MX2014003621A

MX2014003621A - Metodos y composiciones para caracterizar imagenes medicas en forma objetiva.

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Publication number: MX2014003621A
Application number: MX2014003621A
Authority: MX
Inventors: Zbigniew Starosolski
Original assignee: Ananth Annapragada
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2013-01-20
Publication date: 2014-08-22
Also published as: AU2013209437B2; EP2756459A4; KR102064398B1; WO2013110013A1; AU2013209437A1; JP2015505483A; BR112014010879A2; MX366972B; US20130190605A1; WO2013110013A8; US10130326B2; JP6130401B2; ES2855165T3; CN104081416A; CA2848994A1; HK1202176A1; KR20140114336A; CN104081416B; EP2756459A1; EP2756459B1

Abstract

Se proporcionan métodos y composiciones para caracterizar objetivamente una lesión patológica en un paciente. El método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste; someter al paciente a formación de imágenes por resonancia magnética para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D. El método además puede comprender comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la lesión patológica. En un ejemplo, los métodos y composiciones pueden ser útiles para identificar y caracterizar objetivamente depósitos de placas amiloideas característicos de la enfermedad de Alzheimer.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA CARACTERIZAR IMÁGENES MÉDICAS EN FORMA OBJETIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos y composiciones para caracterizar objetivamente una lesión patológica en un paciente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las imágenes médicas se adquieren de manera rutinaria en la detección, diagnóstico y tratamiento de muchas enfermedades. Existe una diversidad de técnicas de formación de imágenes, incluyendo, por ejemplo, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI), rayos X, tomografía computarizada (CT), formación de imágenes por ultrasonido y medicina nuclear. En particular, la MRI, rayos X y CT producen imágenes de estructuras anatómicas, tales como las lesiones patológicas.

Una limitación de las técnicas actuales de formación de imágenes es que existen pocos métodos para caracterizar objetivamente la estructura (en el caso de las lesiones patológicas) formada gráficamente sin la necesidad de interpretación humana. Un método ensayado para el análisis objetivo de imágenes es la función de autocorrelación bidimensional (2-D). Sin embargo, por una diversidad de razones, la función de autocorrelación 2-D no tiene prácticamente sentido en el contexto de una imagen tridimensional (3-D).

Se necesita un sistema y método para utilizar un índice morfométrico (una medida de la morfología de ciertas imágenes médicas) que caracterice objetivamente las imágenes. De esta manera, se proporciona un sistema y método en este documento para utilizar la función de autocorrelación 3-D para caracterizar imágenes médicas de manera objetiva.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una modalidad, se proporciona un método para caracterizar una lesión patológica en un paciente, el método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste; someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D. El método además puede comprender comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la lesión patológica.

En otra modalidad, se proporciona un método para detectar deposición de placas amiloideas en el cerebro de un paciente, el método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste en nanopartículas; someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D. El método además puede comprender comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la deposición de placas amiloideas en un cerebro.

En otra modalidad, se proporciona un método para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en un paciente, el método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste en nanopartículas, el agente potenciador de contraste en nanopartículas comprende: liposomas, los liposomas comprenden: 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), Gd-DTPA bis(estearilamida) (Gd-DTPA-BSA), colesterol y 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(-poli(etilenglicol))-2000] (mPEG2000-DSPE); someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D. El método además puede comprender comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la enfermedad de Alzheimer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En las figuras adjuntas, se aportan datos experimentales que, en conjunto con la descripción detallada proporcionada a continuación, describen modalidades ejemplares de la invención reclamada.

La Figura 1 ilustra una angiografía de resonancia magnética cerebral en un ratón C57BU6.

La Figura 2 ilustra una vista bidimensional de un subdominio de la vasculatura cerebral mostrada en la angiografía de resonancia magnética cerebral de la Figura 1.

La Figura 3a ilustra resultados de fractalidad múltiple y análisis de lagunaridad del subdominio de la Figura 2, en donde el subdominio se ha manipulado digitalmente para introducir "orificios" sintéticos que simulan placas amiloideas.

La Figura 3b ilustra resultados de análisis de autocorrelación 2-D del subdominio de la Figura 2, en donde el subdominio se ha manipulado digitalmente para introducir "orificios" sintéticos que simulan placas amiloideas.

La Figura 4 ilustra funciones de autocorrelación 3-D de mapas vasculares de tiempo de relajación longitudinal (T1) de ratones positivos a placas amiloideas (A-C) y ratones negativos a placas amiloideas (D-F).

La Figura 5 ilustra análisis de autocorrelación 3-D de imágenes de vasculatura craneana, en donde las imágenes se han manipulado digitalmente en forma aleatoria para introducir "orificios" sintéticos que simulan placas amiloideas.

La Figura 6 ilustra análisis de autocorrelación 3-D de imágenes de vasculatura craneana, en donde las imágenes se han manipulado digitalmente para introducir "orificios" sintéticos que simulan placas amiloideas a lo largo de las estructuras vasculares en los tejidos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan métodos y composiciones para caracterizar objetivamente una lesión o lesiones patológicas en un paciente. En una modalidad, el método comprende introducir en el paciente un agente potenciador de contraste; someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D. El método además puede comprender comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la o las lesiones patológicas.

La autocorrelación en dimensiones superiores se define como: ?x?y?z S{x,y,z)S(x-Tx,y-Ty¿z-Tz) ?(t?.t„t?) = ?x?y?z(S(x,y¿))2 Esta cantidad es una medida directa del valor de una función S en cualquier ubicación en el dominio con respecto a su valor a cierta distancia t alejada. Desde sus orígenes como método para analizar el tiempo, t, el desplazamiento espacial, también se denomina la coordenada de "retardo". Esta expresión formalmente definitiva, sin embargo, numéricamente es muy exhaustiva, con el número de operaciones por evaluación de función escalando como ?2, donde ? es el número de intervalos de retardo a utilizarse. De esta manera, los datos 1-D son relativamente simples de calcular, pero los datos 2-D escalan como ?4, y los datos 3-D como ?d, lo que conduce a demandas computacionales engorrosas. Para funciones de autocorrelación de orden superior, el teorema de Wiener-Khinchin se vuelve necesario, el cual muestra que la autocorrelación es igual a la transformada de Fourier del espectro de potencias de la función original. Al utilizar el algoritmo de la Transformada Rápida de Fourier, la carga computacional escala como 2 ? log ?, una situación mucho más practicable.

La interpretación física de la función de autocorrelación es simple. Esencialmente mide el comportamiento de una función a cierta distancia desde cualquier punto de partida en el dominio. De esta manera, en una coordenada de retardo cero, la autocorrelación siempre es 1 , dado que la función en cualquier punto es igual a sí misma. Las funciones meramente aleatorias muestran {A : AT=0 = 1 ; ?t?0 = 0}. Las caídas y periodicidades inherentes en las funciones se amplifican en la autocorrelación, y automáticamente escalan a un intervalo de {0,1}.

En una modalidad ejemplar del método, puede detectarse la deposición de placas amiloideas en el cerebro de un paciente. De esta manera, un agente potenciador de contraste en nanopartículas se introduce al paciente; y el paciente se somete a MRI para obtener una imagen.

Si la técnica de formación de imágenes de elección es MRI, el agente potenciador de contraste puede comprender un agente potenciador de contraste en nanopartículas efectivo en MR, tal como un complejo de gadolinio que tiene propiedades de circulación prolongada, tal como, por ejemplo, el agente liposómico de gadolinio dual descrito en Ghaghada, K.B. ef al., "New dual mode gadolinium nanoparticle contrast agent for magnetic resonance imaging." PloS One, 4(10), e7628. Doi:10.1371/journal. pone.0007628, el cual se incorpora para referencia en este documento en su totalidad. En una modalidad, el agente liposómico de gadolinio dual es menor a aproximadamente 200 nm en su diámetro promedio. En una modalidad, el agente liposómico de gadolinio dual es menor a aproximadamente 175 nm en su diámetro promedio. En una modalidad, el agente liposómico de gadolinio dual es menor a aproximadamente 150 nm en su diámetro promedio. En una modalidad, el agente liposómico de gadolinio dual es de aproximadamente 100 nm en su diámetro promedio. Otro agente adecuado efectivo en MR puede incluir ABLAVAR® (gadofosveset trisódico) (Lantheus Medical Imaging, Inc. N. Billerica, MA), un derivado quelato de ácido dietilenotriaminopentaacético de gadolinio estable (GdDTPA) con un grupo difenilciclohexilfosfato. Otro agente adecuado efectivo en MR puede incluir un agente que comprende liposomas, los liposomas comprenden: un fosfolípido (por ejemplo, DPPC); un fosfolípido que se deriva con un polímero (por ejemplo, un fosfolípido PEGilado tal como mPEG2000-DSPE); y colesterol, en donde los liposomas encapsulan, quelan, o encapsulan y quelan el gadolinio en diversas formas.

Una vez que se obtiene una imagen, una función de autocorrelación 3-D puede aplicarse a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D. En otras palabras, en una modalidad, la función de autocorrelación 3-D puede aplicarse, en un sentido local, a un subdominio cuidadosamente seleccionado, y el cálculo restringirse de esta manera, en lugar de calcular la función de autocorrelación sobre la totalidad de la imagen.

El método además puede comprender comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la deposición de placas amiloideas en un cerebro.

Los depósitos de placas amiloideas son una marca distintiva neuropatológica principal de la enfermedad de Alzheimer, y se manifiestan mucho antes de que los síntomas clínicos sean discernibles. De esta manera, en una modalidad, el método puede ser útil para diagnosticar enfermedad de Alzheimer en pacientes vivos.

En una modalidad, el agente potenciador de contraste en nanopartículas puede administrarse a un paciente con autocorrelación MRI y 3-D subsecuente con el fin de establecer un espectro de línea de referencia de una imagen y espectro normales del paciente. En una modalidad, el paciente es sano cuando se establece el espectro de línea de referencia. De esta manera, la administración subsecuente puede utilizarse entonces, por ejemplo, para determinar desviaciones del espectro de línea de referencia, indicativas de un estado patológico. En otra modalidad, el paciente puede ya haberse diagnosticado con una enfermedad de ia cual se sabe o se sospecha que altera el espectro del paciente. En ese caso, puede utilizarse la administración subsecuente, por ejemplo, para estimar la progresión de enfermedad o para determinar la efectividad del tratamiento. Todavía en otra modalidad, el espectro de línea de referencia puede reflejar un muestreo de pacientes sanos o enfermos, diferentes al paciente bajo estudio. De esta manera, la administración al paciente puede utilizarse, por ejemplo, para determinar desviaciones de, o similitudes con, el espectro o espectros de línea de referencia, indicativas de un estado patológico o de la ausencia de un estado patológico.

EJEMPLOS Ciertas modalidades se describen a continuación en forma de ejemplos. Es imposible representar cada aplicación potencial de la invención. De esta manera, aunque las modalidades se describen con detalle considerable, la intención no es restringir o limitar de ninguna manera el alcance de las reivindicaciones adjuntas a tal detalle, o a cualquier modalidad particular.

Ejemplo 1 - Preparación de liposomas de Gd duales Una mezcla de lípidos que comprendía DPPC, Gd-DTPA-BSA, colesterol y mPEG2000-DSPE, en la relación molar 30:25:40:5, se disolvió en una mezcla cloroformo: metanol (1 :1 v/v). La mezcla de solventes se evaporó a sequedad bajo vacío y los contenidos de lípidos se hidrataron con una solución de gadobenato de dimeglumina (MULTIHANCE®, Gd-BOPTA, 500 mM Gd, Braceo Diagnostics Inc., Monroe Township, NJ) para lograr una concentración de lípidos de 40 mM. La solución se agitó por 90 min a 60 °C y luego se extrudió en secuencia con cinco pases a través de una membrana de 400 nm NUCLEPORE™ (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), siete pases a través de una membrana de 200 nm NUCLEPORE™, y diez pases a través de una membrana de 100 nm NUCLEPORE™. La solución resultante se diafiltró al utilizar un módulo MICROKROS® (Spectrum Laboratories, Rancho Domínguez, CA) de un corte de peso molecular de 500 kDa, para remover moléculas de Gd-quelato sin encapsular y sin quelar. El análisis de tamaños de los liposomas indicó partículas de aproximadamente 100 nm de diámetro. El bajo índice de polidispersídad para diversas formulaciones indicó distribuciones estrechas de tamaños. Más de 95% de los liposomas estaban por debajo de 150 nm de diámetro.

Ejemplo 2 - MRI de vasculatura cerebral de ratón Se adquirieron angiogramas cerebrales en ratones C57BL/6 al utilizar los liposomas de Gd duales del Ejemplo 1 a una dosis de 200 mg de lípido/kg, inyectados en forma intravenosa. La formación de imágenes se condujo al utilizar estudios de FSPGR (Gradiente Dañado Rápido), al utilizar una matriz de imagen 5123, y los siguientes parámetros: tiempo de repetición (TR) = 20.0 ms; tiempo de resonancia (TE) = 3 ms; ángulo de giro (FA) = 30°; campo visual (FOV) = 30 mm x 30 mm x 30 mm; y las imágenes se generaron con un tamaño de vóxeles anisótropos de 60 µ. La Figura 1 muestra una imagen por MRI de la vasculatura craneana en un ratón. En la Figura 1 , toda la vasculatura craneana es claramente visible, incluyendo el polígono de Willis y vasos microscópicos hasta aproximadamente la 4a generación de bifurcación más allá de la carótida.

Ejemplo 3 - Análisis morfológico Para probar la sensibilidad de tres técnicas morfométricas (fractalidad múltiple, lagunaridad y autocorrelación 2-D), se implementaron algoritmos para cada una, en MATLAB (MathWorks, Natick, MA). Se utilizó una sección 2-D de la vasculatura cerebral de ratón de la Figura 1 , y se muestra en la Figura 2. La imagen potenciada en T1 con contraste liposómico se sometió a funciones de ventana para mostrar la señal vascular, pero no el contraste de tejidos blandos. La sección se colocó dextro rostral a la línea central, e incluyó vasculatura en porciones del tálamo e hipocampo. Para probar la sensibilidad de las medidas morfométricas a la presencia de anomalías vasculares, la imagen en sección se manipuló digitalmente para introducir "orificios" por debajo de umbral. Tales orificios resultarían cuando los depósitos de placas amiloideas distorsionan los vasos sanguíneos. Tres casos semejantes se crearon, uno en el cual un solo "orificio" grande de aproximadamente 1 mm x 0.5 mm se creó en la sección; el segundo en el cual un solo orificio pequeño, de aproximadamente 100 µ x 200 µ, se creó; y el tercer en el cual múltiples orificios pequeños se crearon. Los orificios se crearon al utilizar un algoritmo que genera grupos de esferas en forma aleatoria, cuyos diámetros se distribuyen normalmente alrededor de una media, similar a un agregado limitado en difusión, con el fin de simular placas amiloideas. Cuando los agregados se superponen en la estructura de vóxeles de la imagen vascular, resultan en obstrucción de vóxeles total y parcial, y las intensidades de vóxeles se reducen totalmente o de manera fraccionada a la línea de referencia.

Los resultados se muestran en la Figura 3a y Figura 3b, Casos A (normal), B (orificio grande), C (orificio pequeño) y D (varios orificios pequeños). En cada caso, se realizaron tres análisis morfométricos: espectro fractal múltiple, lagunaridad y autocorrelación 2-D. Las imágenes claramente muestran comportamiento fractal múltiple, tal como se demuestra por la forma de U invertida característica del espectro. Aunque introducir un orificio grande que ocupa aproximadamente 2% del área da lugar a un cambio dramático en el espectro fractal múltiple, es de esperar que tal cambio grande sea ficticio en la deposición amiloidea real. En fracciones de áreas más pequeñas, el espectro fractal múltiple no es sensible. La lagunaridad es menos sensible aún, y sólo muestra una diferencia para el conjunto de orificios más grandes. Los espectros de autocorrelación 2-D muestran muy poco cambio también.

Ejemplo 4 - Morfometría basada en volumen Se eligieron imágenes vasculares cerebrales de siete diferentes ratones. Tres de los ratones fueron ratones APP/PSEN1 que variaban de 14 a 21 meses de edad, y exhibían déficit cognitivo significativo y signos de demencia. Dos de los ratones fueron hermanos no transgénicos en el mismo intervalo general de edades. Dos de los ratones fueron ratones C57BL/6 normales que tenían aproximadamente diez meses de edad. Los angiogramas cerebrales por MR de cada uno de estos ratones se adquirieron al utilizar el agente de contraste de agrupación sanguínea del Ejemplo 1. Las secuencias de adquisición fueron como se describe en el Ejemplo 2.

Se seleccionó un volumen que fue representativo de la corteza e hipocampo como se muestra en la Figura 2, y se condujeron estudios de autocorrelación 3-D. El volumen fue C: 52?3 vóxeles. El volumen C es un subconjunto del volumen B. Las funciones de autocorrelación 3-D de los mapas vasculares dentro del volumen C se muestran en la Figura 4 (la Figura 4 muestra las funciones de autocorrelación 3-D de mapas vasculares T1). Las tres imágenes en la hilera superior (A, B, C) corresponden a ratones transgénicos positivos a placas amiloideas, en tanto que la hilera inferior corresponde a los dos ratones negativos a placas amiloideas coincidentes en edad (hermanos no transgénicos, D y E) y un control C57BL/6 de 12 meses de edad (F).

La estructura característica de los ratones positivos a placas amiloideas es evidente, con una fisura marcada en la función de autocorrelación, con simetría rotacional C2. En contraste, los ratones control normales y negativos exhiben una estructura uniforme característica, que exhibe también simetría C2. De esta manera, diferenciar las dos clases de estructuras es trivial; más aún, las estructuras vasculares por sí mismas son visualmente insignificantes.

La función de correlación es una indicación del grado de correlación entre dos puntos cualesquiera en el dominio, con un espaciado igual al razonamiento de la función de correlación. De esta manera, una correlación perfecta (siempre obtenida en desplazamiento cero) es 1 , en tanto que una evento sin correlacionar exhibe una correlación de cero. Por lo tanto, el origen en cada una de las imágenes en la Figura 4 es blanco, lo que indica que, a desplazamiento cero, la correlación es 1. La escala de grises en otras ubicaciones indica una correlación reducida y el negro indica falta de correlación. De esta manera, en los ratones normales en la hilera inferior (D, E, F), hay un leve descenso de la correlación en todas las direcciones desde el origen. La implication es que en cualquier punto en la vasculatura (el dominio muestreado por la función de correlación), hay una correlación finita con los puntos que la rodean, como pudiera esperarse en un mapa vascular normal.

La fisura característica en la función de correlación de los ratones positivos a placas amiloideas corresponde a una caída precipitosa en la función de correlación en esa región estrecha de la fisura. Las fisuras son rotacionalmente simétricas (C2), lo que sugiere que hay simetría puntual anisótropa (D2n) en el dominio vascular. Las direcciones específicas paralelas a las fisuras, donde no hay tal descenso, sugiere que hay ciertas direcciones en el dominio vascular donde la correlación se conserva.

F, también un ratón normal, muestra un comportamiento un poco diferente, con pequeñas caídas localizadas en la correlación. Las caídas localizadas sugieren pérdidas direccionales muy específicas en correlación, pero son claramente distinguibles de la drástica estructura de fisuras de los casos positivos a placas amiloideas.

Ejemplo 5 - Simulación de fisuras vasculares Para determinar las implicaciones de la estructura de fisuras sobre la función de correlación en el dominio vascular, se simularon fisuras, al iniciar con un mapa vascular normal (similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 3). La simetría puntual anisótropa (D2n) pudiera ser consistente con vasos sanguíneos en los cuales se superpusieron objetos densos similares a placas. De esta manera, en la dirección axial de los vasos, no habría caída en intensidad, en tanto que en otros ángulos podría haber simetría puntual alrededor del centro de referencia. Por otro lado, si las placas no se superpusieran en los vasos, esta simetría se destruiría.

Se simularon dos casos. Primero, placas sintéticas se distribuyeron en forma aleatoria en el volumen, lo que interrumpe los vasos sanguíneos donde ocurrió la superposición. Segundo, placas sintéticas se distribuyeron preferentemente a lo largo de los vasos sanguíneos. En ambos casos, se asumió que las placas exhibían una pérdida de intensidad en la imagen de MR, y parecían similares al tejido normal.

La Figura 5 muestra un ejemplo de tales placas "simuladas" superpuestas en la vasculatura por lo demás normal del dominio tisular seleccionado. Se muestran tres casos, con el tamaño de "placa" promedio variando entre 100 µ y 300 µ en el radio, y ocupando aproximadamente 5% del volumen total del dominio tisular. El caso base elegido es el mapa vascular para un ratón normal de 17 meses de edad (no transgénico). Se muestran las proyecciones de las imágenes vasculares en la dirección Z (plano XY) y la sección transversal de Z (plano XY) de la función de autocorrelación. La función de autocorrelación se desarrolla nodulos rotacionalmente simétricos de pérdida de correlación, pero no comparte ningún rasgo con las funciones de correlación de ratones positivos a placas amiloideas.

Por otro lado, la Figura 6 muestra el caso de placas sintéticas distribuidas preferentemente a lo largo de las estructuras de vasculatura. El caso base es el mapa vascular para un ratón normal de 17 meses de edad (no transgénico). Las placas se muestran con intensidad de imagen creciente (en múltiplos de ??, el 99% de la anchura de la distribución de intensidad de imagen sin alterar). También en la Figura 6 se muestra una renderización 3-D de las placas simuladas, una proyección del mapa vascular en la dirección Z (plano XY), y la sección transversal de Z de la función de autocorrelación para cada caso. Los mapas de correlación claramente desarrollan la estructura de fisuras rotacionalmente simétrica que es característica de los casos positivos a placas amiloideas.

De esta manera, puede concluirse que: (1 ) la vasculatura cerebral de ratón normal muestra una función de autocorrelación uniforme o, en algunos casos, debido al ruido en la señal vascular, una estructura de isla en la función de correlación, con caídas locales; y (2) la vasculatura de ratón con placas amiloideas muestra una estructura de fisuras característica en la función de autocorrelación, claramente distinguible de todas las otras formas.

En la medida en que el término "incluye" o "incluyendo" se utilice en la especificación o las reivindicaciones, pretende ser inclusivo en una forma similar al término "que comprende" como ese término se interpreta cuando se emplea como palabra de transición en una reivindicación. Adicionalmente, en la medida en que el término "o" se emplee (por ejemplo, A o B) se pretende dar a entender "A o B o ambos". Cuando se proyecte "sólo A o B, pero no ambos", entonces el término "sólo A o B, pero no ambos" se empleará. De esta manera, el uso del término "o" en este documento es el uso inclusivo y no el exclusivo. Véase Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624 (2d. Ed. 1995). También, en la medida en que los términos "en" o "hacia" se utilicen en la especificación o las reivindicaciones, se pretende dar a entender adicionalmente "en" o "sobre". Finalmente, donde se utiliza el término "aproximadamente" en conjunto con un número, se pretende incluir ± 10% del número. Por ejemplo, "aproximadamente 10" puede dar a entender de 9 a 11.

Como se indica anteriormente, aunque la presente solicitud se ha ilustrado por la descripción de las modalidades, y aunque las modalidades se han descrito con detalle considerable, no es la intención restringir o limitar de ninguna manera el alcance de las reivindicaciones adjuntas a tal detalle. Las ventajas y modificaciones adicionales aparecerán fácilmente para los expertos en la técnica. Por lo tanto, la solicitud, sus aspectos más amplios, no se limita a los detalles específicos y ejemplos ilustrativos mostrados. Pueden hacerse desviaciones de tales detalles y ejemplos sin apartarse del espíritu o alcance del concepto inventivo general.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para caracterizar una lesión patológica en un paciente, el método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste; someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , que además comprende comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la lesión patológica.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente potenciador de contraste comprende: liposomas, los liposomas comprenden: un fosfolípido; un fosfolípido que se deriva con un polímero; y colesterol, en donde los liposomas y por lo menos uno del encapsulado y compuestos de gadolinio quelato.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente potenciador de contraste comprende: liposomas, los liposomas comprenden: DPPC; Gd-DTPA-BSA; colesterol; y mPEG2000-DSPE.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente potenciador de contraste comprende un quelato de GdDTPA derivado con un grupo difenilciclohexilfosfato.

6. Un método para detectar deposición de placas amiloideas en el cerebro de un paciente, el método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste en nanopartículas; someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, que además comprende comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la deposición de placas amiloideas en un cerebro.

8. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente potenciador de contraste en nanopartículas comprende: liposomas, los liposomas comprenden: un fosfolípido; un fosfolípido que se deriva con un polímero; y colesterol, en donde los liposomas y por lo menos uno del encapsulado y compuestos de gadolinio quelato.

9. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente potenciador de contraste en nanopartículas comprende: liposomas, los liposomas comprenden: DPPC; Gd-DTPA-BSA; colesterol; y mPEG2000-DSPE.

10. El método de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente potenciador de contraste en nanopartículas comprende un quelato de GdDTPA derivado con un grupo difenilciclohexilfosfato.

1 1. Un método para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer en un paciente, el método comprende: introducir en el paciente un agente potenciador de contraste en nanopartículas, el agente potenciador de contraste en nanopartículas comprende: liposomas, los liposomas comprenden: DPPC; Gd-DTPA-BSA; colesterol; y mPEG2000-DSPE; someter al paciente a MRI para obtener una imagen; y aplicar una función de autocorrelación 3-D a un subdominio de interés de la imagen para obtener por lo menos un espectro de autocorrelación 3-D.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11 , que además comprende comparar el o los espectros de autocorrelación 3-D con un espectro de autocorrelación 3-D preexistente que es característico para la enfermedad de Alzheimer.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde la relación molar de la DPPC, la Gd-DTPA-BSA, el colesterol y el mPEG2000-DSPE es aproximadamente 30:25:40:5.

14. El método de conformidad con la reivindicación 11 , en donde los liposomas tienen un diámetro promedio de menos de aproximadamente 150 nm.