MX2014011010A

MX2014011010A - Metodos para administrar altas concentraciones de oxido nitrico.

Info

Publication number: MX2014011010A
Application number: MX2014011010A
Authority: MX
Inventors: Brahm Goldstein; Douglas Stuart Greene
Original assignee: Ino Therapeutics Llc
Priority date: 2012-03-15
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2014-10-13
Also published as: JP2018070616A; BR112014022627A2; MX2022008236A; AU2013231976A1; JP6245613B2; CN104411317A; JP6466543B2; JP6807409B2; BR112014022627A8; AU2013231976B9; JP2019089775A; CA2867022C; AU2013231976B2; US20130239963A1; AU2013231976A2; CA2867022A1; MX2019004034A; US20200171264A1; WO2013138654A1; AU2020202487A1

Abstract

Se describen métodos para administrar gases terapéuticos que comprenden altas concentraciones de óxido nítrico, particularmente concentraciones arriba de 2,000 ppm. El gas terapéutico puede administrarse a una cierta velocidad de dosificación, tal como menor que 166 microgramos de óxido nítrico por segundo. También se describen métodos para administrar un gas terapéutico que comprende óxido nítrico a un paciente, en donde una dosis de óxido nítrico se administra desde un dispositivo portátil que incluye un sistema de suministro y un mini-cilindro. También se describen métodos de administración intermitente de pulsos de óxido nítrico.

Description

MÉTODOS PARA ADMINISTRAR ALTAS CONCENTRACIONES DE ÓXIDO NÍTRICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Las modalidades de la invención actual generalmente se refieren al campo de métodos y dispositivos para suministro de óxido nítrico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El óxido nítrico (NO) es un gas que, cuando se inhala, actúa para dilatar los vasos sanguíneos en los pulmones y reducir la hipertensión pulmonar. Debido a esto, el óxido nítrico se proporciona como un gas terapéutico en los gases de respiración inspiratoria para pacientes con hipertensión pulmonar .

Los métodos actuales de suministro de óxido nítrico requieren generalmente que se suministren concentraciones bajas de óxido nítrico a un paciente ya que las concentraciones de suministro de NO altas se asocian con varias toxicidades. Por lo tanto, como resultado, los sistemas de suministro de óxido nítrico requieren ya sea el uso de cilindros con concentración de NO baja, o si se usan cilindros con concentración alta, requieren la dilución del NO antes de la administración al paciente. Si se usan cilindros con concentración de NO baja, entonces los cilindros necesitan tener un volumen grande con objeto de tener una cantidad suficiente de NO de manera que los cilindros no necesiten reemplazarse frecuentemente. Tales cilindros grandes reducen la portabilidad del sistema de suministro de óxido nítrico y lo hace menos apropiado para uso en el hogar.

Por lo tanto, hay una necesidad de proporcionar métodos alternativos de suministro de óxido nítrico que permitan sistemas de suministro de óxido nítrico portátiles que sean convenientes para uso en el hogar.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención actual proporciona un método para suministrar óxido nítrico a un paciente, el método comprende administrar una dosis de óxido nítrico a una concentración de suministro mayor que 2,000 ppm. La dosis de óxido nítrico puede administrarse a una cierta velocidad de dosificación, tal como menor que 200 microgramos de óxido nítrico por segundo (µ? NO/seg) . En varias modalidades, la velocidad de dosificación puede ser menor que o igual a 200, 175, 166, 150, 125, 100, 95, 90, 85, 83, 80, 75, 70, 65, 60, 55, o 50 yg NO/seg.

De acuerdo con una o más modalidades de este aspecto, la dosis de óxido nítrico se administra durante la inspiración.

En ciertas modalidades, el óxido nítrico se administra como un "pulso" o "bolo." Otras modalidades estipulan que el óxido nítrico se administre continuamente.

Algunas modalidades estipulan que el óxido nítrico se administre cada enésima respiración, en donde n es 1 o mayor. De acuerdo con una o más modalidades, n es 1 de tal manera que la dosis se administra cada respiración. En otras modalidades, n es mayor que 1 de tal manera que la dosis es intermitente. La administración intermitente también puede incluir saltar aleatoriamente las respiraciones o si la dosis a administrarse en una respiración dada es menor que una cantidad de umbral que puede ser suministrada por el dispositivo de suministro de óxido nítrico.

En una o más modalidades, la concentración de suministro está en el intervalo de 2, 000 ppm hasta 20,000 ppm. En algunas modalidades, la concentración de suministro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 5,000 ppm.

De acuerdo con una o más modalidades, la dosis está en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr.

En una o más modalidades, el óxido nítrico se administra en forma no diluida de tal manera que la concentración de suministro es igual a la concentración de almacenamiento.

La administración del óxido nítrico puede ser parte de un tratamiento de las diversas enfermedades descritas en la presente, tal como hipertensión pulmonar. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) o se asocia con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés).

Otro aspecto de la invención actual se refiere a un método para administrar un gas terapéutico que comprende óxido nítrico a un paciente, el método comprende administrar una dosis de óxido nítrico desde un dispositivo que comprende un sistema de suministro y un cilindro que tiene una concentración de óxido nítrico mayor que 2,000 ppm, en donde el óxido nítrico se administra en forma no diluida desde el cilindro .

En una o más de las modalidades de este aspecto, el óxido nítrico se administra cada enésima respiración, en donde n es 1 o mayor. En algunas modalidades, n es 1 de tal manera que la dosis se administra cada respiración. En otras modalidades, n es mayor que 1 de tal manera que la dosis es intermitente .

En ciertas modalidades, la concentración de suministro de la dosis está en el intervalo de alrededor de 2,000 ppm hasta alrededor de 10,000 ppm. En algunas modalidades, la concentración de suministro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 5, 000 ppm. En una modalidad particular, la concentración de suministro está en el intervalo de 4,600 ppm hasta 5,000 ppm.

El cilindro que suministra el óxido nítrico puede ser un "mini-cilindro." En una o más modalidades, el cilindro, tiene un volumen en el intervalo de 0.01 hasta 1 L. De acuerdo con algunas modalidades, el volumen del cilindro está en el intervalo de 0.05 hasta 0.5 L.

De acuerdo con una o más las modalidades de este aspecto, la dosis está en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr .

Otro aspecto de la invención actual concierne a un método para reducir la irritación nasal de un paciente durante la administración de óxido nítrico. En varias modalidades, la velocidad de dosificación del óxido nítrico no excede una cierta velocidad para reducir la incidencia de irritación nasal. La velocidad de dosificación puede ser cualquiera de las velocidades de dosificación descritas en la presente, tal como menor que o igual a 200, 166, 100 o 83 ug NO/seg.

Aún otro aspecto de la invención actual proporciona un método para tratar hipertensión pulmonar que comprende administrar un gas terapéutico que comprende una dosis de óxido nítrico a un paciente desde un dispositivo que comprende un sistema de suministro y un cilindro, en donde la dosis tiene una concentración de suministro de mayor que 2,000 ppm. En una o más modalidades, el óxido nítrico se administra cada enésima respiración, en donde n es 1 o mayor.

En algunas de las modalidades de este aspecto, la dosis está en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr.

De acuerdo con una o más modalidades, el óxido nítrico se administra en forma no diluida de tal manera que la concentración de suministro es igual a la concentración de almacenamiento.

Lo anterior ha esbozado más bien en líneas generales determinadas características y ventajas técnicas de la invención actual. Se debe apreciar por los expertos en la técnica que las modalidades específicas descritas pueden utilizarse fácilmente como una base para modificar o diseñar otras estructuras o procesos dentro del alcance de la invención actual. También debe tenerse en cuenta por los expertos en la técnica que tales construcciones equivalentes no se apartan del espíritu y alcance de la invención como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA De manera tal que las características recitadas anteriormente de la invención actual puedan entenderse en detalle, una descripción más particular de la invención, brevemente resumida anteriormente, puede tenerse por referencia a las modalidades, algunas de las cuales se ilustran en la figura adjunta. Es de notar, sin embargo, que la figura adjunta sólo ilustra modalidades típicas de la esta invención y por lo tanto no se considera que limite su alcance, para que la invención pueda administrar otras modalidades igualmente efectivas.

La FIG. 1 muestra un sistema de suministro de óxido nítrico que puede usarse de acuerdo con una o más de las modalidades de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El óxido nítrico (NO) se suministra típicamente desde cilindros que contienen hasta alrededor de 1000 ppm de NO en un gas portador, tal como nitrógeno. Las modalidades de la invención actual usan NO en un gas portador, el NO gue tiene una concentración de 2,000 ppm o más (por ejemplo, hasta 5, 000 o aún 30,000 ppm), donde un volumen de gas desde la fuente se controla para suministrar dosificación del NO usando ya sea una concentración constante, pulsada u otro método de suministro de NO a pacientes y se mide en ppm, mL/respiración, mg/respiración, mg/kg/hora o cualquier otra manera de medición de dosificación. El gas portador puede ser nitrógeno. Las modalidades de la invención actual también incluyen suministro de NO continuo.

Además, se ha encontrado sorprendentemente que la tolerabilidad nasal de NO fue independiente de la concentración de NO a suministrarse, pero dependió de la dosis y velocidad de dosificación. Antes de la solicitud actual, las altas concentraciones de óxido nítrico se consideraban tóxicas, especialmente concentraciones arriba de 1,000 ppm. La Occupational Safety y Health Administration (OSHA, siglas en ingles de Administración de Salud y Seguridad Laboral) ha reconocido la toxicidad potencial del óxido nítrico y ha establecido un Límite de Exposición Permisible (PEL, por sus siglas en inglés) de 25 ppm. Sin embargo, inesperadamente esta invención describe un método para administrar de manera segura óxido nítrico a concentraciones arriba de 2,000 ppm. Esto es particularmente cierto si la velocidad de dosificación de NO es menor que o igual a alrededor de 166 µg NO/seg.

Antes de describir varias modalidades ejemplares de la invención, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles de etapas de construcción o proceso establecidas en la siguiente descripción. La invención es capaz de otras modalidades y de practicarse o llevarse a cabo de varias maneras .

Como se usa en la presente, "concentración del cilindro" se refiere a la concentración de óxido nítrico en la fuente de gas terapéutico, que típicamente es un cilindro de almacenamiento de gas. Las concentraciones del cilindro se expresan típicamente en partes por millón (ppm) , con el resto del gas en el cilindro que comprende un gas portador tal como nitrógeno .

"Concentración de suministro" se refiere a la concentración de óxido nítrico en el tubo de suministro inmediatamente antes del punto de suministro al paciente, es decir entrando a la máscara de respiración, saliendo de la cánula nasal, etc. Concentración de suministro no necesariamente se refiere a la concentración alveolar (es decir del pulmón) , ya que la concentración de suministro puede ser diluida en la tráquea o pulmones del paciente. "Concentración alveolar" se refiere a la concentración de óxido nítrico en los alveolos o pulmones.

De acuerdo con ciertas modalidades, el gas terapéutico que comprende óxido nítrico puede experimentar dilución en el tubo de suministro del paciente debido a la presencia de otros gases que entran a través del extremo del paciente del tubo de suministro del paciente.

En algunas modalidades, una "concentración de salida del cilindro" se define como la concentración de óxido nítrico en el gas terapéutico inmediatamente después de sacar el gas almacenado en el cilindro e ingresar al tubo de suministro del paciente, pero antes de cualquier dilución en el tubo de suministro del paciente. En otras modalidades, una "concentración que sale de la válvula" se define como la concentración de óxido nítrico en el gas terapéutico inmediatamente después de que sale de la válvula de control, pero antes de cualquier dilución en el tubo de suministro del paciente .

Un aspecto de la invención actual se refiere a un método para suministrar óxido nítrico a un paciente que comprende administrar una dosis de óxido nítrico que tiene una concentración de suministro de mayor que 2,000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración de suministro está en el intervalo de 2, 000 ppm hasta 30, 000 ppm. De acuerdo con una o más modalidades, la concentración de suministro está en el intervalo de 2,000 ppm hasta 5,000 ppm. En otras modalidades, la concentración de suministro es mayor que 2,200 ppm. Algunas modalidades estipulan que la concentración de suministro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 10,000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración de suministro está en el intervalo de 2, 200 ppm hasta 5,000 ppm. En una modalidad particular, la concentración de suministro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 2,600 ppm.

En otra modalidad, la concentración de suministro está en el intervalo de 4,000 ppm hasta 6,000 ppm. De acuerdo con otra modalidad, la concentración de suministro está en el intervalo de 4,600 ppm hasta 5,000 ppm. En algunas modalidades, la concentración de suministro es alrededor de 2,440 ppm o alrededor de 4,880 ppm.

De acuerdo con una o más modalidades, la concentración de salida del cilindro es mayor que 2,000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 2, 000 ppm hasta 30, 000 ppm. De acuerdo con una o más modalidades, la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 2,000 ppm hasta 5,000 ppm. En otras modalidades, la concentración de salida del cilindro es mayor que 2,200 ppm. Algunas modalidades estipulan que la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 10,000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 5,000 ppm. En una modalidad particular, la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 2, 600 ppm. En otra modalidad, la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 4,000 ppm hasta 6,000 ppm. De acuerdo con otra modalidad, la concentración de salida del cilindro está en el intervalo de 4,600 ppm hasta 5,000 ppm. En algunas modalidades, la concentración de salida del cilindro es alrededor de 2,440 ppm o alrededor de 4,880 ppm.

En una o más modalidades, la dosis de óxido nítrico tiene una concentración que sale de la válvula de mayor que 2,000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 2,000 ppm hasta 30,000 ppm. De acuerdo con una o más modalidades, la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 2,000 ppm hasta 5,000 ppm. En otras modalidades, la concentración que sale de la válvula es mayor que 2,200 ppm. Algunas modalidades estipulan que la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 10,000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 5,000 ppm. En una modalidad particular, la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 2,600 ppm. En otra modalidad, la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 4,000 ppm hasta 6,000 ppm. De acuerdo con otra modalidad, la concentración que sale de la válvula está en el intervalo de 4,600 ppm hasta 5,000 ppm. En alqunas modalidades, la concentración que sale de la válvula es alrededor de 2,440 ppm o alrededor de 4,880 ppm.

Cualquiera de los métodos descrito en la presente puede limitar la velocidad de dosificación de óxido nítrico para ayudar a reducir eventos adversos tales como irritación nasal. Como se explicará en más detalle en los siguientes Ejemplos, fue sorprendente encontrar que la tolerabilidad nasal dependió de la velocidad de dosificación, no de la concentración de óxido nítrico. En consecuencia, al utilizar velocidades de dosificación específicas se puede incrementar la seguridad de la administración de óxido nítrico. En varias modalidades, la velocidad de dosificación del óxido nítrico puede ser menor que o igual a cualquiera de las siguientes velocidades: 200, 175, 166, 150, 125, 100, 95, 90, 85, 83, 80, 75, 70, 65, 60, 55, o 50 g NO/seg. La velocidad de dosificación del óxido nítrico es proporcional a la concentración de óxido nítrico en el gas terapéutico y la velocidad de flujo del gas terapéutico. Por ejemplo, el gas terapéutico que fluye a 2 L/min con una concentración de óxido nítrico de 800 ppm proporcionará una velocidad de dosificación de 33 µg NO/seg. Concentraciones de óxido nítrico más altas requerirán velocidades de flujo de gas terapéutico menores para estar bajo el umbral de irritación nasal. Si la concentración de óxido nítrico suministrada al paciente es mayor que 2,000 ppm, entonces la velocidad de flujo del gas terapéutico necesita ser menor que 1 L/min para proporcionar una velocidad de dosificación menor que 166 µg NO/seg. En consecuencia, en algunas modalidades, la velocidad de flujo del gas terapéutico suministrado al paciente es menor que o igual a los siguientes valores: 2, 1.5, 1.25, 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.45, 0.4, 0.35, 0.3, 0.25, 0.2, 0.15, 0.1 o 0.05 L/min. En una modalidad especifica, la concentración de suministro es alrededor de 4,880 ppm y la velocidad de dosificación es menor que o igual a alrededor de 0.4 L/min. En otra modalidad especifica, la concentración de suministro es alrededor de 2,440 ppm y la velocidad de dosificación es menor que o igual a alrededor de 0.8 L/min.

La cantidad de óxido nítrico que es suministrado al paciente dependerá de muchos factores. Por ejemplo, los pacientes que reciben tratamiento con óxido nítrico para varias afecciones pueden ser prescritos con dosis diferentes de óxido nítrico. Las dosis que se han reportado para uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTE) , fibrosis pulmonar idiopátíca (IPF) o hipertensión pulmonar (PH), o que usan óxido nítrico como un agente antimicrobiano, puede estar en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr. Por lo tanto, en ciertas modalidades, la dosis de óxido nítrico está en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr. En otras modalidades, la dosis de óxido nítrico está en el intervalo de 0.001 hasta 0.5 mg/kg/hr.

También, la dosis de óxido nítrico puede depender del peso corporal ideal del paciente. El peso corporal ideal se relaciona al tamaño del pulmón del paciente, y típicamente se basará en la altura y género del paciente. Como resultado, los pacientes con diferentes tamaños de pulmón pueden administrarse con cantidades diferentes de óxido nítrico (en mg/kg/hr o mg/kg/respiración) .

De acuerdo con una o más modalidades, el óxido nítrico sólo es suministrado durante una porción del ciclo respiratorio del paciente. En tales modalidades, el óxido nítrico es suministrado como un pulso en lugar de un flujo continuo de gas que contiene óxido nítrico. Un "pulso," también conocido como un "bolo" o "tapón" o "pico," se refiere a una pulsación o emisión de gas abrupta sencilla. Este pulso puede administrarse durante varias partes del ciclo respiratorio del paciente. En ciertas modalidades, el pulso se administra durante la primera mitad de la inspiración .

En otras modalidades, el óxido nítrico es suministrado continuamente al paciente.

La FIG. 1 muestra un sistema de suministro de óxido nítrico 100 ejemplar para llevar a cabo ciertas modalidades del método de administración del óxido nítrico. El cilindro de almacenamiento de gas 103 contiene un gas terapéutico que comprende óxido nítrico, con una concentración en el cilindro mayor que 2, 000 ppm. El cilindro de almacenamiento de gas 103 está en comunicación fluida con el tubo de suministro del paciente 113, que porta el gas terapéutico desde el cilindro de almacenamiento de gas 103 a la máscara de respiración del paciente 111. La válvula de control 105 regula el flujo de gas terapéutico a través del tubo de suministro del paciente 113. La unidad de procesamiento central (CPU, por sus siglas en inglés) 107 está en comunicación con la válvula de control 105, y la CPU 107 manda y recibe señales desde la válvula de control 105 para abrir y cerrar la válvula de control 105. Para suministrar un pulso de gas terapéutico, la CPU 107 abre la válvula de control 105 para permitir que el gas terapéutico fluya a través del tubo de suministro del paciente 113 a la máscara de respiración del paciente 111. La válvula de control 105 sólo se abre por un cierto periodo de tiempo, y la longitud del periodo de tiempo determinará el volumen del pulso de gas terapéutico. Por ejemplo, cuando la válvula de control 105 se abre por un periodo de tiempo más largo, la cantidad de gas terapéutico en el pulso se incrementa. En ciertas modalidades, el tamaño del pulso puede variar de un pulso al siguiente de manera que la cantidad total de gas terapéutico administrado durante un intervalo de tiempo es constante, aún si la velocidad de respiración del paciente cambia durante este intervalo.

El pulso de gas gue comprende óxido nítrico puede administrarse cada respiración, o puede administrarse intermitentemente. De esta manera, de acuerdo con una o más modalidades, el óxido nítrico se administra cada enésima respiración, en donde n es 1 o mayor. En algunas modalidades, n es 1, de manera que el pulso se administra al paciente cada respiración. De acuerdo con otras modalidades, n es mayor que 1, proporcionando de esta manera la administración intermitente de la dosis. Por ejemplo, cuando n es 2, la dosis se administra cada otra respiración. Cuando la administración es intermitente, n no necesita ser un número entero, permitiendo de esta manera muchos programas de dosificación posibles. Por ejemplo, cuando n es 1.5, la dosis se administrará 2 de cada 3 respiraciones.

La CPU 107 puede estar en comunicación con un dispositivo de entrada del usuario 115. Este dispositivo de entrada del usuario 115 puede recibir los ajustes deseados del usuario, tal como la prescripción del paciente en mg/kg/hr o mg/kg/respiración, peso, sexo, altura, edad del paciente, etc.

La CPU 107 también puede estar en comunicación con un sensor de flujo (no mostrado), que podría medir el flujo de gas terapéutico a través de la válvula de control 105. La CPU 107 puede acoplarse a una memoria 117 y puede ser una o más de las memorias fácilmente disponibles tales como memoria de acceso aleatorio (RAM, por sus siglas en inglés) , memoria sólo de lectura (ROM, por sus siglas en inglés) , memoria flash, disco compacto, disco flexible, disco duro, o cualquier otra forma de almacenamiento digital local o remoto. Los circuitos de soporte (no mostrados) pueden acoplarse a la CPU 107 para soportar la CPU 107 en una manera convencional. Estos circuitos incluyen cache, suministros de energía, circuitos de reloj, sistemas de circuito de entrada/salida, subsistemas, y similares.

La memoria 117 puede almacenar un conjunto de instrucciones que se ejecutan por la máquina para calcular el volumen deseado del pulso de gas y el programa de pulsación para alcanzar una prescripción del paciente particular. Por ejemplo, si se Gonocen la velocidad de respiración del paciente y la concentración del cilindro, entonces la CPU 107 puede calcular que tanto volumen de gas terapéutico necesita administrarse en cada respiración o conjunto de respiraciones para proporcionar la dosificación deseada de óxido nítrico. La memoria 117 también puede registrar el tiempo que la válvula de control 105 se abre durante cada pulso, de manera que cálculos futuros pueden tomar en cuenta que tanto óxido nítrico se ha administrado previamente.

Cuando el gas pulso es suministrado sólo durante una porción del ciclo respiratorio del paciente, el sistema comprende además un sensor disparador del paciente (no mostrado) . El sensor disparador del paciente puede ser cualquier sensor de presión apropiado. Cuando las respiraciones del paciente están durante la inspiración, se crea una pequeña presión subatmosférica en el tubo de suministro del paciente 113. El sensor disparador del paciente detecta esta caída de presión y proporciona una señal a la CPU 107 de que el paciente está iniciando la inspiración. La CPU 107 puede entonces enviar una señal a la válvula de control 105 de manera que la válvula de control 105 puede abrirse para suministrar el pulso de gas terapéutico.

Similarmente, cuando las respiraciones del paciente se extinguen, hay una presión positiva en el tubo de suministro del paciente 113 y el sensor disparador del paciente puede detectar la presión positiva y proporcionar una señal a la CPU 107 que indique que el inicio de la expiración. Como resultado, cuando se usa un sensor disparador del paciente, es posible por el sistema determinar los tiempos de inspiración y expiración además de la velocidad respiratoria del paciente.

Ya que el pulso de gas terapéutico contiene una alta concentración de óxido nítrico, el pulso puede tener un volumen de gas terapéutico relativamente pequeño y todavía tener la misma cantidad de óxido nítrico como un pulso de volumen más alto con una concentración más baja de óxido nítrico. Por lo tanto, en ciertas modalidades, la dosis de óxido nítrico es un pulso de volumen pequeño.

De acuerdo con una o más modalidades, el volumen del pulso está en el intervalo de 0.001-20 mL . El volumen del pulso puede ser tan alto como 80 mL. Los volúmenes de pulso ejemplares incluyen alrededor de 0.05 mL, alrededor de 0.1 mL, alrededor de 0.15 mL, alrededor de 0.2 mL, alrededor de 0.25 mL, alrededor de 0.3 mL, alrededor de 0.35 mL, alrededor de 0.4 mL, alrededor de 0.45 mL, alrededor de 0.5 mL, alrededor de 0.55 mL, alrededor de 0.6 mL, alrededor de 0.65 mL, alrededor de 0.7 mL, alrededor de 0.75 mL, alrededor de 0.8 mL, alrededor de 0.85 mL, alrededor de 0.9 mL, alrededor de 0.95 mL y alrededor de 1 mL .

Ciertas modalidades estipulan que el óxido nítrico está sin diluir antes de administrar al paciente. Como se muestra en la FIG. 1, el gas terapéutico puede ser suministrado a la máscara de respiración del paciente 111 sin dilución previo a suministrarse. De esta manera, la concentración de suministro medida en el punto 109 es la misma como o similar o sustancialmente similar a la concentración del cilindro en cilindro de almacenamiento de gas 103. Con referencia a la concentración de suministro y la concentración del cilindro siendo la misma concentración significa que no se usa gas inerte para diluir la concentración almacenada, y la concentración de suministro es el mismo orden de magnitud como la concentración almacenada.

Administrar altas concentraciones de óxido nítrico permite el uso de cilindros de almacenamiento de gas más pequeños 103 como la fuente de óxido nítrico. Por ejemplo, un cilindro con alrededor de 4,880 ppm de óxido nítrico y que tiene un volumen de alrededor de 0.16 L generalmente sólo necesitaría cambiarse cada 24-96 horas para un paciente de 70 kg con una prescripción de 0.029-0.114 mg/kg/hr. En contraste, el mismo paciente necesitaría cambiar un cilindro de 0.16 L con una concentración de alrededor de 800 pm cada 4 a 16 horas.

De esta manera, otro aspecto de la invención actual concierne a administrar una dosis de óxido nítrico desde un dispositivo portátil que comprende un sistema de suministro y un mini-cilindro. Como se usa en la presente, un "mini-cilindro" es un cilindro de almacenamiento de gas que tiene un volumen más pequeño y/o peso más ligero que un cilindro típico usado para suministrar óxido nítrico. En ciertas modalidades, un mini-cilindro es un cilindro de almacenamiento que tiene un volumen menor que 2L o menor que 1 L. En otras modalidades, un mini-cilindro tiene un volumen menor que 0.5 L. De acuerdo con otras modalidades, un mini-cilindro tiene un volumen menor que 0.2 L De acuerdo con una o más modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.01 hasta 1 L. En ciertas modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.05 hasta 0.5 L. En otras modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.1 hasta 0.3 L. En una modalidad particular, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.15 hasta 0.2 L.

En una o más modalidades, la concentración de óxido nítrico en el mini-cilindro es mayor que 2, 000 ppm. En ciertas modalidades, la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 2,000 ppm hasta 10, 000 ppm. De acuerdo con una o más modalidades, la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 2,000 ppm hasta 5,000 ppm. En otras modalidades, la concentración del mini-cilindro es mayor que 2,200 ppm. Algunas modalidades estipulan que la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 10,000 ppm. Otras modalidades estipulan que la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 2, 000 ppm hasta 5,000 ppm. En una modalidad particular, la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 2,200 ppm hasta 2, 600 ppm. En otra modalidad, la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 4, 000 ppm hasta 6,000 ppm. En una modalidad especifica, la concentración del mini-cilindro está en el intervalo de 4, 600 ppm hasta 5,000 ppm .

Un dispositivo portátil con un mini-cilindro también puede usarse para proporcionar un pulso de gas terapéutico. De esta manera, de acuerdo con una o más modalidades, un dispositivo portátil administra óxido nítrico cada enésima respiración, en donde n es 1 o mayor. En algunas modalidades, n es 1, de manera gue el pulso se administra al paciente cada respiración. De acuerdo con otras modalidades, n es mayor que 1, proporcionando de esta manera la administración intermitente de la dosis.

Otro aspecto de la invención actual proporciona un método para tratar hipertensión pulmonar que comprende administrar un gas terapéutico que comprende una dosis de óxido nítrico que tiene una concentración de suministro mayor que 2,000 ppm. El gas terapéutico puede administrarse al paciente desde un dispositivo portátil que comprende un sistema de suministro y un mini-cilindro. Como con los métodos de suministro de óxido nítrico descritos anteriormente, la concentración de suministro, concentración de salida del cilindro, concentración que sale de la válvula, o concent ación del cilindro del gas terapéutico usada para tratar hipertensión pulmonar puede estar dentro de cualquiera de los intervalos especificados .

Para tratar hipertensión pulmonar, el óxido nítrico puede administrarse cada enésima respiración, en donde n es 1 o mayor. En ciertas modalidades, n es 1. En otras modalidades, n es mayor que 1, proporcionando de esta manera dosificación intermitente. Algunas afecciones se tratan más efectivamente con la administración en pulsos contra la administración continua de gas terapéutico. Por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) se trata más efectivamente con administración en pulsos, y el suministro continuo de óxido nítrico en realidad puede empeorar los síntomas de COPD.

La dosis de óxido nítrico para tratar hipertensión pulmonar puede estar en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr. Como se menciona anteriormente, las dosis que se han reportado para usar en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTE) , fibrosis pulmonar idiopática (IPF) o hipertensión pulmonar (PH), o usando óxido nítrico como un agente antimicrobiano, puede estar en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr. Por lo tanto, en ciertas modalidades, la dosis de óxido nítrico está en el intervalo de 0.001 hasta 4.5 mg/kg/hr. En otras modalidades, la dosis de óxido nítrico está en el intervalo de 0.001 hasta 0.5 mg/kg/hr. En ciertas modalidades, el mini-cilindro usado para tratar hipertensión pulmonar tiene un volumen de menor que 1 L. En otras modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen menor que 0.5 L. De acuerdo con otras modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen menor que 0.2 L.

De acuerdo con una o más modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.01 hasta 1 L. En ciertas modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.05 hasta 0.5 L. En otras modalidades, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.1 hasta 0.3 L. En una modalidad particular, el mini-cilindro tiene un volumen en el intervalo de 0.15 hasta 0.2 L.

En una o más las modalidades del método para tratar hipertensión pulmonar, el gas terapéutico no se diluye antes de administrar al paciente. En tales modalidades, la concentración de suministro es la misma o similar a la concentración del cilindro.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Tolerabilidad nasal de la dosificación de Óxido nítrico Un estudio de tolerancia de dosis múltiple, de ciego sencillo, controlado por placebo, de volúmenes pulsados de óxido nítrico se completó usando sujetos saludables. Un objetivo del estudio fue determinar límites de dosificación segura de óxido nítrico inhalado suministrado por medio de un sistema de pulso en concentraciones de cilindro de 100, 400, y 800 ppm y volúmenes de gas en un intervalo de 4 a 60 mL/respiración en velocidades de dosis en un intervalo de 17 a 166 pg de NO/seg. Aún otro objetivo del estudio fue determinar el perfil de seguridad, incluyendo eventos adversos (AEs), signos vitales y parámetros de laboratorio.

Metodología: Seis sujetos fueron asignados a cada cohorte (5 NO, 1 placebo) en una manera de ciego sencillo, aleatoria. Todos los sujetos recibieron 72 horas de inhalación continua. Un total de 22 cohortes se evaluaron, dosis NO en un intervalo de 125 a 1500 nmol/respiración en una concentración de suministros de 100, 400, o 800 ppm y volúmenes variantes (4 a 60 mL por respiración) en un diseño de matriz, como se muestra en la Tabla 1. Los signos vitales y la seguridad del laboratorio se evaluaron. Las muestras de sangre para la determinación de metahemoglobina ( etHb) en sangre venosa, se recolectaron por 72 horas en puntos de tiempo seleccionados. Tabla 1: Matriz de asignación de grupo Para propósitos de análisis, los sujetos tratados placebo de todos los cohortes se combinaron en un nivel dosis sencilla [15a] y grupo de análisis de 1 dosis.

El sistema de dosis baja suministró volúmenes en un intervalo de 3 mL a través de 10 mL por pulso en una tasa de flujo de 2 L/min; El sistema de dosis baja suministró volúmenes en un intervalo de 15 mL a través de 60 mL en una tasa de flujo de 10 L/min. c Un sujeto en el cohorte 21 no recibió placebo debido a la limitación en suministros.

Número de sujetos: Un total de 132 sujetos se enlistaron, 131 recibieron tratamiento (110 NO, 21 placebo) y 129 completaron el periodo de tratamiento de 72 horas.

Seguridad : Las evaluaciones primarias de seguridad incluyeron: (1) evaluación cualitativa de tolerabilidad nasal local por medio de un sistema de puntaje (0 a 3); y (2) formación de MetHb (comparada a un estándar de 7%) seguido de concentraciones y volúmenes variantes de dosis pulsadas de NO. Las evaluaciones de seguridad incluyeron evaluaciones de eventos adversos (AEs) , historial médico, exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas (ECGs) y evaluaciones de laboratorio en la base y durante el periodo de estudio.

Métodos estadísticos: Todas las evaluaciones se realizaron en la población de 'Seguridad' , definida como todos los sujetos que se enlistaron y tratados con cualquier cantidad de fármaco de estudio. Las estadísticas descriptivas incluyeron media, desviación estándar (SD) , intervalo, mediana, CV% , media geométrica y CV% geométrico.

Para propósitos de análisis, los cohortes que recibieron la misma dosis de NO pero diferentes concentraciones de cilindro y volúmenes se agruparon, de este modo creando 15 niveles de dosis (n = 14 NO activo y 1 placebo, de todos los grupos de dosis combinados) . Estos niveles de 15 dosis se agruparon en grupos de análisis de 4 dosis: placebo, NO dosis baja (1-500 nmol/respiración) , NO dosis media (501-1000 nmol/respiración) , y NO dosis alta (1001-1500 nmol/respiración) .

Para propósitos de análisis, los cohortes que recibieron la misma velocidad de dosis de administración de NO pero diferentes concentraciones de cilindro, dosis y volúmenes se agruparon, de este modo creando 6 velocidades de dosis de niveles de administración (n = 5 NO activo y 1 placebo, de todas las velocidades de grupos de administración combinados) . La velocidad de dosis de administración de NO se calculó como el producto de la velocidad de flujo de NO y la concentración de NO de cilindro.

Eventos adversos: La incidencia total de AEs fue únicamente relacionada a la dosis. La tabla 2 a continuación muestra que en su mayoría frecuentemente ocurren AEs, incluyendo dolor de cabeza, dolor de espalda, y nausea.

Tabla 2: En su mayoría frecuentemente ocurren eventos adversos (% de sujetos en cada nivel de dosis) Un sujeto (6.7%) en el retiro del grupo NO de dosis alta debido a molestias en el pecho, saturación 02 disminuida, y dipnea .

Tolerabilidad nasal: El análisis para tolerabilidad nasal a 72 horas por grupo de dosis NO individual, volumen de pulso de flujo de aire del portador, y concentración de cilindro NO demuestra que la tolerabilidad nasal estuvo relacionada a los niveles de dosis y la tasa de flujo de NO usada en el ensayo ya que no hubo correlación con el volumen de pulso o concentración de cilindro. Un análisis multivariante, con puntaje de tolerabilidad como la variable de respuesta y con nivel de dosis, concentración de cilindro y volumen de pulso como las covariables, demostraron que el nivel de dosis de NO fue la única covariable importante (p =0.006). La concentración de cilindro (p =0.525) y el volumen de pulso (p = 0.077) no fueron importantes; sin embargo la tolerabilidad fue afectada por la velocidad de dosificación de NO. La tolerabilidad nasal en velocidades de dosificación de hasta 166 µ?/?ß? no fueron diferentes del placebo; una velocidad de dosificación de 166 µg g/seg, se asoció con un índice de incidencia más alta de irritación nasal, incluyendo un caso de ulceración nasal. Por lo tanto, la tolerabilidad nasal después de 72 horas de dosificación pulsada de NO está relacionada a la dosis de NO y la velocidad de dosificación y no al volumen pulsado o del flujo de aire del portador o la concentración de cilindre de NO. Las Tablas 3, 4 5 y 6 muestran el análisis de tolerabilidad local basado en el nivel de dosis, concentración de cilindro, volumen de pulso y velocidad de dosificación, respectivamente .

Además, en dosis clínicas menores que 420 nmol/respiración (alrededor de 0.4 mg/kg/hr en un promedio de un adulto de 70 kg con una velocidad respiratoria de 12 respiraciones/min) , no hubo evidencia de irritación nasal con 48 horas de administración continua de NO y a 72 horas la tolerabilidad nasal 'no es diferente que para el placebo (3/18 sujetos placebo con enrojecimiento nasal vs . 2/18 sujetos NO con enrojecimiento nasal) .

Análisis de tolerabilidad local a 72 horas por grupo 1Obtenido de un análisis multivariable con puntaje de tolerabilidad como la dosis y variable de respuesta, concentración de cilindro, y volumen de pulso como las covariables .

Tabla 4: Análisis de tolerabilidad local a 72 horas por concentración de cilindro 1Obtenido de un análisis multivariable con puntaje de tolerabilidad como la dosis y variable de respuesta, concentración de cilindro, y volumen de pulso como las covariables .

Tabla 5: Análisis de tolerabilidad local a 72 horas por volumen de pulso Obtenido de un análisis multivariable con puntaje de tolerabilidad como la dosis y variable de respuesta, concentración de cilindro, y volumen e pulso como las covariables .

Tabla 6: Análisis de tolerabilidad local a 72 horas por Velocidad de dosificación de NO Ejemplo 2: Administración de dosis altas de Óxido nítrico En este ejemplo profético, a los pacientes se les administra una dosis de óxido nítrico durante la inspiración, la dosis que comprende a concentración de suministro de mayor que 2,000 ppm. A algunos pacientes se les administra una dosis de óxido nítrico en el intervalo de 2,200 a 2,600 ppm, tal como alrededor de 2, 440 ppm óxido nítrico. A otros pacientes se les administra una dosis de óxido nítrico en el intervalo de 4,400 a 5,000 ppm óxido nítrico, tal como alrededor de 4,880 ppm óxido nítrico. A otros pacientes pueden administrarse dosis arriba de 5,000 ppm, incluyendo hasta alrededor de 20,000 ppm óxido nítrico.

A los pacientes se les administra un pulso de gas terapéutico que comprende óxido nítrico cada enésima respiración, con n siendo mayor que o igual a 1. Para un grupo de pacientes, n es igual a uno de tal manera que el pulso de gas terapéutico se administra cada respiración. Para otro grupo de pacientes, n es mayor que 1 de tal manera que el pulso de gas terapéutico se administra intermitentemente .

Las referencias en toda esta especificación a "una modalidad" "ciertas modalidades," "una o más modalidades" o "una modalidad" se refieren a un rasgo, estructura, material, o característica descrita en conexión con la modalidad se incluyen en al menos una modalidad de la invención. De esta manera, las apariencias de las frases tal como "en una o más modalidades," "en ciertas modalidades," "en una modalidad" o "en una modalidad" en varios lugares en toda esta especificación no se refieren necesariamente a la misma modalidad de la invención. Además, los rasgos, estructuras, materiales, o características particulares pueden combinarse de cualquier manera idónea en una o más modalidades.

Aunque la invención en la presente ha sido descrita con referencia a modalidades particulares, ha de entenderse que estas modalidades son puramente ilustrativas de los principios y aplicaciones de la , invención actual. Será aparente para una persona experta en la técnica que varias modificaciones y variaciones pueden hacérsele al método y aparato de la invención actual sin apartarse del espíritu y enfoque de la invención. De esta manera, se pretende que la invención actual incluya modificaciones y variaciones que estén dentro del enfoque de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un sistema de suministro de óxido nítrico, caracterizado porque el sistema de suministro de óxido nítrico suministra una pluralidad de pulsos de gas terapéutico que comprende óxido nítrico (NO) a un paciente, en donde al menos un pulso:

1. comprende una concentración de suministro de NO mayor que o igual a 2,200 ppm de NO, ii. se administra a una velocidad de dosificación menor que o igual a 83 pg de NO por segundo, iii. se administra a una velocidad de flujo de gas terapéutico menor que o igual a 0.8 L/min, iv. tiene un volumen de pulso menor que o igual a 1 mL, y v. comprende menos que 420 nmol de NO.

2. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración de suministro está en el intervalo desde 2,200 ppm de NO hasta 5,000 ppm de NO.

3. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el gas terapéutico se administra al paciente cada respiració .

. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el gas terapéutico se administra al paciente intermitentemente .

5. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la pluralidad de pulsos se suministra al paciente a una dosis en el intervalo desde 0.001 hasta 4.5 mg de NO/kg/hr.

6. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la pluralidad de pulsos se suministra al paciente a una dosis en el intervalo desde 0.001 hasta 0.5 mg de NO/kg/hr.

7. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la pluralidad de pulsos se suministra por un tiempo de tratamiento de al menos 48 horas.

8. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la pluralidad de pulsos se suministra por un tiempo de tratamiento de al menos 72 horas.

9. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el gas terapéutico está en forma no diluida de tal manera que la concentración de suministro es es igual a la concentración de almacenamiento.

10. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el sistema de suministro de óxido nítrico es para usarse en el tratamiento de hipertensión pulmonar .

11. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la hipertensión pulmonar es hipertensión arterial pulmonar ( PAH ) .

12. El sistema de suministro de óxido nítrico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la hipertensión pulmonar está asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .