g, 1.3 mmol), DMAP (0.3 g, 2.6 mmol), TPSC1 (0.8 g, 2.6 mmol) y Et3N (0.3 g, 2.6 mmol) se disolvieron en MeCN (30 mi). La mezcla se agitó a R.T., durante 14 horas. NH3 en THF (saturado a 0 °C, 100 mi) se agregó a la mezcla, y la mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por columna (DCM/MeOH = 100:1 a 50:1), para obtener P7-2 (0.63 g, 78.8%) como un sólido blanco.
Preparación de (7a) : A una solución de P7-2 (0.63 g, 0.98 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (0.3 g) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a R.T. y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener el compuesto 7a como un sólido blanco (153 mg, 53.5%). XH NMR (CD3OD, 400 M Hz) ¿ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.14 (dd, J2 = 3.6 Hz, J2 =15.2 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.15 (ddd, J¡ = 4.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, J3 = 53.6 Hz, 1H) , 4.57 (dd, Jj = 4.8 Hz, J2 = 15.2 Hz , 1H) , 3.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.75-3.84 (m, 3H) ; ESI-MS: m/z 294 [M+H]+, 587 [2M+H]+.
EJEMPLO 8 Preparación del compuesto (8a) P7-1 8a A una solución de P7-1 (630 mg, 0.5 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (0.1 g) y la reacción se mantuvo a reflujo durante 12 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener el compuesto 8a como un sólido blanco (153 mg, 53.5%). XH NMR (CD3OD, 400 M Hz) ¿ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.17 (dd, Ji = 4.4 Hz, J2 =14.4 Hz , 1H) , 5.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.22 (ddd, Jj. = J2 = 4.8 Hz, J3 = 53.2 Hz, 1H) , 4.55 (dd, Ü! = 5.2 Hz, J2 = 12.4 Hz, 1H) , 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.76-3.79 (m, 3H) ; ESI-MS negativo: m/z 293 [M - H] " .
EJEMPLO 9 Preparación del compuesto (9a) P9-3 9a Preparación de (P9-1) : Una mezcla de P3-4 (3.2 g, 5.0 mmol) , Ph3P (5.2 g, 20 mmol) , yodo (2.60 g, 10.2 mmol) e imidazol (1.4 g, 20mmol) en THF anhidro (40 mi) se agitó a 80 °C durante 14 horas. La reacción se enfrió a R.T. y se templó con Na2S203 acuoso saturado. La solución se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (20-50% EA en PE), para obtener P9-1 (1.6 g, 68.2%) como un sólido blanco.
Preparación de (P9-2) : Una mezcla de P9-1 (1.4 g, 0.2 mmol), Et3N (40 mg, 0.4mmol) y Pd/C en EtOH (20 mi) se agitó a R.T. bajo H2 (balón) durante la noche. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc al 20%-50% en PE), para obtener P9-2 como un sólido blanco (1.1 g, 78%). XH MR (CDC13, 400 MHz) d 8.11 (br s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.39-7.67 (m, 10H) , 6.18 (dd, J2 = 3.2 Hz, J2 = 14.4 Hz, 1H) , 5.26-5.30 (m, 1H) , 4.86 (m, 1H) , 4.42 (dd, Jj = 5.2 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 1.16 (s, 3H) , 1.11 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 0.13 (S, 3H) , 0.08 (s, 3H) .
Preparación de (P9-3) : P9-2 (650 mg, 1.1 mmol) , D AP (270 mg, 2.2 mmol) , TPSC1 (664 mg, 2.2 mol) y Et3N (222 mg, 2.2 mmol) se disolvieron en MeCN (20 mi). La mezcla se agitó a R.T., durante 14 horas. La reacción se agregó NH3 en THF (saturado a 0 °C) y la mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 1-10% en DCM) , para obtener P9-3 (430 mg, crudo) como un jarabe amarillo claro.
Preparación de (9a) : Una mezcla de P9-3 (430 mg, 0.7 mmol) y NH4F (97 mg, 2.1mmol) en MeOH (10 mi) se mantuvo a reflujo durante 14 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 5%-10% en DCM) , para obtener el compuesto 9a como un sólido blanco (64.8 mg, 35.4%). ¾ NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J2 =2.0 Hz, J2 = 16.8 Hz, 1H) , 5.87 (d , J = 7.6 Hz, 1H) , 4.98 (m, 1H) , 4.37 (dd, J2 = 5.2 Hz, J2 = 21.6 Hz, 1H) , 3.59 (dd, Jj = 12.0 Hz, J2 = 28.4 Hz, 2H) , 1.23 (d, J = 0.8 Hz, 3H) .
EJEMPLO 10 Preparación del compuesto (10a) A una solución agitada de P9-2 (400 mg, 0.65 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó NH4F (52 mg, 1.5 mmol) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (5-10% MeOH en DCM) , para obtener el compuesto 10a (140 mg, 82.4%) como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.06 (dd, J2 = 2.8 Hz, J2 = 16.4 Hz, 1H) , 5.67 (d , J = 8.0 Hz, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 4.37 (d, J: = 5.2 Hz, J2 = 18.8 Hz, 1H) , 3.59 (dd, J1 =12.0 Hz, J2 = 26.4 Hz, 2H) , 1.23 (s, 3H) . ESI-TOF-MS: m/z 283 [M + Na]+.
EJEMPLO 11 Preparación del compuesto (lia) Preparación de (Pll-1) : A una solución de P3-5 (2.1 g, 3.5 mmol) en THF anhidro (25 mi) se agregó bromuro de etinilmagnesio (5.1 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado (10 mi) . La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con DC : MeOH = 60:1), para obtener Pll-1 como un sólido blanco (870 mg, 83.3%) .
Preparación de (Pll-2) : Pll-1 (870 mg. mmol) se disolvió en DCM anhidro (12 mi) , y se agregaron cloroformato de metilo (2.3 mi) y piridina (2.5 mi) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con PE: EtOAc = 8: 1) , para obtener un producto crudo como un sólido blanco (830 mg, 88.4%). A una mezcla de Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol) en DMF anhidro (12 mi) se agregaron P(nBu)3 (35 mg, 0.17 mmol) y HCOONH4 (108 mg, 1.7 mmol) a R.T. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 30 min. Se agregó una solución del producto crudo (830 mg, 1.16 mmol) en DMF anhidro (16 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con PE: EtOAc = 9: 1), para obtener Pll-2 como un sólido blanco (510 mg, 67.6%).1H MR (CD3OD, 400 M Hz) ¿ 7.61-7.75 (m, 5H) , 7.36-7.47 (m, 6H) , 6.04 (d, J = 18.8 Hz, 1H) , 5.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.21 (dd, Ji = 1.2 Hz , J2 = 7.2 Hz, 1H) , 5.10 (q, Ji = 5.2 Hz, J2 = 53.6 Hz, 1H) , 4.80-4.92 (m, 1H) , 4.59-4.79 (m, 2H) , 3.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.75 (d, J= 12.0 Hz, 1H) , 1.09 (s, 9H) , 0.92 (d, J = 4.4 Hz, 9H) , 0.15 (t, J = 4.0 Hz, 6H) .
Preparación de (Pll-3) : A una solución de Pll-2 (490 mg, 0.77 mmol) en MeCN anhidro (15 mi) se agregaron TPSC1 (700 mg, 2.31 mmol), DMAP (282 mg, 2.31 mmol) y TEA (234 mg, 2.31 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó NHOH (8 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, HC1 acuoso 1.0 M y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se secó, se concentró para obtener el residuo que se purificó mediante separación por HPLC (MeCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener Pll-3 como un sólido blanco (190 mg, 38.8%) . MR (CD30D, 400 MHz) d 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.63-7.70 (m, 4H) , 7.37-7.48 (m, 6H) , 6.12 (d, J = 18.4 Hz, 1H) , 5.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.84-5.01 (m, 2H) , 4.66-4.78 (m, 2H) , 3.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.10 (s, 9H) , 0.91 (d, J = 3.2 Hz, 9H) , 0.13 (t, J = 5.2 Hz, 6H) .
Preparación de (lia) : A una solución de Pll-3 (130 mg, 0.21 mmol) en MeOH (8 mi) se agregó NH4F (1 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo, durante 6 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con DCM : MeOH = 13:1), para obtener el compuesto lia como un sólido blanco (47 mg, 79.1%).1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.05 (dd, Jj = 1.2 Hz, J2 = 16.8 HZ, 1H) , 5.86 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 5.40 (dd, Ji = J2 = 6.8 Hz, 1H) , 4.87-4.99 (m, 3H) , 4.46-4.80 (m, 1H) , 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 1H) ; ESI-MS: m/z 284.02 [M+H]+, 567.08 [2M+H]+.
EJEMPLO 12 Preparación del compuesto (12a) Preparación de (P12-1) : A una solución de P3-4 (500 mg, 0.8 mmol) en tolueno anhidro (12 mi) se agregó DAST (0.3 mi, 2 mmol) a -65 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 2 horas. La reacción se templó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró, para obtener el residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con PE: EtOAc = 9: 1) , para obtener P12-1 como un sólido amarillo (170 mg, 42.5%). XH MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.66 (dd, J2 = 1.6 Hz, J2 = 18.0 Hz, 4H) , 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.35-7.47 (ra, 6H) , 6.59 (dd, J3 = 5.6 Hz, J2 = 14.0 Hz, 1H) , 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.05-5.24 (m, 2H) , 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.93-4.00 (m, 2H) , 1.07 (d, J = 2.4 Hz, 9H) .
Preparación de (P12-2) : A una solución de P12- 1 (100 mg, 0.2 mmol) en MeCN anhidro (5 mi) se agregaron TPSC1 (182 mg, 0.6 mmol), DMAP (68 mg, 0.6 mmol) y TEA (61 mg, 0.6 mmol) a R.T. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 1 hora. Se agregó NH4OH (3ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, 1.0 M HC1 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCMrMeOH = 50:1), para obtener P12-2 como un sólido amarillo (96 mg, 96%) .
Preparación de (12a) : A una solución de P12-2 (96 mg, 0.2 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó NH4F (500 mg) a R.T. La reacción se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtró y el residuo se purificó por RP HPLC (MeCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener el compuesto 12a como un sólido blanco (25 mg, 48.7%). *H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.59 (dd, JÍ = 5.2 Hz, = 12.8 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10-5.26 (m, 2H) , 4.79-4.90 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 3.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.76 (dd, d? = 1.6 Hz, J2 = 12.4 Hz, 1H) ; ESI-MS: m/z 257.9 [M+H]+, 514.8 [2M+H]+.
EJEMPLO 13 Preparación del compuesto (13a) Preparación de (P13-1) : a una solución del compuesto 3a (700 mg, 2.56 mmol) en piridina anhidra (5 mi) se agregaron TBDPSCl (2.8 g, 10.24 mmol), imidazol (522 mg, 7.68 mmol) y AgN03 (870 mg, 5.12 mmol) a R.T. bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 3 horas. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con DCM: MeOH = 80:1 ~ 40:1), para obtener el intermediario crudo como un sólido amarillo (1.05 g, 80.8%).1H MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.61-7.65 (m, 4H) , 7.41-7.50 (m, 7H) , 6.02 (dd, Jj = 2.8 Hz, Jz = 17.2 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.96-5.11 (m, 1H) , 4.37-4.46 (m, 1H) , 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 1.70-1.78 (m, 1H) , 1.53-1.59 (m, 1H) , 1.02 (s, 9H),0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . A una solución del intermediario crudo (1.0 g, 1.96 mmol) en DCM anhidro (15 mi) se agregaron sim-colidina (1.4 g, 11.76 mmol), AgN03 (1.0 g, 5.88 mmol) y MMTrCl (4.8 g, 15.6 mmol) a R.T., bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con PE:EtOAc=2: 1), para obtener intermediarios protegidos completos crudo como un sólido blanco (1.1 g, 53.1%). A una solución del intermediario crudo (600 mg, 0.57 mmol) en THF (5 mi) se agregó TBAF (446 mg, 1.71 mmol) ) a R.T. La reacción se agitó a 40~50°C durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, se eluyó con PE:EtOAc = 3:2 para obtener el P13-1 crudo (350 mg, 75.1%) como un sólido amarillo.
Preparación de (13a) : A una solución de P13-1 (300 mg, 0.37 mmol) en CH3CN (2.5 mi) se agregaron NMI (2.5 mi) y una solución de fenil (isopropoxi-L-alaninil) fosforoclorhidrato (2.55 g, 7.4 mmol) en CH3CN (2.5 mi) a R.T., bajo N2, La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1), para obtener el producto crudo como un aceite amarillo (500 mg, 81%) . El producto crudo se volvió a tratar con HCOOH al 80% (70 mi) a R.T. durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el producto crudo se purificó por RP HPLC ( eCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener el compuesto 13a como un sólido blanco (una mezcla de dos isómeros P, 86 mg, 40.3% dos pasos). 1H MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.75, 7.71 (2d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.19-7.26 (m, 3H) , 6.02-6.10 (m, 1H) , 5.87, 5.82 (2d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.99-5.02 (m, 0.5H) , 4.72-4.82 (m, 1.5H), 4.14-4.43 (m, 3H) , 3.89-3.94 (m, 1H) , 1.68-1.81 (m, 6H) , 1.51-1.56 (m, 1H) , 1.30-1.43 (m, 8H) , 0.96-1.01 (m, 3H) ; ESI-MS: m/z 582.93 [M+H]+.
EJEMPLO 14 Preparación del compuesto (14a) NHMMTr NH MTr 14a Preparación de (P14-1) : A una solución agitada de P13-1 (451 mg, 0.55 mmol) y I (1 mi) en acetonitrilo anhidro (2 mi) se agregó por goteo una solución de 2-cloro-8-metil-4H-benzo [d] [1,3,2] dioxafosfinina (855 mg, 4.2 mmol) en acetonitrilo (0.2 mi) a 0o C bajo N 2, La mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas. Se agregó una solución de I2 (3.2 g, 12.6 mmol), piridina (9 mi), H20(3 mi) y DCM(3 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se templó con solución de NaS203 y se extrajo EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE: EA = 1:1 a 1:2), para obtener P14-1 (205 mg, 37%) como un sólido blanco.
Preparación de (14a) : Se disolvió P14-1 (205 mg, 0.21 mmol) en una solución acuosa de HCOOH al 80% y la mezcla se agitó a R.T., durante 16 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por RP HPLC (HCOOH sistema) , para obtener el compuesto 14a como una mezcla de 2 P- isómeros (24 mg, 18%). XH N R (CD3OD, 400 MHz) d 7.60, 7.53 (2d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 7.02-7.12 (m, 2H) , 5.95, 5.87 (2dd, Jx = 2.4 Hz, J2 = 18.0 Hz, 1H) , 5.71, 5.69 (2d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.38-5.53 (m, 2H) , 5.06, 5.04 (2ddd, J = 2.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, J3 = 54.0 Hz, 1H) , 4.32-4.49 (m, 2H) , 2.26 (d, J= 3.6 Hz, 3H) , 1.83-1.92 (m, 1H) , 1.64-1.72 (m, 1H) , 0.96, 0.93 (2t, J = 7.6 Hz, 3H) . 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d -8.22, -8.50; ESI-LCMS: m/z 456 [M+H]+.
EJEMPLO 15 Preparación del compuesto (15a) Paso 1. Preparación de (P15-1) : A una mezcla de P3-8 (2.2 g, 2.5 mmol), AgN03 (844 mg, 5.0 mmol) y colidina (907 mg, 7.5 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se agregó MMTrCl (1.54 g, 5.0 mmol) bajo N 2. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner. El filtrado se lavó con solución de NaHC03 saturada y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE : EA = 10:1 a 1:2), para obtener el intermediario (2.3 g, 84%), que se disolvió en una solución de TBAF en THF (1 , 2.6 mi) bajo N 2. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. El residuo se disolvió en EA (200 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta secar y el residuo se purificó por columna en gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1 a 30:1), para obtener P15-1, como una espuma blanca (1.3 g, 94%) .
Preparación de (15a) : A una solución agitada de P15-1 (300 mg, 0.55 mmol) se agregó una esponja de protones (235 mg, 1.1 mmol) en MeCN anhidro (9 mi) con una solución de P0C13 (169 mg, 1.1 mmol) en MeCN (1 mi) con una jeringa a 0 °C. La mezcla se agitó a R.T., durante 40 minutos. Se agregó una mezcla de clorhidrato de (S)-ciclohexilo 2-aminopropanoato (525 mg, 2.55 mmol) y TEA (0.1 mi) a 0 °C. La mezcla se calentó a R. T. y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se templó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA (100 mi x 2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2S04, se concentraron purificaron por columna de gel de sílice (MeOH al 1-4% en DCM) , para obtener el producto crudo (400 mg, 78.15%) como un sólido amarillo. El producto crudo se trató con HCOOH al 80% (50 mi) a R.T., durante 16 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por RP HPLC para obtener el compuesto 15a como un sólido blanco (40 mg, 14%). ¾ MR (MeOD, 400 MHz) d 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.09 (dd, <J2 = 2.8 Hz, J2 = 14.0 ??,??), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.04 (ddd, J± = 3.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, J3 = 53.6 Hz, 1H) , 4.71-4.77 (m, 2H) , 4.45 (dd, J2 = 5.6 Hz, J2 = 12.4 Hz, 1H) , 4.14-4.18 (m, 1H) , 3.97-4.01 (m, 1H) , 3.84-3.92 (m, 2H) , 1.31-1.87 (m, 28H) , 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 13.94; ESI-LCMS: m/z 660 [M+H] +.
EJEMPLO 16 Preparación del compuesto (16a) A una solución agitada del compuesto 4a (150 mg, 0.56 mmol) en THF anhidro (3 mi) se agregó por goteo una solución de t-BuMgCl (1.2 mi, 1M en THF) a -78°C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y volvió a enfriarse a -78°C. Una solución de clorhidrato de fenil (isopropoxi-L-alaninil) -fósforo (312 mg, 1.2 mmol) en THF (1.0 mi) se agregó por goteo. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La reacción se templó con HCOOH (80% acuoso) a 0 °C. El solvente se retiró y el residuo se purificó en gel de sílice (DCM : MeOH = 50:1 a 10:1), para obtener el compuesto 16a como un sólido blanco (24.0 mg, 15%). XH MR (MeOD, 400 MHz) d 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.17-7.38 (m, 5H) , 6.01-6.08 (m, 2H) , 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.54-5.58 (m, 1H) , 5.35-5.38 (m, 1H) , 4.92-4.97 (m, 2H) , 4.45-4.52 (m, 1H) , 4.08-4.19 (m, 2H) , 3.88-3.92 (m, 1H) , 1.28-1.33 (m, 3H) , 1.20-1.22 (m, 6H) ; 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 7.36; ESI-LCMS: m/z 541.0[M+H]+.
EJEMPLO 17 Preparación del compuesto (17a) Preparación de (P17-1) : A una solución de P3-7 (1.4 g, 2.3 mmol) en MeOH (50 mi) se agregó NH4F (8.0 g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener P17-1 como un sólido blanco (410 mg, 77.8%).
Preparación de (P17) : A una solución agitada de P17-1 (60 mg, 0.19 mmol) en THF anhidro (3 mi) se agregó por goteo una solución de t-BuMgCl (0.38 mi, 1M en THF) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y volvió a enfriarse a -78°C. Una solución de clorhidrato de fenil (isopropoxi-L-alaninil) fósforo (104 mg, 0.4 mmol) en THF (0.5 mi) se agregó por goteo. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La reacción se templó con HCOOH (80% acuoso.) a 0°C. El solvente se retiró y el residuo se purificó en gel de sílice (DCMrMeOH = 50:1 a 10:1), para obtener el compuesto 17a como un sólido blanco (una mezcla de dos P isómeros, 11.0 mg, 11%). ¾ NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.71 (2d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.17-7.37 (m, 5H) , 5.98-6.07 (m, 2H) , 5.61.5.68 (2d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.53-5.58 (m, 1H) , 5.35-5.40 (m, 1H) , 5.08-5.10 (m, 1H) , 4.93-4.99 (m, 1H) , 4.52-4.53 (m, 1H) , 4.16-4.21 (m, 1H) , 4.06-4.11 (m, 1H) , 3.86-3.94 (m, 1H) , 1.28-1.34 (m, 3H) , 1.20-1.22 (m, 6H) . 31P NMR (MeOD, 162 MHz) ¿ 3.72, 3.45, ESI-LCMS: m/z 542.0 [M+H]+.
EJEMPLO 18 Preparación del compuesto (18a) Preparación de (P18-1) : A una solución de cloruro de (clorometil) trifenilfosfonio (2.1 g, 6.0 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó por goteo n-BuLi (4.6 mi, 6.0 mmol) a -70 °C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a -70 °C durante 50 minutos. Una solución de compuesto P3-9 (950 mg, 1.5 mmol) en THF anhidro (5 mi) se agregó a -70 °C y la reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La reacción se templó por NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con PE:EtOAc = 6:1), para obtener P18-1 como una goma amarilla (900 mg, 91.2%) .
Preparación de (P18-2) : A una solución del compuesto P18-1 (600 mg, 0.91 mmol) en THF anhidro (18 mi) se agregó n-BuLi por goteo (4.7 mi, 10.9 mmol) a -70°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a -70°C durante 3 horas . La reacción se templó por NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con PE:EtOAc = 8:1-5:1), para obtener P18-2 como un sólido blanco (300 mg, 53.0%) .
Preparación de (P18-3) : A una solución de P18-2 (300 mg, 0.44 mmol) en eOH (10 mi) se agregó NH4F (1.0 g) a R.T. La reacción se mantuvo a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyendo con DCM: MeOH = 50:1-30:1), para obtener P18-3 como un sólido blanco (135 mg, 78.1%).XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.06 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 =19.6 Hz, 1H) , 5.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.18-5.03 (m, 1H) , 4.50 (dd, Ji = 5.2 Hz, J2 =21.6 Hz, 1H) , 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.09 (S, 1H) .
Preparación de (18a) : A una solución de P18-3 (130 mg, 0.5 mmol) en THF anhidro (4 mi) se agregó t-BuMgCl por goteo (1.0 mi, 1.0 mmol) a -70°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a R.T., durante 30 minutos. Una solución de clorhidrato de fenil (isopropoxi-L-alaninil) fósforo en THF anhidro (1M, 0.8 mi, 0.78 mmol) se agregó a -70°C y la mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 5 horas. La reacción se templó por HCOOH y la mezcla se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM:MeOH = 60:1), para obtener el compuesto 18a como un sólido blanco (una mezcla de dos P isómeros, 25 mg, 7.7%). MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.64, 7.60 (2d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.32-7.36 (m, 2H) , 7.16-7.25 (m, 3H) , 5.95-6.01 (m, 1H) , 5.67, 5.62 (2d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.10-5.25 (m, 1H) , 4.93-4.97 (m, 1H) , 4.49-4.59 (m, 1H) , 4.33-4.42 (m, 1H) , 4.24-4.29 (m, 1H) , 3.86-3.94 (m, 1H) , 3.25, 3.22 (2S, 1H) , 1.28-1.34 (m, 3H) , 1.20-1.23 (m, 6H) ; ESI-MS: m/z 540.2 [M+H]+.
EJEMPLO 19 Preparación del compuesto (19a) Preparación de (P19-1) : P15-2(1.2 g, 2.2 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (20 mi) y tetrazol 0.45 M (24.0 mi, 11.0 mmol) y se agregó 3- (bis (diisopropilamino) fosphinooxi) ropanonitrilo (1.13 g, 3.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo N 2 a R.T. Se agregó TBDPH (2.7 mi, 15 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se templó por Na2S203 solución y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (DCM : MeOH = 100:1 a 40:1), para obtener P19-1 como un sólido blanco (759 mg, 52%) .
Preparación de (P19-2) : Se disolvió P19-1 (750 mg, 1.14 mmol) en NH3 saturado en solución de MeOH. La mezcla se agitó durante 2 horas a R.T. La solución se concentró hasta secar para obtener P19-2 crudo como un sólido amarillo (662 mg, 100%). 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) ¿ 8.60 (s,lH), 8.28 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.12-7.29 (m, 12H) , 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.10 (d, J = 4.8 Hz , 1H) , 4.42-4.45 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 1.64-1.91 (m, 2H) , 1.10-1.13 ( m, 2H) , 0.83-0.86 (m, 3H) . 31P NMR (CD30D, 400 Hz) d -4.48; ESI-LCMS negativo: m/z 606 [M - H] " .
Preparación de (P19-3) : P19-2 (292 mg, 0.47 mmol) se co-evaporó con piridina dos veces y se disolvió en DMF anhidro (0.5 mi). Se agregó DIPEA (1.2 mi) seguido por éster yodometílico de ácido 2.2-dimetil-propiónico (680 mg, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T., bajo N2 durante 16 horas. La reacción se templó por solución de Na2S203 y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna en gel de sílice (DCM: eOH = 100:1 a 30:1), para obtener P19-3 como un sólido blanco (95 mg, 30%) .
Preparación de (19a) : P19-3 (95 mg, 0.13 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HCOOH al 80% y la mezcla se agitó a R.T., durante 16 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por RP HPLC (MeCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener el compuesto 19a como un sólido blanco (10 mg, 17%). ¾ MR (CD3OD, 400 Hz) d 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.84 (d, J = 22.0 Hz, 1H) , 5.73 (d, J = 14.0 Hz, 2H) , 5.52 (d, J = 5.2 Hz , 1H) , 5.13-5.22 (m, 1H) , 4.53-4.61 (m, 1H) , 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H) , 1.92-2.08 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) , 1.03-1.07 (m, 3H) ; 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d -7.93; ESI-LCMS: m/z 450 [M+H]+.
EJEMPLO 20 Preparación del compuesto (20a) Preparación de (P20-1) : a una suspensión agitada de P3-1 (20.0 g, 81.3mmol), imidazol (15.9 g, 234.0 mmol) , PPh3 (53.5 g, 203.3 mmol) y piridina (90 mi) en THF anhidro (360 mi) se agregó por goteo una solución de I2 (41.3 g, 162.6mmol) en THF (350 mi) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a R. T. y se agitó durante 14 horas. La solución se templó con Na2S203 acuoso (150 mi) y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM :MeOH = 100:1 a 10:1), para obtener P20-1 como un sólido blanco (22.1 g, 76.4%). XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.88 (dd, Jx = 1.6 Hz, J2 = 20.8 Hz, 1H) , 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.24 (dd, Ji = 2.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H) , 5.10 (dd, Jt = 2.0 Hz, J2 = 5.2 Hz 1H) , 3.78-3.83 (m, 1H) , 3.61-3.65 (m, 1H) , 3.44 (dd, J2 = J2 = 6.0 Hz, 1H) .
Preparación de (P20-2 ) : A una solución agitada de P20-1 (22.1 g, 62.1 mmol) en THF anhidro (200 mi) se agregó por goteo DBU (14.2 g, 93.1 mmol) en THF (50 mi) a 0o C durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 60°C durante 6 horas. La reacción se templó con NaHC03 acuoso (200 mi) y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó en Na2S04, El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice ( eOH : DCM = 1/100 a 1/30) , para obtener P20-2 como un sólido blanco (8.7 g, 61.5%). ¾ NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.51 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 6.05 (dd, ?? =1.2 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H) , 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.26 (dd, JÍ = 1.2 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H) , 5.13 (dd, Jj = 1.2 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H) , 4.63 (dd, Jx =2.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H) , 4.41 (dd, Ji = J2 = 2.0 Hz, 1H) .
Preparación de (P20-3) : A una solución agitada de P20-2 (3.2 g, 14.0 mmol) en piridina anhidra (10 mi) y DCM (100 mi) se agregó por goteo una solución de TBSC1 (4.2 g, 28.0 mmol) a 0°C. La agitación continuó a R.T., durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó en Na2S04, El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (10% eOH en DCM) , para obtener P20-3 como un sólido blanco (3.4 g, 70.8%) .
Preparación de (P20-4) : A una solución agitada de NaHC03 en H20 (250 mi) y acetona (200 mi) se agregó oxona (30.0 x 4 g) a 0°C. La mezcla se calentó a R. T. y el destilado se recogió a -78°C (120 mi) a presión levemente reducida para obtener una solución de DMDO en acetona. A una solución agitada de P20-3 (250.0 mg, 0.7 mmol) en DCM (20 mi) , se agregaron una solución de DMDO (120 mi) a -40°C y MgS0 . La mezcla se calentó a R. T. y luego se agitó durante 2 horas. La solución se filtró y el filtrado se usó para el siguiente paso directamente.
Preparación de (P20-5) : A una solución agitada de P20-4 (500.0 mg, 1.4 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregó alil-trimetil-silano (760.0 mg, 6.7 mmol) y SnCl4 (1.2 g, 4.5 mmol) a -40°C. La mezcla se calentó y se agitó a 0o C durante 1 hora. La reacción se templó con NaHC03 saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20~50% EA en PE) , para obtener P20-5 como una espuma blanca (120 mg, 41%) . K MR (CD3OD, 400 MHz) d 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.12 (dd, t = 3.6 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H) , 5.87-5.96 (m,lH), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.06-5.22 (m, 3H) , 4.60 (dd, Ji = 5.6 Hz, J2 = 14.4 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.62-2.67 (m, 1H) , 2.23-2.29 (m, 1H) ; ESI-LCMS: m/z = 422 [M + Na] + .
Preparación de (P20-6) : A una solución agitada de P20-5 (270.0 mg, 0.7 mmol) en DCM seco se agregaron imidazol (400.0 mg, 5.9 mmol) y TBSC1 (390.0 mg, 2.6 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T., durante 18 horas. La solución se diluyó con EA. El solvente se lavó con salmuera y se secó en Na2S04; El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20-40% EA en PE) , para obtener el compuesto P20-6 como una espuma blanca (280 mg, 80.7%). ESI-LCMS: m/z 537 [ + Na] + .
Preparación de (P20-7) : A una solución agitada de P20-6 (280.0 mg, 0.5 mmol) en MeCN seco se agregaron TPSCl (350.0 mg, 1.2 mmol), NEt3 (400.0 mg, 4.0 mmol) y DMAP (270.0 mg, 2.2 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T., durante 18 horas. La solución se templó con amonio. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó en Na2S04. El solvente se retiró y el residuo se purificó por TLC (usando EA) , para proporcionar el compuesto P20-7 como una espuma blanca (240.0 mg, 85.7%). ESI-LCMS: m/z 514 [M+H]+.
Preparación de (P20-8) : A una solución agitada de P20-7 (270.0 mg, 0.5 mmol) en DCM seco se agregaron AgN03 (1.5 g, 8.8mmol), MMTrCl (450.0 mg, 1.5 mmol) y colidina (500.0 mg, 4.1 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T., durante 18 horas. La solución se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó en Na2S04. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20-40% EA en PE) para proporcionar el compuesto P20-8 como una espuma blanca (300 mg, 81.6%). ESI-LCMS: m/z 786 [M+H] +.
Preparación de (20a) : A una solución agitada de P20-8 (170.0 mg, 0.3 mmol) en MeOH seco se agregó NH4F (300.0 mg, 8.1 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 horas. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (2~MeOH al 5% en DCM) , para obtener el producto crudo. El producto crudo volvió a purificarse por RP HPLC (agua y HCOOH al 0.1% en MeCN) , para proporcionar el compuesto 20a como un sólido blanco (47.0 mg, 49.8%). ¾ MR (CD3OD, 400 MHz) d 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.12 (dd, Jj = 3.2 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H) , 5.87-5.97 (m, 2H) ,4.98-5.14 (m, 3H) , 4.45 (dd, Jj = 5.2 Hz, J2 = 17.6 Hz, 1H) , 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.54-2.59 (m, 1H) , 2.33-2.39 (m, 1H) ; ESI-LCMS: m/z 286 [M+H]+.
EJEMPLO 21 Preparación del compuesto (21a) P21-2 21a Preparación de (P21-1) : A una solución agitada de P20-8 (250.0 mg, 0.3 mmol) en MeOH se agregó Pd/C (500.0 mg) y la mezcla se agitó a H2 (balón) durante 18 horas a R.T. La reacción se filtró y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (30% EtOAc en PE) para obtener P21-1 como una espuma blanca (210.0 mg, 84.0%) .
Preparación de (P21-2) : A una solución agitada de P21-1 (210.0 mg, 0.3 mmol) en THF seco se agregó TBAF (1 mi, 1 mmol) y la mezcla se agitó a R.T., durante 18 horas. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparatoria (30% de EtOAc en PE) , para obtener el compuesto 21a como una espuma blanca (111.2 mg, 74.6%) . XH MR (DMSO-ctó, 400 MHz) d 8.49 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.83-7.32 (m, 14H) , 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.95 (dd, J3 = 4.8 Hz, J2 = 14.8 Hz, 1H) , 5.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.86-5.15 (m, 2H) , 4.15-4.21 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.38-3.49 (m, 2H) , 1.24-1.58 (m, 4H) , 0.84 (t, J = 7.2 Hz , 3H) ; ESI-MS: m/z 560 [M+H]+.
Preparación de (P21) : el compuesto P21-2 (81 mg) se disolvió en una mezcla (5 mi) de ácido fórmico (80%) y agua (20%) . La solución resultante se agitó a R.T., durante 3 horas y luego se concentró. El residuo se co-evaporó con metanol/tolueno tres veces. La cromatografía en gel de sílice con metanol al 5-12% en DCM proporcionó una mezcla de dos compuestos, que se disolvió en metanol con una caída de amoníaco acuoso concentrado y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice con 5-12% metanol en DCM, para obtener el compuesto 21a (27 mg) como un sólido blanco; ""? NMR (CD30D, 400 MHz) d 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.06 (dd, ?? = 2.8 Hz, J2 = 16 Hz, 1H) , 5.87 (d , J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 0.5H), 4.96 (dd, 3.2, 5.2 Hz, 0.5H) , 4.42 (dd, J = 5.6, 17.2 Hz, 1H) , 3.67 (dd, J = 11.6, 76 Hz, 2H) , 1.70-1.79 (m, 1H) , 1.31-1.61 (m, m, 3H) , 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . MS: m/z 417 [M + 2 -metilheptilamine] + .
EJEMPLO 22 Preparación del compuesto (22a) Preparación de (P22-1) : A una solución de P20- 2 (5.23 g, 23.1 mmol) en MeOH anhidro (50 mi) se agregó PbC03(12.7 g, 46.3 mmol) a R.T. Una solución de I2 (11.7 g, 46.3 mmol) en MeOH (10 mi) se incorporó luego por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante la noche. La reacción se templó con Na2S203 y se disolvió en EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna (DCM/MeOH = 100/1 a 20/1) , para obtener P22-1 como un sólido blanco (5.6 g, 71.8%) . H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.88 (dd, J2 = J2 = 7.6 Hz, 1H) , 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.24 (dd, J2 = 4.4 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1H) , 5.11 (dd, Jx = 6.4 Hz , J2 = 6.0 Hz, 1H) ; 4.65 (dd, Jj = 20.0 Hz, J2 = 20.4 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.43 (s, 3H) .
Preparación de (P22-2) : A una solución agitada de P22-1 (5.6 g, 14.5 mmol) en piridina anhidra (20 mi) se agregó por goteo BzCl (2.9 g, 20.9 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a R.T. , durante 10 horas. La reacción se templó con H20 y la solución se concentró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado, La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20-40% EA en PE) , para obtener P22-2 como una espuma blanca (4.9 g, 74.2%).
Preparación de (P22-3) : P22-2 (4.9 g, 10.0 mmol), BzONa (14.4 g, 100 mmol) y 15-corona-5 (22.0 g, 100 mmol) se suspendieron en DMF (200 mi) . La mezcla se agitó a 60-70°C durante 3 días. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se diluyó con EA. El solvente se lavó con salmuera y se secó en Na2S04, El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20-60% EA en PE) para obtener P22-3 como una espuma blanca (2.3 g, 47.9%) .
Preparación de (P22-4) : P22-3 (2.3 g, 4.8 mmol), DMAP (1.2 g, 9.6 mmol), TPSC1 (2.9 g, 9.6 mmol) y Et3N (0.97 g, 9.6 mmol) se suspendieron en MeCN (10 mi). La mezcla se agitó a R.T., durante 14 horas. NH3 en THF (se saturó a 0°C, 100 mi) se agregó a la mezcla, y la mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por columna (DCM/MeOH = 100:1 a 50:1), para obtener el producto crudo (1.2 g) . El producto crudo se disolvió en piridina y se agregó BzCl (0.42 g, 3.0 mmol) . La mezcla se agitó a R.T., durante 16 horas y se templó con agua. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE : EA = 2:1 a 1:1), para obtener P22-4 como una espuma blanca (460 mg, 31%) .
Preparación de (22a) : P22-4 (0.46 g, 0.8 mmol) se disolvió en amoníaco metanólico saturado (100 mi) y la mezcla se agitó a R.T., durante 14 horas. El solvente se retiró y el residuo se disolvió en H20 y se lavó con DCM. La fase acuosa se liofilizó y se volvió a purificar por HPLC prep. (ácido fórmico al 0.1% en agua/acetonitrilo) , para obtener el compuesto 22a como un sólido blanco (145 mg, 78.9%). ? MR (CD3OD, 400 MHz) S 7.88 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 6.03 (d, J = 18.4 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.86-5.00 (m, 1H) , 4.49 (dd, Jx = 23.2 Hz, J2 = 22.8 Hz , 1H) , 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.66 (d, J = 12.0 Hz , 1H) , 3.41 (s, 3H) ; ESI-MS: m/z 276 [M+H] +.
EJEMPLO 23 Preparación del compuesto (23a) Preparación de (P23-2) : A una solución de P23-1 (3.1 g, 4.5 mmol) en DMF (30 mi) se agregó K2C03 anhidro (1.24 g, 9.03 mmol) y PMBC1 (1.40 g, 9.03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche . La reacción se templó con agua y se extrajo mediante EA. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 4:1), para obtener el intermediario como un sólido blanco (2.36 g, 74.8%). H MR (CDC13, 400 MHz) d 7.29-7.88 (m, 23?) , 6.83-6.98 (m, 6?) , 6.35-6.45 (m, 1?) , 4.51-5.50 (m, 6H) , 3.89-3.95 (m, 9H) , 3.66-3.71 (m, 2H),3.03 (d, J =11.2Hz, 1H) , 1.21 (s, 9H) , 0.89 (m, 9H) , 0.01-0.11 (m, 6H) . El intermediario se usó en el siguiente paso.
A una solución agitada del intermediario (11.0 g, 10.47 mmol) en THF anhidro (100 mi) se agregó TBAF (8.20 g, 31.42 mmol) a R.T. y la mezcla se agitó a R.T., durante 5 horas. La solución se eliminó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA=5:1 a 1:1), para obtener un segundo intermediario como un sólido blanco (5.99 g, 82%).
A una solución agitada del segundo intermediario (500 mg, 0.716 mmol) en DMF anhidro (10 mi) se agregó NaH (51.5 mg, 2.14 mmol) y BnBr (365 mg, 2.14 mmol), por goteo, a 0°C. La mezcla se agitó a R.T., durante la noche. La solución se templó con agua y se extrajo con EA. La fase orgánica concentrada se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 4:1), para obtener un tercer intermediario como un sólido blanco (496 mg, 79%) .
El tercer intermediario (2.5 g, 2.84 mmol) se disolvió en HOAc al 80% (25 mi) a R.T. y la mezcla se agitó a R.T., durante la noche. La reacción se templó con MeOH y el solvente se retiró. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 5:1 a 1:1), para obtener P23-2 como un sólido blanco (1.2 g, 73%) .
Preparación de (P23-3) : A una solución agitada de DAST (1.39 g, 8.68 mmol) en tolueno anhidro (15 mi) se agregó por goteo una solución de P23-2 (1.0 g, 1.73 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos. La solución se calentó a 60°C gradualmente y luego se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en solución de Na2C03 saturada. La fase orgánica concentrada se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a 4:1), para obtener P23-3, como un sólido blanco (449 mg, 45%) . 1H MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27-7.37 (m, 12H) , 6.82-6.84 (m, 2H) , 6.14 (dd, J = 16.8.2.0Hz, 1H) , 5.18-5.50 (m, 4H) , 4.96 (s, 2H) , 4.45-4.88 (m, 7H) , 3.67-3.89 (m, 5H) .
Preparación de (P23-4) : Una mezcla de P23-3 (1.20 g, 2.07 mmol) y CAN (3.41 g, 6.23 mmol), en una solución de MeCN:agua (3:1, 10 mi) se agitaron a R.T. durante la noche. Se agregó salmuera (10 mi) y la mezcla se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE : EA = 10:1 a 2:1), para obtener P23-4 como un sólido amarillo (475 mg, 49.8%).
Preparación de (P23-5) : A una solución agitada de P23-4 (550 mg, 210 mmol) en MeCN anhidro (10 mi) se agregaron TPSC1 (725 mg, 2.40 mmol), DMAP (293 mg, 2.40 mmol) y TEA (242 mg, 2.40 mmol) a R.T. y la mezcla se agitó a R.T. durante la noche. Se agregó NH4OH (25 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 8:1 a 2:1), para obtener P23-5 como un sólido blanco (700 mg crudo) .2? MR (CD30D , 400 MHz) d 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.27-7.36 (m, 10H) , 6.13 (dd, Jj = 17.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 5.48-5.53 (m, 1H) , 5.11-5.26 (m, 1H) , 4.44-4.74 (m, 7H) , 3.89 (dd, J2 = 10.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 3.69 (dd, J2 = 10.8 Hz, J2 =1.6 Hz, 1H) .
Preparación de (P23-6) : A una solución agitada de P23-5 (1.0 g, 2.18 mmol) en DCM anhidro (15 mi) se agregó MMTrCl (2.02 g, 6.56 mmol) y AgN03 (1.11 g, 6.56 mmol) a R.T. y la mezcla se agitó a R.T. durante la noche. El sólido se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se lavó con salmuera y se secó en Na2S04, La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE : EA = 8:1 a 2:1), para obtener P23-6 como un sólido blanco (520 mg, 41%) .
Preparación de (P23-7) : A una solución agitada de P23-6 (520 mg, 0.713 mmol) en acetona se agregaron formato de amonio (2.0 g, 31.7 mmol, en porciones) y paladio sobre carbono al 10% (1.0 g) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas. El catalizador se separó por filtración y se lavó con solvente. El filtrado se agregó EA y se lavó con salmuera. La fase orgánica concentrada se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:1 a 15:1) y TLC prep. para obtener P23-7 como un sólido blanco (270 mg, 69.0%).1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.54 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.13-7.32 (m, 12H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.99-6.04 (m, 1H) , 5.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.09 (t, J = 5.2 Hz , 1H) ,4.32-4.58 (m, 3H) , 3.54-3.72 (m, 5H) . ESI-MS: m/z 549.6 [M+H] +.
Preparación de (23a) : se disolvió P23-7 (130 mg, 0.236 mmol) en HCOOH al 80% (20 mi) a R.T. y la mezcla se agitó a 50°C durante 12 horas. El solvente se retiró y el residuo se co-evaporó con tolueno, dos veces. El residuo se redisolvió en MeOH (20 mi) a 60°C y la agitación continuó durante 48 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM : MeOH = 100:1 a 10:1), para obtener el compuesto 23a como un sólido blanco (45 mg, 69.0%).1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.13 (dd, Ji = 16.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.18-5.21 (m, 1H) , 5.05-5.07 (m, 1H) , 4.60 (s, 1H) , 4.51-4.57 (m, 2H) , 3.84 (dd, J¿ =12.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) , 3.75 (dd, Ji = 12.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H) . ESI-MS: m/z 277.8 [M+H]+, 554.8 [2M+H] ".
EJEMPLO 24 Preparación del compuesto (24a) Preparación de (P24-2) : A una solución de P24- (30.0 g, 100.0 mmol) en piridina (300 mi) se agregó BzCl (56.0 g, 400 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna (PE : EA = 20:1 a 2:1), para obtener P24-2 crudo (55.0 g, 81%) .
Preparación de (P24-3) : P24-2(55.0 g, 92 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 14 horas. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se co-evaporó con tolueno. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 4:1 a 2:1), para obtener P24-3 como un sólido blanco (39.2 g, 83%) .
Preparación de (P24-4) : P24-3 (39.2 g, 83 mmol) se disolvió en amoníaco metanólico saturado y la solución resultante se agitó a R.T., durante 15 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 50:1 a 20:1), para obtener P24-4 (21.0 g, 95.8%) .
Preparación de (P24-5) : A una solución de P24-4 (21.0 g, 79.5 mmol) en piridina (250 mi) se agregó DMTrCl (28.2 g, 83.5 mmol) a 0°C. La solución se agitó a R.T., durante 15 horas . La reacción se templó con MeOH y se concentró hasta secar, a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (300 mi). Se agregaron imidazol (13.6 g, 200 mmol) y TBSC1 (30.0 g, 200 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 12 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo (48.5 g, 79.5 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% (400 mi). La mezcla se agitó a R.T., durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (1-MeOH al 2% en DCM) , para obtener P24-5 como un sólido blanco (21.0 g, 70%). XH MR (400 MHz , MeOD) d 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.14 (dd, Ji = 6.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H) , 5.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.38-4.46 (m, 1H) , 3.89-3.91 (m, 1H) , 3.88 (dd, Ji = 2.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J2 = 2.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H) , 0.93 (s, 9H) , 0.15 (m, 6H) . ESI-MS: m/z 379.1 [M+H]+.
Preparación de (P24-6) : A una solución de P24-5 (21.0 g, 55.6 mmol) en CH3CN anhidro (200 mi) se agregó IBX (17.1 g, 61.1 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 1 hora y luego se enfrió a 0°C. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró, para obtener el aldehido como un sólido amarillo (21.0 g, 55.6 mmol). A una solución del aldehido (21.0 g, 55.6 mmol) en dioxano (200 mi) se agregaron CH20 al 37% (22.2 mi, 222.4 mmol) y una solución acuosa de NaOH 2N (55.6 mi, 111.2 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. , durante 2 horas y luego se neutralizó con AcOH a un pH = 7. A la reacción se agregaron EtOH (50 mi) y NaBH4 (12.7 g, 333.6 mmol). La mezcla se agitó a R.T., durante 30 minutos. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado, se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 1-3% en DCM) , para obtener P24-6 como un sólido blanco (13.5 g, 59.5%) .
Preparación de (P24-7) : A una solución de P24-6 (13.5 g, 33.1 mmol) en DCM (100 mi) se agregaron piridina (20 mi) y DMTrCl (11.2 g, 33.1 mmol) a 0°C. La solución se agitó a 25°C durante 3 horas y luego se trató con MeOH (30 mi) . El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM:MeOH = 300:1 a 100:1), para obtener un residuo. El residuo se disolvió en piridina anhidra (150 mi) y se agregaron TBDPSCl (16.5 g, 60 mmol) y AgN03 (10.2 g, 60 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 15 horas y luego se filtró y se concentró. La mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04. Se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 300:1 a 100:1), con lo que el producto se obtuvo como un sólido amarillo (16.2 g, 85.3%). El sólido se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% (400 mi). La mezcla se agitó a R.T., durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P24-7 como un sólido blanco (9.5 g, 86.5%).1H MR (CD30D, 400 MHz) d 7.39-7.70 (m, 11H) , 6.34-6.38 (m, 1H) , 5.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.79 (dd, J = 10.0 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H) , 4.14 (dd, Jj = 1.6 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H) , 3.48-3.84 (m, 2H) , 3.49 (dd, Ji = 1.6 Hz , J2 = 11.6 Hz, 1H),1.12 (s, 9H) , 0.92 (s, 9H) , 0.16 (s, 6H) .
Preparación de (P24-8) : A una solución de P24-7 (6.0 g, 9.3 mmol) en DCM anhidro (80 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (7.9 g, 18.6 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a R.T., durante 1 hora. El solvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (50 mi) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de MgS04 y el solvente orgánico se agitó con un volumen equivalente de Na2S203.5H20 en NaHC03 saturado (50 mi) hasta que la capa orgánica se tornó clara (aprox. 10 min) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó en MgS04. Después de concentrar al vacío, se obtuvo P24-8 como un sólido rojo (5.8 g.98%).
Preparación de (P24-9) : A una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (9.6 g, 27.0 mmol) en THF anhidro (60 mi) se agregó n-BuLi (10.8 mi, 27.0 mmol) a -70°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Una solución de P24-8 (5.8 g, 9.0 mmol) en THF anhidro (20 mi) se agregó por goteo a 0°C, en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a R.T., durante 12 horas. La reacción se templó con NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se separó, se secó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 300:1 a 100:1), para obtener P24-9 como un sólido blanco (3.0 g, 51%) .
Preparación de (P24-10) : A una solución de P24-9 (2.9 g, 4.5 mmol) en MeOH anhidro (20 mi) se agregó Pd/C (1.4 g) a 25°C en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La solución se filtró, se evaporó hasta secar y se purificó en una columna de gel de sílice (DCM : MeOH =300:1 a 100:1), para obtener P24-10 como un sólido blanco (2.3 g, 79.3%).
Preparación de (P24-11) : A una solución de P24-10 (1.0 g, 1.55 mmol) en CH3CN anhidro (20 mi) se agregaron TPSC1 (940 mg, 3.1 mmol), DMAP (380 mg, 3.1 mmol) y NEt3 (470 mg, 4.6 mmol) a R.T. La reacción se agitó a R.T., durante 5 horas. Se agregó NH4OH (8 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (150 mi) y se lavó con agua, HC1 0.1 M y NaHC03 acuoso saturado. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (PE : EA = 10:1 a 1:1), para obtener el producto crudo como un sólido amarillo (900 mg, 90%) . A una solución del producto crudo en DCM (10 mi) se agregaron MMTrCl (930 mg, 3.0 mmol), AgN03 (510 mg, 3.0 mmol) y "colliding" (720 mg, 6.0 mmol) a R.T. La reacción se agitó durante 12 horas a R.T. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM:MeOH=200 : 1 a 50:1), para obtener P24-11 como un sólido amarillo (1.1 g, 77.6%).
Preparación de (P24-12) : A una solución de P24-11 (1.1 g, 1.2 mmol) en MeOH (40 mi) se agregó NH4F (1.0 g, 30 mmol) a 25°C y se agitó a 70°C durante 15 horas. La solución se filtró y se evaporó hasta secar y el residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 200:1 a 20:1), para obtener P24-12 como un sólido blanco (450 mg, 66.6%). XH MR (400 MHz, MeOD) d 8.58 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.13-7.30 (m, 12H) , 6.83-6.85 (m, 2H) , 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.28-4.37 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.57-3.62 (m, 1H) , 1.39-1.60 (m, 2H) , 0.79-0.84 (m, 3H) . ESI-LCMS: m/z 563.6 [ +H]+.
Preparación de (24a) : P24-12 (250 mg, 0.44 mmol) se disolvió en HCOOH al 80% en H20 (6.0 g) a 25°C. La mezcla se agitó a 35°C durante 15 horas. La solución se evaporó hasta secar, se disolvió en MeOH (30 mi) y se agitó a 60°C durante 12 horas. La solución se evaporó hasta secar y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 100:1 a 100:1), para obtener el compuesto 24a como un sólido blanco (125.6 mg, 97%). XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.47 (t, J =13.6 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.73-1.82 (m, 1H) , .53-1.63 (m, 1H) , 095 (t, J =7.6 Hz, 3H) . ESI-LCMS: m/z 91.9 [M+H]+.
EJEMPLO 25 Preparación del compuesto (25a) Preparación de (P25-2) : A una solución de P25- 1 (20.0 g, 70.16 mmol) en piridina anhidra (200 mi) se agregó imidazol (19.08 g, 280.7 mmol) y TBSC1 (42.10 g, 280.7 mmol) a 25°C. La solución se agitó a 25°C durante 15 horas y luego se concentró hasta secar, a presión reducida. El residuo se lavó con EtOAc para obtener el producto crudo como un sólido blanco (36.4 g) . El producto crudo se disolvió en THF (150 mi) y H20 (100 mi) y luego se agregó HOAc (300 mi) . La solución se agitó a 80°C durante 13 horas. La reacción se enfrió a R.T. y la mezcla se concentró hasta secar, a presión reducida. El residuo se disolvió/lavó con EtOAc y se secó, para proporcionar P25-2 como un sólido blanco (31.2 g, 60.9%) .
Preparación de (P25-3) : A una solución agitada de P25-2 (31.2 g, 78.2 mmol) en piridina anhidra (300 mi) se agregó Ac20 (11.96 g, 117.3 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 horas. Después se agregaron MMTrCl (72.3 g, 234.6 mmol) y AgN03 (39.9 g, 234.6 mmol). La solución se agitó a 25°C durante 15 horas y se agregó H20 para templar la reacción. La solución se concentró hasta secar, a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S0 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó por gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el producto. El producto se disolvió en NH3/MeOH (300 mi) y la mezcla se agitó a 25°C durante 20 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 100:1 a 50:1), para obtener P25-3 como un sólido amarillo (28.6 g, 86.5%). ¾ NMR (400 MHz , MeOD) d 8.01 (S, 1H) , 7.23-7.35(m, 12H) , 6.85-6.87 (m, 2H) , 5.60 (dd, Ji = 11.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H) , 4.78-4.94 (m, 1H) , 4.44 (dd, J2 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.60-3.63 (m, 1H) , 3.50 (dd, Ji = 32.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 0.94 (s, 9H) , 0.12-0.14 (m, 6H) .
Preparación de (P25-4) : A una solución de P25-3 (7.24 g, 10.79 mmol) en CH3CN anhidro (100 mi) se agregó IBX (3.93 g, 14.03 mmol), a 20°C. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 90 °C durante 1 hora. La reacción se filtró y el filtrado se concentró, para obtener el aldehido como un sólido amarillo (7.1 g) . A una solución del aldehido (7.1 g, 10.6 mmol) en dioxano (80 mi) se agregó CH20 al 37% (4.2 mi, 42.4 mmol) y una solución acuosa de NaOH 2N (8.0 mi, 15.9 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas y luego se neutralizó con AcOH a un pH = 7. A la reacción se agregaron EtOH (30 mi) y NaBH (2.4 g, 63.6 mmol); luego se agitó durante 30 minutos. La mezcla se templó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EA y la capa orgánica se secó en Na2S04. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P25-4 como un sólido amarillo (4.86 g, 65.4%).
Preparación de (P25-5) : A una solución de P25-4 (3.8 g, 5.4 mmol) en DCM (40 mi) se agregaron piridina (10 mi) y DMTrCl (1.8 g, 5.4 mmol) a 0°C. La solución se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con MeOH (15 mi) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM:MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el intermediario protegido con mono-DMTr como un sólido amarillo (3.6 g, 66.4%) . A una solución del intermediario en piridina anhidra (30 mi) se agregaron TBDPSC1 (2.96 g, 10.8 mmol) y AgN03 (1.84 g, 10.8 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla se filtró y se concentró y después se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el intermediario puro como un sólido blanco (3.8 g, 85.1%). A una solución del intermediario (3.6 g, 2.9 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregó C12CHC00H (1.8 mi) en DCM anhidro (18 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 minutos. La mezcla se templó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en Na2S04 y después se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P25-5 como un sólido blanco (2.2 g, 80.7%).
Preparación de (P25-6) : Se agregó P25-5 (2.2 g, 2.3 mol) a una suspensión de periodinano Dess-Martin (2.5 g, 5.8 mol) en CH2C12 anhidro (30 mi) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. El solvente se retiró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico (30 mi) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de MgS04. El solvente orgánico se agitó con un volumen equivalente de Na2S203.5H20 en NaHC03 saturado (30 mi) hasta que la capa orgánica se tornó clara (aprox. 10 min) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó en MgS04. El solvente se retiró al vacío, para obtener P25-6 como un sólido amarillo (2.1 g, 95%) .
Preparación de (P25-7) : A una solución agitada de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (2.3 g , 6.6 mmol) en THF anhidro (30 mi) se agregó por goteo n-BuLi (2.6 mi, 6.6 mmol, 2.5 M en THF) a -78°C en el transcurso de 1 minuto. La agitación continuó a 0°C durante 1 hora. P25-6 (2.1 g, 2.2 mmol) se agregó a la mezcla y luego se agitó a 25°C durante 15 horas. La reacción se templó con NH4C1 saturado (50 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc . La fase orgánica combinada se secó con Na2S04/ se filtró y evaporó hasta secar, para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P25-7 como un sólido blanco (1.6 g, 76%) .
Preparación de (P25-8) : A una solución de P25-7 (1.6 g, 1.7 mmol) en MeOH (50 mi) se agregó NH4F (1.5 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas. La solución se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM : eOH = 200:1 a 20:1), para obtener P25-8 como un sólido blanco (450 mg, 49%). XH MR (400 MHz , MeOD) S 7.95 (s, 1H) , 7.21-7.33 (m, 12H) , 6.82-6.84 (m, 2H) , 5.92 (dd, J2 = 11.2 Hz, J2 = 17.6 Hz, 1H) , 5.55-5.59 (m, 1H) , 5.18-5.31 (m, 2H) , 4.54-4.68 (m, 1H) , 4.26-4.33 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.43 (dd, ?? = 12.4 Hz , J2 = 36.4 Hz, 2H) . ESI-LCMS: m/z 584.1 [M+H] + .
Preparación de (25a) : P25-8 (130 mg, 0.22 mmol) se disolvió en HCOOH al 80% y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. Luego la solución se evaporó hasta secar. El residuo se disolvió en MeOH (30 mi) y se agitó a 60 °C durante 12 horas. Después la solución se evaporó hasta secar y el residuo se lavó con EtOAc, para obtener P25 como un sólido blanco (52.3 mg, 76 ).^ NMR (400 MHz, MeOD) d 8.03 (s, 1H) , 6.17 (dd, Ji = 3.2 Hz, J2 = 16.8 Hz , 1H) , 6.03 (dd, J = 11.2 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H) , 5.50 (dd, J2 =1.6 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H) , 5.23-5.38 (m, 2H),4.76 (dd, Ji = 4.8 Hz, J2 = 18.0 Hz, 1H) , 3.60 (dd, Jj = 12.0 Hz, J2 = 44.8 Hz, 2H) . ESI-MS: m/z 334.1 [M + Na]+.
EJEMPLO 26 Preparación del compuesto (26a) Preparación de (P26-1) : A una solución agitada de P25-6 (2.1 g, 2.2 mmol) en piridina se agregó HONH2, HC1 (0.61 g, 8.8 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P26-1 como un sólido blanco (1.8 g, 83%) .
Preparación de (P26-2) : A una solución agitada de P26-1 (1.4 g, 1.47 mmol) en DCM se agregaron TEA (0.44 g, 4.4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.34 g, 2.9 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La mezcla se templó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2S04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P26-2 como un sólido blanco (1.1 g,79%) .
Preparación de (P26-3) : A una solución de P26-2 (1.1 g, 1.18 mmol) en MeOH (50 mi) se agregó NH4F (1.5 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 15 horas. La solución se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó por columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 200:1 a 20:1), para obtener P26-3 como un sólido blanco (400 mg, 71%) . ? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.80 (s, 1H) , 7.20-7.32 (m, 12H) , 6.86-6.88 (m, 2H) , 5.82 (dd, J2 = 2.0 Hz, J2 = 20.0 Hz, 1H) , 4.51-4.66 (m, 1H) , 3.94 (dd, J = 5.2 Hz, J2 = 20.8 Hz, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.56 (dd, J2 = 12.4 Hz, J2 = 42.0 Hz, 2H) . ESI-LCMS: m/z 583.1 [M+H]+.
Preparación de (26a) : P26-3 (200 mg, 0.34 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HCOOH al 80%. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. La solución se evaporó hasta secar, se disolvió en MeOH (30 mi) y se agitó at 60°C durante 12 horas. El solvente se retiró y el residuo se lavó por EtOAc, para obtener el compuesto 26a como un sólido blanco (100.4 mg, 95%) . XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.90 (s, 1H) , 6.34 (dd, J] = 2.0 Hz, J2 = 19.6 Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J: = 1.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, J3 = 52.4 Hz, 1H) , 5.01 (dd, J2 = 4.8 Hz, J2 = 20.8 Hz, 1H) , 3.93 (dd, Jx = 12.4 Hz, J2 = 44.8 Hz, 2H) . ESI-MS: m/z 311.1 [M+H]+.
EJEMPLO 27 Preparación del compuesto (27a) Preparación de (P27-1) : A una solución agitada de cloruro de clorometil-trifenil-fosfonio (1.9 g, 5.4 mmol) en THF anhidro (30 mi) se agregó n-BuLi por goteo (2.16 mi, 5.4 mmol, 2.5 M en THF) a -78°C, durante 10 minutos. La agitación continuó a -78°C durante 2 horas. Se agregó P25-6 (1.7 g, 1.8 mmol) y la mezcla y se agitó a 25°C durante 15 horas. La reacción se templó con NH4Cl saturado (50 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró y evaporó hasta secar, para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna (DCMrMeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P27-1 como un sólido blanco (1.2 g, 70%) .
Preparación de (P27-2) : A una solución agitada de P27-1 (1.2 g, 1.3 mmol) en THF anhidro (20 mi), se agregó n-BuLi por goteo (8.0 mi, 20 mmol, 2.5 M en THF) a -78°C durante 10 minutos. La agitación continuó a -78°C durante 4 horas. La reacción se templó con NH4C1 saturado (50 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (50 x 2 mi) . La fase orgánica combinada se secó en Na2S04, se filtró y evaporó hasta secar. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener P27-2 como un sólido blanco (1.0 g, 83%) .
Preparación de (P27-3) : A una solución de P27-2 (1.0 g, 1.1 mmol) en MeOH (40 mi) se agregó NH4F (1.5 g, 40 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 25 horas. La solución se filtró y el filtrado se evaporó hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 200:1 a 20:1), para obtener P27-3 como un sólido blanco (240 mg, 38%). XH MR (400 MHz , MeOD) d 7.85 (s, 1H) , 7.21-7.31 (m, 12H) , 6.84-6.87 (m, 2H) , 5.67 (dd, J2 =1.6 Hz, J2 = 19.2 Hz, 1H) , 4.47-4.62 (m, 1H) , 3.94 (dd, Ji = 5.2 Hz, J2 = 22.4Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.56 (dd, J = 12. Hz, J2 = 47.2 Hz, 2H) , 3.04 (s, 1H) . ESI-LCMS: m/z 582.1 [M+H]+.
Preparación de (27a) : Se disolvió P27-3 (130 mg, 0.22 mmol) en una solución acuosa de HCOOH al 80%. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La solución se evaporó hasta secar. El residuo se disolvió en MeOH (30 mi) y se agitó at 60°C durante 12 horas. El solvente se retiró y el residuo se lavó con EtOAc, para obtener el compuesto 27a como un sólido blanco (43.0 mg, 63%). 1H MR (400 Hz, MeOD) d 7.95 (s, 1H) , 6.22 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 18.4Hz, 1H) , 5.49 (ddd, J2 = 2.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, J3 = 53.2 Hz, 1H) , 4.77 (dd, Jt = 5.2 Hz, J2 = 20.0 Hz, 1H) , 3.79 (dd, J2 = 12.4 Hz, J2 = 46.8 Hz, 2H) , 3.12 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 310.1 [M+H]+.
EJEMPLO 28 Preparación del compuesto (28a) Preparación de (P28-1) : A una solución agitada de P25-1 (5.7 g, 20 mmol) en piridina anhidra (20 mi) se agregó por goteo Ac20 (5.8 mi, 60 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a R.T., durante 10 horas. Se agregaron AgN03 (8.5 g, 50 mmol) y MMTrCl (15.5 g, 50 mmol). La mezcla se agitó a R.T., durante 10 horas . La solución se templó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1 a 50:1) para obtener el intermediario como un sólido amarillo claro (12.1 g, 93.4%) . El sólido se trató con NH3 en MeOH saturado a R.T., durante 14 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM/MeOH = 80:1 a 30:1), para obtener P28-1 como un sólido blanco (9.2 g, 87.5%) .
Preparación de (P28-2) : A una solución agitada de P28-1 (9.2 g, 16.5 mmol) en THF seco (300 mi) se agregaron imidazol (9.0 g, 132 mmol) y PPh3 (34.8 g, 132 mmol). Una solución de I2 (26.0 g, 103 mmol) en THF (100 mi) se agregó por goteo bajo N2 a 0°C. La mezcla se agitó a R.T., durante 18 horas. La reacción se templó con solución de Na2S203 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (DCM/MeOH = 80:1 a 30:1), para obtener P28-2 como un sólido amarillo claro (10.3 g, 93.4%) .
Preparación de (P28-3) : A una solución agitada de P28-2 (10.2 g, 15.3 mmol) en THF seco (300 mi) se agregó DBU (4.7 g, 30.1 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 8 horas. La solución se diluyó con una solución de NaHC03 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (PE/EtOAc = 3:1 a 1:3), para obtener P28-3 como una espuma amarilla clara (6.2 g, 75.6%). 2H NMR (CD3OD, 400 MHz) S 7.71(s, 1H) , 7.23-7.76 (m, 14H) , 6.74 (d, J = 0.8 Hz, 2H) , 5.83-5.88 (dd, J2 = 2.8 Hz, J2 = 16.0 Hz, 2H) , 4.57-4.89 (m, 2H) , 4.30-4.35 (m, 1H) , 4.79 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 540 [M+H]+.
Preparación de (P28-4) : A una solución agitada de P28-4 (5.42 g, 10 mmol) en CH30H anhidro (100 mi) se agregaron PbC03 (13.7 g, 53.1 mmol), seguida por una solución de I2 (12.3 g, 48.9 mmol) en CH3OH (300 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a R.T., durante 10 horas. La solución se templó con una solución de Na2S203 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por pre-HPLC (MeCN y HCOOH al 0.1% en agua), para obtener el producto puro como una espuma blanca (2.4 g, 34%). El producto se disolvió en piridina seca (20 mi) y BzCl (723 mg, 5.2 mmol) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La solución se templó con una solución de NaHC03 y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró .
El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (PE/EtOAc = 5:1 a :1), para obtener P28-4 como un sólido blanco (2.1 g, 77.1%).
Preparación de (P28-5) : Se suspendieron P28-4 (2.0 g, 2.5 mmol) , BzONa (3.6 g, 25 mmol) y 15-corona-5 (5.5 g, 25 mmol) en DMF (50 mi) . La mezcla se agitó a 110-125°C durante 5 días. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se diluyó con EA. La solución se lavó con salmuera y se secó en Na2S04. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1 a 2/1) , para obtener P28-5 crudo, como una espuma amarilla clara (1.6 g, 80%) .
Preparación de (P28-6) : P28-5 (1.6 g, 2.0 mmol) se disolvió en amoníaco mentanólico (100 mi, saturado) y la mezcla se agitó a R.T., durante 20 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1 a 20:1), para obtener P28-6 como un sólido blanco (410 mg, 34.9%). XH MR (400 MHz, MeOD) d 7.84 (s, 1H) , 7.20-7.33 (m, 12H) , 6.83-6.86 (m, 2H) , 5.64 (dd, J2 = 1.6 Hz, J2 = 18.4 Hz, 1H) , 4.46-4.62 (m, 1H) , 4.08 (dd, J2 = 6.0 Hz, J2 = 22.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.58 (dd, Jx = 12.4 Hz, J2 = 30.4 Hz, 2H) , 3.31 (s, 3H) . ESI-LCMS: m/z 588.1 [M+H]+.
Preparación de (28a) : Se disolvió P28-8 (200 mg, 0.34 mmol) en HCOOH al 80% y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. La solución se evaporó hasta secar y el residuo se disolvió en MeOH (30 mi) y se agitó a 60°C durante 12 horas. El solvente se retiró y el residuo se lavó con EtOAc, para obtener el compuesto 28a como un sólido blanco (46.1 mg, 43%). 1H MR (400 MHz , MeOD) d 7.92 (s, 1H) , 6.22 (dd, Ü! = 1.6 Hz, J2 = 18.8 Hz, 1H) , 5.25 (ddd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, J3 = 54.0 Hz, 1H) , 4.89-4.91 (m, 1H) , 3.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.44 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 316.1 [M+H] +.
EJEMPLO 29 Preparación del compuesto (29a) o Se agregó DEAD (40% en tolueno, 0.15 mi, 0.33 mmol) a una solución agitada de trifenilfosfina (78 mg, 0.3 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (0.5 mi) a 0°C, en atmósfera de argón. La mezcla se calentó hasta la R.T. y el compuesto 10a (26 mg, 0.1 mmol) y se agregaron bis (pivaloiloximetil) fosfato (98 mg, 0.3 mraol) . La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 3 días. Se agregó diisopropiletilamina (50 µ?) y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 días. Se llevó a cabo otra reacción de la misma escala por separado. Las dos mezclas de reacción se combinaron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice con metanol al 5-10% en DCM proporcionó el producto deseado (20 mg) con una impureza menor. Una segunda cromatografía en gel de sílice, seguida por RP HPLC con acetonitrilo/agua, proporcionó el compuesto (2.8 mg) como un residuo incoloro; ? NMR (CD3OD, 400 MHz) ¿ 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.94 (dd, Jj = 2.4 Hz, J2 = 18.8 Hz, 1H) , 5.70 (d , J = 8.0 Hz, 1H) , 5.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.654 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.650 (s, 1H) , 5.21 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 0.5H), 5.07 (dd, 2.0, 5.2 Hz, 0.5H) , 4.42 (dd, J = 5.6, 20.8 HZ, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 1.223 (s, 9H) , 1.220 (m, 9H) ; 31P NMR (CD30D) 4.92 (s) ; MS : m/z 698 [M + 2 -metilheptilamina] + .
EJEMPLO 30 Preparación del compuesto (30a) Preparación de (1-2) : A una solución de 1-1 (313 mg; 0.55 mmol) en THF (8 mi) bajo Ar se agregó una solución de bis (POM) fosfato de trietilamonio en THF (preparado a partir de bis (POM) fosfato (215 mg; 1.2 equiv.), THF (2 mi) y Et3N (0.1 mi; 1.3 equiv.)). La mezcla resultante se enfrió en un baño con hielo. Se agregó diisopropiletil-amina (0.38 mi; 4 equiv.) . Se incorporaron luego BOP-Cl (280 mg; 2 equiv.) y 3-nitro-1, 2, 4-triazol (125 mg; 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con CH2C12 (60 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mi) y salmuera. Las capas acuosas combinadas volvieron a extraerse con CH2C12 (-20 mi) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó en sílice (columna de 25 g) con el sistema de solventes de CH2C12 /i-PrOH (gradiente 2-10%) . Rendimiento: 140 mg (27%) .
Preparación de (30a) : Una solución de 1-2 (110 mg; 0.13 mmol) en ácido fórmico acuoso al 80% se calentó a 35-37°C durante 3 horas. La mezcla se evaporó, para obtener un residuo aceitoso. El residuo se co-evaporó 2 veces con tolueno. Se llevó a cabo la purificación en una columna de gel de sílice (10 g) con el sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%) para proporcionar el compuesto 30a (46 mg, 59% de rendimiento) . 31P- MR (D SO-d6) : d -4.45, MS: m/z 646 (M+46-1) .
EJEMPLO 31 Preparación del compuesto (31a) Preparación de (2-2) : A una solución de 2-1 (370 mg; 0.64 mmol) en THF (10 mi) bajo Ar se agregó trietilamonio-bis (POM) fosfato (330 mg; 1.2 equiv. ) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó diisopropiletil-amina (0.42 mi; 4 equiv.). Se incorporó luego BOP-Cl (305 mg; 2 equiv.) y 3 -nitro-1 , 2 , 4 -triazol (137 mg; 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con CH2C12 (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mi) y salmuera. Las capas acuosas combinadas volvieron a extraerse con CH2C12 (-20 mi) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se evaporó y el residuo se purificó en sílice (columna de 25 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/i-PrOH (2-10% gradiente) .
Rendimiento: 154 mg (27%) .
Preparación de (31a) : Una solución de 2-2 (68 mg; 0.08 mmol) en ácido fórmico acuoso al 80% se agitó a R.T., durante 3 horas. La mezcla se evaporó hasta obtener un residuo aceitoso. El residuo se co-evaporó 2 veces con tolueno. Se efectuó la purificación en una columna de gel de sílice (10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%; compuesto objetivo eluido con MeOH al 8%) , con lo que se obtuvo 31a (35 mg, rendimiento del 78%) . 31P-NMR (DMSO-d6) : d -4.19, MS : m/z 580 (M-l) , 646 (M+46-1) , 550 (M-30-1) .
EJEMPLO 32 Preparación del compuesto (32a) A una solución de 3-1 (71 mg; 0.26 mmol) en THF (4 mi) bajo Ar se agregó trietilamonio bis (POM) fosfato (144 mg; 1.2 equiv.) y la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo y se agregó diisopropiletilamina (0.18 mi; 4 equiv.). B0P-C1 (132 mg; 2 equiv.) y 3-nitro-l, 2,4-triazol (59 mg; 2 equiv.) se incorporaron después. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con CH2C12 (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mi) y salmuera. Las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con CH2C12 (-20 mi) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se evaporó y el residuo se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%) . El compuesto 32a se purificó por RP-HPLC (35-90% B; A: agua, B: MeOH) . Rendimiento: 75 mg (50%) . 31P- MR (DMSO-d6) : d -4.14, MS: m/z 627 (M+46-1) , 551 (M-30-1) .
EJEMPLO 33 Preparación del compuesto (33a) Preparación de (4-2) : A una solución de 4-1 (0.29 g; 0.5 mmol) en MeCN (8 mi) se agregó 5-etiltio-lH-tetrazol en MeCN (0.25 M; 2.4 mi; 1.2 equiv. ) . Se agregó BisSATE-fosforamidato (0.24 g; 1.05 equiv.) en MeCN (1.5 mi) durante 90 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a R.T. y luego se templó a -40°C. Se agregó MCPBA (0.23 g; 2 equiv.) en CH2C12 (3 mi). Se permitió que la a mezcla se calentara a R.T. y se diluyó con EtOAc (50 mi) . La mezcla se lavó con NaHS03 acuoso al 10% (2 x 10 mi) , NaHC03 acuoso saturado (2 x 10 mi) y salmuera. La mezcla después se secó (Na2S04) . El residuo evaporado se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%), para obtener 4-2 (0.26 g, 55% de rendimiento).
Preparación de (33a) : Una solución de 4-2 (0.21 g; 0.22 mmol) en AcOH acuoso al 80% (15 mi) se agitó 4 horas a R.T. La mezcla se evaporó y se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%). Rendimiento: 0.13 g (90%). 31P- MR (DMSO-d6) : 5D-2.00, MS : m/z 686 (M+46-1) .
EJEMPLO 34 Preparación de los compuestos (34a) -(34e) Se suspendió 1,2,4-Triazol (42 mg, 0.6 mmol) de CH3CN seco (1 mi). Se agregó trietilamina (0.088 mi, 0.63 mmol) y la mezcla se sometió a vórtice para obtener una solución clara. Después de la adición de P0C13 (0.01 mi, 0.1 mmol) , la mezcla se sometió a vórtice y se dejó durante 20 min. La mezcla se centrifugó después. El sobrenadante se agregó al nucleósido protegido (0.05 mmol) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora . Se agregó tris (tetrabutilamonio) hidrógeno-pirofosfato (180 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se mantuvo durante 2 horas a R.T. La reacción se templó con agua, se evaporó, se disolvió en ácido fórmico al 80% y se dejó durante 2 horas a R.T. El ácido fórmico se evaporó y el residuo se disolvió en agua (5 mi) y se extrajo con EA (2 x 2 mi) . La fracción acuosa se cargó en una columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance (gradiente lineal de NaCl de 0 a 1N en amortiguador TRIS 50 m (pH = 7.5)). Las fracciones que contenían el trifosfato se combinaron, concentraron y desalaron por RP HPLC, en una columna Hidro-RP de 4 micrones Synergy (Fenominex) , usando un gradiente lineal de metanol de 0 a 20% en amortiguador de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7.5) para la elución. Los siguientes compuestos que se muestran en la tabla 1 fueron sintentizados de acuerdo con este procedimiento: Tabla 1: Trifosfatos obtenidos a partir del ejemplo 34 EJEMPLO 35 Preparación del compuesto (35a) Se suspendió 1, 2 , 4-triazol (42 mg, 0.6 mmol) en CH3CN seco (1 mi). Se agregó trietilamina (0.088 mi, 0.63 mmol) y la mezcla se sometió a vórtice para obtener una solución transparente. Después de la adición de P0C13 (0.01 mi, 0.1 mmol), la mezcla se sometió a vórtice y se dejó durante 20 minutos. La mezcla se centrifugó y el sobrenadante se agregó al nucleósido protegido (0.05 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó tris (tetrabutilamonio) hidrógeno-pirofosfato (180 mg, 0.2 mmol) y la mezcla se mantuvo durante 2 horas a R.T. La reacción se templó con agua, se evaporó, se disolvió en hidróxido de amonio y se dejó por 2 horas a R.T. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (10 mi) . La mezcla se cargó en una columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance. La separación se efectuó en un gradiente lineal de NaCl, de 0 a 1N en amortiguador TRIS 50 mM (pH 7.5) . Las fracciones que contenían el producto se combinaron, concentraron y desalaron por RP HPLC, en una columna Hidro-RP Synergy de 4 micrones (Fenominex) . Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 20% en amortiguador de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7.5) para la elución. MS (M-l) : 532.1, 31P- MR (ÓDppm) : -5.12 (d) , -11.31 (d) y -20.43 (t) .
EJEMPLO 36 Preparación de los compuestos (36a) -(36d) Se disolvió 2 ' -desoxi-2 ' -fluoro-4 ' -alquil tidina (0.09 mmol) en la mezcla de DMF (5 mi) y ?,?' dimetilacetato en DMF (0.110 mi, 0.9 mmol) . La mezcla de reacción se dejó a R.T. durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un gradiente de metanol en DCM, del 3% al 20%. El nucleósido N protegido se concentró al vacío, se secó y se disolvió en trimetilfosfato seco (0.7 mi). La solución se enfrió a 4°C y se agregó P0C13 (0.017 mi, 0.18 mmol). En 1 hora, se agregó tributilamina (0.102 mi, 0.3 mmol) a R.T. El tributilamonio-pirofosf to (156 mg, 0.34 mmol) se incorporó luego. Se agregó DMF seco (alrededor de 0.100 mi) para solubilizar el pirofosfato. Después de 2 horas, la reacción se templó con amortiguador TEAB. El producto se aisló por cromatografía con intercambio de iones en un AKTA Explorer, según se describe en el ejemplo 35. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y trataron con NH4OH durante 2 horas a R.T. El producto se desaló por RP HPLC, tal como se describe en el ejemplo 35.
Tabla 2. Trifosfatos obtenidos del ejemplo 36 EJEMPLO 37 Preparación de los compuestos (37a) El compuesto 37a se sintetizó por reacción de fosfor ( ris-triazolida) con 4 ' -etil-2 ' -deoxi-2 ' -fluoro-uridina, tal como se describió en los ejemplos 34 y 35, MS (M-l) : 513.1, 31P-NMR (ÓDppm) : -9.43 (bs) , -11.68 (d) y -23.09 (bs) .
EJEMPLO 38 Preparación de los compuestos (38a) Se disolvió el nucleósido de partida (15 mg, 0.05 mmol) en trimetilfosfato seco (3 mi). La solución se enfrió a 4°C. Se agregó P0C13 (0.013 mi, 0.125 mmol), seguido por piridina (0.01 mi, 0.125 mmol). En 1 hora, se agregó tributilamina (0.035 mi, 0.125 mmol) a R.T. seguido por tributilamonio-pirofosfato (156 mg, 0.34 mmol). Se agregó DMF seco (aproximadamente 0.100 mi) para solubilizar el pirofosfato. En 2 horas, la reacción se templó con amortiguador TEAB . El producto se aisló por cromatografía con intercambio de iones en un AKTA Explorer, como se describe en el ejemplo 35. Las fracciones que contienen el producto se concentraron y trataron con NHOH durante 2 horas a R.T. El producto se desaló por RP HPLC, tal como se describe en el Ejemplo 35, MS (M-l) : 529.9, 31P-NMR (5dppm) : -9.42(d), -11.59(d) y -23.03 (t) .
EJEMPLO 39 Preparación del compuesto (40a) Preparación de (40-2) : A una solución de 40-1 (50.0 g, 205 mmol) en piridina (250 mi) se agregó DMTrCl (75.0 g, 225.0 mmol). La solución se agitó a R.T., durante 15 horas. Se agregó MeOH (120 mi) y la mezcla se concentró hasta secar, a presión reducida. El residuo se disolvió en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener el intermediario 5'-0-DMTr crudo (80.52 g) , como un sólido amarillo claro. El intermediario se disolvió en DMF anhidro (300 mi) y se agregó K2C03 (80.52 g, 583.2 mmol) , seguido por PMBC1 (31.7 g, 109.2 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante la noche. La reacción se diluyó con EA y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener 5 ' -0-DMTr-N3-PMB FdU crudo (98.8 g) , como un sólido amarillo claro. El sólido se disolvió en D F (300 mi) y se agregó NaH (10.42 g, 260.5 mmol) seguido por BnBr (73.8 g, 434.2 mmol). La reacción se agitó a R.T. durante la noche y luego se templó con agua. La solución se diluyó con EA y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener el intermediario de FdU crudo totalmente bloqueado, el cual se purificó en una columna de gel de sílice (PE : EA = 10:1 a 3:1) hasta lograr el FdU completamente bloqueado puro (101.1 g) . El intermediario se trató con HOAc al 80% (900 mi) a R.T. durante la noche y el solvente se retiró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, para obtener 40-2 como una espuma blanca (42.1 g, 30.2% para 4 pasos) .
Preparación de (40-3) : A una solución de 40-2 (42.1 g, 92.6 mmol) en CH3CN anhidro (300 mi) se agregó IBX (28.5 g, 121.7 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 1 hora y luego se templó a 0°C. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró, para obtener el aldehido crudo (39.22 g) como un sólido amarillo. A una solución del aldehido (39.22 g) en 1,4-dioxano (250 mi) se agregó CH20 al 37% (28.1 mi, 345.6 mmol) y una solución acuosa de NaOH 2N (86.4 mi, 172.8 mmol) . La mezcla se agitó a R.T., durante 2 horas y luego se neutralizó con AcOH a un pH = 7, se agregaron EtOH (200 mi) y NaBH4 (19.7 g, 518.6 mmol), se agitó a R.T., durante 30 minutos. La mezcla se templó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (PE:EA = 4:1 a 2:1), para obtener 40-3 (25.5 g, 55.7%) como un sólido blanco .
Preparación de (40-4) : A una solución agitada de 40-3 (25.5 g, 52.5 mmol) en piridina anhidra (150 mi) y CH3C anhidro (150 mi) se agregó BzCl (6.6 g, 52.47 mmol), por goteo, a 0°C. La mezcla se agitó a R.T., durante 14 horas. La reacción se templó con H20 y la solución se concentró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 5:4), para obtener el intermediario mono-Bz protegido (18.1 g, 60.0%) como una espuma blanca. A una solución agitada de este intermediario (18.1 g, 30.68 mmol) en DMF (100 mi) se agregaron Cs2C03 (30.0 g, 92.03 mmol) y BnBr (10.4 g, 61.36 mmol). La mezcla se agitó a R.T. durante la noche. La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso, se extrajo con EA y se lavó con salmuera. El solvente se retiró, para obtener 40-4 crudo (19.3 g, 95.1%) como un sólido amarillo claro .
Preparación de (40-5) : A una solución agitada de 40-4 (19.3 g, 28.4 mraol) en MeOH anhidro (230 mi) se agregó NaOMe (24.9 g, 460 mmol) a R.T. La mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se templó con AcOH (10 mi) y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 1/2), para obtener 40-5 (11.2 g, 54.0%) como un sólido blanco.
Preparación de (40-6) : A una solución agitada de compuesto 40-5 (200 mg, 0.347 mmol) en DCM anhidro (5 mi) se agregó DMP (168 mg, 0.674 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. , durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 5:1 a 1:1), para obtener el aldehido crudo como un sólido amarillo claro (200 mg) . A una solución agitada del aldehido (200 mg) en THF anhidro (5 mi) se agregó MeMgBr (1.0 mi, 1.01 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso y se extrajo con EA. La fase orgánica concentrada se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 5:1 a 1:1), para obtener 40-6 (una mezcla de estereómeros, 135 mg, 65%) como un sólido blanco.
Preparación de (40-7) : A una solución agitada de DAST (1.64 g, 10.17 mmol) en tolueno anhidro (40 mi) se agregó por goteo una solución del compuesto 40-6 (1.2 g, 2.03 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos.
La solución se calentó a 60 °C lentamente y la agitación continuó durante la noche . La mezcla se vertió en una solución de Na2C03 saturada. La fase orgánica concentrada se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (PE : EA = 10:1 a 3:1), para obtener 40-7 como un sólido blanco (1.08 g, 83.88%). K NMR (CD30D, 400 MHz) S 7.87 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.27-7.37 (m, 12H) , 6.82-6.84 (m, 2H) , 6.14 (d, J =16.8, 2.0Hz, 1H) , 5.18-5.50 (m, 4H) , 4.96 (s, 2H) , 4.45-4.88 (m, 7H) , 3.67-3.89 (m, 5H) .
Preparación de (40-8) : Una mezcla del compuesto 40-7 (0.91g, 1.54 mmol) y CAN (2.53 g, 4.61 mmol) en una solución 3:1 de MeCN:agua (10 m L) se agitó a R.T. durante la noche. Se agregó salmuera (10 mi) y la mezcla se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron a presión reducida. Se realizó la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice con PE: EA=10:1 a 2:1, con lo que se obtuvo 40-8 como un sólido amarillo (305 mg, 41.96%) .
Preparación de (40-9) : A una solución agitada de 40-8 (350 mg, 0.74 mmol) en eCN anhidro (8 mi) se agregaron TPSC1 (449 mg, 1.48 mmol), DMAP (180 mg, 1.48 mmol) y TEA (374 mg, 3.70 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. durante la noche. NH40H (15 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con PE: EA=8:1 a 1:1, para obtener el producto crudo (380 mg crudo), que se disolvió en DCM anhidro (10 mi) . Una mezcla de MMTrCl (695 mg, 2.25 mmol) y AgN03 (380 mg, 2.25 mmol) se agregó a R.T. y la mezcla se agitó a R.T. durante la noche. El sólido se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se lavó con salmuera y se secó en Na2S04. La fase orgánica concentrada se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 8:1 a 2:1), para obtener 40-9 como un sólido amarillo (460 mg, 81.33%) .
Preparación de ( 40-10 ) : A una solución agitada de compuesto 40-9 (450 mg, 0.61 mmol) en acetona se agregaron formato de amonio (1.29 g, 20.6 mmol, en porciones) y paladio sobre carbono al 10% (1.0 g) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 h. El catalizador se separó por filtración y se lavó con acetona. El filtrado se diluyó con EA y se lavó con salmuera. La fase orgánica concentrada se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:1 a 15:1), para obtener 40-10 como un sólido blanco (250 mg, 72.8%). XH NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) d 8.56 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.14-7.28 (m, 12H) , 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.03-6.08 (m, 1H) , 5.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 5.33-5.35 (m, 1H) , 4.97-5.18 (m, 1H) , 4.86-4.90 (m, 1H) , 4.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.54-3.57 (m, 2H) , 1.28 (dd, Ji = 6.4 Hz, J2 = 25.6 Hz, 3H) . ESI-MS: m/z 563.50 [M+H]+.
Preparación de (40a) : 40-10 (101 mg, 0.179 mmol) se disolvió en HOAc al 80% (20 mi) a R.T. La mezcla se agitó a 50°C durante 5 horas. El solvente se retiró y el residuo se co-evaporó con tolueno dos veces. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1), para obtener 40a como un sólido blanco (36.6 mg, 70.26%). ½ MR (CD3OD, 400 MHz) Si.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.20-6.24 (m, 1H) , 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.17-5.30 (m, 1H) , 4.99-5.14 (m, 1H) , 4.51-4.86 (m, 1H) , 3.78 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 1.35-1.43 (m, 3H) . ESI-MS: m/z 291.84 [M+H]+, 582.81 [2M+H] + .
EJEMPLO 40 Preparación del compuesto (41a) 41-4 41a
[0379] Preparación de (41-2) : A una solución de 41-1 (3 g, 4.8 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregaron BzCl (1.3 g, 9.6 mmol), DMAP (1.1 g, 9.6 mmol) y NEt3 (4 mi) a R.T. La reacción se agitó a R.T., durante 2 horas. Se agregó agua y la reacción se agitó durante otra hora más . La mezcla se diluyó con DCM (150 mi) y se lavó con agua, 0.1 M HC1 y NaHC03 acuoso saturado. El solvente se retiró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (25% EtOAc en PE) , para obtener 41-2 como un sólido amarillo (2.8 g, 80.0%).
Preparación de (41-3) : Una mezcla de 41-2 (2.6 g, 3.6 mmol) y Pd(OAc)2 (100 mg) en DCM (50 mi) se suspendió en una solución de CH2N2 en Et20 (generado por un procedimiento estándar, 350 mi) a -78°C. La reacción se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se templó con HOAc y la reacción se agitó durante otra hora. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con agua y NaHC03 acuoso saturado. El solvente se retiró y el producto crudo se disolvió en NH3.MeOH (sat., 100 mi). La reacción se agitó a R.T. durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (25% EtOAc en PE) , para obtener 41-3 como un sólido amarillo (800 mg, 35.2%).
Preparación de (41-4) : A una solución de 41-3 (800 mg, 1.3 mmol) en CH3CN anhidro (50 mi) se agregaron TPSC1 (755 mg, 2.5 mmol), DMAP (305 mg, 2.5 mmol) y NEt3 (400 mg, 4 mmol) a R.T. La reacción se agitó a R.T., durante 2 horas. Se agregó NH4OH (25 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con DCM (150 mi) y se lavó con agua, HC1 0.1 M y se NaHC03 acuoso saturado. El solvente se retiró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (25% EtOAc en PE) , para obtener 41-4 como un sólido amarillo (340 mg, 42.5%).
Preparación de (41a) : A una solución de 41-4 (200.0 mg) en MeOH (10 mi) se agregó H4F (600 mg) . La reacción se mantuvo a reflujo durante 24 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 15:1), para obtener 41a (50.0 mg, 55.9%) como un sólido blanco. XH MR (CD3OD, 400 M Hz) d 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.01 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H),5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.04-4.89 (m, 1H) , 4.52 (dd, Ji = 5.2 Hz, J2 = 19.6 Hz, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 1.00-0.94 (m, 1H) , 0.54-0.30 (m, 4H) ; ESI-MS: m/z 285.82 [M+H]+, 570.84 [2M+H] +.
EJEMPLO 41 Preparación del compuesto (42a) Preparación de (42-2) : A una solución de 42-1 (50 g, 203 mmol) en piridina anhidra (200 mi) se agregó TBDPSC1 (83.7 g, 304 mmol, 1.5 eq.). La reacción se agitó durante la noche a R.T. La solución se concentró bajo presión reducida, para obtener un jarabe, que se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se concentró, para obtener el éter de 5'-0TBDPS como una espuma blanca (94 g) . El éter crudo se disolvió en DCM anhidro (300 mi) y se agregaron nitrato de plata (66.03 g, 388.4 mmol, 2.0 eq.) y colidina (235 mi, 1.94 mol, 10 eq.). La mezcla se agitó a R.T. y se agregó MMTrCl (239.3 g, 776.8 mmol, 4 eq.). Después de agitarse durante la noche a R.T., la mezcla se filtró por Celita y el filtrado se diluyó con MTBE. La solución se lavó sucesivamente con ácido cítrico 1 , salmuera diluida y bicarbonato de sodio al 5%. La solución orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío, para obtener el intermediario totalmente procesado como una espuma amarilla. El intermediario crudo se disolvió en THF anhidro (250 mi) y se trató con TBAF (60 g, 233 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se agitó durante 2 horas a R.T. y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se captó en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después de secar en sulfato de magnesio, el solvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE : EA = 5:1 a 1:1 ), para obtener 42-2 como una espuma blanca (91 g, 86.4%).
Preparación de (42-3) : A una solución de 42-2 (13.5 g, 26 mmol) en DCM (100 mi) se agregó piridina (6.17 mi, 78 mmol, 3 eq.) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó periodinano Dess-Martin (33.8 g, 78 mmol, 3 eq. ) . La mezcla se agitó durante 4 horas a R.T. y se templó por el agregado de una solución acuosa de Na2S203 al 4%/bicarbonato de sodio acuoso al 4% (a pH 6, -150 mi) . La mezcla se agitó durante otros 15 minutos. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera diluida y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano (100 mi) y la solución se trató con formaldehído acuoso al 37% (21.2 g, 10 eq.) e hidróxido de sodio acuoso 2N (10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La reacción se templó con NH4CI saturado (-150 mi) y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH : DCM = 100:1-50:1), para obtener 42-3 como una espuma blanca (9.2 g, 83.6%).
Preparación de (42-4) : 42-3 (23 g, 42.0 mmol) se co-evaporó con tolueno dos veces. El residuo se disolvió en DCM anhidro (250 mi) y piridina (20 mi) . La solución se enfrió a -35°C. Se agregó anhídrido trifílico (24.9 g, 88.1 mmol, 2.1 eq.) por goteo durante 10 minutos. A esta temperatura, la reacción se agitó durante 40 minutos y luego se templó con agua (50 mi) a 0°C. La mezcla se agitó 30 minutos y se extrajo con EA (150 mi x 2) . La fase orgánica se secó en Na2S0 y se filtró por una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 100:1-1:1), para obtener 42-4 como una espuma marrón (30.0 g, 88.3%) .
Preparación de (42-5) : 42-4 (30 g, 36.9 mmol) se co-evaporó dos veces con tolueno y se disolvió en DMF anhidro (150 mi) . La solución se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 1.5 g, 40.6 mmol) . La reacción se agitó a R.T., durante 1 h. Se agregó cloruro de litio (4.6 g, 110.7 mmol, 3 eq.). La agitación continuó durante 2 horas, cuando la LCMS indicó la conversión completa del intermediario de triflato anhidro en un compuesto anhidro-cloro. La mezcla se captó en 100 mi de la mitad del cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera diluida y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF (150 mi) y la solución se trató con hidróxido de sodio acuoso 1N (~41 mi, 40.1 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se agitó a R.T., durante lh. La reacción se diluyó con la mitad del bicarbonato de sodio saturado (~60 mi) y se extrajo con EA. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 300:1-60:1), para obtener 42-5 como una espuma amarilla (18.3 g, 87.6%).
Preparación de (42-6) : A una solución de 42-5 (18.3 g, 32.33 mmol) en DCM anhidro (150 mi) se agregó TBSC1 (17.7 g, 64.6 mmol) e imidazol (6.6 g, 97 mmol). La reacción se agitó durante la noche a R.T. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 300:1-80:1), para obtener 42-6 como una espuma blanca (18.4 g, 83.7%) .
Preparación de (42-7) : Una solución de 42-6 (18.4 g, 27.1 mmol) , D AP (6.6 g, 54.0 ramol) y TEA (5.4 g, 54.0 mmol) en MeCN (450 mi) se trató con 2 , 4 , 6-cloruro de triispropilbencenosulfonilo (16.3 g, 54.0 mmol). La mezcla se agitó a R.T., durante 3 horas. Se agregó NH4OH (70 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DC /MeOH = 100:1 a 15:1), para obtener el producto crudo (18.0 g). El producto crudo se disolvió en DCM anhidro (150 mi). Se agregaron colidina (8.1 g, 66.3 mmol, 2.5 eq.), nitrato de plata (4.5 g, 26.5 mmol, 1.0 eq.) y DMTrCl (13.4 g, 39.7 mmol, 1.5 eq. ) . La reacción se agitó durante la noche a R.T. La mezcla se filtró a través de Celita. El filtrado se lavó con salmuera y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EA = 60:1~3:1) como una espuma amarilla. La espuma se disolvió en THF (150 mi) y se agregó TBAF (10.4 g, 39.7 mmol, 1.5 eq.). La reacción se agitó a R.T. Después de concentrarse, la mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ( PE : EA =60:1~EA), para obtener 42-7 como una espuma amarilla (21.3 g, 92.4%) .
Preparación de (42-8) : A una solución de 42-7 (2.0 g, 2.3 mmol) en DCM anhidro (20 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (1.95 g, 4.6 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a .T., durante 5 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con una mezcla de Na2S203 acuoso saturado y NaHC03 acuoso saturado. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc = 2:1), para obtener 42-8 (1.8 g, 90%) como un sólido amarillo.
Preparación de (42-9) : A una solución de metilenodifosfonato de tetrametilo (390 mg, 1.68 mmol) en THF anhidro (10 mi), se agregó NaH (84 mg, 2.1 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Una solución de 42-8 (1.2 g, 1.4 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a R.T., durante 1 h. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 150:1), para obtener 42-9 (1.2 g, 88.2%) como un sólido amarillo. H NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) d 8.51 (s, 1H) , 7.46-7.09 (m, 22H) , 6.88-6.82 (m, 6H) , 6.62 (q , Ji = 17.2 Hz, J2 = 22.4 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.86-5.75 (m, 2H) , 5.43 (d, J = 25.2 Hz, 1H) , 4.63 (dd, Jj = 4.8 HZ, J2 = 21.2 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.72 (s, 9H) , 3.53 ( q, Jj = 11.2 Hz, J2 = 16.0 Hz, 6H) ; ESI-MS: m/z 971.59 [M+Hj+.
Preparación de (42a) : Una solución de 42-9 (300 mg) en HOAc 80% (26 mi) se agitó a 80-90°C durante 2 h. El solvente se retiró y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1), para obtener 42a (70 mg, 57%) como un sólido blanco. Hí NMR (DMSO-d6, 400 M Hz) d 7.61 (d, J - 7.6 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 15.2 Hz, 2H) , 6.72 (q, J = 17.6 Hz, J2 = 24.4 Hz, 1H) , 6.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.99-5.85 (m, 2H) , 5.74 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.37-5.21 (m, 1H) , 4.69-4.61 (m, 1H) , 3.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 6.72 (q, J2 = 5.2 Hz, J2 = 10.8 Hz, 6H) ; ESI-MS: m/z 397.81 [M+H]+.
EJEMPLO 42 Preparación del compuesto (43a) Preparación de (43-2) : A una solución agitada de 43-1 (3.8 g, 6.6 mmol) en DMF anhidro (100 mi) se agregó NaH (2.2 g) , seguido por CH3I (9.3 g, 66 mmol) a 0°C. La agitación continuó a R.T. durante la noche. La reacción se templó con NH4C1 saturado acuoso. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (PE : EA = 2:1), para obtener 43-2 (3.0 g, 70%) como un sólido blanco.
Preparación de (43-3) : Una mezcla de 43-2 (3.0 g, 5.1 mmol) y CAN (5.56 g, 10.2 mmol) en una solución 3:1 de eCN:agua (16 mi) se agitó a R.T. durante la noche. La solución se diluyó con salmuera (10 mi) y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron a presión reducida. La purificación por cromatografía en sílice (PE : EA = 1:1) proporcionó 43-3 como un sólido amarillo (1.71 g, 72%) .
Preparación de (43-4) : A una solución agitada de 43-3 (1.7 g, 3.6 mmol) en MeCN anhidro (50 mi) se agregaron TPSC1 (2.2 g, 7.2 mmol), DMAP (880 mg, 7.2 mmol) y TEA (1.1 g, 10.8 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. durante la noche. Se agregó NH4OH (25 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 8:1 a 2:1), para obtener el intermediario (1.4 g) . El intermediario se disolvió en DC anhidro (30 mi) y se agregaron MMTrCl (1.6 g, 5.2 mmol), AgN03 (1.4 g, 7.8 mmol) y colidina (1.57 g, 13 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante la noche. El sólido se separó por filtración y se lavó con DCM. El filtrado se lavó con salmuera y se secó en Na2S0 . La fase orgánica concentrada se purificó en una columna de gel de sílice (PE : EA = 3:2), para obtener 43-4 (1.1 g, 57.9%) como un sólido blanco.
Preparación de (43-5) : A una solución agitada de 43-4 (550 mg, 0.74 mmol) en acetona se agregaron formato de amonio (1.0 g, 15.8 mmol, en porciones) y paladio sobre carbono al 10% (1.0 g) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante 48 horas. El catalizador se separó por filtración y se lavó con la acetona. El filtrado se diluyó con EA, se lavó con salmuera y se secó. La fase orgánica concentrada se purificó por cromatografía en columna (DCMrMeOH = 50:1), para obtener 43-5 (330 mg, 72%) .
Preparación de (43a) : 43-5 (200 mg, 0.36 mmol) se disolvió en CH3C00H al 80% (20 mi) a R.T. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. El solvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM : MeOH = 10:1) y el sólido resultante se lavó con DCM, para obtener 43a puro como un sólido blanco (44 mg, 42%) . 1H NMR (CD30D, 400 MHz) d 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.14 (dd, J = 3.6 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 5.10 (ddd, Jx = 4.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, J3 = 53.6 Hz, 1H) , 4.47 (dd, J = 5.2 Hz, J2 = 14.8 Hz, 1H) , 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.58-3.64 (m, 2H) , 3.36 ( [M+H] +.
EJEMPLO 43 Preparación del compuesto (44a) A una solución de trietilamonio bis (POM) fosfato (0.3 mmol, preparado a partir de 100 mg de bis (POM) fosfato y 50 µ? de Et3N) en THF (3 mi) se agregó el nucleósido 44-1 (150 mg; 0.26 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Después se agregó diisopropiletil amina (0.18 mi; 4 equiv.), seguida por BOP-CI (132 mg; 2 equiv.) y 3-nitro-l, 2, 4-triazol (59 mg; 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 90 minutos y luego se diluyó con CH2C12 (30 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con CH2C12, El extracto orgánico combinado se secó (Na2S0 ) , se evaporó y el residuo se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/i-PrOH (gradiente del 3-10%) . La mezcla obtenida de los productos se trató durante 30 minutos a 35°C con HCOOH acuoso al 80% y luego se evaporó y co-evaporó con tolueno. El residuo evaporado se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2C12 /MeOH (gradiente del 5-10%) para obtener 44a (8 mg, 5%) 31 P- MR (DMSO-dg) : 5 -5.07, MS : m/z = 668 ( M+46-1) .
EJEMPLO 44 Preparación del compuesto (45a) Preparación de (45-2) : A una solución de trietilamonio bis (POM) fosfato (0.7 mmol, preparado a partir de 233 mg de bis (POM) fosfato y 0.1 mi de Et3N) en THF (8 mi) se agregó el nucleósido 45-1 (253 mg; 0.42 mmol), seguido por diisopropiletil amina (0.36 mi; 5 equiv. ) , BOP-CI (268 mg; 2.5 equiv.) y 3-nitro-l, 2,4-triazol (120 mg; 2.5 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 2 horas. La mezcla se diluyó con CH2C12 (40 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con CH2C12. El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) y evaporó y el residuo se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de hexanos/EtOAc (gradiente del 40-100%) , para obtener 45a (180 mg, 47%) .
Preparación de (45a) : Una solución del compuesto 45-2 (0.12 g; 0.13 mmol) en HCOOH acuoso al 80% (8 mi) se agitó durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a R.T., se co-evaporó con tolueno y se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%) para obtener 45a (55 mg, 70%) . 31P- R (DMS0-ds) : d -4.36, MS: m/z = 647 (M+46-1) .
EJEMPLO 45 Preparación del compuesto (46a) Preparación de (46-2) : Una mezcla de 46-1 (170 mg,- 0.3 mmol) en piridina (3 mi) y anhídrido isobutírico (0.1 mi; 2 equiv.) se agitó a R.T. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc (30 mi) y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) . El residuo se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de hexanos/EtOAc (gradiente del 30 a 100%) , para obtener 46-2 (180 mg, 85%) .
Preparación de (46a) : Una solución de 46-2 (0.18 g; 0.25 mmol) en HCOOH acuoso al 80% (5 mi) se calentó durante 3 horas a 36°C. La mezcla luego se evaporó, coevaporó con tolueno y se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%), para obtener 46a (75 mg, 70%). MS : m/z = 434 (M+l) .
EJEMPLO 46 Preparación del compuesto (47a) Preparación de (47-2) : 47-2 se preparó a partir de 46-1 (274 mg, 0.46 mmol) y anhídrido propiónico (0.12 mi, 2 equiv.) en piridina (5 mi), de la misma manera que se describió para 46-2 (260 mg, 80%) .
Preparación de (47a) : 47-2 (120 mg, 0.2 mmol) se trató con HCOOH acuoso al 80% a R.T., durante 3 horas. La mezcla se evaporó, se co-evaporó con tolueno y se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%), para obtener 47a (62 mg, 75%) . MS: m/z = 404 (M-l) .
EJEMPLO 47 Preparación del compuesto (48a) Preparación de (48-2) : 48-2 se preparó a partir de 46-1 (150 mg, 0.27 mmol) y anhídrido valérico (0.11 mi, 2 equiv.) en piridina (3 mi) de la misma manera que se describió para 46-2 (150 mg, 73%) .
Preparación de (48a) : 48-2 (140 mg, 0.18 mmol) se trató con HCOOH acuoso al 80% a R.T., durante 3 horas. La mezcla se evaporó y se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 4-10%), para obtener 48a (70 mg, 84%). MS : m/z = 462 (M+l) .
EJEMPLO 48 Preparación de los compuestos (49a) , (50a) y (51a) Preparación de (49-2), (50-2) y (51-2): A una solución de 46-1 (1.26 g, 2.12 mmol) en piridina (15 mi) se agregaron ácido n-octanóico (0.34 mi, 1.0 equiv.), DCC (60% en xileno; 0.81 mi, 1 equiv.) y DMAP (52 mg; 0.2 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a R.T. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre CH2C12 (100 mi) y NaHC03 acuoso saturado (25 mi) . La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) . El residuo se trató con tolueno. El material sólido se separó por filtración y el filtrado se purificó en sílice (columna de 25 g) con un sistema de solventes de hexanos/EtOAc (gradiente del 30- 100%), para obtener 49-2 (0.57 g, 32%), 50-2 (0.18 g, 12%) y 51-2 (0.2 g, 13%) .
Preparación de (49a) : Una mezcla de 49-2 (114 mg, 0.13 mmol) y ácido fórmico acuoso al 80% se agitó durante 3 horas a R.T. La mezcla se evaporó y se co-evaporó con tolueno y se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente de 2-8%) para obtener 49a (53 mg, 75%) . MS: m/z = 544 (M-l) .
¦Preparación de (50a) : el 50a (44 mg, 75% de rendimiento) se preparó a partir del 50-2 (104 mg, 0.14 mmol) , de la misma manera que se describió para 49a, usando un gradiente del 4-10% de MeOH en CH2C12 para la purificación. MS: m/z = 418 (M-l) .
Preparación de (51a) : el 51a (60 mg, 71% de rendimiento) se preparó a partir del 50-2 (140 mg, 0.2 mmol) de la misma manera que se describió para 49a, usando un gradiente del 4-10% de MeOH en CH2C12 para la purificación. MS: m/z = 418 (M-l) .
EJEMPLO 49 Preparación del compuesto (52a) Preparación de (52-2) : Una solución de N-( terc-butoxicarbonil) -L-valina (0.41 g, 1.9 mmol) y carbonildiimidazol (0.31 g, 1.9 mmol) en THF (9 mi) se agitó a R.T., durante 1.5 horas. La mezcla luego se agitó a 40°C durante 20 minutos. La mezcla se agregó a una solución de 7a (0.42 g, 1.43 mmol) y DMAP (25 mg, 0.2 mmol) en DMF (8 mi) y TEA (4 mi) , a 80°C. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora, después se enfrió y se concentró. El residuo se dividió entre éter terc-butil -metílico (100 mi) y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2S04) . El residuo se purificó en sílice (columna de 25 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente del 2-10%) , para obtener el 52-2 (0.32 g, 90% en la mezcla con 5'-isómero) , que se purificó por RP-HPLC (10-100% B; A: agua, B: MeOH) . Rendimiento: 0.25 g (35%).
Preparación de (52a): Una solución de 52-2 (0.12 g; 0.24 mmol) en EtOAc (0.6 mi) se trató con HCl/dioxano (4 M; 0.6 mi) durante 20 minutos, con agitación vigorosa. El precipitado blanco se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó, para obtener 52a como la sal de dihidrocloruro (95 mg; 85%) . S: m/z = 391 (M-l) .
EJEMPLO 50 Preparación del compuesto (53a) 53-1 Preparación de (53-2) : A una solución de N- Boc-Val-OH (0.16 g, 0.74 mmol) y Et3N (0.14 mi, 1.0 mmol) en THF se agregó 53-1. La mezcla resultante se evaporó, se coevaporó con piridina y tolueno y se disolvió en THF (4 mi) . Se agregó DIPEA (0.38 mi, 2.2 mmol), seguido por BOP-C1 (0.28 g, 1.1 mmol) y 3-nitro-l, 2 , 4-triazol (0.13 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T., durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 (40 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con CH2C12. El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se evaporó y el residuo se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de hexanos/Et3N al 0.5%/EtOAc (gradiente del 20-100%) para obtener 53-2 (0.39 g, 81%) .
Preparación de (53a) : Una mezcla de 14-2 (0.37 g, 0.33 mmol) y HCOOH acuoso al 80% (10 mi) se agitó a R.T., durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre agua y CH2C12( La capa acuosa se lavó con CH2C12 y se evaporó. El residuo sólido se suspendió en EtOAc (1.5 mi) y se trató con HC1 4N en dioxano (1.5 mi) con agitación vigorosa. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se purificó por RP-HPLC (A: HCOOH en agua, B: HCOOH 0.5 N en acetonitrilo) . La sal de ácido fórmico resultante de éster de 5'-0-valina se convirtió en 53a sal de diclorhidrato (63 mg, 40%) por suspensión en EtOAc (2 mi) y tratamiento con HC14N /dioxano (2 mi). MS : m/z = 391 (M-l) .
EJEMPLO 51 Preparación del compuesto (39a) Preparación de (39-2) : Una solución de 39-1 (1.3 g, 1.4 mmol) en MeOH anhidro (20 mi) se cargó con Pd/C (1.3 g) y se agitó a 25°C bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 hora. La solución se filtró, se evaporó hasta secar y se purificó en una columna de gel de sílice (DC : MeOH = 100:1 a 50:1), para obtener 39-2 (1.2 g, 92.3%) como un sólido blanco.
Preparación de (39-3) : A una solución de 39-2 (1.2 g, 1.3 mmol) en MeOH (40 mi), se agregó NH4F (370 mg, 10 mmol) a 25°C y se agitó a 60°C durante 6 horas. La solución se filtró, se evaporó hasta secar y se purificó en una columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 20:1), para obtener 39-3 como un sólido blanco (249 mg, 30.7%). 1H MR (MeOD, 400 Hz) 07.32 (s, 1H) , 7.19-7.33 (m, 12H) , 6.83-6.85 (m, 2H) , 5.50 (dd, Jx= 4.0 Hz, J2 = 14.8 Hz, 1H) , 4.19-4.88 (m, 1H) , 4.22 (dd, Ji = 5.2 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.41 (dd, Ji = 12.0 Hz, J2 = 36.8 Hz, 2H) , 1.52-1.74 (m, 2H) , 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI-LCMS: m/z 586.1 [M+H] + .
Preparación de (39a) : Una solución de 39-3 de ácido fórmico al 80%/ agua al 20% (3 mi) se dejó a RT durante 2 horas y luego se concentró hasta secar. El residuo se co-evaporó con MeOH/tolueno (3 veces) y luego se agregó acetato de etilo. La suspensión en acetato de etilo se calentó a 70°C durante 5 minutos. El solvente se retiró con una pipeta. Este lavado se repitió 3 veces. El producto resultante (44 mg) volvió a purificarse en HPLC de fase inversa, usando acetonitrilo/agua como la fase móvil, para obtener 39a (20 mg) como un sólido blancuzco. XH NMR (DMSO, 400 MHz) d 7.92 (s, 1H) , 10.82 br, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 6.56 (s, 2H) , 5.99 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H) , 5.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 5.58, 5.45 (2t, J = 5.2 Hz, 0.5H, 0.5H), 5.25 (br, 1H) , 4.19-4.88 (m, 1H) , 4.22 (dd, J± = 5.2 HZ, J2 = 16.0 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.41 (dd, Ji = 12.0 Hz, J2 = 36.8 Hz, 2H) , 1.52-1.74 (m, 2H) , 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; ESI-LCMS: m/z 443.6 [M + 6-metil-2-heptilamina) ] + .
EJEMPLO 52 Preparación de los compuestos (55a) y (56a) Se disolvió 1, 2, 4-triazol (21 mg, 0.3 mmol) en la mezcla de CH3CN (0.7 mi) y Et3N (44 µ?, 0.31 mmol). Se agregó P0C13 (9 ul, 0.1 mmol) y la mezcla se mantuvo a R.T., durante 20 minutos. El precipitado blanco se filtró y el filtrado se agregó al nucleosido seco (28 mg, 0.05 mmol). La reacción se controló por TLC y se monitoreó por la desaparición del nucleósido de partida. Después de completar la reacción, se agregó sal tetrabutilamónica de pirofosfato (150 mg) , seguido por DMF (0.5 mi) para obtener un solución homogénea. Después de 1.5 hora a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (4 mi) y se extrajo con DCM (2 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron, se disolvieron en 5 mi de HCOOH al 80% y se dejaron durante 2 horas a R.T. La mezcla de reacción se concentró y se distribuyó entre agua (5 mi) y DCM (5 mi) . La fracción acuosa se cargó en la columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance. La separación se hizo en un gradiente lineal de NaCl, de 0 a 1N en amortiguador TRIS 50 mM (pH 7.5) . Se obtuvieron dos fracciones. La primera fracción, que contenía el monofosfato (55a) se eluyó al 70-75%B y el trifosfato (56a) se eluyó al 75-80%B. Ambas fracciones se desalaron por RP HPLC en una columna Synergy de 4 micrones Hidro-RP (Fenominex) . Un gradiente lineal de metanol, de 0 a 30% en amortiguador de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7.5) se usó para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, concentraron y liofilizaron 3 veces, para eliminar el excedente de amortiguador.
EJEMPLO 53 Preparación de los compuestos (56b-e) Se disolvió 1, 2, 4-triazol (21 mg, 0.3 mmol) en la mezcla de CH3CN (0.7 mi) y Et3N (44 µ?, 0.31 mmol). Se agregó P0C13 (9 µ?, 0.1 mmol) y la mezcla se mantuvo a R.T., durante 20 minutos. El precipitado blanco se filtró y el filtrado se agregó al nucleósido seco (28 mg, 0.05 mmol). La reacción se controló por TLC y se monitoreó por la desaparición del nucleósido de partida. Después de completar la reacción, se agregó sal tetrabutilamónica de pirofosfato (150 mg) , seguida por DMF (0.5 mi), para obtener una solución homogénea. Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (4 mi) y se extrajo con DCM (2 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se evaporaron, se disolvieron en 5 mi de HCOOH al 80% y se dejaron durante 4 horas a 38 °C. La mezcla de reacción se concentró y se distribuyó entre agua (5 mi) y DCM (5 mi) . La fracción acuosa se cargó en la columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance. La separación se efectuó en un gradiente lineal de NaCl, de 0 a 1N en amortiguador TRIS 50 mM (pH 7.5). Se obtuvieron dos fracciones. El trifosfato (56b-e) se eluyó a 75-80%B. Se desaló por RP HPLC en una columna Synergy de 4 micrones Hidro-RP (Fenominex) . Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 30% en amortiguador de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7.5) para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, concentraron y liofilizaron 3 veces, para eliminar el exceso de amortiguador.
Tabla 3. Trifosfatos obtenidos del ejemplo 53 EJEMPLO 54 Preparación del compuesto (57a) Se disolvió 2' -Deoxi-2' -fluoro-4' -C- (etenil) guanosina (25a, 31 mg, 0.1 mmol) en piridina seca (3 mi). Se agregó anhidrato isobutírico (50 µ?, 0.3 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente. Después de 40 horas, se agregó anhidrato isobutírico (100 µ?, 0.6 mmol) , y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante la noche. La piridina se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanol en DCM de 3% a 10%, para obtener 57a (20 mg, 50%) . ¾ MR (DMSO-d6) d: 10.72 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 6.18-6.13 (dd, 1H) , 5.90-5.83 (dd, 1H) , 5.79-5.62 (m, 2H) , 5.49-5.44 (d, 1H) , 5.35-5.32 (d, 1H) , 4.28-4.25 (d, 1H) , 4.12-4.10 (d, 1H) , 2.60-2.45 (m, 2H) , 1.12-1.09 (m, 6H) , 1.02-0.96 (m, 6H) ; m/z 452 (M+l) .
EJEMPLO 55 Preparación del compuesto (58a) Preparación de (58-2) : A una solución de 58-1 (50.0 g, 205 mmol) en piridina (250 mi) se agregó DMTrCl (75.0 g, 225.0 mmol). The solución se agitó a R.T. durante 15 horas. Se agregó MeOH (120 mi), y la mezcla se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se disolvió en EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concento, para obtener el derivado protegido de DMTr crudo (80.5 g, 89%) como un sólido amarillo claro. K2C03 seco (80.52 g, 583.2 mmol) y luego PMBCl (31.7 g, 109.2 mmol) se agregaron a una solución agitada del derivado protegido de DMTr (80 g, 146 mmol) en D F anhidro (300 mi) . La agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se monitoreó por TLC. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y concentrado, para obtener 58-2 (98.8 g, 90%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de (58-3) : Se agregaron NaH (10.4 g, 260.5 mmol) y BnBr (73.8 g, 434.2 mmol) a una solución agitada de 58-2 (98.8 g, 147.9 mmol) en DMF anhidro (300 mi), y la agitación continuó a 25 °C durante la noche. La reacción se monitoreó por TLC. La reacción se templó con agua, se extrajo con EA y se lavó con salmuera. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en gel de sílice (PE: EA= 10:1 a 3:1), para obtener el derivado protegido de Bn (101.1 g, 90%) como un sólido amarillo claro. El derivado protegido de Bn (101.1 g, 133.4 mmol) se disolvió en HOAc al 80% (900 mi) a 25 °C. La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se templó con MeOH, y el solvente se retiró, para obtener el alcohol (42.1 g, 70%) como una espuma blanca. A una solución del alcohol (42.1 g, 92.6 mmol) en CH3CN anhidro (300 mi) se agregó IBX (28.5 g, 121.7 mmol) a 25°C. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durnate 1 hora y luego se enfrió a 0°C.
El precipitado se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 58-3 (39.2 g, 93%) como un sólido amarillo.
Preparación de (58-4) : A una solución de 58-3 (39.2 g, 86.39 mmol) en 1,4-dioxano (250 mi) se agregó CH20 al 37% (28.1 mi, 345.6 mmol) y solución acuosa de NaOH 2N (86.4 mi, 172.8 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h y luego se neutralizó con AcOH a pH = 7. A la reacción, se agregaron EtOH (200 mi) y NaBH4 (19.7 g, 518.6 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EA, y la capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (PE: EA = 4:1 a 2:1), para obtener el derivado diol (25.5 g, 55%) como un sólido blanco. A una solución agitada del derivado diol (25.5 g, 52.5 mmol) en piridina anhidra (150 mi) y CH3CN anhidro (150 mi) se agregó BzCl (6.6 g, 52.47 mmol) por goteo, a 0°C. La mezcla luego se agitó a 25°C durante 14 h. La reacción se templó con H20, y la solución se concentró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03( La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 5:4), para obtener 58-4 (18.1 g, 60%) como una espuma blanca .
Preparación de (58-5) : Se agregaron Cs2C03 (30.0 g, 92.0 mmol) y BnBr (10.4 g, 61.3 mmol) a una solución agitada del compuesto 58-4 (18. lg, 30.6 mmol) en DMF anhidro (300 mi), y la agitación continuó a 25°C durante la noche. La reacción se templó con NH4C1, se extrajo con EA y se lavó con salmuera. El solvente se retiró para obtener el derivado protegido de Bz (19.3 g, 95%) como un sólido amarillo claro. A una solución agitada del derivado protegido de Bz (19.3 g, 28.4 mmol) en MeOH anhidro (230 mi) se agregó NaOMe (24.9 g, 460 mmol) a 25°C durante 1 h. La reacción se templó con AcOH (10 mi) y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 1/2), para obtener 58-5 (11.2 g, 54%) como un sólido blanco.
Preparación de (58-6) : A una solución agitada de 58-5 (200 mg, 0.347 mmol) en DCM anhidro (5 mi) se agregó DMP (168 mg, 0.674 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 5:1 a 1:1), para obtener el derivado de aldehido (161 mg, 81%) . A una solución agitada del derivado de aldehido (200 mg, 0.348 mmol) en THF anhidro (5 mi) se agregó MeMgBr (1.0 mi, 1.01 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La reacción se templó con NH4C1 y se extrajo con EA. La fase orgánica concentrada se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 5:1 a 1:1), para obtener 58-6 (135 mg, 65%).
Preparación de (58-7) : A una solución de 58-6 (900 mg, 1.5 mmol) en DCM se agregó DMP (2.5 g, 6.0 mmol) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 1 h, la mezcla se templó con a2S203, El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 5:1 1:1), para obtener el derivado de cetona (700 mg, 78%). A una solución del derivado de cetona (700 mg, 1.52 mmol) en MeOH se agregó NaBH4 en porciones . Después de agitar a la misma temperatura durante 1 h, la mezcla se templó con agua. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 5:1 a 1:1), para obtener 58-7 (500 mg, 71%).
Preparación de (58-8) : A una solución agitada de DAST (1.39 g, 8.68 mmol) en tolueno anhidro (15 mi) se agregó por goteo una solución de 58-6 (1.0 g, 1.73 mmol) at -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min. La solución se calentó a 25°C lentamente y la agitación continuó durante la noche. La mezcla se vertió en una solución de Na2C03 saturada. La fase orgánica concentrada se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA=10:1 a 4:1), para obtener el derivado de fluoruro (449 mg, 45%) . Una mezcla del el derivado de fluoruro (1.20 g, 2.07 mmol) y CAN (3.41 g, 6.23 mmol) en una solución 3:1 de MeCN y agua (10 mi) se agitó a 25°C durante la noche. Se agregó Salmuera (10 mi) salmuera (10 mi) , y la mezcla se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron a presión reducida. La purificación por cromatografía en sílice con PE: EA = 10:1 a 2:1 proporcionó 58-8 como un sólido amarillo (475 mg, 50%) .
Preparación de (58-9) : A una solución agitada de 58-8 (550 mg, 210 mmol) en MeCN anhidro (10 mi) se agregaron TPSC1 (725 mg, 2.40 mmol), DMAP (293 mg, 2.40 mmol) y TEA (242 mg, 2.40 mmol) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. Se agregó NH4OH (25 mi) y se agitó durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 10:1), para obtener 58-9 (300 mg) . XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25-7.36 (m, 10H) , 6.13 (dd, J = 2.8, 16.8 Hz, 1H) , 5.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 4.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 4.40-4.52 (m, 4H) , 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 7H) , 3.62 (d, J = 9.6 Hz, 7H) , 1.35 (dd, J = 2.8, 14.4 Hz, 3H) . ESI-MS: m/z 472.1 [M+H] +.
Preparación de (58a) : Una solución de tricloruro de boro 1 M en CH2C12 (3.2 mi; 3.2 mmol) se agregó por goteo a una solución de 58-9 (200 mg, 0.42 mmol) en CH2C12 anhidro (10 mi) a -78°C. La mezcla se calentó lentamente (en 4 h) a -30 °C y se agitó a -30 a -20°C durante 3 horas. Se agregaron acetato de amonio (1 g) y MeOH (5 mi) , y la mezcla resultante se dejó entibiando a temperatura ambiente. El solvente se retiró, y el residuo se purificó por RP-HPLC (0-60% B; A: TEAA acuoso 50 mM, B: TEAA en MeOH 50 mM) , para obtener 58a (75 mg) . XH NMR (CD3OD) d 7.97 (d, 1H) , 6.20 (dd, 1 H) , 5.92 (d, 1 H) , 5.22 (dt, 1 H) , 4.98 (dq, 1 H) , 4.58 (dd, 1 H) , 3.73 (ra, 2 H) , 1.40 (dd, 3 H) . 19F NMR (CD3OD) d -205.80 (m, 1 F) , -188.54 (m, 1 F) . ESI- S: m/z 290.4 [M - H] " EJEMPLO 56 Preparación del compuesto (59a) 59-4 59-5 59a Preparación de (59-2) : A una solución de 59-1 (100.0 g, 406.5 mmol) en piridina (750 mi) se agregó DMTrCl (164.9 g, 487.8 mmol). La solución se agitó a R.T. durante 15 h. MeOH (300 mi) se agregó, y la mezcla se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (500 mi) . A esta solución se agregaron imidazol (44.3 g, 650.4 mmol) y TBSC1 (91.9 g, 609.8 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a R.T. durante 14 h. La solución de reacción se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04, y se concentró, para obtener el producto crudo como un sólido amarillo claro. El producto crudo (236.4 g, 356.6 mmol) se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% (500 mi) . La mezcla se agitó a R.T. durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se purificó en cromatografía en columna con gel de sílice (1-MeOH al 2% en DCM) , para obtener 59-2 (131.2 g, 89.6%) como un sólido amarillo claro, ¾ MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.39 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.89 (dd, J= 18.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.21 (dd, J2 = J2 = 7.2 ??,??), 5.18-5.03 (m, 1H) , 4.37-4.29 (m, 1H) , 3.86 (dd, J = 3.2 Hz, J = 3.2 Hz, 3H) , 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.51-3.56 (m, 1H) , 3.31 (s, 1H) , 0.89 (s, 9H) , 0.11 (s, 6H) ; ESI-MS: m/z 802 [M+H]+.
Preparación de (59-3) : A una solución de 59-2 (131.2 g, 364.0 mmol) en CH3CN anhidro (1200 mi) se agregó IBX (121.2 g, 432.8 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a 0°C. El precipitado se filtró, y el filtrado se concentró para obtener el aldehido crudo (121.3 g) como un sólido amarillo. El aldehido se disolvió en 1,4-dioxano (1000 mi) . CH20 a 37% (81.1 mi, 1.3536 mol) y solución acuosa de NaOH 2M (253.8 mi, 507.6 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a R.T. durante 2 h y luego se neutralizó con AcOH hasta alcanzar un pH = 7. A la solución se agregaron EtOH (400 mi) y NaBH4 (51.2 g, 1.354 mol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 30 minutos y se templó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH 1-3% en DCM) , para obtener 59-3 (51.4 g, 38.9%) como un sólido blanco.
Preparación de (59-4) : A una solución de_59-3 (51.4 g, 131.6 mmol) en DCM anhidro (400 mi) se agregaron piridina (80 mi) y DMTrCl (49.1 g, 144.7 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a R.T. durante 14 h, y después se trató con MeOH (30 mi) . El solvente se retiró, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (1-3% MeOH en DCM) , para obtener el intermediario protegido de mono-DMTr como una espuma amarilla (57.4 g, 62.9%). Al intermediario protegido de mono-DMTr (57.4 g, 82.8 mmol) en CH2C12 (400 mi) se agregó imidazol (8.4 g, 124.2 mmol) y TBDPSC1 (34.1 g, 124.2 mmol). La mezcla se agitó a R.T. durante 14 h. El precipitado se filtró, y el filtrado se lavó con salmuera y se secó en Na2S04( El solvente se retiró para obtener el residuo (72.45 g) como un sólido blanco, el cual se disolvió en una solución acuosa de HOAc al 80% (400 mi) . La mezcla se agitó a R.T. durante 15 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (1-MeOH al 2% en DCM) , para obtener 59-4 (37.6 g, 84.2%) como un sólido blanco. 1H MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.66-7.64 (m, 2H) , 7.48-7.37 (m, 6H) , 6.12 (dd, J = 2.8 Hz, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .5.20-5.05 (m, 1H) , 4.74 (dd, J= 5.6 Hz, J = 17.6 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.87-3.80 (m, 2H) , 3.56 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.16 (s, 9H) , 0.92 (s, 9H) , 0.14 (s, 6H) .
Preparación de (59-5) : A una solución de 59-4 (3.0 g, 4.78 mmol) en DCM anhidro (100 mi) se agregó Periodinano Dess-Martin (10.4 g, 23.9 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 5 h. La mezcla se vertió en solución acuosa NaHC03 y Na2S203 (1:1) . La capa orgánica se secó en Na2S04 anhidro y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20% EtOAc en PE) , para obtener el intermediario (2.5 g, 83.1%) como un sólido blanco.
A una mezcla de bromotrifenil (propil) fosforano (6.45 g, 16.8 mmol) en THF anhidro (3 mi) se agregó t-BuOK (16.8 mi, 16.8 mmol) a 0°C, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 50 minutos. Una solución del intermediario anterior (1.5 g, 2.4 mmol) en THF anhidro (3 mi) se agregó por goteo a 0°C, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 3 h.
La reacción se templó mediante una solución acuosa de NH4C1 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en Na2S0 anhidro y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (20% EtOAc en PE), para obtener 59-5 (1.3 g, 83%) como un sólido blanco.
Preparación de (59a) : A una solución de 59-5 (300 mg, 0.45 mmol) en CH3C anhidro (2 mi) se agregaron TPSC1 (341 mg, 1.13 mmol), DMAP (138 mg, 1.13 mmol) y NEt3 (571 mg, 5.65 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h. Se agregó NHOH (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener el derivado de citidina (285 mg, 95.0%) como un sólido blanco.
A una solución del derivado de citidina (280 mg, 0.43 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (1.0 g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 12 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener 59a (81 mg, 61%) como un sólido blanco. XH MR (CD3OD, 400 MHz) d 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.91 (dd, J = 1.2 Hz, J= 17.6 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.57-5.59 (m, 2H) , 4.82-4.96 (m, 1H) , 4.42 (dd, J = 4.8 Hz, J = 24.4 Hz , 1H) , 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 2.31-2.41 (m, 2H) , 0.99 (t, J= 7.6 Hz , 3H) . ESI-TOF-MS 300.1 [ +H]+.
EJEMPLO 57 Preparación del compuesto (60a) Preparación de (60-1) : A una solución de 59-5 (450 mg, 0.69 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó Pd/C (200 mg) a R.T. La mezcla de reacción se agitó R.T. durante 1 h en atmósfera de H2 (balón) . La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para obtener 60-1 crudo (440 mg, 97.1%) como un sólido blanco.
Preparación de (60a) : A una solución de 60-1 (440 mg, 0.67 mmol) en CH3CN anhidro (2 mi) se agregaron TPSC1 (510 mg, 1.68 mmol), DMAP (205 mg, 1.68 mmol) y NEt3 (338 mg, 3.35 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h. Se agregó NH4OH (1 mi) , y la reacción se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua. El solvente se retiró. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener el derivado de citidina (205 mg, 46.5%) como un sólido blanco.
A una solución del derivado de citidina (205 mg, 0.31 mmol) en MeOH (6 mi) se agregó NH4F (0.6 g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener 60a (59 mg, 62.8%) como un sólido blanco. 1H MR (CD3OD, 400 MHz) d 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.01 (dd, J= 3.2 Hz, J= 15.6 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.95-5.12 (m, 1H) , 4.41 (dd, J= 5.2 Hz, J = 17.2 Hz, 1H) , 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H) 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.73-1.80 (m, 1H) , 1.55-1.63 (m, 1H) , 1.40-1.46 (m, 4H) , 0.92 (t, J= 7.6 Hz, 3H) . ESI-MS: m/z 301.8 [M+H] +.
EJEMPLO 58 Preparación del compuesto (61a) Preparación de (61-1) : A una solución de 59-4 (1.5 g, 2.39 mmol) en DCM anhidro (100 mi) se agregó periodinano Dess-Martin (5.2 g, 11.95 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 5 h. La mezcla se vertió en NaHC03 y Na2S203 solución y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró, para obtener el intermediario crudo (1.5 g) como un sólido blanco.
A una solución del intermediario crudo (1.5 g, 2.39 mmol) en THF (12 mi) se agregó bromuro de metilmagnesio (2.4 mi, 7.2 mmol) por goteo a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 h. Después de consumirse el material de partida, la reacción se templó con NH4C1 saturado. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener crudo 61-1 (1.5 g) .
Preparación de (61-2) : A una solución de 61-1 (1.5 g, 2.39 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregó Periodinano Dess-Martin (4.5 g, 10.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se vertió en NaHC03 y solución acuosa de Na2S203. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc al 10% en PE) , para obtener el intermediario (907 mg, 58.6%) como un sólido blanco .
A una mezcla de bromo (metil) trifenilfosforano (5.0 g, 14 mmol) en THF anhidro (8 mi) se agregó t-BuOK (12.6 mi, 12.6 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a R.T. durante 50 minutos. Una solución del intermediario anterior (900 mg, 1.4 mmol) en THF anhidro (4 mi) se agregó por goteo a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 3 h. La mezcla de reacción se templó con NH4C1 solución acuosa y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc al 5% en PE) , para obtener 61-2 (700 mg, 78.0%) como un sólido blanco.
Preparación de (61a) : A una solución de 61-2 (298 mg, 0.46 mmol) en CH3CN anhidro (5.5 mi) se agregaron TPSC1 (346.5 mg, 1.14 mmol), DMAP (139.6 mg, 1.14 mmol) y NEt3 (115.6 mg, 1.14 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h. Se agregó NH4OH (1 mi) , y la mezcla se agitó durante otra 1 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener el derivado de citidina (250 mg, 85.0%) como un sólido blanco.
A una solución del derivado de citidina (250 mg, 0.39 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (1.0 g) a R.T. La reacción se mantuvo a reflujo durante 12 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener 61a (55 mg, 49%) como un sólido blanco. XH NMR (CD3OD, 400 Hz) d 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J = 4.2 Hz, J = 14.0 Hz, 1H) , 5.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10 (dt, J= 4.8 Hz, J= 53.6 Hz, 1H) , 5.13 (brs, 1H) , 5.00 (brs, 1H) , 4.46 (dd, J= 4.8 Hz, J= 11.6 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 1.84 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 285.9 [M+H] + EJEMPLO 59 Preparación del compuesto (62a) Preparación de (62-1) : A una solución de 61-2 (400 mg, 0.63 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó Pd/C (400 mg) a R.T. La reacción se agitó a R.T. durante 5 h en atmósfera de H2 (balón) . La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para obtener crudo 62-2 (350 mg, 87%) como un sólido blanco.
Preparación de (62a) : A una solución de 62-1 (350 mg, 0.55 mmol) en CH3CN anhidro (6 mi) se agregaron TPSC1 (414 mg, 1.4 mmol), DMAP (166.8 mg, 1.4 mmol) y NEt3 (138.1 mg, 1.4 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h. Se agregó NH4OH (1 mi), y la reacción se agitó durante otra 1 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener el derivado de citidina (300 mg, 85%) como un sólido blanco.
A una solución del derivado de citidina (300 mg, 0.47 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (1.5g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró. El filtrado se concentró. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener 62a (83 mg, 61%) como un sólido blanco. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J= 6.4 Hz, J= 12.4 Hz, 1H) , 5.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.25 (dt, J = 5.6 Hz, J= 54.0 Hz, 1H) , 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 2.31-2.42 (m, 1H) , 0.99 (2d, J = 7.2 Hz, 6H) . ESI-MS: m/z 287.8 [M+H]+.
EJEMPLO 60 Preparación del compuesto (63a) Preparación de (63-2) : A una solución de 63-1 ( 50 g, 203 mmol) en piridina anhidra ( 200 mi) se agregó TBDPS-C1 ( 83 . 7 g, 304 mmol). Se permitió el desarrollo de la reacción durante la noche a R.T. La solución se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener éter de 5'-OTBDPS como una espuma blanca (94 g) .
A una solución del éter de 5' -OTBDPS (94.0 g, 194.2 mmol) en DCM anhidro (300 mi) se agregaron nitrato de plata (66.03 g, 388.4 mmol) y colidina (235 mi, 1.94 mol). La mezcla se agitó a R.T. Después de disolverse la mayoría del nitrato de plata (-15 min) , la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de monometoxitritilo (239.3 g, 776.8 mmol) en una sola porción, y la mezcla se agitó durante la noche a R.T. La mezcla se filtró a través de Celita, y el filtrado se diluyó con TBE. La solución se lavó sucesivamente con ácido cítrico 1M, salmuera diluida y bicarbonato de sodio al 5%. La solución orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener el intermediario totalmente protegido como una espuma amarilla.
El intermediario totalmente protegido se disolvió en tolueno (100 mi) , y la solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en THF anhidro (250 mi) y se trató con TBAF (60 g, 233 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 horas a R.T., y el solvente se retiró a presión reducida. El residuo se captó en acetato de etilo, y la solución se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Después de secar en sulfato de magnesio, el solvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EA= 5:1, 1:1), para obtener 63-2 (91 g, 86.4%) como una espuma blanca.
Preparación de (63-3) : A una solución de 63-2 (13.5 g, 26 mmol) en DCM (100 mi) se agregó piridina (6.17 mi, 78 mmol) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó Periodinano Dess-Martin (33.8 g, 78 mmol) como una sola porción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a R.T. La reacción se templó con solución de Na2S203 (4%) y solución acuosa de bicarbonato de sodio (4%) (la solución se ajustó hasta alcanzar un pH 6, -150 mi) . La mezcla se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera diluida y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano (100 mi) , y la solución se trató con formaldehído acuoso al 37% (21.2 g, 10 eq.) e hidróxido acuoso 2N (10 eq.). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. Después de agitar durante 0.5 h a R.T., el sobrante del hidróxido de sodio acuoso se neutralizó con NH4C1 saturado (-150 mi) . La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH: DC = 100:1-50:1), para obtener 63-3 (9.2 g, 83.6%) como una espuma blanca.
Preparación de (63-4) : 63-3 (23 g, 42.0 mmol) se co-evaporó con tolueno dos veces. El residuo se disolvió en DCM anhidro (250 mi) y piridina (20 mi) . La solución se enfrió a -35°C. Se agregó Anhídrido tríflico (24.9 g, 88.1 mmol) por goteo durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 40 min a -35°C. Cuando el TLC (PE: EA= 2:1 y DCM: MeOH= 15:1) mostró que la reacción estuvo completa, la reacción se templó con agua (50 mi) a 0°C. La mezcla se agitó 30 minutos, se extrajo con EA. La fase orgánica se secó en Na2S04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EA= 100:1-1:1), para obtener 63-4 (30.0 g, 88.3%) como una espuma marrón .
Preparación de (63-5) : 63-4 (30 g, 36.9 mmol) se co-evaporó dos veces con tolueno. El bis-triflato resultante se disolvió en DMF anhidro (150 mi) , se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 1.5 g, 40.6 mmol, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 1 h hasta que TLC (DCM: MeOH = 15:1) demostró la desaparición del bis-triflato y la formación del intermediario de 2 , 5 ' -anhidro . Se agregó cloruro de litio (4.6 g, 110.7 mmol, 3 eq.), y la agitación continuó durante 2 h. La mezcla se captó en 100 mi de cloruro de amonio saturado a la mitad y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera diluida y se concentró bajo presión reducida para obtener 63-5.
Preparación de (63-6) : 63-5 se disolvió en THF (150 mi) , y la solución se trató con hidróxido de sodio acuoso 1N (-41 mi, 40.1 mmol, 1.1 eq.) . La mezcla se agitó a R.T. durante 1 h. La reacción se monitoreó por LCMS . La reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado a la mitad (~60 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna (DCM: MeOH= 300:1-60:1) produjo 63-6 (18.3 g, 87.6%) como una espuma amarilla.
Preparación de (63-7) : A una solución de 63-6 (18.3 g, 32.33 mmol) en DCM anhidro (150 mi) se agregó TBS-Cl (17.7 g, 64.6 mmol) e imidazol (6.6 g, 97 mmol). Se permitió el desarrollo de la reacción durante la noche a R.T. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna (DCM: MeOH=300 : 1-80 : 1) produjo 63-7 (18.4 g, 83.7%) como una espuma blanca.
Preparación de (63-8) : Una solución de 63-7 (18.4 g, 27.1 mmol), DMAP (6.6 g, 54.0 mmol) y TEA (5.4 g, 54.0 mmol) en MeCN (450 mi) se trató con cloruro de 2,4,6-triispropilbencenosulfonilo (TPSC1, 16.3 g, 54.0 mmol). La mezcla se agitó a R.T. durante 3 h. NH3 H20 (70 mi) se agregó, y la mezcla se agitó durante 2 h. La solución se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 100:1 a 15:1), para obtener 63-8 (18.0 g) como un sólido amarillo claro.
Preparación de (63-9) : A una solución de 63-8 (18.0 g, 26.5 mmol) en DCM anhidro (150 mi) se agregó colidina (8.1 g, 66.3 mmol, 2.5 eq.), nitrato de plata (4.5 g, 26.5 mmol, 1.0 eq.) y DMTrCl (13.4 g, 39.7 mmol, 1.5 eq.). Se permitió el desarrollo de la reacción durante la noche a R.T. La mezcla se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se, concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EA= 60:1-3:1) como una espuma amarilla. La espuma se disolvió en THF (150 mi) , y se agregó TBAF (10.4 g, 39.7 mmol, 1.5 eq.). Se permitió el desarrollo de la reacción durante la noche a R.T. La mezcla se concentró, se lavó con salmuera y se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna (PE: EA =60:1~EA) produjo 63-9 (21.3 g, 92.4%) como una espuma amarilla.
Preparación de (63-10) : A una solución de 63-9 (2.0 g, 2.3 mmol) en DCM anhidro (20 mi) se agregó Periodinano Dess-Martin (1.95 g, 4.6 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a R.T. durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con una mezcla de Na2S203 acuoso saturado y NaHC03 acuoso saturado. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE: EtOAc = 2: 1), para obtener 63-10 (1.8 g, 90%) como un sólido amarillo.
Preparación de (63-11) : A una solución de metilenodifosfonato de tetrametilo (390 mg, 1.68 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó NaH (84 mg, 2.1 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Una solución de 63-10 (1.2 g, 1.4 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 1 h. La reacción se templó mediante NH4C1 acuoso saturado, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DC : MeOH = 150: 1), para obtener 63-11 (1.2 g, 88.2%) como un sólido amarillo. ¾ MR (DMSO-d6, 400 M Hz) d 8.51 (s, 1H) , 7.46-7.09 (m, 22H) , 6.88-6.82 (m, 6H) , 6.62 (q, Jx = 17.2 Hz, J2 = 22.4 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.86-5.75 (m, 2H) , 5.43 (d, J = 25.2 Hz, 1H) , 4.63 (dd, J = 4.8 Hz, J = 21.2 Hz, 1H) , 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 12.0 Hz , 1H) , 3.72 (s, 9H) , 3.53 (q, J = 11.2 Hz , J = 16.0 Hz, 6H) . ESI-MS: m/z 971.59 [M+H]+.
Preparación de (63a) : Una solución de 63-11 (1.0 g, 1.03 mmol) en HOAc al 80% (46 mi) se agitó a 80-90°C durante 2 h. El solvente se retiró, y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 20:1), para obtener un intermediario (337 mg, 82.3%) como un sólido blanco. El intermediario se disolvió en MeOH y se agregó Pd/C mojado (300 mg) . La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (1 atm) durante 1 h y luego se filtró. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 20:1), para obtener 63a (192 mg, 63.9%) como un sólido blanco. MR (CD3OD, 400 MHz) d 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.70(dd, J = 2.0 Hz, J = 21.6 ??,??), 5.31(m, 1H) , 4.67 (dd, J = 5.6 Hz, J = 19.6 ??,??), 3.80(m, 2H) , 3.75 (2d, J = 2.4 Hz, 6H) , 1.92-2.20 (m, 4H) . 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 35.77, ESI-MS: m/z 400.0 [M+H]+.
EJEMPLO 61 Preparación del compuesto (64a) Preparación de (64-2) : A una solución de 64-1 (1.0 g, 4.3 mmol) en THF (20 mi) se agregó NaH (120 mg, 3.0 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó Selectfluor (1.2 g, 3.4 mmol) en la mezcla de reacción. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice y se eluyó con EA para obtener 64-2 (500 mg, 57%) como un sólido blanco. H R (CD3OD, 400 MHz) d 5.65 (dt, J = 14.0 Hz, J = 44.8 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 12H) .
Preparación de (64-3) : A una solución del compuesto 64-2 (390 mg, 1.68 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó NaH (84 mg, 2.1 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se agregó una solución de 63-10 (1.2 g, 1.4 mmol) en THF anhidro (10 mi) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 1 h. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 150:1), para obtener crudo 64-3 (1.2 g, 88.2%) como un sólido amarillo.
Preparación de (64a) : Una solución de 64-3 crudo (230 mg, 0.23 mmol) en HOAc al 80% (3 mi) se agitó a 80-90°C durante 2 h. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (se eluyó con DCM: MeOH= 20:1), para obtener 64a (54 mg, 53.7%) como un sólido blanco. 1H MR (DMSO, 400 MHz) d 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 6.62-6.78 (m, 1H) , 6.40 (d, J = 5.6 Hz , 1H) , 6.03-6.07 (m, 1H) , 5.77 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 5.61-5.64 (m, 1H) , 5.48-5.51 (m, 1H) , 4.60-4.64 (m, 1H) , 4.38 (d, J = 11.6 Hz , 1H) , 3.98 (d, J = 11.6 Hz , 1H) , 3.75 (2d, J = 11.6 Hz, 6H) . ESI-MS: m/z 416.3 [M+H]+.
EJEMPLO 62 Preparación del compuesto (65a) Una solución de crudo 64-3 (230 mg, 0.23 mmol) en HOAc al 80% (3 mi) se agitó a 80-90°C durante 2 h. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (se eluyó con DCM: MeOH= 20:1), para obtener 64a (52 mg, 33.7%) como un sólido blanco. 1H MR (DMSO, 400 MHz) d 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.32 (s, 2H) , 6.25-6.28 (m, 1H) , 5.86- 6.02 (m, 2H) , 5.73 (s, 1H) , 5.31 (d, J = 14.0 Hz , 1H) , 4.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 3.73 (2d, J = 11.6 Hz, 6H) .
EJEMPLO 63 Preparación del compuesto (66a) Una solución de 64a (130 mg, 0.3 mmol) en EA :MeOH (5:1, 20 mi) se agitó en atmósfera de H2 (15 Psi) a R.T. durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 20:1), para obtener 66a (70 mg, 54%) como un sólido blanco. Hí NMR (DMSO, 400 Hz) d 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.58-5.80 (m, 1H) , 5.26-5.47 (m, 2H) , 4.97-5.03 (m, 1H) , 5.58-5.80 (m, 1H) , 3.73-3.94 (m, 6H) , 2.33-2.59 (m, 2H) . ESI-MS: m/z 418.3 [M+H]+.
EJEMPLO 64 Preparación del compuesto (67a) Preparación de (67-2) : A una solución de 67-1 (2.0 g, 6.9 mmol) en THF (20 mi) se agregó NaH (110 mg, 2.8 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó Selectfluor (5.0 g, 13.6 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se templó con NH4C1 saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró, para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (se eluyó con EA) , para obtener 67-2 (600 mg, 28.3%) como un sólido blanco. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 5.65 (dt, J = 14.0 Hz, J = 44.8 Hz, 1H) , 4.24-4.46 (m, 8H) , 1.35-1.39 (m, 12H) .
Preparación de (67-3) : A una solución de 67-2 (2.14 g, 7.0 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó NaH (84 mg, 2.1 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Una solución de 63-10 (3.0 g, 3.5 mmol) en THF anhidro (10 mi) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 1 h. La reacción se templó con NH4C1 acuoso saturado y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH=150:l), para obtener crudo 67-3 (2.9 g, 79.5%) como un sólido amarillo.
Preparación de (67a) : Una solución de 67-3 crudo (1.0 g, 0.98 mmol) en HOAc al 80% (25 mi) se agitó a 80-90°C durante 2 h. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (se eluyó con DCM: MeOH= 20:1), para obtener 67a (133 mg, 32.5%) como un sólido blanco. ? NMR (DIVISO, 400 MHz) d 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 12.8 Hz, 2H) , 6.33-6.69 (m, 1H) , 6.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.00-6.05 (m, 1H) , 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.45-5.61 (m, 1H) , 4.60-4.63 (ra, 1H) , 4.08-4.14 (m, 5H) , 1.23-1.29 (m, 6H) . 31P NMR (DMSO, 162 MHz) d 1.93, 1.30, ESI-MS: m/z 466.1 [M + Na] + .
EJEMPLO 65 Preparación del compuesto (68a) A una solución de 67a (130 mg, 0.29 mmol) en MeOH (20 mi) se agitó en atmósfera de H2 (15 Psi) a R.T. durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (se eluyó con DCM: MeOH= 20:1), para obtener una mezcla de diastereómeros de 68a (90 mg, 69.2%) como un sólido blanco. XH MR (DMSO, 400 MHz) d 7.61-7.68 (m, 1H) , 7.28-7.38 (m, 2H) , 5.89-5.95 (m, 1H) , 5.58-5.79 (m, 2H) , 5.18-5.39 (m, 2H) , 4.53-4.85 (m, 1H) , 4.04-4.39 (m, 4H) , 3.71-3.83 (m, 2H) , 2.21-2.35 (m, 2H) , 1.21-1.27 (m, 6H) . 31P NMR (DMSO, 162 MHz) d 18.2, 18.02, 17.73, 17.56, ESI-MS: m/z 446.1 [M+H] + EJEMPLO 66 Preparación del compuesto (69a) Preparación de (69-1) : 63-4 (3.0 g, 3.69 mmol) se co-evaporó dos veces con tolueno. El bis-triflato resultante se disolvió en DMF anhidro (20 mi) . La solución se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral; 177 mg, 0.43 mmol) . La reacción se agitó a R.T. durante 1 h (el TLC (PE: EA =2:1) mostró la desaparición completa del bis-triflato y la formación clara del intermediario 2' , 5' -anhidro) . La mezcla de reacción se usó para el siguiente paso sin más procesamiento.
Preparación de (69-2) : A la mezcla de reacción agitada anterior se agregó NaSMe (9.0 g, 0.13 mmol) y 15-Corona-5 (4.87 g, 22.14 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a R.T. durante 2 h (el TLC (PE: EA= 1:1) mostró que la reacción estaba completa) . La reacción se templó con agua. La mezcla se extrajo por EtOAc, se lavó con salmuera, y se secó en MgS04. La mezcla se filtró y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 5:2), para obtener 69-2 (1.23 g, 59.0%) como una espuma blanca.
Preparación de (69-3) : A una solución agitada de 69-2 (1.34 g, 2.32 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se agregó MMTrCl (1.32 g, 4.64 mmol), AgNCÜ (1.17 g, 6.96 mmol) y Colidina (1.41 g, 11.6 mmol) a R.T. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 1 h (el TLC (PE: EA= 1:1) mostró que la reacción estaba completa) . La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 8:1), para obtener 69-3 (1.31g, 66.5%) como una espuma blanca.
Preparación de ( 69-4 ) : A una solución de 69-3 (900 mg, 1.06 mmol) en MeCN anhidro (9 mi) se agregó DMAP (259 mg, 2.12 mmol), TEA (214 mg, 2.12 mmol) y TPSC1 (640 mg, 2.12 mmol) a R.T. en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h (el TLC (DCM: MeOH=10:l) mostró que la reacción estaba completa) . Se agregó NH4OH (10 mi) , y la mezcla de reacción se agitó durante otra 1 h (LCMS mostró que la reacción estaba completa) . La solución se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con 1M HC1, NaHC03 saturado y salmuera, y se secó en MgS04, La mezcla se filtró y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 70:1), para obtener 69-4 (870 mg, 68.5%) como un sólido blanco.
Preparación de ( 69a) : 69-4 (800 mg, 0.95 mmol) se disolvió en HOAc al 80% ac . (50 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante la noche (LCMS mostró que la reacción estaba completa) . La mezcla de reacción se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 15:1), para obtener 69a (180 mg, 62.5%) como un sólido blanco. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.11 (dd, J =3.2 Hz J = 15.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.05 (dt, J = 4.8 Hz, J = 53.6 Hz, 1H) , 4.47 (dd, J =5.2 Hz J = 17.6 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 2.84 (d, J = 14.4 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 305.8 [M+H] + EJEMPLO 67 Preparación del compuesto (70a) 63-5 70a A una solución de 63-5 (100 g, 182.5 mmol) en MeCN (2 L) se agregó 6N HC1 ac. (15 g) . La mezcla se agitó a 40°C durante 7 h, y luego se neutralizó hasta alcanzar un pH = 5-6 con una solución de amoníaco al 25% (~8 g) . La mezcla se filtró para obtener un sólido, que se volvió a lavar mediante PE para obtener un intermediario (32.2 g, 60%) como un sólido blanco. A una mezcla del intermediario (32.2 g, 109.5 mmol), TEA (22.1 g, 219 mmol) y DMAP (1.34 g, 11 mmol) en MeCN (1 L) se agregó isobutírico anhidro (69.2 g, 438 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 3 h. La reacción se templó mediante la incorporación de agua (200 mi) y se extrajo con 2-Me-THF (800 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró, para obtener un residuo, que se purificó mediante una columna de gel de sílice (tolueno al 10% en heptano) , para obtener 70a (42.3 g, 89%) como un sólido blanco. ?? R (CD30D, 400 MHz) d 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.95 (dd, J = 2.8, 20.4 Hz, 1H) , 5.55-5.74 (m, 3H) , 4.33-4.41 (m, 2H) , 3.88 (s, 2H) , 2.57-2.72 (m, 2H) , 1.14-1.22 (m, 12H) .
EJEMPLO 68 Preparación del compuesto (71a) Preparación de (71-1) : A una solución de 63-4 (4.2 g, 5.17 mmol) en DMF (50 mi) a 0°C, se agregó NaH (227 mg de dispersión al 60%, 5.7 mmol) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, y luego se agregó LiBr (1.34 g, 15.5 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a R.T. , se diluyó con EA (150 mi) y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EA al 10% en PE para obtener 71-1 como un sólido amarillo (2 g, 66%) Preparación de (71-2) : A una solución de 71-1 (1.74 g, 2.9 mmol) en THF (20 mi) a 0°C, se agregó NaOH 1N (3.2 mi, 3.2 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla se dividió entre EA (100 mi) y agua (20 mi) , y la capa orgánica se secó en Na2S04 y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EA al 20% en PE para obtener el derivado 5' -OH como un sólido amarillo (1.6 g, 90%).
A una solución del derivado 5' -OH (2.3 g, 3.76 mmol) en DCM anhidro (20 mi) se agregaron colidina (0.8 g, 6.7 mol) y M TrCl (2.7 g, 8.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se secó en Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice se eluyó con EA al 10%in PE para obtener 71-2 como un sólido amarillo (2.4 g, 73%).
Preparación de (71a) : A una solución de 71-2 (2.4 g, 2.72 mmol) en CH3CN anhidro (30 mi) se agregaron TPSC1 (1.65 g, 5.44 mmol), DMAP (0.663 g, 5.44 mmol) y NEt3 (1.5 mi) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. durante 3 h, y se agregó amoníaco acuoso al 28% (30 mi) . La mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con EA (150 mi) y se lavó sucesivamente con agua, NaHC03 saturado acuoso y salmuera. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice se eluyó con MeOH al 2% en DCM para obtener un derivado de citidina como un sólido amarillo (1.5 g, 62%) .
El derivado de citidina (1.35 g, 1.5 mmol) se disolvió en AcOH al 80% (40 mi) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando MeOH al 5% en DCM como eluato, para obtener 71a como un sólido blanco (180 mg, 35%) . XH MR (MeOD, 400 MHz) d 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.12 (dd, J = 3.6 Hz, J = 15.6 Hz , 1H) , 5.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10 (dd, J = 4.8 Hz, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.59 (dd, J = 5.2 Hz, J = 16.4 Hz, 1H) , 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 11.6 Hz , 1H) , 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H) ; ESI-TOF-MS: m/z 337.9 [M+H] + .
EJEMPLO 69 Preparación del compuesto (72a) Preparación de (72-1) : A una solución de 63-6 (1.0 g, 1.8 mmol) en 1.4-dioxane (2 mi) se agregó TEA (3 mi) y 37% HCHO (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 h a 60°C. La reacción se concentró hasta secar al vacío, y el residuo se purificó por columna, en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1-30:1), para obtener 72-1 (470 mg, 45%) como una espuma blanca. XH MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.4 (s, 1H) , 7.27-7.49 (m, 13H) , 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.90-4.95 (m, 1H) , 4.58 (dd, J = 5.2 Hz, J = 23.6 Hz , 1H) , 3.96-4.07 (m, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 3.50-3.62 (m, 1H) , 3.37-3.39 (m, 1H) , ESI-TOF-MS: m/z 596.9 [M+H]+.
Preparación de (72-2) : A una solución de 72-1 (430 mg, 0.72 mmol) en dioxano (2 mi) se agregó 30% CH3COOH (0.7 mi) y Pt02 (290 mg) . La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de H2 (latm) a R.T. durante 2 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1-30:1), para obtener 72-2 (268 mg, 64%) como una espuma blanca. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.3 (s, 1H) , 7.27-7.46 (m, 13H) , 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.78 (d, J = 20.8 Hz, 1H) , 5.06-5.08 (t, J = 20.8 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 4.2 Hz , J = 24.4 Hz, 1H) , 3.94-4.04 (m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.59-3.63 (m, 1H) , 3.52-3.53 (m, 1H) , 3.34-3.40 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) . ESI-TOF-MS: m/z 580.9 [M+H] + .
Preparación de (72-3) ; A una solución de 72-2 (260 mg, 0.45 mmol) en DCM anhidro (3 mi) se agregó AgN03 (228 mg, 1.35 mmol), colidina (223 mg, 1.8 mmol) y MTrCl (456 mg, 1.35 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 50:1-3:1), para obtener 72-3 (303 mg, 80%) como una espuma blanca.
Preparación de (72-4) : A una solución de 72-3 (300 mg, 0.35 mmol) en CH3CN anhidro (3 mi) se agregó DMAP (107 mg, 0.88 mmol), TEA (141 mg, 1.4 mmol) y TPSCl (106 mg, 0.35 mmol) a R.T. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 4 h. NH4OH (1 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a R.T. durante otra 1 h. El solvente se retiró, y el residuo se dividió entre EA y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 50:1-3:1), para obtener 72-4 (270 mg, 90%) como una espuma blanca.
Preparación de (72a) : 72-4 (260 mg, 0.31 mmol) en 10 mi de 60% HCOOH se agitó a R.T. durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se lavó con EA para obtener 72a (31 mg, 32%) como un polvo blanco. ? MR (MeOD, 400 Hz) d 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 6.12 (dd, J = 4.0 Hz, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.08-5.22 (m, 1H) , 4.58 (dd, J = 4.8 Hz, J = 14.8 Hz, 1H) , 3.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 3.74-3.84 (m, 3H) , 1.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H) . ESI-TOF-MS: m/z 307.9 [M+H]+.
EJEMPLO 70 Preparación del compuesto (73a) Preparación de (73-1) : 63-6 (600 mg, 1.06 mmol) en ácido fórmico (5 mi, 80% en agua) se agitó a R.T. durante la noche . La terminación de la reacción se determinó por TLC (DCM: MeOH= 10:1). El solvente se retiró para obtener crudo 73-1 (290 mg, 93.2%).
Preparación de (73-2) : A una solución de 73-1 (290 mg, 0.98 mmol) en piridina (5 mi) y acetonitrilo (5 mi) se agregó BzCl (371 mg, 2.65 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 h. La reacción se calentó a R.T. y se agitó durante2 h. La terminación de la reacción se determinó por LCMS. La reacción se templó con agua y se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM : MeOH= 200:1), para obtener 73-2 (245 mg, 49.8%) como un sólido blanco.
Preparación de (73-3) : A una solución de 73-2 (245 mg, 0.49 mmol) en acetonitrilo anhidro (2.5 mi) se agregó TPSC1 (394 mg, 0.98 mmol), DMAP (119.5 mg, 0.98 mmol) y TEA (98 mg, 0.98 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 3 h. Se agregaron NH2OH-HCl (68 mg, 0.98 mmol) y DBU (368 mg, 1.47 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 1M HC1, NaHC03 saturado y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 20:1), para obtener 73-3 (49 mg, 32.9%) como un sólido blanco.
Preparación de (73a) : 73-3 (49 mg, 0.1 mmol) en NH3/MeOH (30 mi) se agitó a R.T. durante 2 días. El solvente se retiró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 30:1), para obtener 73a (12.9 mg, 44.0%) como un sólido blanco. K MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.07 (brs, 1H) , 9.68 (brs, 1H) , 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.06 (dd, J = 6.4 HZ, J = 13.6 Hz, 1H) , 5.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.60 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 5.36 (t, J = 5.2 Hz , 1H) , 5.16 (dt, J = 5.2 Hz, J = 53.6 Hz , 1H) , 4.31-4.35 (m, 1H) , 3.58-3.76 (m, 2H) , 3.57-3.58 (m, 2H) . ESI-TOF-MS: m/z 308.1 [M -H]+.
EJEMPLO 71 Preparación de ( 74-1 ) : A una solución de 63-6 (1.2 g, 2.12 mmol) en DCM anhidro (20 mi) se agregaron colidina (750 mg, 6.51 mol) y MMTrC1 (2.6 g, 8.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante la noche. La reacción se filtró y se lavó sucesivamente con NaHC03 saturado acuoso y salmuera, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice se eluyó con EA al 10%in PE para obtener 74-1 como un sólido amarillo (1.4 g, 72%).
Preparación de ( 74-2 ) : A una solución agitada de 74-1 (600 mg, 0.715 mmol) en acetonitrilo anhidro (6 mi) se agregaron TPSC1 (432 mg, 1.43 mmol), DMAP (174 mg, 1.43 mmol) y TEA (144 mg, 1.43 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 2 h. Se determinó que la reacción estaba completa por TLC (DCM: eOH= 10:1). Se agregó CH3NH2 (310 tng, 10 mmol) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica combinada se lavó con 1M HC1, NaHC03 saturado y salmuera. El solvente se retiró, y el residuo se purificó por TLC prep (DCM: MeOH= 10:1), para obtener 74-2 (307 mg, 50.45%) como un sólido blanco.
] Preparación de (74a) : 74-2 (300 mg, 0.352 mmol) en ácido fórmico (10 mi, 80% en agua) se agitó a R.T. durante la noche. Se determinó que la reacción estaba completa por TLC (DCM: MeOH= 10:1). El solvente se retiró hasta secar. El residuo se disolvió en 20 mi de metanol . Se agregó amoniaco (0.5 mi), y la mezcla se agitó a R.T. durante 5 minutos. El solvente se retiró, y el residuo se lavó con PE (5X) , para obtener 74a (103 mg, 95.3%) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 6.10 (dd, J = 4.4 Hz, J = 14.8 Hz, 1H) , 5.97 (brs, 1H) , 5.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.39 (brs, 1H) , 5.08 (dt, J = 4.2 Hz, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.37-4.40 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H) , 3.54-3.70 (m, 2H) , 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H) . ESI-TOF-MS: m/z 308.1 [M+H]+.
EJEMPLO 72 Preparación del compuesto (75a) Preparación de (75-3) : A una solución agitada de 75-1 (20.0 g, 151 mmol) en THF anhidro (200 mi) se agregó NaH (7.8 g, 196 mmol) en porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h, y 75-2 (65.0 g, 196 mmol) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a R.T. durante 10 h. La reacción se templó con agua y se extrajo con EA. La reacción se lavó con salmuera, y la capa orgánica se concentró para obtener crudo 75-3 (72 g) .
Preparación de (75-4) : 75-3 (72 g, 151 mmol) crudo se disolvió con 80% CH3COOH (300 mi) y se agitó durante 10 h. El solvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para obtener el intermediario crudo, el cual se disolvió en piridina anhidra (80 mi) y DCM (400 mi) . Una solución de DMTrCl (56.0 g, 166 mmol) en DCM (150 mi) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a R.T. durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secar, y el residuo se purificó por columna en gel de sílice (PE: EA= 2:1), para obtener 75-4 (58.5 g, 61%).
Preparación de (75-5) : A una solución agitada de 75-4 (10.0 g, 15.5 mmol) en DMF anhidro (80 mi) se agregó NaH (0.8 g, 20 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a R.T. durante 1 h, y BnBr (33.8 g, 20 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 10 h. La reacción se templó con agua y se extrajo con EA. La reacción se lavó con salmuera, y la capa orgánica se concentró para obtener el intermediario crudo (10.5 g, 92%) como una espuma blanca. El intermediario crudo (10.2 g, 13.8 mmol) en 80% CH3COOH (100 mi) se agitó a R.T. durante 12 h. El solvente se retiró. El residuo se disolvió en EA, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera sucesivamente, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice dos veces (PE: EA= 3:1), para obtener 75-5 (4.2 g, 70%) como una espuma blanca.
Preparación de (75-6) : A una solución de 75-5 (4.0 g, 9.2 mmol) en CH3CN anhidro (30 mi) se agregó DIPEA (6.1 g, 47.6 mmol) y 2-cyanoetilo N,N-diisopropilclorofosforamidita (2.8 g, 11.9 mmol). La mezcla se agitó a R.T. durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se dividió entre EA y NaHC03 saturado, La capa orgánica se secó en MgS04 y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 3:1), para obtener 75-6 (5.1 g, 88%) como un sólido blanco.
Preparación de (75-7) : A una solución de 75-6 (1.0 g, 1.6 mmol) y 63-9 (925 mg, 1.1 mmol) en MeCN anhidro (1 mi) se agregó tetrazol (12 mi, 0.45M en MeCN, 5.5 mmol) por goteo a R.T. Después de que se agitó durante 3 h, se agregó TBDPH (0.96 mi, 5M 4.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 1 h. La mezcla se diluyó con EA y se lavó con Na2S03 saturado y salmuera, se secó en Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 50:1 a 1:1), para obtener 75-7 (1.1 g, 73.3%) como un sólido blanco.
Preparación de (75a) : 75-7 (1.0 g, 0.7 mmol) en 60% HCOOH (3 mi) se agitó a R.T. durante 12 h. El solvente se retiró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera sucesivamente, se secó y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó dos veces en una columna de gel de sílice (DCM: MeOH= 30:1), para obtener crudo 75a (510 mg, 86%) como una espuma blanca. A una solución de 75a crudo (275 mg, 0.33 mmol) en C2H5OH se agregaron unas pocas gotas de NaOH 1N, hasta que el pH fue de -7.0, La mezcla se agitó durante 0.5 h. La mezcla se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por HPLC (MeCN y agua, sistema neutro) , para obtener 75a (sal sódica, 170 mg, 64%) como un sólido blanco. XH NMR (CD30D, 400 MHz) d 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.23-7.37 (m, 5H) , 6.22 (dd, J = 3.6 Hz, J = 14.4 Hz, 1H) , 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.01-5.16 (m, 1H) , 4.63-4.72 (m, 2H) , 4.52-4.11 (m, 1H) , 4.23-4.29 (m, 1H) , 3.91-4.09 (m, 3H) , 3.69-3.81 (m, 3H) , 3.51-3.60 (m, 2H) , 3.41-3.45 (m, 2H) , 1.48-1.55 (m, 2H) , 1.21-1.35 (m, 32H) , 0.87-0.91 (m, 3H) . 31P NMR (CD30D, 162 Hz) d -0.223, ESI-TOF-MS: m/z 788.3 [M - H]+.
EJEMPLO 73 Preparación del compuesto (76a) Preparación de (76-1) : A una solución de 73-1 (4.1 g, 13.95 mmol) en piridina (40 mi) se agregó Ac20 (3.13 g, 30.68 mmol) a R.T., y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 3:1), para obtener 76-1 (4.0 g, 75.9%) .
Preparación de (76-2) : A una solución de 76-1 (1.3 g, 3.44 mmol) en piridina (20 mi) se agregó NBS (1.22 g, 6.88 mmol) a R.T. , y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA* 4:1), para obtener 76-2 (1.43 g, 72.2%) .
Preparación de {76-3) : A una solución de 76-2 (770 mg, 1.68 mmol) en dioxano (10 mi) se agregó Me6Sn2 (1.1 g, 3.36 mmol) y (PPh3)2PdCl2 (100 mg) bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para obtener un intermediario (400 mg, 43.96%). A una solución del intermediario (330 mg, 0.61 mmol) en MeCN anhidro (3 mi) se agregó Selectflour® (462 mg, 1.34 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. durante 2 días. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 4:1), para obtener 76-3 (100 mg, 41.5%).
Preparación de ( 76a) : A una solución de 76-3 (100 mg, 0.25 mmol) en MeCN (2 mi) se agregó DMAP (62 mg, 0.51mmol), TEA (51 mg, 0.51 mmol) y TPSC1 (153 mg, 0.51 mmol). La mezcla se agitó a R.T. durante 0.5 h. Se agregó NH3.H20 (0.75 mi) . La mezcla se agitó a R.T. durante 0.5 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con 1N HCl y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 1:1), para obtener un intermediario (60 mg, 60.1%). El intermediario (50 mg, 0.13 mmol) en NH3/MeOH (5 mi) se agitó a R.T. durante 3 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH: DCM= 1:10), para obtener 76a (30 mg, 76.2%). *H MR (CD3OD, 400 Hz) d 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 5.00 (dt, J = 4.0 Hz, J = 53.2 Hz, 1H) , 4.48-4.54 (m, 1H) , 3.73-3.95 (m, 4H) . ESI-TOF-MS: m/z 312.1 [M+H] + .
EJEMPLO 74 Preparación del compuesto (77a) Se disolvieron 77-1 (680 mg, 0.8 mmol) y trifenilfosfina (312 mg, 1.2 mmol) en la mezcla de 5 mi de dioxina y 0.25 mi de etanol seco. Se agregó una solución de azadicarboxilato de diisopropilo (solución al 40% en peso en tolueno, 1.28 mmol) en 3 mi de dioxano, y la mezcla se agitó a R.T. durante 2 h. La mezcla se evaporó hasta secar. El residuo se disolvió en 10 mi de THF, se enfrió a 4°C y se agregaron 2 equivalentes de TBAF en THF. La mezcla se calentó hasta la R.T. y el solvente se evaporó. El nucleósido resultante se trató con HCOOH al 80% a R.T. durante 3 h, y luego el ácido se evaporó. Se aisló mediante cromatografía en gel de sílice isocrático usando una mezcla de DCM (950 mi) , MeOH (50 mi), y produjo NH40H (2.5 mi) para la elución 77a (80mg, 30%). H1-NMR (DMSO-D6) d: 8.06 (s, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 6.11-6.06 (dd, 1H) , 5.98-5.89 (dd, 1H) , 5.65-5.64 (d, 1H) , 5.34-5.26 (m, 2H) , 5.18-5.11 (m, 1H) , 4.58-4.50 (dt, 1H) , 4.42-4.36 (q, 2H) , 3.50-3.28 (m, 2H) , 1.30 (t, 3H) . MS: 384 (?-1+HCOOH) .
EJEMPLO 75 Preparación del compuesto (78a) 78-4 78-5 78a Preparación de (78-2) : A una solución de 78-1 (10.0 g, 37.17 mmol) en piridina anhidra (100 mi) se agregaron imidazol (9.54 g, 140.4 mmol) y TBSC1 (21.1 g, 140.4 mmol) a 25°C. La solución se agitó a 25 °C durante 15 h. La solución se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mi) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE/EA = 10:1 a 2:1), para obtener un intermediario (11.8 g, 64%). A una solución enfriada con hielo del intermediario (11.8 g, 23.7 mmol) en CH2C12 (150 mi) se agregó una solución de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (8.2 g, 47.5 mmol) en una porción pequeña en N2. La mezcla se agitó a 25°C durante 30 min, y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo, que se purificó por gel de sílice (PE/EA = 10:1 a 1:1), para obtener 78-2 (6.7 g, 74%) como un sólido.
Preparación de (78-3) : A una solución de 78-2 (6.7 g, 17.5 mmol) en piridina anhidra (50 mi) se agregó TMSC1 (2.8 g, 26.2 mmol) en pequeñas porciones a 0°C en N2, La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. AgN03 (77.8 g, 510 mmol) y MMTrCl (156.8 g, 510 mmol) en piridina anhidra (50 mi) se agregó en pequeñas porciones en N2, La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante la noche. Se agregó amoníaco (30 mi) , y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un embudo Buchner, y el filtrado se lavó con solución de NaHC03 saturada y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel de sílice (PE : EA = 10:1 to 2:1) produjo un derivado protegido con amina (6.1 g, 53%). A una solución de piridina (142 mg, 1.8 mmol) en DMSO anhidro (2 mi) a 0°C se agregó TFA (1.3 mg, 0.9 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a 25°C hasta que se formó una solución transparente . La solución luego se agregó a una solución del derivado protegido con amina (1.0 g, 1.5 mmol) y DCC (0.95 g, 4.6 mmol) en DMSO anhidro a 0°C por goteo. La agitación continuó a 25°C durante 10 h. Se agregó agua (10 mi) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se extrajo con EtOAc (20 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mi) y después se secó en Na2S04 El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EA: PE = 10:1 a 2:1), para obtener el derivado de aldehido (850 mg, 85%) . A una solución del derivado de aldehido (2.6 g, 4.0 mmol) en 1,4-dioxano (30 mi) se agregó CH20 37% (1.3 g, 16.0 mmol) y solución acuosa de NaOH 2N (3.0 mi, 6.0 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h y luego se neutralizó con AcOH hasta alcanzar un pH=7. A la reacción se agregaron EtOH (10 mi) y NaBH4 (912 mg, 24.0 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se templó con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EA, y la capa orgánica se secó en Na2S04. La purificación mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (EA: PE = 10:1 a 2:1) produjo 78-3 (1.1 g, 40%) como un sólido amarillo.
Preparación de (78-4) : Una solución agitada de 78-3 (685 mg, 1.0 mmol) en CH3CN anhidro (5 mi) y piridina anhidra (5 mi) se enfrió a 0°C. Se agregó BzCl (126 mg, 0.9 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a 25°C. Después de 1.5 h, se agregó agua (5 mi) . La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x30 mi) . Los extractos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 (20 mi) , se secaron gS04, y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el derivado protegido con Bz (679 mg, 86%) . A una solución agitada de derivado protegido con Bz (432 mg, 0.55 mmol) en DMF anhidro (5 mi) se agregó imidazol (258 mg, 3.85 mmol) y TBSC1 (240.0 mg, 1.65mmol). La mezcla se agitó durante 15 h. Se agregó agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EA. Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa de NaHC03 (60 mi) y salmuera (60 mi) , se secaron en MgS04, y evaporaron a presión reducida para obtener el derivado protegido 2-TBS (680 mg, 137%). El derivado protegido 2-TBS (680 mg, 0.75 mmol) se disolvió en CH3OH anhidro (5 mi) , y se agregó NaOCH3 (162 mg, 3.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante 2 h. La reacción se templó con AcOH al 80% (3 mi) y se extrajo con DCM (2x50 mi) . Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa de NaHC03 (20 mi) , se secaron en MgS04/ y evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (EA: PE = 20:1 a 3:1), para obtener 78-4 (239 mg, 40%) como una espuma blanca.
Preparación de (78-5) : 78-4 (239 mg, 0.30 mmol) se co-evaporó con tolueno tres veces para eliminar el H20. A .una solución de 78-4 en DCM (5 mi) se agregó DMAP (182 mg, 1.50 mmol) y TfCl (69 mg, 0.45 mmol) a 0°C en N2, La mezcla se agitó 0°C durante 40 minutos. Se determinó que la reacción estuvo completa por LCMS . La mezcla se concentró para obtener el derivado Tf crudo (353 mg) . A una solución del derivado Tf en DMF (5 mi) se le agregó LiCl (31 mg, 0.76 mmol) a 0°C en N2, La mezcla se agitó a 25°C durante 40 minutos. La mezcla se lavó con NaHC03 y se extrajo con EA. La capa orgánica combinada se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener 78-5 crudo (268 mg) como un aceite amarillo claro.
Preparación de (78a) : A una solución de 78-5 (268 mg, 0.328 mmol) en MeOH (5 mi) se agregó NH4F (37 mg, 0.984 mmol) a 25°C durante 4 h. La solución se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se disolvió en HCOOH (20 mi) y H20 (4 mi) a 25°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 1 h y se concentró. La mezcla se disolvió en MeCN y se purificó por HPLC prep. para obtener 78a (32 mg) como un sólido blanco. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) d 8.33 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 6.32 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H) , 5.77 (m, 1H) , 4.69 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) . ESI-MS: m/z 317.9 [M+H] + .
EJEMPLO 76 Preparación del compuesto (79a) Preparación de (79-1) : A una solución de 78-4 (1.1 g, 1.33 mmol) en DCM anhidro (6.6 mi), a 0°C en atmósfera de nitrógeno, se agregó Periodinano Dess-Martin (1.45 g, 3.33 mol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 4 h. El solvente se retiró al vacío, y el residuo se trituró con éter metil-t-butilico (30 mi) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de MgS04, y el solvente orgánico se agitó con un volumen equivalente de Na2S203 en 30 mi de NaHC03 saturado, hasta que la capa orgánica se puso transparente (aprox. 10 min) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó en MgS0. Antes de eliminar el solvente al vacío, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA= 7:1), para obtener 79-1 (750 mg, 75%) como un sólido blanco.
Preparación de (79-2) : A una solución agitada de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (1.74 g, 4.89 mmol) en THF anhidro (8 mi) se agregó n-BuLi (1.91 mi, 4.89 mmol, 2.5 M en THF) a -78°C por goteo. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó 79-1 (750 mg, 0.81 mmol), y la mezcla se agitó a 25°C durante la noche. La reacción se templó con NH4C1 saturado (30 mi) , y se extrajo con EtOAc (2x30 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se evaporó hasta secar para obtener un sólido blanco claro. El sólido se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 5:1), para obtener 79-2 (440 mg, 60%).
Preparación de (79-3) : A una solución de 79-2 (440 mg, 0.48 mmol) en MeOH (8 mi) se agregó Pd/C (500 mg, 10%) a R.T. en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se agitó a R.T. durante 1.5 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secar. Crudo 79-3 (365 mg, 83%) se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación de (79a) : a 79-3 (365 mg, 0.40 mmol) en MeOH (50 mi) se le agregó NH4F (5.6 g, 0.15 mmol), y la solución se calentó a reflujo durante la noche. Se determinó que la reacción estuvo completa por LCMS . La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 3:1), para obtener el derivado protegido con amina (173 mg, 77%) como un sólido blanco. El derivado protegido con amina (100 mg, 0.18 mmol) en ácido fórmico (4.4 mi) se agitó a 25°C durante la noche. La solución se concentró hasta secar, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 1:3), para obtener 79a (40 mg, 90%) como un sólido blanco. ??? MR (400MHz, CD3OD) d 8.25 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 6.14 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 1H) , 5.58 (m, 1H) , 4.45-4.48 (m, 1H) , 3.60 (q, 2H) , 1.66-1.74 (m, 2H) , 0.88(t, 3H) ; ESI-MS: m/z 297.9 [M+H] +.
EJEMPLO 77 Preparación del compuesto (80a) 80-3 80a Preparación de (80-1) : A una solución de 78-3 (4.4 g, 6.4 mmol) en piridina anhidra (5 mi) y DCM (25 mi) se agregó una solución de DMTrCl (2.37 g, 7.04 mmol) en DCM (5 mi) , por goteo a 0°C en N2, Después de 2 h, la reacción se templó con CH3OH y se concentró hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 100:1 a 2:1) para obtener el derivado de DMTr protegido (4.3 g, 68%) . El derivado de DMTr protegido (2.2 g, 2.5 mmol) en una solución de TBAF 1M (2.5 mi) de THF (2.5 mi) se agitó a 25°C durante 3 h. El solvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EA= 50:1 a 1:2), para obtener el derivado diol (1.86 g, 96%). A una solución del derivado diol (1.3 g, 1.5 mmol) en THF anhidro (5 mi) se le agregó NaH (132 mg, 3.3 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h, y se agregó TBI (276 mg, 0.75 mmol), y BnBr (558 mg, 3.3 mmol) . La mezcla se agitó durante 10 h a 25°C. La reacción se templó con agua, y el solvente se evaporó. La mezcla se extrajo con EA y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener el producto crudo. El producto se purificó por gel de sílice (PE/EA = 100:1 a 3:1) para obtener 80-1 (1.4 g, 90%) como una espuma blanca.
Preparación de (80-2) : A una solución de 80-1 (1.3 g, 1.23 mmol) en DCM anhidro (17 mi) se agregó C12CHC00H (1.57 g, 12.3 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -20-10°C durante 40 minutos. La reacción se templó con NaHC03 saturado, y se diluyó con DCM (50 mi) . La mezcla se lavó con salmuera, y la solución orgánica se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 100:1 a 1:1), para obtener 80-2 (652 mg, 70%) como una espuma blanca.
Preparación de (80-3) : A una solución de 80-2 (630 mg, 0.84 mmol) en DCM anhidro (5 mi) se agregó DAST (1.35 g, 8.4 mmol) a -78°C. La mezcla se calentó gradualmente a 0°C. La reacción se templó con NaHC03 saturado, La mezcla se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con salmuera. La solución orgánica se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 100:1 a 2:1), para obtener 80-3 como un sólido blanco (302 mg, 48%).
Preparación de (80a) : Una mezcla de 80-3 (210 mg, 0.28 mmol) y Pd(0H)2 (200 mg) en metanol (3 mi) se agitó a 0°C a 40 psi en H2 durante 20 h. El Pd(OH)2 se filtró, y el filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó por columna (DCM/MeOH = 10:1), para obtener 80a (12 mg) . XH MR (400MHz, CD30D) <5 8.33 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 6.33 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H) , 5.79 (t, <J = 5.6 Hz, 1H) , 5.66 (t, J= 5.2 Hz, 1H) , 4.52-4.80 (m, 3H) , 3.80-3.82 (m, 2H) . ESI-MS: m/z 302.0 [M+H] +.
EJEMPLO 78 Preparación del compuesto (81a) Preparación de (81-2) : A una solución de 81-1 (20.0 g, 70.2 mmol) en piridina anhidra (200 mi) se le agregó imidazol (19.1 g, 280 mmol) y TBSC1 (42.1 g, 281 mmol) a 25°C. La solución se agitó a 25°C durante 15 h, y luego se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y luego se filtró. El filtrado se concentró hasta secar para obtener el derivado de TBS protegido (36.4 g, 99%). El derivado de TBS protegido (36.5 g, 71.1 mmol) se disolvió en THF (150 mi) . Se agregaron H20 (100 mi) , y luego AcOH (300 mi) . La solución se agitó a 80°C durante 13 h. La reacción se enfrió 'a R.T., y luego se concentró hasta secar a presión reducida para obtener 81-2 (31.2 g, 61%) como un sólido blanco.
Preparación de (81-3) : A una solución de 81-2 (31.2 g, 78.2 mmol) en piridina anhidra (300 mi) se agregó Ac20 (11.9 g, 117.3 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 18 h. Se agregaron MMTrCl (72.3 g, 234.6 mmol) y AgN03 (39.9 g, 234.6 mmol), y la solución se agitó a 25°C durante 15 h. Se agregó H20 para templar la reacción y la solución se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtener un residuo, el cual se purificó por gel de sílice (DC : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el derivado de amina protegido MMTr (35.2 g, 63%) . El derivado de amina protegido MMTr (35.2 g, 49.3 mmol) se disolvió en NH3/MeOH (300 mi) . La mezcla se agitó a 25°C durante 20 h. La solución se evaporó hasta secar, y se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 100:1 a 50:1), para obtener 81-3 como un sólido amarillo (28.6 g, 87%) .
Preparación de (81-4) : A una solución de 81-3 (12.0 g, 17.9 mmol) en DCM anhidro (200 mi) se agregó Periodinano Dess-Martin (11.3 g, 26.8 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, y luego a R.T. durante 2 h. La mezcla se templó con una solución de NaHC03 saturado y Na2S203. La capa orgánica se lavó con salmuera (2X) y se secó en Na2S0 anhidro. El solvente se evaporó para obtener el aldehido (12.6 g) , que se usó directamente en el siguiente paso. A una solución de el aldehido (12.6 g, 18.0 mmol) en 1,4-dioxano (120 mi) se agregó HCHO al 37% (11.6 g, 144 mmol) y solución acuosa de NaOH 2N (13.5 mi, 27 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante la noche. Se agregaron EtOH (60 mi) y NaBH4 (10.9 g, 288 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla se templó con NH4C1 acuoso saturado, y luego se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04) y se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener 81-4 (7.5g, 59%) como un sólido amarillo.
Preparación de (81-5) : A una solución de 81-4 (3.8 g, 5.4 mmol) en DCM (40 mi) se agregó piridina (10 mi) y DMTrCl (1.8 g, 5.4 mmol) a 0°C. La solución se agitó a 25°C durante 1 h. Se agregó MeOH (15 mi) , y la solución se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el derivado protegido de MMTr (3.6 g, 66%) como un sólido amarillo. A una solución del derivado protegido de MMTr (3.6 g, 3.6 mmol) en piridina anhidra (30 mi) se agregó TBDPSC1 (2.96 g, 10.8 mmol) y AgN03 (1.84 g, 10.8 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 15 h. La mezcla se filtró y se concentró. La mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04, y luego se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el derivado protegido de TBDPS (3.8 g, 85.1%) como un sólido. A una solución del derivado protegido de TBDPS (3.6 g, 2.9 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregó Cl2CHCOOH (1.8 mi) en DCM anhidro (18 mi) . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Se agregó Cl2CHCOOH (3.6 mi) a -78°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 minutos. La mezcla se templó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en Na2S04, y luego se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener 81-5 (2.2 g, 80%).
Preparación de (81-6) : A una solución enfriada en hielo de 81-5 (800 mg, 0.85 mmol) en DCM anhidro (20 mi) se agregó piridina (336 mg, 4.25 mmol) y Tf20 (360 mg, 1.28 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. La reacción se templó con agua helada y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera (50 mi) y se secó en MgS04, El solvente se evaporó para obtener el derivado de bis (triflato) crudo. Al derivado de bis (triflato) (790 mg, 0.73 mmol) en DMF anhidro (35 mi) se le agregó LiCl (302 mg, 7.19 mmol). La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante la noche. Se determinó que la reacción estuvo completa por LCMS. La solución se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1), para obtener 81-6 (430 mg, 61%) .
Preparación de (81a) : A 81-6 (470 mg, 0.49 mmol) en MeOH (85 mi) se agregó NH4F (8.1 g, 5.92 mmol) , y la solución se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 20:1), para obtener el diol (250 mg, 84%) como un sólido blanco. El diol (130 mg, 0.21 mmol) en ácido fórmico (5 mi) se agitó a 25°C durante la noche. La solución se concentró hasta secar, y el residuo en MeOH (30 mi) se agitó a 70 °C durante la noche. Se determinó que la reacción estuvo completa por LCMS y HPLC. El solvente se retiró, y el producto crudo se lavó con EtOAc para obtener 81a (58 mg, 81%) como un sólido blanco. ¾ MR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.73 (br, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 6.58 (br, 2H) , 6.08 (q, J = 4.8, 9.2 Hz, 2H) , 5.64 (dt, J= 5.6, 52.8 Hz, 1H) , 5.40 (m, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 3.80-3.82 (m, 2H) , 3.64 (q, 2H) . ESI-MS: m/z 333.8 [M +H]\ 666.6 [2M +H] + EJEMPLO 79 Preparación del compuesto (82a) Preparación de (82-1) : A una solución de 81-4 (310 mg, 0.33 mmol) en DCM anhidro (10 mi) se agregó piridina (130 mg, 1.65 mmol) y se diluyó Tf20 (139 mg, 0.49 mmol) por DCM, por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 0oC durante 15 minutos. La reacción se templó con agua helada. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y evaporaron para obtener para obtener el derivado de triflato (420 mg crudo) , que se usó directamente en el siguiente paso. A una solución del derivado de triflato (420 mg crudo) en pentan-2-ona anhidra se agregó Nal (396 mg, 2.64 mmol) . La mezcla se agitó a 40°C durante 3 h, y luego se disolvió con EtOAc . La capa orgánica se lavó con Na2S203 dos veces y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se evaporó para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante una columna (DCM: MeOH = 300:1 a 100:1), para obtener 82-1 (195 mg, 56% para dos pasos) .
Preparación de (82-2) : A una solución de 82-1 (650 mg, 0.62 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (45.8 g, 12.4 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 200:1 a 20:1), para obtener 82-2 (250 mg, 58%).
Preparación de (82-3) : A una solución agitada de 82-2 (300 mg, 0.43 mmol), Et3N (217 mg, 2.15 mmol) en MeOH anhidro (10 mi) se agregó 10% Pd/C (50 mg) . La mezcla se agitó en un aparato de hidrogenación (30 psi hidrógeno) a R.T. durante la noche. El catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó para obtener un residuo. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 200:1 a 20:1) para obtener 82-3 como un sólido blanco (180 mg, 73%).
Preparación de (82a) : 82-3 (110 mg, 0.19 mmol) se disolvió en HCOOH (18 g) y H20 (6 g) a 25°C, y se agitó durante 1 h. La solución se evaporó hasta secar, se disolvió en MeOH (30 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 12 h. La solución se evaporó hasta secar, y se disolvió en EtOAc (50 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc para obtener 82a como un sólido blanco (45.3 mg, 80%) . ¾ MR (400MHz, MeOD) d 8.00 (s, 1H) , 6.11-6.15 (m, 1H) , 5.35-5.50 (m, 1H) , 4.53-4.59 (m, 1H) , 3.54-3.64 (m, 2H) , 1.26 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 299.76 [M + 1] +, 598.66 [2M + 1]+.
EJEMPLO 80 Preparación del compuesto (83a) Preparación de (83-1) : 81-1 (5.7 g. 20 mmol) se coevaporó con piridina tres times, y luego se disolvió en piridina (20 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C y Ac20 (5.8 mi, 60 mmol) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a 25°C durante 10 h, y luego se enfrió a 0°C. AgN03 (8.5 g, 50 mmol), y luego MMTrCl (15.5 g, 50 mmol) se agregaron en porciones. La mezcla se agitó a 25°C durante 10 h. La reacción se templó con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1 a 50:1) para obtener el derivado protegido de Ac (12.1 g, 93%) como un sólido amarillo claro. El derivado protegido de Ac (12.1 g) se disolvió en NH3 metanólico (saturado). La mezcla se agitó a 25°C durante 14 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 80:1 a 30:1), para obtener 83-1 (9.2 g, 87%).
Preparación de (83-2) : A una solución agitada. de 83-1 (9.2 g, 16.5 mmol) en THF seco (300 mi) se agregó imidazol (9.0 g, 132 mmol) y PPh3 (34.8 g, 132 mmol). Una solución de I2 (26.0 g, 103 mmol) en THF (100 mi) se agregó por goteo en N2 a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 18 h y luego se templó con una solución de Na2S203. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 80:1 a 30:1), para obtener el derivado de yoduro (10.3 g, 93%) como un sólido amarillo claro. A una solución agitada del derivado de yoduro (10.2 g, 15.3 mmol) en THF seco (300 mi) se agregó DBU (4.7 g, 30.1 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 8 h. La solución se diluyó con un solución NaHC03y se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EtOAc= 3:1 a 1:3) para obtener 83-2 (6.2 g, rendimiento 76%).
Preparación de (83-3) : A una solución agitada de 83-2 (5.42 g, 10 mmol) en CH3OH anhidro (100 mi) se agregó PbC03 (13.7 g, 53.1 mmol). Una solución de I2 (12.3 g, 48.9 mmol) en CH3OH (300 mi) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 10 h. La solución se templó con una solución de Na2S203 y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03, se secó en Na2S04 y se concentró, para obtener un residuo. El residuo se purificó por HPLC (0.1% HCOOH en agua y MeCN) , para obtener el derivado de metoxilo deseado (2.4 g, 34%). A una solución agitada del derivado de metoxilo deseado (2.4 g, 3.4 mmol) en piridina seca (20 mi) se agregó BzCl (723 mg, 5.2 mmol) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La solución se templó con un solución NaHC03y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. Al purificarse mediante una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 5:1 a 1:1), se obtuvo 83-3 (2.1 g, 77%) como un sólido blanco.
Preparación de (83a) : 83-3 (2.0 g, 2.5 mmol), BzONa (3.6 g, 25 mmol) y 15-corona-5 (5.5 g, 25 mmol) se suspendieron en DMF (50 mi) . La mezcla se agitó a 110-125°C durante 5 días. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se diluyó con EA. La solución se lavó con salmuera y se secó en Na2S04( El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1 a 2/1) para obtener el Derivado protegido de Bz crudo (1.6 g, 80%). El derivado protegido de Bz (1.6 g, 2.0 mmol) se disolvió en amoníaco metanólico (100 mi) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 20 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1 a 20:1) en el derivado diol, como un sólido blanco (410 mg, 35%). El derivado diol (200 mg, 0.34 mmol) se disolvió en HCOOH (24 g) y H20 (6 g) a 25°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La solución se evaporó hasta secar, y se disolvió en MeOH (30 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 12 h. La solución se evaporó hasta secar y se disolvió en EtOAc (50 mi) . La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. La mezcla luego se filtró y se lavó con EtOAc para obtener 83a como un sólido blanco (46.1 mg, 43%). ¾ R (CD3OD, 400MHz) d 7.92 (s, 1H) , 6.22 (dd, J = 1.6, 18.8 Hz , 1H) , 5.17-5.32 (m, 1H) , 4.89-4.91 (m, 1H) , 3.77 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 316.1 [M+H]+.
EJEMPLO 81 Preparación del compuesto (84a) Preparación de (84-2) : A una solución agitada de 84-1 (100.0 g, 265.9 mmol) en THF seco (1000 mi) se agregó Li(0-t-Bu)3AlH (318.9 mi, 318.9 mmol) a -78°C en N2, La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y luego a R.T durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a -50°C y se templó con hielo y una solución de NH4C1 saturada. La mezcla se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró para obtener el derivado 1' -OH (100.5 g) como un sólido blanco. A una solución agitada del derivado 1' -OH (100.5 g, 265.9 mmol) en DCM seco (600 mi), NEt3 (110 mi) y MsCl (45.5 g, 298.0 mmol) se agregaron por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a R.T. durante 2 h. La mezcla se templó con agua helada a 0°C y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en Na2S04, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 50:1 a 5:1) para obtener 84-2 (113.4 g, rendimiento: 93.9%) como un sólido blanco.
Preparación de (84-3) : A una suspensión del compuesto 6-cloro-9íf-purin-2-amina (70.1 g, 414.7 mmol), HMDS (480 mi) y (NH4)2S04 (0.8 g) se agregó DCE seco (400 mi). La mezcla se mantuvo a reflujo en N2 durante 18 h y luego se enfrió a R.T. A la solución de 2-amino-6-cloropurina sililada se agregó 84-2 (78.0 g, 171.1 mmol) y TMSOTf (60 mi, 331.9 mmol) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche, se concentró y neutralizó con una solución de NaHC03. El precipitado resultante se filtró, y el filtrado se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. Cromatografía en una columna de gel de sílice (PE: EA = 5:1 a 2:1) produjo 84-3 (10.8 g, rendimiento: 11.9%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de (84-4) : A una suspensión de 84-3 (30.0 g, 56.6 mmol) en DCM (300 mi) se agregaron MMTrCl (34.9 g, 113.2 mmol) y AgN03 (19.3 g, 113.2 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y colidina (18.0 g, 150 mmol) se agregó. La suspensión resultante se agitó a R.T. durante 12 h. La suspensión se filtró. El filtrado se extrajo con DCM y se lavó con un NaHC03 solución. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. Se efectuó la purificación mediante una columna de gel de sílice (PE: EA = 20:1 a 3:1), para obtener 84-4 (35.0 g, rendimiento: 77.9%) como un sólido amarillo claro. K NMR (CDC13, 400 MHz) d 7.94-7.96 (m, 4H) , 7.05-7.58 (m, 18H) , 6.62-6.67 (m, 2H) , 6.55 (dd, J = 6.0 Hz, J = 9.6 Hz, 1H) , 5.60-5.66 (m, 1H) , 4.69-4.76 (m, 2H) , 4.55-4.58 (m, 1H) , 3.64 (s, 1H) . ESI-MS: m/z 802 [M+H]+.
Preparación de (84-5) : A una solución agitada de 84-4 (35.0 g, 43.6 mmol) en MeOH seco (400 mi) se agregó NaOMe (23.5 g, 436 mmol) y 2-mercapto-etanol (30.6 g, 392.4 mmol) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. El pH se ajustó a 9-10 con C02. El precipitado se filtró, y el filtrado se concentró. La purificación en una columna de gel de sílice (PE: EA = 10:1 a 1:1) produjo 84-5 puro (24.0 g, rendimiento 95.7%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de (84-6) : A una solución de 84-5 (24.0 g, 41.7 mmol) en piridina (250 mi) se agregó DMTrCl (28.2 g, 83.5 mmol) a 0°C. La solución se agitó a R.T. durante 15 h. Se agregó MeOH (50 mi) , y la mezcla se concentró hasta secar a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM : MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener un primer intermediario (27.6 g) como un sólido amarillo. A una solución del primer intermediario (27.6 g, 31.5 mmol) en DCM (200 mi) se agregó imidazol (4.3 g, 63 mmol) y TBSC1 (9.5 g, 63 mmol). La mezcla se agitó a R.T. durante 12 h. La solución se lavó con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 100:1), para obtener un segundo intermediario (30.2 g) como un sólido amarillo. A una solución del segundo intermediario (30.2 g, 30.4 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregó Cl2CHCOOH (20 mi) en DCM anhidro (500 mi) . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Cl2CHCOOH (30 mi) se agregó a -78°C. La mezcla se agitó a -20°C durante 2 h. La mezcla se templó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en Na2S0 , y luego se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 30:1), para obtener 84-6 (18.0 g, 62.5%) como un sólido blanco. 1H MR (400MHz, MeOD) d 8.27 (s, 1H) , 7.16-7.38 (m, 12H) , 6.79-6.83 (m, 2H) , 6.42 (dd, J = 4.4 Hz , J = 10.0 Hz, 1H) , 4.54-4.62(m, 1H) , 3.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.70-3.72 (m, 1H) , 0.92 (s, 9H) , 0.11-0.13 (m, 6H) . ESI-LCMS: m/z 690.0 [M+H] +.
Preparación de (84-7) : 84-6 (7.0 g, 10.0 mmol) se agregó a una suspensión de DMP (10.6 g, 25 mmol) en CH2C12 anhidro (100 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h.
El solvente se retiró al vacío, y el residuo se trituró con éter dietílico (100 mi) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de MgS04. El solvente orgánico se agitó con un volumen equivalente de Na2S203.5H20 en 100 mi de NaHC03 saturado hasta que la capa orgánica se tornó transparente (10 min) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó en MgS04( El solvente se retiró al vacío para obtener un tercer intermediario como un sólido rojo (6.5 g, 95%) . A una solución del tercer intermediario (6.5 g, 9.5 mmol) en 1,4-dioxano (80 mi) se agregó CH20 37% (6.0 mi, 60 mmol) y solución acuosa de NaOH 2N (9.5 mi, 19 mmol) . La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h y luego se neutralizó con AcOH hasta alcanzar un pH 7. Se agregaron EtOH (30 mi) y NaBH4 (3.8 g, 100 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se templó con NH4C1 acuoso saturado, y luego se extrajo con EA. La capa orgánica se secó en Na2S04. La purificación mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 30:1) produjo 84-7 (4.2 g, 58.3%) como un sólido amarillo.
Preparación de (84-8) : A una solución de 84-7 (4.2 g, 5.8 mmol) en DCM (50 mi) se agregó piridina (5 mi) y DMTrCl (1.9 g, 5.8 mmol) a -20°C. La solución se agitó a 0°C durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con MeOH (15 mi) , y luego se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener el cuarto intermediario (1.3 g) como un sólido amarillo. A una solución del cuarto intermediario (1.3 g, 1.3 mmol) en piridina anhidra (15 mi) se agregó TBDPSC1 (1.1 g, 3.9 mmol) y AgN03 (0.68 g, 4.0 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 15 h. La mezcla se filtró, se concentró, se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04. Purificación mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 100:1) produjo un quinto intermediario (1.4 g) como un sólido. A una solución del quinto intermediario (1.4 g, 1.1 mmol) en DCM anhidro (50 mi) se agregó C12CHC00H (0.7 mi) en DCM anhidro (18 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Se agregó Cl2CHC0OH (1.5 mi) a -78°C y la mezcla se agitó a -20°C durante 1.5 h. La mezcla se templó con NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó en Na2S04. La purificación mediante una columna de gel de sílice (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1) produjo 84-8 (650 mg, 11.6%) como un sólido blanco.
Preparación de (84-9) : A una solución de piridina (521 mg, 6.59 mmol) en DMSO anhidro (5 mi) se agregó TFA (636 mg, 5.58 mmol) por goteo, a 10°C en N2. La mezcla se agitó hasta que se formó una solución transparente . A esta solución (0.8 mi) se agregó una mezcla de 84-8 (650 mg, 0.68 mmol) y DCC (410 mg, 2.0 mmol) en DMSO anhidro (5 mi) a R.T. en N2. La mezcla se agitó a 20°C durante la noche. Se agregó agua (30 mi) . La mezcla se diluyó con DCM (30 mi) y se filtró. El filtrado se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC03 saturado acuoso, se secó en Na2S04 y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (PE: EA = 10:1 a 1:1), para obtener el sexto intermediario (600 mg) como un sólido amarillo. A una solución agitada de bromuro de metil-trifenil-fosfonio (714 mg, 2.0 mmol) en THF anhidro (5 mi) se agregó n-BuLi (0.8 mi, 2.0 mmol, 2.5 M en THF) a -78°C por goteo, durante 1 min. La agitación continuó a 0°C durante 1 h. El sexto intermediario (600 mg, 0.63 mmol) se agregó s la mezcla, y esta se agitó a 25°C durante 15 h. La reacción se templó con NH4C1 saturado (20 mi) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó hasta secar para obtener un aceite amarillo claro. El aceite se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 200:1 a 50:1), para obtener 84-9 (250 mg, 38.5%) como un sólido amarillo.
Preparación de (84-10) : 84-9 (250 mg, 0.26 mmol) se disolvió en THF (5.0 mi). TBAF (131 mg, 0.5 mmol) se agregó at 20°C, y la agitación continuó durante 2 h. La solución se evaporó hasta secar. El residuo se disolvió en EA (50 mi) y se lavó con agua (2X) . La solución se evaporó hasta secar, y se purificó mediante una columna de gel de sílice (PE: EA = 10:1 a 1:2), para obtener 84-10 (57.6 mg, 36.9%) como un sólido blanco. ¾ N R (400MHz, MeOD) d 8.34 (s, 1H) , 7.15-7.38 (m, 12H) , 6.79-6.82 (m, 2H) , 6.44 (dd, J= 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H) , 6.01 (dd, J = 11.2 Hz, J = 17.6 Hz , 1H) , 5.51 (dd, J= 1.6 Hz, J= 17.2 Hz, 1H) , 5.35 (dd, J= 1.6 Hz, J= 17.2 Hz, 1H) , 4.68-4.76 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.63(dd, J = 2.0 Hz, J= 12.8 Hz, 1H) 3.52(dd, J= 2.0 Hz, J= 12.8 Hz, 1H) . ESI-LCMS: m/z 602.0 [M+H]+.
Preparación de (84a) : Una solución de 84-10 (27 mg) en 1.5 mi de ácido fórmico al 80% se mantuvo a R.T. durante 4.5 h y luego se concentró hasta secar. El residuo se mezcló con agua y e liofilizó. Se agregaron MeOH (1.5 mi) y TEA (0.1 mi) y la mezcla se concentró. El precipitado de MeOH y EtOAc se filtró y se lavó con EtOAc para obtener 84 (9.3 mg) como un sólido levemente ambarino. """H MR (CD3OD, 400 MHz) d 8.44 (s, 1H) , 6.57 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 6.05 (dd, J = 17.6 Hz, 10.8 Hz, 1H) , 5.45 (dd, J= 17.6 Hz , J= 1.6 Hz, 1H) , 5.37 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 4.78 (dd, J = 18.4 Hz, 17.2 Hz, 1H) , 3.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.56 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H) ; ESI-MS: m/z 328.4 [M -H]°.
EJEMPLO 82 Preparación del compuesto (85a) Preparación de (85-2) : Una mezcla de 85-1 (200 mg; 0.22 mmol) en piridina (2.5 mi) y anhídrido isobutírico (44 µ?; 1.2 equiv.) se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre EtOAc (50 mi) y agua. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 1N, agua, NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La mezcla se secó con Na2S04/ El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna de sílice (columna de 10 g) usando hexanos/EtOAc (gradiente de 30 a 100%), para obtener 85-2 (0.16 g, 75%).
Preparación de (85a) : Una solución de 85-2 (0.16 g; 0.16 mmol) en HCOOH acuoso al 80% (5 mi) se agitó a R.T. durante 3 h. El solvente se evaporó y luego se coevaporó con tolueno. La purificación en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2C12 /MeOH (gradiente de 4-10%) produjo 85a (43 mg, 74%). """H-N R (DMSO-d6) : 6D7.75 (d, 1 H) , 7.33 (d, 2 H) , 6.07 (dd, 1 H) , 5.75 (d, 1 H) , 5.55 (dd, 1 H) , 5.43 (dt, 1 H) , 5.43 (t, 1 H) , 3.79 (dd, 2 H) , 3.63 (ddd, 2 H) , 2.64 (sept., 1 H) , 1.12 (d, 6 H) . MS : m/z = 362.1 [M+l] EJEMPLO 83 Preparación del compuesto (86a) 86-1 86-2 86a Preparación de (86-2) : 86-2 se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 85-2 con lo siguiente: 86-1 (220 mg; 0.22 mmol) , (2.5 mi), anhídrido isobutírico (0.13 mi; 3.6 equiv.), EtOAc (30 mi), y hexanos/EtOAc (gradiente de 30 al 100%) , para obtener 86-2 (175 mg, 85%) .
Preparación de (86a) : 86a se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 85a con lo siguiente: 86-2 (117 mg; 0.13 mmol), HCOOH acuoso al 80%(4 mi) y CH2C12 /MeOH (gradiente de 4-10%) , para obtener 86a (36 mg, 77%). """H- MR (DMSO-d6) : 5D7.58 (d, 1 H) , 7.29 (d, 2 H) , 6.00 (s, 1 H) , 5.73 (d, 1 H) , 5.24 (ddd, 1 H) , 4.55 (dd, 1 H) , 4.22 (dd, 2 H) , 3.80 (dd, 2 H) , 2.58 (sept, 1 H) , 1.08, 1.07 (2d, 6 H) . MS: m/z = 364 [M+l] .
EJEMPLO 84 Preparación del compuesto (87a) Preparación de (87-2) : 87-2 se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 46-2 con lo siguiente: 87-1 (178 mg, 0.3 mmol) , anhídrido hexanoico (0.14 mi, 2 equiv.), piridina (3 mi), para obtener 87-2, (120 mg, 50%) .
Preparación de (87a) : 87a se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 85a con lo siguiente: 87-2 (120 mg, 0.15 mmol), HCOOH acuoso al 80%y CH2C12 /MeOH (gradiente de 4-10%) , para obtener 87a (62mg, 85%). Hí-NMR (CDCI3) : d? 8.2 (br, 1 H) , 7.42 (d, 1 H) , S.8 (br, 1 H) , 6.03 (d, 1 H) , 5.77 (dd, 1 H) , 5.64 (dd, 1 H) , 5.51 (ddd, 1 H) , 4.43 (dd, 2 H) , 3.82 (dd, 2 H) , 2.41 (m, 2 H) , 2.33 (m, 2 H) , 1.64 (m, 4 H) , 1.31 (m, 8 H) , 0.82 (m, 6 H) . MS: m/z = 488 [M-l] .
EJEMPLO 85 Preparación del compuesto (88a) Preparación de (88-2) : 88-2 se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 85-2 con lo siguiente: 85-1 (220 mg; 0.24 mmol), piridina (3 mi), anhídrido dodecanoico (0.12 g; 1.3 equiv.), EtOAc (50 mi) y hexanos/EtOAc (gradiente 25 a 80%), para obtener 88-2 (0.22 g, 85%) .
Preparación de (88a) : 88a se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 85a con lo siguiente: 88-2 (0.19 g; 0.17 mmol) , HCOOH acuoso al 80%(5 mi) y CH2C12 /MeOH (gradiente de 4-10%) , para obtener 88a (66 mg, 82%). XH-NMR (DMSO-de) : 5D 7.77 (d, 1 H) , 7.35 (d, 2 H) , 6.07 (dd, 1 H) , 5.77 (d, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 5.55 (ddd, 1 H) , 5.43 (t, 1 H) , 3.78 (dd, 2 H) , 3.65 (ddd, 2 H) , 2.41 (m, 2 H) , 1.56 (m, 2 H) , 1.24 (m, 16 H) , 0.85 (m, 3 H) . MS : m/z = 474 [ -l] .
EJEMPLO 86 Preparación de los compuestos (89a) y (90a) Preparación de (89-2) : A una solución de 89-1 (175 mg; 0.18 mmol) en eCN (2.5 mi) a 0°C se agregó TMSBr (0.28 mi; 10 equiv.). La mezcla se agitó a R.T. durante 1 h, se evaporó y se trató con agua. El sólido blanco obtenido se filtró, se secó y se lavó con CH2C12, El sólido blanco luego se disolvió en MP (2 mi) y se trató con DIPEA (94 µ?; 3 equiv.) y yoduro de pivaloiloximetilo (84 µ?; 3 equiv.). La mezcla se agitó a R.T. durante 1 día, y luego se dividió entre agua (20 mi) y éter terc-butilmetílico (TBME; 60 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado acuoso, agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron nuevamente con TBME (2 x 20 mi) . El extracto orgánico combinado se secó y se purificó en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2C12 /i-PrOH (gradiente de 2-10%) , para obtener 89-2 (42 mg, 26%) .
Preparación de (89a) : Una solución de 89-2 en HCOOH acuoso al 80%se agitó a R.T. durante 3 h. El solvente se evaporó y luego co-se evaporó con tolueno. La purificación en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2C12 /MeOH (gradiente 4-15%) produjo 89a (17 mg, 74%) . 1H- MR (CD30D) : d 7.47 (d, 1 H) , 6, 28 (dd, 1 H) , 6.04 (dd, 1 H) , 5.77-5.71 (m, 2 H) , 5.53 (m, 4 H) , 5.18 (ddd, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3, 77 (dd, 2 H) , 1.08 (m, 18 H) . 31P-NMR (CD30D) : d 17.64, MS : m/z = 598 [M+l] .
Preparación de (90a) : Una mezcla de 89a (12 mg; 0.02 mmol) en EtOH (1 mi) y Pd/C (10%; 2.5 mg) se agitó durante la noche bajo presión atmosférica de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de un filtro Celita. El solvente se evaporó y el producto se purificó en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2C12 /MeOH (gradiente de 4-17%) , para obtener 90a (6 mg, 50%). """H-NMR (CD30D) : d 7.51 (d, 1 H) , 5.79 (d, 1 H) , 5.65-5.54 (m, 5 H) , 5.20 (ddd, 1 H) , 5.60 (dd, 1 H) , 3, 70 (dd, 2 H) , 2.17-2.06 (m, 1 H) , 2.02-1.87 (m, 3 H) , 1.13 (m, 18 H) . 31P-NMR (CD30D) : d 33.16, MS : m/z = 600 [M+l] .
EJEMPLO 87 Preparación del compuesto (91a) Preparación de (91-2) : A una solución de bis (isopropiloxicarboniloximetil) fosfato de trietilamonio (0.33 mmol, preparado con 110 mg de bis (POC) fosfato y 0.1 mi de Et3N) en THF (2 mi) se agregó 86-1 (100 mg; 0.11 mmol), a lo cual siguió diisopropiletilamina (0.19 mi; 10 equiv. ) , BOP-C1 (140 mg; 5 equiv.) y 3-nitro-l, 2, 4-triazol (63 mg; 5 equiv.). La mezcla se agitó a R.T. durante 90 minutos., y luego se diluyó con CH2C12 (30 mi) . La mezcla se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La mezcla se secó con Na2S04. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de sílice (columna de 10 g) con hexanos/EtOAc (gradiente de 40-100%) , para obtener 91-2 (117 mg, 90%) .
Preparación de (91a) : 91a se preparó usando un procedimiento similar al empleado para preparar 85a con lo siguiente: 91-2 (87 mg; 0.07 mmol), HCOOH acuoso al 80% (5 mi) y CH2Cl2/MeOH (gradiente de 4-15%), para obtener 91a (36 mg, 85%). """H-NMR (CD3CN) : d 7.67 (dd, 1 H) , 6.35 (dd, 1 H) , 6.1 (br, 2 H) , 5.82 (d, 1 H) , 5.62 (m, 4 H) , 5.22 (dm, 1 H) , 4.98 (br, 1H) , 4.89 (m, 2 H) , 4.49 (d, 1 H) , 4.34 (m, 2 H) , 3.88 (dd, 2H) , 1.29 (d, 6 H) , 1.28 (d, 6 H) ; 31P-NMR (CD3CN) : d -4.49, MS: m/z = 606 [M+l] .
EJEMPLO 88 Preparación del compuesto (92a) Preparación de (92-2) y (92-3) : A una solución de trietilamonio bis (POM) fosfato (0, 48 mmol, que se preparó con 176 mg de bis (POM) fosfato y 0.15 mi de Et3N) en THF (2 mi) se agregó 92-1 (150 mg; 0.18 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0.31 mi; 10 equiv.), BOP-C1 (229 mg 5 equiv.), y 3-nitro-l, 2, 4-triazol (103 mg; 5 equiv.). La mezcla se agitó a R.T. durante 90 minutos, y luego se diluyó con CH2C12 (30 mi) . La mezcla se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La mezcla se secó con Na2S04, El solvente se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/i-PrOH (gradiente de 2-10%) para obtener 92-2 (44 mg, 21%) y 92-3 (73 mg, 28%) .
Preparación de ( 92a) : Una mezcla de 92-2 y 92-3 (73 mg y 44 mg) y HCOOH acuoso al 80% (3 mi) se calentó durante 30 minutos, at 35°C. El solvente se evaporó y luego se co-evaporó con tolueno. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2C12 /MeOH (gradiente de 4-10%) para obtener 92a (40 mg, 75%). 1H- MR (DMSO-D6) : d 10.6 (br, 1 H) , 7.76 (s, 1 H) , 6.44 (br, 2 H) , 5.99 (dd, 1 H) , 5.83 (d, 1 H) , 5.53-5.27 (2 m, 6 H) , 4.39 (dt, 1 H) , 4.04 (m, 2 H) , 1.17 (s, 3 H) , 1.06, 1.08 (2 s, 18 H) . 31P- MR (DMSO-d6) : d -4.09, MS : m/z = 608 [M+l] .
EJEMPLO 89 Preparación del compuesto (93a) Preparación de (93-2) y (93-3) : 93-2 y 93-3 (68 mg y 80 mg, respectivamente) se prepararon de la misma manera, a partir de 93-1 (200 mg; 0.23 mmol) y bis(POM) fosfato (230 mg) con DIPEA (0.4 mi), BopCl (290 mg) , y 3-nitro-l,2,4-triazol (130 mg) en THF (3 mi) que 92-2 y 92-3, a partir de 92-1.
Preparación de (93a) : 93-2 y 93-3 (68 mg y 80 mg, respectivamente) se convirtieron en 93 (42 mg) con ácido fórmico de la misma manera que 92 a partir de 92-2 y 92-3, ^- R (DMSO-Dg) : d 7.73 (s, 1 H) , 6.46 (br, 2 H) , 6.04 (dd, 1 H) , 5.91 (dd, 1 H) , 5.87 (d, 1 H) , 5.48 (d, 4 H) , 5.33 (m, 1 H) , 5.24 (ddd, 1 H) , 4.60 (dt, 1 H) , 4.07 (m, 2 H) , 1.07, 1.06, 1.05 (4 s, 18 H) . 31P- R (DMSO-d6) : d -4.37, MS : m/z = 620 [M+l] .
EJEMPLO 90 Preparación del compuesto (94a) A una solución de 93a (53 mg; 0.09 mmol) en EtOH (2 mi) se agregó Pd/C al 10% (10 mg) . La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un filtro Celita, y el filtrado se evaporó. La purificación en una columna de sílice (columna de 10 g) con CH2Cl2/MeOH (gradiente de 4-11%) produjo 94a (45 mg, 81%). ^-NMR (DMSO-D6) : d 10.6 (br, 1 H) , 7.81 (s, 1 H) , 6.4 (br, 2 H) , 5.97 (dd, 1 H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.60-5.44 (m, 5 H) , 4.37 (m, 1 H) , 4.11 (ddd, 2 H) , 1.66 (m, 2 H) , 1.09, 1.06 (2 s, 18 H) , 0.81 (7, 3 H) ; 31P- MR (DMSO-d6) m/z = 622 [M+l] .
EJEMPLO 91 Preparación de los compuestos (95a) y (96a) Preparación de (95-1) : A una solución de 5-Amino-2H- [1, 2, 4] triazin-3-ona (180 mg, 1.5 mmol) en HMDS se agregó una cantidad catalítica de (NH4)4S04, La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. HMDS se evaporó para obtener un producto crudo. A una solución del producto crudo en CH3CN anhidro se agregó 70a (220 mg, 0.5 mmol) y TMSOTf (0.45 mi, 2.5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h en un tubo cerrado herméticamente. La reacción se templó con NaHC03 y se diluyó con EA. El solvente orgánico se eliminó, y el residuo se purificó por TLC prep. en primer lugar, y luego por RP-HPLC (0.5% HCOOH en agua y MeCN) , para obtener el 95-1 puro (100 mg, 46%) .
Preparación de (95-2) : A una solución de 95-1 (80 mg, 0.18 mmol) en CH3CN anhidro se agregó 1, 2 , 4-triazol (911 mg, 11.7 mmol) y TEA (1.45 g, 14.4 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó P0C13. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 24 h. El solvente se evaporó y se dividió con EA y agua. La capa orgánica se concentró para obtener el 95-2 crudo (80 mg, 90%) .
Preparación de (95a) : 95-2 (90 mg, 0.18 mmol) se disolvió en 20 mi de amoníaco de THF saturado. La solución resultante se agitó a 25°C durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EA: PE = 6:1), para obtener 95a como un sólido blanco (70 mg, 70%) .
Preparación de (96a) : 95a (70 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 20 mi de amoníaco de MeOH saturado. La solución resultante se agitó a 25°C durante 2 h. El solvente se retiró, y el residuo se purificó por RP-HPLC (0.5% HCOOH en agua y MeCN) , para obtener 96a (5 mg, 11%) como un sólido blanco. ? NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.57 (s, 1H) , 6.35 (dd, J = 3.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H) , 5.45-5.47 (m, 1H) , 4.70 (dd, J = 4.8 Hz, J = 16.2 Hz, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.71 (d, J = 1.6 Hz, 2H) . ESI-TOF-MS: m/z 295.1 [M+H] + .
EJEMPLO 92 El nucleósido seco (0.05 mmol) se disolvió en una mezcla de DMF (3 mi) y DMA-DMF (0.04 mi, 0.1 mmol). La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 h y luego se evaporó hasta secar. El residuo se disolvió en una mezcla de PO(OMe)3 (0.7 mi) y piridina (0.3 mi). La mezcla se evaporó al vacío durante 15 min. a 42°C: luego se enfrió a R.T. Se agregó N-metilimidazol (0.009 mi, 0.11 mmol) seguido por P0C13 (9 µ?, 0.11 mmol). La mezcla se mantuvo a R.T. durante 20-40 minutos. La reacción se controló por LCMS y se monitoreó por el aspecto del correspondiente nucleósido 5'-monofosfato. Después de completada la reacción, se agregó sal de tetrabutilamonio de pirofosfato (150 mg) , después de lo cual siguió DMF (0.5 mi) para obtener una solución homogénea. Después de 1.5 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (10 mi) . La mezcla se cargó en la columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance, y se efectuó la separación en un gradiente lineal de NaCl de O to 1N en TRIS-amortiguador 50mM (pH 7.5). El trifosfato ( 97a-f ) se eluyó a 75-80%B. Las fracciones correspondientes se concentraron. El residuo se disolvió en hidróxido de amonio al 5%, se mantuvo durante 15 minutos a R.T. y se concentró. Se logró el desalado por RP HPLC en una columna Synergy de 4 micrones Hidro-RP (Phenominex) . Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 30% en amortiguador de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7.5) para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, concentraron y liofilizaron 3 veces para eliminar el excedente de amortiguador.
Tabla 4 - Trifosfatos obtenidos a partir del ejemplo 92 EJEMPLO 93 Preparación de los compuestos (98a-e) y (99a) El nucleósido seco (0.05 mmol) se disolvió en una mezcla de PO (OMe)3 (0.7 mi) y piridina (0.3 mi). La mezcla se evaporó al vacío durante 15 minutos a 42°C, luego se enfrió a R.T. Se agregó N-metilimidazol (0.009 mi, 0.11 mmol), después de lo cual siguió P0C13 (9 µ?, 0.11 mmol). La mezcla se mantuvo a R.T. durante 20-40 minutos. La reacción se controló por LCMS se controló por LCMS y se monitoreó por el aspecto del correspondiente nucleósido 5 ' -monofosfato . Después de completada la reacción, se agregó sal de tetrabutilamonio de pirofosfato (150 mg) , después de lo cual siguió DMF (0.5 mi) para obtener una solución homogénea. Después de 1.5 h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua (10 mi) . La mezcla se cargó en la columna HiLoad 16/10 con Q Sepharose High Performance, y se efectuó la separación en un gradiente lineal de NaCl de 0 a 1N en TRIS-amortiguador 50 mM (pH 7.5). El trifosfato (98a-e) se eluyó a 75-80%B. Las fracciones correspondientes se concentraron. Se logró el desalado por RP HPLC en una columna Synergy de 4 micrones Hidro-RP (Phenominex) . Se usó un gradiente lineal de metanol de 0 a 30% en amortiguador de acetato de trietilamonio 50 mM (pH 7.5) para la elución. Las fracciones correspondientes se combinaron, concentraron y liofilizaron 3 veces para eliminar el excedente de amortiguador .
Tabla 5. Compuestos obtenidos a partir del ejemplo EJEMPLO 94 Preparación del compuesto (100a) Preparación de (100-2) : A una solución enfriada con hielo de 100-1 (22 mg; 0.055 mmol) en acetonitrilo (0.5 mi) se agregó TMSBr (80 µ?; 10 equiv.). La mezcla resultante se agitó a R.T. durante 1 h. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre agua y éter dietílico. La capa acuosa se lavó con Et20 , se neutralizó con amortiguador de bicarbonato de trietilamonio y se liofilizó para obtener la sal de trietilamonio de 100-2.
Preparación de (100a) : 100-2 se hizo anhidro al coevaporar con piridina y tolueno. El 100-2 anhidro se disolvió en HMPA (1 mi) y se agregó 1.1-carbonildiimidazol (32 mg; 0.2 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante 6 h. Se agregó una solución de pirofosfato de tetrabutilamonio (0.22 g; -0.2 mmol) en DMF (2 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a R.T. La mezcla se diluyó con acetato de amortiguador de trietilamonio y se purificó por RP-HPLC con un gradiente 0-60% B (A: TEAA acuoso 50 mM, B: TEAA 50mM en MeOH) y se repurificó por RP-HPLC con un gradiente 0-30% B para obtener 100a. 31P- R (D20) : 5D 3.22 (d, 1P) , -8.21 (br, 1 P) •22.91 (br, 1 P) . S: m/z = 528 (M-l) .
EJEMPLO 95 Preparación del compuesto (100b) Preparación de (100-4) : 100-4 se preparó a partir de 100-3 (54 mg; 0.13 mmol) en acetonitrilo (1.3 mi) con TMSBr (0.18 mi) empleando un procedimiento similar al que se describió para la preparación de 100-2.
Preparación de (100b) : 100b se preparó a partir de 100-4 en HMPA (2 mi) con CDI (84 mg) y pirofosfato de tetrabutilamonio (0.5 g) en DMF (2 mi) empleando un procedimiento similar al que se describió para la preparación de 100a. 31P- MR (D20) : d 17.90 (d, 1P) , -9.00 (d, 1 P) , -22.91 (t, 1 P) . MS: m/z = 530 (M-l).
EJEMPLO 96 Preparación del compuesto (100c) 100-5 100-6 100c Preparación de (100-6) ; 100-6 se preparó a partir de 100-5 (40 mg; 0.09 mmol) en acetonitrilo (1 mi) con TMSBr (0.1 mi) empleando un procedimiento similar al que se describió para la preparación de 100-2.
Preparación de (100c) : 100c se preparó a partir de 100-6 en HMPA (1.5 mi) con CDI (50 mg) y pirofosfato de tetrabutilamonio (0.3 g) empleando un procedimiento similar al que se describió para la preparación de 100a. 31P- R (D20) : 0 -7.13 (br, 1P) , -10.14 (d, 1 P) , -22.84 (br, 1 P) . 19F- MR (D20) : 5D -117.53 (dd, 1 F) , -197.8 (m, 1 F) . MS: m/z = 545.5 (M-l) .
EJEMPLO 97 Preparación de los compuestos (lOOd) y (lOOe) 100e Preparación de (100-8): A una solución enfriada con hielo de diastereómeros 100-7 (35 mg; 0.08 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se agregó TMSBr (0.1 mi; 10 equiv. ) .
La mezcla resultante se agitó durante la noche a R.T. y luego se concentró. El residuo se dividió entre agua y CH2C12. La capa acuosa se lavó con CH2C12, se neutralizó con amortiguador de bicarbonato de trietilamonio y se liofilizó para obtener la sal de trietilamonio de 100-8.
Preparación de (lOOd) y (lOOe) : 100-8 se tornó anhidro al coevaporar con piridina y tolueno. El 100-8 anhidro se disolvió en DMF (1.5 mi) y CDI (54 mg; 0.3 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a R.T. durante 7 h. Se agregó una solución de pirofosfato de tetrabutilamonio (0.3 g; -0.3 mmol) en DMF (4 mi) . La mezcla se agitó a R.T durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de amortiguador de trietilamonio. Dos purificaciones consecutivas por RP-HPLC con un gradiente 0-60% B (A: TEAA acuoso 50 mM, B: 50mM TEAA en MeOH) y 0-40% B produjeron lOOd y lOOe como diastereómeros individuales. 100d: 31P- MR (D20) : d? 4.28 (dd, 1P) , -6.37 (d, 1 P) , -22.36 (t, 1 P) . MS: m/z = 548.1 (M-l) . 100e: 31P- MR (D20) : 5D 4.13 (dd, 1P) , -6.38 (d, 1 P) , -22.46 (t, 1 P) . MS : m/z = 548.1 (M-l) .
EJEMPLO 98 Preparación del compuesto (101a) Preparación de (101-1) : A una solución de 59-4 (1.5 g, 2.39 mmol) en DCM anhidro (100 mi) se agregó Periodinano Dess-Martin (5.2 g, 11.95 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a R.T. durante 5 h. La mezcla se vertió en solución de NaHC03 y Na2S203 ac . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó en Na2S04 anhidro y se concentró hasta secar, para obtener el 101-1 crudo (1.5 g) como un sólido blanco, el cual se usó para el siguiente paso sin purificación adicional .
Preparación de (101-2) : A una mezcla de bromo (isobutil) trifenilfosforano (4.8 g, 12.03 mmol) en THF anhidro (8 mi) se agregó t-BuOK(11.2 mi, 11.2 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a R.T. durante 1 h. Se agregó una solución de 101-1 (1.0 g, 1.6 mmol) en THF anhidro (4 mi) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a R.T. durante 3 h. La reacción se templó con una solución de NHC1 ac. y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró, para obtener un residuo, el cual se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (EtOAc al 5% en PE), para obtener 101-2 (793 mg, 74.4%) como un sólido blanco.
Preparación de (101-3) : A una solución de 101-2 (364 mg, 0.547 mmol) en CH3CN anhidro (6 mi) se agregaron TPSC1 (414 mg, 1.37 mmol), DMAP (167 mg, 1.37 mmol) y NEt3 (138 mg, 1.37 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. durante 2 h. Se agregó NH4OH (6 mi) , y la mezcla se agitó durante otra 1 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución de NaHC03 ac. La capa orgánica se separó y se concentró, para obtener un residuo, el cual se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 2% en DCM), para obtener 101-3 (347 mg, 95.0%) como un sólido blanco.
Preparación de (101a) : A una solución de 27-3 (347 mg, 0.52 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (1.5 g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 12 h, y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (10% MeOH en DCM) , para obtener 101a (87 mg, 53%) como un sólido blanco. 1H MR (CD3OD, 400MHz) d 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J = 1.2, 17.6 Hz, 1H) , 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H) , 5.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.88 (dd, J = 3.2, 60.0 Hz , 1H) , 4.41 (dd, J = 4.8, 24.4 Hz, 1H) , 3.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.08-3.14 (m, 1H) , 0.94-0.98 (m, 6H) . ESI-MS: m/z 626.9 [2M+H]+.
Preparación de (102-1) : A una solución de 101-2 (1.0 g, 1.5 mmol) en MeOH (20 mi) se agregó NH4F (6 g) a R.T., y la mezcla se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (8% MeOH en DCM) , para obtener 102-1 (400 mg, 85%) como un sólido blanco.
Preparación de (102-2) : A una solución de 102- 1 (400 mg, 1.27 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó Pd/C (400 mg) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. en un balón de H2 durante 1.5 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para obtener 102-2 (400 mg, 99%) como un sólido blanco.
Preparación de (102-3) : A una solución de 102- 2 (400 mg, 1.26 mmol) en DMF anhidro (5 mi) se agregaron imidazol (968 mg, 14.2 mmol), y TBSC1 (1.5 g, 10.0 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de NaHC03 ac. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (EA al 10%in PE) , para obtener 102-3 (676 mg, 98%) como un sólido blanco.
Preparación de (102-4) : A una solución de 102- 3 (676 mg, 1.24 mmol) en CH3CN anhidro (6 mi) se agregaron TPSC1 (941 mg, 13.11 mmol), DMAP (379 mg, 3.11 mmol) y NEt3 (314 mg, 3.11 mmol) a R.T. La reacción se agitó a R.T. durante 3 h. Se agregó NH4OH (1 mi) , y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla se diluyó con DC y se lavó con un NaHC03 solución. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH al 2% en DCM) , para obtener 102-4 (450 mg, 67%) como un sólido blanco.
Preparación de (102a) : A una solución de 102-4 (450 mg, 0.83 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó NH4F (2 g) a R.T. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. Después de enfriar a R.T., la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (MeOH el 8% en DCM), para obtener 102a (166.6 mg, 64%) como un sólido blanco. 1H MR (CD30D, 400MHz) d 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.03 (dd, J = 5.2, 57.2 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 4.2, 17.2 Hz, 1H) , 3.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.23-1.78 (m, 5H) , 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 6H) . ESI-MS: m/z 631.1 [2M+H]+.
EJEMPLO 100 Preparación del compuesto (103a) Preparación de (103-2) : 103-1 (3.8 g, 6.9 mmol) en AcOH al 80% ac . se agitó a 50°C durante 4 h. La mezcla se concentró para obtener un residuo, el cual se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (5% MeOH en DCM) , para obtener el derivado de uridina (1.5 g, 78.2%) como un sólido blanco. A una solución del derivado de uridina (1.5 g, 5.4 mmol) en Py (10 mi) se agregó Ac20 (1.38 g, 13.5 mmol) a R.T. La mezcla se agitó a R.T. durante 12 h. La mezcla se concentró para obtener un residuo, el cual se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (EA al 20% en PE), para obtener 103-2 (1.3 g, 68%) como un sólido blanco.
Preparación de (103-3) : A una solución de N-(5-fluoro-2-hidroxi-1, 2-dihidropyrimidin-4-il) enzamida (0.5 g, 2.1 mmol) en PhCl anhidro (5 mi) se agregó sulfato de amonio (6 mg, 0.043 mmol), después de lo cual siguió HMDS (0.7 g, 4.3 mmol) . La mezcla se calentó a 130°C durante 8 h. La mezcla se concentró al vacío a 2 mi, y luego se enfrió a 0°C. Luego se agregó TMSOTf (310 mg, 1.4 mmol) . Después de agitar durante 10 min a 0°C, se agregó 103-2 (150 mg, 0.4 mmol) en PhCl (5 mi) . La mezcla se agitó a 130°C durante 10 h. La mezcla se concentró, y el residuo volvió a disolverse en DCM (10 mi) , se lavó con agua (5 mi) y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó en Na2S0 , se evaporó hasta secar y el producto crudo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (60% PE en EA) , para obtener 103-3 (30 mg, 16%) como un sólido blanco.
Preparación de (103a) : Una solución de 103-3 (150 mg, 0.34 mmol) en NH3/MeOH (10 mi) se agitó a R.T. durante 3 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por separación por HPLC (0.1% HCOOH en agua y MeCN) , para obtener 103a (60 mg, 60%) como un sólido blanco. 2H MR (CD3OD, 400MHz) d 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.10 (dd, J = 2.0, 15.2 Hz, 1H) , 4.99-5.15 (m, 1H) , 4.62-4.65 (m, 1H) , 4.49-4.55 (m, 2H) , 3.89 (dd, J - 1.6, 12.0 Hz , 1H) , 3.75 (dd, J = 1.2, 12.0 Hz, 1H) . ESI- S: m/z 613.1 [2 + Na]+.
EJEMPLO 101 Preparación del compuesto (104a) Preparación de (104-1) : 103-3 (150 mg, 0.31 mmol) se disolvió en ácido acético acuoso al 80% (3 mi) . La solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 mi) , se neutralizó hasta alcanzar un pH>7 con NaHC03 saturado y se extrajo con EA. La capa orgánica se secó y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (50% EA en PE) , para obtener 104-1 (80 mg, 70%) como un sólido blanco.
Preparación de (104a) : 104-1 (80 mg, 0.22 mmol) en NH3/MeOH saturado (10 mi) se agitó a R.T. durante 3 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna con gel de sílice (5% MeOH en DCM) , para obtener 104a (40 mg, 60%) como un sólido blanco. JH MR (CD30D, 400MHz) d 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.18 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H) , 5.13-5.65 (m, 1H) , 4.52-4.56 (m, 1H) , 3.980-3.95 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) . ESI-MS: m/z 319.1 [M + Na]\ EJEMPLO 102 Preparación del compuesto (105a) Preparación de (105-2) : A una solución de bis (isopropiloxicarboniloximetil) fosfato de trietilamonio (0.065 mmol, que se preparó con 22 mg de bis (POC) fosfato y Et3N) en THF, se agregó 105-1 (31 mg; 0.05 mmol). La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se tornó anhidro por la coevaporación con piridina, después de lo cual siguió el agregado de tolueno. El residuo anhidro evaporado se disolvió THF (1 mi) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se agregó diisopropiletilamina (35 µ?; 4 equiv.), después de lo cual siguió BOP-C1 (25 mg; 2 equiv.) y 3-nitro-l, 2 , 4-triazol (11 mg; 2 equiv.) . La mezcla se agitó a 0°C durante 90 min. La mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, y se secó con Na2S0 ( El residuo evaporado se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solvente de CH2Cl2/i-PrOH (gradiente 3-10%), para obtener 105-2 (13 mg, 28%) .
Preparación de (105a) : Una solución de 105-2 (13 mg; 0.014 mmol) en HCOOH acuoso al 80% (2 mi) se agitó a R. T. durante 3 h. La mezcla se evaporó y luego se coevaporó con tolueno. El producto se purificó en sílice (columna de 10 g) con un sistema de solventes de CH2Cl2/MeOH (gradiente de 4-15%), para obtener 105a (7 mg, 78%). XH-NMR (DMSO-d6) : d 7.52 (d, 1 H) , 7.28, 7.24 (2 br s, 2 H) 5.92 (dd, 1 H) , 5.74 (d, 1 H) , 5.69 (d, 1 H) , 5.62 (d, 4 H) , 4.97 (ddd, 1 H) , 4.82 (m, 2 H) , 4.38 (dt, 1 H) , 4.07 (m, 2 H) , 1.23 (m, 12 H) , 1.04 (m, 1H) , 0.37 (m, 4 H) . 31P- MR (D SO-d6) : d -4.51, 19F-NMR (DMSO-d6) : d -199.23 (dt) . MS: m/z = 598.4 (M+l) .
EJEMPLO 103 Preparación del compuesto (106a) HCO Preparación de (106-1) : 106-1 (15 mg; rendimiento del 30%) se preparó de la misma manera, a partir de 43-5 (32 mg; 0.057 mmol) y bis (POC) fosfato (24 mg) con DIPEA (40 µ?) , BopCl (29 mg) y 3-nitro-l, 2, 4-triazol (13 mg) que 105-2, a partir de 105-1.
Preparación de (106a) : 106-1 (15 mg) se convirtió en ácido fórmico en 106a (8 mg; rendimiento del 78%) de la misma manera que 105-2 a 105a. 1H- MR (DMSO-d6) : d 7.55 (d, 1 H) , 7.32, 7.27 (2 br s, 2 H) 6.06 (dd, 1 H) , 5.84 (d, 1 H) , 5.73 (d, 1 H) , 5.61 (d, 4 H) , 5.08 (ddd, 1 H) , 4.83 (m, 2 H) , 4.36 (m, 1 H) , 4.21 (dd, H) , 4.16 (dd, 1 H) , 3.56 (d, 1 H) , 3.49 (d, 1 H) , 3.28 (s, 3 H) , 1.25, 1.24 (2 d, 12 H) . 31P-NMR (DMSO-d6) : d -4.45, MS : m/z = 602.4 (M+l) .
EJEMPLO 104 Preparación del compuesto (107a) HCOO Preparación de (107-1) : 107-1 (30 mg; rendimiento del 30%) se preparó de la misma manera, a partir de 40-10 (65 mg; 0.115 mmol) y bis (POC) fosfato (49 mg) con DIPEA (80 µ?) , BopCl (58 mg) y 3 -nitro-1, 2 , 4 -triazol (26 mg) que 105-2, a partir de 105-1.
Preparación de (106a) : 107-1 (30 mg) se convirtió en ácido fórmico en 107a (15 mg; 73% de rendimiento) de la misma manera que 105-2 en 105a. """H-NMR (D SO-d6) : d 7.60 (d, 1 H) , 7.36, 7.32 (2 br s, 2 H) 6.02 (m, 2 H) , 5.74 (d, 1 H) , 5.62 (m, 4 H) , 5.17 (ddd, 1 H) , 4.99 (dq, 1 H) , 4.83 (m, 2 H) , 4.61 (m, 1 H) , 4.19 (m, 2 H) , 1.40 (dd, 3 H) , 1.24, 1.23 (2 d, 12 H) . 31P- MR (DMSO-d6) : d -4.52, 19F- MR (DMSO-d6) : d -185.92 (m, 1 F) , -200.48 (d, 1 F) . MS : m/z = 604.3 (M+l) .
EJEMPLO 105 Preparación del compuesto (108a) A una solución de 4 ' -etil-2 ' -fluorocitidina (50 mg, 0.183 mmol) en D F (1 mi) se agregaron DCC (113 mg, 0.55 mmol) , ácido isobutírico (48.5 µ?, 0.55 mmol) y DMAP (22 mg, 0.183 mmol) . La mezcla se agitó a R.T. durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró con un evaporador giratorio, hasta que se alcanzó la mitad de su volumen original. Se agregó EA a la mezcla. La mezcla se lavó con agua, después de lo cual siguió salmuera. La mezcla se secó en Na2S04 anhidro y se concentró al vacío para obtener un residuo, el cual se purificó por gel de sílice con DCM/ MeOH=95:5 para obtener 108a (40.8 mg, 54%) como un sólido blanco. XH R (DMS0-d6, 400 MHz) d 7.67 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 7.34 (br s, 2H) , 5.85, 5.8 (2d, <J = 21.2, 22 Hz, 1H) , 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.55-5.41 (m, 2H) , 4.1 (q, 2H) , 2.68-2.52 (m, 2H) , 1.77-1.64 (m, 2H) , 1.13, 1.14 (2s, 2 x3H) , 1.09-1.07 (m, 6H) , 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; MS m/z 414 (M-H+) , 829 (2M+H+) .
EJEMPLO 106 Preparación del compuesto (109a) Se disolvió 3 ' , 5 ' -diacetilnucleósido (36 mg, 1 mmol) en metanol saturado con NH4OH y se mantuvo durante la noche a R.T. El solvente se evaporó, y el producto se aisló por cromatografía en columna en gradiente de metanol en DCM, de 0 a 15% en un cartucho Biotage de 10 g. Se obtuvo el producto 109a (20 mg, 73%). ^i- MR (DMSO-d6) : d 11.4 (s, 1H) , 11.84-11.82 (d, 1H) ; 6.10-6.05 (m, 1H) , 5.95-5.83 (d, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.65-5.63 (d, 1H) , 5.37-3.36 (t, 1H) , 5.26-5.20 (t, 1H) , 5.11-5.07 (t, 1H) , 4.56-4.55 (m, 1H) , 4.46-4.33 (m, 2H) , 3.58-3.56 (m, 2H) . MS 277.2 (M-H) .
EJEMPLO 107 Preparación del compuesto (110a) Preparación de (110-1) : A una solución de 70a (6.55 g, 2.1 mmol) y la fracción de la base protegida con benzoilo (2.3 g, 5.3 mmol) en PhCl (50 mi) se agregó TMSOTf (3.6 g, 16.1 mmol). Después de la adición, la mezcla se calentó a 140°C durante 8 h. La mezcla se enfrió a R.T., y evaporaron para obtener un residuo. El residuo volvió a disolverse en DCM y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró, para obtener un residuo, el cual se purificó por columna de gel de sílice (40% EA en PE) , para obtener 110-1 (300 mg, 10%) como un sólido blanco.
Preparación de (110a) : 110-1 (300 mg, 0.55 mmol) en ácido acético acuoso al 80% (5 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 mi) , y luego se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La mezcla se secó y se concentró, para obtener un residuo, el cual se purificó por una columna de gel de sílice (EA al 10% en PE) , para obtener el derivado de uridina protegido (180 mg, 70%) como un sólido blanco. El derivado de uridina protegido (180 mg, 0.4 mmol) en NH3/MeOH saturado (10 mi) se agitó a R.T. durante 3 h. La mezcla se concentró para obtener un residuo, el cual se purificó por HPLC preparativa (0.1% HCOOH en agua y MeCN) , para obtener 110a (80 mg, 60%) como un sólido blanco. XH MR (CD3OD, 400MHz) d 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.17 (dd, J = 4.0, 14.0 Hz, 1H) , 5.13-5.27 (m, 1H) , 4.52-4.56 (m, 1H) , 3.92 (dd, J = 12.0, 58.8 Hz, 2H) . ESI-TOF-MS: m/z 334.7 [M + Na]+.
EJEMPLO 108 Preparación del Compuesto (Illa) Preparación de (111-2) : Compuesto 111-1 (300 g, 0.1 mol) se suspendió en piridina anhídida (300 mi) y se agitó a temperatura ambiente (R.T.) durante 1 hora. La suspensión se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota TMSC1 (27.3 mmol) . Después que se completó la adición la mezcla se calentó a R.T. y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C y se agregó gota a gota BzCl (15.5 g 0.11 mol) . La mezcla se calentó a R.T. y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se templó con H20. Se agregó amoniaco acuoso, y la reacción se agitó a R-T- durante 2 horas. La solución se concentró y el residuo se recogió en etil acetato (EA9 y H20. La fase acuosa se extrajo con EA vrias veces, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para dar el compuesto 111-2 como un sólido blanco (28.2 g, 76%). ESI-LCMS: m/z-368 [M+Na]+.
Preparación de (111-3) : A una suspensión agitada del compuesto 111-2 (18.4 g. 50 mmol) . PPh3 (22.3 g. 85 mml) y piridina (25 mi) en THF anídrido (300 mi) se agregó gota a gota una solución de I2 (19.05g. 75 mmol) en THF (80 mi) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a R.T. y se agitó durante 60 horas. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (DCM) y se lavó con solución acuosa de Na2S203 saturada y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para aforara el compuesto 111-3 (16.4 g, 69%). ESI-LCMS: m/z=478 [M+H] + .
Preparación de (111-4) : A una solución agitada del compuesto 111-3 (17.0 g. 35.6 mmol) en dimetilformamida (DMF) anhídida (300 mi) se agregó gota a gota una solución de t-BuOK (10.0 g. 89.1 mmol) en DMF (120 mi) a 0°C durante 20 minutos, La agitación se continuó a 0°C duarnte 45 minutos, y después se agregó ácido clorhídrico concentrado (4.5 mi). Se alcanzó un valor de pH de 8-9 al agregar una solución de NaHC03. El prcipitado se retiró por filtración, y el filtrado s diluyó con etil acetato. La solución se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se retiró y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice para aforar el compuesto 111-4 como un sólido blanco (8.6 g. 69%). ESI-LCMS: m/z=350 [M+H] + .
Preparación de (111-5) : A una solución agitada de Bn Et3NCl (37.4 g. 0.16 mol) en MeCN (600 mi) se agregó NaN3 (10.8 g. 0.16 mol). La mezcla se sometió a ultrasonido durante 20 minutos y después se agitó a R.T. durante 16 horas. La solución se filtró en una solución del compuesto 111-4 (11.5 g. 32.9 mmol) y N-metilmorfolina (3.5 g) en THF anhidro (200 mi) . La mezcla se enfrió a 0o C y se agregó gota a gota una solución de I2 (33.6 g. 0.14 mol) en THF (100 mi). La agitación se continuó a 0-10°C durante 20 horas. Se agregó N-acetil cisteína hasta que no se desprendió gas. se agregó Na2S203 acuoso saturado hasta que se alcanzó una solución de color amarillo claro. La solución se concentró y después se diluyó con EA. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . El disolvente se retiró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar el compuesto 111-5 (14.7 g. 84%). ESI-LCMS: m/z = 519 [M+H] +.
Preparación de (111-6) : A una solución agitada del compuesto 111-5 (12.5 g. 24.8 mmol) en piridina anhidra (200 mi) se agregó BzCl (4.3 g. 30 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se inactivo con H20, y la solución se concentró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar el compuesto 111-6 como una espuma blanca (11,2 g) . ESI-LCMS: m/z = 623 [M+H]+.
Preparación de (111-7) : El compuesto 111-6 (9.43 g. 15.2 mmol), BzONa (21.9 g, 152 mmol) y 15-corona-5 (33.4 g. 152 mmol) se suspendieron en 200 mi de DMF. La mezcla se agitó a 60-70°C durante 3 días. El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se diluyó con EA. El disolvente se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para aforar el compuesto 111-7 como una espuma blanca (4.4 g. 46%). ESI-LCMS: m/z = 617 [M+H]+.
Preparación de (Illa) : El compuesto 111-7 (4.4 g. 7.13 mmol) se disolvió en 100 mi de amoniaco metanólico saturado, y la solución resultante se agitó a R.T. durante 14 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 30:1 a 10:1) para dar Illa como un sólido blanco (1.9 g. 88%). ¾ MR (CD3OD, 400 M Hz) d 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.50 (t, J = 13.2 Hz, 1H) , 3.88 (dd, J = 12.0 Hz, J2 = 26.8 Hz, 2H) ; ESI-MS: m/z = 305 [M+H] +, 609 [2M+H]+.
EJEMPLO 109 Preparación del Compuesto (112a) Preparación de (112-2) : A una solución agitada del compuesto 112-1 (21.0 g. 85.7 mmol) en DMF (100 mi) se agregó anhídrido de benzoilo (9.66 g. 87 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se trituró con CH2C12 para dar el compuesto 112-2 como un sólido blanco (29.90 g, 100%) .
Preparación de (112-3) : A una suspensión agitada del compuesto 112-2 (10.0 g. 28.65 mmol), PPh3 (15.01 g. 57.30 mmol) y piridina (20 mi) en THF anhidro (100 mi) se añadió gota a gota una solución de I2 (14.55 g. 57.30 mmol) en THF (50 mi) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se calentó a R.T. y se agitó durante 14 horas. La reacción se inactivo con Na2S203 acuoso saturado (150 mi) y se extrajo con EA (100 mi, 3 veces) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DC /MeOH = 100:1 a 50:1) para dar el compuesto 112-3 (4.61 g. 35.1%) como un sólido blanco.
Preparación de (112-4) : Preparación de (112-4): A una solución agitada del compuesto 112-3 (4.6 g. 10.02 mmol) en DMF anhidro (100 mi) se añadió gota a gota una suspensión de t-BuOK (3.36 g. 30.06 mmol) en DMF (20 mi) a 0°C durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Las mezclas entonces se inactivo con NH4C1 acuoso saturado (50 mi) , y se extrajo con THF y EA. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (MeOH/DCM = 1/100 a 1/30) para aforar el compuesto 112-4 como un sólido blanco (3.30 g. 99.6%) .
Preparación de (112-5) : A una solución agitada de BnEt3NCl (11.69 g. 50.2 mmol) en MeCN (50 mi) se añadió NaN3 (3.26 g. 50.2 mmol) . La mezcla se sometió a ultrasonido durante 20 minutos y después se agitó a R.T. durante 16 horas. La solución se filtró en una solución del compuesto 112-4 (3.31 g. 10.02 mmol) y NMM (5.02 g. 50.2 mmol) en THF anhidro (80 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó gota a gota una solución de I2 (12.5 g. 50.2 mmol) en THF (40 mi) . Se continuó agitando a 0-10°C durante 20 horas. Se agregó N-acetil cisteína hasta que no se desprendió gas. Se agregó Na2S203 acuoso saturado hasta lograr una solución de color amarillo claro. La solución se concentró y después se diluyó con EA. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE : EA: DCM = 1:1:1) para dar el compuesto 112-5 (14.7 g. 84%) como una espuma blanca. XH NMR (CD3OD, 400 Hz) d 11.41 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 7.62-7.66 (m, 1H) , 7.50 -7.54 (m, 2H) , 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 20.4 Hz, 1H) , 5.36-5.41 (m, 1H) , 4.70-4.76 (m, 1H) , 3.72 (dd, x = 17.6 Hz, J2 = 11.6 Hz, 2H) .
Preparación de (112-6) : una solución agitada del compuesto 112-5 (3.6 g. 7.20 mmol) en piridina anhidra (80 mi) se agregó gota a gota BzCl (1.31 g. 9.36 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se inactivo con H20, y la solución se concentró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1 a l/l) para dar el compuesto 112-6 (3.2 g. 73.7%) como una espuma de color amarillo pálido.
Preparación de (112-7) : El compuesto 112-6 (2.0 g, 3.31 mmol), BzONa (4.76 g. 33.1 mmol) y 15-corona-5 (7.28 g. 33.1 mmol) se suspendieron en DMF (100 mi). La mezcla se agitó a 60-70°C durante 3 días. El precipitado se separó por filtración, y el filtrado se diluyó con EA. La solución se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 4/1 hasta 2/1) para aforar el compuesto 112-7 forma de una espuma de color amarillo claro (1.0 g. 50.7%) .
Preparación de (112a) : El compuesto 112-7 (0.5 g. 0.84 mmol) se disolvió en amoníaco metanólico (30 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas . El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DC /MeOH = 30:1 a 10:1) para dar 112a como sólidos blancos (0.11 g. 41.8%). XH NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.10 (dd, Jx = 19.6 Hz , J2 = 1.6 Hz, 1H) , 5.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.10 (ddd, J = 53.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H) , 4.57 (t, J = 5.2 Hz , 1H) , 3.82 (dd, J = 38.0 Hz, J2 = 12.4 Hz, 2H) ; ESI-MS: m/z = 287 [M+H]+, 573 [2M+H]+.
EJEMPLO 110 Preparación del Compuesto (113a) Preparación de (113-2) : A una solución agitada del compuesto 113-1 (4.6 g. 16.2 mmol) en piridina anhidra (40 mi) se agregó gota a gota BzCl (7.3 g. 51.8 mmol) a 0°C.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas .
La reacción se inactivo con H20 y la solución se concentró.
El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1 a 1/1) para dar el compuesto 113-2 (7.4 g. 84.1%).
Preparación de (113-3) : El compuesto 113-2 (7.4 g. 12.4 mmol) , DMAP (3.1 g. 24.8 mmol) , TPSC1 (7.5 g. 24.8 mol) y Et3N (2.5 g. 24.8 mmol) se suspendieron en MeCN (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en NH3 (200 mi) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 100:1 a 50:1) para dar el producto crudo. El producto crudo se disolvió en piridina anhidra (50 mi) , y se agregó gota a gota BzCl (1.7 g, 12.2 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas . La reacción se inactivo con H20, y la solución se concentró. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EA = 10/1 a 1/1) para dar el compuesto 113-3 como una espuma blanca (4.2 g. 48.4%) .
Preparación de (113a) : El compuesto 113-3 (4.2 g. 6.0 mmol) se disolvió en 200 mi de amoniaco metanólico saturado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se eliminó y después se agregó agua. La mezcla acuosa se lavó con DCM varias veces y se liofilizó para dar 113a como un sólido blanco (1.5 g. 88%). K NMR (CD30D, 400 MHz) d 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.39 (dd, Ji = 2.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H) , 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.80 (s, 1H) . ESI-MS: m/z = 285 [M+H]+.
EJEMPLO 111 Ensayos antivirales con RSV Se llevan a cabo ensayos de reducción de CPE, tal como se lo describen Sidwell y Huffman et al., Appl Microbiol. (1971) 22 (5) : 797-801 con ligeras modificaciones. Unas células HEp-2 (ATCC) a una concentración de 6000 células por cavidad se infectan con la cepa larga del RSV Long (ATCC) a una multipliciad de infección (m.o.i., multiplicity of infection) de 0.01 y cada uno de los compuestos de prueba se colocó en cavidades por duplicado a concentraciones finales que comienzan a partir de 100 µ? utilizando diluciones graduales de 1/3. Para cada compuesto, se separan dos cavidades como controles celulares (CC) no infectados y no tratados, y dos cavidades por compuesto de prueba reciben el virus solamente como un control para la replicación viral (VC, viral control) . El ensayo se interrumpe a los 6 días, antes de que todas las células en las cavidades de control sin tratar infectadas con el virus denoten signos de citopatología viral (formación de células gigantes, sincitias) . Al finalizar la incubación, se agregan 20 µ? del reactivo de conteo celular del kit 8 (CCK-8, Dojindo Molecular Technologies, Inc.) en cada cavidad. Después de una incubación de 4 horas, se mide la absorbancia en cada cavidad, de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se calcula el 50% de concentración efectiva (EC50, effective concentration) usando análisis de regresión, de acuerdo con el O.D. medio en cada concentración del compuesto.
Se llevaron a cabo ensayos a base de RT-PCR en las células HEp-2 (ATCC: CCL-23) , a una concentración de 20000 células por cavidad, distribuidas en placas de 96 cavidades e incubadas durante la noche. Cada uno de los compuestos de prueba se diluyó en una proporción de 1/3 en forma seriada y se aplicaron a las células HEp-2 por duplicado. La máxima concentración final para cada compuesto fue de 100 uM. Después de 24 horas de preincubación del compuesto, se agregó RSV A2 (ATCC: VR-1540) a una MOI de 0.1. Se separaron dos cavidades por compuesto como controles celulares no infectados y sin tratar (CC) y cuatro cavidades por compuesto de prueba recibieron el virus solo como un control para la replicación viral (VC) . El ensayo se interrumpió 4 días después de la infección con el virus y los medios acondicionados se eliminaron para aislar el ARN viral. Las cantidades del virus RSV se midieron por PCR en tiempo real, usando un conjunto de cebadores específicos del RSV y una sonda. Los datos se analizaron con el software Prism con una EC50 definida como la concentración de la droga que redujo la carga viral 50% respecto del control viral (VC) .
Se llevaron a cabo ensayos de polimerasa del RSV estándar, en presencia de 3 µ? de extracto de células infectadas con el RSV en un amortiguador de reacción que contenía tris-acetato 50m , pH 8, K-acetato 120mM, MgCl2 4.5mM, glicerol al 5%, EDTA 2mM, 50 ug/ml de BSA y DTT 3mM. Se usaron diversas concentraciones de los compuestos de prueba para iniciar la síntesis de RNA durante 120 minutos, a 30°C, y se empleó 33P GTP radioactivo (15 uCi) como rastreador. La reacción se detuvo mediante el agregado de EDTA 50 mM y las muestras de ARN se purificaron a través de columnas de centrifugación de exclusión de tamaño G-50 y extracción de fenol-cloroformo. Los productos de ARN radiornareados se redujeron por electroforesis, en un gel de TBE de poliacrilamida al 6% y se visualizaron y cuantificaron después de haberse expuesto a una pantalla Phosphorlmager . Se llevaron a cabo experimentos de inhibición de la polimerasa (IC50) de la misma manera, en presencia de concentraciones en aumento de los compuestos de prueba.
Los compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y de la Fórmula (III) son activos en el ensayo, como se anotó en las tablas 6 y 7. En la tabla 6, XA' indica una EC50 <2 µ?, '?' indica una EC50 =2 µ?, y <10 µ? y ¾C indican una EC50 =10 µ? y <50 µ?. En la tabla 7, ??' indica una EC50 <1 µ?, '?' indica una EC50 =1 µ? y < 10 µ?, y 'C indica una EC50 >10 µ? y <100 µ?.
Tabla 6: actividad de los compuestos, según se determina por el ensayo de la polimerasa de RSV Tabla 7: actividad de los compuestos, según se determina por el ensayo RT-PCR EJEMPLO 112 Ensayo antiviral contra la influenza Se distribuyeron en placas las células A549 del carcinoma pulmonar humano (ATCC, Manassas, VA) , a una densidad de 5 x 104 células/ml (5 x 103 células/cavidad) en el medio de ensayo (medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0.3%, penicilina/estreptomicina al 1% (todos de Mediatech, Manassas, VA) y DMSO al 1% (Sigma-Aldrich, St Louis, MO) ) en placas negras de 96 cavidades. Después de 24 horas, se agregaron los compuestos de prueba diluidos en serie a las células y se incubaron durante otras 24 horas más . Las células se infectaron con 250 IU/cavidad de la cepa de la influenza A/WSN/33 (H1N1) (Virapur, San Diego CA) y se incubaron durante 20 horas, a 37 °C, C02 al 5%. El sobrenadante del cultivo celular se aspiró y 50 µ? de ácido 2 ' - (4-metilumbeliferil) -a-D-N-acetilneuramínico 25 µ? (Sigma-Aldrich) disuelto en MES 33 mM, a un pH de 6.5 (Emerald Biosistemas, Bainbridge Island, WA) se agregaron a las células. Después de la incubación durante 45 minutos a 30 °C, se detuvieron las reacciones mediante el agregado de 150 µ? de solución de detención (glicina 100 mM, pH 10.5, etanol al 25%, todos ellos de Sigma-Aldrich) . Se midió la fluorescencia con filtros de excitación y emisión de 355 y 460 nm, respectivamente, en un lector de placas multietiquetas Victor X3 (Perkin Elmer, Waltham, MA) . Se determinó la citotoxicidad de cultivos en paralelo no infectados mediante el agregado de 100 µ? de CellTiter-Glo®reagent (Promega, Madison, WI) e incubación durante 10 minutos a R.T. La luminescencia se midió en un lector de placas multietiquetas Victor X3.
Los compuestos de la Fórmula (I) , de la Fórmula (II) y de la Fórmula (III) son activos en el ensayo, según se anotó en la tabla 8, en donde ??' indica una EC50 <20 µ?, ??' indica una EC50 =20 µ? y <100 µ?, y XC indica una EC50 =100 µ? y <250 µ?.
Tabla 8 : actividad de los compuestos EJEMPLO 113 Ensayo de la polimerasa de la influenza El trímero recombinante de la polimerasa de la influenza se obtiene conforme se ha descrito (Aggarwal S. et al., PLoS ONE 2010). Se llevan a cabo ensayos de polimerización de ARN estándar en presencia de enzima 0.15 uM, modelo del oligonucleótido de 50-mer 1.5 uM, cebador AG 400 uM, y diversas concentraciones de los compuestos de prueba se incubaron juntas, durante 40 minutos a 30°C. Se usan 33P GTP radiactivos como rastreadores y los productos de ARN radiomarcados se reducen por electroforesis, en gel de TBE de poliacrilamida al 15% y se visualizan y cuantifican después de haberse expuesto en una pantalla Phosphorlmager . Se realizan los experimentos de inhibición de la polimerasa (IC50) de la misma manera, en presencia de una concentración en aumento de los compuestos de prueba.
EJEMPLO 114 Ensayos RT-PCR de Parainfluenza del Virus-3 Los ensayos basados en RT-PCR se realizaron en células A549 (ATCC: CCL-185) . Las células A549 a una concentración de 20,000 células/pozo se sembraron en placas de 96 pozos y se incubaron durante la noche. Cada uno de los compuestos de ensayo se diluyeron en serie 1/3 y se dosificaron a las células A549 en duplicados. La concentración final más alta para cada compuesto fue de 100 µ?. Después de 24 horas se agregó el compuesto de pre-incubación, virus de parainfluenza humana 3 (VPI3h, ATCC: VR-93) a multiplicidad de infección (MOI) de 0.1. Dos pozos por compuesto se reservaron como controles de células no tratadas, no infectados (CC) , y cuatro pozos por compuesto de ensayo recibieron virus sólo como un control para la replicación del virus (VC) . El ensayo se detuvo 7 días después de la infección del virus y el medio acondicionado se retiró para el aislamiento de ARN viral. Las cantidades del virus VPI3h se midieron por PCR en tiempo real usando un conjunto de cebadores específicos de VPI3h y sonda. Los datos se analizaron con el software Prism con EC5o definidos como la concentración del fármaco que reduce la carga viral 50% del control viral (VC) . Los resultados se proporcionan en la Tabla 9 y se muestran compuestos de Fórmula (I) , Fórmula (II) y de Fórmula (III) que son activos contra PIV-3, en donde ??' indica una EC50 <20 µ?, ??' indica una EC50 de >20 µ? y <100 uM y 'C indica una EC50 = 100 µ?.
Tabla 9 EJEMPLO 115 Ensayo de proteina verde fluorescente (EGFP) mejorado para el virus-3 de parainfluenza (PIV-3) Los ensayos basados en HPIV3-eGFP se realizaron en células A549 (ATCC: CCL-185) . Las células A549 a una concentración de 20,000 células/pozo se sembraron en placas de 96 pozos y se incubaron durante la noche. Cada uno de los compuestos de ensayo se diluyeron en serie 1/3 y se dosificaron a las células A549 en duplicados. La concentración final más alta para cada compuesto fue de 100 µ?. Después de 24 horas de pre- incubación del compuesto, se agregó VPI3h-eGFP, (Roth et al, Antiviral Res. (2009) 82(1): 12-21) a MOI de 0.1. Dos pozos por compuesto se reservaron como controles de células no tratadas, no infectadas (CC) , y cuatro pozos por compuesto de ensayo recibieron virus sólo como un control para la replicación del virus (VC) . El ensayo se detuvo 3 días después de la infección de virus mediante la eliminación de los medios acondicionados y la adición del amortiguador de lisis RIPA a 50 µ?/????. La señal de fluorescencia de EGFP en el amortiguador de lisis se detectó en un lector de placas Victor 3. Los datos se analizaron con el software Prism con EC50 definidos como la concentración de fármaco que reduce la carga viral 50% a partir del control viral (VC) . Los resultados se proporcionan en la Tabla 10 y se muestran compuestos de la Fórmula (I) , Fórmula (II) y Fórmula (III) que son activos contra PIV-3, en donde ¾A' indica una EC50 <20 µ?, ??' indica una EC50 de >20 µ? y <100 µ y lC indica una EC50 = 100 µ?.
Tabla 10 EJEMPLO 116 Ensayo de placa del virus de la parainfluenza-3 (3-PIV) Las células MA-104 se cultivaron en placas de 24 pozos a una confluencia del 90% en presencia de medio esencial mínimo (MEM) suplementado con 10% de suero fetal bovino y antibióticos (C-EMEM) . Las células se lavaron dos veces con medio esencial mínimo no completo (NC-EMEM) . Los artículos de la prueba se disolvieron en DMSO a una concentración madre de 10 mM.
Una alícuota de 0.5 mi del artículo de prueba en varias concentraciones se inoculó en pozos por triplicado y se incubaron durante 60 minutos a 37°C con 5% de C02 durante la difusión del artículo de prueba en células MA-104. Después del período de incubación, un reserva de PIV humano tipo 3 se descongeló y se diluyó con NC-EMEM para conseguir una concentración viral de 104 pfu/ml . Una alícuota de 0.1 mi se inoculó en todos los pozos excepto en los pozos de control de toxicidad de artículos de prueba y negativos . Despúes de la infección, las placas se incubaron durante 72 horas a 37°C en 5% de C02. Después de la incubación, las placas fueron examinadas bajo microscopía para registrar la citotoxicidad. Se recogieron los sobrenadantes para la cuantificación viral utilizando un ensayo de placa estándar utilizando células MA-104 como las células indicadoras.
Para realizar el ensayo en placas, se cultivaron células MA-104 hasta la confluencia en placas de 24 pozos. Las células se lavaron con medio libre de suero antes de la inoculación en pozos duplicados con diluciones en serie de 10 veces de muestra de sobrenadante. Después de 1 hora de incubación a 37 °C, las muestras se aspiraron y se agregó 1.0 mi de medios de superposición de metil celulosa a cada pozo. Después de 6 días de cultivo, las células se fijaron y se tiñeron con 0.06% de cristal violeta en 1% de glutaraldehído y placas virales enumeradas . Los datos se analizaron con el software Prism con EC50 definidos como la concentración del fármaco que reduce la carga viral 50% a partir del control viral (VC) . La Tabla 11 proporciona los resultados y muestra los compuestos de la Fórmula (I) , Fórmula (II) y Fórmula (III) que son activos contra PIV-3, en donde '?' indica una EC50 <20 µ?.
Tabla 11 Ensayo de metapneumovirus humano (hMPV) TCID50 Las células LLC-MK2 se cultivaron en placas de 24 pozos a una confluencia del 90% en presencia de medio mínimo esencial (MEM) suplementado con 10% de suero fetal bovino y antibióticos (C-E EM) . Las células se lavaron dos veces con medio esencial mínimo no completo (NC-EMEM) . Los artículos de ensayo se disolvieron en DMSO a una concentración de reserva de 10 mM.
Una alícuota de 0.5 mi del artículo de prueba en varias concentraciones se inoculó en pozos por triplicado y se incubaron durante 60 minutos a 37°C con 5% de C02 durante la difusión del artículo de prueba en células LLC-MK2. Después del período de incubación, una reserva de metapneumovirus humano se descongeló y se diluyó con NC-EMEM para conseguir una concentración viral de 104 pfu/ml. Una alícuota de 0.1 mi se inoculó en todos los pozos excepto por los pozos de control de toxicidad negativos y del artículo de prueba. Después de la infección, las placas se incubaron durante 7 días a 37°C en 5% de C02. Después de la incubación, las placas se examinaron bajo microscopía para registrar la citotoxicidad. Se recogieron los sobrenadantes para la cuantificación viral utilizando un ensayo TCID50 estándar utilizando células LLC-MK2 como las células indicadoras. Los datos se analizaron con el software Prism con EC50 definidos como la concentración del fármaco que reduce la carga viral 50% a partir del control viral (VC) . Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 12 y muestran compuestos de la Fórmula (I) , la Fórmula (II) y la Fórmula (III) que son activos contra metapneumovirus humano, en donde ??' indica una EC50 <20 µ?.
Tabla 12 Aunque el texto que antecede se ha descrito en cierto detalle mediante ilustraciones y ejemplos a los efectos de aclarar y entender conceptos, los expertos en la técnica entenderán que pueden realizarse numerosas y diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la presente divulgación. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las formas aquí reveladas son solamente ilustrativas y no pretenden restringir el alcance de la presente divulgación, sino que también cubren todas las modificaciones y alternativas incluidas en el verdadero alcance y espíritu de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de la Fórmula (I) , la Fórmula (II) y la Fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede en la preparación de una medicina para disminuir o tratar una infección viral causada por el virus seleccionado de un virus Hendra, un morbilivirus, un respirovirus , un rubulavirus y un metapneumovirus, en donde el compuesto se selecciona de la Fórmula (I) , la Fórmula (II) y la Fórmula (III) que tiene una de las siguientes estructuras: (III) en la cual : B ,1A DB1B ,y, oBlC son, independientemente, una base heterocíclica opcionalmente sustituida o una base heterocíclica opcionalmente sustituida con un grupo amino protegido; R1A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un acilo opcionalmente sustituido, un aminoácido con enlace 0 opcionalmente sustituido, cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) es un enlace simple, RA es CH2 y R3A es O (oxígeno) ; cuando la línea punteada ( ) de la Fórmula (I) está ausente, R2A se selecciona del grupo que consiste de un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-s opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -0- alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano, y R3A se selecciona del grupo que consiste de OH, -0C(=0)R"A y un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido; R1B se selecciona del grupo que consiste de O", OH, un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; ,ic y R se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de O", OH, un alcoxi Ci-S opcionalmente opcionalmente sustituido y un derivado éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; o 1C es y R es O" o OH; y R se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituido, un -0-alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -O- alquinilo C3_6 opcionalmente sustituido y ciano R 4C se selecciona del grupo que consiste de OH, - 0C(=0)R"c y un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido; RA, R3B y R5C son, independientemente, un halógeno; R R¾ y R6C son, independientemente, hidrógeno o halógeno; R6A, R7A y R8A se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de entre estar ausente o ser hidrógeno, o un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-2 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido, un *- (CR15AR16A) p-0-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un *- (CR17AR18A) q-0-alquenilo C1-24 opcionalmente sustituido, o es hidrógeno; o R y R se toman en conjunto para formar una fracción seleccionada del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido opcionalmente sustituido, donde los oxígenos conectados a R y R , el fósforo y la fracción forman un sistema de anillos de seis a diez miembros; . R9A se selecciona, independientemente, del grupo que consiste de un alquilo 01-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, NR30AR31A, aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido y un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R10A y R11A son, independientemente, un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; R12A, R13A y R14A independientemente, están ausentes o son hidrógeno; cada R15A, cada R16A, cada Ri A y cada R son, independientemente, hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido o alcoxi; TJ19A D20A D22A D23A S5? D6B 08B D9B D9C TJIOC I\. / XV , I\. , -\. , _. , ?\. / ?\. , -?. , -. , R12C y R13C se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un arilo opcionalmente sustituido; R21\ R24\ R7B, R10B, R11C y R14C se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un -0-alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido y un -O-arilo opcionalmente sustituido; R25A, R29A R11B y R15C, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, y un arilo opcionalmente sustituido; R16C, R17C y R18C, independientemente, están ausentes o son hidrógeno; R2eA y R27A son, independientemente, -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo que consiste de organilcarbonilo C2.8, alcoxicarbonilo C2.8 y organilaminocarbonilo C2-8; R28A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2.24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3.6 opcionalmente sustituido; R30A y R31A se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; para la Fórmula (ni) , es un enlace simple o un enlace doble; cuando es un enlace simple, cada R7C y cada R8C es, independientemente, hidrógeno o halógeno; y cuando es un enlace doble, cada R7C está ausente y cada R8C es, independientemente, hidrógeno o halógeno; R"A y R"c son, independientemente, un alquilo i-24 opcionalmente sustituido; m y n son, independientemente, 0 o 1; p y q se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de 1, 2 y 3; r es 1 o 2; Z1A, Z2A, Z3\ Z4\ Z1B, Z2B y Z1C son, independientemente, O o S; y con la condición de que cuando la línea punteada ( ) ¿:e ia Fórmula (I) esté ausente; R sea en la cual R8A es un fenilo o alquilo Ci-4 insustituido, opcionalmente para-sustituido, con un halógeno o metilo y R9A es éster metílico, éster etílico, éster isopropllico, éster n-butílico, éster bencílico o éster fenílico de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de glicina, alanina, valina, leucina, fenilalanina, triptófano, metionina y prolina; R3A es OH; R4A es fluoro; R5A es fluoro o hidrógeno; y B1A es un uracilo insustituido; entonces R2A no pueda ser -OCH3 ; con la condición de que cuando la línea punteada (- ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro; y B1A sea una citosina insustituida; entonces R2A no pueda ser alenilo; con la condición de que cuando la línea punteada (- ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea hidrógeno; y B1A sea una timina insustituida; entonces R2A no pueda ser alquilo Cx sustituido con un N-amido y con la condición de que cuando la línea punteada (- ) de la Fórmula (I) esté ausente; R1A sea H; R3A sea OH; R4A sea fluoro; R5A sea fluoro; y B1A sea una citosina insustituida; entonces R2A no pueda ser etinilo. 2. El uso de la rivindicación 1 , en donde el virus es un virus Hendra, un morbilivirus y/o un rubulavirus . 3. El uso de la reivindicación 2 en donde el virus Hendra es virus ipan; en donde el morbilivirus es un virus de sarampión; y/o en donde el rubulavirus es un virus de paperas . 4. El uso de la reivindicación 1, en donde el virus es un respirovirus . 5. El uso de la reivindicación 4 , en donde el respirovirus es virus 1 de parainfluenza humana. 6. El uso de la reivindicación 4 , en donde el respirovirus es virus 3 de parainfluenza humana. 7. El uso de la reivindicación 1 en donde el virus es un rubulavirus. 8. El uso de la reivindicación 7, en donde el rubulavirus es virus 2 de parainfluenza humana y/o virus 4 de parainfluenza humana. 9. El uso de la reivindicación 1, en donde el virus es un metapneumovirus . 10. El uso de la reivindicación 9, en donde el metapneumovirus es un metapneumovirus humano. 11. El uso de cualquiera de la reivindicaciones 1-10 en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula (I) . 12. El uso de la reivindicación 11, en donde R1A 13. El uso de la reivindicación 12, en donde R y R7A ambos son hidrógeno o se encuentran ausentes . 14. El uso de la reivindicación 12, en donde uno de R6A y R7A es hidrógeno y el otro de R6A o R7A, se selecciona del grupo que consiste de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido en donde ambos R6A y R7A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un alquilo Ci-2 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-s opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido; en donde al menos uno de R6A y R7A se seleccionan del grupo que consiste de otro de R y R se selecciona del grupo que consiste de ausente, hidrógeno, un alquilo Ci_24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2.24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido; en donde tanto R6A y R7A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de en donde R y R ambos son alquilo C1-24 opcionalmente sustituido; en donde R6A y R7A ambos son un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido; en donde ,7A n 15AT-.1SA R6A y RA ambos so *-(CR R )p-0-alquilo C1-24; en donde ambos son 17An18A R y R *-(CR R )q-0-alquenilo Ci-24; en donde R6A y RA ambos son arilo opcionalmente sustituido; o en donde RSA y R7A ambos son un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido. 15. El uso de la reivindicación 12, en donde R6A y R ambos son en donde R y R ambos son en donde ; en donde R6A y R7A ambos son o en donde R y R se toman en conjunto para formar una fracción seleccionada del grupo que consiste de un opcionalmente sustituido, en donde los oxígenos conectados R6A y R7A, el fósforo y la fracción forman un sistema anillos de seis a diez miembros. 16. El uso de la reivindicación 15, en donde selecciona del grupo que consiste de: en conjunto para formar una fracción seleccionada del grupo s un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido. 17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en donde Z1A es O. 18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en donde Z1A es S. 19. El uso de la reivindicación 12, en donde R8A se selecciona del grupo que consiste de estar ausente, ser hidrógeno, un alquilo Ci-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; y R9A se selecciona independientemente del grupo que consiste de un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2.24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; en donde R8A es hidrógeno, y R9A es NR30AR31A, en donde R30 y R31 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo C1-24 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-24 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2_24 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituidos y un cicloalquenilo C3-6 opcionalmente sustituido; en donde R8A está ausente o es hidrógeno; y R9A es un aminoácido unido a N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido enlazado a N opcionalmente sustituido; o en donde R8A es un arilo opcionalmente sustituido; y R9A es un aminoácido unido a N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido enlazado a N opcionalmente sustituido. 20. El uso de la reivindicación 12, en donde R9A se selecciona del grupo que consiste de alanina, asparagina, aspartato, cisteina, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados éster de los mismos; o en donde R9A se selcciona del grupo que consiste de éster de isopropil alanina, éster de ciclohexil alanina, éster de neopentil alanina, éster de isopropil valina y éster de isipropil leucina; o en donde R9A tiene la estructura en donde R33A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-s opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-s opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R34A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Cío opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R35A es hidrógeno o un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R34A y R35A se toman en conjunto para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. 21. El uso de la reivindicación 20, en donde R34A es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; R35A es hidrógeno y/o R33A es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido o un bencilo opcionalmente sustituido. 22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en donde Z2A es O. 23. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en donde Z2A es S. 24. El uso de la reivindicación 12 , en donde R10A y R11A ambos son un aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido o un derivado de éster de aminoácido con enlace N opcionalmente sustituido; en donde R10A y R11A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alanina, asparagina, aspartato, cisterna, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, istidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina y derivados éster de los mismos; en donde R10A y R11A se seleccionan independientemente del grupo que consiste de éster de isopropil alanina, éster de ciclohexil alanina, éster de neopentil alanina, éster de isopropil valina y éster de isopropil leucina; o en donde R10A y R11A tienen independientemente la estructura en donde R36A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo QL-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo ??-e) opcionalmente sustituido y un haloalquilo opcionalmente sustituido; R37A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-e opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R38A es hidrógeno o alquilo Ci-4 un opcionalmente sustituido; o R37A y R38A se toman juntos para formar un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. 25. El uso de la reivindicación 24, en donde R37A es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido; R38A es hidrógeno y/o R36A es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_s opcionalmente sustituido o un bencilo opcionalmente sustituido. 26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 24-25, en donde Z3A es O. 27. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 24-25, en donde Z3A es S. uso de la reivindicación 12, en donde es se encuentra ausente hidrógeno, en donde R 12A R13A y R 14A independientemente se encuentran ausentres o son hidrógeno. 29. El uso de la reivindicación 28, en donde m es 0, y R1 A, y R ,±1á3AA independientemente se encuentran ausentres o son hidrógeno o en donde m es 1, y R ,12A R13A R14A independientemente se encuentran ausentres o son hidrógeno. 30. El uso de la reivindicación 11, en donde R1A es H. 31. El uso de la reivindicación 11, en donde R1A es un acilo opcionalmente sustituido. 32. El uso de la reivindicación 31, en donde el acilo opcionalmente sustituido es -C(=0)R39A, en donde R39A se selecciona del grupo que consiste de un alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-i2 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-i2 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo C5-8 opcionalmente sustituido, un arilo C6-io opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un aril (alquilo C1-s) opcionalmente sustituido, un heteroaril (alquilo C1-6) opcionalmente sustituido y un heterociclil (alquilo Ci_6) opcionalmente sustituido. 33. El uso de la reivindicación 32, en donde R39A es alquilo Ci-i2 sustituido o insustituido. 34. El uso de la reivindicación 11, en donde R1A es un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido; o en donde R es en donde R0A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci_6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo C10 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-S) opcionalmente sustituido; y ,41A es hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o R y R se toman en conjunto para formar un cicloalquilo C3. 6 opcionalmente sustituido. 35. El uso de la reivindicación 34, en donde R0A es un alquilo Ci- e opcionalmente sustituido y/o R41A es hidrógeno . 36. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-35, en donde B1A se selecciona del grupo que consiste de: en donde : R*2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y NHRJ2, en donde RJ2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(=0)RK2 y -C(=0)ORL2; RB2 es halógeno o NHRW2, en donde RW2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-S opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, C(=0)RM2 y -C(=0)ORN2; RC2 es hidrógeno o NHR02, en donde R02 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -C(=0)RP2 y -C(=0)ORQ2; RD2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-s opcionalmente sustituido y un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido; RE2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi,un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido, -C(=0)RR2 y -C(=0)ORS2; RF2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquini opcionalmente sustituido; Y e Y son independientemente, N o CR , en donde R 12 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido y un alquinilo C2.6 opcionalmente sustituido; RG2 es un alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido; RH2 es hidrógeno o NHRT2, en donde RT2 se selecciona, independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C(=0)RU2 y -C(=0)0RV2; y RK2 ^ RL2 ^ RM2 seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de alquilo Ci-6, alquenilo C2-s/ alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6, arilo C6-io/ heteroarilo, heteroaliciclilo, aril (alquilo Ci-6) , heteroaril (alquilo Ci-6) y heteroaliciclil (alquilo Ci-6) 37 El uso de la reivindicación 36, en donde B ,1xA" es 38 El uso de la reivindicación 36, en donde B es la reivindicación 36, en donde B es 40. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-39, en donde la línea punteada ( ) está ausente, R2A se selecciona del grupo que consiste de un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-s opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un -0-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquinilo C3-6 opcionalmente sustituido y ciano, y R3A se selecciona del grupo que consiste de OH, -OC(=0)R"a y un aminoácido con enlace O opcionalmente sustituido . 41. El uso de la reivindicación 40, en donde R2A es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido. 42. El uso de la reivindicación 41, en donde R2A es un alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, un alquilo Ci-6 sustituido con hidroxi, un alquilo C1-6 sustituido con alcoxi o un alquilo Ci-6 sustituido con sulfenilo. 43. El uso de la reivindicación 41, en donde R2A es un alquilo Ci_6 sustituido con halógeno, 44. El uso de la reivindicación 40, en donde R2A es un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido, un -O-alquinilo C3.6 opcionalmente sustituido o ciano 45. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-44, en donde R3A es OH. 46. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-44, en donde R3A es -OC(=0)R"a, en donde R"a es un alquilo Ci_8 opcionalmente sustituido. 47. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-44, en donde R3A es un aminoácido con enlace O. 48. El uso de la reivindicación 47, en donde el aminoácido con enlace O se selecciona del grupo que consiste de alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina; o en donde R3A es t en donde R42A se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un haloalquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, un cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, un arilo C6 opcionalmente sustituido, un arilo Ci0 opcionalmente sustituido y un aril (alquilo Ci-6) opcionalmente sustituido; y R43A es hidrógeno o un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; o R42A y R43A se toman en conjunto para formar un cicloalquilo C3- 6 opcionalmente sustituido. 49. El uso de la reivindicación 48, en donde R42A es un alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, y/o R43A es hidrógeno . 50. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-49, en donde R5A es hidrógeno. 51. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-49, en donde R5A es halógeno. 52. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 11-51, en donde R4A es fluoro. 53. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula (II) . 54. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula (III) . 55. El uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: - 509 - farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. El uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: - 511 - - 512 - - 513 - - 514 - - 515 - - 516 - - 517 - - 518 - o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede . 57. El uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: - 520 - - 521 - - 522 - - 523 - de lo que antecede. 58. El uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 59. El uso de la reivindicación 58, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 60. El uso de la reivindicación 58, en donde el compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del 61. El uso de compuesto de la Fórmula una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 62. El uso de la reivindicación 53, en donde el o una sal farmacéuticamente aceptable de lo que antecede. uso de la reivindicación 54 , en donde compuesto de la Fórmula (III) se selecciona del grupo que consiste de lo siguiente: - 527 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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